NO340622B1 - Nye sulfonylpyrroler og deres anvendelse som histon deacetylaseinhibitorer - Google Patents

Nye sulfonylpyrroler og deres anvendelse som histon deacetylaseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO340622B1
NO340622B1 NO20075051A NO20075051A NO340622B1 NO 340622 B1 NO340622 B1 NO 340622B1 NO 20075051 A NO20075051 A NO 20075051A NO 20075051 A NO20075051 A NO 20075051A NO 340622 B1 NO340622 B1 NO 340622B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
methyl
biphenyl
group
acrylamide
Prior art date
Application number
NO20075051A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20075051L (no
Inventor
Thomas Beckers
Thomas Maier
Thomas Bär
Astrid Zimmermann
Siegfried Schneider
Volker Gekeler
Original Assignee
4Sc Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4Sc Ag filed Critical 4Sc Ag
Publication of NO20075051L publication Critical patent/NO20075051L/no
Publication of NO340622B1 publication Critical patent/NO340622B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Oppfinnelsens anvendelsesområde
Oppfinnelsen vedrører nye sulfonylpyrrolderivater, som anvendes i den farmasøytiske industri for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger.
Kjent teknisk bakgrunn
Transkripsjonen regulering i celler er en sammensatt biologisk prosess. Ett grunnprinsipp er regulering ved posttranslasjonell modifikasjon av histonproteiner, nemlig histonproteiner H2A/B, H3 og H4 som danner det oktamere histonkjernekompleks. Disse komplekse N-terminale modifikasjoner ved lysinresiduer ved acetylering eller metylering og ved serinresiduer ved fosforylering utgjør del av den såkalte "histonkode" (Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000). I en enkel modell minsker acetylering av positivt ladde lysinresiduer affinitet for negativt ladd DNA, som nå blir mottakelig for inntredenen av transkripsjonsfaktorer.
Histon-acetylering og -deacetylering katalyseres av histon-acetyltransferaser (HATer) og histon-deacetylaser (HDACer). HDACer er assosiert med transkripsjonene repressorkomplekser, som veksler kromatin til en transkripsjonelt inaktiv, stille struktur (Marks et al. Nature Cancer Rev 1,194-202, 2001). Det motsatt holder stikk for HATer som er assosiert med transkripsjonene aktivatorkomplekser. Tre forskjellige klasser av HDACer har blitt beskrevet så langt, nemlig klasse I (HDAC 1-3, 8) med Mr = 42-55 kDa primært lokalisert i kjernen og sensitiv for hemming av Trichostatin A (TSA), klasse II (HDAC 4-7, 9,10) med Mr = 120-130 kDa og TSA-sensitivitet og klasse III (Sir2-homologer) som er helt distinkte ved sin NAD<+->avhengighet og TSA-ufølsomhet (Ruijter et al. Biochem.J. 370, 737-749, 2003; Khochbin et al. Curr Opin Gen Dev 11, 162-166, 2001; Verdin et al. Trends Gen 19, 286-293, 2003). HDAC 11 med Mr = 39 kDa ble nylig klonet og viste homologi med klasse I og II familiemedlemmer (Gao et al. J Biol Chem 277,25748-25755, 2002). HATer og HDACer eksisterer i store komplekser sammen med transkripsjonsfaktor og plattformproteiner i celler (Fischle et al. Mol Cell 9, 45-47, 2002). Overraskende er bare ca 2 % av alle gener regulert av histon-acetylering som estimert basert på differensialvisningsanalyse av 340 gener og TSA som referansen HDI (von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253,1996). Nye studier med SAHA i multiple myelomceller viste at disse transkripsjonene endringer kan grupperes i distinkte funksjonelle genklasser viktige for f.eks. regulering av apoptose eller proliferasjon (Mitsiades et al. Proe Nati Acad Sei 101, s. 540, 2004). Substrater forskjellig fra histonproteiner eksisterer. For HDACer inkluderer disse transkripsjonsfaktorer som p53 og TFII E / eller kaperoner som Hsp90 (Johnstone & Licht, Cancer Cell 4, 13-18, 2003). Derfor ville det riktige navnet til HDACer være lysinspesifikke proteindeacetylaser. Som en konsekvens av disse funn, påvirker inhibitorer av HDACer ikke bare kromatinstruktur og gentranskripsjon, men også proteinfunksjon og stabilitet ved regulering av proteinacetylering generelt. Denne funksjon til HDACer i proteinacetylering kan også være viktig for forståelse av umiddelbar genundertrykkelse ved behandling med HDIer (von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253,1996). I dette hensende er proteiner involvert i onkogentransformasjon, apoptoseregulering og malign cellevekst av spesiell betydning.
Forskjellige publikasjoner fremhever viktigheten av histon-acetylering for cancerutvikling (gjenomgått av Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001; Marks et al. Nature Cancer Rev 1,194-202, 2001). Disse sykdommer inkluderer
(i) mutasjoner av det HAT cAMP-responselementbindende protein (CBP) assosiert med Rubinstein-Taybi syndrom, en cancerpredisposisjon (Murata et al. Hum Mol Genet 10,1071-1076, 2001), (ii) aberrant rekruttering av HDAC1 -aktivitet av transkripsjonsfaktorer i akutt promyelocytisk levkemi (APL) av det PML-retinoinsyrereseptor-a fusjonsgen (He et al. Nat genet 18, 126-135,1998) (iii) aberrant rekruttering av HDAC-aktivitet ved det overuttrykkede BCL6-protein i ikke-Hodgkins lymfom (Dhordain et al. Nuceic Acid Res 26, 4645-4651,1998) og til sist (iv) aberrant rekruttering av HDAC-aktivitet av AML-ETO-fusjonsproteinet i akutt myeloisk levkemi (AML M2-undertype; Wang et al. Proe Nati Acad Sei USA 95, 10860-10865, 1998). I denne AML-undertype fører rekrutteringen av HDAC1 -aktivitet årsaksmessig til genutslåing,
en differensiertngsblokk og onkogentransformasjon.
(v) HDAC1 gen knock-out i mus viste at HDAC1 har en dyptgående funksjon i embryonal stamcelleproliferasjon ved å undertrykke cyklinavhengige kinaseinhibitorer p21<waf1>og p27<kip1>(Lagger et al. Embo J. 21, 2672-2681, 2002). SidenP21<*3>" induseres av HDIer i mange cancercellelinjer, kan HDAC1 være en avgjørende komponent i cancercelleproliferasjon også. Innledende siRNA-baserte genutslåingseksperimenter i HeLa-celler støtter denne
hypotese (Glaser et al. 310, 529-536, 2003).
(vi) HDAC2 overuttrykkes i kolonkarsinom ved konstitutiv aktivering av wnt /6-katenin/TCF-signalbanen ved tap av funksjonell adenomatosis polyposis coli (APC)-protein som nylig rapportert av Zhu et al. (Cancer cell 5, 455-463, 2004).
På det molekylære nivå viste en overveldende mengde publiserte data med forskjellige HDAC-inhibitorer som Trichostatin A (TSA) at mange cancerrelevante gener er opp- eller nedregulert. Disse inkluderer p2^ f\ Cyklin E, transformerende vekstfaktor B (TGFB), p53 eller von Hippel-Lindau (VHL)-tumorundertrykkergenene, som er oppregulert, mens Bcl-XL, bcl2, hypoksiinduserbar faktor (HIF)1a, vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF) og cyklin A/D er nedregulert av HDAC-hemming (gjenomgått av Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001). HDAC-inhibitorer stanser celler ved G1 og G2/M innenfor cellesyklusen og utarmer S-fase celler,som vist for Depsipeptid som et eksempel (Sandor et al., British J Cancer 83, 817-825, 2000). HDAC-hemmende forbindelser induserer p53 og kaspase3/8-uavhengig apoptose og har bred antitumoraktivitet. Antiangiogen aktivitet ble beskrevet også, som kan relateres til nedregulering av VEGF og HIF1a. I korthet påvirker HDAC-hemming tumorceller ved forskjellige molekylære nivåer og multiple cellulære proteiner blir siktet inn mot.
Interessevekkende ble HDAC-inhibitorer funnet å indusere cellulær differensiering og denne
farmakologiske aktivitet kan bidra til deres anticanceraktivitet også. For eksempel ble det nylig vist at suberoylanilidhydroksamsyre (SAHA) induserer differensiering av brystcancercellelinjer, eksemplifisert ved resyntese av melkefett-membran-globulprotein (MFMG), melkefett-globulprotein og lipid (Munster et al. Cancer Res. 61, 8492, 2001).
Det er voksende rasjonal for synergisme av HDAC-inhibitorer med kjemoterapeutikum samt målspesifikke cancerlegemidler. For eksempel ble synergisme vist for SAHA med kinase/cdk-inhibitoren flavopiridol (Alemenara et al. Leukemia 16,1331-1343, 2002), for LAQ-824 med bcr-abl-kinaseinhibitoren Glivec i CML-celler (Nimmanapalli et al. Cancer Res. 63, 5126-5135, 2003), for SAHA og Trichostatin A (TSA) med etoposid (VP16), cisplatin og doksorubicin (Kim et al. Cancer Res. 63, 7291-7300, 2003) og LBH589 med hsp90-inhibitoren 17-allyl-amino-demetoksy-geldanamycin (17-AAG; George et al. Blood online, Oct.28, 2004). Det ble også vist at HDAC-hemming forårsaker reekspresjon av østrogen eller androgenreseptorer i bryst- og prostatacancerceller med potensialet til å resensibilisere disse tumorer for antihormonterapi (Yang et al. Cancer Res. 60, 6890-6894, 2000; Nakayama et al. Lab Invest 80, 1789-1796, 2000).
HDAC-inhibitorer fra forskjellige kjemiske klasser ble beskrevet i litteraturen med fire viktigste klasser, nemlig (i) hydroksamsyreanaloger, (ii) benzamidanaloger, (iii) cykliske peptider/peptolider og (iv) fettsyreanaloger. En omfattende oppsummering av kjente HDAC-inhibitorer ble nylig publisert av Miller et al. (J Med Chem 46, 5097-5116, 2003). Det er bare begrensede data publisert vedrørende spesifisiteten til disse histon-deacetylaseinhibitorer. Generelt er de fleste hydroksamatbaserte HDI ikke spesifikke med hensyn til klasse I og II HDAC-enzymer. For eksempel hemmer TSA HDAC 1, 3, 4, 6 og 10 med ICso-verider rundt 20 nM, mens HDAC8 ble hemmet med IC50= 0,49^M (Tatamiya et al, AACR Annual Meeting 2004, Abstract #2451). Men det er unntak som det eksperimentelle HDI Tubacin, selektivt for klasse ll-enzymet HDAC 6 (Haggarty et al. Proe nati Acad Sei USA 100, 4389-4394, 2003). I tillegg er data på klasse l-selektivitet av benzamid HDIer fremvoksende. MS-275 hemmet klasse I HDAC1 og 3 med henholdsvis C50= 0,51^iM og 1,7^iM. På den annen side ble klasse II HDACer 4, 6, 8 og 10 hemmet med ICso-verdier på henholdsvis >100^M, >100^M, 82,5^M og 94,7 \ M (Tatamiya et al, AACR Annual Meeting 2004, Abstract #2451). Så langt er det ikke klart om spesifisitet mot HDAC klasse I- eller ll-enzymer eller et definert enkelt isoenzym bør være overordnet med hensyn til terapeutisk virkning og indeks.
Kliniske studier av cancer med HDAC-inhibitorer er pågående, nemlig med SAHA (Merck Inc.), valproinsyre, FK228 / depsipeptid (Gloucester Pharmaceuticals / NCI), MS275 (Berlex-Schering), NVP LBH-589 (Novartis), PXD-101 (Topotarget / Curagen), MGCD0103 (Metylgene Inc) og pivaloyloksymetylbutyrat / Pivanex (Titan Pharmaceuticals). Disse studier viste først tegn på klinisk virkning, nylig fremhevet av delvise og fullstendige responser med FK228 / depsipeptid i pasienter med perifert T-cellelymfom (Plekarz et al. Blood, 98, 2865-2868,2001) og diffust stor B-celle-lymfom av SAHA (Kelly et al. J. Clin. Oncol. 23, 3923-3931, 2005).
Nyere publikasjoner viste også mulig medisinsk anvendelse av HDAC-inhibitorer i sykdom annen enn cancer. Disse sykdommer inkluderer systemisk lupus erythematosus (Mishra et a. J Clin Invest 111, 539-552, 2003, Reilly et al. J. Immunol. 173, 4171-4178, 2004), revmatoid artritt (Chung et al. Mol Therapy 8, 707-717, 2003; Nishida et al. Arthritis & Rheumatology 50, 3365-3376, 2004), inflammatoriske sykdommer (Leoni et al. Proe Nati Acad Sei USA 99, 2995-3000, 2002) og nevrodegenerative sykdommer som Huntingtons sykdom (Steffan et al. Nature 413, 739-743, 2001, Hockly et al. Proe Nati Acad Sei USA 100(4):2041-6, 2003).
Cancerkjemoterapi ble etablert basert på konseptet at cancerceller med ukontrollert proliferasjon og en høy andel av celler i mitose fortrinnsvis drepes. Standard cancerkjemoterapeutiske legemidler dreper til sist cancerceller ved induksjon av programmert celledød ("apoptose") ved å bruke grunnleggende cellulære prosesser og molekyler som mål, nemlig RNA/DNA (alkylerings- og karbamyleringsmidler, platinaanaloger og topoisomeraseinhibitorer), metabolisme (legemidler av denne klasse kalles antimetabolitter) samt det mitotiske spindelapparat (som stabiliserer og destabiliserer tubulininhibitorer). Inhibitorer av histon-deacetylaser (HDIer) utgjør en ny klasse med anticancerlegemidler med differensierings- og apoptoseinduserende aktivitet. Ved å bruke histon-deacetylaser som mål, påvirker HDIer histon (protein) acetylering og kromatinstruktur, som induserer en kompleks transkripsjonen omprogrammering, eksemplifisert ved reaktivering av tumorundertrykkergener og undertrykkelse av onkogener. I tillegg til å bevirke acetylering av N-terminale lysinresiduer i kjernehistonproteiner, eksisterer ikke-histonmål viktige for cancercellebiologi som varmesjokkprotein 90 (Hsp90) eller p53-tumorundertrykkerproteinet. Den medisinske anvendelse av HDIer vil kanskje ikke være begrenset til cancerterapi, siden virkning i modeller for inflammatoriske sykdommer, revmatoid artritt og nevrodegenerasjon ble vist.
Benzoyl- eller acetylsubstituerte pyrrolyl-propenamider er beskrevet i den offentlige litteratur som HDAC-inhibitorer, mens konnektiviteten til acylgruppen er ved stilling 2 eller 3 i pyrrolskjelettet. (Mai et.al., Journal Med.Chem. 2004, Vol. 47, No. 5,1098-1109; eller Ragno et al., Journal Med.Chem. 2004, Vol. 47, No. 5,1351-1359). Ytterligere pyrrolylsubstituerte hydroksamsyrederivater er beskrevet i US4960787 som lipoksygenaseinhibitorer eller i US6432999 som cyklooksygenaseinhibitorer. Forskjellige forbindelser, som er uttalt å være HDAC-inhibitorer, er rapportert i WO 01/38322; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 24, 5097-5116; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 4, 512-524; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 5, 820-830; og i Current Opinion Drug Discovery 2002, Vol. 5, 487-499.
Det fortsetter å være et behov i faget for nye, godt tolererte og mer effektive inhibitorer av HDACer.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det har nå blitt funnet at N-sulfonylpyrrolderivater, som er beskrevet i større detalj under, skiller seg fullstendig fra tidligere kjente forbindelser og er effektive inhibitorer av histon-deacetylaser og har overraskende og spesielt fordelaktige egenskaper.
Oppfinnelsen vedrører således i et første aspekt (aspekt A) forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy,
R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R3 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R4 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy,
R5 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding eller 1-4C-alkylen,
enten er
Q1 substituert med R61 og/eller R62, og er Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 eller Ah1, eller
Q1 er usubstituert, og er Ha2, Ha3 eller Ha4,
hvor
R61 er 1-4C-alkyl, fenyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, hydroksyl, trifluormetyl, cyano, halogen,
fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkoksy, hydroksy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkylsulfonylamino, tolylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, 1-4C-alkylkarbonylamino, karbamoyl, sulfamoyl, mono- eller di-1-4C-alkylaminokarbonyl, mono-eller di-1-4C-alkylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, eller-V-T5-Het4, hvor
T2 er en binding eller 1-4C-alkylen,
R611 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, hydroksy-2-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyl eller 1-4C-alkylsulfonyl,
R612 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino,
pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino,
U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T3 er 2-4C-alkylen,
R613 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, hydroksy-2-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy-2-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyl eller 1-4C-alkylsulfonyl
R614 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino,
pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino,
T4 er en binding eller 1-4C-alkylen,
Het3 er 1 N-(1 -4C-alkyl)-piperidinyl eller 1 N-(1 -4C-alkyl)-pyrrolidinyl,
V er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T5 er en binding eller 1-4C-alkylen,
Het4 er 1 N-(1 -4C-alkyl)-piperidinyl eller 1 N-(1 -4C-alkyl)-pyrrolidinyl,
R62 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy eller halogen,
Aa1 er et bisarylradikal bestående av to arylgrupper,
som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, og som er bundet sammen via en enkeltbinding,
Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av to heteroarylgrupper,
som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og
som er bundet sammen via en enkeltbinding,
Ah1 er et arylheteroarylradikal bestående av en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, og en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, hvorved nevnte aryl- og heteroaryl grupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ah1 er bundet via nevnte heteroarylenhet til stammolekylgruppen,
Ha1 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen,
Ha2 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende ett, to eller tre heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl-og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via
nevnte arylenhet til stammolekylgruppen,
Ha3 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-leddede heteroarylradikaler omfattende tre eller fire heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha3 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen,
Ha4 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av delvis mettede kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende en heteroatomfri benzenring og ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha4 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen,
R7 er hydroksyl eller Cyc1, hvor
Cyc1 er et ringsystem med formel la
hvor
A er C (karbon),
B er C (karbon),
R71 er hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
R72 er hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
M medregnet A og B er enten en ring Ar2 eller en ring Har2, hvor
Ar2 er en benzenring,
Har2 er en monocyklisk 5- eller 6-leddet umettet heteroaromatisk ring omfattende ett til tre
heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel,
og saltene av disse forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører i et andre aspekt (aspekt B), som er en utførelsesform av aspekt A, forbindelser med formel I,
hvor
R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy,
R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R3 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R4 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy,
R5 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding eller 1-4C-alkylen,
enten er
Q1 substituert med R61 og/eller R62, og er Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 eller Ah1,
eller
Q1 er usubstituert, og er Ha2 eller Ha3,
hvor
R61 er 1-4C-alkyl, fenyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, hydroksyl, trifluormetyl, cyano, halogen,
fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkoksy, hydroksy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkylsulfonylamino, tolylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, 1-4C-alkylkarbonylamino, karbamoyl, sulfamoyl, mono- eller di-1-4C-alkylaminokarbonyl, mono-eller di-1-4C-alkylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612, eller -U-T3-N(R613)R614, hvor
T2 er en binding eller 1-4C-alkylen,
R611 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, hydroksy-2-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy-2-4C-alkyl,
R612 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino,
pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino,
U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T3 er 2-4C-alkylen,
R613 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, hydroksy-2-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy-2-4C-alkyl,
R614 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino,
pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino,
R62 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy eller halogen,
Aa1 er et bisarylradikal bestående av to arylgrupper,
som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, og som er bundet sammen via en enkeltbinding,
Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av to heteroarylgrupper,
som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og
som er bundet sammen via en enkeltbinding,
Ah1 er et arylheteroaiylradikal bestående av en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, og en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, hvorved nevnte aryl- og heteroarylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ah1 er bundet via nevnte heteroarylenhet til stammolekylgruppen,
Ha1 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen,
Ha2 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende ett, to eller tre heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl-og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen,
Ha3 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-leddede heteroarylradikaler omfattende tre eller fire heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha3 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen,
R7 er hydroksyl eller Cyc1, hvor
Cyc1 er et ringsystem med formel la
hvor
A er C (karbon),
B er C (karbon),
R71 er hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
R72 er hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
M medberegnet A og B er enten en ring Ar2 eller en ring Har2, hvor
Ar2 er en benzenring,
Har2 er en monocyklisk 5- eller 6-leddet umettet heteroaromatisk ring omfattende ett til tre
heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel,
og saltene av disse forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører i et tredje aspekt (aspekt C), som også er en utførelsesform av aspekt A, forbindelser med formel I,
hvor
R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy,
R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R3 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R4 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy,
R5 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding eller 1-4C-alkylen,
enten er
Q1 substituert med R61 og/eller R62, og er Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 eller Ah1,
eller
Q1 er usubstituert, og er Ha2 eller Ha3,
hvor
R61 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, hydroksyl, trifluormetyl, cyano, halogen, fullstendig eller
overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkoksy, eller-T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding eller 1-4C-alkylen,
R611 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R612 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino,
pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino,
R62 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy eller halogen,
Aa1 er et bisarylradikal bestående av to arylgrupper,
som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, og som er bundet sammen via en enkeltbinding,
Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av to heteroarylgrupper,
som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og
som er bundet sammen via en enkeltbinding,
Ah1 er et aryl-heteroarylradikal bestående av en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, og en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, hvorved nevnte aryl- og heteroarylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ah1 er bundet via nevnte heteroarylenhet til stammolekylgruppen,
Ha1 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen,
Ha2 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende ett, to eller tre heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl-og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen,
Ha3 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-leddede heteroarylradikaler omfattende tre eller fire heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha3 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen,
R7 er hydroksyl eller Cyc1, hvor
Cyc1 er et ringsystem med formel la
hvor
A er C (karbon),
B er C (karbon),
R71 er hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
R72 er hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
M medregnet A og B er enten en ring Ar2 eller en ring Har2, hvor
Ar2 er en benzenring,
Har2 er en monocyklisk 5- eller 6-leddet umettet heteroaromatisk ring omfattende ett til tre
heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel,
og saltene av disse forbindelser.
1-4C-alkyl representerer et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er radikalene butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl og fortrinnsvis etyl-og metylradikalene.
2- 4C-alkyl representerer et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 2 til 4 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er radikalene butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl og fortrinnsvis etyl-radi kaiet.
3- 7C-cykloalkyl står for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl, hvorav cyklopropyl, cyklobutyl og cyklopentyl er foretrukne.
3-7C-cykloalkylmetyl står for et metylradikal, som er substituert med ett av de ovennevnte 3-7C-cykloalkylradikaler. Foretrukne eksempler som kan nevnes er cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl- og cyklopentylmetylradikalene.
1- 4C-alkylen er et forgrenet eller, spesielt, rettkjedet alkylenradikal med 1 til 4 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er radikalene metylen (-CH2-), etylen (dimetylen) (-CH2-CH2-), trimetylen (-CH2-CH2-CH2-) og tetrametylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-).
2- 4C-alkylen er et forgrenet eller, spesielt, rettkjedet alkylenradikal med 2 til 4 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er radikalene etylen (dimetylen) (-CH2-CH2-), trimetylen (-CH2-CH2-CH2-) og tetrametylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-).
1-4C-alkoksy representerer radikaler som, i tillegg til oksygenatomet, inneholder et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, propoksy, isopropoksy og fortrinnsvis etoksy- og metoksyradikalene.
Fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkoksy er, for eksempel, radikalene 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy, perfluoretoksy, 1,2,2-trifluoretoksy og spesielt 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, trifluormetoksy og difluormetoksy, hvorav difluormetoksyradikalet er foretrukket. "Overveiende" betyr i denne forbindelse at mer enn halvparten av hydrogenatomene i 1-4C-alkoksygruppene er erstattet med fluoratomer.
1-4C-alkoksy-1-4C-alkyl står for ett av de ovennevnte 1-4C-alkylradikaler, som er substituert med ett av de ovennevnte 1-4C-alkoksyradikaler. Eksempler som kan nevnes er radikalene metoksymetyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl og 2-etoksyetyl.
1-4C-alkoksy-2-4C-alkyl står for ett av de ovennevnte 2-4C-alkylradikaler, som er substituert med ett av de ovennevnte 1-4C-alkoksyradikaler. Eksempler som kan nevnes er 2-metoksyetyl-, 3-metoksypropyl- og 2-etoksyetylradikalene.
Hydroksy-1-4C-alkyl står for ett av de ovennevnte 1-4C-alkylradikaler som er substituert med hydroksyl. Eksempler som kan nevnes er hydroksymetylradikalet, 2-hydroksyetylradikalet eller 3-hydroksypropylradikalet.
Hydroksy-2-4C-alkyl står for ett av de ovennevnte 2-4C-alkylradikaler som er substituert med hydroksyl. Eksempler som kan nevnes er 2-hydroksyetylradikalet eller 3-hydroksypropylradikalet.
Fenyl-1-4C-alkyl representerer ett av de ovennevnte 1-4C-alkylradikaler, som er substituert med et fenylradikal. Eksempler som kan nevnes er benzyl- og fenetylradikalene.
Mono- eller di-1-4C-alkylaminoradikaler inneholder i tillegg til nitrogenatomet, ett eller to av de ovennevnte 1-4C-alkylradikaler. Foretrukne er di-1-4C-alkylaminoradikalene, særlig dimetylamino-, dietylamino- og diisopropylaminoradikalet.
Mono- eller di-1-4C-alkylaminokarbonylradikaler inneholder i tillegg til karbonylgruppen ett av de ovennevnte mono- eller di-1-4C-alkylaminoradikaler. Eksempler som kan nevnes er N-metyl-, N,N-dimetyl-, N-etyl-, N-propyl-, N,N-dietyl- og N-isopropylaminokarbonylradikalene, hvorav N,N-dimetylaminokarbonylradikalet er foretrukket.
Mono- eller di-1-4C-alkylaminosulfonyl står for en sulfonylgruppe til hvilken ett av de ovennevnte mono- eller di-1-4C-alkylaminoradikaler er bundet. Eksempler som kan nevnes er metylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl- og etylaminosulfonylradikalet, hvorav N,N-dimetylaminosulfonylradikalet (dimetylsulfamoyl) [(CH3)2NS(0)2-] er foretrukket.
Et 1-4C-alkylkarbonylaminoradikal er, for eksempel, radikalene propionylamino (C2H5C(0)NH-) og acetylamino (acetamido) (CH3C(0)NH-).
Et 1-4C-alkylsulfonylaminoradikal er, for eksempel, radikalene etansulfonylamino (etylsulfonylamino)
(C2H5S(0)2NH-) og metansulfonylamino (metylsulfonylamino) (CH3S(0)2NH-).
1-4C-alkylsulfonyl er en sulfonylgruppe til hvilken ett av de ovennevnte 1-4C-alkylradikaler er bundet. Et eksempel er metansulfonylradikalet (metylsulfonyl) (CH3SO2-).
1-4C-alkylkarbonyl er en karbonylgruppe til hvilken ett av de ovennevnte 1-4C-alkylradikaler er bundet. Et eksempel er acetylradikalet (CH3CO-).
Tolyl alene eller som del av en annen gruppe inkluderer o-tolyl, m-tolyl og p-tolyl.
Halogen innenfor betydningen av oppfinnelsen er brom eller, spesielt, klor eller fluor.
Aa1 er et bisarylradikal bestående av to arylgrupper,
som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, og
som er bundet sammen via en enkeltbinding.
Aa1 kan inkludere, uten å være begrenset dertil, bifenylradikalet, f.eks. 1,1 '-bifenyl-4-yl- eller 1,1'-bifenyl-3-ylradikalet.
Som ikke-begrensende eksempler på R61-substituerte derivater av Aa1 kan nevnes de følgende radikaler:
hvor substituenten R61 kan være bundet i ortho-, eller, spesielt, meta- eller para-stillingen med hensyn til bindingsstillingen hvor benzenringen er bundet til fenylradikalet, slik som f.eks. 2'-(R61)-1,1'-bifenyl-3-yl, 2'-(R61)-1,1'-bifenyl-4-yl, eller, spesielt, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl eller 3'-(R61)-1,1'-bifenyl-4-yl, eller, ytterligere spesielt, 4'-(R61 )-1,1 '-bifenyl-3-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl.
Som mønstergyldige R61-substituerte Aa1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 3'-(R61)-1,1'-bifenyl-3-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, 4'-(R61)-1,1'-bifenyl-3-yl eller 4'-(R61)-1,1'-bifenyM-yl, hvor R61 er -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er metylen, dimetylen eller trimetylen, og
R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner et morfolino eller 4N-metyl-piperazino, eller et piperidino- eller pyrrolidinoradikal;
slik som, for eksempel, enhver valgt fra
3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-yl, 3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl, 3'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-3-yl, 3'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-3-yl og 4'-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-bifenyl-3-yl.
Ytterligere som mønstergyldige R61-substituerte Aa1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 2'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 2'-(R61)-1,1'-bifenyM-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 3'-(R61)-1,1'-bifenyl-4-yl, 4'-(R61)-1,1'-bifenyl-3-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, hvor
R61 er -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er metylen, dimetylen eller trimetylen, og
R611 og R612 begge er metyl;
slik som, for eksempel, enhver valgt fra
2'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 2'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl, 3'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl og 3'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl.
Ytterligere som mønstergyldige R61-substituerte Aa1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 2'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 2'-(R61)-1,1'-bifenyM-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 3'-(R61)-1,1'-bifenyl-4-yl, 4'-(R61)-1,1'-bifenyl-3-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, hvor
R61 er -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er metylen, dimetylen eller trimetylen, og
R611 er hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl, 2-metoksyetyl, acetyl eller metylsulfonyl,
R612 er hydrogen;
for eksempel,
enten er
R611 cyklopropyl eller 2-metoksyetyl, og
R612 er hydrogen,
slik som, for eksempel, enhver valgt fra
4'-(2-metoksy-etylamino)metyl-bifenyl-3-yl og 4'-cyklopropylaminometyl-bifenyl-3-yl,
eller
R611 er hydrogen, cyklopentyl, acetyl eller metylsulfonyl, og
R612 er hydrogen,
slik som, for eksempel, enhver valgt fra
4'-aminometyl-bifenyl-3-yl, 4'-aminometyl-bifenyl-4-yl, 4'-(acetylamino)-metyl-bifenyl-4-yl, 4'-(metylsulfonylamino)-metyl-bifenyl-4-yl, 3'-(acetylamino)-metyl-bifenyl-3-yl, 3'-(metylsulfonylamino)-metyl-bifenyl-3-yl og 4'-cyklopentylaminometyl-bifenyl-4-yl.
Ytterligere som mønstergyldige R61-substituerte Aa1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, hvor
R61 er -0-T3-N(R613)R614, hvor
T3 er dimetylen eller trimetylen, og
R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner et morfolino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino, eller et piperidinoradikal;
slik som, for eksempel, enhver valgt fra
4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-3-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-3-yl, 4'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifenyl-3-yl, 4'-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy]-bifenyl-3-yl, 3'-(3-pyrrolidin-1 -yl-propoksy]-bifenyl-4-yl, 4'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy]-bifenyl-4-yl, 3'-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy]-bifenyl-4-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-4-yl, 3'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-4-yl, 3'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-4-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-4-yl, 4'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifenyl-4-yl, 4'-[3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propoksy]-bifenyl-4-yl og 3'-[3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propoksy]-bifenyl-4-yl.
Ytterligere som mønstergyldige R61-substituerte Aa1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, hvor
R61 er -0-T5-Het4, hvor
T5 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen, og
Het4 er 1 -metyl-piperidin-4-yI;
slik som f.eks. 4'-(2-(1-metyl-piperidin-4-yl)-etoksy)-bifenyl-4-yl.
Ytterligere som mønstergyldige R61-substituerte Aa1-radikaler kan nevnes mer detaljert, for eksempel, 2'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 2'-(R61)-1,1'-bifenyM-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 3'-(R61)-1,1'-bifenyl-4-yl, 4'-(R61)-1,1'-bifenyl-3-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, hvor
R61 er metylsulfonylamino, N,N-dimetylaminosulfonyl, acetamido, hydroksymetyl, amino,
dimetylamino, morfolino, hydroksyl, trifluormetyl eller metoksy;
for eksempel,
enten er
R61 metylsulfonylamino, N,N-dimetylaminosulfonyl, acetamido eller hydroksymetyl,
slik som, for eksempel, enhver valgt fra
2'-metylsulfonylamino-bifenyl-4-yl, 3'-metylsulfonylamino-bifenyl-4-yl, 4'-metylsulfonylamino-bifenyl-4-yl, 4'-metylsulfonylamino-bifenyl-3-yl, 4'-dimetylsulfamoyl-bifenyl-4-yl, 3'-acetamido-bifenyl-4-yl, 4'-acetamido-bifenyl-4-yl og 3'-hydroksymetyl-bifenyl-4-yl,
eller
R61 er amino, dimetylamino, morfolino, hydroksyl, trifluormetyl eller metoksy,
slik som, for eksempel, enhver valgt fra
3'-amino-bifenyl-4-yl, 4'-morfolin-4-yl-bifenyl-4-yl, 4'-hydroksy-bifenyl-4-yl, 3'-trifluormetyl-bifenyl-4-yl, 3'-dimetylamino-bifenyl-4-yl og 4'-metoksy-bifenyl-4-yl.
Ytterligere som mønstergyldige R61-substituerte Aa1-radikaler kan nevnes mer detaljert, for eksempel, 2'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 2'-(R61)-1,1'-bifenyM-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 3'-(R61)-1,1'-bifenyl-4-yl, 4'-(R61)-1,1'-bifenyl-3-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, hvor
R61 er -C(0)-N(H)-T3-N(R613)R614, hvor
T3 er dimetylen eller trimetylen, og
R613 og R614 begge er metyl;
slik som, for eksempel, enhver valgt fra
3'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-4-yl, 4'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-4-yl og 4'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-3-yl.
Et eksempel på R61-substituerte Aa1-radikaler kan være 3'-(R61)-1,1'-bifenyl-3-yl, hvor R61 er en enkelt valgt fra gruppen Ga3i bestående av 3-morfolin-4-yl-propyl, 2-morfolin-4-yl-etyl, morfolin-4-yl-metyl, 3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propyl, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etyl, (4-metyl-piperazin-1-yl)-metyl, 3-pyrrolidin-1-yl-propyl, 2-pyrrolidin-1-yl-etyl, pyrrolidin-1-yl-metyl, 3-piperidin-1 -yl-propyl, 2-piperidin- 1- yl-etyl, piperidin-1-yl-metyl, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-morfolin-4-yl-etoksy, 3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy, 3-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-propoksy, 2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy, 3-(1 -metyl-piperidin-4-yl)-propoksy, 2-(1 -metyl-piperidin-4-yl)-etoksy, 3-piperidin-1 -yl-propoksy, 2- piperidin-1-yl-etoksy, dimetylaminometyl, 2-dimetylamino-etyl, 3-dimetylamino-propyl, metylsulfonylamino, dimetylsulfamoyl, acetamido, amino, dimetylamino, morfolino, piperidino, pyrrolidino, 4-metyl-piperazino, hydroksy, trifluormetyl, metoksy, (2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl, (2-metoksy-etylamino)metyl, aminometyl, acetylamino-metyl, metylsulfonylamino-metyl, cyklopentylaminometyl, cyklopropylaminometyl og hydroksymetyl.
Et annet eksempel på R61-substituerte Aa1-radikaler kan være 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, hvor R61 er en enkelt valgt fra gruppen GAai gitt over.
Et annet eksempel på R61-substituerte Aa1-radikaler kan være 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, hvor R61 er en enkelt valgt fra gruppen GAai gitt over.
Et annet eksempel på R61-substituerte Aa1-radikaler kan være 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, hvor R61 er en enkelt valgt fra gruppen GAai gitt over.
Spesielt, som et mønstergyldig R61 -substituert Aa1-radikal kan eksplisitt nevnes, for eksempel, en enkelt valgt fra
3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-yl, 3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl,
3'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-3-yl,
3'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-4-yl,
4'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-3-yl,
4'-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-bifenyl-3-yl,
4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-3-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-3-yl, 4'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifenyl-3-yl, 4'-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy]-bifenyl-3-yl,
3'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy]-bifenyl-4-yl, 4'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy]-bifenyl-4-yl, 3'-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy]-bifenyl-4-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-4-yl, 3'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-4-yl, 3'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-4-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-4-yl, 4'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifenyl-4-yl, 4'-[3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propoksy]-bifenyl-4-yl, 3'-[3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propoksy]-bifenyl-4-yl,
4'-(2-(1 -metyl-piperidin-4-yl)-etoksy)-bifenyl-4-yl
2'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl,
2'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl,
3'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 3'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl,
3'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-4-yl,
4'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-4-yl,
4'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-3-yl,
2'-metylsulfonylamino-bifenyl-4-yl, 3'-metylsulfonylamino-bifenyl-4-yl, 4'-metylsulfonylamino-bifenyl-4-yl, 4'-metylsulfonylamino-bifenyl-3-yl,
4'-dimetylsulfamoyl-bifenyl-4-yl,
3'-acetamido-bifenyl-4-yl, 4'-acetamido-bifenyl-4-yl,
3'-amino-bifenyl-4-yl, 4'-morfolin-4-yl-bifenyl-4-yl, 4'-hydroksy-bifenyl-4-yl, 3'-trifluormetyl-bifenyl-4-yl og 4'-metoksy-bifenyl-4-yl,
4'-(2-metoksy-etylamino)metyl-bifenyl-3-yl,
4'-aminometyl-bifenyl-3-yl, 4'-aminometyl-bifenyl-4-yl, 4'-(acetylamino)-metyl-bifenyl-4-yl, 4'-(metylsulfonylamino)-metyl-bifenyl-4-yl, 3'-(acetylamino)-metyl-bifenyl-3-yl, 3'-(metylsulfonylamino)-metyl-bifenyl-3-yl,
4'-cyklopentylaminometyl-bifenyl-4-yl, 4'-cyklopropylaminometyl-bifenyl-3-yl og 3'-hydroksymetyl-bifenyl-4-yl.
Mer spesielt, som et mønstergyldig R61-substituert Aa1-radikal, kan nevnes mer eksplisitt, for eksempel, en enkelt valgt fra
4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl,
4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-3-yl,
4'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifenyl-3-yl og
4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl.
Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av to heteroarylgrupper,
som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og som er bundet sammen via en enkeltbinding.
Hh1 kan inkludere, uten å være begrenset dertil, bitiofenyl f.eks. tiofen-3-yl-tiofenyl eller tiofen-2-yl-tiofenyl, bipyridyl, py razo ly l-py ri d i ny I f.eks. py razol-1 -yl-pyridiny I eller pyrazol-4-yl-pyridinyl som 6-(pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl, imidazolyl-pyridinyl f.eks. imidazol-1-yl-pyridinyl, pyrazolyl-tiofenyl f.eks. pyrazol-4-yl-tiofenyl som 5-(pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl, eller py rid i ny l-ti ofe ny I rad i ka I et f.eks. pyridin-2-yl-tiofenyl, pyridin-3-yl-tiofenyl eller pyridin-4-yl-tiofenyl som 5-(pyridin-2-yl)-tiofen-2-yl eller 5-(pyridin-4-yl)-tiofen-2-yl, eller tiazolyl-tiofenyl f.eks. tiazol-4-yl-tiofenyl som 5-(tiazol-4-yl)-tiofen-2-yl, eller tiazolyl-pyridinylradikal som 6-(tiazol-4-yl)-pyridin-3-yl.
I en særskilt detalj kan mønstergyldige Hh1-radikaler inkludere pyridinyl-tiofenyl, f.eks. 5-(pyridin-4-yl)-tiofen-2-yl.
I en annen særskilt detalj kan mønstergyldige Hh1-radikaler inkludere pyrazolyl-tiofenyl, f.eks. 5-(pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl.
I en annen særskilt detalj kan mønstergyldige Hh1-radikaler inkludere bipyridyl, f.eks. 2,4'-bipyridyl-5-yi-
I en annen særskilt detalj kan mønstergyldige Hh1-radikaler inkludere tiazolyl-tiofenyl, f.eks. 5-(tiazol-4-yl)-tiofen-2-yl.
I en annen særskilt detalj kan mønstergyldige Hh1-radikaler inkludere pyrazolyl-pyridinyl, f.eks. 6-(pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl.
I en annen særskilt detalj kan mønstergyldige Hh1-radikaler inkludere tiazolyl-pyridinyl, f.eks. 6-(tiazol-4-yl)-pyridin-3-yl.
Som ikke-begrendede eksempel på R61-substituerte derivater av Hh1 kan nevnes [1N-(1-4C-alkyl)-pyrazolylj-tiofenyl, slik som f.eks. [1N-(1-4C-alkyl)-pyrazol-4-yl]-tiofenyl, som 5-[1N-(1-2C-alkyl)-pyrazol-4-yl]-tiofen-2-yl, f.eks. 5-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl.
Ytterligere som ikke-begrensende eksempel på R61-substituerte derivater av Hh1 kan nevnes [1N-(1-4C-alkyl)-pyrazolyl]-pyridinyl, slik som f.eks. [1N-(1-4C-alkyl)-pyrazol-4-yl]-pyridinyl eller 6-[1N-(1-4C-alkyl)-pyrazolyl]-pyridin-3-yl, som 6-[1N-(1-2C-alkyl)-pyrazol-4-yl]-pyridin-3-yl, f.eks. 6-(1N-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl.
Ytterligere som ikke-begrensende eksempel på R61-substituerte derivater av Hh1 kan nevnes [(R61)-py rid i ny I] -ti ofe ny I, slik som f.eks. de følgende radikaler:
hvor substituenten R61 kan være bundet i ortho-, eller, spesielt, meta- eller para-stillingen med hensyn til bindingsstillingen hvor pyridinylringen er bundet til tiofenylradikalet, slik som f.eks. [2-(R61)-pyridin-4-yl]-tiofenyl eller [6-(R61)-pyridin-3-yl]-tiofenyl, som 5-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl eller 5-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-tiofen-2-yl.
Ytterligere som ikke-begrensende eksempel på R61-substituerte derivater av Hh1 kan nevnes [(R61)-tiazolyfj-tiofenyl, slik som f.eks. de følgende radikaler:
slik som f.eks. [2-(R61)-tiazol-4-yl]-tiofenyl, som 5-[2-(R61)-tiazol-4-yl]-tiofen-2-yl.
Ytterligere som ikke-begrensende eksempel på R61-substituerte derivater av Hh1 kan nevnes [(R61)-pyridinyfj-pyridinyl, slik som f.eks. de følgende radikaler:
hvor substituenten R61 kan være bundet i ortho-, eller, spesielt, meta- eller para-stillingen med hensyn til bindingsstillingen hvor den terminale pyridinylring er bundet til det andre pyridinylradikal, slik som f.eks. [2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridinyl eller [6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridinyl eller 6-[(R61)-pyridinyl]-pyridin-3-yl, som 6-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridin-3-yl [dvs. 2'-(R61)-2,4'-bipyridyl-5-yl] eller 6-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridin-3-yl [dvs. 6'-(R61)-2,3'-bipyridyl-5-yl].
Som mønstergyldige R61-substituerte Hh1 -radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 5-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl eller 5-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-tiofen-2-yl, hvor
R61 er -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding, og
R611 og R612 begge er hydrogen, eller
R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner et morfolino eller 4N-metyl-piperazino, eller et piperidino- eller pyrrolidinoradikal;
slik som f.eks. 5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl.
Ytterligere som mønstergyldige R61 -substituerte Hh1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 2'-(R61)-2,4'-bipyridyl-5-yl eller 6'-(R61)-2,3'-bipyridyl-5-yl, hvor
R61 er -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding, og
R611 og R612 begge er hydrogen, eller
R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner et morfolino-, 4N-metyl-piperazino-, piperidino- eller pyrrolidinoradikal;
slik som f.eks. 2'-(4-metyl-piperazin-1-yl)-2,4'-bipyridyl-5-yl.
Spesielt, som et mønstergyldig R61-substituert Hh1-radikal kan eksplisitt nevnes, for eksempel, en enkelt valgt fra
5-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl, 5-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl, 2'-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-2,4'-bipyridyl-5-y1, 5-(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofen-2-yl og 6-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl.
Mer spesielt, som et mønstergyldig R61-substituert Hh1-radikal kan mer eksplisitt nevnes, for eksempel, 5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl.
Ah1 er et arylheteroarylradikal bestående av en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, og en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, hvorved nevnte aryl- og heteroarylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ah1 er bundet via nevnte heteroarylenhet til stammolekylgruppen.
Ah1 kan inkludere, uten å være begrenset dertil, radikalene fenyl-tiofenyl f.eks. 5-fenyl-tiofen-2-yl, eller fenyl-pyridyl f.eks. 6-fenyl-pyridin-3-yl.
I en spesiell detail kan mønstergyldige Ah1-radikaler inkludere fenyl-tiofenyl, f.eks. 5-(fenyl)-tiofen-2-yi-
Ytterligere i en spesiell detail kan mønstergyldige Ah1-radikaler inkludere fenyl-pyridinyl, f.eks. 6-(f e ny I)-py rid i n-3-y I.
Som ikke-begrensende eksempel på R61-substituerte derivater av Ah1 kan nevnes [(R61)-fenyl]-tiofenyl, slik som f.eks. de følgende radikaler:
hvor substituenten R61 kan være bundet i ortho-, eller, spesielt, meta- eller para-stillingen med hensyn til bindingsstillingen hvor fenylringen er bundet til tiofenylradikalet, slik som f.eks. [3-(R61)-fenyl]-tiofenyl eller [4-(R61)-fenyl]-tiofenyl, som 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl eller 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl.
Ytterligere som ikke-begrensende eksempel på R61-substituerte derivater av Ah1 kan nevnes [(R61)-fenyfj-pyridinyl, slik som f.eks. de følgende radikaler:
hvor substituenten R61 kan være bundet i ortho-, eller, spesielt, meta- eller para-stillingen med hensyn til bindingsstillingen hvor fenylringen er bundet til pyridinylradikalet, slik som f.eks. [3-(R61)-fenyl]-pyridinyl eller [4-(R61)-fenyl]-pyridinyl eller 6-[(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl, som 6-[3-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl eller 6-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl.
Som mønstergyldige R61-substituerte Ah1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl eller 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, hvor
R61 er -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er metylen, dimetylen eller trimetylen, og
R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner et morfolino-eller 4N-metyl-piperazino-, eller et piperidino- eller pyrrolidinoradikal;
slik som, for eksempel, ethvert valgt fra
5-[4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(morfolin-4-yl-metyl)-fenyl]-tiofen-2-yl og 5-[3-(mo rf ol i n-4-y l-mety l)-fe ny l]-ti ofen-2-y I.
Ytterligere som mønstergyldige R61-substituerte Ah1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl eller 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, hvor R61 er -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er metylen, dimetylen eller trimetylen, og
R611 og R612 begge er metyl;
slik som, for eksempel, ethvert valgt fra
5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl og 5-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl.
Ytterligere som mønstergyldige R61 -substituerte Ah1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl eller 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, hvor R61 er -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er metylen, dimetylen eller trimetylen, og
R611 er hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl, 2-metoksyetyl, acetyl eller metylsulfonyl,
R612 er hydrogen;
slik som, for eksempel, ethvert valgt fra
5-(3-aminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 5-[3-(acetylamino)-metyl-fenyl]-tiofen-2-yl og 5-[3-(metylsulfonylamino)-metyl-fenyl]-tiofen-2-yl.
Ytterligere som mønstergyldige R61-substituerte Ah1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl eller 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, hvor R61 er metylsulfonylamino, N,N-dimetylaminosulfonyl, acetamido, hydroksymetyl, amino,
dimetylamino, morfolino, hydroksyl, trifluormetyl eller metoksy;
slik som f.eks. 5-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-tiofen-2-yl.
Ytterligere som mønstergyldige R61-substituerte Ah1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl eller 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, hvor R61 er -0-T3-N(R613)R614, hvor
T3 er dimetylen eller trimetylen, og
R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner et morfolino-, pyrrolidino- eller 4N-metyl-piperazino-, eller et piperidinoradikal;
slik som, for eksempel, ethvert valgt fra
5- [4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-fenyl}-tiofen-2-yl og 5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl.
Ytterligere som mønstergyldige R61-substituerte Ah1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 6-[3-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl eller 6-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl, hvor R61 er -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er metylen, dimetylen eller trimetylen, og
R611 og R612 begge er metyl;
slik som, for eksempel, ethvert valgt fra
6- (4-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-yl og 6-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-yl.
Ytterligere som mønstergyldige R61-substituerte Ah1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 6-[3-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl eller 6-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl, hvor R61 er -0-T3-N(R613)R614, hvor
T3 er dimetylen eller trimetylen, og
R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner et morfolino-, piperidino-, pyrrolidino- eller 4N-metyl-piperazinoradikal;
slik som f.eks. 6-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-3-yl.
Et eksempel på R61 -substituerte Ah1-radikaler kan være [4-(R61 )-fe ny I]-py ri d i ny I, f.eks. 6-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl, hvor R61 er en enkelt valgt fra gruppen Gam bestående av 3-morfolin-4-yl-propyl, 2- morfolin-4-yl-etyl, morfolin-4-yl-metyl, 3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propyl, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etyl, (4-metyl-piperazin-1-yl)-metyl, 3-pyrrolidin-1 -yl-propyl, 2-pyrrolidin-1-yl-etyl, pyrrolidin-1-yl-metyl, 3- piperidin-1 -yl-propyl, 2-piperidin-1-yl-etyl, piperidin-1-yl-metyl, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-morfolin-4- yl-etoksy, 3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-pyrrolidin-1-yl-etoksy, 3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propoksy, 2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy, 3-(1 -metyl-piperidin-4-yl)-propoksy, 2-(1 -metyl-piperidin-4-yl)-etoksy, 3-piperidin-1-yl-propoksy, 2-piperidin-1-yl-etoksy, dimetylaminometyl, 2-dimetylamino-etyl, 3-dimetylamino-propyl, metylsulfonylamino, dimetylsulfamoyl, acetamido, amino, dimetylamino, morfolino, piperidino, pyrrolidino, 4-metyl-piperazino, hydroksy, trifluormetyl, metoksy, (2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl, (2-metoksy-etylamino)metyl, aminometyl, acetylamino-metyl, metylsulfonylamino-metyl, cyklopentylaminometyl, cyklopropylaminometyl og hydroksymetyl.
Et annet eksempel på R61-substituerte Ah1-radikaler kan være [3-(R61)-fenyl]-pyridinyl, f.eks. 6-[3-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl, hvor R61 er en enkelt valgt fra gruppen Gam gitt over.
Et ytterligere eksempel på R61-substituerte Ah1-radikaler kan være [4-(R61)-fenyl]-tiofenyl, f.eks. 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, hvor R61 er en enkelt valgt fra gruppen Gam gitt over.
Et annet eksempel på R61-substituerte AM-radikaler kan være [3-(R61)-fenyl]-tiofenyl, f.eks. 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, hvor R61 er en enkelt valgt fra gruppen Gam gitt over.
Spesielt, som et mønstergyldig R61-substituert Ah 1-radikal kan eksplisitt nevnes, for eksempel, en enkelt valgt fra
5-[4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-fenyl]-tiofen-2-yl,
5-[4-(morfolin-4-yl-metyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(morfolin-4-yl-metyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl,
5-[4-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl,
5-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-fenyl}-tiofen-2-yl, 5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-yi.
5- (4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 5-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 6- (4-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-yl, 6-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-yl, og 6-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-3-yl,
5-(3-aminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 5-[3-(acetylamino)-metyl-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(metylsulfonylamino)-metyl-fenyl]-tiofen-2-yl, og
5-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-tiofen-2-yl.
Mer spesielt, som et mønstergyldig R61 -substituert Ah 1-radikal kan mer eksplisitt nevnes, for eksempel, 5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl.
Det skal opplyses at hvert av radikalene Hh1 og Ah1 er bundet via et ringkarbonatom til enheten T1.
Ha1 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen.
En spesiell utførelsesform av nevnte Ha1-radikaler refererer til heteroaryl-fenylradikaler, spesielt 3-(heteroaryl)-fenyl- eller 4-(heteroaryl)-fenylradikaler.
Ha1 kan inkludere, uten å være begrenset dertil, furanyl-fenyl, tiofenyl-fenyl, pyrazolyl-fenyl, f.eks. pyrazol-1-yl-fenyl eller pyrazol-4-yl-fenyl, imidazolyl-fenyl, f.eks. imidazol-1-yl-fenyl, isoksazolyl-fenyl-eller pyridinyl-fenylradikaler, eller tiazolyl-fenyl, f.eks. tiazol-4-yl-fenylradikalet.
I en spesiell detalj kan mønstergyldig Ha1-radikaler inkludere pyrazolyl-fenyl, f.eks. 3-(pyrazolyl)-fenyl eller 4-(pyrazolyl)-fenyl.
Ytterligere i en spesiell detalj kan mønstergyldige Ha1-radikaler inkludere pyridinyl-fenyl, f.eks. 4-(pyridinyl)-fenyl eller 3-(pyridinyl)-fenyl.
Ytterligere i en spesiell detalj kan mønstergyldige Ha1-radikaler inkludere isoksazolyl-fenyl, f.eks. 4-(isoksazolyl)-fenyl eller 3-(isoksazolyl)-fenyl.
Ytterligere i en spesiell detalj kan mønstergyldig Ha1-radikaler inkludere tiazolyl-fenyl, f.eks. 4-(tiazolyl)-fenyl eller 3-(tiazolyl)-fenyl.
I en ytterligere spesiell detalj kan mønstergyldig Ha1-radikaler inkludere 3-(pyrazol-1-yl)-fenyl, 4-(pyrazol-l-yl)-fenyl, 4-(pyridin-4-yl)-fenyl, 3-(pyridin-4-yl)-fenyl, 4-(pyridin-3-yl)-fenyl, 3-(pyridin-3-yl)-fenyl, 4-(isoksazol-4-yl)-fenyl, 3-(isoksazol-4-yl)-fenyl, 3-(pyrazol-4-yl)-fenyl eller 4-(pyrazol-4-yl)-fenyl.
Som ikke-begrensende eksempel på R61-substituerte derivater av Ha1 kan nevnes [1N-(1-4C-alkyl)-pyrazolylj-fenyl, slik som f.eks. [1N-(1-4C-alkyl)-pyrazol-4-yl]-fenyl, som 3-[1N-(1-2C-alkyl)-pyrazol-4-yl]-fenyl eller 4-[1N-(1-2C-alkyl)-pyrazol-4-yl]-fenyl, f.eks. 3-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl eller 4-(1N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl.
Som ikke-begrensende eksempel på R61- og/eller R62-substituerte derivater av Ha1 kan nevnes (metyl-isoksazolyl)-fenyl eller (dimetyl-isoksazolyl)-fenyl, slik som f.eks. 3-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl eller 4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl.
Ytterligere som ikke-begrensende eksempel på R61-substituerte derivater av Ha1 kan nevnes [(R61)-pyridinylj-fenyl, slik som f.eks. de følgende radikaler:
hvor substituenten R61 kan være bundet i ortho-, eller, spesielt, meta- eller para-stillingen med hensyn til bindingsstillingen hvor pyridinylringen er bundet til fenylradikalet, slik som f.eks. 3-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 4-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl eller 4-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl.
Som mønstergyldige R61-substituerte Ha1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 3-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 4-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl eller 4-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl, hvor
R61 er -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding, og
R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner et morfolino-eller 4N-metyl-piperazino, eller et piperidino- eller pyrrolidinoradikal;
slik som, for eksempel, ethvert valgt fra
4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl og 3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl.
Ytterligere som mønstergyldige R61-substituerte Ha1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 3-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 4-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl eller 4-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl, hvor
R61 er -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding, og
R611 og R612 begge er hydrogen;
slik som, for eksempel, enhver valgt fra
4-[6-amino-pyridin-3-yl]-fenyl og 3-[6-amino-pyridin-3-yl]-fenyl.
Ytterligere som mønstergyldige R61-substituerte Ha1-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 3-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 4-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl eller 4-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl, hvor
R61 er metoksy;
slik som, for eksempel, enhver valgt fra
4-[6-metoksy-pyridin-3-yl]-fenyl og 3-[6-metoksy-pyridin-3-yl]-fenyl.
Spesielt, som et mønstergyldig R61 -substituert Ha1-radikal kan eksplisitt nevnes, for eksempel, en enkelt valgt fra
4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl, 4-[6-amino-pyridin-3-yl]-fenyl, 3-[6-amino-pyridin-3-yl]-fenyl,
4-[6-metoksy-pyridin-3-yl]-fenyl, 3-[6-metoksy-pyridin-3-yl]-fenyl,
3- (1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 4-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl og
4- (3,5-d i mety l-isoksazo l-4-y l)-feny I.
Mer spesielt, som et mønstergyldig R61-substituert Ha1-radikal kan mer eksplisitt nevnes, for eksempel, en enkelt valgt fra
4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl, 4-[6-amino-pyridin-3-yl]-fenyl og
4-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl.
Som del av radikalene Hh1, Ah1 og Ha1, kan den nevnte heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, velges for eksempel fra gruppen bestående av de 5-leddede heteroarylradikaler, pyrrolyl, furanyl, tiofenyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl og pyrazolyl, og, de 6-leddede heteroarylradikaler, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl.
Ha2 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende ett, to eller tre heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen.
En spesiell utførelsesform av nevnte Ha2-radikaler refererer til heteroaryl-fenylradikaler, spesielt 3-(heteroaryl)-fenyl eller 4-(heteroaryl)-fenylradikaler.
En annen spesiell utførelsesform av nevnte Ha2-radikaler refererer til heteroaryl-fenylradikaler, spesielt 3-(heteroaryl)-fenyl eller 4-(heteroaryl)-fenylradikaler, hvor heteroarylenheten inneholder en benzenring.
En annen spesiell utførelsesform av nevnte Ha2-radikaler refererer til heteroaryl-fenylradikaler, spesielt 3-(heteroaryl)-fenyl eller 4-(heteroaryl)-fenylradikaler, hvor heteroarylenheten inneholder en benzenring, og hvorved heteroarylenheten er bundet via nevnte benzenring til fenylenheten.
Ha2 kan inkludere, uten å være begrenset dertil, indolyl-fenyl, benzotiofenyl-fenyl, benzofuranyl-fenyl, benzoksazolyl-fenyl, benzotiazolyl-fenyl, indazolyl-fenyl, benzimidazolyl-fenyl, benzisoksazolyl-fenyl, benzisotiazolyl-fenyl, benzofurazanyl-fenyl, benzotriazolyl-fenyl, benzotiadiazolyl-fenyl, kinolinyl-fenyl, isokinolinyl-fenyl, kinazolinyl-fenyl, kinoksalinyl-fenyl, cinnolinyl-fenyl, indolizinyl-fenyl eller naftyridinyl-fenyl.
I en spesiell detalj kan mønstergyldige Ha2-radikaler inkludere 3-(indolyl)-fenyl eller 4-(indolyl)-fenyl.
I en ytterligere spesiell detalj kan mønstergyldige Ha2-radikaler inkludere 3-(indol-5-yl)-fenyl eller 4-(indol-5-yl)-fenyl.
Ha3 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-leddede heteroarylradikaler omfattende tre eller fire heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha3 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen,
En spesiell utførelsesform av nevnte Ha3-radikaler refererer til heteroaryl-fenylradikaler, spesielt 3-(heteroaryl)-fenyl eller 4-(heteroaryl)-fenylradikaler.
Ha3 kan inkludere, uten å være begrenset dertil, radikalene tiadiazolyl-fenyl (f.eks. [1,3,4]tiadiazol-2-yl-fenyl eller [1,2,5]tiadiazol-3-yl-fenyl), oksadiazolyl-fenyl (f.eks. [1,3,4]oksadiazol-2-yl-fenyl eller [1,2,4]oksadiazol-5-yl-fenyl), triazolyl-fenyl (f.eks. triazol-1 -yl-fenyI eller [1,2,3]triazol-4-yl) eller tetrazolyl-fenyl (f.eks. tetrazol-1-yl-fenyl eller tetrazol-5-yl-fenyl).
I en spesiell detalj kan mønstergyldige Ha3-radikaler inkludere triazolyl-fenyl, f.eks. 3-(triazolyl)-fenyl eller 4-(triazolyl)-fenyl.
I en ytterligere spesiell detalj kan mønstergyldige Ha3-radikaler inkludere 3-[1,2,3]triazol-4-yl-fenyl eller 4-[1,2,3]triazol-4-yl-fenyl.
Som ikke-begrensende eksempel på R61-substituerte derivater av Ha3 kan nevnes {1N-(R61)-[1,2,3]triazolyl}-fenyl, slik som f.eks. {1N-(R61)-[1 ,2,3]triazol-4-yl}-fenyl, som 3-{1N-(R61)-[1,2,3]triazol-4-yl}-fenyl eller 4-{1 N-(R61)-[1,2,3]triazol-4-yl}-fenyl.
Som mønstergyldige R61-substituerte Ha3-radikaler kan mer detaljert nevnes, for eksempel, 3-[1N-(R61)-1,2,3-triazol-4-yl]-fenyl eller 4-{1N-(R61)-[1,2,3]triazoM-yl}-fenyl, hvor R61 er -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er dimetylen eller trimetylen, og
R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner et piperidino-, pyrrolidino-, morfolino- eller 4N-metyl-piperazinoradikal;
slik som f.eks. 4-{1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-[1,2,3]triazol-4-yl}-fenyl eller 4-f1-(2-piperidin-1-yl-etyl)-[1,2,3]triazol-4-yl}-fenyl.
Ha4 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av delvis mettede kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende en heteroatomfri benzenring og ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha4 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen,
En spesiell utførelsesform av nevnte Ha4-radikaler refererer til heteroaryl-fenylradikaler, spesielt 3-(heteroaryl)-fenyl eller 4-(heteroaryl)-fenylradikaler.
En annen spesiell utførelsesform av nevnte Ha4-radikaler refererer til heteroaryl-fenylradikaler, spesielt 3-(heteroaryl)-fenyl eller 4-(heteroaryl)-fenylradikaler, hvorved heteroarylenheten er bundet via sin benzenring til fenylenheten.
Ha4 kan inkludere, uten å være begrenset dertil, indolinyl-fenyl, isoindolinyl-fenyl, (1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl)-fenyl eller (1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl)-fenyl, (2,3-dihydrobenzofuranyl)-fenyl, (2,3-dihydrobenzotiofenyl)-fenyl, (benzo[1,3]dioksolyl)-fenyl, (2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksinyl)-fenyl, kromanyl-fenyl, kromenyl-fenyl eller (2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazinyl)-fenyl.
I en spesiell detalj kan mønstergyldige Ha4-radikaler inkludere (benzo[1,3]dioksolyl)-fenyl, f.eks. 3-(benzo[1,3]dioksolyl)-fenyl eller 4-(benzo[1,3]dioksolyl)-fenyl, slik som, for eksempel, (benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl, f.eks. 3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl eller 4-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl.
Ytterligere i en spesiell detalj kan mønstergyldige Ha4-radikaler inkludere (2,3-dihydrobenzofuranyl)-fenyl, f.eks. 3-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-fenyl eller 4-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-fenyl, slik som, for eksempel, (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl eller (2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-fenyl, f.eks. 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl eller 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl.
I en ytterligere spesiell detalj kan mønstergyldige Ha4-radikaler inkludere 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl.
Har2 står for en monocyklisk 5- eller 6-leddet umettet heteroaromatisk ring omfattende ett til tre heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel.
Har2 kan inkludere, uten å være begrenset dertil, tiofen, oksazol, isoksazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pyrazol, triazol, tiadiazol, oksadiazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin eller pyridazin.
I en spesiell detalj kan et mønstergyldig Har2-radikal være pyridin.
Cyc1 står for et ringsystem med formel la, som er bundet til nitrogenatomet i karboksamidgruppen via enheten A. Cyc1 kan inkludere, uten å være begrenset dertil, 2-aminofenyl substituert med R71 og/eller R72.
I en spesiell detalj kan et mønstergyldig Cyc1-radikal være 2-aminofenyl.
Naftyl, alene eller som del av en annen gruppe, inkluderer naftalen-1-yl og naftalen-2-yl.
I betydningen av foreliggende oppfinnelse skal det forstås at når to strukturelle deler av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er bundet via en konstituent som har betydningen "binding", så er nevnte to deler direkte bundet til hverandre via en enkeltbinding.
Når R61 har betydningen -U-T3-N(R613)R614, hvor U står for-C(0)NH-, så er R61 radikalet -C(0)NH-T3-N(R613)R614.
Som det er kjent for den erfarne person, står uttrykkene morfolino, 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino, pyrrolidino og lignende for henholdsvis morfolin-4-yl, 4N-(1-4C-alkyl)-piperazin-1-yl, pyrrolidin-1-yl og lignende.
Generelt, med mindre annet er nevnt, refererer de heterocykliske grupper nevnt heri til alle de mulige isomere former derav.
De heterocykliske grupper nevnt heri refererer, med mindre annet er bemerket, spesielt til alle de mulige posisjonelle isomerer derav.
Således inkluderer for eksempel begrepet pyridyl eller pyridinyl, alene eller som del av en annen gruppe, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl og pyridin-4-yl.
Konstituenter som eventuelt er substituert som angitt heri, kan være substituert, med mindre annet er bemerket, ved enhver mulig stilling.
De karbocykliske grupper, alene eller som del av andre grupper, nevnt heri kan være substituert med sine angitte substituenter eller stammolekylgrupper, med mindre annet er bemerket, ved ethvert substituerbart ringkarbonatom.
De heterocykliske grupper, alene eller som del av andre grupper, nevnt heri kan være substituerte med sine angitt substituenter eller stammolekylgrupper, med mindre annet er bemerket, ved enhver mulig stilling, slik som f.eks. ved ethvert substituerbart ringkarbon eller ringnitrogenatom.
Ringer inneholdende kvaterniserbare iminotype ringnitrogenatomer (-N=) kan fortrinnsvis være ikke kvaternisert på disse iminotype ringnitrogenatomer av de nevnte substituenter eller stammolekylgrupper.
Ethvert heteroatom i en heterocyklisk ring med uoppfylte valenser nevnt heri er antatt å ha hydrogenatom(er) for å oppfylle valensene.
Når en hvilken som helst variabel forekommer mer enn én gang i enhvert konstituent, er hver definisjon uavhengig.
Passende salter for forbindelser med formel I - avhengig av substitusjon - er alle syreaddisjonssalter eller alle salter med baser. Spesielt kan det nevnes de farmakologisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser vanligvis anvendt i farmasi. De passende er, på den ene side, vannuløselige og, spesielt, vannløselige syreaddisjonssalter med syrer slik som, for eksempel, saltsyre, hydrobrom-syre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, D-glukonsyre, benzosyre, 2-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, smørsyre, sulfosalisylsyre, maleinsyre, laurinsyre, eplesyre slik som (-)-L-eplesyre eller (+)-D-eplesyre, fumarsyre, ravsyre, oksalsyre, vinsyre slik som (+)-L-vinsyre eller (-)-D-vinsyre eller meso-vinsyre, emboninsyre, stearinsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller 3-hydroksy-2-naftoinsyre, syrene anvendes i saltfremstilling - avhengig av om det angår en mono- eller polybasisk syre og avhengig av hvilket salt som er ønsket - i et ekvimolart kvantitativt forhold eller ett som skiller seg derfra.
I sammenheng med det foregående, som ytterligere syrer, som kan anvendes i fremstillingen av mulige salter av forbindelser med formel I, kan nevnes enhver valgt fra adipinsyre, L-askorbinsyre, L-asparginsyre, benzensulfonsyre, 4-acetamido-benzosyre, (+)-kamforsyre, (+)-kamfor-10-sulfonsyre, kaprylsyre (oktansyre), dodekylsulfonsyre, etan-1,2-disulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksy- etansulfonsyre, maursyre, galaktarinsyre, gentisinsyre, D-glukoheptonsyre, D-glukuronsyre, glutaminsyre, 2-okso-glutarsyre, hippursyre, melkesyre slik som D-melkesyre eller L-melkesyre, malonsyre, mandelsyre slik som (+)-mandelsyre eller (-)-mandelsyre, naftalen-1,5-disulfonsyre, naftalen-2-sulfonsyre, nikotinsyre, palmitinsyre, pyroglutaminsyre slik som L-pyroglutaminsyre, hydrojodsyre, cyklamsyre, tiocyansyre, 2,2-dikloreddiksyre, glyserofosforsyre, 1-hydroksy-2-naftoinsyre, salisylsyre, 4-aminosalisylsyre, glykolsyre, oleinsyre, glutarsyre, kanelsyre, kapronsyre, isosmørsyre, propionsyre, kaprinsyre, undekylensyre og orotinsyre.
På den andre side er salter med baser - avhengig av substitusjon - også passende. Som eksempler på salter med baser nevnes litium-, natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, magnesium-, titan-, ammonium-, meglumin- eller guanidiniumsaltene, også her er basene som anvendes i saltfremstilling i et ekvimolart kvantitativt forhold eller ett som skiller seg derfra.
Farmakologisk ikke-akseptable salter som kan oppnås, for eksempel, som prosessprodukter under fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i en industriell skala, omdannes til farmakologisk akseptable salter ved prosesser kjent for fagmannen.
I henhold til fagmannens kunnskap kan forbindelsene med formel I av oppfinnelsen samt deres salter inneholde, f.eks. når isolert i krystallinsk form, varierende mengder løsningsmidler. Inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen er derfor alle solvater og spesielt alle hydrater av forbindelsene med formel I samt alle solvater og spesielt alle hydrater av saltene av forbindelsene med formel I.
I én utførelsesform av denne oppfinnelse inkluderer salter av forbindelsene med formel I salter av forbindelser med formel I med saltsyre.
Substituentene R61 og R62 i forbindelser med formel I kan være bundet i enhver mulig stilling på Aa1-, HM-, Ha1-, Ha2-, Ha3-, Ha4- eller Ah 1-radikalet, hvorved vekt legges på tilknytningen ved den terminale ring;
i en annen utførelsesform er Q1 monosubstituert med R61, og er Aa1, Hh1, Ha1 eller Ah1, hvorved vekt legges på tilknytningen av R61 ved den terminale ring;
i enda en annen utførelsesform er R6 Aa1, Ha1 eller Ha2, som hver er monosubstituert med R61, hvorved vekt legges på tilknytningen av R61 ved den terminale ring;
i enda en annen utførelsesform er R6 Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 eller Ah1, som hver er monosubstituert med R61, hvorved vekt legges på tilknytningen av R61 ved den terminale ring;
i enda en annen utførelsesform er R6 Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 eller Ah1, som hver er monosubstituert med R61, hvorved vekt legges på tilknytningen av R61 ved den terminale ring;
i enda en annen utførelsesform er R6 Ha2, Ha3 eller Ha4, som hver er usubstituert.
Innenfor betydningen av denne oppfinnelse refererer den terminale ring i Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 eller Ah1 til de ringstillingen i disse radikaler som ikke er direkte bundet til T1-enheten. Fagmannen er oppmerksom på grunnlag av hans/hennes fagkunnskap at visse kombinasjoner av variabelkarakteristikkene nevnt i beskrivelsen av denne oppfinnelse kan føre til kjemisk mindre stabile forbindelser. Dette kan gjelde, for eksempel, for visse forbindelser, hvor - på en måte som er ufordelaktig for kjemisk stabilitet - to heteroatomer (S, N eller O) ville møte direkte eller bare ville være separert av ett karbonatom. De forbindelser i henhold til denne oppfinnelse, hvor kombinasjonen av de ovennevnte variable substituenter ikke fører til kjemisk mindre stabile forbindelser, er derfor foretrukne.
Forbindelser i henhold til aspekt A av foreliggende oppfinnelse mer verdt å nevne er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R3 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R4 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R5 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
enten er
Q1 substituert med R61 og/eller R62, og er Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 eller Ah1,
eller
Q1 er usubstituert, og er Ha2, Ha3 eller Ha4,
hvor
R61 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, hydroksyl, trifluormetyl, halogen, hydroksy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkylsulfonylamino, tolylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, 1-4C-alkylkarbonylamino, di-1-4C-alkylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, eller -V-T5-Het4,
hvor
T2 er en binding eller 1-4C-alkylen,
R611 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyl eller
1-4C-alkylsulfonyl,
R612 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino,
U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T3 er 2-4C-alkylen,
R613 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyl eller
1-4C-alkylsulfonyl,
R614 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino,
T4 er en binding eller 1-4C-alkylen,
Het3 er 1 N-(1-4C-alkyl)-piperidinyl eller 1 N-(1-4C-alkyl)-pyrrolidinyl,
V er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T5 er en binding eller 1-4C-alkylen,
Het4 er 1 N-(1-4C-alkyl)-piperidinyl eller 1 N-(1-4C-alkyl)-pyrrolidinyl,
R62 er"MC-alkyl,
Aa1 er bifenyl,
Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av to heteroarylgrupper,
som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og som er bundet sammen via en enkeltbinding,
Ah1 er et fenyl-heteroarylradikal bestående av en fenylgruppe og en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og
svovel, hvorved nevnte fenyl- og heteroarylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ah1 er bundet via nevnte heteroarylenhet til stammolekylgruppen,
Ha1 er et heteroaryl-fenylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
Ha2 er et heteroaryl-fenylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende ett, to eller tre heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte fenylenhet til
stammolekylgruppen,
Ha3 er et heteroaryl-fenylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-leddede heteroarylradikaler omfattende tre eller fire heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha3 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
Ha4 er et heteroaryl-fenylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av delvis mettede kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende en heteroatomfri benzenring og ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha4 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til aspekt A av foreliggende oppfinnelse spesielt verdt å nevne er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
enten er
Q1 substituert med R61 og/eller R62 på den terminale ring, og er Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4
eller Ah1,
eller
Q1 er usubstituert, og er Ha2, Ha3 eller Ha4,
hvor
R61 er 1-2C-alkyl, 1-2C-alkoksy, hydroksyl, trifluormetyl, halogen, hydroksy-1-2C-alkyl, 1-2C-alkylsulfonylamino, 1-2C-alkylkarbonylamino, di-1-2C-alkylaminosulfonyl,
-T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, eller-V-T5-Het4, hvor
T2 er en binding eller rettkjedet 1-4C-alkylen,
R611 er hydrogen, 1-2C-alkyl, 3-5C-cykloalkyl, 1-2C-alkoksy-2-3C-alkyl, 1-2C-alkylkarbonyl eller 1-2C-alkylsulfonyl,
R612 er hydrogen eller 1-2C-alkyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-2C-alkyl)-piperazino,
U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T3 er rettkjedet 2-4C-alkylen,
R613 er hydrogen, 1-2C-alkyl, 3-5C-cykloalkyl, 1-2C-alkoksy-2-3C-alkyl, 1-2C-alkylkarbonyl eller
1-2C-alkylsulfonyl,
R614 er hydrogen eller 1-2C-alkyl,
eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-2C-alkyl)-piperazino,
T4 er en binding eller rettkjedet 1-4C-alkylen,
Het3 er 1 N-(1-2C-alkyl)-piperidinyl eller 1 N-(1-2C-alkyl)-pyrrolidinyl,
V er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T5 er en binding eller rettkjedet 1-4C-alkylen,
Het4 er 1 N-(1-2C-alkyl)-piperidinyl eller 1 N-(1-2C-alkyl)-pyrrolidinyl,
R62 er 1-2C-alkyl,
Aa1 er 1,1 '-bifenyl-3-yl eller 1,1 '-bifenyl-4-yl,
Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av to heteroarylgrupper,
som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og som er bundet sammen via en enkeltbinding,
Ah1 er et fenyl-heteroarylradikal bestående av en fenylgruppe og en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og
svovel, hvorved nevnte fenyl- og heteroarylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ah1 er bundet via nevnte heteroarylenhet til stammolekylgruppen,
Ha1 er et 3-(heteroaryl)-fenyl- eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl-og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
Ha2 er et 3-(heteroaryl)-fenyl- eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
Ha3 er et 3-(heteroaryl)-fenyl- eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-leddede heteroarylradikaler omfattende tre eller fire heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl-og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha3 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
Ha4 er et 3-(heteroaryl)-fenyl eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av delvis mettede kondenserte bicykliske 9-eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende en heteroatomfri benzenring og ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha4 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til aspekt A av foreliggende oppfinnelse mer spesielt verdt å nevne er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
enten er
Q1 substituert med R61 og/eller R62 på den terminale ring, og er Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4
eller Ah1,
eller
Q1 er usubstituert, og er Ha2, Ha3 eller Ha4,
hvor
R61 er metyl, metoksy, hydroksyl, trifluormetyl, hydroksymetyl, metylsulfonylamino,
metylkarbonylamino, dimetylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, eller -V-T5-Het4, hvor
T2 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
R611 er hydrogen, metyl, cyklopropyl, cyklopentyl, 2-metoksyetyl, acetyl eller metylsulfonyl, R612 er hydrogen eller metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4-metyl-piperazino,
U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T3 er dimetylen eller trimetylen,
R613 er hydrogen, metyl, cyklopropyl, cyklopentyl, 2-metoksyetyl, acetyl eller metylsulfonyl, R614 er hydrogen eller metyl,
eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4-metyl-piperazino,
T4 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
Het3 er 1-metyl-piperidinyl eller 1-metyl-pyrrolidinyl,
V er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T5 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
Het4 er 1-metyl-piperidinyl eller 1-metyl-pyrrolidinyl,
R62 er metyl,
Aa1 er 1,1 '-bifenyl-3-yl eller 1,1 '-bifenyl-4-yl,
Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av to heteroarylgrupper, som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av pyrrolyl, furanyl, tiofenyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl, og
som er bundet sammen via en enkeltbinding,
slik som, for eksempel,
Hh1 er pyridinyl-tiofenyl, tiazolyl-tiofenyl, pyrazolyl-tiofenyl, bipyridyl, pyrazolyl-pyridinyl eller
tiazolyl-pyridinyl,
Ah1 er et fenyl-heteroarylradikal bestående av en fenylgruppe og en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av pyrrolyl, furanyl, tiofenyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl, hvorved nevnte fenyl- og heteroarylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ah1 er bundet via
nevnte heteroarylenhet til stammolekylgruppen,
slik som, for eksempel,
Ah1 er fenyl-tiofenyl, eller fenyl-pyridinyl,
Ha1 er et 3-(heteroaryl)-fenyl- eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av pyrrolyl, furanyl, tiofenyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en
enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen, slik som, for eksempel,
Ha1 er 3-(pyridinyl)-fenyl, 3-(tiazolyl)-fenyl, 3-(pyrazolyl)-fenyl, 3-(isoksazolyl)-fenyl, 4-(pyridinyl)-fenyl, 4-(tiazolyl)-fenyl, 4-(pyrazolyl)-fenyl eller 4-(isoksazolyl)-fenyl,
Ha2 er et 3-(heteroaryl)-fenyl- eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av indolyl, benzotiofenyl, benzofuranyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzofurazanyl, benzotriazolyl, benzotiadiazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, indolizinyl og naftyridinyl, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte fenylenhet til
stammolekylgruppen,
slik som, for eksempel,
Ha2 er 3-(indolyl)-fenyl eller 4-(indolyl)-fenyl,
Ha3 er et 3-(heteroaryl)-fenyl- eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av tiadiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl og tetrazolyl, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en
enkeltbinding, og hvorved Ha3 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen, slik som, for eksempel,
Ha3 er 3-(tri azo ly I) -fe ny I eller 4-(triazolyl)-fenyl,
Ha4 er et 3-(heteroaryl)-fenyl- eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av indolinyl, isoindolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotiofenyl, benzo[1,3]dioksolyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksinyl, kromanyl, kromenyl og 2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazinyl, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl-og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha3 er bundet via
nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
slik som, for eksempel,
Ha4 er 3-(benzo[1,3]dioksolyl)-fenyl, 4-(benzo[1,3]dioksolyl)-fenyl, 3-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-fenyl eller 4-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-fenyl,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til aspekt A av foreliggende oppfinnelse som skal fremheves er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding;
enten er
Q1 substituert med R61 på den terminale ring, og er Aa1 eller Ah1, hvor Aa1 er 1,1 '-bifenyl-3-yl eller 1,1 '-bifenyl-4-yl,
slik som, for eksempel,
3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl eller 4'-(R61)-1,1'-bifenyl-4-yl,
Ah1 er fenyl-tiofenyl eller fenyl-pyridinyl,
slik som, for eksempel,
[3-(R61)-fenyl]-tiofenyl, [4-(R61)-fenyl]-tiofenyl, [3-(R61)-fenyl]-pyridinyl eller [4-(R61)-fenyl]-pyridinyl,
f.eks. 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, 2-[3-(R61)-fenyl]-pyridin^-yl,
2-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-4-yl, 6-[3-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl eller 6-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl, hvor
R61 er metoksy, hydroksyl, trifluormetyl, hydroksymetyl, metylsulfonylamino,
metylkarbonylamino, dimetylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, eller -V-T5-Het4, hvor
T2 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
R611 er hydrogen, metyl, cyklopropyl, cyklopentyl, 2-metoksyetyl, acetyl eller metylsulfonyl, R612 er hydrogen eller metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4-metyl-piperazino,
U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T3 er dimetylen eller trimetylen,
R613 er metyl,
R614 er metyl,
eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4-metyl-piperazino,
T4 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
Het3 er 1-metyl-piperidinyl eller 1-metyl-pyrrolidinyl,
V er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T5 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
Het4 er 1-metyl-piperidinyl eller 1-metyl-pyrrolidinyl;
eller
Q1 er substituert med R61 på den terminale ring, og er Hh1 eller Ha1, hvor
Hh1 er pyridinyl-tiofenyl eller bipyridyl,
slik som, for eksempel,
[2-(R61)-pyridin-4-yl]-tiofenyl eller [6-(R61)-pyridin-3-yl]-tiofenyl,
f.eks. 5-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl eller 5-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-tiofen-2-yl, eller
[2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridinyl eller [6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridinyl,
f.eks. 2-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridin-4-yl, 2-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridin^-yl, 6-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridin-3-yl eller 6-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridin-3-yl,
Ha1 er 3-(pyridinyl)-fenyl eller 4-(pyridinyl)-fenyl,
slik som, for eksempel,
3- [2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl, 4-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl eller
4- [6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl,
hvor
R61 er metoksy eller -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding,
R611 er hydrogen eller metyl,
R612 er hydrogen eller metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino;
eller
Q1 er 3-(1-metyl-pyrazolyl)-fenyl, 4-(1-metyl-pyrazolyl)-fenyl,
3-(metyl-tiazolyl)-fenyl, 4-(metyl-tiazolyl)-fenyl,
3-(dimetyl-isoksazolyl)-fenyl, 4-(dimetyl-isoksazolyl)-fenyl, (1 -metyl-pyrazolyl)-tiofenyl,
(1 -metyl-pyrazolyl)-pyridinyl,
(metyl-tiazolyl)-tiofenyl,
(metyl-tiazolyl)-pyridinyl,
3-(benzo[1,3]dioksolyl)-fenyl, 4-(benzo[1,3]dioksolyl)-fenyl, 3-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-fenyl, 4-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-fenyl,
3-(1-metyl-indolyl)-fenyl eller 4-(1-metyl-indolyl)-fenyl,
slik som, for eksempel,
3-(1 -metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 4-(1 -metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 3-(2-metyl-tiazol-4-yl)-fenyl, 4-(2-metyl-tiazol-4-yl)-fenyl,
3- (3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl, 4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl, (1 -metyl-pyrazol-4-yl)-tiofenyl f.eks. 5-(1 -metyl-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl, (1-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridinyl f.eks. 6-(1-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl eller 2-(1-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridin-4-yl,
(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofenyl f.eks. 5-(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofen-2-yl, (2-metyl-tiazol-4-yl)-pyridinyl f.eks. 6-(2-metyl-tiazol-4-yl)-pyridin-3-yl eller 2-(2-metyl-tiazol-4- yl)-pyridin-4-yl,
3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl, 4-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl, 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl,
3-(1-metyl-indol-5-yl)-fenyl eller 4-(1-metyl-indol-5-yl)-fenyl;
eller
Q1 er 3-[1 N-(R61)-pyrazolyl]-fenyl, 4-[1 N-(R61)-pyrazolyl]-fenyl,
[1 N-(R61)-pyrazolyl)-tiofenyl,
[1 N-(R61)-pyrazolyl)-pyridinyl,
3-[1 N-(R61)-triazolyl]-fenyl eller 4-[1 N-(R61)-triazolyl]-fenyl,
slik som, for eksempel,
3-[1 N-(R61)-pyrazol-4-yl]-fenyl, 4-[1 N-(R61)-pyrazol-4-yl]-fenyl,
[1 N-(R61)-pyrazol-4-yl)-tiofenyl f.eks. 5-[1 N-(R61)-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl, [1N-(R61)-pyrazol-4-yl)-pyridinyl f.eks. 2-[1N-(R61)-pyrazol-4-yl)-pyridin-4-yl eller 6-[1N-(R61)-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl,
3-[1 N-(R61)-triazol-4-yl]-fenyl eller 4-[1 N-(R61)-triazol-4-yl]-fenyl,
hvor
R61 er -T2-N(R611)R612 eller -T4-Het3, hvor
T2 er dimetylen eller trimetylen,
R611 er hydrogen, metyl, cyklopropyl, cyklopentyl, 2-metoksyetyl, acetyl eller metylsulfonyl, R612 er hydrogen eller metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4-metyl-piperazino,
T4 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
Het3 er 1-metyl-piperidinyl eller 1-metyl-pyrrolidinyl;
R7 er hydroksyl;
og saltene av disse forbindelser.
Andre forbindelser i henhold til aspekt A av foreliggende oppfinnelse som skal fremheves er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding;
enten er
Q1 substituert med R61 på den terminale ring, og er Aa1 eller Ah1, hvor Aa1 er 1,1 '-bifenyl-3-yl eller 1,1 '-bifenyl-4-yl,
slik som, for eksempel,
3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl eller 4'-(R61)-1,1'-bifenyl-4-yl,
Ah1 er fenyl-tiofenyl eller fenyl-pyridinyl,
slik som, for eksempel,
[3-(R61)-fenyl]-tiofenyl, [4-(R61)-fenyl]-tiofenyl, [3-(R61)-fenyl]-pyridinyl eller [4-(R61)-fenyl]-pyridinyl,
f.eks. 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, 2-[3-(R61)-fenyl]-pyridin-4-yl,
2-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-4-yl, 6-[3-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl eller 6-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl, hvor
R61 er metoksy, hydroksyl, trifluormetyl, hydroksymetyl, metylsulfonylamino,
metylkarbonylamino, dimetylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3 eller -V-T5-Het4, hvor
T2 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
R611 er hydrogen, metyl, cyklopropyl, cyklopentyl, 2-metoksyetyl, acetyl eller metylsulfonyl, R612 er hydrogen eller metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4-metyl-piperazino,
U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T3 er dimetylen eller trimetylen,
R613 er metyl,
R614 er metyl,
eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4-metyl-piperazino,
T4 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
Het3 er 1-metyl-piperidinyl eller 1-metyl-pyrrolidinyl,
V er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T5 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
Het4 er 1-metyl-piperidinyl eller 1-metyl-pyrrolidinyl;
eller
Q1 er substituert med R61 på den terminale ring, og er Hh1 eller Ha1, hvor
Hh1 er pyridinyl-tiofenyl eller bipyridyl,
slik som, for eksempel,
[2-(R61 )-py rid i n-4-y l]-ti of eny I eller [6-(R61 )-py rid i n-3-y I]-tiof e ny I,
f.eks. 5-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl eller 5-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-tiofen-2-yl, eller
[2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridinyl eller [6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridinyl,
f.eks. 2-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridin-4-yl, 2-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridin-4-yl, 6-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridin-3-yl eller 6-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridin-3-yl,
Ha1 er 3-(pyridinyl)-fenyl eller 4-(pyridinyl)-fenyl,
slik som, for eksempel,
3- [2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl, 4-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl eller
4- [6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl,
hvor
R61 er metoksy eller -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding,
R611 er hydrogen eller metyl,
R612 er hydrogen eller metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino;
eller
Q1 er 3-(1-metyl-pyrazolyl)-fenyl, 4-(1-metyl-pyrazolyl)-fenyl,
3-(metyl-tiazolyl)-fenyl, 4-(metyl-tiazolyl)-fenyl,
3-(dimetyl-isoksazolyl)-fenyl, 4-(dimetyl-isoksazolyl)-fenyl, (1 -metyl-pyrazolyl)-tiofenyl,
(1 -metyl-pyrazolyl)-pyridinyl,
(metyl-tiazolyl)-tiofenyl,
(metyl-tiazolyl)-pyridinyl,
3-(benzo[1,3]dioksolyl)-fenyl, 4-(benzo[1,3]dioksolyl)-fenyl, 3-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-fenyl, 4-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-fenyl,
3-(1-metyl-indolyl)-fenyl eller 4-(1-metyl-indolyl)-fenyl,
slik som, for eksempel,
3-(1 -metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 4-(1 -metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 3-(2-metyl-tiazol-4-yl)-fenyl, 4-(2-metyl-tiazol-4-yl)-fenyl,
3- (3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl, 4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl, (1 -metyl-pyrazol-4-yl)-tiofenyl f.eks. 5-(1 -metyl-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl, (1-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridinyl f.eks. 6-(1-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl eller 2-(1-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridin-4-yl,
(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofenyl f.eks. 5-(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofen-2-yl, (2-metyl-tiazol-4-yl)-pyridinyl f.eks. 6-(2-metyl-tiazol-4-yl)-pyridin-3-yl eller 2-(2-metyl-tiazol-4- yl)-pyridin-4-yl,
3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl, 4-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl, 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl,
3-(1-metyl-indol-5-yl)-fenyl eller 4-(1-metyl-indol-5-yl)-fenyl;
eller
Q1 er 3-[1 N-(R61)-pyrazolyl]-fenyl, 4-[1 N-(R61)-pyrazolyl]-fenyl,
[1 N-(R61)-pyrazolyl)-tiofenyl,
[1 N-(R61)-pyrazolyl)-pyridinyl,
3-[1 N-(R61)-triazolyl]-fenyl eller 4-[1 N-(R61)-triazolyl]-fenyl,
slik som, for eksempel,
3-[1 N-(R61)-pyrazol-4-yl]-fenyl, 4-[1 N-(R61)-pyrazol-4-yl]-fenyl,
[1 N-(R61)-pyrazol-4-yl)-tiofenyl f.eks. 5-[1 N-(R61)-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl, [1N-(R61)-pyrazol-4-yl)-pyridinyl f.eks. 2-[1N-(R61)-pyrazol-4-yl)-pyridin-4-yl eller 6-[1N-(R61)-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl,
3-[1 N-(R61)-triazol-4-yl]-fenyl eller 4-[1 N-(R61)-triazol-4-yl]-fenyl,
hvor
R61 er -T2-N(R611)R612 eller -T4-Het3, hvor
T2 er dimetylen eller trimetylen,
R611 er hydrogen, metyl, cyklopropyl, cyklopentyl, 2-metoksyetyl, acetyl eller metylsulfonyl, R612 er hydrogen eller metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4-metyl-piperazino,
T4 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
Het3 er 1-metyl-piperidinyl eller 1-metyl-pyrrolidinyl;
R7 er 2-aminofenyl;
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til aspekt A av foreliggende oppfinnelse som skal fremheves mer er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding;
enten er
Q1 substituert med R61 på den terminale ring, og er Aa1 eller Ah1, hvor Aa1 er 1,1 '-bifenyl-3-yl eller 1,1 '-bifenyl-4-yl,
slik som, for eksempel,
3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl eller 4'-(R61)-1,1'-bifenyl-4-yl,
Ah1 er fenyl-tiofenyl eller fenyl-pyridinyl,
slik som, for eksempel,
[3-(R61)-fenyl]-tiofenyl, [4-(R61)-fenyl]-tiofenyl, [3-(R61)-fenyl]-pyridinyl eller [4-(R61)-fenyl]-pyridinyl,
f.eks. 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, 2-[3-(R61)-fenyl]-pyridin^-yl,
2-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-4-yl, 6-[3-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl eller 6-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl, hvor
R61 er en enkelt valgt fra 3-morfolin-4-yl-propyl, 2-morfolin-4-yl-etyl, morfolin-4-yl-metyl, 3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propyl, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etyl, (4-metyl-piperazin-1-yl)-metyl, 3-pyrrolidin-1 -yl-propyI, 2-pyrrolidin-1-yl-etyl, pyrrolidin-1-yl-metyl, 3-piperidin-1-yl-propyl, 2-piperidin-1-yl-etyl, piperidin-1-yl-metyl, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-morfolin-4-yl-etoksy, 3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-pyrrolidin-1-yl-etoksy, 3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propoksy, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy, 3-(1-metyl-piperidin-4-yl)-propoksy, 2-(1 -metyl-piperidin-4-yl)-etoksy, 3-piperidin-1-yl-propoksy, 2-piperidin-1-yl-etoksy, dimetylaminometyl, 2-dimetylamino-etyl, 3-dimetylamino-propyl, metylsulfonylamino, dimetylsulfamoyl, acetamido, amino, dimetylamino, morfolino, piperidino, pyrrolidino, 4-metyl-piperazino, hydroksy, trifluormetyl, metoksy, (2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl, (2-metoksy-etylamino)metyl, aminometyl, acetylamino-metyl, metylsulfonylamino-metyl, cyklopentylaminometyl, cyklopropylaminometyl og hydroksymetyl;
eller
Q1 er substituert med R61 på den terminale ring, og er Hh1 eller Ha1, hvor
Hh1 er pyridinyl-tiofenyl eller bipyridyl,
slik som, for eksempel,
[2-(R61 )-py rid i n-4-y l]-ti of eny I eller [6-(R61 )-py rid i n-3-y I]-tiof e ny I,
f.eks. 5-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl eller 5-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-tiofen-2-yl,
eller
[2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridinyl eller [6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridinyl,
f.eks. 2-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridin-4-yl, 2-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridin^-yl, 6-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridin-3-yl eller 6-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridin-3-yl,
Ha1 er 3-(pyridinyl)-fenyl eller 4-(pyridinyl)-fenyl,
slik som, for eksempel,
3- [2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl, 4-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl eller
4- [6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl,
hvor
R61 er en enkelt valgt fra metylsulfonylamino, acetamido, amino, dimetylamino, morfolino,
piperidino, pyrrolidino, 4-metyl-piperazino, hydroksy, trifluormetyl og metoksy;
eller
Q1 er 3-(1-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 4-(1-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl,
3-(2-metyl-tiazol-4-yl)-fenyl, 4-(2-metyl-tiazol-4-yl)-fenyl,
3- (3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl, 4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl, (1 -metyl-pyrazol-4-yl)-tiofenyl f.eks. 5-(1 -metyl-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl, (1-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridinyl f.eks. 6-(1-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl eller 2-(1-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridin-4-yl,
(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofenyl f.eks. 5-(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofen-2-yl, (2-metyl-tiazol-4-yl)-pyridinyl f.eks. 6-(2-metyl-tiazol-4-yl)-pyridin-3-yl eller 2-(2-metyl-tiazol-4- yl)-pyridin-4-yl,
3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl, 4-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl, 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl,
3-(1-metyl-indol-5-yl)-fenyl eller 4-(1-metyl-indol-5-yl)-fenyl;
eller
Q1 er 3-[1 N-(R61)-pyrazol-4-yl]-fenyl, 4-[1 N-(R61)-pyrazol-4-yl]-fenyl,
[1 N-(R61)-pyrazol-4-yl)-tiofenyl f.eks. 5-[1 N-(R61)-pyrazoM-yl)-tiofen-2-yl, [1N-(R61)-pyrazol-4-yl)-pyridinyl f.eks. 2-[1N-(R61)-pyrazol-4-yl)-pyridin-4-yl eller 6-[1N-(R61)-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl,
3-[1 N-(R61)-triazol-4-yl]-fenyl, eller 4-[1 N-(R61)-triazol-4-yl]-fenyl,
hvor
R61 er en enkelt valgt fra 3-morfolin-4-yl-propyl, 2-morfolin-4-yl-etyl, 3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propyl, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etyl, 3-pyrrolidin-1-yl-propyl, 2-pyrrolidin-1-yl-etyl, 3-piperidin-1-yl-propyl, 2-piperidin-1 -yl-ety1, 2-dimetylamino-etyl og 3-dimetylamino-propyl;
R7 er hydroksyl;
og saltene av disse forbindelser.
Andre forbindelser i henhold til aspekt A av foreliggende oppfinnelse som skal fremheves mer er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding;
enten er
Q1 substituert med R61 på den terminale ring, og er Aa1 eller Ah1, hvor Aa1 er 1,1 '-bifenyl-3-yl eller 1,1 '-bifenyl-4-yl,
slik som, for eksempel,
3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl eller 4'-(R61)-1,1'-bifenyl-4-yl,
Ah1 er fenyl-tiofenyl eller fenyl-pyridinyl,
slik som, for eksempel,
[3-(R61)-fenyl]-tiofenyl, [4-(R61)-fenyl]-tiofenyl, [3-(R61)-fenyl]-pyridinyl eller [4-(R61)-fenyl]-pyridinyl,
f.eks. 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, 2-[3-(R61)-fenyl]-pyridin^-yl,
2-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-4-yl, 6-[3-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl eller 6-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl, hvor
R61 er en enkelt valgt fra 3-morfolin-4-yl-propyl, 2-morfolin-4-yl-etyl, morfolin-4-yl-metyl, 3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propyl, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etyl, (4-metyl-piperazin-1-yl)-metyl, 3-pyrrolidin-1 -yl-propyI, 2-pyrrolidin-1-yl-etyl, pyrrolidin-1 -yl-metyl, 3-piperidin-1-yl-propyl, 2-piperidin-1-yl-etyl, piperidin-1-yl-metyl, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-morfolin-4-yl-etoksy, 3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-pyrrolidin-1-yl-etoksy, 3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propoksy, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy, 3-(1-metyl-piperidin-4-yl)-propoksy, 2-(1 -metyl-piperidin-4-yl)-etoksy, 3-piperidin-1-yl-propoksy, 2-piperidin-1-yl-etoksy, dimetylaminometyl, 2-dimetylamino-etyl, 3-dimetylamino-propyl, metylsulfonylamino, dimetylsulfamoyl, acetamido, amino, dimetylamino, morfolino, piperidino, pyrrolidino, 4-metyl-piperazino, hydroksy, trifluormetyl, metoksy, (2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl, (2-metoksy-etylamino)metyl, aminometyl, acetylamino-metyl, metylsulfonylamino-metyl, cyklopentylaminometyl, cyklopropylaminometyl og hydroksymetyl;
eller
Q1 er substituert med R61 på den terminale ring, og er Hh1 eller Ha1, hvor
Hh1 er pyridinyl-tiofenyl eller bipyridyl,
slik som, for eksempel,
[2-(R61 )-py rid i n-4-y l]-ti of eny I eller [6-(R61 )-py rid i n-3-y I]-tiof e ny I,
f.eks. 5-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl eller 5-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-tiofen-2-yl,
eller
[2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridinyl eller [6-(R61 )-py ridi n-3-y l]-py ridi ny I,
f.eks. 2-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridin-4-yl, 2-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridin-4-yl, 6-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridin-3-yl eller 6-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridin-3-yl,
Ha1 er 3-(pyridinyl)-fenyl eller 4-(py ridi ny l)-feny I,
slik som, for eksempel,
3- [2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl, 4-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl eller
4- [6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl,
hvor
R61 er en enkelt valgt fra metylsulfonylamino, acetamido, amino, dimetylamino, morfolino,
piperidino, pyrrolidino, 4-metyl-piperazino, hydroksy, trifluormetyl og metoksy;
eller
Q1 er 3-(1-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 4-(1-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl,
3-(2-metyl-tiazol-4-yl)-fenyl, 4-(2-metyl-tiazol-4-yl)-fenyl,
3- (3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl, 4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl, (1 -metyl-pyrazol-4-yl)-tiofenyl f.eks. 5-(1 -metyl-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl, (1-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridinyl f.eks. 6-(1-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl eller 2-(1-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridin-4-yl,
(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofenyl f.eks. 5-(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofen-2-yl, (2-metyl-tiazol-4-yl)-pyridinyl f.eks. 6-(2-metyl-tiazol-4-yl)-pyridin-3-yl eller 2-(2-metyl-tiazol-4- yl)-pyridin-4-yl,
3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl, 4-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl, 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl,
3-(1-metyl-indol-5-yl)-fenyl eller 4-(1-metyl-indol-5-yl)-fenyl;
eller
Q1 er 3-[1 N-(R61)-pyrazol-4-yl]-fenyl, 4-[1 N-(R61)-pyrazol-4-yl]-fenyl,
[1 N-(R61)-pyrazol-4-yl)-tiofenyl f.eks. 5-[1 N-(R61)-pyrazoM-yl)-tiofen-2-yl,
[1N-(R61)-pyrazol-4-yl)-pyridinyl f.eks. 2-[1N-(R61)-pyrazol-4-yl)-pyridin-4-yl eller 6-[1N-(R61)-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl,
3-[1 N-(R61)-triazol-4-yl]-fenyl eller 4-[1 N-(R61)-triazol-4-yl]-fenyl,
hvor
R61 er en enkelt valgt fra 3-morfolin-4-yl-propyl, 2-morfolin-4-yl-etyl, 3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propyl, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etyl, 3-pyrrolidin-1 -yl-propyI, 2-pyrrolidin-1-yl-etyl, 3-piperidin-1-yl-propyl, 2-piperidin-1 -yl-ety1, 2-dimetylamino-etyl og 3-dimetylamino-propyl;
R7 er 2-aminofenyl;
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til aspekt A av foreliggende oppfinnelse som spesielt skal fremheves er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er en enkelt valgt fra gruppen bestående av
3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-yl, 3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl,
3'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-3-yl,
3'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-4-yl,
4'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-4-yl, 3'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-3-yl, 3'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-bifenyl-4-yl, 3'-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-bifenyl-3-yl, 3'-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-3-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-4-yl, 3'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-3-yl, 3'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-4-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-3-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-4-yl, 3'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-3-yl, 3'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-4-yl, 4'-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy]-bifenyl-3-yl, 4'-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy]-bifenyl-4-yl, 3'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifenyl-3-yl, 3'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifenyl-4-yl, 4'-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy]-bifenyl-3-yl, 4'-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy]-bifenyl-4-yl, 3'-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy]-bifenyl-3-yl, 3'-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy]-bifenyl-4-yl, 3'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy]-bifenyl-4-yl, 4'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy]-bifenyl-4-yl, 3'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy]-bifenyl-3-yl, 4'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy]-bifenyl-3-yl,
4'-[3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propoksy]-bifenyl-4-yl, 3'-[3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propoksy]-bifenyl-4-yl, 4'-[3-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-propoksy]-bifenyl-3-yl, 3'-[3-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-propoksy]-bifenyl-3- yl,
4'-(2-(1-metyl-piperidin-4-yl)-etoksy)-bifenyl-4-yl, 4'-(2-(1-metyl-piperidin-4-yl)-etoksy)-bifenyl-3-yl, 3'-(2-(1-metyl-piperidin-4-yl)-etoksy)-bifenyl-4-yl, 3'-(2-(1-metyl-piperidin-4-yl)-etoksy)-bifenyl-3-yl, 2'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl,
2'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl,
3'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 3'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl,
3'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-4-yl, 4'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-4- yl, 4'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-3-yl, 3'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-3-yl,
2'-metylsulfonylamino-bifenyl-4-yl, 3'-metylsulfonylamino-bifenyl-4-yl, 4'-metylsulfonylamino-bifenyl-4-yl, 2'-metylsulfonylamino-bifenyl-3-yl, 3'-metylsulfonylamino-bifenyl-3-yl, 4'-metylsulfonylamino-bifenyl-3-yl, 4'-metylsulfonylamino-bifenyl-3-yl,
4'-dimetylsulfamoyl-bifenyl-4-yl, 4'-dimetylsulfamoyl-bifenyl-3-yl,
3'-dimetylsulfamoyl-bifenyl-4-yl, 3'-dimetylsulfamoyl-bifenyl-3-yl,
3'-acetamido-bifenyl-4-yl, 4'-acetamido-bifenyl-4-yl, 3'-acetamido-bifenyl-3-yl, 4'-acetamido-bifenyl-3-yi,
3'-amino-bifenyl-4-yl, 3'-dimetylamino-bifenyl-4-yl, 4'-morfolin-4-yl-bifenyl-4-yl, 4'-hydroksy-bifenyl-4-yl, 3'-trifluormetyl-bifenyl-4-yl, 4'-metoksy-bifenyl-4-yl, 3'-amino-bifenyl-3-yl, 3'-dimetylamino-bifenyl-3-yl, 4'-morfolin-4-yl-bifenyl-3-yl, 4'-hydroksy-bifenyl-3-yl, 3'-trifluormetyl-bifenyl-3-yl, 4'-metoksy-bifenyl-3-yl, 4'-amino-bifenyl-4-yl, 4'-dimetylamino-bifenyl-4-yl, 3'-morfolin-4-yl-bifenyl-4-yl, 3'-hydroksy-bifenyl-4-yl, 4'-trifluormetyl-bifenyl-4-yl, 3'-metoksy-bifenyl-4-yl, 4'-amino-bifenyl-3-yl, 4'-dimetylamino-bifenyl-3-yl, 3'-morfolin-4-yl-bifenyl-3-yl, 3'-hydroksy-bifenyl-3-yl, 4'-trifluormetyl-bifenyl-3-yl og 3'-metoksy-bifenyl-3-yl,
4'-(2-metoksy-etylamino)metyl-bifenyl-3-yl, 4'-(2-metoksy-etylamino)metyl-bifenyl-4-yl, 3'-(2-metoksy-etylamino)metyl-bifenyl-3-yl, 3'-(2-metoksy-etylamino)metyl-bifenyl-4-yl, 4'-aminometyl-bifenyl-3-yl, 4'-aminometyl-bifenyl-4-yl, 3'-aminometyl-bifenyl-3-yl, 3'-aminometyl-bifenyl-4-yl,
4'-(acetylamino)-metyl-bifenyl-4-yl, 4'-(metylsulfonylamino)-metyl-bifenyl-4-yl, 3'-(acetylamino)-metyl-bifenyl-3-yl, 3'-(metylsulfonylamino)-metyl-bifenyl-3-yl, 4'-(acetylamino)-metyl-bifenyl-3-yl, 4'-(metylsulfonylamino)-metyl-bifenyl-3-yl, 3'-(acetylamino)-metyl-bifenyl-4-yl, 3'-(metylsulfonylamino)-metyl-bifenyl-4-yl,
4'-cyklopentylaminometyl-bifenyl-4-yl, 4'-cyklopentylaminometyl-bifenyl-3-yl, 3'-cyklopentylaminometyl-bifenyl-4-yl, 3'-cyklopentylaminometyl-bifenyl-3-yl, 4'-cyklopropylaminometyl-bifenyl-3-yl, 4'-cyklopropylaminometyl-bifenyl-4-yl, 3'-cyklopropylaminometyl-bifenyl-3-yl, 3'-cyklopropylaminometyl-bifenyl-4-yl, 3'-hydroksymetyl-bifenyl-4-yl, 3'-hydroksymetyl-bifenyl-3-yl,
4'-hydroksymetyl-bifenyl-4-yl, 4'-hydroksymetyl-bifenyl-3-yl,
5- [2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl,
5- (1 -metyl-py razol-4-yl)-tiofen-2-yl,
6- (1-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl,
2'-(4-metyl-piperazin-1-yl)-2,4'-bipyridyl-5-yl
5-(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofen-2-yl,
5-[4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(morfolin-4-yl-metyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(morfolin-4-yl-metyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-fenyl}-tiofen-2-yl, 5-{3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-fenyl}-tiofen-2-yl,
5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5- (4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 5-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 6- (4Hdimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-yl, 6-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-yl, 6-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-3-yl, 6-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-3-yl, 5-(3-aminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 5-[3-(acetylamino)-metyl-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(metylsulfonylamino)-metyl-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 5-(4-aminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 5-[4-(acetylamino)-metyl-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(metylsulfonylamino)-metyl-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-(3-dimetylsulfamoyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl, 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl, 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl,
4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl, 3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl,
3- (1 -metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 4-(1 -metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl,
4- (3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl, 3-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl,
4-(1-metyl-indol-5-yl)-fenyl, 3-(1-metyl-indol-5-yl)-fenyl,
4-{1 -(2-morfolin-4-yl-etyl)-[1,2,3]triazol-4-yl}-fenyl, 4-{1 -(2-piperidin-1 -yl-etyl)-[1,2,3]triazol-4-yl}-fenyl, 3- {1 -(2-morfolin-4-yl-etyl)-[1,2,3]triazol-4-yl}-fenyl, 3-{1 -(2-piperidin-1 -yl-etyl)-[1 ,2,3]triazol-4-yl}-fenyl, 4- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl, og 4-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl, 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl og 3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl,
R7 er hydroksyl,
og saltene av disse forbindelser.
Andre forbindelser i henhold til aspekt A av foreliggende oppfinnelse som spesielt skal fremheves er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er en enkelt valgt fra gruppen bestående av
3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-yl, 3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl,
3'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-3-yl,
3'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-4-yl,
4'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-4-yl, 3'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-3-yl, 3'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-bifenyl-4-yl, 3'-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-bifenyl-3-yl, 3'-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-3-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-4-yl, 3'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-3-yl, 3'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-4-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-3-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-4-yl, 3'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-3-yl, 3'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-4-yl, 4'-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy]-bifenyl-3-yl, 4'-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy]-bifenyl-4-yl, 3'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifenyl-3-yl, 3'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifenyl-4-yl, 4'-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy]-bifenyl-3-yl, 4'-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy]-bifenyl-4-yl, 3'-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy]-bifenyl-3-yl, 3'-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy]-bifenyl-4-yl, 3'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy]-bifenyl-4-yl, 4'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy]-bifenyl-4-yl, 3'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy]-bifenyl-3-yl, 4'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy]-bifenyl-3-yl, 4'-[3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propoksy]-bifenyl-4-yl, 3'-[3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propoksy]-bifenyl-4-yl, 4'-[3-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-propoksy]-bifenyl-3-yl, 3'-[3-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-propoksy]-bifenyl-3- yl,
4'-(2-(1-metyl-piperidin-4-yl)-etoksy)-bifenyl-4-yl, 4'-(2-(1-metyl-piperidin-4-yl)-etoksy)-bifenyl-3-yl, 3'-(2-(1-metyl-piperidin-4-yl)-etoksy)-bifenyl-4-yl, 3'-(2-(1-metyl-piperidin-4-yl)-etoksy)-bifenyl-3-yl, 2'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl,
2'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl,
3'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 3'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl,
3'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-4-yl, 4'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-4- yl, 4'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-3-yl, 3'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-3-yl,
2'-metylsulfonylamino-bifenyl-4-yl, 3'-metylsulfonylamino-bifenyl-4-yl, 4'-metylsulfonylamino-bifenyl-4-yl, 2'-metylsulfonylamino-bifenyl-3-yl, 3'-metylsulfonylamino-bifenyl-3-yl, 4'-metylsulfonylamino-bifenyl-3-yl, 4'-metylsulfonylamino-bifenyl-3-yl,
4'-dimetylsulfamoyl-bifenyl-4-yl, 4'-dimetylsulfamoyl-bifenyl-3-yl,
3'-dimetylsulfamoyl-bifenyl-4-yl, 3'-dimetylsulfamoyl-bifenyl-3-yl,
3'-acetamido-bifenyl-4-yl, 4'-acetamido-bifenyl-4-yl, 3'-acetamido-bifenyl-3-yl, 4'-acetamido-bifenyl-3-yi.
3'-amino-bifenyl-4-yl, 3'-dimetylamino-bifenyl-4-yl, 4'-morfolin-4-yl-bifenyl-4-yl, 4'-hydroksy-bifenyl-4-yl, 3'-trifluormetyl-bifenyl-4-yl, 4'-metoksy-bifenyl-4-yl, 3'-amino-bifenyl-3-yl, 3'-dimetylamino-bifenyl-3-
yl, 4'-morfolin-4-yl-bifenyl-3-yl, 4'-hydroksy-bifenyl-3-yl, 3'-trifluormetyl-bifenyl-3-yl, 4'-metoksy-bifenyl-3- yl, 4'-amino-bifenyl-4-yl, 4'-dimetylamino-bifenyl-4-yl, 3'-morfolin-4-yl-bifenyl-4-yl, 3'-hydroksy-bifenyl-4-yl, 4'-trifluormetyl-bifenyl-4-yl, 3'-metoksy-bifenyl-4-yl, 4'-amino-bifenyl-3-yl, 4'-dimetylamino-bifenyl-3-yl, 3'-morfolin-4-yl-bifenyl-3-yl, 3'-hydroksy-bifenyl-3-yl, 4'-trifluormetyl-bifenyl-3-yl og 3'-metoksy-bifenyl-3-yl,
4'-(2-metoksy-etylamino)metyl-bifenyl-3-yl, 4'-(2-metoksy-etylamino)metyl-bifenyl-4-yl, 3'-(2-metoksy-etylamino)metyl-bifenyl-3-yl, 3'-(2-metoksy-etylamino)metyl-bifenyl-4-yl, 4'-aminometyl-bifenyl-3-yl, 4'-aminometyl-bifenyl-4-yl, 3'-aminometyl-bifenyl-3-yl, 3'-aminometyl-bifenyl-4-yl,
4'-(acetylamino)-metyl-bifenyl-4-yl, 4'-(metylsulfonylamino)-metyl-bifenyl-4-yl, 3'-(acetylamino)-metyl-bifenyl-3-yl, 3'-(metylsulfonylamino)-metyl-bifenyl-3-yl, 4'-(acetylamino)-metyl-bifenyl-3-yl, 4'-(metylsulfonylamino)-metyl-bifenyl-3-yl, 3'-(acetylamino)-metyl-bifenyl-4-yl, 3'-(metylsulfonylamino)-metyl-bifenyl-4-yl,
4'-cyklopentylaminometyl-bifenyl-4-yl, 4'-cyklopentylaminometyl-bifenyl-3-yl, 3'-cyklopentylaminometyl-bifenyl-4-yl, 3'-cyklopentylaminometyl-bifenyl-3-yl, 4'-cyklopropylaminometyl-bifenyl-3-yl, 4'-cyklopropylaminometyl-bifenyl-4-yl, 3'-cyklopropylaminometyl-bifenyl-3-yl, 3'-cyklopropylaminometyl-bifenyl-4-yl, 3'-hydroksymetyl-bifenyl-4-yl, 3'-hydroksymetyl-bifenyl-3-yl,
4'-hydroksymetyl-bifenyl-4-yl, 4'-hydroksymetyl-bifenyl-3-yl,
5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl,
5- (1 -metyl-py razol-4-yl)-tiofen-2-yl,
6- (1-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl,
2'-(4-metyl-piperazin-1-yl)-2,4'-bipyridyl-5-yl
5-(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofen-2-yl,
5-[4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(2-morfolin-4-yl-etyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(morfolin-4-yl-metyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(morfolin-4-yl-metyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-fenyl}-tiofen-2-yl, 5-{3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-fenyl}-tiofen-2-yl,
5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5- (4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 5-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 6- (4-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-yl, 6-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-yl, 6-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-3-yl, 6-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-3-yl, 5-(3-aminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 5-[3-(acetylamino)-metyl-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(metylsulfonylamino)-metyl-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 5-(4-aminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 5-[4-(acetylamino)-metyl-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(metylsulfonylamino)-metyl-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-(3-dimetylsulfamoyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 4- [2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl, 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl, 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl,
4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl, 3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl,
3- (1 -metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 4-(1 -metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl,
4- (3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl, 3-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl,
4-(1-metyl-indol-5-yl)-fenyl, 3-(1-metyl-indol-5-yl)-fenyl,
4-{1 -(2-morfolin-4-yl-etyl)-[1,2,3]triazol-4-yl}-fenyl, 4-{1 -(2-piperidin-1 -yl-etyl)-[1,2,3]triazol-4-yl}-fenyl, 3- {1 -(2-morfolin-4-yl-etyl)-[1,2,3]triazol-4-yl}-fenyl, 3-{1 -(2-piperidin-1 -yl-etyl)-[1,2,3]triazol-4-yl}-fenyl, 4- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl, og 4-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl, 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl, og 3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl,
R7 er 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til aspekt B av foreliggende oppfinnelse mer verdt å nevne er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R3 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R4 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R5 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
enten er
Q1 substituert med R61 og/eller R62, og er Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 eller Ah1,
eller
Q1 er usubstituert, og er Ha2 eller Ha3,
hvor
R61 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, halogen, hydroksy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkylsulfonylamino,
tolylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, 1-4C-alkylkarbonylamino, di-1-4C-alkylaminosulfonyl,
-T2-N(R611)R612 eller-U-T3-N(R613)R614, hvor
T2 er en binding eller 1-4C-alkylen,
R611 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl eller 1-4C-alkoksy-2-4C-alkyl,
R612 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino,
U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T3 er 2-4C-alkylen,
R613 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl eller 1-4C-alkoksy-2-4C-alkyl,
R614 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino,
R62 er -MC-alkyl,
Aa1 er bifenyl,
Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av to heteroarylgrupper,
som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og som er bundet sammen via en enkeltbinding,
Ah1 er et fenyl-heteroarylradikal bestående av en fenylgruppe og en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og
svovel, hvorved nevnte fenyl- og heteroarylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ah1 er bundet via nevnte heteroarylenhet til stammolekylgruppen,
Ha1 er et heteroaryl-fenylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
Ha2 er et heteroaryl-fenylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende ett, to eller tre heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte fenylenhet til
stammolekylgruppen,
Ha3 er et heteroaryl-fenylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-leddede heteroarylradikaler omfattende tre eller fire heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha3 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til aspekt B av foreliggende oppfinnelse spesielt verdt å nevne er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er substituert med R61 og/eller R62 på den terminale ring, og er Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 eller
Ah1,
hvor
R61 er 1-2C-alkyl, 1-2C-alkoksy, halogen, hydroksy-1-2C-alkyl, 1-2C-alkylsulfonylamino, 1-2C-alkylkarbonylamino, di-1-2C-alkylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612, eller -U-T3-N(R613)R614, hvor
T2 er en binding eller rettkjedet 1-4C-alkylen,
R611 er hydrogen, 1-2C-alkyl, 3-5C-cykloalkyl eller 1-2C-alkoksy-2-3C-alkyl,
R612 er hydrogen eller 1-2C-alkyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-2C-alkyl)-piperazino,
U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T3 er rettkjedet 2-4C-alkylen,
R613 er hydrogen, 1-2C-alkyl, 3-5C-cykloalkyl eller 1-2C-alkoksy-2-3C-alkyl,
R614 er hydrogen eller 1-2C-alkyl,
eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino,
R62 er 1-2C-alkyl,
Aa1 er 1,1 '-bifenyl-3-yl eller 1,1 '-bifenyl-4-yl,
Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en tiofenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og tiofenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Hh1 er bundet via nevnte tiofenylenhet til stammolekylgruppen,
Ah1 er fenyl-tiofenyl,
Ha1 er et 3-(heteroaryl)-fenyl- eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl-og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
Ha2 er et 3-(heteroaryl)-fenyl- eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
I en annen utførelsesform er ytterligere forbindelser i henhold til aspekt B av foreliggende oppfinnelse spesielt verdt å nevne de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er substituert med R61 og/eller R62 på den terminale ring, og er Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 eller
Ah1,
hvor
R61 er 1-2C-alkyl, 1-2C-alkoksy, hydroksyl, trifluormetyl, halogen, hydroksy-1-2C-alkyl, 1-2C-alkylsulfonylamino, 1-2C-alkylkarbonylamino, di-1-2C-alkylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612,
eller -U-T3-N(R613)R614, hvor
T2 er en binding eller rettkjedet 1-4C-alkylen,
R611 er hydrogen, 1-2C-alkyl, 3-5C-cykloalkyl eller 1-2C-alkoksy-2-3C-alkyl,
R612 er hydrogen eller 1-2C-alkyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-2C-alkyl)-piperazino,
U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T3 er rettkjedet 2-4C-alkylen,
R613 er hydrogen, 1-2C-alkyl, 3-5C-cykloalkyl eller 1-2C-alkoksy-2-3C-alkyl,
R614 er hydrogen eller 1-2C-alkyl,
eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino,
R62 er 1-2C-alkyl,
Aa1 er 1,1 '-bifenyl-3-yl eller 1,1 '-bifenyl-4-yl,
Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en tiofenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og tiofenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Hh1 er bundet via nevnte tiofenylenhet til stammolekylgruppen,
Ah1 er fenyl-tiofenyl eller fenyl-pyridinyl,
Ha1 er et 3-(heteroaryl)-fenyl- eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl-og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
Ha2 er et 3-(heteroaryl)-fenyl- eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av kondenserte bicykliske 9- eller 10- leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til aspekt B av foreliggende oppfinnelse mer spesielt verdt å nevne er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er substituert med R61 på den terminale ring, og er Aa1 eller Ah1, hvor Aa1 er 1,1 '-bifenyl-3-yl eller 1,1 '-bifenyl-4-yl,
Ah1 er fenyl-tiofenyl,
R61 er metoksy, hydroksymetyl, metylsulfonylamino, metylkarbonylamino, dimetylaminosulfonyl,
-T2-N(R611)R612, eller -U-T3-N(R613)R614, hvor
T2 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
R611 er hydrogen, metyl, cyklopropyl eller 2-metoksyetyl,
R612 er hydrogen eller metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-metyl-piperazino,
U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T3 er dimetylen eller trimetylen,
R613 er hydrogen, metyl, cyklopropyl eller 2-metoksyetyl,
R614 er hydrogen eller metyl,
eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-metyl-piperazino,
eller
Q1 er substituert med R61 på den terminale ring, og er Hh1 eller Ha1, hvor
Hh1 er pyridinyl-tiofenyl,
Ha1 er 3-(pyridinyl)-fenyl eller 4-(pyridinyl)-fenyl,
R61 er metoksy, eller -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
R611 er hydrogen, metyl, cyklopropyl eller 2-metoksyetyl,
R612 er hydrogen eller metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-metyl-piperazino,
eller
Q1 er 3-(1 N-metyl-pyrazolyl)-fenyl, 4-(1 N-metyl-pyrazolyl)-fenyl,
3-(1 N-metyl-indolyl)-fenyl eller 4-(1 N-metyl-indolyl)-fenyl,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Ytterligere forbindelser i henhold til aspekt B av foreliggende oppfinnelse mer spesielt verdt å nevne er de forbindelser med formel I
hvor
R1, R2, R3, R4 og R5 alle er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q er (IN-metyl-pyrazolyl)-tiofenyl,
3-(dimetyl-isoksazolyl)-fenyl eller 4-(dimetyl-isoksazolyl)-fenyl,
og saltene av disse forbindelser.
I en annen utførelsesform er enda ytterligere forbindelser i henhold til aspekt B av foreliggende oppfinnelse mer spesielt verdt å nevne de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er substituert med R61 på den terminale ring, og er Aa1 eller Ah1, hvor Aa1 er 1,1 '-bifenyl-3-yl eller 1,1 '-bifenyl-4-yl,
Ah1 er fenyl-tiofenyl eller fenyl-pyridinyl,
R61 er metoksy, hydroksyl, trifluormetyl, hydroksymetyl, metylsulfonylamino,
metylkarbonylamino, dimetylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612, eller -U-T3-N(R613)R614,
hvor
T2 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
R611 er hydrogen, metyl, cyklopropyl, cyklopentyl eller 2-metoksyetyl,
R612 er hydrogen eller metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-metyl-piperazino,
U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T3 er dimetylen eller trimetylen,
R613 er hydrogen, metyl, cyklopropyl, cyklopentyl eller 2-metoksyetyl,
R614 er hydrogen eller metyl,
eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-metyl-piperazino,
eller
Q1 er substituert med R61 på den terminale ring, og er Hh1 eller Ha1, hvor
Hh1 er pyridinyl-tiofenyl eller bipyridyl,
Ha1 er 3-(pyridinyl)-fenyl eller 4-(py ridi ny l)-feny I,
R61 er metoksy, eller -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
R611 er hydrogen, metyl, cyklopropyl, cyklopentyl eller 2-metoksyetyl,
R612 er hydrogen eller metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-metyl-piperazino,
eller
Q1 er 3-(1 N-metyl-pyrazolyl)-fenyl, 4-(1 N-metyl-pyrazolyl)-fenyl,
(1 N-metyl-pyrazolyl)-tiofenyl, (1 N-metyl-pyrazolyl)-pyridinyl, 3-(metyl-tiazolyl)-fenyl, 4-(metyl-tiazolyl)-fenyl,
(metyl-tiazolyl)-tiofenyl, (metyl-tiazolyl)-pyridinyl,
3-(dimetyl-isoksazolyl)-fenyl, 4-(dimetyl-isoksazolyl)-fenyl,
3-(1 N-metyl-indolyl)-fenyl eller 4-(1 N-metyl-indolyl)-fenyl,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til aspekt B av foreliggende oppfinnelse som skal fremheves er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er substituert med R61 på den terminale ring, og er Aa1 eller Ah1, hvor Aa1 er 1,1 '-bifenyl-3-yl eller 1,1 '-bifenyl-4-yl,
Ah1 er fenyl-tiofenyl,
R61 er hydroksymetyl, metylsulfonylamino, metylkarbonylamino, dimetylaminosulfonyl,
-T2-N(R611)R612, eller -U-T3-N(R613)R614, hvor
T2 er metylen, dimetylen eller trimetylen,
R611 er metyl, cyklopropyl eller 2-metoksyetyl,
R612 er hydrogen eller metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-,
T3 er dimetylen eller trimetylen,
R613 er metyl,
R614 er metyl,
eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
eller
Q1 er substituert med R61 på den terminale ring, og er Hh1 eller Ha1, hvor Hh1 er pyridinyl-tiofenyl,
Ha1 er 3-(pyridinyl)-fenyl eller 4-(py ridi ny l)-feny I,
R61 er metoksy, eller -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding,
R611 er hydrogen eller metyl,
R612 er hydrogen eller metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
eller
Q1 er 3-(1 N-metyl-pyrazolyl)-fenyl, 4-(1 N-metyl-pyrazolyl)-fenyl,
3-(1 N-metyl-indolyl)-fenyl eller 4-(1 N-metyl-indolyl)-fenyl,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Ytterligere forbindelser i henhold til aspekt B av foreliggende oppfinnelse som skal fremheves er de forbindelser med formel I
hvor
R1, R2, R3, R4 og R5 alle er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q er (1N-metyl-pyrazol-4-yl)-tiofenyl,
3-(dimetyl-isoksazolyl)-fenyl eller 4-(dimetyl-isoksazolyl)-fenyl,
og saltene av disse forbindelser.
I en annen utførelsesform er enda ytterligere forbindelser i henhold til aspekt B av foreliggende oppfinnelse som skal fremheves de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er 2'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 2'-(R61)-1,1 '-bifenyW-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, hvor
R61 er metoksy, hydroksyl, trifluormetyl, hydroksymetyl, metylsulfonylamino,
metylkarbonylamino, dimetylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612, eller -U-T3-N(R613)R614,
hvor
T2 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
R611 er hydrogen, metyl, cyklopropyl, cyklopentyl eller 2-metoksyetyl,
R612 er hydrogen eller metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
enten er
U -O- (oksygen),
T3 er dimetylen eller trimetylen,
R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
eller
U er -C(0)NH-,
T3 er dimetylen eller trimetylen,
R613 er metyl,
R614 er metyl,
eller
Q1 er 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, 2-[3-(R61)-fenyl]-pyridin-4-yl, 2-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-4-yl, 6-[3-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl eller 6-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl,
hvor
R61 er metoksy, hydroksyl, trifluormetyl, hydroksymetyl, metylsulfonylamino,
metylkarbonylamino, dimetylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612, eller -U-T3-N(R613)R614,
hvor
T2 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
enten er
R611 metyl, cyklopropyl, cyklopentyl eller 2-metoksyetyl,
R612 er hydrogen,
eller
R611 er hydrogen,
R612 er hydrogen,
eller
R611 er metyl,
R612 er metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
enten er
U -O- (oksygen),
T3 er dimetylen eller trimetylen,
R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
eller
Q1 er 5-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl eller 5-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-tiofen-2-yl, hvor
R61 er amino, metoksy, dimetylamino, eller -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding,
R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
eller
Q1 er 2-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridin-4-yl, 2-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridin-4-yl, 3-[2-(R61)-pyridin-4- yI]-pyridin-6-yI eller 3-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridin-6-yl, hvor
R61 er amino, metoksy, dimetylamino, eller -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding,
R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
eller
Q1 er 3-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 4-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl
eller 4-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl, hvor
R61 er amino, metoksy, dimetylamino, eller -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding,
R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
eller
Q1 er 3-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 4-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl,
5- (1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl, 6-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl, 5-(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofen-2-yl,
3-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl, 4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl,
3-(1 N-metyl-indol-5-yl)-fenyl eller 4-(1 N-metyl-indol-5-yl)-fenyl,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til aspekt B av foreliggende oppfinnelse som skal fremheves mer er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er 2'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 2'-(R61)-1,1 '-bifenyW-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, 4'-(R61 )-1,1 '-bifenyl-3-yI eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, hvor
R61 er hydroksymetyl, metylsulfonylamino, metylkarbonylamino, dimetylaminosulfonyl,
-T2-N(R611)R612, eller -U-T3-N(R613)R614, hvor
T2 er metylen, dimetylen eller trimetylen,
R611 er metyl, cyklopropyl eller 2-metoksyetyl,
R612 er hydrogen eller metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
enten er
U -O- (oksygen),
T3 er dimetylen eller trimetylen,
R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
eller
U er -C(0)NH-,
T3 er dimetylen eller trimetylen,
R613 er metyl,
R614 er metyl,
eller
Q1 er 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl eller 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl, hvor
R61 er -T2-N(R611)R612, eller -U-T3-N(R613)R614, hvor T2 er metylen, dimetylen eller trimetylen,
R611 er metyl,
R612 er metyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
U er -O- (oksygen),
T3 er dimetylen eller trimetylen,
R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het2, hvor
Het2 er morfolino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
eller
Q1 er 5-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl eller 5-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-tiofen-2-yl, hvor
R61 er amino, eller -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding,
R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
eller
Q1 er 3-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 4-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl
eller 4-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl, hvor
R61 er amino, metoksy, eller -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding,
R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
eller
Q1 er 3-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 4-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl,
3-(1 N-metyl-indol-5-yl)-fenyl eller 4-(1 N-metyl-indol-5-yl)-fenyl,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Ytterligere forbindelser i henhold til aspekt B av foreliggende oppfinnelse som skal fremheves mer er de forbindelser med formel I
hvor
R1, R2, R3, R4 og R5 alle er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q er 5-(1N-metyl-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl,
3-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl eller 4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til aspekt B av foreliggende oppfinnelse som spesielt skal fremheves er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er en enkelt valgt fra gruppen bestående av 3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-yl, 3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl, 3'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-3-yl,
4'-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-bifenyl-3-yl,
4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-3-yl,
4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-3-yl,
4'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifenyl-3-yl, 4'-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy]-bifenyl-3-yl,
2'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 2'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl, 3'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-4-yl, 4'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-4-yl, 4'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifenyl-3-yl, 2'-metylsulfonylamino-bifenyl-4-yl, 3'-metylsulfonylamino-bifenyl-4-yl, 4'-metylsulfonylamino-bifenyl-4-yi.
4'-dimetylsulfamoyl-bifenyl-4-yl,
3'-acetamido-bifenyl-4-yl, 4'-acetamido-bifenyl-4-yl, 4'-(2-metoksy-etylamino)metyl-bifenyl-3-yl,
4'-cyklopropylaminometyl-bifenyl-3-yl,
3'-hydroksymetyl-bifenyl-4-yl,
5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl, 5-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl,
5-[4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-fenyl]-tiofen-2-yl,
5-[4-(morfolin-4-yl-metyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(morfolin-4-yl-metyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-fenyl}-tiofen-2-yl, 5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl,
4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl, 4-[6-amino-pyridin-3-yl]-fenyl, 3-[6-amino-pyridin-3-yl]-fenyl, 4-[6-metoksy-pyridin-3-yl]-fenyl, 3-[6-metoksy-pyridin-3-yl]-fenyl, 3- (1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 4-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 4- (3,5-di mety l-isoksazo l-4-y l)-f e ny I og 4- (1 N-metyl-indol-5-yl)-fenyl,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
I én utførelsesform er forbindelser i henhold til aspekt B av foreliggende oppfinnelse som mer speiselt skal fremheves de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er en enkelt valgt fra gruppen bestående av 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl,
4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-3-yl, 4'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifenyl-3-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl,
5- [2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl, 5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3- [2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl, 4- [6-amino-pyridin-3-yl]-fenyl og
4-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl.
R7 er hydroksyl,
og saltene av disse forbindelser.
I en annen utførelsesform er forbindelser i henhold til aspekt B av foreliggende oppfinnelse som mer spesielt skal fremheves de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er en enkelt valgt fra gruppen bestående av 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl,
4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-3-yl,
4'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifenyl-3-yl,
4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl,
5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl, 5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl,
4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl,
3- [2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl,
4- [6-amino-pyridin-3-yl]-fenyl og
4-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl,
R7 er 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
I en første utførelsesform av aspekt C (utførelsesform C1) av foreliggende oppfinnelse er forbindelser i henhold til aspekt C av foreliggende oppfinnelse mer verdt å nevne de forbindelser med formel I hvor
R1 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R3 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R4 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R5 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
enten er
Q1 substituert med R61 og/eller R62, og er Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 eller Ah1, eller
Q1 er usubstituert, og er Ha2 eller Ha3,
hvor
R61 er 1-4C-alkyl,"MC-alkoksy, halogen, eller -T2-N(R611)R612, hvor T2 er en binding eller 1-4C-alkylen,
R611 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R612 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-metyl-piperazino,
R62 er -MC-alkyl,
Aa1 er bifenyl,
Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av to heteroarylgrupper,
som er uavhengig valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og som er bundet sammen via en enkeltbinding,
Ah1 er et fenyl-heteroarylradikal bestående av en fenylgruppe og en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og
svovel, hvorved nevnte fenyl- og heteroarylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ah1 er bundet via nevnte heteroarylenhet til stammolekylgruppen,
Ha1 er et heteroaryl-fenylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
Ha2 er et heteroaryl-fenylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende ett, to eller tre heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte fenylenhet til
stammolekylgruppen,
Ha3 er et heteroaryl-fenylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-leddede heteroarylradikaler omfattende tre eller fire heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha3 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
I en andre utførelsesform av aspekt C (utførelsesform C2) er forbindelser i henhold til aspekt C av foreliggende oppfinnelse mer verdt å nevne de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R3 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R4 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R5 er hydrogen eller 1-4C-alkyI,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
enten er
Q1 substituert med R61, og er Aa1, Ha1, Ha2 eller Ha3,
eller
Q1 er usubstituert, og er Ha2 eller Ha3,
hvor
R61 er 1-4C-alkyl,"MC-alkoksy, halogen, eller -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding eller 1-4C-alkylen,
R611 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R612 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-metyl-piperazino,
Aa1 er bifenyl,
Ha1 er et heteroaryl-fenylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
Ha2 er et heteroaryl-fenylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende ett, to eller tre heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
Ha3 er et heteroaryl-fenylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-leddede heteroarylradikaler omfattende tre eller fire heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha3 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen,
R7 er hydroksyl, eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til utførelsesform C1 av aspekt C av foreliggende oppfinnelse spesielt verdt å nevnes er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
enten er
Q1 substituert med R61 på den terminale ring, og er Aa1, Hh1, Ha1 eller Ah1,
eller
Q1 er [1 N-(1-4C-alkyl)-indolyl]-fenyl, [1 N-(1-4C-alkyl)-pyrazolyl]-fenyl, [1 N-(1-4C-alkyl)-imidazolyl]-fenyl, [1N-(1-4C-alkyl)-triazolyl]-fenyl, [1N-(1^C-alkyl)-tetrazolyl]-fenyl, [1N-(1-4C-alkyl)-benzimidazolyl]-fenyl, [1N-(1-4C-alkyl)-benztriazolyl]-fenyl eller [1N-(1-4C-alkyl)-indazol]-fenyl,
eller
Q1 er [1 N-(1 -4C-alkyl)-indolyl]-tiofenyl, [1 N-(1 -4C-alkyl)-pyrazolyl]-tiofenyl, [1 N-(1 -4C-alkyl)-imidazolyl]-tiofenyl, [1 N-(1-4C-alkyl)-triazolyl]-tiofenyl, [1 N-(1-4C-alkyl)-tetrazolyl]-tiofenyl, [1N-(1-4C-alkyl)-benzimidazolyl]-tiofenyl, [1N-(1-4C-alkyl)-benztriazolyl]-tiofenyl eller [1N-(1-4C-alkyl)-indazol]-tiofenyl,
eller
Q1 er [mono- eller di-(1-4C-alkyl)-isoksazolyl]-fenyl eller [mono- eller di-(1-4C-alkyl)-isoksazolyl]-tiofenyl,
hvor
R61 er 1-4C-alkyl, "MC-alkoksy, halogen, eller -T2-N(R611)R612, hvor T2 er en binding eller 1-4C-alkylen,
R611 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R612 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-metyl-piperazino,
Aa1 er 1,1 '-bifenyl-4-yl eller 1,1 '-bifenyl-3-yl,
Hh1 er pyridinyl-tiofenyl,
Ha1 er 3-(pyridinyl)-fenyl eller 4-(pyridinyl)-fenyl,
Ah1 er fenyl-tiofenyl,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til utførelsesform C2 av aspekt C av foreliggende oppfinnelse spesielt verdt å nevne er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
enten er
Q1 substituert med R61 på den terminale ring, og er Aa1 eller Ha1,
eller
Q1 er [1 N-(1-4C-alkyl)-indolyl]-fenyl, [1 N-(1-4C-alkyl)-pyrazolyl]-fenyl, [1 N-(I^C-alkyl)-imidazolyl]-fenyl, [1N-(1^C-alkyl)-triazolyl]-fenyl, [1N-(1^C-alkyl)-tetrazolyl]-fenyl, [1N-(1-4C-alkyl)-benzimidazolyl]-fenyl, [1N-(1-4C-alkyl)-benztriazolyl]-fenyl eller [1N-(1-4C-alkyl)-indazol]-fenyl,
hvor
R61 er 1-4C-alkyl, 1^C-alkoksy, halogen, eller -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding eller 1-4C-alkylen,
R611 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R612 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-metyl-piperazino,
Aa1 er 1,1 '-bifenyl-4-yl eller 1,1 '-bifenyl-3-yl,
Ha1 er 3-(pyridinyl)-fenyl eller 4-(pyridinyl)-fenyl,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til utførelsesform C1 av aspekt C av foreliggende oppfinnelse mer spesielt verdt å nevne er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
enten er
Q1 substituert med R61 på pyridinringen, og er 3-(pyridinyl)-fenyl eller 4-(py ridi ny l)-feny I, eller
Q1 er 2'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, 2'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl,
eller
Q1 er substituert med R61 på pyridinringen, og er pyridinyl-tiofenyl,
eller
Q1 er substituert med R61 på fenylringen, og er fenyl-tiofenyl,
eller
Q1 er 3-[1 N-metyl-indolyl]-fenyl, 4-[1 N-metyl-indolyl]-fenyl, 3-[1 N-metyl-pyrazolyl]-fenyl eller 4-[1 N-metyl-pyrazolyl]-fenyl,
eller
Q1 er [1N-metyl-pyrazolyl]-tiofenyl,
eller
Q1 er 3-[dimetyl-isoksazolyl]-fenyl eller 4-[dimetyl-isoksazolyl]-fenyl,
hvor
R61 er 1-2C-alkoksy, amino, eller -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen,
R611 er 1-2C-alkyl,
R612 er 1-2C-alkyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til utførelsesform C2 av aspekt C av foreliggende oppfinnelse mer spesielt verdt å nevne er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
enten er
Q1 substituert med R61 på pyridinringen, og er 3-(pyridinyl)-fenyl eller 4-(py ridi ny l)-feny I, eller
Q1 er 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, eller
Q1 er 3-[1 N-metyl-indolyl]-fenyl, 4-[1 N-metyl-indolyl]-fenyl, 3-[1 N-metyl-pyrazolyl]-fenyl eller 4-[1 N-metyl-pyrazolyl]-fenyl,
hvor
R61 er 1-2C-alkoksy, amino, eller -T2-N(R611)R612, hvor T2 er en binding eller 1-2C-alkylen,
R611 er 1-2C-alkyl,
R612 er 1-2C-alkyl,
eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til utførelsesform C1 av aspekt C av foreliggende oppfinnelse som skal fremheves er, i én utførelsesform, de forbindelser med formel I hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
enten er
Q1 er 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl, 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl, 3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl eller 4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl,
eller
Q1 er 3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-fenyl eller 4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-fenyl,
eller
Q1 er 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl,
eller
Q1 er 5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-tiofen-2-yl,
eller
Q1 er 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl eller 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl,
eller
Q1 er 3-(1 N-metyl-indol-5-yl)-fenyl, 4-(1 N-metyl-indol-5-yl)-fenyl, 3-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl
eller 4-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl,
eller
Q1 er 5-(1N-metyl-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl,
eller
Q1 er 3-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl eller 4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl, hvor
R61 er -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er metylen, dimetylen eller trimetylen,
enten er
R611 og R612 begge metyl,
eller
R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino eller 4N-metyl-piperazino,
R7 er hydroksyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til utførelsesform C1 av aspekt C av foreliggende oppfinnelse som skal fremheves er, i en annen utførelsesform, de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
enten er
Q1 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl, 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl, 3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl eller 4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl,
eller
Q1 er 3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-fenyl eller 4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-fenyl,
eller
Q1 er 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl,
eller
Q1 er 5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-tiofen-2-yl,
eller
Q1 er 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl eller 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl,
eller
Q1 er 3-(1 N-metyl-indol-5-yl)-fenyl, 4-(1 N-metyl-indol-5-yl)-fenyl, 3-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl
eller 4-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl,
eller
Q1 er 5-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl,
eller
Q1 er 3-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl eller 4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl, hvor
R61 er -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er metylen, dimetylen eller trimetylen,
enten er
R611 og R612 begge metyl,
eller
R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino eller 4N-metyl-piperazino,
R7 er 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til utførelsesform C2 av aspekt C av foreliggende oppfinnelse som skal fremheves er de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
enten er
Q1 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl, 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl, 3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl
eller 4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl,
eller
Q1 er 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl,
eller
Q1 er 3-(1 N-metyl-indol-5-yl)-fenyl, 4-(1 N-metyl-indol-5-yl)-fenyl, 3-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl
eller 4-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl,
hvor
R61 er -T2-N(R611)R612, hvor
T2 er 1-2C-alkylen,
R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en
heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 er morfolino,
R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til utførelsesform C1 av aspekt C av foreliggende oppfinnelse som skal fremheves mer er, i én utførelsesform, de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er en enkelt valgt fra 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl, 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl, 3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl, 4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl,
3- [2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-fenyl, 4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-fenyl,
3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-yl, 3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl, 3'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(4-metyl-piperazin-1-yl-metyl)-bifenyl-3-yl,
2'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 2'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl,
5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-tiofen-2-yl,
5-[4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(morfolin-4-yl-metyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(morfolin-4-yl-metyl)-fenyl]-tiofen-2-yl,
4- (1 N-metyl-indol-5-yl)-fenyl, 3-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 4-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl,
5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl,
5-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl og
4- (3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl,
R7 er hydroksyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til utførelsesform C1 av aspekt C av foreliggende oppfinnelse som skal fremheves mer er, i en annen utførelsesform, de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er en enkelt valgt fra 3-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl, 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl, 3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl, 4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-fenyl,
3- [2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-fenyl, 4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-fenyl,
3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-yl, 3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl, 3'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-3-yl, 4'-(4-metyl-piperazin-1-yl-metyl)-bifenyl-3-yl,
2'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 2'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-yl,
5- [2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-tiofen-2-yl,
5-[4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(morfolin-4-yl-metyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(morfolin-4-yl-metyl)-fenyl]-tiofen-2-yl,
4- (1 N-metyl-indol-5-yl)-fenyl, 3-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 4-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 5- (4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl,
5-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-yl og
4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl,
R7 er 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til utførelsesform C1 av aspekt C av foreliggende oppfinnelse som spesielt skal fremheves er, i én utførelsesform, de forbindelser med formel I
hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er en enkelt valgt fra
4-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl,
4- [2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-fenyl, 3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-fenyl,
4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 5- [2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-tiofen-2-yl,
4- (1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl og
5- (4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl,
R7 er hydroksyl,
og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser i henhold til utførelsesform C1 av aspekt C av foreliggende oppfinnelse som spesielt skal fremheves er, i en annen utførelsesform, de forbindelser med formel I hvor
R1 er hydrogen,
R2 er hydrogen,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
R6 er-T1-Q1, hvor
T1 er en binding,
Q1 er en enkelt valgt fra
4-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl,
4- [2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-fenyl, 3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-fenyl,
4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl, 5- [2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-tiofen-2-yl,
4- (1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl og
5- (4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl,
R7 er 2-aminofenyl,
og saltene av disse forbindelser.
En spesiell interesse i forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse refererer til de forbindelser av denne oppfinnelse som er inkludert - innefor rammen av denne oppfinnelse - med én eller, når mulig, en kombinasjon av flere av de følgende utførelsesformer: En utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R1, R2, R3, R4 og R5 alle er hydrogen.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R7 er hydroksyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R7 er 2-aminofenyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R7 er aminopyridyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R7 er Cyc1, hvorved i en underutførelsesform derav Cyc1 er 2-fenyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor T1 er en binding.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er substituert med R61, og er Aa1, Ha1 eller Ha2.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er substituert med R61, og er Ah1 eller Hh1.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er substituert med R61, og er Ha3.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 3-(pyridinyl)-fenyl eller 4-(pyridinyl)-fenyl, som hver er substituert med R61 på pyridinylenheten.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 3-(pyridin-3-yl)-fenyl, 3-(pyridin-4-yl)-fenyl, 4-(pyridin-3-yl)-fenyl eller 4-(pyridin-4-yl)-fenyl, som hver er substituert med R61 på pyridinylenheten.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 3-(pyridin-3-yl)-fenyl eller 4-(pyridin-3-yl)-fenyl, som hver er substituert med R61 på pyridinylenheten.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 3-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl eller 4-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-fenyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 3-(pyridin-4-yl)-fenyl eller 4-(pyridin-4-yl)-fenyl, som hver er substituert med R61 på pyridinylenheten.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 3-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl eller 4-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-fenyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 1,1 '-bifenyl-4-yl eller 1,1 '-bifenyl-3-yl, som hver er substituert med R61 på den terminale fenylenhet.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl, 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 3'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-3-yl eller 4'-(R61)-1,1 '-bifenyl-4-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er pyridinyl-tiofenyl, som er substituert med R61 på pyridinylenheten.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er [2-(R61)-pyridin-4-yl]-tiofenyl, slik som f.eks. 5-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er [6-(R61)-pyridin-3-yl]-tiofenyl, slik som f.eks. 5-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-tiofen-2-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er bipyridyl, som er substituert med R61 på den terminale pyridinylenhet.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er [2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridinyl, slik som f.eks. 2-[2-(R61)-py ri d i n-4-y I] - py r id i n-4-y I eller 6-[2-(R61)-pyridin-4-yl]-pyridin-3-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er [6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridinyl, slik som f.eks. 2-[6-(R61)-py ri d i n-3-y I] - py r id i n-4-y I eller 6-[6-(R61)-pyridin-3-yl]-pyridin-3-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er fenyl-tiofenyl, som er substituert med R61 på fenylenheten.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er [3-(R61)-fenyl]-tiofenyl, slik som f.eks. 5-[3-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er [4-(R61)-fenyl]-tiofenyl, slik som f.eks. 5-[4-(R61)-fenyl]-tiofen-2-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er fenyl-pyridinyl, som er substituert med R61 på fenylenheten.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er [3-(R61)-fenyl]-pyridinyl, slik som f.eks. 2-[3-(R61)-fenyl]-pyridin-4-yl eller 6-[3-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er [4-(R61)-fenyl]-pyridinyl, slik som f.eks. 2-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-4-yl eller 6-[4-(R61)-fenyl]-pyridin-3-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er [1 N-(1-4C-alkyl)-indolyl]-fenyl eller [1N-(1-4C-alkyl)-pyrazolyl]-fenyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er [1 N-(1-2C-alkyl)-indol-5-yl]-fenyl eller [1N-(1-2C-alkyl)-pyrazol-4-yl]-fenyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 3-(1N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl eller 4-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er [1N-(1-2C-alkyl)-pyrazol-4-yl]-pyridinyl, slik som f.eks. 2-(1N-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridin-4-yl eller 6-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er triazolyl-fenyl, som er substituert med R61 på triazoly len heten.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er {1N-(R61)-[1,2,3]triazol-4-yl}-fenyl, slik som f.eks. 3-{1N-(R61)-[1,2,3]triazol-4-yl}-fenyl eller 4-{1 N-(R61)-[1,2,3]triazol-4-yl}-fenyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R61 er -T2-N(R611)R612.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor T2 er en binding.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor T2 er 1-4C-alkylen, slik som f.eks. 1-2C-alkylen.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor T2 er metylen.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor T2 er dimetylen.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvorT2 er trimetylen.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R611 og R612 begge er hydrogen.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R611 og R612 begge er metyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en morfolinoring.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en 4N-metyl-piperazinoring.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en pyrrolidinoring.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en piperidinoring.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R61 er -0-T3-N(R613)R614.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor T3 er dimetylen.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvorT3 er trimetylen.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R613 og R614 begge er metyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en morfolinoring.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en 4N-metyl-piperazinoring.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en pyrrolidinoring.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en piperidinoring.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R61 er-T4-Het3, hvor
T4 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen, og
Het3 er 1N-metyl-piperidin-4yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R61 er-0-T5-Het4, hvor
T5 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen, og
Het4 er 1N-metyl-piperidin-4yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R61 er en enkelt valgt fra 3-morfolin-4-yl-propyl, 2-morfolin-4-yl-etyl, morfolin-4-yl-metyl, 3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propyl, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etyl, (4-metyl-piperazin-1-yl)-metyl, 3-pyrrolidin-1-yl-propyl, 2-pyrrolidin-1-yl-etyl, pyrrolidin-1-yl-metyl, 3-piperidin-1 -yl-propyl, 2-piperidin-1- yl-etyl, piperidin-1-yl-metyl, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-morfolin-4-yl-etoksy, 3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy, 3-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-propoksy, 2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy, 3-(1 -metyl-piperidin-4-yl)-propoksy, 2-(1 -metyl-piperidin-4-yl)-etoksy, 3-piperidin-1 -yl-propoksy, 2- piperidin-1-yl-etoksy, dimetylaminometyl, 2-dimetylamino-etyl, 3-dimetylamino-propyl, metylsulfonylamino, dimetylsulfamoyl, acetamido, amino, dimetylamino, morfolino, piperidino, pyrrolidino, 4-metyl-piperazino, hydroksy, trifluormetyl, metoksy, (2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl, (2-metoksy-etylamino)metyl, aminometyl, acetylamino-metyl, metylsulfonylamino-metyl, cyklopentylaminometyl, cyklopropylaminometyl og hydroksymetyl; og R7 er hydroksyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R61 er en enkelt valgt fra 3-morfolin-4-yl-propyl, 2-morfolin-4-yl-etyl, morfolin-4-yl-metyl, 3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propyl, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etyl, (4-metyl-piperazin-1-yl)-metyl, 3- pyrrolidin-1 -yl-propyl, 2-pyrrolidin-1-yl-etyl, pyrrolidin-1-yl-metyl, 3-piperidin-1-yl-propyl, 2-piperidin-1-yl-etyl, piperidin-1-yl-metyl, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-morfolin-4-yl-etoksy, 3-pyrrolidin-1-yl- propoksy, 2-pyrrolidin-1-yl-etoksy, 3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propoksy, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy, 3-(1 -metyl-piperidin-4-yl)-propoksy, 2-(1 -metyl-piperidin-4-yl)-etoksy, 3-piperidin-1 -yl-propoksy, 2-piperidin-1-yl-etoksy, dimetylaminometyl, 2-dimetylamino-etyl, 3-dimetylamino-propyl, metylsulfonylamino, dimetylsulfamoyl, acetamido, amino, dimetylamino, morfolino, piperidino, pyrrolidino, 4-metyl-piperazino, hydroksy, trifluormetyl, metoksy, (2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl, (2-metoksy-etylamino)metyl, aminometyl, acetylamino-metyl, metylsulfonylamino-metyl, cyklopentylaminometyl, cyklopropylaminometyl og hydroksymetyl; og R7 er 2-aminofenyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 4-(6-amino-pyridin-3-yl)-fenyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-fenyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-fenyl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl)]-tiofen-2-yl.
En ytterligere utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R6 er 5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl.
En spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R1, R2, R3, R4 og R5 alle er hydrogen, og R7 er hydroksyl.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel I, hvor R1, R2, R3, R4 og R5 alle er hydrogen, og R7 er 2-aminofenyl.
Det skal forstås at foreliggende oppfinnelse også inkluderer en hvilken som helst eller alle mulige kombinasjoner og undersett av utførelsesformene definert heri tidligere.
Mønstergyldig forbindelser i henhold til denne oppfinnelse kan inkludere enhver valgt fra
1. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4-(1-metyl-1 H-indol-5-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
2. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
3. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
4. (E)-3-{1-[4-(6-amino-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid,
5. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-ak^ 6. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4-(6-amino-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyTO 7. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[4-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
8. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-a
9. (E)-N-hydroksy-3-{1-[3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylam
10. (E)-3-{1-[3-(6-amino-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid,
11. (E)-N-hydroksy-3-{1-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
12. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[3-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
13. (E)-N-hydroksy-3-{1-[3-(1-metyl-1H-indol-5-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
14. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, 15. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[3-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
16. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
17. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-[3-(6-amino-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, 18. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, 19. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
20. (E)-N-hydroksy-3-{1-[3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
21. (E)-N-hydroksy-3-[1-(2'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylamid
22. (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid
23. (E)-N-hydroksy-3-[1-(4'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid
24. 4'-[3-((E)-2-hydroksykarbamoyl-vinyl)-pyrrol-1-sulfonyl]-bifenyl-4-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid, 25. 4'-[3-((E)-2-hydroksykarbamoyl-vinyl)-pyrrol-1-sulfonyl]-bifenyl-3-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid,
26. (E)-3-[1-(4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
27. (E)-3-[1-(2'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
28. (E)-N-hydroksy-3-(1-[4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzensulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, 29. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(toluen-4-sulfonylamino)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, 30. 3'-[3-((E)-2-hydroksykarbamoyl-vinyl)-pyrrol-1-sulfonyl]-bifenyl-4-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid,
31. (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
32. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{4'-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy]-bifenyl-3-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, 33. (E)-N-hydroksy-3-(1-{3-[2-(4-metyl-pipe akrylamid,
34. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
35. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
36. (E)-N-hydroksy-3-[1-(4'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
37. (E)-3-[1-(4'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
38. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
39. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4'-dimetylsulfamoyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
40. (E)-3-[1-(3'-acetylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(2-amino-fenyl)-akrylamid,
41. (E)-3-[1-(2'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
42. (E)-N-hydroksy-3-(1-{5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, 43. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[4'-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, 44. 4'-{3-[(E)-2-(2-amino-fenylkarbamoyl)-vinyl]-pyrrol-1-sulfonyl}-bifenyl-3-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid,
45. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
46. (E)-3-{1-[5-(4<limetylaminometyl-fenyl)4iofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid, 47. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, 48. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-(1 -{4-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-pyridin-4-yl]-benzensulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
49. (E)-3-[1-(4'-acetylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(2-amino-fenyl)-akrylamid,
50. (E)-N-hydroksy-3-{1-[5-(3-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
51. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(3'-hydroksymetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
52. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, 53. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, 54. (E)-N-hydroksy-3-{1-[5-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)4iofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, 55. (E)-N-hydroksy-3-[1 -(5-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1 -y l)-etoksy]-fenyl}-tiofen-2-sulfony l)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, 56. (E)-N-hydroksy-3-(1-{5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]4iofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, 57. (E)-N-hydroksy-3-(1-{5-[4-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, 58. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{4'-[(2-metoksy-etylamino)-metyl]-bifenyl-3-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, 59. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(3'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
60. (E)-hydroksy-3-[1 -[5-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
61. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{5-[4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, 62. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[4'-(4-metyl-piperazin-1 -ylmetyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, og 63. (E)-3-[1-(4'-cyklopropylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylam og saltene derav.
Videre kan mønstergyldige forbindelser i henhold til denne oppfinnelse også inkludere enhver valgt fra
64. (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
65. (E)-3-[1-(4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-benzensulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
66. (E)-3-[1-(3'-amino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
67. (E)-N-hydroksy-3-[1-(4'-hydroksy-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
68. (E)-N-hydroksy-3-(1-{4'-[2-(1-metyl-piperidin-4-yl)-etoksy]-bifenyl-4-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
69. (E)-3-[1-(3'-dimetylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
70. (E)-3-{1-[4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid,
71. (E)-N-hydroksy-3-[1-(4'-morfolin-4-yl-bifenyl-4-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
72. (E)-N-hydroksy-3-{1-[3'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, 73. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{3'-[3-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-propoksy]-bifenyl-4-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, 74. (E)-N-hydroksy-3-{1-[3'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
75. (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
76. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{4'-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy]-bifenyl-4-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, 77. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, 78. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, 79. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{4'-[3-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-propoksy]-bifenyl-4-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, 80. (E)-N-hydroksy-3-{1-[3'-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, 81. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
82. (E)-N-hydroksy-3-[1-(4'-metoksy-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
83. (E)-N-hydroksy-3-(1-{4-[1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl]-benzensulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, 84. (E)-3-[1-(4'-cyklopentylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
85. (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-trifluormetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
86. (E-3-{1-[5-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid,
87. (E)-3-[1-(3,-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
88. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4,-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
89. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-[6-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
90. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[5-(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofen-2-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
91. (E)-3-[1-(4<*->aminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
92. (E)-N-hydroksy-3-(1-{6-[4-(2-pyrrolidi^ akrylamid,
93. (E)-3-[1-(4,-aminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(2-amino-fenyl)-akrylamid,
94. (E)-3-{1-[5-(3-aminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid,
95. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, 96. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(3,-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, 97. (E)-3-{1-[4'-(acetylamino-metyl)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(2-amino-fenyl)-akrylamid, 98. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4,-(metansulfonylamino-metyl)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, 99. (E)-N-hydroksy-3-(1 -[5-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
100. (E)-3-{1 -[5-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid, 101. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4,-metansulfonylamino-bifenyl-3-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, 102. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, 103. (E)-N-hydroksy-3-{1-[2,-(4-metyl-piperazin-1-yl)-[2,4,]bipyridinyl-5-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
104. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[5-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
105. (E)-3-{1 -[6-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid,
106. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-(1 -{5-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
107. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4,-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, 108. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[4^-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yI}-akrylamid,
109. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{4-[1 -(2-piperidin-1 -yl-etyl)-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl]-benzensulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
110. (E)-3-[1-(3'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
111. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-(1 -{5-[4-(metynsulfonylamino-metyl)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
112. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[3,-(metansulfonylamino-metyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
113. (E)-3-(1 -{5-[4-(acetylamino-metyl)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-N-(2-amino-fenyl)-akrylamid,
114. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[5-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
115. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(3,-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, 116. (E)-3-[1-(3'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
117. (E)-3-{1-[5-(3-dimetylaminometyl-fenyl)4iofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-h 118. (E)-3-{1-[3'-(acetylamino-metyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(2-amino-^^ 119. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[6-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
120. (E)-N-hydroksy-3-{1-[6-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid og 121. (E)-3-{1 -[6-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-y l}-N-hydroksy-akrylamid,
og saltene derav.
I en utførelsesform av det foregående kan mønstergyldige forbindelser i henhold til denne oppfinnelse særlig inkludere enhver valgt fra gruppen bestående av forbindelsene 2, 4, 7,16, 26, 28, 32, 33, 38, 42 og 46 som nevnt tidligere, og saltene derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles, for eksempel, som vist i reaksjons-skjemaene under og i henhold til reaksjonstrinnene spesifisert som følger, eller, spesielt, på en måte som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler, eller analogt eller på lignende vis dertil ved å anvende fremstillingsprosedyrer og syntesestrategier kjent for fagmannen.
I reaksjonsskjema 1 forlenges karbonkjeden i forbindelser med formel V, hvor R1, R2, R4 og R5 har betydningene nevnt over, for eksempel, ved en kondensasjonsreaksjon (med et malonsyrederivat) eller ved en Wittig- eller Julia-reaksjon eller, spesielt i tilfellet når R2 er hydrogen, ved en Horner-Wadsworth-Emmons reaksjon (med en P-(alkoksykarbonyl)-fosfonsyre-dialkylester) for å oppnå forbindelser med formel IV, hvor R1, R2, R3, R4 og R5 har betydningene nevnt over og PG1 står for en passende midlertidig beskyttelsesgruppe for karboksylgruppen, for eksempel tert-butyl eller én av de kjente beskyttelsesgrupper i faget nevnt i "Protective Groups in Organic Synthesis" av T. Greene og P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3. utg.) eller i "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" av P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000).
Forbindelser med formel V, hvor R1, R2, R4 og R5 har betydningene nevnt over, er kjent, eller kan fremstilles i henhold til kjente prosedyrer i faget, eller kan oppnås som beskrevet i de følgende eksempler for tilfellet at R2 er hydrogen fra forbindelser med formel VI.
Forbindelser med formel VI er kjent eller er tilgjengelig på en kjent måte eller som beskrevet i de følgende eksempler.
Forbindelser med formel IV, hvor R1, R2, R3, R4 og R5 har betydningene nevnt over og PG1 står for en nevnt passende beskyttelsesgruppe, kan reageres med forbindelser med formel R6-SO2-X, hvor R6 har betydningene nevnt over og X er en passende utgående gruppe, slik som f.eks. klor, for å gi de tilsvarende forbindelser med formel III.
I det neste reaksjonstrinn kan beskyttelsesgruppen PG1 i forbindelser med formel III fjernes på en måte som beskrevet i de følgende eksempler eller i henhold til en kjent måte i faget for å gi forbindelser med formel II.
Forbindelser med formel R6-SO2-X er kjent eller kan fremstilles på en kjent måte.
Forbindelser med formel II, hvor R1, R2, R3, R4, R5 og R6 har betydningene gitt over, kan kobles med forbindelser med formel H2N-O-PG2, hvor PG2 er en passende oksygenbeskyttelsesgruppe slik som f.eks. en passende silyl- eller tetrahydropyran-2-ylbeskyttelsesgruppe, eller Ila, hvor PG3 står for en passende nitrogenbeskyttelsesgruppe slik som f.eks. teit-butyloksykarbonylbeskyttelsesgruppen, ved reaksjon med amidbindingsbindende reagenser eventuelt i nærvær av koblingsadditiver kjent for fagmannen. Mønstergyldige amidbindingsbindende reagenser kjent for fagmannen som kan nevnes er, for eksempel, karbodiimider (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid eller, fortrinnsvis, 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid), azodikarboksylsyrederivater (f.eks. dietylazodi-karboksylat), uroniumsalter [f.eks. 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyl-uronium-tetrafluorborat eller 0-(benzotriazol-1yl)-N,N,N',N'-tetramthyl-uronium-heksafluorfosfat] og N,N'-karbonyldiimidazol.
Alternativt kan forbindelser med formel II aktiveres før koblingsreaksjonen ved å danne et syrehalid eller syreanhydrid eventuelt i en in-situ-prosedyre uten isolering av syrehalidet eller syreanhydridet.
Forbindelser med formel H2N-O-PG2 eller Ila er kjente eller kan fremstilles i henhold til kjente prosesser i faget.
Fjerning av beskyttelsesgruppene PG2 eller PG3 kan oppnås på en måte kjent for fagmannen eller som beskrevet i de følgende eksempler for å gi forbindelser med formel I, hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6 og R7 har betydningene nevnt over.
Forbindelser med formel I, hvor R6 er Aa1, Ha1, Ha2, Ha3 eller Ha4, eller Hh1 eller Ah1, kan fremstilles som skissert i de følgende reaksjonsskjemaer, og spesifisert under, eller som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler, eller analogt eller på lignende vis dertil.
Forbindelser med formel I, hvor R6 er Aa1, Ha1, Ha2, Ha3 eller Ha4 kan fremstilles som skissert i de følgende reaksjonsskjemaer 1 eller 2, og spesifisert under, eller som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler, eller analogt eller på lignende vis dertil.
Som vist i reaksjonsskjema 2 kan forbindelser med formel VII, hvor Y3 er en passende utgående gruppe, slik som f.eks. jod eller brom, og PG5 står for en passende midlertidig beskyttelsesgruppe for karboksylgruppen, for eksempel tert-butyl, reageres med borsyrer med formel R'-B(OH)2, hvor R' er den terminale aryl- eller heteroarylenhet i de ovennevnte Aa1-, Ha1-, Ha2-, Ha3- eller Ha4-radikaler, eller borsyreesterne (f.eks. pinakolesterne) derav, for å gi i en kjent Suzuki-reaksjon i faget de tilsvarende CC-koblede forbindelser, som avbeskyttes ved fjerning av PG5 for å gi tilsvarende frie syrer med formel VIII, som kan kobles med forbindelser med formel H2N-O-PG2 eller Ila som beskrevet over for å gi, etter fjerning av PG2 eller PG3, tilsvarende forbindelser med formel li.
Alternativt kan, som vist i reaksjonsskjema 3, forbindelser med formel VII, hvor Y3 er en passende utgående gruppe, slik som f.eks. trifluormetylsulfonyloksy eller, spesielt, jod eller brom, og PG5 står for en passende midlertidig beskyttelsesgruppe for karboksylgruppen, for eksempel tert-butyl, avbeskyttes ved fjerning av PG5, og den frie karboksylsyre kan deretter kobles med forbindelser med formel H2N-O-PG2 eller Ila som beskrevet over for å gi tilsvarende forbindelser med formel IX. Forbindelser med formel IX reageres med borsyrer med formel R'-B(OH)2, hvor R' er den terminale aryl- eller heteroarylenhet i de ovennevnte Aa1-, Ha1-, Ha2-, Ha3- eller Ha4-radikaler, eller borsyreesterne (f.eks. pinakolesterene) derav, for å gi i en kjent Suzuki-reaksjon i faget de tilsvarende CC-koblede forbindelser, som avbeskyttes ved fjerning av PG2 eller PG3 for å gi tilsvarende forbindelser med formel li.
Som vist i reaksjonsskjema 4 eller 5, kan forbindelser med formel I, hvor R6 er Ah1 eller Hh1, fremstilles analogt eller på lignende vis med reaksjonene skissert og spesifisert over fra de tilsvarende heteroarylsulfonylpyrrolderivater med formel VM', hvor HAR er heteroarylenheten i de ovennevnte Ah1- eller Hh1-radikaler direkte bundet til sulfonylgruppen, og de tilsvarende borsyrer med formel R"-B(OH)2, hvor R" er den terminale aryl- eller heteroarylenhet i de ovennevnte Ah1- eller Hh1-radikaler, eller borsyreesterne derav, eller som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler. Suzuki-reaksjonene kan utføres på en måte vanlig per se for den erfarne person eller som beskrevet i de følgende eksempler, eller analogt eller på lignende vis dertil.
Forbindelser med formel la, hvor R' er [1,2,3]triazolyl kan oppnås som vist i reaksjonsskjema 6 fra tilsvarende forbindelser med formel IX, hvor Y3 er en passende utgående gruppe, slik som f.eks. jod eller brom, som reageres med TMS-acetylen under Sonogashira-betingelser for å gi, etter fjerning av TMS-gruppen, tilsvarende forbindelser med formel X. Forbindelser med formel X kan reageres med azider, f.eks. azider med formel R6I-N3, for å gi i en kjent Huisgen-reaksjon i faget de tilsvarende triazoler, som avbeskyttes for å gi tilsvarende forbindelser med formel lii.
Azider med formel R6I-N3er kjent eller kan oppnås i henhold til kjente prosedyrer.
Startende fra de passende utgangsforbindelser kan forbindelser med formel VII eller VM' eller IX oppnås i henhold til synteseruten vist i reaksjonsskjema 1 og beskrevet over, i henhold til kjente prosedyrer i faget, eller analogt eller på lignende vis dertil.
De ovennevnte forbindelser med formel R'-B(OH)2eller R"-B(OH)2er kjente eller kan oppnås i henhold til kjente prosedyrer i faget.
Når beskyttelsesgruppene PG2 eller PG3 avbeskyttes eller rensing utføres under nærværet av en
uorganisk eller organisk syre (f.eks. saltsyre eller maursyre), kan forbindelsene med formel I oppnås - avhengig av deres individuelle kjemiske natur og den individuelle natur til den anvendte syre - som fri base eller inneholdende nevnte syre i en støkiometrisk eller ikke-støkiometrisk kvantitet. Mengden av den inneholdte syre kan bestemmes i henhold til kjente prosedyrer i faget, f.eks. ved titrering.
Når forbindelsene med formel I er kirale forbindelser (f.eks. ved å ha ett eller flere kirale sentre), refererer oppfinnelsen til alle tenkelige stereoisomerer, som f.eks. diastereomerer og enantiomerer, i hovedsakelig ren form samt i ethvert blandingsforhold, inklusive racematene, samt saltene derav.
Generelt kan enantiomert rene forbindelser av denne oppfinnelse fremstilles i henhold til kjente prosesser i faget, slik som f.eks. via asymmetriske synteser som anvender kirale syntoner eller kirale reagenser; ved kromatografisk separasjon på kirale separasjonskolonner; ved hjelp av saltdanneise av de racemiske forbindelser med optisk aktive syrer eller baser, etterfølgende oppløsning av saltene og frigivelse av den ønskede forbindelse fra saltet; ved derivatisering med kirale hjelpereagenser, etterfølgende diastereomer separasjon og fjerning av den kirale hjelpegruppe; eller ved (fraksjonell) krystallisasjon fra et passende løsningsmiddel.
Reaksjonene nevnt over kan formålstjenelig utføres analogt med metodene kjent for fagmannen eller som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler.
Det er dessuten kjent for fagmannen at hvis det er flere reaktive sentre i en utgangs- eller intermediat-forbindelse kan det være nødvendig å blokkere ett eller flere reaktive sentre midlertidig med beskyttelsesgrupper for å tillate en reaksjon å gå spesielt ved det ønskede reaksjonssenter. En detaljert beskrivelse for anvendelsen av et stort antall anerkjente beskyttelsesgrupper finnes, for eksempel, i "Protective Groups in Organic Synthesis" av T. Greene og P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3. utg.) eller i "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" av P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000).
Isoleringen og rensingen av substansene ifølge oppfinnelsen utføres på en måte kjent per se, f.eks. ved å destillere av løsningsmidlet in vacuo og omkrystallisere det resulterende residu fra et passende løsningsmiddel eller ved å underkaste det én av de vanlige rensemetoder, slik som, for eksempel, kolonnekromatografi på passende bærematerial.
Eventuelt kan forbindelser med formel I omdannes til sine salter, eller, eventuelt, kan salter av forbindelsene med formel I omdannes til de frie forbindelser med formel I.
Salter oppnås ved å løse den frie forbindelse i et passende løsningsmiddel (f.eks. et keton, slik som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, en eter, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, et klorert hydrokarbon, slik som metylenklorid eller kloroform, eller en lavmolekylær alifatisk alkohol slik som metanol, etanol eller isopropanol) som inneholder den ønskede syre eller base, eller til hvilket den ønskede syre eller base deretter tilsettes. Saltene oppnås ved filtrering, represipitering, presipitering med et ikke-løsningsmiddel for addisjonssaltet eller ved inndamping av løsningsmidlet. Oppnådde salter kan omdannes ved alkalisering eller ved surgjøring til de frie forbindelser, som i sin tur kan omdannes til salter. På denne måte kan farmakologisk eller farmasøytisk uakseptable salter omdannes til farmakologisk akseptable salter.
Passende kan omdannelsene nevnt i denne oppfinnelse utføres analogt eller på lignende vis til metoder som er velkjente per se for fagmannen.
Fagmannen vet på grunnlaget av hans/hennes kunnskap og på grunnlaget av disse synteseruter, som er vist og beskrevet innenfor beskrivelsen av denne oppfinnelse, hvordan man finner andre mulige synteseruter for forbindelser med formel I. Alle disse andre mulige synteseruter er også del av denne oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også intermediater, inklusive deres salter, metoder og prosesser nyttige i syntetisering av forbindelser ifølge denne oppfinnelse.
Etter å ha beskrevet oppfinnelsen i detalj er ikke omfanget av foreliggende oppfinnelse begrenset bare til de beskrevne karakteristikker eller utførelsesformer. Som det vil være åpenbart for erfarne personer i faget, kan modifikasjoner, analogier, variasjoner, avledninger, homologiseringer og tilpasninger til den beskrevne oppfinnelse gjøres på grunnlaget av kjent kunnskap i faget og/eller, spesielt, på grunnlaget av redegjørelsen (f.eks. den eksplisitte, implisitte eller iboende redegjørelse) av foreliggende oppfinnelse uten å avvike fra ånden og rammen av denne oppfinnelse som definert ved rammen av de vedlagte krav.
De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen ytterligere uten å begrense den. Likeledes kan ytterligere forbindelser med formel I inklusive deres salter, hvis fremstilling ikke er eksplisitt beskrevet, fremstilles på en analog måte eller på en måte velkjent per se for fagmannen ved å anvende vanlige prosessteknikker.
Enhver eller alle av forbindelsene med formel I som er nevnt som sluttprodukter i de følgende eksempler samt deres salter er en foretrukket gjenstand av foreliggende oppfinnelse.
I eksemplene står MS for massespektrum, M for molekylion, TSP for termosprayionisasjon, ESI for elektrosprayionisasjon, El for elektronionisasjon, h for timer, min for minutter. Andre forkortelser anvendt heri har betydningene vanlige per se for fagmannen.
Eksempler
Sluttprodukter
1. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[4-(1 -metyl-1 H-indol-5-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid En blanding av 0,346 g (E)-3-{1-[4-(1-metyl-1 H-indol-5-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 20 ml metanol og 13,9 ml 0,5 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Råproduktet isoleres og i tilfelle med ufullstendig avbeskyttelse behandles den resulterende blanding igjen med 1 N vandig HCI inntil reaksjonen er ved fullførelse. Råproduktet isoleres ved inndamping og tittelforbindelsen isoleres ved prep-HPLC-kromatografi ved å anvende en ammoniumformiatgradient. Ved denne metode oppnås 0,047 g av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 177,1-178,8 °C, sintring begynnende fra 154 °C 2. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1. Etter inndamping av metanoldelen av reaksjonsblandingen sentrifugeres suspensjonen av produktet i de residuale vandige medier og det resulterende faste stoff tørkes in vacuo. Smeltepunkt: 201,8-204,2
Alternativt:
En blanding av 0,3 g (E)-3-{1-[4-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid i 22,5 ml MeOH og 17,1 ml 0,5 M vandig HCI omrøres natten over ved omgivelsestemperatur. Den resulterende melkeaktige suspensjon behandles med 1,5 g NaHC03 (pH7), inndapes og koinndampes med EtOH. Det resulterende residu renses ved silikagel-flashkromatografi og det resulterende produkt renses ytterligere ved gjentatt vasking med MeOH/CHCI3.151 mg av tittelforbindelsen oppnås med et smp. på 188-198 °C. Forbindelsen inneholder 0,0 HCI/mol.
Alternativt oppnås en forbindelse med 0,88 HCI/mol:
(E)-N-hydroksy-3-{1 -[4-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 3,9 g (E)-3-{1-[4-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid i 146,4 ml MeOH og 24,4 ml 0,5 M vandig HCI omrøres natten over ved omgivelsestemperatur. Den resulterende suspensjon filtreres. Et produkt med 0,88 HCI/mol oppnås. Det faste produkt sintrer ved 146 °C.
3. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
Fremgangsmåten som anvendes for fremstillingen er analog med metoden beskrevet for forbindelse 1. Etter inndamping av metanoldelen av reaksjonsblandingen sentrifugeres suspensjonen av produktet i de residuale vandige medier. Det resulterende faste stoff samles, vaskes med diisopropyleter og tørkes in vacuo. Sintring: 154,7 °C, smeltepunkt: 157,9-163,2 °C
4. (E)-3-{1-[4-(6-amino-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre
Fremgangsmåten som anvendes for fremstillingen er analog med metoden beskrevet for forbindelse 1. Etter inndamping av metanoldelen av reaksjonsblandingen sentrifugeres suspensjonen av produktet i de residuale vandige medier. Det resulterende faste stoff samles, vaskes to ganger med diisopropyleter og tørkes in vacuo. Smeltepunkt: 212,8-218,2 °C. Forbindelsen inneholder 1,00 HCI/mol.
Alternativt: [5-(4-{3-[(E)-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksykarbamoyl)-vinyl]-pyrrol-1-sulfonyl}-fenyl)-pyridin-2-yl]-karbamidsyre-ferf-butylester (0,933 g) løses i 4 N HCI i dioksan (41 ml) og MeOH (19 ml) og omrøres i 1 time ved omgivelsestemperatur. Løsningen inndampes og residuet suspenderes i dietyleter (15 ml). Det faste stoff filtreres og tørkes. 0,70 g av tittelforbindelsen oppnås med et smeltepunkt på 212-224 °C. Forbindelsen inneholder 0,98 HCI/mol.
5. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av [2-((E)-3-{1-[4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyfj-karbamidsyre-tert-butylester, 2,5 ml dioksan og 25 ml 4 N HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur natten over. Løsningen inndampes og råproduktet vaskes og tørkes in vacuo. Smeltepunkt: sintring ved 82,6 °C
6. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4-(6-amino-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
Fremgangsmåten som anvendes for fremstillingen er analog med metoden beskrevet for forbindelse 5.
Smeltepunkt: 198,8-205,3 °C
Alternativt:
[2-((E)-3-{1 -[4-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester (4,00 g) løses i 4 N HCI i dioksan (120 ml) og blandingen omrøres i 4 dager ved omgivelsestemperatur. Det resulterende faste stoff filtreres, vaskes med dietyleter og tørkes. 3,44 g av tittelforbindelsen oppnås med et smeltepunkt på 214-216 °C. Forbindelsen inneholder 1,44 HCI/mol.
7. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
Fremgangsmåten anvendt for fremstillingen er analog med metoden beskrevet for forbindelse 5. Under avbeskyttelsesprosedyren detekteres utgangsmateriale. Således tilsettes ytterligere vandig 1N
HCI i vann. Løsningsmidlet inndampes delvis og den resulterende suspensjon sentrifugeres og det faste stoff samles. Det resulterende faste stoff vaskes med diisopropyleter og tørkes in vacuo. Sintring ved 146,9 °C, smeltepunkt: 191,4-195,9 °C
8. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4,-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1. Under reaksjonen separerer produktet fra reaksjonsblandingen spontant. Dette faste stoff samles, vaskes med vann og diisopropyleter og tørkes in vacuo. Smp.: 169,4-174,8 °C
9. (E)-N-hydroksy-3-{1-[3,-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1. Under reaksjonen separeres produktet fra reaksjonsblandingen spontant. Dette faste stoff samles, vaskes med vann og diisopropyleter og tørkes in vacuo. Smp.: 165,8-171,6 °C
Ved å anvende prosedyrer lignende de beskrevet heri, men med passende valg av utgangsmaterialer, kan ytterligere forbindelser fremstilles, slik som f.eks.: 10. (E)-3-{1-[3-(6-amino-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,151 g (E)-3-{1-[3-(6-amino-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol og 9,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 3 dager. Suspensjonen sentrifugeres og de resulterende faste stoffer vaskes med vann og diisopropyleter. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,091 g av et fargeløst fast stoff. Smeltepunkt: sintring begynner fra 193 °C.
11. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med maursyre
En blanding av 0,150 g (E)-3-{1-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol og 9,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur. Etter 3 dager behandles blandingen igjen med 1 M vandig HCI inntil reaksjonen er ved fullførelse. Løsningen lyofiliseres. Råproduktet isoleres ved prep HPLC-kromatografi ved å anvende en ammoniumformiatgradient. Ved denne metode oppnås 0,009 g av et fargeløst pulver.
Smeltepunkt: 110-117 °C. Forbindelsen inneholder maursyre.
12. (E)-N-hydroksy-3-{1-[3-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid
En blanding av 0,086 g (E)-3-{1-[3-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 3,0 ml metanol og 7,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen inndampes delvis og den residuale blanding sentrifugeres. Produktet vaskes med vann og diisopropyleter og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,045 g av et lyst rosa pulver. Smeltepunkt: 155-160 °C, sintring begynner fra 85 °C 13. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[3-(1 -metyl-1 H-indol-5-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid 14. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,071 g [2-((E)-3-{1-[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester med 2,0 ml dioksan og 15,0 ml 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 4 dager. Forbindelsen isoleres ved PLC-platekromatografi. Ved denne metode oppnås 0,043 g av en brun olje. Forbindelsen inneholder HCI.
m/z (MH<+>) = 475,0
15. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[3-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,138 g [2-((E)-3-{1-[3-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester med 4,0 ml dioksan og 30,0 ml 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Løsningen lyofiliseres. Tittelforbindelsen isoleres ved PLC-platekromatografi. Ved denne metode oppnås 0,073 g av et lysebrunt fast stoff. Smeltepunkt: 193-197 °C, sintring begynner fra 164 °C
16. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,148 g (E)-3-f1-[4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol og 8,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen inndampes delvis og sentrifugeres. Det resulterende pulver vaskes med vann og diisopropyleter og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,073 g av et lysebrunt fast stoff. Smeltepunkt: 170-177 °C, sintring begynner fra 154 °C. Forbindelsen inneholder 0,99 HCI/mol.
Alternativt: (E)-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (5,50 g) løses i MeOH (150 ml), behandles med 1 N HCI (200 ml) og omrøres 2 h ved omgivelsestemperatur. Deretter inndampes løsningsmidlene og residuet vaskes med dietyleter. 5,2 g av tittelforbindelsen oppnås med et smeltepunkt på 178-182 °C. Forbindelsen inneholder 1,2 HCI/mol.
17. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[3-(6-amino-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,204 g [2-((E)-3-{1-[3-(6-amino-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester med 4,0 ml dioksan og 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen inndampes delvis og sentrifugeres. Produktet vaskes med diisopropyleter og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,206 g av et gult pulver. Smeltepunkt: sintring begynner ved 111 °C.
18. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,263 g [2-((E)-3-{1-[3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester med 7,0 ml dioksan og 55 ml 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 48 h. Løsningen lyofiliseres og isoleres ved PLC-platekromatografi. Ved denne metode oppnås 0,082 g av en gul olje.
m/z (MH<+>) = 557,2
19. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,329 g [2-((E)-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester med 8,0 ml dioksan og 70,0 ml 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Løsningen lyofiliseres og isoleres ved PLC-platekromatografi. Ved denne metode oppnås 0,031 g av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 82-90 °C, sintring begynner ved 61 °C.
20. (E)-N-hydroksy-3-[1-[3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,110 g (E)-3-{1-[3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 3,0 ml metanol og 6,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 3 dager. Suspensjonen sentrifugeres og vaskes med vann. Krystallene tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,076 g av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 151-165 °C, sintring begynner fra 80 °C. 21. (E)-N-hydroksy-3-[1-(2'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid En blanding av 0,220 g (E)-3-[1-(2'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 6,0 ml metanol og 13,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Under inndamping begynner produktet å krystallisere. Krystallene vaskes med vann og diisopropyleter. Råproduktet renses ved PLC-platekromatografi. Ved denne metode oppnås 0,081 g av en rød olje.
m/z (MH<+>) = 460,2
22. (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid
En blanding av 0,334 g (E)-3-[1-(3'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 11,0 ml metanol og 18,0 ml 1 M vandig HCI omrøres i 48 h. Suspensjonen inndampes og det faste stoff isoleres og vaskes med vann og diisopropyleter. Råproduktet renses ved PLC-platekromatografi. Ved denne metode oppnås 0,116 g av et rødt fast stoff. Smeltepunkt: 137-148 °C 23. (E)-N-hydroksy-3-[1-(4'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid En blanding av 0,223 g (E)-3-[1-(4'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 6,0 ml metanol og 12,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen inndampes og det faste stoff vaskes med vann og diisopropyleter. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,155 g lyst rosa fast stoff. Smeltepunkt: 160-167 °C 24. 4'-[3-((E)-2-hydroksykarbamoyl-vinyl)-pyrrol-1 -sulfonyl]-bifenyl-4-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,178 g 4'-{3-[(E)-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksykarbamoyl)-vinyl]-pyrrol-1-sulfonyl}-bifenyl-4-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid med 5,0 ml metanol og 10,0 ml 1 M vandig HCI omrøres i 24 h ved omgivelsestemperatur. Suspensjonen inndampes, sentrifugeres og det faste stoff vaskes med vann og diisopropyleter. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,124 g av et lysebrunt fast stoff. Smeltepunkt: 119-126 °C.
25. 4'-[3-((E)-2-hydroksykarbamoyl-vinyl)-pyrrol-1 -sulfonyl]-bifenyl-3-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,300 g 4'-{3-[(E)-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksykarbamoyl)-vinyl]-pyrrol-1-sulfonyl}-bifenyl-3-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid med 8,0 ml metanol og 17,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 4 dager. I tilfelle med ufullstendig avbeskyttelse behandles suspensjonen igjen med 1 M vandig HCI inntil reaksjonen er ved fullførelse. Suspensjonen inndampes og produktet vaskes med vann og diisopropyleter. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,161 g av et lysebrunt fast stoff. Smeltepunkt: 145-155 °C, sintring begynner fra 68
°C.
26. (E)-3-[1-(4,-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,191 g (E)-3-[1-(4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol og 12,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen inndampes og det faste stoff vaskes med vann og diisopropyleter. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,158 g hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 178-181 °C. Forbindelsen inneholder 0,78 HCI/mol.
Alternativt: På en analog måte oppnås 5,11 g av tittelforbindelsen. Smeltepunktet er 202 - 203 °C med 1,01 HCI/mol.
(E)-3-[1-(4~-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid 250 mg (E)-3-[1-(4<*->dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid
(forbindelse med HCI) ekstraheres mellom etylacetat og natriumhydroksid. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, inndampes og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 111 mg av den frie base.
(E)-3-[1-(4~-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med (E)-but-2-endisyre
500 mg (E)-3-[1-(4<*->dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid (forbindelse med HCI) ekstraheres mellom etylacetat og natriumhydroksidløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, inndampes og tørkes in vacuo. 250 mg av det resulterende faste stoff varmes med 5 ekv maleinsyre i 40 ml isopropanol / 0,3 ml vann. Mens blandingen avkjøles til omgivelsestemperatur presipiterer et hvitt fast stoff. Det faste stoff filtreres og vaskes med isopropanol. Ved denne metode oppnås 200 mg av et fargeløst fast stoff.
27. (E)-3-[1-(2,-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,176 g (E)-3-[1-(2'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol og 10,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen inndampes og det faste stoff vaskes med vann og diisopropyleter. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,096 g av et fargeløst fast stoff. Smeltepunkt: 167-173 °C, sintring begynner fra 134 °C
28. (E)-N-hydroksy-3-(1-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzensulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,235 g (E)-3-(1-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzensulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol og 12,0 ml 1 M vandig HCI omrøres i 24 h. Suspensjonen inndampes og det faste stoff vaskes med vann og diisopropyleter. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,107 g lysebrune krystaller. Smeltepunkt: 208-213 °C.
Alternativt: (E)-3-(1-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzensulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (5,3 g) løses i metanol (150 ml), behandles med 1 N HCI (50 ml) og
omrøres 14 h ved omgivelsestemperatur. Det resulterende faste stoff filtreres, vaskes med dietyleter og etanol og tørkes. 3,99 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt på 216-217 °C oppnås. Forbindelsen inneholder 2,57 HCI/mol.
29. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4,-(toluen-4-sulfonylamino)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid
En blanding av 0,278 g (E)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-3-{1-[4'-(toluen-4-sulfonylamino)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid med 6,0 ml metanol og 13,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 dager. I tilfelle med ufullstendig avbeskyttelse behandles suspensjonen igjen med 1 M vandig HCI inntil reaksjonen er fullstendig. Blandingen inndampes og det resulterende faste stoff vaskes med vann og diisopropyleter. Råproduktet isoleres ved PLC-platekromatografi. Ved denne metode oppnås 0,129 g av et rødt fast stoff. Smeltepunkt: 119-126 °C, sintring begynner fra 97
°C
30. 3'-[3-((E)-2-hydroksykarbamoyl-vinyl)-pyrrol-1-sulfonyl]-bifenyl-4-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,216 g 3'-[3-[(E)-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksykarbamoyl)-vinyl]-pyrrol-1-sulfonyl}-bifenyl-4-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid med 5,0 ml metanol og 12,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen inndampes og det resulterende faste stoff vaskes med vann og diisopropyleter. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,142g av et fargeløst fast stoff. Smeltepunkt: 150-157 °C, sintring begynner fra 141 °C.
31. (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,179 g (E)-3-[1-(3'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 4,0 ml metanol og 9,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Løsningsmidlet inndampes og det faste stoff krystalliseres fra etylacetat og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,149 g lysebrunt fast stoff. Smeltepunkt: 118-122 °C, sintring begynner fra 59 °C.
32. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{4'-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy]-bifenyl-3-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,271 g (E)-3-(1-{4'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifenyl-3-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 7,0 ml metanol og 15,0 ml 1 M vandig HCI omrøres i 24 h. Suspensjonen inndampes og det faste stoff vaskes med vann og diisopropyleter. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,184 g av et lysebrunt fast stoff. Smeltepunkt: 188-191 °C, sintring begynner fra 102 °C. Forbindelsen inneholder 1,6 HCI/mol. Alternativt: (E)-3-(1-{4'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifenyl-3-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (5,6 g) løses i MeOH (150 ml), behandles med 1 N HCI (300 ml) og omrøres i 14 h ved omgivelsestemperatur. Det resulterende faste stoff filtreres, vaskes med dietyleter og tørkes i vakuum. 4,0 g oppnås med et smeltepunkt på 209-211 °C. Forbindelsen inneholder 2,1 HCI/mol.
33. (E)-N-hydroksy-3-(1-{3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzensulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med maursyre eller saltsyre
En blanding av 0,195 g (E)-3-(1-{3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzensulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 7,0 ml metanol og 10,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Løsningsmidlet lyofiliseres. Tittelforbindelsen isoleres ved prep-HPLC-kromatografi ved å anvende en ammoniumformiatgradient. Ved denne metode oppnås 0,013 g hvitt fast stoff. Forbindelsen isoleres som formiatsalt. Smeltepunkt: 116-122 °C, sintring begynner fra 97 °C.
Alternativt: (E)-3-(1-{3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzensulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (5,9 g) løses i MeOH (150 ml), behandles med 1 N HCI (300 ml) og
omrøres i 14 h ved omgivelsestemperatur. Den resulterende brunaktige løsning inndampes, det faste stoff suspenderes i dietyleter, filtreres og tørkes. 5,17 g av en forbindelse med smeltepunkt på 214-216 °C oppnås. Forbindelsen inneholder 2,69 HCI/mol.
34. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,196 g (E)-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 4,0 ml metanol og 11,0 ml 1 M vandig HCI omrøres i 24 h. Suspensjonen inndampes og det resulterende faste stoff vaskes med vann og etylacetat. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,141 g av et lysegult fast stoff. Smeltepunkt: 107-111 °C, sintring begynner fra 82 °C.
35. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[4-(1 -benzyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1 H-py rrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,097 g [2-((E)-3-{1-[4-(1-benzyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester med en liten mengde dioksan og 23,0 ml 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen sentrifugeres og det faste stoff vaskes med diisopropyleter. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,062 g av et fargeløst fast stoff. Smeltepunkt: 171 °C, sintring begynner fra 156 °C.
36. (E)-N-hydroksy-3-[1-(4'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,186 g (E)-3-[1-(4'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol og 11,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. I tilfelle med ufullstendig avbeskyttelse behandles løsningsmidlet igjen med 1 M vandig HCI inntil reaksjonen er fullstendig. Etter 3 dager lyofiliseres løsningsmidlet og tittelforbindelsen krystalliseres i etylacetat. Ved denne metode oppnås 0,095 g av et rødt fast stoff. Smeltepunkt: 72-76 °C, sintring begynner fra 59 °C.
37. (E)-3-[1-(4'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,107 g (E)-3-[1-(4'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol og 10,0 ml 1 M vandig HCI omrøres i 24 h. Løsningsmidlet lyofiliseres. Ved denne metode oppnås 0,062 g av en lysebrun amorf substans,
m/z (MH<+>) = 426,2
38. (EJ-N-hydroksy-S^I-K-tS-morfolin^-yl-propoksyJ-bifenyl-S-sulfonyll-IH-pyrrol-S-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,253 g (E)-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol og 14,0 ml 1 M vandig HCI omrøres i 24 h. Suspensjonen inndampes og det resulterende faste stoff vaskes med vann og etylacetat. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,188 g av et fargeløst fast stoff. Smeltepunkt: 167-172 °C, sintring begynner fra 157 °C. Forbindelsen inneholder 0,98 HCI/mol. Alternativt: (E)-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (4,7 g) løses i MeOH (50 ml), behandles med 1 N HCI (50 ml) og omrøres i 14 h ved omgivelsestemperatur. Det resulterende faste stoff filtreres, vaskes med dietyleter og tørkes. 2,66 g av tittelforbindelsen oppnås med en smeltepunkt på 175-178 °C. Forbindelsen inneholder 1,26 HCI/mol.
39. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4'-dimetylsulfamoyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,115 g (2-{(E)-3-[1-(4'-dimetylsulfamoyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester med en liten mengde dioksan og 15 ml 4 M HCI i dioksan omrøres i 24 h. Suspensjonen sentrifugeres og det faste stoff vaskes med dioksan. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,071 g av et fargeløst fast stoff. Smeltepunkt: 206-212 °C
40. (EJ-S-tl-tS^cetylamino-bifenyM-sulfonylJ-IH-pyrrol-S-ylJ-N^-amino-fenyO-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,250 g (2-{(E)-3-[1-(3'-acetylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester med 15 ml 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen sentrifugeres og vaskes med dioksan og diisopropyleter. Råproduktet isoleres ved PLC-platekromatografi. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,095 g lysegult faststoff. Smeltepunkt: 135-140 °C.
41. (E)-3-[1-(2'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,162 g (E)-3-[1-(2'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol og 11,0 ml 1 M vandig HCI omrøres i 24 h. Suspensjonen filtreres og vaskes med vann og etylacetat. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,078 g av et fargeløst fast stoff. Smeltepunkt: 230-232 °C, sintring begynner fra 218 °C.
42. (E)-N-hydroksy-3-(1-{5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,072 g (E)-3-(1-{5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 2,0 ml metanol og 5,0 ml 1 M vandig HCI omrøres i 24 h. Løsningsmidlet lyofiliseres og råproduktet vaskes med etylacetat. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,057 g av en lysebrun amorf substans,
m/z (MH<+>) = 474,2
Alternativt:
8,5 g (E)-3-(1-{5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid løses i 150 ml metanol. Ved å tilsette 150 ml 1 M vandig HCI presipiterer et fast stoff. Suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h.
Det faste stoff filtreres, vaskes med dietyleter og tørkes in vacuo.
Ved denne metode oppnås 4,8 g av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 226-230 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
43. (E)-N-hydroksy-3-[1 -[4'-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,197 g (E)-3-{1-[4'-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol og 14,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen filtreres og vaskes med vann og diisopropyleter. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,134 g av et lysebrunt fast stoff. Smeltepunkt: 120-125 °C, sintring begynner fra 90 °C.
44. 4'-{3-[(E)-2-(2-amino-fenylkarbamoyl)-vinyl]-pyrrol-1 -sulfonyl}-bifenyl-3-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid, forbindelse med maursyre
En blanding av 0,180 g [2-((E)-3-{1-[3'-(2-dimetylamino-etylkarbamoyl)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester med 4,0 ml dioksan og 40,0 ml 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Løsningen lyofiliseres. Råproduktet isoleres ved prep-HPLC-kromatografi ved å anvende en ammoniumformiatgradient. Ved denne metode oppnås 0,023 g gult fast stoff. Smeltepunkt 142-150 °C, sintring begynner fra 128 °C.
45. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[4'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,154 g (E)-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 4,0 ml metanol og 11,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen filtreres og det resulterende faste stoff vaskes med vann og etylacetat. Tittelforbindelsen tørkes under vacuo. Ved denne metode oppnås 0,110 g av et fargeløst fast stoff. Smeltepunkt: 215-217 °C
46. (E)-3-{1-[5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,068 g (E)-3-{1-[5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 2,0 ml metanol og 6,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen filtreres og det resulterende faste stoff vaskes med vann og etylacetat. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,035 g av et lysebrunt faststoff. Forbindelsen inneholder 0,72 HCI/mol. Smeltepunkt: 177-183 °C
Alternativt: (E)-3-{1-[5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (5,4 g) løses i metanol (100 ml) og behandles med 1 N HCI (100 ml). Blandingen omrøres i 14 h ved omgivelsestemperatur. Det resulterende faste stoff filtreres og vaskes med dietyleter og tørkes. 4,6 g av tittelforbindelsen oppnås med et smeltepunkt på 198-203 °C. Forbindelsen inneholder 0,45 HCI/mol.
47. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4,-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med maursyre
En blanding av 0,221 g (2-{(E)-3-[1-(4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester med 5,0 ml dioksan og 50,0 ml 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 48 h. Løsningen lyofiliseres og råproduktet isoleres ved prep-HPLC-kromatografi ved å anvende en ammoniumformiatgradient. Ved denne metode oppnås 0,019 g gult fast stoff. Smeltepunkt: 211-216 °C, sintring begynner fra 94 °C.
48. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-(1-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzensulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,249 g {2-[(E)-3-(1-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzensulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-allanoylamino]-fenyl}-karbamidsyre-tert-butylester med en liten mengde dioksan og 15 ml 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen sentrifugeres og det resulterende faste stoff vaskes med diisopropyleter. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,220 g av et fargeløst fast stoff. Smeltepunkt: sintring begynner fra 199 °C.
49. (E)-3-[1-(4'-acetylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(2-amino-fenyl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,333 g (2-{(E)-3-[1-(4'-acetylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester med en liten mengde dioksan og 15 ml 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen sentrifugeres og det resulterende faste stoff vaskes med diisopropyleter. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,247 g av et fargeløst fast stoff. Smeltepunkt: sintring begynner fra 181 °C.
50. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[5-(3-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,217 g (E)-3-{1-[5-(3-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol og 12,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen filtreres og det resulterende faste stoff vaskes med vann og etylacetat. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,162 g av et lysebrunt fast stoff. Smeltepunkt: 110-115 °C
51. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(3'-hydroksymetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,257 g (2-f(E)-3-[1-(3'-hydroksymetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester med en liten mengde dioksan og 15 ml 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Løsningen inndampes og tittelforbindelsen isoleres ved flashkromatografi. Ved denne metode oppnås 0,118 g av et gult fast stoff. Smeltepunkt: sintring begynner fra 103 °C.
52. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid
En blanding av 0,020 g [2-((E)-3-{1-[4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester med en liten mengde dioksan og 3 ml 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 1 h. Suspensjonen sentrifugeres. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,013 g av en rødbrun amorf substans,
m/z (MH<+>) = 463,0
53. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,030 g (2-{(E)-3-[1-(4'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester med en liten mengde dioksan og 3,0 ml 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 3 h. Løsningen inndampes og det faste stoff filtreres. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,026 g av et gult fast stoff,
m/z (MH<+>) = 537,0
54. (E)-N-hydroksy-3-{1-[5-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,231 g (E)-3-{1-[5-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 6,0 ml metanol og 17,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen filtreres og det resulterende faste stoff vaskes med vann og etylacetat. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,196 g av et lysebrunt fast stoff. Smeltepunkt: 172-178 °C, sintring begynner fra 166 °C.
55. (E)-N-hydroksy-3-[1 -(5-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy]-fenyl}-tiofen-2-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,180 g (E)-3-[1-(5-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-fenyl}-tiofen-2-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 4,0 ml metanol og 12,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen filtreres og vaskes med vann og etylacetat. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,103 g av en rød amorf substans,
m/z (MH<+>) = 517,3
56. (E)-N-hydroksy-3-(1-{5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,173 g (E)-3-(1-{5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 4,0 ml metanol og 10,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen filtreres og vaskes med vann og etylacetat. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,118 g hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 118-126 °C
57. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{5-[4-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,201 g (E)-3-(1-{5-[4-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 6,0 ml metanol og 10,0 ml 1 M vandig HCI omrøres i 24 h. Løsningen lyofiliseres og den resulterende olje krystalliseres i etylacetat. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,081 g av en lysebrun amorf substans,
m/z (MH<+>) = 518,3
58. (E)-N-hydroksy-3-(1-{4,-[(2-metoksy-etylamino)-metyl]-bifenyl-3-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,360 g (E)-3-(1-{4'-[(2-metoksy-etylamino)-metyl]-bifenyl-3-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol og 10,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 h. Løsningsmidlet inndampes og det faste stoff vaskes med dietyleter. Smeltepunkt 63-64 °C.
59. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(3'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med maursyre
En blanding av 0,317 g (2-{(E)-3-[1-(3'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester med en liten mengde dioksan og 15 ml 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Tittelforbindelsen isoleres ved prep-HPLC-kromatografi ved å anvende en ammoniumformiatgradient. Ved denne metode oppnås 0,003 g gult fast stoff, m/z (MH<+>) = 536,9 60. (E)-hydroksy-3-{1 -[5-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid En blanding av 0,099 g (E)-3-{1-[5-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 3,0 ml metanol og 6,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen filtreres og vaskes med vann og etylacetat. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,037 g lysrosa fast stoff. Smeltepunkt: 163-166 °C 61. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{5-[4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,161 g (E)-3-(1-{5-[4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol med 8,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen filtreres og det resulterende faste stoff vaskes med vann og diisopropyleter. Tittelforbindelsen tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,126 g av et fargeløst fast stoff. Smeltepunkt: sintring begynner fra 99 °C.
62. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(4-metyl-piperazin-1 -ylmetyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,250 g (E)-3-{1-[4'-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol og 10,0 ml 1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 h. Løsningsmidlet inndampes og det faste stoff vaskes med dietyleter. Smeltepunkt >225 °C dekomp.
63. (E)-3-[1-(4'-cyklopropylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,200 g (E)-3-[1-(4'-cyklopropylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5,0 ml metanol og 10,0 ml vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 h. Løsningsmidlet inndampes og det resulterende faste stoff vaskes med dietyleter. Forbindelsen inneholder 1,41 HCI/mol. Smeltepunkt: 118-119 °C.
64. (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med saltsyre
Til en løsning av (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (0,078 mmol) i DCM (2 ml) tilsettes metanol (100 ul) og 4 M HCI i dioksan (200 pl). Etter omrøring i 60 minutter inndampes løsningsmidlet og residuet tas opp to ganger i acetonitril og inndampes under redusert trykk som gir titte I produktet (0,062 mmol).
MS ([M-H<+>]: 498,3; forbindelsen inneholder HCI.
I henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 64 fremstilles de følgende forbindelser 65 til 85:
65. (E)-3-[1-(4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid
MS([M-H<+>]-ESI-neg:411,0
66. (E)-3-[1-(3'-amino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre
MS ([M-H<+>] - ESI-neg: 382,0; forbindelsen inneholder HCI.
67. (E)-N-hydroksy-3-[1 -(4'-hydroksy-bifenyl-4-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylamid MS ([M -H<+>] - ESI-neg: 383,3 68. (E)-N-hydroksy-3-(1-C4'-[2-(1-metyl-piperidin-4-yl)-etoksy]-bifenyl-4-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
ESI-MS [MH<+>]: 510,3; forbindelsen inneholder HCI.
69. (E)-3-[1-(3'-dimetylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre
ESI-MS [MH<+>]: 412,1; forbindelsen inneholder HCI.
70. (E)-3-{1-[4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid
ESI-MS [MH<+>]: 411,1
71. (E)-N-hydroksy-3-[1 -(4'-morfolin-4-yl-bifenyl-4-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med saltsyre
ESI-MS [MH<+>]: 455,2; forbindelsen inneholder HCI.
72. (E)-N-hydroksy-3-C1-[3'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
ESI-MS [MH<+>]: 496,3; forbindelsen inneholder HCI.
73. (E)-N-hydroksy-3-(1-{3,-[3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propoksy]-bifenyl-4-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
ESI-MS [MH<+>]: 525,3; forbindelsen inneholder HCI.
74. (E)-N-hydroksy-3-C1-[3'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
ESI-MS [MH<+>]: 512,3; forbindelsen inneholder HCI.
75. (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med saltsyre
ESI-MS [MH<+>]: 468,2; forbindelsen inneholder HCI.
76. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{4'-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy]-bifenyl-4-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
ESI-MS [MH<+>]: 511,5; forbindelsen inneholder HCI.
77. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
ESI-MS [MH<+>]: 498,2; forbindelsen inneholder HCI.
78. (E)-N-hydroksy-3-C1-[4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
ESI-MS [MH<+>]: 512,3; forbindelsen inneholder HCI.
79. (E)-N-hydroksy-3-(1-{4,-[3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propoksy]-bifenyl-4-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
ESI-MS [MH<+>]: 525,2; forbindelsen inneholder HCI.
80. (E)-N-hydroksy-3-C1-[3'-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid
ESI-MS [MH<+>]: 482,2
81. (E)-N-hydroksy-3-C1-[4'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid
ESI-MS [MH<+>]: 496,2
82. (E)-N-hydroksy-3-[1-(4'-metoksy-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid ESI-MS (neg.) [M-H<+>]: 397,0 83. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{4-[1 -(2-morfolin-4-yl-etyl)-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl]-benzensulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
ESI-MS [MH<+>]: 473,3; forbindelsen inneholder HCI.
84. (E)-3-[1-(4'-cyklopentylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre
ESI-MS [MH<+>]: 466,2; forbindelsen inneholder HCI.
85. (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-trifluormetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid ESI-MS [MH<+>]: 437,0 86. (E-3-{1-[5-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hy akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,133 g (E)-3-[1-[5-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydropyran-2-yloksy)-akrylamid med 4 ml metanol og 20 ml 0,1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Over natten presipiterer et fast stoff, metanol og HCI inndampes. Residuet vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo. 0,056 mg av tittelforbindelsen oppnås ved denne metode. Forbindelsen inneholder HCI.
87. (E)-3-[1-(3^-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 0,188 g (EJ-S-II-CS^-dimetylaminometyl-bifenyl-S-sulfonyO-IH-pyrrol-S-yll-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid med 5 ml metanol og 30 ml 0,1 M vandig HCI omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen inndampes, vann tilsettes og løsningen lyofiliseres. Det oppnådde residu vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 0,128 mg gult faststoff av tittelforbindelsen. Forbindelsen inneholder HCI.
Sintring: 88 °C
88. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4 -(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med (E)-but-2-endisyre
200 mg (E)-N-hydroksy-3-{1 -[4X2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid (forbindelse med HCI) ekstraheres mellom etylacetat/vann og den organiske fase tørkes og inndampes. 180 mg gult fast stoff oppnås. Det faste stoff varmes med 217 mg maleinsyre i 15 ml isopropanol/ 0,1 ml vann. Under avkjølingen av løsningen presipiterer et hvitt fast stoff. Det faste stoff filtreres og vaskes med isopropanol. Ved denne metode oppnås 150 mg av et fargeløst fast stoff. Forbindelsen inneholder (E)-but-2-endisyre.
89. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[6-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
En blanding av 190 mg [2-((E)-3-[1-[6-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester og 15 ml 4 M HCI i dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. HCI i dioksan inndampes og råproduktet renses ved silikagel flashkromatografi. Ved denne metode oppnås 120 mg av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 224-229 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
90. (E)-N-hydroksy-3-[1-[5-(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre 88 mg (E)-3-{1 -[5-(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofen-2-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid løses i 2 ml metanol. Ved å tilsette 7 ml 1 M vandig HCI presipiterer et fast stoff.
Suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Det faste stoff filtreres, vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 61 mg av et beige fast stoff.
Smeltepunkt: langsom dekomponering: 85-130 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
91. (E)-3-[1-(4^-aminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med trifluoreddiksyre
206 mg (3,-{3-[(E)-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksykarbamoyl)-vinyl]-pyrrol-1-sulfonyl}-bifenyl-4-ylmetyl)-karbamidsyre-tert-butylester løses i 0,1 ml TF A/5 ml diklormetan. Løsningen omrøres ved omgivelsestemperatur i 6 h. TFA/diklormetan inndampes, det faste stoff tas opp i vann, filtreres og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 24 mg av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: langsom dekomponering: 81 °C; Forbindelsen inneholder 2,2,2-trifluoreddiksyre.
92. (E)-N-hydroksy-3-(1-{6-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-3-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
117 mg (E)-3-(1-[6-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-3-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid løses i 3 ml metanol. Ved å tilsette 8 ml 1 M vandig HCI presipiterer et fast stoff. Suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Det faste stoff filtreres, løses i vann og lyofiliseres. Ved denne metode oppnås 23 mg av et rødt fast stoff.
Smeltepunkt: 192-195 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
93. (E)-3-[1-(4^-aminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(2-amino-fenyl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
380 mg ^-((EJ-S^I-K^-Ctert-butoksykarbonylamino-metyO-bifenyl^-sulfonyll-l H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 15 ml 4 M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres i 24 h ved omgivelsestemperatur. Det presipiterte faste stoff filtreres, vaskes med diisopropyleter og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 240 mg av tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 278-280 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
94. (E)-3-{1-[5-(3-aminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre
105 mg (E)-3-{1 -[5-(3-aminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid løses i 6 ml metanol. Ved å tilsette 20 ml 0,1 M vandig HCI presipiterer et fast stoff. Suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Løsningsmidler inndampes, det faste stoff filtreres og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 28 mg av et rosa fast stoff.
Smeltepunkt: 209-213 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
95. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
120 mg [2-((E)-3-{1-[5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 15 ml 4 M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres i 24
h ved omgivelsestemperatur. HCI i dioksan inndampes og råproduktet renses ved silikagel flashkromatografi. Ved denne metode oppnås 90 mg av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 164-169 °C Forbindelsen inneholder HCI.
96. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(3,-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med saltsyre
290 mg (2-[(E)-3-[1-(3,-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]allanoylamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 15 ml 4 M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres i 24 h ved omgivelsestemperatur. HCI i dioksan inndampes og råproduktet vaskes med diisopropyleter og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 230 mg av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 163-166 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
97. (E)-3-{1-[4,-(acetylamino-metyl)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(2-amino-fenyl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
200 mg [2-((E)-3-{1-[4,-(acetylamino-metyl)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 15 ml 4 M HCI i dioksan i 24 h ved omgivelsestemperatur. HCI i dioksan inndampes og råproduktet vaskes med diisopropyleter og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 167 mg hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 169-175 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
98. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4,-(metansulfonylamino-metyl)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
150 mg [2-((E)-3-{1 -<[>4Xmetansulfonylamino-metyl)-bifenyl-4-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 15 ml 4 M HCI i dioksan i 24 h ved omgivelsestemperatur. HCI i dioksan inndampes og råproduktet vaskes med diisopropyleter og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 100 mg av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 184-193 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
99. (E)-N-hydroksy-3-(1-{5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
209 mg (E)-3-(1 -{5-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid løses i 5 ml metanol. Ved å tilsette 15 ml 1 M vandig HCI presipiterer et fast stoff. Suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Løsningsmidler inndampes, det faste stoff samles, vaskes med vann og etylacetat og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 117 mg av et beige fast stoff.
Smeltepunkt: 109-113 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
100. (E)-3-{1 -[5-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre
148 mg (E)-3-{1-[5-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)4iofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran yloksy)-akrylamid løses i 4 ml metanol. Ved å tilsette 11 ml 1 M vandig HCI presipiterer et fast stoff. Suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Løsningsmidler inndampes, det faste stoff filtreres, vaskes med vann og etylacetat og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 101 mg av et gult fast stoff.
Smeltepunkt: 167-172 °C; Sintring: 66 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
101. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4,-metansulfonylamino-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med saltsyre
182 mg (2-{(E)-3-[1 -(4^-metansulfonylamino-bifenyl-3-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyI)-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 3 ml dioksan og 15 ml 4 M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres i 24 h ved omgivelsestemperatur. Løsningen lyofiliseres. Ved denne metode oppnås 175 mg av tittelforbindelsen.
Sintring: 62 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
102. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med saltsyre
237 mg (2-{(E)-3-[1-(4,-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 3 ml dioksan og 20 ml 4 M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres i 24 h ved omgivelsestemperatur. Løsningen lyofiliseres og renses ved PLC-platekromatografi. Ved denne metode oppnås 35 mg av et gult fast stoff.
Smeltepunkt: 204-207 °C; Sintring: 81 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
103. (E)-N-hydroksy-3-{1-[2 -(4-metyl-piperazin-1-yl)-[2,4 ]bipyridinyl-5-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
122 mg (E)-3-[1-[2,-(4-metyl-piperazin-1-yl)-[2,4,]bipyridinyl-5-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid løses i 3 ml metanol. Ved å tilsette 10 ml 1 M vandig HCI presipiterer et fast stoff. Suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Det faste stoff filtreres, vaskes med vann og etylacetat og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 46 mg av et brunt fast stoff. Smeltepunkt: 212-216 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
104. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[5-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
99 mg [2-((E)-3-{1 -[5-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 2 ml dioksan og 25 ml 4 M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres i 24 h ved omgivelsestemperatur. Metanol tilsettes og løsningen lyofiliseres og renses ved PLC-platekromatografi. Ved denne metode oppnås 23 mg av et gult fast stoff. Forbindelsen inneholder HCI. 105. (E)-3-{1-[6-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy akrylamid, forbindelse med saltsyre 36 mg (E)-3-{1-[6-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydropyra yloksy)-akrylamid løses i 2 ml metanol. Ved å tilsette 7 ml 0,1 M vandig HCI presipiterer et fast stoff. Suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Metanol inndampes. Det faste stoff filtreres, løses i metanol/diklormetan, inndampes og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 17 mg av et grått fast stoff.
Smeltepunkt: 197-200 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
106. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-(1-{5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
189 mg {2-[(E)-3-(1 -{5-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yI)-allanoylamino]-fenyl}-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 4 ml dioksan og 40 ml 4 M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres i 24 h ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene inndampes, det faste stoff samles, vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 149 mg av et beige fast stoff.
Sintring: 129 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
107. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4 -morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med saltsyre 89 mg (2-{(E)-3-[1 -(4*-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 10 ml 4 M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres i 24 h ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidler inndampes, og råprodukt renses ved silikagel flashkromatografi. Ved denne metode oppnås 52 mg av et fargeløst fast stoff.
Smeltepunkt: 196-201 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
108. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4 -(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
100 mg [2-((E)-3-[1 -[4"-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1 -H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 10 ml 4 M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres i 24 h ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene inndampes, det faste stoff vaskes to ganger med diisopropyleter og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 61 mg av et fargeløst fast stoff. Smeltepunkt: 172-180 °C; Forbindelsen inneholder HCI.
109. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{4-[1 -(2-piperidin-1 -yl-etyl)-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl]-benzensulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
Startende fra den passende utgangsforbindelse, som fremstilles analogt eller på lignende vis som beskrevet for (E)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-3-(1-{4-[1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl]-benzensulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid fremstilles tittelforbindelsen i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 64.
ESI-MS ([M-H<+>]): 471,2; Forbindelsen inneholder HCI.
110. (E)-3-[1-(3,-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre
188 mg (E)-3-[1 -(3*-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy-akrylamid løses i 5 ml metanol. Ved å tilsette 30 ml 0,1 M vandig HCI presipiterer et gult fast stoff. Suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Løsningsmidler inndampes og produktet lyofiliseres. Produktet vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 128 mg av et gult fast stoff. Forbindelsen inneholder HCI.
Sintring: 88 °C, MH<+>: 426,1
111. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-(1 -{5-[4-(metynsulfonylamino-metyl)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
231 mg {2-[(E)-3-(1 -{5-[4-(metansulfonylamino-metyl)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-allanoylamino]-fenyl}-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 16 ml 4 M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur natten over. Løsningsmidler inndampes. Residuet løses i metanol, ved å tilsette etylacetat presipiterer et fast stoff. Det faste stoff vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 72 mg av et klart brunt fast stoff. Forbindelsen inneholder HCI.
Sintring: 169 °C, MH<+>: 556,9
112. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[3,-(metansulfonylamino-metyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
209 mg [2-((E)-3-{1-[3^-(metansulfonylamino-metyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 17 ml 4 M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres i 24 h ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidler inndampes og residuet krystalliseres med etylacetat. Det faste stoff filtreres og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 157 mg av et gult fast stoff. Forbindelsen inneholder HCI.
MH<+>: 550,9
113. (E)-3-(1 -{5-[4-(acetylamino-metyl)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-N-(2-aminofenyl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre
200 mg {2-[(E)-3-(1-{5-[4-(acetylamino-metyl)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-allanoylamino]-fenyl}-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 15 ml 4M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres i 24 h ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidler inndampes. Residuet vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 161 mg av et gult fast stoff. Forbindelsen inneholder HCI.
Sintring: 156 °C, MH+: 520,9
114. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[5-(3-dimetylaminometyl-fenyl)4iofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre
213 mg [2-((E)-3-{1-[5-(3-dimet<y>laminome1<y>l-fen<y>l)4iofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 16 ml 4 M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres i 24 h ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidler inndampes. Residuet vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 181 mg av tittelforbindelsen. Forbindelsen inneholder HCI.
Sintring: 89 °C, MH<+>: 507,1
115. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(3-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid, forbindelse med saltsyre
90 mg (2-[(E)-3-[1-(3,-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 8 ml 4 M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres i 24 h ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidler inndampes og residuet løses i DMSO/MeOH 1:1 og lyofiliseres. Ved denne metode oppnås 72 mg av tittelforbindelsen. Forbindelsen inneholder HCI. MH<+>: 501,0 116. (E)-3-[1-(3'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre 209 mg (E)-3-[1-(3<*->dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid løses i 5 ml metanol. Ved å tilsette 32 ml 0,1 M HCI presipiterer et hvitt fast stoff. Suspensjonen omrøres natten over ved omgivelsestemperatur. Det faste stoff filtreres, vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 144 mg av et hvitt fast stoff. Forbindelsen inneholder HCI. MH<+>: 426,2 117. (E)-3-{1-[5-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre 133 mg (E)-3-{1-[5-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy-akrylamid løses i 4 ml metanol. Ved å tilsette 20 ml 0,1 M vandig HCI presipiterer et fast stoff. Suspensjonen omrøres natten over ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidler inndampes, fast stoff vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 65 mg av tittelforbindelsen. Forbindelsen inneholder HCI. MH<+>: 432,0 118. (E)-3-(1 -[3 -(acetylamino-metyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-N-(2-amino-fenyl)-akrylamid, forbindelse med saltsyre 260 mg [2-((E)-3-[1-[3,-(acetylamino-metyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 20 ml 4 M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres natten over ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidler inndampes. Residuet løses i acetonitril/vann og lyofiliseres. Ved denne metode oppnås 193 mg av et gult fast stoff. Forbindelsen inneholder HCI. MH<+>: 515,0 119. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[6-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre 50 mg [2-((E)-3-{1 -[6-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester suspenderes i 4 ml 4 M HCI i dioksan. Suspensjonen omrøres natten over ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidler inndampes. Residuet vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo. Forbindelsen inneholder HCI. MH<+>: 449,3 120. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[6-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid, forbindelse med saltsyre 93 mg (E)-3-{1 -[6-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy-akrylamid løses i 6 ml metanol. Ved å tilsette 10 ml 0,1 M vandig HCI presipiterer et fast stoff. Suspensjonen omrøres natten over ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidler inndampes, fast stoff vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 60 mg av et gult fast stoff. Forbindelsen inneholder HCI. MH<+>: 374,0 121. (E)-3-{1-[6-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid, forbindelse med saltsyre 87 mg (E)-3-{1-[6-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid løses i 2 ml metanol. Ved å tilsette 13 ml 0,1 N HCI presipiterer et fast stoff. Suspensjonen omrøres natten over ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidler inndampes. Residuet løses i acetonitril/vann og lyofiliseres etterpå.
MH<+>: 427,2
Utgangsmaterialer
A1. (E)-3-{1 -[4-(1 -metyl-1 H-indol-5-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid
En blanding av 0,4 g (E)-3-[1-(4-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid, 0,231 g N-metylindol-5-borsyre og 14 ml dimetoksyetan varmes svakt og til denne blanding tilsettes bis (tri fe ny lfosfi n) pa I lad i u m(l I) kl o rid og 1,5 ml av en 2 M vandig natriumsulfatløsning. Denne blanding varmes til reflukstemperatur under en inert gassatmosfære natten over. Etter avkjøling filtreres blandingen, inndampes og residuet fordeles mellom etylacetat og en 5 % vandig løsning av natriumbikarbonat. Den organiske fase tørkes og inndampes og residuet renses ved silikagel flashkromatografi.
A2. [2-((E)-3-{1-[4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester
Til blanding av 0,3 g (2-{(E)-3-[1-(4-jod-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester, 0,116 g 2-metoksy-5-pyridinborsyre og 11 ml dimetoksyetan tilsettes under en inert gassatmosfære 0,9 ml av en vandig løsning av 2 N natriumsulfat og 70 mg bis-(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid. Blandingen reflukseres i 24 h og etter filtrering og inndamping ekstraheres residuet mellom etylacetat og en 5 % vandig løsning av natriumbikarbonat. Den organiske fase tørkes og inndampes og råproduktet renses ved silikagel flashkromatografi. 87 % av et fargeløst fast stoff oppnås.
A3. [5-(4-{3-[(E)-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksykarbamoyl)-vinyl]-pyrrol-1-sulfonyl}-fenyl)-pyridin-2-yl]-karbamidsyre-tert-butylester
(E)-3-[1-(4-brom-benzensulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (0,95 g) og [5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-karbamidsyre-tert-butylester (1,00 g)
løses under en inert gassatmosfære i dimetyletylenglykol (35 ml), og Pd(PPh3)3CI2 (0,22 g) og en natriumkarbonatløsning (2,21 g løst i 21 vann) tilsettes og den varmes i 0,5 h ved 90 °C. Etter avkjøling fortynnes blandingen med vann, ekstraheres med kloroform, og de kombinerte organiske faser tørkes og inndampes. Residuet renses ved silikagel flashkromatografi CHCU/THF (4:1). 0,97 g av tittelforbindelsen oppnås med et smeltepunkt på 140-146 °C.
A4. (E)-3-{1 -[4-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid
(E)-3-[1-(4-brom-benzensulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (966 mg) og 1- metyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-1H-pyrazol (662 mg) løses i DME (35 ml) og
(Ph3P)3PdCI2 (298 mg) og 2 M Na2C03-løsning (3,2 ml) tilsettes. Blandingen varmes 16 h til reflukstemperatur. Blandingen filtreres og inndampes og råproduktet renses ved silikagel flashkromatografi.
A5. [2-((E)-3-{1-[4-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-allanoylamino)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester
(2-{(E)-3-[1-(4-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester (3,0 g) og 1-metyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-1H-pyrazol (1,71 g) løses i DME (93 ml), (Ph3P)3PdCI2 (580 mg) og 2 M Na2C03-løsning (55 ml) tilsettes og den resulterende blanding varmes under reflukstemperatur under en inert gassatmosfære. Løsningen filtreres og inndampes. Residuet behandles med vann og diklormetan. Den organiske fase separeres, tørkes og inndampes. Råproduktet renses ved silikagel flashkromatografi. Tittelforbindelsen oppnås i 902 mg utbytte.
A6. (E)-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-W-(tetrahydro-pyran-2- yloksy)-akrylamid
(E)-3-[1-(3-brom-benzensulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (7,60 g) og 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-etyl}-morfolin (8,00 g) løses i DME (300
ml). (Ph3P)3PdCI2 (2,40 g) og en 2 M Na2C03-løsning (25 ml) tilsettes og blandingen varmes 5 h til reflukstemperatur under en inert gassatmosfære. Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes. Etter tilsetning av en NaHC03-løsning og etylacetat tørkes den organiske fase og inndampes. Råproduktet renses ved silikagel flashkromatografi. 8,1 g av tittelforbindelsen oppnås.
A7. (E)-3-(1-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzensulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-W-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid
(E)-3-[1-(4-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (6,8 g) og 1-metyl-4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-piperazin (5,0 g) løses i DME
(300 ml). Under en inert gassatmosfære tilsettes (Ph3P)3PdCI2 (2,1 g) og 2 M Na2C03-løsning (44 ml). Blandingen varmes til 100 °C i 2,5 h. Etter filtrering og ekstraksjon renses råproduktet fra den organiske fase ved silikagel flashkromatografi. Ved hjelp av kloroform/EtOH (30:1 -19:1). 5,3 g av tittelforbindelsen oppnås som brunaktig olje.
På en lignende måte oppnås (E)-3-(1-{3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzensulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-/V-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (9,2 g) fra den tilsvarende bromforbindelse (10,9
g)<.>
A8. (E)-3-{1 -[4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-/V-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid
(E)-3-[1-(3-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (4,6 g) og 4-{3-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-propyl}-morfolin (3,9 g) løses i DME (200
ml). Under en inert gassatmosfære tilsettes (Ph3P)3PdCI2 (1,4 g) og 2 M Na2C03-løsning (31 ml). Blandingen varmes til 100 °C i 2 h. Etter filtrering og ekstraksjon renses råproduktet fra den organiske fase ved silikagel flashkromatografi. 4,7 g av tittelforbindelsen oppnås som brunaktig olje.
A9. (E)-3-(1 -{4'-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-etoksy]-bifenyl-3-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-W-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid
(E)-3-[1-(3-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (7,9 g) og 1-metyl-4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksy]-etyl}-piperazin (9,0 g) løses i DME
(300 ml). Under en inert gassatmosfære tilsettes det (Ph3P)3PdCI2 (2,4 g) og 2 M Na2C03-løsning (50 ml) og blandingen varmes til 100 °C i 2 h. Blandingen filtreres, inndampes og residuet behandles med etylacetat og 5 % løsning av NaHCC-3. Den organiske fase tørkes og inndampes og råproduktet renses ved silikagel flashkromatografi. 5,7 g av tittelforbindelsen oppnås.
A10. (£)-3-{1-[5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-A/-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid
E)-3-[1-(5-brom-tiofen-2-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (6,4 g) og dimetyl-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzyl]-amin (4,0 g) løses i DME (300 ml). Under en inert gassatmosfære tilsettes det (Ph3P)3PdCI2 (1,9 g) og 2 M Na2C03-løsning (42 ml) og blandingen varmes til 100 °C i 2 h. Blandingen filtreres, inndampes og residuet behandles med etylacetat og 5 % løsning av NaHCC-3. Den organiske fase tørkes og inndampes og råproduktet renses ved silikagel flashkromatografi. 5,4 g av tittelforbindelsen oppnås.
De nødvendige borsyrer eller borsyreestere kan fremstilles i henhold til WO 2005/070900 eller US 2002026052 eller som beskrevet eksempelvis under, eller analogt eller på lignende vis dertil. Ytterligere informasjon for fremstillingen av borsyrer og deres estere kan bli funnet i J Organic Chem 2000, 65, 6458, J Organic Chem 1997, 62, 164 eller Synthesis, 2003, 469-483.
[5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-karbamidsyre-tert-buty lester 5-brom-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]pyridin (1,00 g), kaliumacetat (1,08 g), den tilsvarende diboran-ester (1,02 g) og PdCl2(dppf) (90 mg) løses i DM F (22 ml) og varmes 1 h til 80 °C. Etter tilsetning av ytterligere katalysator (90 mg) og én ytterligere time ved 80 °C, inndampes blandingen og residuet renses ved silikagel flashkromatografi.
Med valget av de passende utgangsmaterialer kan ytterligere relevante utgangsforbindelser, som gir sluttforbindelser av denne oppfinnelse, fremstilles analogt eller på lignende vis som beskrevet heri.
Generell prosedyre Suzuki-kobling
Under nitrogen fylles en mikrobølgeflaske med (E)-3-[1-(4-jod-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (0,30 mmol), borsyre (0,36 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium-(ll)klorid (0,015 mmol), CS2CO3(0,42 mmol), etanol (0,3 ml), vann (0,5 ml) og dimetoksyetan (1,2 ml). Reaksjonsblandingen varmes i en Personal Chemistry mikrobølgeovn ved 140 °C i 900 sekunder. Etter filtrering over alumina (500 mg; nøytral, aktivitet ll-lll) ved å anvende DCM/MeOH 4:1 som eluent og inndamping av løsningsmidlet renses råproduktet ved prep. HPLC.
Sonogashira-kobling
(E)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-3-[1-(4-trimetylsilanyletynyl-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid
Under nitrogen fylles en mikrobølgeflaske med (E)-3-[1-(4-jod-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (5,00 mmol), trimetylsilylacetylen (6,00 mmol), Cul (0,50 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid (0,25 mmol), trietylamin (10,0 mmol) og THF (8 ml). Reaksjonsblandingen varmes i en Personal Chemistry mikrobølgeovn ved 100 °C i 3600 sekunder. Metanol settes til reaksjonsblandingen og løsningen filtreres over alumina (10 g, nøytral, aktivitet ll-lll) ved å anvende MeOH som eluent. Etter inndamping av løsningsmidlet renses råproduktet ved prep. HPLC hvilket gir tittelforbindelsen som gult pulver (2,29 mmol).
Avbeskyttelse
(E)-3-[1-(4-etynyl-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid
Til en omrørt løsning av (E)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-3-[1-(4-trimetylsilanylethynyl-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid (0,139 mmol) i metanol (1,2 ml) tilsettes KF (0,26 mmol). Etter 15 min inndampes løsningsmidlet og residuet tas opp i DCM og filtreres over alumina (1 g, nøytral, aktivitet ll-lll) ved å anvende DCM som eluent. Etter inndamping av løsningsmidlet oppnås 0,0801 mmol av tittelforbindelsen.
Triazoldannesle
(E)-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-3-(1 -{4-[1 -(2-morfolin-4-yl-etyl)-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl]-benzensulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid
Til en omrørt blanding av 2-morfolino-etylazid (0,30 mmol) i vann (2 ml) tilsettes CuSCm pentahydrat (0,02 mmol), natriumaskorbat (0,04 mmol) og (E)-3-[1-(4-etynyl-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid (0,30 mmol) i f-BuOH (1 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres natten over. Etter tilsetning av DCM separeres den organiske fase, inndampes under redusert trykk og renses ved prep. HPLC hvilket gir 0,081 mmol av tittelforbindelsen.
B1. (E)-3-[1 -(4-brom-benzensulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid
Til en blanding av 3,16 g (E)-3-[1-(4-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre og 170 ml DMF tilsettes 1,06 g HOBtxH20 og 7,02 g EtsN. Denne blanding omrøres i 70 min ved omgivelsestemperatur. 3,99 g EDCxHCI tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 45 min. 0,812 g O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-hydroksylamin tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres natten over. Løsningsmidlet inndampes og residuet fordeles mellom etylacetat og vann. Den organiske fase tørkes, inndampes og råproduktet renses ved silikagel flashkromatografi.
B2. (2-{(E)-3-[1-(4-jod-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester
En blanding av 2,5 g (E)-3-[1-(4-jod-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre løses i 140 ml DMF. Til denne blanding tilsettes 0,949 g HOBtxH20 og 6,27g EtsN. Etter 30 min tilsettes 3,57 g EDCxHCI og den resulterende blanding omrøres i 30 min. Nå tilsettes 1,29 g N-boc-o-fenylendiamin og reaksjonsblandingen omrøres natten over. Løsningsmidlet inndampes og residuet fordeles mellom etylacetat og vann. Den organiske fase tørkes og inndampes og råproduktet renses ved silikagel flashkromatografi.
B3. (E)-3-[1 -(5-brom-tiofen-2-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid
En blanding av 3,8 g (E)-3-[1-(5-brom-tiofen-2-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre med 200 ml DMF og 1,6 g HOBtxH20 og 15,0 ml trietylamin omrøres ved omgivelsestemperatur i 0,5 h. Deretter tilsettes 6,04 g EDCxHCL og suspensjonen omrøres igjen i 0,5 h. Til sist tilsettes 1,23 g 0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroksylamin og suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. DMFen inndampes og residuet ekstraheres med etylacetat og vann. Det organiske sjikt tørkes over natriumsulfat og inndampes. Tittelproduktet isoleres ved flashkromatografi. Ved denne metode oppnås 4,6 g av et gult skum.
B4. (2-{(E)-3-[1 -(5-brom-tiofen-2-sulfony l)-1 H-pyrrol-3-yl]-allanoy lamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester
En blanding av 4,1 g (E)-3-[1-(5-brom-tiofen-2-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre med 200 ml DMF og 1,8 g HOBPH2O og 16,0 ml trietylamin omrøres i 0,5 h. Deretter tilsettes det 6,6 g EDCHCI og omrøres i 0,5 h. Etter det tilsettes 2,4 g (2-amino-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester og suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. DMF inndampes og residuet ekstraheres med etylacetat og vann. Det organiske sjikt tørkes over natriumsulfat og inndampes. Tittelproduktet isoleres ved flashkromatografi. Ved denne metode oppnås 3,7 g av et fargeløst fast stoff.
B5. (2{(E)-3-[1-(3-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyl)-karbamidsyre-tert-b uty lester
En blanding av 5,4 g (E)-3-[1-(3-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre med 300 ml DMF og 2,34 g HOBt-hbO og 21,0 ml trietylamin omrøres ved omgivelsestemperatur i 0,5 h. Deretter tilsettes det 8,8 g EDCHCI og den omrøres igjen ved omgivelsestemperatur i 0,5 h. Til sist tilsettes 3,2 g (2-amino-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester og suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. DMF inndampes og residuet ekstraheres med etylacetat og vann. Det organiske sjikt tørkes over natriumsulfat. Tittelproduktet isoleres ved flashkromatografi. Ved denne metode oppnås 6,3 g av et gult skum.
B6. (E)-3-[1 -(3-brom-benzensulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid
En blanding av 6,1 g (E)-3-[1-(3-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre med 300 ml DMF og 2,6 g HOBt/hbO og 24,0 ml trietylamin omrøres ved omgivelsestemperatur i 0,5 h. Deretter tilsettes 9,8 g EDC HCI og suspensjonen omrøres igjen ved omgivelsestemperatur i 0,5 h. Etter det tilsettes 2,0 g 0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroksylamin og suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. DMF inndampes og residuet ekstraheres med etylacetat og vann. Det organiske sjikt tørkes over natriumsulfat. Tittelforbindelsen isoleres ved flashkromatografi. Ved denne metode oppnås 6,3 g av et gult skum.
B7. (2-{(E)-3-[1-(4-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-allanoylamino}-fenyl)-karbamidsy re-te rt-b uty lester
En blanding av 3,1 g (E)-3-[1-(4-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre med 170 ml DMF og 1,3 g HOBt H20 og 12,0 ml trietylamin omrøres i 0,5 h. Deretter tilsettes 4,9 g EDC HCI og suspensjonen omrøres igjen ved omgivelsestemperatur i 0,5 h. Etter det tilsettes 1,8 g (2-aminofenyl)-karbamidsyre-tert-butylester og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. DMF inndampes og residuet ekstraheres med etylacetat og vann. Det organiske sjikt tørkes over natriumsulfat. Tittelforbindelsen isoleres ved flashkromatografi.
B8. (E)-3-[1 -(4-jod-benzensulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-akrylamid Tittelforbindelsen fremstilles på en lignende eller analog måte som beskrevet for forbindelse B1.
C1. (E)-3-[1-(4-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre
Tittelforbindelsen fremstilles på lignende vis med den tilsvarende jodanalog C2.
C2. (E)-3-[1-(4-jod-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre
En blanding av 6,69 g (E)-3-[1-(4-jod-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre-tert-butylester i 180 ml diklormetan og 18,1 ml TFA omrøres ved omgivelsestemperatur over helgen. Reaksjonsblandingen inndampes og råproduktet vaskes med toluen og tørkes in vacuo.
C3. (E)-3-[1-(4-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre
En blanding av 7,0 g (E)-3-[1-(4-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre-tert-butylester med 200 ml diklormetan og 21,0 ml TFA omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Diklormetan og TFA inndampes og residuet koinndampes med toluen 3 ganger. Ved denne metode oppnås 6,0 g av tittelforbindelsen.
C4. (E)-3-[1-(3-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre
En blanding av 2,0 g (E)-3-[1-(3-brom-benzensulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre-tert-butylester med 60 ml diklormetan og 6,0 ml TFA omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Diklormetan og TFA inndampes og residuet koinndampes med toluen noen få ganger. Ved denne metode oppnås 0,77 g brunt fast stoff.
C5. (E)-3-[1 -(5-brom-tiofen-2-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre
En blanding av 4,5 g (E)-3-[1-(5-brom-tiofen-2-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre-tert-butylester med 85,0 ml diklormetan og 13,0 ml TFA omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Diklormetan og TFA inndampes og residuet koinndampes med toluen 3 ganger. Ved denne metode oppnås 3,8 g lyst rosa fast stoff.
D1. (E)-3-[1 -(4-jod-benzensulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre-tert-butylester
En blanding av 0,85 g NaH (60 % i olje) i 70 ml THF avkjøles til -30 °C og 5 g (E)-3-(1 H-pyrrol-3-yl)-akrylsyre-tert-butylester tilsettes ved denne temperatur. Blandingen omrøres i 30 min og 9,4 g 4-jodbenzensolfonylklorid tilsettes ved -30 °C. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 h ved omgivelsestemperatur og stanses med 25 ml vann. Den organiske fase separeres og den vandige fase vaskes tre ganger med 40 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet renses ved silikagel flashkromatografi.
D2. (E)-3-[1 -(5-brom-tiofen-2-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre-tert-butylester
En blanding av 0,53 g NaH (60 %) med 40,0 ml TH F kjøles ned til -30 °C og 3,1 g (E)-3-(1 H-pyrrol-3-yl)-akrylsyre-tert-butylester tilsettes. Under tilsetningen frigjøres det en gass. Løsningen omrøres ved omgivelsestemperatur i 0,5 h. Deretter tilsettes 5,0 g 5-bromtiofen-2-sulfonylklorid ved -30 °C. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. NaH hydrolyseres med vann og løsningen ekstraheres med etylacetat. Tittelforbindelsen isoleres ved flashkromatografi. Ved denne metode oppnås 4,5 g fargeløse krystaller.
D3. (E)-3-[1 -(3-brom-benzensulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre-tert-butylester
En blanding av 0,77 g NaH (60 %) med 65,0 ml TH F avkjøles til -30 °C. Deretter tilsettes 3,2 g 3,1 g
(E)-3-(1H-pyrrol-3-yl)-akrylsyre-tert-butylester. Under tilsetningen frigjøres det en gass. Løsningen omrøres ved omgivelsestemperatur i 0,5 h. Til sist tilsettes 5,0 g 3-brombenzensulfonylklorid ved -30
°C. Suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 h. Suspensjonen behandles med vann og løsningen ekstraheres med etylacetat. Det organiske sjikt tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet (olje) krystalliseres fra metanol. Krystallene tørkes in vacuo. Ved denne metode oppnås 5,7 g fargeløse krystaller.
D4. (E)-3-[1 -(4-brom-benzensulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylsyre-tert-butylester
En blanding av 0,85 g NaH med 70,0 ml TH F avkjøles til -30 °C og 5,0 g (E)-3-(1 H-pyrrol-3-yl)-akrylsyre-tert-butylester tilsettes. Under tilsetningen frigjøres det en gass. Løsningen omrøres ved omgivelsestemperatur i 0,5 h. Deretter tilsettes 7,9 g 4-brombenzensulfonylklorid ved -30 °C. Suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 3 h. Blandingen behandles med vann og deretter ekstraheres den med etylacetat. Tittelforbindelsen isoleres ved flashkromatografi. Ved denne metode oppnås 7,0 g av et fargeløst fast stoff.
E1. (E)-3-(1 H-pyrrol-3-yl)-akrylsyre-ferf-butylester
5,29 g natriumhydrid 60 % suspenderes i 100 ml tetrahydrofuran under nitrogen ved -30 °C. 27,81 g terf-butyldifosfonoacetat settes til suspensjonen og varmes langsomt til romtemperatur og omrøres i 30 minutter. Etterpå avkjøles blandingen igjen ved -30 °C og det tilsettes 5,24 g 1H-pyrrol-3-karbaldehyd (forbindelse F1) og omrøres ved -30 °C i 30 minutter. Suspensjonen varmes langsomt til romtemperatur og 200 ml vandig ammoniakkløsning tilsettes. Deretter ekstraheres den med etylacetat. Den kombinerte organiske fase tørkes over Na2S04, filtreres og inndampes under vacuo. Råproduktet renses ved silikagel flashkromatografi ved å anvende en gradient av n-heksan-etylacetat fra 2:1 til 1:1 for å gi 9,68 g av tittelforbindelsen som et blekt gult fast stoff.
MS (El): 193,1 (M<+>); 137,1 (M<+>-C4H8, 100 %)
<1>H-NMR (DMSO-d6): 1,45 (s, 9H); 5,96 (d, J= 15,7 Hz, 1H); 6,40 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 7,19 (m, 1H); 7,47 (d, J= 15,7 Hz, 1H); 11,11 (bs, utbyttbar, 1H)
F1. 1H-pyrrol-3-karbaldehyd
4,70 g dimetyl-(1H-pyrrol-3-ylmetylen)-ammoniumklorid (forbindelse G1) løses i 500 ml 5,0 % vandig natriumhydroksidløsning og omrøres i 4 timer ved omgivelsestemperatur. Etterpå ekstraheres reaksjonsblandingen inngående med CH2CI2. Den kombinerte organiske fase tørkes over Na2SC-4. Deretter filtreres den og inndampes under vacuo. Råproduktet renses ved en silikagel flashkromatografi ved å anvende petroleumseter/dietyleter 1:1 eluent for å gi 3,01 g av tittelforbindelsen som et blekt gult fast stoff.
MS(EI):95,1 (M<+>, 100%)
<1>H-NMR (DMSO-d6): 6,42 (dd, J1= 1,5 Hz, J2 = 6,5 Hz, 1H); 6,90 (m, 1H), 7,69 (dd, J1= 1,5 Hz, J2 = 6,4 Hz, 1H); 9,68 (s, 1H); 11,59 (bs, utbyttbar, 1H)
G1. Dimetyl-(1H-pyrrol-3-ylmetylen)-ammoniumklorid
10,60 g (klormetylen)dimetylammoniumklorid og 6,25 g N-(triisopropylsilyl)-pyrrol suspenderes i 200 ml CH2CI2under nitrogen ved 0-5 °C. Suspensjonen varmes til 60 °C og omrøres i 30 minutter. Etterpå avkjøles blandingen til omgivelsestemperatur. Suspensjonen filtreres og vaskes med dietyleter for å gi 5,67 g av tittelforbindelsen som grått fast stoff.
MS (ESI): 123,3 (MH<+>, 100%)
<1>H-NMR (DMSO-d6): 3,55 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 6,82 (m, J1= 1,4 Hz, J2= 1,5Hz, J3= M = 4,8 Hz, 1H); 7,22 (dd, J1= 4,7 Hz, J2= 4,9, 1H), 8,00 (dd, J1= 1,6 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1H); 8,78 (s, 1H); 12,94 (bs, utbyttbar, 1H)
Ved å anvende lignende prosedyrer til de beskrevet for å oppnå de ovennevnte eksempler, men med passende valg av utgangsmaterialene, som er beskrevet eksplisitt heri eller som kan fremstilles på en måte kjent for fagmannen eller analogt eller på lignende vis med materialene beskrevet heri, kan ytterligere relevante forbindelser fremstilles.
Kommersiell anvendbarhet
Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse har verdifulle farmakologiske egenskaper og effekter, som gjør dem kommersielt anvendelige, slik som f.eks. er de kommersielt anvendelig ved egenskaper relatert til hemming av histon-deacetylaseaktivitet og funksjon.
"Histon-deacetylase" (HDAC) betyr et enzym med en aktivitet mot s-acetylgruppen i lysinresiduer innenfor et substratprotein. HDAC-substrater er histon H2A-, H2B-, H3- eller H4-proteiner og isoformer, men substratproteiner forskjellig fra histoner som, men ikke begrenset til, varmesjokkprotein 90 (Hsp90), tubulin eller tumorundertrykkerprotein p53 eksisterer. Spesielt katalyserer histon-deacetylaser hydrolysen av s-acetylgruppen i lysinresiduer innenfor disse substratproteiner, og danner den frie aminogruppe i lysin.
Hemming av histon-deacetylase av forbindelser i henhold til denne oppfinnelse betyr hemming av aktiviteten og funksjonen til ett eller flere HDAC-isoenzymer, spesielt isoenzymer valgt fra de så langt kjente histon-deacetylaser, nemlig HDAC 1, 2, 3 og 8 (klasse I) og HDAC 4, 5, 6, 7,10 (klasse II), HDAC 11 samt den NAD+-avhengige klasse III (Sir2-homologer). I noe foretrukket utførelsesform er denne hemming minst ca 50 %, mer foretrukket minst 75 % og enda mer foretrukket over 90 %. Fortrinnsvis er denne hemming spesifikk for en spesifikk histon-deacetylaseklasse (f.eks. HDAC klasse l-enzymer), et utvalg av isoenzymer med høyest patofysiologisk relevans (f.eks. HDAC 1-, 2-, 3- enzymer) eller et enkelt isoenzym (f.eks. HDAC 1-enzymet). En histon-deacetylaseinhibitor i betydningen av denne oppfinnelse er derfor en forbindelse i stand til å interagere med en histon-deacetylase og hemme dens aktivitet, spesielt dens enzymatiske aktivitet. I denne sammenheng definerer "hodegruppe" residuene innenfor en histon-deacetylaseinhibitor ansvarlig for å interagere med det aktive sete i enzymet, f.eks. Zn<2+->ionet.
Hemmingen av histon-deacetylaser bestemmes i biokjemiske assayer av forskjellige formater og kilder til enzymatisk aktivitet. HDAC-aktivitet anvendes enten avledet fra nukleære eller cellulære ekstrakter eller ved heterolog ekspresjon av definerte HDAC-isoenzymer i E.coli, insektceller eller pattedyrceller. Siden HDAC-isoenzymer er aktive i multiproteinkomplekser og danner homo- og heterodimerer, er nukleære ekstrakter avledet fra humane cancerceller, for eksempel den humane livmorhalskarsinomcellelinje HeLa, foretrukket. Disse nukleære ekstrakter inneholder klasse I- og klasse I l-enzymer, men er anriket med klasse l-enzymer. For ekspresjon av rekombinante HDAC-isoenzymer er pattedyrs ekspresjonssystemer som HEK293-celler foretrukne. HDAC-isoenzymet uttrykkes som et fusjonsprotein med en affinitetsmarkør, som FLAG-epitopen. Ved affinitetskromatografi renses det merkede protein alene eller i kompleks med endogene proteiner (f.eks. andre HDAC-isoenzmyer og koaktivatorer / plattformproteiner). De biokjemiske assayer er godt beskrevet og velkjente for fagmannen. Som substrater anvendes histonproteiner, peptider avledet fra histonproteiner eller andre HDAC-substrater samt acetylerte lysinmimetika. Ett foretrukket promiskuøst HDAC-substrat er tripeptidet Ac-NH-GGK(Ac), koblet med det fluorogene 7-aminometylkumarin (AMC).
Oppfinnelsen vedrører ytterligere anvendelsen av forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse for hemming av histon-deacetylaseaktivitet i celler og vev, som forårsaker hyperacetylering av substratproteiner og som funksjonell følge, for eksempel, induksjonen eller undertrykkelsen av genekspresjon, induksjon av proteindegradering, cellesyklusstans, induksjon av differensiering og/eller induksjon av apoptose.
Den cellulære aktivitet til en histon-deacetylaseinhibitor inkluderer enhver cellulær effekt relatert til histon-deacetylasehemming, spesielt proteinhyperacetylering, transkripsjonen undertrykkelse og aktivering, induksjon av apoptose, differensiering og/eller cytotoksisitet.
Begrepet "induksjon av apoptose" og analoge begreper anvendes for å identifisere en forbindelse som utfører programmert celledød i celler brakt i kontakt med denne forbindelse. "Apoptose" er definert ved komplekse biokjemiske hendelser innenfor den kontaktede celle, slik som aktiveringen av cysteinspesifikke proteinaser ("kaspaser") og fragmenteringen av kromatin. Induksjon av apoptose i celler brakt i kontakt med forbindelsen kan ikke nødvendigvis kobles med hemming av celleproliferasjon eller celledifferensiering. Fortrinnsvis er hemmingen av proliferasjon, induksjon av differensiering og/eller induksjon av apoptose spesifikke for celler med aberrant cellevekst. "Induksjon av differensiering" er definert som en prosess i cellulær omprogrammering som fører til en reversibel eller irreversibel cellesyklusstans i GO og reekspresjon av et undersett av gener typiske for en viss spesialisert normal celletype eller vev (f.eks. reekspresjon av melkefettproteiner og fett i brystkarsinomceller).
"Cytotoksisitet" generelt betyr å stanse proliferasjon og/eller indusere apoptotisk celledød in vitro i pattedyrceller, spesielt humane cancerceller.
Assayer for kvantifisering av celleproliferasjon, apoptose eller differensiering er velkjente for fagkyndige og teknikkens stand. For eksempel kvantifiseres metabolsk aktivitet som er knyttet til cellulær proliferasjon ved å anvende Alamar Blue / Resazurin assayet (0'Brian et al. Eur j Biochem 267, 5421-5426, 2000) og induksjon av apoptose kvantifiseres ved måling av kromatinfragmentering med celledøddeteksjon-ELISA kommersialisert av Roche. Eksempler for cellulære assayer for bestemmelsen av hyperacetylering av HDAC-substrater gis ved å måle kjernehiston-acetylering ved å anvende spesifikke antistoffer med Western blotting, reportergenassayer ved å anvende respektive mottakelige promotere eller promoterelementer (f.eks. p21-promotoren eller sp1-stedet som mottakelig element) eller til sist ved bildeanalyse igjen ved å anvende acetyleringsspesifikke antistoffer for kjerne-histonproteiner.
Forbindelser i henhold til denne oppfinnelse kan være kommersielt anvendelige på grunn av deres HDAC-hemmende, antiproliferative og/eller apoptoseinduserende aktivitet, som kan være fordelaktig i terapien eller profylaksen av sykdommer mottakelig dertil, slik som f.eks. enhver av de sykdommer nevnt heri.
Heri beskrives ytterligere en fremgangsmåte for å behandle, bedre eller forebygge cellulær neoplasi ved administrasjon av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse til et pattedyr, spesielt et menneske som trenger slik behandling. En "neoplasi" er definert ved celler som viser aberrant celleproliferasjon og/eller overlevelse og/eller en blokkering i differensiering. Begrepet "neoplasi" inkluderer benign neoplasi, som er beskrevet ved hyperproliferasjon av celler, ute av stand til å danne en aggressiv, metastaserende tumor in-vivo, og, på den annen side, malign neoplasi, som er beskrevet av celler med multiple cellulære og biokjemiske abnormiteter, i stand til å danne en systemisk sykdom, for eksempel å danne tumormetastase i fjerntliggende organer.
Forbindelser ifølge denne oppfinnelse kan spesielt anvendes for behandlingen av malign neoplasi, også beskrevet som cancer, kjennetegnet ved tumorceller som til sist metastaserer inn i distinkte organer eller vev. Eksempler på malign neoplasi behandlet med forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer faste og hematologiske tumorer. Faste tumorer er eksemplifisert ved tumorer i brystet, blæren, bein, hjernen, sentralt og perifert nervesystem, kolon, endokrine kjertler (f.eks. tyroid og binyrekorteks), spiserøret, endometrium, kimceller, hode og hals, nyre, lever, lunge, larynks og hypofarynks, mesoteliom, ovarium, pankreas, prostata, rektum, renal, tynntarm, bløtvev, testikkel, mage, hud, ureter, vagina og vulva. Malign neoplasi inkluderer arvede cancere eksemplifisert ved retinoblastom og Wilms tumor. I tillegg inkluderer malign neoplasi primære tumorer i nevnte organer og tilsvarende sekundære tumorer i fjernliggende organer ("tumormetastaser"). Hematologiske tumorer er eksemplifisert ved aggressive og indolente former av levkemi og lymfom, nemlig ikke-Hodgkins sykdom, kronisk og akutt myeloid levkemi (CML/ AML), akutt lymfoblastisk levkemi (ALL), Hodgkins sykdom, multippelt myelom og T-cellelymfom. Også inkludert er myelodysplastisk syndrom, plasmacelleneoplasi, paraneoplastiske syndromer, cancere med ukjent primært sete samt AIDS-relaterte ondartede svulster.
Det skal bemerkes at en cancersykdom samt en malign neoplasi ikke nødvendigvis krever dannelsen av metastaser i fjernliggende organer. Visse tumorer utøver ødeleggende effekter på det primære organ selv gjennom sine aggressive vekstegenskaper. Disse kan føre til ødeleggelsen av vevet og organstrukturen til sist resulterende i svikt i den fastsatt organfunksjon.
Neoplastisk celleproliferasjon kan også påvirke normal celleatferd og organfunksjon. For eksempel induseres dannelsen av nye blodkar, en prosess beskrevet som neovaskularisasjon, av tumorer eller tumormetastaser. Forbindelser ifølge denne oppfinnelse kan være kommersielt anvendelig for behandling av patofysiologisk relevante prosesser forårsaket av benign eller neoplastisk celleproliferasjon, slik som, men ikke begrenset til neovaskularisasjon ved ufysiologisk proliferasjon av vaskulære endotelceller.
Legemiddelresistens er av spesiell viktighet for den ofte forekommende svikt for standard cancer-terapeutika. Denne legemiddelresistens forårsakes av forskjellige cellulære og molekylære mekanismer som overekspresjon av legemiddelutstrømningspumper, mutasjon innenfor det cellulære målprotein eller fusjonsproteiner dannet ved kromosomelle translokasjoner. Den kommersielle anvendelighet til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til 1. linjebehandling av pasienter. Pasienter med resistens mot cancerkjemoterapeutika eller målspesifikke anticancerlegemidler kan også være mottakelige for behandling med disse forbindelser for f.eks. 2. eller 3. linjebehandlingssykluser. Et fremtredende eksempel er gitt ved akutt promyelocytiske levkemi-pasienter med PML-RARa-fusjonsproteinet, resistente mot standardterapi med retinoider. Disse pasienter kan resensibiliseres mot retinoider ved behandling med HDAC-hemmende legemidler som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Heri beskrives ytterligere en fremgangsmåte for å behandle et pattedyr, spesielt et menneske, som bærer en sykdom forskjellig fra cellulær neoplasi, følsom for histon-deacetylaseinhibitorterapi omfattende å administrere til nevnte pattedyr en farmakologisk aktiv og terapeutisk effektiv og akseptabel mengde av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse. Disse ikke-maligne sykdommer inkluderer
(i) artropatier og osteopatologiske sykdommer slik som revmatoid artritt, osteoartritt, gikt, polyartritt og psoriatisk artritt (ii) autoimmune sykdommer som systemisk lupus erythematosus og transplantatavstøting (iii) hyperproliferative sykdommer slik som psoriasis eller glattmuskecelleproliferasjon inklusive vaskulære proliferative lidelser, ateroskleroser og restenose (iv) akutte og kroniske inflammatoriske sykdommer og hudsykdommer slik som ulcerøs kolitt,
Crohns sykdom, allergisk rhinitt, allergisk dermatitt, cystisk fibrose, kronisk obstruktiv bronkitt og astma
(v) endometriose, uterine fibroider, endometriell hyperplasi og benign prostatahyperplasi
(vi) hjerte dysfunksjon
(vii) hemming av immunosuppressive tilstander som HIV-infeksjoner
(viii) nevropatologiske lidelser som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom eller
polyglutaminrelaterte lidelser
(ix) patologiske tilstander mottakelig for behandling ved forsterkning av endogen genekspresjon samt økning av transgen ekspresjon i genterapi.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan være kommersielt anvendbare for behandling, forebygging eller bedring av sykdommene med benignt og malignt forløp som beskrevet heri, slik som, for eksempel, (hyper)proliferative sykdommer og/eller lidelser som reagerer på induksjon av apoptose og/eller lidelser som reagerer på celledifferensiering, f.eks. benign eller malign neoplasi, spesielt cancer, slik som f.eks. enhver av de cancersykdommer beskrevet over.
På bakgrunn av deres egenskaper, funksjoner og egnetheter nevnt heri er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forventet å utmerke seg ved verdifulle og ønskelige effekter relatert dertil, slik som f.eks. ved lav toksisitet, utmerket biotilgjenglighet generelt (slik som f.eks. god enteral absorpsjon), utmerket terapeutisk vindu, fravær av vesentlige bivirkninger, og/eller ytterligere fordelaktige effekter relatert til deres terapeutiske og farmasøytisk velegnethet (f.eks. løselighetsoppførsel).
Heri beskrives videre en fremgangsmåte for behandlingen av pattedyr, inklusive mennesker, som lider av én av de ovennevnte tilstander, sykdommer, lidelser eller sykdommer. Fremgangsmåten omfatter at en farmakologisk aktiv og terapeutisk effektiv og akseptabel mengde av én eller flere av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, som virker ved å hemme histon-deacetylaser og - generelt - ved å modulere proteinacetylering, indusere forskjellige cellulære effekter, spesielt induksjon eller undertrykkelse av genekspresjon, stans av celleproliferasjon, induksjon av celledifferensiering og/eller induksjon av apoptose, administreres til individet som trenger slik behandling.
Heri beskrives ytterligere en fremgangsmåte for behandling av sykdommer og/eller lidelser som reagerer på eller er følsomme for hemmingen av histon-deacetylaser, spesielt de sykdommer nevnt over, slik som f.eks. cellulær neoplasi eller sykdommer forskjellige fra cellulær neoplasi som indikert over, i pattedyr, inklusive mennesker, som lider derav omfattende å administrere til nevnte pattedyr som trenger det en farmakologisk aktiv og terapeutisk effektiv og akseptabel mengde av én eller flere av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Heri beskrives videre en terapeutisk fremgangsmåte nyttig for å modulere proteinacetylering, genekspresjon, celleproliferasjon, celledifferensiering og/eller apoptose in vivo i sykdommer nevnt over, spesielt cancer, omfattende å administrere til et individ som trenger slik terapi en farmakologisk aktiv og terapeutisk effektiv og akseptabel mengde av én eller flere av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, som virker ved å hemme histon-deacetylaser.
Heri beskrives videre en fremgangsmåte for å regulere endogen eller heterolog promotoraktivitet ved å bringe en celle i kontakt med en forbindelse ifølge denne oppfinnelse.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger som anvendes for behandlingen og/eller profylaksen og/eller bedringen av sykdommene, lidelsene, sykdommene og/eller tilstandene som nevnt heri.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger som anvendes for behandlingen og/eller profylaksen av sykdommer og/eller lidelser som reagerer på eller er følsomme for hemmingen av histon-deacetylaser, spesielt de sykdommer nevnt over, slik som f.eks. cellulær neoplasi eller sykdommer forskjellige fra cellulær neoplasi som indikert over.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger som har histon-deacetylasehemmende aktivitet.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for å hemme eller behandle cellulær neoplasi, slik som benign eller malign neoplasi, f.eks. cancer.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger som kan anvendes for behandling, forebygging eller bedring av sykdommer som reagerer på stans av aberrant cellevekst, slik som f.eks. (hyper)proliferative sykdommer med benignt eller malignt forløp, slik som f.eks. enhver av de sykdommer nevnt heri, spesielt cancer, slik som f.eks. enhver av de cancersykdommer beskrevet heri over.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger som kan anvendes for behandling, forebygging eller bedring av lidelser som reagerer på induksjon av apoptose, slik som f.eks. enhver av de sykdommer nevnt heri, spesielt cancer, slik som f.eks. enhver av de cancersykdommer beskrevet heri over.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger som kan anvendes for behandling, forebygging eller bedring av lidelser som reagerer på induksjon av differensiering, slik som f.eks. enhver av de sykdommer nevnt heri, spesielt cancer, slik som f.eks. enhver av de cancersykdommer beskrevet heri over.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger som kan anvendes for behandling, forebygging eller bedring av benign eller malign neoplasi, spesielt cancer, slik som f.eks. enhver av de cancersykdommer beskrevet heri over.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for behandlingen av en sykdom forskjellig fra en cellulær neoplasi og mottakelig for histon-deacetylaseinhibitorterapi, slik som de ikke-maligne sykdommer nevnt tidligere.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for hemming av histon-deacetylaseaktivitet i behandlingen av sykdommer som reagerer på nevnte hemming eller på de funksjonelle følger derav. Heri beskrivs en fremgangsmåte for å behandle, forebygge eller bedre sykdommene, lidelsene, sykdommene og/eller tilstandene nevnt heri i et pattedyr, spesielt en human pasient, omfattende å administrere en farmakologisk aktiv og terapeutisk effektiv og akseptabel mengde av én eller flere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse til nevnte pattedyr som trenger det.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere forbindelsene ifølge denne oppfinnelse for anvendelse i behandlingen og/eller profylaksen av sykdommer, spesielt de nevnte sykdommer.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere farmasøytiske sammensetninger omfattende én eller flere av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører ytterligere farmasøytiske sammensetninger omfattende én eller flere av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse og farmasøytisk akseptable hjelpestoffer og/eller eksipienser.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere en kombinasjon omfattende én eller flere av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, eksipiens og/eller bærer, f.eks. for behandling, forebygging eller bedring av (hyper)proliferative sykdommer med benignt eller malignt forløp og/eller lidelser som reagerer på induksjon av apoptose, slik som, for eksempel, benign eller malign neoplasi, f.eks. cancer, slik som f.eks. enhver av de cancersykdommer beskrevet heri over.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse som har histon-deacetylasehemmende aktivitet.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse som har apoptoseinduserende aktivitet.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse som har antiproliferativ aktivitet.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse som har celledifferensieringsinduserende aktivitet.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere anvendelsen av en farmasøytisk sammensetning omfattende én eller flere av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel i fremstillingen av et farmasøytisk produkt, slik som f.eks. en kommersiell pakning, for anvendelse i behandlingen og/eller profylaksen av sykdommene som nevnt.
I tillegg vedrører oppfinnelsen en fremstillingsartikkel, som omfatter innpakningsmateriale og et farmasøytisk middel inneholdt i nevnte innpakningsmateriale, hvori det farmasøytiske middel er terapeutisk effektiv for å hemme effektene av histon-deacetylaser, å bedre symptomene på en histon-deacetylasemediert lidelse, og hvori innpakningsmaterialet omfatter en merkeseddel eller pakningsinnlegg som indikerer at det farmasøytiske middel er nyttig for å forebygge eller behandle histon-deacetylasemedierte lidelser, og hvori nevnte farmasøytisk middel omfatter én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen. Innpakningsmaterialet, merkeseddelen og pakningsinnlegget tilsvarer eller ligner på annen måte det som generelt anses som standard innpakningsmateriale, merkesedler og pakningsinnlegg for farmasøytika med beslektede anvendbarheter.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse fremstilles ved prosesser som er kjent per se og velkjente for fagmannen. Som farmasøytiske sammensetninger anvendes forbindelsene av oppfinnelsen (= aktive forbindelser) enten som sådan, eller fortrinnsvis i kombinasjon med passende farmasøytisk hjelpestoffer og/eller eksipienser, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, kapsler, småkapsler, suppositorier, plastre (f.eks. som TTS), emulsjoner, suspensjoner, geler eller løsninger, innholdet av den aktive forbindelse er fordelaktig mellom 0,1 og 95 % og hvor, ved det passende valg av hjelpestoffene og/eller eksipiensene, en farmasøytisk administrasjonsform (f.eks. en forsinket frigivelsesform eller en enterisk form) eksakt tilpasset etter den aktive forbindelse og/eller for den ønskede virkningsinntreden kan oppnås.
Fagmannen er velkjent med hjelpestoffer, vehikler, eksipienser, fortynningsmidler, bærere eller adjuvantia som er passende for de ønskede farmasøytiske formuleringer, preparater eller sammensetninger på bakgrunn av hans/hennes fagkunnskap. I tillegg til løsningsmidler, geldannere, salvebaser og andre aktive forbindelseseksipienser kan, for eksempel antioksidanter, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler, løselighetsformidlere, fargestoffer, kompleksdannere eller permeasjonsfremmere anvendes.
Administrasjonen av forbindelsene, de farmasøytiske sammensetninger eller kombinasjonene i henhold til oppfinnelsen kan utføres på enhver av de generelt aksepterte administrasjonsmåter tilgjengelige i faget. Illustrative eksempler på passende administrasjonsmåter inkluderer intravenøs, oral, nasal, parenteral, topisk, transdermal og rektal levering. Oral og intravenøs levering er foretrukket.
For behandlingen av dermatoser administreres forbindelser ifølge denne oppfinnelse spesielt i form av de farmasøytiske sammensetninger som er passende for topisk påføring. For fremstillingen av de farmasøytiske sammensetninger blandes forbindelsene av oppfinnelsen (= aktive forbindelser) fortrinnsvis med passende farmasøytiske hjelpestoffer og bearbeides ytterligere for å gi passende farmasøytiske formuleringer. Passende farmasøytiske formuleringer er, for eksempel, pulvere, emulsjoner, suspensjoner, sprayer, oljer, salver, fetesalver, kremer, pastaer, geler eller løsninger.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen fremstilles ved prosesser kjent per se. Doseringen av forbindelsene av oppfinnelsen (= aktive forbindelser) utføres i størrelsesordenen vanlig for histon-deacetylaseinhibitorer. Topiske applikasjonsformer (slik som salver) for behandlingen av dermatoser inneholder således de aktive forbindelser i en konsentrasjon på, for eksempel, 0,1-99 %. Den vanlige dose i tilfellet med systemisk terapi (p.o.) kan være mellom 0,03 og 60 mg/kg per dag, (i. v.) kan være mellom 0,03 og 60 mg/kg/h. I en annen utførelsesform er den vanlige dose i tilfellet med systemisk terapi (p.o.) mellom 0,3 og 30 mg/kg per dag, (i. v.) er mellom 0,3 og 30 mg/kg/h.
Valget av det optimale doseringsregime og varighet av medisinsk behandling, spesielt den optimale dose og administrasjonsmåte av de aktive forbindelser nødvendige i hvert tilfelle kan bestemmes av en fagmann på grunnlag av hans/hennes fagkunnskap.
Avhengig av den spesielle sykdom som skal behandles eller forebygges kan ytterligere terapeutisk aktive midler, som normalt administreres for å behandle eller forebygge denne sykdom, eventuelt koadministreres med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Som anvendt heri, er ytterligere terapeutiske midler som normalt administreres for å behandle eller forebygge en spesiell sykdom kjent som passende for sykdommen som behandles.
For eksempel kan forbindelser ifølge denne oppfinnelse kombineres med ett eller flere standard terapeutiske midler eller stråling anvendt for behandling av sykdommene som nevnt tidligere.
Således kan i én spesiell utførelsesform forbindelser ifølge denne oppfinnelse kombineres med ett eller flere kjente anticancermidler i faget, slik som f.eks. med ett eller flere kjente kjemoterapeutikum og/eller målspesifikke anticancermidler i faget som beskrevet under, og/eller stråling.
Eksempler på kjente kjemoterapeutiske anticancermidler hyppig anvendt i kombinasjonsterapi inkluderer, men er ikke begrenset til (i) alkylerings/karbamyleringsmidler slik som Cyklofosfamid (Endoksan®), Ifosfamid (Holoksan®), Thiotepa (Thiotepa Lederle®), Melfalan (Alkeran®) eller kloretylnitrosourea (BCNU); (ii) platinaderivater som cisplatin (Platinex® BMS), oxsaliplatin eller karboplatin (Cabroplat® BMS); (iii) antimitotiske midler / tubulininhibitorer slik som vinkaalkaloider (vinkristin, vinblastin, vinorelbin), taksaner slik som Paklitaxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®) og analoger samt nye formuleringer og konjugater derav, epothiloner slik som Epothilon B (Patupilone®), Azaepothilon (Ixabepilone®) eller ZK-EPO, en fullstendig syntetisk epothilon B-analog; (iv) topoisomeraseinhibitorer slik som antracykliner (eksemplifisert ved Doksorubicin / Adriblastin®), epipodofyllotoksiner (eksemplifisert ved Etoposid / Etopophos®) og camptothecin og camptothecinanaloger (eksemplifisert ved Irinotecan / Camptosar® eller Topotecan / Hycamtin®); (v) pyrimidinantagonister slik som 5-fluoruracil (5-FU), Kapecitabin (Xeloda®), Arabinosylcytosin / Cytarabin (Alexan®) eller Gemcitabin (Gemzar®); (vi) purinantagonister slik som 6-merkaptopurin (Puri-Nethol®), 6-tioguanin eller fludarabin (Fludara®) og til sist (vii) folinsyreantagonister slik som
metotreksat (Farmitrexat®) eller premetrexed (Alimta®).
Eksempler på målspesifikke anticancerlegemiddelklasser anvendt i eksperimentell eller standard cancerterapi inkluderer, men er ikke begrenset til (i) kinaseinhibitorer slik som f.eks. Imatinib (Glivec®), ZD-1839 / Gefitinib (Iressa®), Bay43-9006 (Sorafenib), SU11248 / Sunitinib (Sutent®) eller OSI-774 / Erlotinib (Tarceva®); (ii) proteasominhibitorer slik som PS-341 / Bortezumib (Velcade®); (iii) varmesjokkprotein 90-inhibitorer som 17-allylaminogeldanamycin (17-AAG); (iv) vaskulære målsøkende midler (VTAer) som combretastin A4 fosfat eller AVE8062 / AC7700 og antiangiogene legemidler som VEGF-antistoffene, slik som Bevacizumab (Avastin®), eller KDR tyrosinkinaseinhibitorer slik som PTK787 / ZK222584 (Vatalanib); (v) monoklonale antistoffer slik som Trastuzumab (Herceptin®) eller Rituximab (MabThera / Rituxan®) eller Alemtuzumab (Campath®) eller Tositumab (Bexxar®) eller C225/ Cetuximab (Erbitux®) eller Avastin (se over) samt mutanter og konjugater av monoklonale antistoffer, f.eks. Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®) eller Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), og antistoff rag menter; samt mutanter og konjugater av monoklonale antistoffer og antistoffragmenter; (vi) oligonukleotidbaserte terapeutika som G-3139 / Oblimersen (Genasense®); (vii) Toll-lignende reseptor / TLR 9-agonister som Promun®, TLR 7-agonister som Imiquimod (Aldara®) eller Isatoribin og analoger derav, eller TLR 7/8-agonister som Resiquimod samt immunstimulerende RNA som TLR 7/8-agonister; (viii) proteaseinhibitorer (ix) hormonelle terapeutika slik som antiøstrogener (f.eks. Tamoksifen eller Raloxifen), antiandrogener (f.eks. Flutamid eller Casodex), LHRH-analoger (f.eks. Leuprolid, Goserelin eller Triptorelin) og aromataseinhibitorer.
Andre kjente målspesifikke anticancermidler som kan anvendes for kombinasjonsterapi inkluderer bleomycin, retinoider slik som all-trans retinoinsyre (ATRA), DNA metyltransferaseinhibitorer slik som 2-deoksycytidinderivatet Decitabin (Docagen®) og 5-azacytidin, alanosin, cytokiner slik som interleukin-2, interferoner slik som interferon a2 eller interferon-y, dødreseptoragonister, slik som TRAIL, DR4/5-agonistiske antistoffer, FasL- og TNF-R-agonister og til sist histon-deacetylaseinhibitorer forskjellige fra forbindelsene ifølge denne oppfinnelse slik som SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, Depsipeptid / FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, valproinsyre (VPA) og buty rater.
Som mønstergyldige anticancermidler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene ifølge denne oppfinnelse i koterapiene nevnt heri kan ethvert av de følgende legemidler nevnes, uten å være begrenset dertil, 5 FU, actinomycin D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLARUBICIN, ADAPALEN, ALEMTUZUMAB, ALTRETAMIN, AMINOGLUTETHIMID, AMIPRILOSE, AMRUBICIN, ANASTROZOL, ANCITABIN, ARTEMISININ, AZATIHOPRIN, BASILIXIMAB, BENDAMUSTIN, BEVACIZUMAB, BEXXAR, BICALUTAMID, BLEOMYCIN, BORTEZOMIB, BROXURIDIN, BUSULFAN, CAMPATH, KAPECITABIN, KARBOPLATIN, CARBOQUON, CARMUSTIN, CETRORELIX, KLORAMBUCIL, CHLORMETIN, CISPLATIN, CLADRIBIN, KLOMIFEN, CYKLOFOSFAMID, DAKARBAZIN, DACLIZUMAB, DAKTINOMYCIN, DAUNORUBICIN, DECITABIN, DESLORELIN, DEXRAZOKSAN, DOCETAXEL, DOXIFLURIDIN, DOKSORUBICIN, DROLOXIFEN, DROSTANOLON, EDELFOSIN, EFLORNITHIN, EMITEFUR, EPIRUBICIN, EPITIOSTANOL, EPTAPLATIN, ERBITUX, ERLOTINIB, ESTRAMUSTIN, ETOPOSID, EXEMESTAN, FADROZOL, FINASTERID, FLOXURIDIN, FLUCYTOSIN, FLUDARABIN, FLUOROURACIL, FLUTAMID, FORMESTAN, FOSCARNET, FOSFESTROL, FOTEMUSTIN, FULVESTRANT, GEFITINIB, GENASENSE, GEMCITABIN, GLIVEC, GOSERELIN, GUSPERIMUS, HERCEPTIN, IDARUBICIN, IDOXURIDIN, IFOSFAMID, IMATINIB, IMPROSULFAN, INFLIXIMAB, I RI NOTE CAN, IXABEPILON, LANREOTID, LETROZOL, LEUPRORELIN, LOBAPLATIN, LOMUSTIN, LUPROLID, MELFALAN, MERKAPTOPURIN, METHOTREXAT, METUREDEPA, MIBOPLATIN, MIFEPRISTON, MILTEFOSIN, MIRIMOSTIM, MITOGUAZON, MITOLACTOL, MITOMYCIN, MITOKSANTRON, MIZORIBIN, MOTEXAFIN, MYLOTARG, NARTOGRASTIM, NEBAZUMAB, NEDAPLATIN, NILUTAMID, NIMUSTIN, OKTREOTID, ORMELOXIFEN, OXALIPLATIN, PAKLITAXEL, PALIVIZUMAB, PATUPILON, PEGASPARGAS, PEGFILGRASTIM, PEMETREXED, PENTETREOTID, PENTOSTATIN, PERFOSFAMID, PIPOSULFAN, PIRARUBICIN, PLICAMYCIN, PREDNIMUSTIN, PROKARBAZIN, PROPAGERMANIUM, PROSPIDIUMKLORID, RALOXIFEN, RALTITREXED, RANIMUSTIN, RANPIRNAS, RASBURIKASE, RAZOXAN, RITUXIMAB, RIFAMPICIN, RITROSULFAN, ROMURTID, RUBOXISTAURIN, SARGRAMOSTIM, SATRAPLATIN, SIROLIMUS, SOBUZOKSAN, SORAFENIB, SPIROMUSTIN, STREPTOZOCIN, SUNITINIB, TAMOKSIFEN, TASONERMIN, TEGAFUR, TEMOPORFIN, TEMOZOLOMID, TENIPOSID, TESTOLACTON, THIOTEPA, THYMALFASIN, TIAMIPRIN, TOPOTECAN, TOREMIFEN, TRAIL, TRASTUZUMAB, TREOSULFAN, TRIAZIQUON, TRIMETREXAT, TRIPTORELIN, TROFOSFAMID, UREDEPA, VALRUBICIN, VATALANIB, VERTEPORFIN, VINBLASTIN, VINKRISTIN, VINDESIN, VINORELBIN, VOROZOL og ZEVALIN.
Anticancermidlene nevnt heri over som kombinasjonspartnere for forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er ment å inkludere farmasøytisk akseptable derivater derav, slik som f.eks. deres farmasøytisk akseptable salter.
Fagmannen er klar over på grunnlag av hans/henne fagkunnskap av typen, total(e) daglig(e) dosering(er) og administrasjonsform(er) til de ytterligere terapeutiske mid(del/ler) koadministrert. Nevnte totale daglige dosering(er) kan variere innenfor et vidt område.
I utøvelse av foreliggende oppfinnelse og avhengig av detaljene, karakteristikaene eller formålene for deres anvendelser nevnt over kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i kombinasjonsterapi separat, sekvensielt, simultant, samtidig eller kronologisk forskjøvet (slik som f.eks. som kombinerte enhetsdoseringsformer, som separate enhetsdoseringsformer, som tilgrensende diskrete enhetsdoseringsformer, som faste eller ikke-faste kombinasjoner, som kit-av-deler eller som tilsetninger) med ett eller flere standardterapeutika, spesielt, kjente anticancermidler i faget (kjemoterapeutiske og/eller målspesifikke anticancermidler), slik som f.eks. ethvert av de nevnt over.
I denne sammenheng vedrører foreliggende oppfinnelse ytterligere en kombinasjon omfattende
en første aktiv ingrediens, som er minst én forbindelse ifølge denne oppfinnelse, og en andre aktiv ingrediens, som er minst ett kjent standardterapeutikum i faget, for eksempel et kjent anticancermiddel i faget, slik som f.eks. ett eller flere av de nevnt heri over,
for separat, sekvensiell, simultan, samtidig eller kronologisk forskjøvet anvendelse i terapi, slik som f.eks. i terapi av enhver av de sykdommer nevnt heri.
Begrepet "kombinasjon" ifølge denne oppfinnelse kan frembys som en fast kombinasjon, en ikke-fast kombinasjon eller et kit-av-deler.
En "fast kombinasjon" er definert som en kombinasjon hvori den nevnte første aktive ingrediens og den nevnte andre aktive ingrediens frembys sammen i én enhetsdosering eller i en enkelt enhet. Ett eksempel på en "fast kombinasjon" er en farmasøytisk sammensetning hvori den nevnte første aktive ingrediens og den nevnte andre aktive ingrediens frembys i tilsetning for simultan administrasjon, slik som i en formulering. Et annet eksempel på en "fast kombinasjon" er en farmasøytisk kombinasjon hvori den nevnte første aktive ingrediens og den nevnte andre aktive ingrediens frembys i én enhet uten å være i tilsetning.
Et "kit-av-deler" er definert som en kombinasjon hvori den nevnte første aktive ingrediens og den nevnte andre aktive ingrediens frembys i mer enn én enhet. Ett eksempel på et "kit-av-deler" er en kombinasjon hvori den nevnte første aktive ingrediens og den nevnte andre aktive ingrediens frembys separat. Komponentene i kittet-av-deler kan administreres separate, sekvensielt, simultant, samtidig eller kronologisk forskjøvet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører ytterligere en farmasøytisk sammensetning omfattende en første aktiv ingrediens, som er minst én forbindelse ifølge denne oppfinnelse, og en andre aktiv ingrediens, som er minst ett kjent anticancermiddel i faget, slik som f.eks. ett eller flere av de nevnt heri over, og, eventuelt, en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel,
for separat, sekvensiell, simultan, samtidig eller kronologisk forskjøvet anvendelse i terapi, slik som f.eks. i terapi av sykdommer som reagerer på eller er mottakelige for hemmingen av histon-deacetylaser, spesielt (hyper)proliferative sykdommer og/eller lidelser som reagerer på induksjon av apoptose, slik som f.eks. enhver av de sykdommer nevnt heri, som benign eller malign neoplasi, spesielt cancer, spesielt enhver av de cancersykdommer beskrevet over.
Foreliggende oppfinnelse vedrører ytterligere et kombinasjonsprodukt omfattende
a. ) minst én forbindelse ifølge denne oppfinnelse formulert med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, og
b. ) minst ett kjent anticancermiddel i faget, slik som f.eks. ett eller flere av de nevnt heri over, formulert med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører ytterligere et kit-av-deler omfattende et preparat av en første aktiv ingrediens, som er en forbindelse ifølge denne oppfinnelse, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; et preparat av en andre aktiv ingrediens, som er et kjent anticancermiddel i faget, slik som ett av de nevnt over, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; for simultan, samtidig, sekvensiell, separat eller kronologisk forskjøvet anvendelse i terapi. Eventuelt omfatter nevnte kit instruksjoner for dets anvendelse i terapi, f.eks. for å behandle sykdommer som reagerer på eller er følsomme for hemmingen av histon-deacetylaser, slik som f.eks. cellulær neoplasi eller sykdommer forskjellige fra cellulær neoplasi som indikert over, spesielt cancer, slik som f.eks. enhver av de cancersykdommer beskrevet over.
Foreliggende oppfinnelse vedrører ytterligere et kombinert preparat omfattende minst én forbindelse ifølge denne oppfinnelse og minst ett kjent anticancermiddel i faget for simultan, samtidig, sekvensiell eller separat administrasjon.
I denne forbindelse vedrører foreliggende oppfinnelse ytterligere kombinasjoner, sammensetninger, formuleringer, preparater eller kit ifølge foreliggende oppfinnelse som har histon-deacetylasehemmende aktivitet.
Dessuten vedrører i denne forbindelse foreliggende oppfinnelse ytterligere kombinasjoner, sammensetninger, formuleringer, preparat eller kit ifølge foreliggende oppfinnelse som har anti(hyper)proliferativ og/eller apoptoseinduserende aktivitet.
I tillegg beskrives heri ytterligere en fremgangsmåte for å behandle i kombinasjonsterapi sykdommer som reagerer på eller er følsomme for hemmingen av histon-deacetylaser, slik som f.eks. de nevnt over, f.eks. (hyper)proliferative sykdommer og/eller lidelser som reagerer på induksjon av apoptose, som cancer, i en pasient omfattende å administrere en kombinasjon, sammensetning, formulering, preparat eller kit som beskrevet heri til nevnte pasient som trenger det.
I tillegg beskrives here ytterligere en fremgangsmåte for behandling av sykdommer som reagerer på eller er følsomme for hemmingen av histon-deacetylaser, slik som f.eks. cancer, i en pasient omfattende å administrere i kombinasjonsterapi separat, simultant, samtidig, sekvensielt eller kronologisk forskjøvet en farmasøytisk aktiv og terapeutisk effektiv og akseptabel mengde av en farmasøytisk sammensetning, som omfatter en forbindelse ifølge denne oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, og en farmasøytisk aktiv og terapeutisk effektiv og akseptabel mengde av ett eller flere kjente anticancermidler i faget, slik som f.eks. ett eller flere av de nevnt heri, til nevnte pasient som trenger det.
I ytterligere tillegg beskrives heri en fremgangsmåte for behandling, forebygging eller bedring av (hyper)proliferative sykdommer og/eller lidelser som reagerer på induksjon av apoptose, slik som
f.eks. benign eller malign neoplasi, f.eks. cancer, spesielt enhver av de cancersykdommer nevnt heri,
i en pasient omfattende å administrere separat, simultant, samtidig, sekvensielt eller kronologisk forskjøvet til nevnte pasient som trenger det en mengde av en første aktiv forbindelse, som er en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, og en mengde av minst én andre aktiv forbindelse, nevnte minst ene andre aktive forbindelse er et standard terapeutisk middel, spesielt minst ett kjent anticancermiddel i faget, slik som f.eks. ett eller flere av de kjemoterapeutiske og målspesifikke anticancermidler nevnt heri, hvori mengdene av den første aktive forbindelse og nevnte andre aktive forbindelse resulterer i en terapeutisk effekt.
I enda ytterligere tillegg beskrives heri en fremgangsmåte for behandling, forebygging eller bedring av (hyper)proliferative sykdommer og/eller lidelser som reagerer på induksjon av apoptose, slik som f.eks. benign eller malign neoplasi, f.eks. cancer, spesielt enhver av de cancersykdommer nevnt heri,
i en pasient omfattende å administrere en kombinasjon ifølge foreliggende oppfinnelse.
I tillegg vedrører foreliggende oppfinnelse ytterligere anvendelsen av en sammensetning, kombinasjon, formulering, preparat eller kit ifølge denne oppfinnelse i fremstillingen av et farmasøytisk produkt, slik som f.eks. en kommersiell pakning eller et medikament, for behandling, forebygging eller bedring av sykdommer som reagerer på eller er følsomme for hemmingen av histon-deacetylaser, spesielt de sykdommer nevnt heri, slik som f.eks. benign eller malign neoplasi, spesielt cancer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører ytterligere en kommersiell pakning omfattende én eller flere forbindelser av foreliggende oppfinnelse sammen med instruksjoner for simultan, samtidig, sekvensiell eller separat anvendelse med ett eller flere kjemoterapeutiske og/eller målspesifikke anticancermidler, slik som f.eks. ethvert av de nevnt heri.
Foreliggende oppfinnelse vedrører ytterligere en kommersiell pakning bestående hovedsaklig av én eller flere forbindelser av foreliggende oppfinnelse som eneste aktive ingrediens sammen med instruksjoner for simultan, samtidig, sekvensiell eller separat anvendelse med ett eller flere kjemoterapeutiske og/eller målspesifikke anticancermidler, slik som f.eks. ethvert av de nevnt heri.
Foreliggende oppfinnelse vedrører ytterligere en kommersiell pakning omfattende ett eller flere kjemoterapeutiske og/eller målspesifikke anticancermidler, slik som f.eks. ethvert av de nevnt heri, sammen med instruksjoner for simultan, samtidig, sekvensiell eller separat anvendelse med én eller flere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Sammensetningene, kombinasjonene, preparatene, formuleringene, kitene eller pakningene nevnt i sammenheng med kombinasjonsterapien ifølge denne oppfinnelse kan også inkludere mer enn én av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse og/eller mer enn ett av de nevnt kjente anticancermidler i faget.
Den første og andre aktive ingrediens i en kombinasjon eller kit-av-deler ifølge denne oppfinnelse kan tilveiebringes som separate formuleringer (dvs. uavhengig av hverandre), som deretter bringes sammen for simultan, sekvensiell, separat eller kronologisk forskjøvet anvendelse i kombinasjonsterapi; eller pakkes og frembys sammen som separate komponenter i en kombinasjonspakke for simultan, samtidig, sekvensiell, separat eller kronologisk forskjøvet anvendelse i kombinasjonsterapi.
Typen farmasøytisk formulering av den første og andre aktive ingrediens i en kombinasjon eller kit-av-deler ifølge denne oppfinnelse kan være like, dvs. begge ingredienser er formulert i separate tabletter eller kapsler, eller kan være forskjellige, dvs. egnet for forskjellige administrasjonsformer, slik som f.eks. er én aktiv ingrediens formulert som tablett eller kapsel og den andre er formuler for f.eks. intravenøs administrasjon.
Mengdene av de første og andre aktive ingredienser i kombinasjonene, sammensetningene eller kitene ifølge denne oppfinnelse kan sammen omfatte en terapeutisk effektiv mengde for behandlingen, profylaksen eller bedringen av en sykdom som reagerer på eller er følsom for hemmingen av histon-deacetylaser, slik som, for eksempel, én av de sykdommer nevnt heri, f.eks. benign eller malign neoplasi, spesielt cancer, som enhver av de cancersykdommer nevnt heri.
I tillegg kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i den pre- eller postkirurgiske behandling av cancer.
I ytterligere tillegg kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i kombinasjon med strålingsterapi, spesielt i sensibilisering av cancerpasienter overfor standard strålingsterapi.
En kombinasjon ifølge denne oppfinnelse kan referere til en sammensetning omfattende både forbindelsen(e) ifølge denne oppfinnelse og de(t) andre aktive anticancermid(del/ler) i en fast kombinasjon (fast enhetsdoseringsform), eller en medikamentpakke omfattende de to eller flere aktive ingredienser som diskrete separate doseringsformer (ikke-fast kombinasjon). I tilfelle med en medikamentpakke omfattende de to eller flere aktive ingredienser er de aktive ingredienser fortrinnsvis pakket i blisterkort som er egnet for å forbedre overensstemmelse.
Hvert blisterkort inneholder fortrinnsvis medikamentene som skal tas på én behandlingsdag. Hvis medikamentene skal tas ved forskjellige tider på dagen, kan medikamentene plasseres i forskjellige deler på blisterkortet i henhold til de forskjellige områder for tider på dagen ved hvilke medikamentene skal tas (for eksempel morgen og kveld eller morgen, middag og kveld). Blisterhulrommene for medikamentene som skal tas sammen ved en spesiell tid på dagen rommes i de respektive tids-områder på dagen. De forskjellige tider på dagen er, selvfølgelig, også anbrakt på blisteret på en klart synlig måte. Det er selvfølgelig også mulig å for eksempel indikere en periode hvor medikamentene skal tas, for eksempel som angir tidene.
De daglige deler kan representere én linje på blisterkortet, og tidene på dagen identifiseres deretter i kronologisk sekvens i denne kolonne.
Medikamenter som må tas sammen ved en spesiell tid på dagen plasseres sammen ved den passende tid på blisterkortet, fortrinnsvis en liten avstand fra hverandre, som tillater dem å bli trykket lett ut av blisteret, og som har effekten at fjerning av doseringsformen fra blisteret ikke glemmes.
Biologiske undersøkelser
Isolering av HDAC- aktivitet fra HeLa- cellekjerner:
HDAC-aktivitet isoleres fra nukleære HeLa-ekstrakter i henhold til en metode original beskrevet av Dignam et al. (Nucl. Syres Res. 11, s. 1475,1983). Kort fortalt resuspenderes kjerner isolert fra HeLa-celler (CIL SA, Seneffe, Belgia) i buffer C (20 mM Hepes pH 7,9, 25 % vol:vol glyserol, 0,42 M NaCI, 1,5 mM MgCb, 0,2 mM EDTA, 0,5 mM PefaBloc og 0,5 mM DTT) og omrøres i 30 min på is. Etter sentrifugering dialyseres supernatanten mot buffer D (40 mM Tris HCI pH 7,4,100 mM KCI, 0,2 mM EDTA, 0,5 mM DTT og 25 % vohvol glyserol) i 5 h ved 4 °C. Etter dialyse og sentrifugering lagres supernatanten i alikvoter ved -80 °C og anvendes for Western blot-analyse samt det enzymatiske assay som beskrevet i det følgende.
Isolering av rHDACI
Humant HDAC1 kondensert med flag-epitopen uttrykkes stabilt i Hek293-celler. Etter massekultivering i DMEM med tillegg og 2 % føtalt kalveserum lyseres celler og flag-HDAC1 renses med M2-agarose-affinitetskromatografi som beskrevet (Sigma Art. No. A-2220). Fraksjoner fra rensingen analyseres med Western blot samt for enzymatisk aktivitet som beskrevet under.
Fluorimetrisk HDAC- aktivitetsassav:
HDAC-enzymaktivitetsassayet gjøres som beskrevet av Wegener et al. (Chem. & Biol. 10, 61-68, 2003). Kort fortal tilsettes 40 pl av en 1:100 fortynning (= 0,4 nukleært HeLa-ekstrakt (blanding av klasse I og II HDACer), 29 ul enzymbuffer (15 mM Tris HCI pH 8,1, 0,25 mM EDTA, 250 mM NaCI, 10 % vohvol glyserol) og 1 ul testforbindelse til en brønn i en 96-brønn mikrotiterplate og reaksjon startes ved tilsetning av 30 ul substrat (Ac-NH-GGK(Ac)-AMC; sluttkonsentrasjon 25 uM og sluttvolum 100 ul). Etter inkubasjon i 90 min ved 30 °C avsluttes reaksjonen ved tilsetningen av 25 ul stoppløsning (50 mM Tris HCI pH 8, 100 mM NaCI, 0,5 mg/ml trypsin og 2 uM TSA). Etter inkubasjon ved romtemperatur i ytterligere 40 min, måles fluorescens ved å anvende en Wallac Victor 1420 multimerketeller (Ex 355 nm, Em 460 nm) for kvantifisering av AMC (7-amino-4-metylkumarin) generert ved trypsinspalting av det deacetylerte peptid. For beregningen av ICso-verdier settes fluorescensen i brønner uten testforbindelse (1 % DMSO, negativ kontroll som 100 % enzymatisk aktivitet og fluorescensen i brønner med 2 uM TSA (positiv kontroll) settes ved 0 % enzymatisk aktivitet. De tilsvarende ICso-verdier til forbindelsene for HDAC-hemmende aktivitet bestemmes fra konsentrasjonseffektkurvene ved hjelp av ikke-lineær regresjon.
Det HDAC1 -enzymatiske assay gjøres med ubetydelige modifikasjoner med rekombinant flag-HDAC1-protein isolert fra HEK293-cellelysater. Ca 14 ng/brønn flag-HDAC1 inkuberes med 6 uM Ac-NH-GGK(Ac)-AMC-substrat i 3 h ved 30 °C. Avslutning av reaksjonen og alle ytterligere trinn gjøres som beskrevet for HeLa-cellenukleære ekstrakter som en kilde for HDAC-enzymatisk aktivitet. Representative hemmende verdier (uttrykket ved ICso-verdier) av HDAC-aktivitet avledet fra HeLa-cellenukleære ekstrakter for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse følger fra den følgende tabell 1, hvor forbindelsenes numre tilsvarer eksempelnumrene.
Representative hemmende verdier (uttrykket ved ICso-verdier) for rHDACI-aktivitet for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse følger fra den følgende tabell 1a, hvor forbindelsenes numre tilsvarer eksempelnumrene.
Cellulært histon H3 acetvleringsassav:
For å vurdere den cellulære virkning av en histon-deactylaseinhibitor in vitro settes et assay opp i svarte klarbunnede 96-brønns plater og optimaliseres for anvendelse på Cellomics "ArrayScan II" plattformen for en kvantitativ beregning av histon-acetylering. Protokollen anvender et polyklonalt kaninantistoff, som spesielt binder til acetylert lysin 9 + 14 i humane histon H3 på fikserte celler med et Alexa Fluor 488-merket geit anti-kanin-IgG anvendt for motfarging (modifisert fra Braunger et al. AACR annual conference 2003, Abstract 4556).
5x10<3>HeLa-livmorhalskarsinomceller/brønn (ATCC CCL-2) i 200 ul Dulbeccos modifiserte Eagle's medium (DMEM) inneholdende 10 % føtalt kalveserum sås på dag 1 i Packard "view plates" og inkuberes i 24 h under standard celledyrkingsbetingelser. På dag 2 tilsettes 2 pl testforbindelse (100x sluttkonsentrasjon) og inkubasjon fortsetter i ytterligere 24 h. På dag 3 kastes næringsmediet og festede celler fikseres i 15 min ved romtemperatur ved tilsetning av 100 ul fikseringsbuffer (3,7 %
vol:vol formaldehyd i fosfatbufferet saline/PBS). Etter kasting av fikseringsbufferen og én vask med PBS, permeabiliseres celler ved romtemperatur ved tilsetning av 100ul/brønn permeabiliseringsbuffer (30,8 mM NaCI, 0,54 mM Na2HP04, 0,31 mM KH2PO4, 5 % vol:vol Triton X-100) i 15 min ved romtemperatur. Etter kasting av permeabiliseringsbufferen og vasking to ganger med 100ul/brønn blokkeringsløsning (PBS med 0,05 % vol:vol Tween 20 og 5 % vektvol melkepulver) ved romtemperatur tilsettes det første antistoff (anti-K9+14 histon H3-ant.ist.off, Calbiochem No. 382158) i blokkeringsløsning (50 ul/brønn). Etter inkubasjon i 1 h ved 37 °C vaskes brønnene to ganger ved romtemperatur med 100 pl/brønn blokkeringsløsning før tilsetning av det andre antistoff (geit-anti-kanin Alexa Fluor 488; MoBiTec No. A-11008) i blokkeringsløsning (50 pl/brønn). Etter ytterligere inkubasjon i 1 h ved 37 °C vaskes brønner to ganger med 100 pl/brønn blokkeringsløsning romtemperatur. Til sist tilsettes 100 ul/brønn PBS og bildeanalyse utføres på Cellomics "ArrayScan II" plattformen. For beregning av ECso-verdier tas den nukleære fluorescens i celler behandlet med og uten en referanse HDAC-inhibitor (f.eks. NVP-LBH-589) som en positiv og negativ kontroll. For EC50bestemmelse bestemmes prosenten av positive celler og EC50beregning gjøres fra konsentrasjonseffektkurver ved hjelp av ikke-lineær regresjon.
Representative histon H3 acetylating cellulære potensverdier (uttrykket ved ECso-verdier) for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse følger fra den følgende tabell 2, hvor forbindelsenes numre tilsvarer eksempelnumrene.
Cellulært cvtotoksisitetsassav:
Den antiproliferative aktivitet til de histon-deacetylasehemmende forbindelser som beskrevet heri, evalueres med HeLa-livmorhalskarsinomcellelinjen (ATCC CCL2) ved å anvende Alamar Blue (Resazurin) cellelevedyktighetsassayet (0'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000). Resazurin reduseres til det fluorescerende resorufin ved cellulær dehydrogenaseaktivitet, som korrelerer med levedyktige, prolifererende celler. Testforbindelser løses som 10 mM løsninger i dimetylsulfoksid (DMSO) og fortynnes deretter i semi-logaritmiske trinn. HeLa-celler sås i 96-brønns flatbunnede plater ved en tetthet på 3000 celler per brønn i et volum på 200 pl per brønn. 24 timer etter såing tilsettes 1 ul hver av forbindelsesfortynningene i hver brønn i 96-brønns platen. Hver forbindelsesfortynning testes som kvadruplikater. Brønner inneholdende ubehandlede kontrollceller fylles med 200 pl DMEM-medium inneholdende 0,5 % vol:vol DMSO. Cellene inkuberes deretter med substansene i 48 timer ved 37 °C i en fuktet atmosfære inneholdende 5 % karbondioksid. For å bestemme cellenes levedyktighet tilsettes 20 pl av en Resazurin-løsning (Sigma; 90mg/l). Etter 4 timer inkubasjon ved 37 °C måles fluorescensen ved en ekstinksjon på 544 nm og en emisjon på 590 nm. For beregningen av cellelevedyktigheten settes emisjonsverdien fra ubehandlede celler som 100 % levedyktighet og emisjonsratene til behandlede celler settes i relasjon til verdiene til ubehandlede celler. Levedyktigheter uttrykkes som %-verdier. De tilsvarende ICso-verdier til forbindelsene for cytotoksiske aktivitet bestemmes fra konsentrasjonseffektkurvene ved hjelp av ikke-lineær regresjon.
Representative antiproliferative/cytotoksiske potensverdier (uttrykket ved ICso-verdier) for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse følger fra den følgende tabell 3, hvor forbindelsenes numre tilsvarer eksempelnumrene.
Apoptoseinduksion
Induksjonen av apoptose måles ved å anvende celledøddeteksjonen ELISA (Art. No. 1774425, Roche Biochemicals, Mannheim, Tyskland). A549 NSCLC-celler sås i 96-brønns flatbunnede plater ved en tetthet på 3x10 E3 celler/brønn i et totalvolum på 100 pl/brønn. 24 timer etter såing tilsettes 1 pl hver av forbindelsesfortynningene i DMEM i et totalt volum på 100 pl i hver brønn sluttvolum 200 pl/brønn). Hver forbindelsesfortynning testes minst som triplikater. Brønner inneholdende ubehandlede kontrollceller fylles med 200 pl DMEM inneholdende 0,5 vol% DMSO. Cellene inkuberes med testforbindelse i 48 timer ved 37 °C i en fuktet atmosfære inneholdende 5 % karbondioksid. Som en positiv kontroll for induksjonen av apoptose behandles celler med 50 pM Cisplatin (Gry Pharmaceuticals, Kirchzarten, Tyskland). Medium fjernes deretter og cellene lyseres i 200 pl lysebuffer. Etter sentrifugering som beskrevet av produsenten bearbeides 10 pl cellelysat som beskrevet i protokollen. Graden av apoptose beregnes som følger: absorbansen ved 405 nm oppnådd med lysater fra celler behandlet med 50 pM cisplatin settes som 100 cpu (cisplatinenheter), mens en absorbans ved 405 nm på 0,0 settes som 0,0 cpu. Graden av apoptose uttrykkes som cpu i relasjon til verdien på 100 cpu nådd med lysatene oppnådd fra celler behandlet med 50 pM cisplatin.
Representative apoptoseinduserende potensverdier (uttrykket ved cpu-verdier) for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse følger fra den følgende tabell 4, hvor forbindelsenes numre tilsvarerer eksempelnumrene.

Claims (121)

1. Forbindelser med formel I
hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy, R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R4 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy, R5 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy, R6 er-T1-Q1, hvor T1 er en binding eller 1-4C-alkylen, enten er Q1 substituert med R61 og/eller R62, og er Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 eller Ah1, eller Q1 er usubstituert, og er Ha2, Ha3 eller Ha4, hvor R61 er 1-4C-alkyl, fenyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, hydroksyl, trifluormetyl, cyano, halogen, fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkoksy, hydroksy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkylsulfonylamino, tolylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, 1-4C-alkylkarbonylamino, karbamoyl, sulfamoyl, mono- eller di-1-4C-alkylaminokarbonyl, mono-eller di-1-4C-alkylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, eller -V-T5-Het4, hvor T2 er en binding eller 1-4C-alkylen, R611 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, hydroksy-2-4C-alkyl, 1-4C- alkoksy-2-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyl eller 1-4C-alkylsulfonyl, R612 er hydrogen eller 1 -4C-alkyl, eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor Het1 er morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino, U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-, T3 er 2-4C-alkylen, R613 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, hydroksy-2-4C-alkyl eller 1- 4C-alkoksy-2-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyl eller 1-4C-alkylsulfonyl R614 er hydrogen eller 1 -4C-alkyl, eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het2, hvor Het2 er morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino, T4 er en binding eller 1-4C-alkylen, Het3 er 1 N-(1-4C-alkyl)-piperidinyl eller 1 N-(1-4C-alkyl)-pyrrolidinyl, V er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-, T5 er en binding eller 1-4C-alkylen, Het4 er 1 N-(1-4C-alkyl)-piperidinyl eller 1 N-(1-4C-alkyl)-pyrrolidinyl, R62 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy eller halogen, Aa1 er et bisarylradikal bestående av to arylgrupper, som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, og som er bundet sammen via en enkeltbinding, Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av to heteroarylgrupper, som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og som er bundet sammen via en enkeltbinding, Ah1 er et arylheteroarylradikal bestående av en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, og en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, hvorved nevnte aryl- og heteroarylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ah1 er bundet via nevnte heteroarylenhet til stammolekylgruppen, Ha1 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen, Ha2 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende ett, to eller tre heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl-og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen, Ha3 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-leddede heteroarylradikaler omfattende tre eller fire heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha3 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen, Ha4 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av delvis mettede kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende en heteroatomfri benzenring og ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha4 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen, R7 er hydroksyl eller Cyc1, hvor Cyc1 er et ringsystem med formel la
hvor A er C (karbon), B er C (karbon), R71 er hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy, R72 er hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy, M medregnet A og B er enten en ring Ar2 eller en ring Har2, hvor Ar2 er en benzenring, Har2 er en monocyklisk 5- eller 6-leddet umettet heteroaromatisk ring omfattende ett til tre heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og saltene av disse forbindelser.
2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R1 er hydrogen, R2 er hydrogen, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, R5 er hydrogen, R6 er-T1-Q1, hvor T1 er en binding, enten er Q1 substituert med R61 og/eller R62 på den terminale ring, og er Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 eller Ah1, eller Q1 er usubstituert, og er Ha2, Ha3 eller Ha4, hvor R61 er metyl, metoksy, hydroksyl, trifluormetyl, hydroksymetyl, metylsulfonylamino, metylkarbonylamino, dimetylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, eller -V-T5-Het4, hvor T2 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen, R611 er hydrogen, metyl, cyklopropyl, cyklopentyl, 2-metoksyetyl, acetyl eller metylsulfonyl, R612 er hydrogen eller metyl, eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4-metyl-piperazino, U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-, T3 er dimetylen eller trimetylen, R613 er hydrogen, metyl, cyklopropyl, cyklopentyl, 2-metoksyetyl, acetyl eller metylsulfonyl, R614 er hydrogen eller metyl, eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het2, hvor Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4-metyl-piperazino, T4 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen, Het3 er 1-metyl-piperidinyl eller 1-metyl-pyrrolidinyl, V er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-, T5 er en binding, metylen, dimetylen eller trimetylen, Het4 er 1-metyl-piperidinyl eller 1-metyl-pyrrolidinyl, R62 er metyl, Aa1 er 1,1 '-bifenyl-3-yl eller 1,1 '-bifenyl-4-yl, Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av to heteroarylgrupper, som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av pyrrolyl, furanyl, tiofenyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl, og som er bundet sammen via en enkeltbinding, Ah1 er et fenyl-heteroarylradikal bestående av en fenylgruppe og en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av pyrrolyl, furanyl, tiofenyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl, hvorved nevnte fenyl-og heteroarylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ah1 er bundet via nevnte heteroarylenhet til stammolekylgruppen, Ha1 er et 3-(heteroaryl)-fenyl- eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av pyrrolyl, furanyl, tiofenyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen, Ha2 er et 3-(heteroaryl)-fenyl eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av indolyl, benzotiofenyl, benzofuranyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzofurazanyl, benzotriazolyl, benzotiadiazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, indolizinyl og naftyridinyl, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen, Ha3 er et 3-(heteroaryl)-fenyl eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av tiadiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl og tetrazolyl, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha3 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen, Ha4 er et 3-(heteroaryl)-fenyl- eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av indolinyl, isoindolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotiofenyl, benzo[1,3]dioksolyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksinyl, kromanyl, kromenyl og 2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazinyl, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl-og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha4 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen, R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl, og saltene av disse forbindelser.
3. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R1 er hydrogen, R2 er hydrogen, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, R5 er hydrogen, R6 er-T1-Q1, hvor T1 er en binding; enten er Q1 substituert med R61 på den terminale ring, og er Aa1 eller Ah1, hvor Aa1 er 1,1 '-bifenyl-3-yl eller 1,1 '-bifenyl-4-yl, Ah1 er fenyl-tiofenyl eller fenyl-pyridinyl, R61 er en enkelt valgt fra 3-morfolin-4-yl-propyl, 2-morfolin-4-yl-etyl, morfolin-4-yl-metyl, 3-(4- metyl-piperazin-1-yl)-propyl, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etyl, (4-metyl-piperazin-1-yl)-metyl, 3-pyrrolidin-1-yl-propyl, 2-pyrrolidin-1 -yl-etyI, pyrrolidin-1-yl-metyl, 3-piperidin-1-yl-propyl, 2-piperidin-1 -yl-etyl, piperidin-1-yl-metyl, 3-morfolin-4-yl-propoksy, 2-morfolin-4-yl-etoksy, 3-pyrrolidin-1-yl-propoksy, 2-pyrrolidin-1-yl-etoksy, 3-(4-metyl-piperazin-1-yl)-propoksy, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy, 3-(1-metyl-piperidin-4-yl)-propoksy, 2-(1-metyl-piperidin-4-yl)-etoksy, 3-piperidin-1-yl-propoksy, 2-piperidin-1-yl-etoksy, dimetylaminometyl, 2-dimetylamino-etyl, 3-dimetylamino-propyl, metylsulfonylamino, dimetylsulfamoyl, acetamido, amino, dimetylamino, morfolino, piperidino, pyrrolidino, 4-metyl-piperazino, hydroksy, trifluormetyl, metoksy, (2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl, (2-metoksy-etylamino)metyl, aminometyl, acetylamino-metyl, metylsulfonylamino-metyl, cyklopentylaminometyl, cyklopropylaminometyl og hydroksymetyl; eller Q1 er substituert med R61 på den terminale ring, og er Hh1 eller Ha1, hvor Hh1 er pyridinyl-tiofenyl, eller bipyridyl, Ha1 er 3-(pyridinyl)-fenyl eller 4-(pyridinyl)-fenyl, R61 er en enkelt valgt fra metylsulfonylamino, acetamido, amino, dimetylamino, morfolino, piperidino, pyrrolidino, 4-metyl-piperazino, hydroksy, trifluormetyl og metoksy; eller Q1 er 3-(1-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 4-(1-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 3-(2-metyl-tiazol-4-yl)-fenyl, 4-(2-metyl-tiazol-4-yl)-fenyl, 3-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl, 4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-fenyl, (1 -metyl-pyrazol-4-yl)-tiofenyl, (1-metyl-pyrazol-4-yl)-pyridinyl, (2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofenyl, (2-metyl-tiazol-4-yl)-pyridinyl, 3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl, 4-(benzo[1,3]dioksol-5-yl)-fenyl, 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl, 3-(1-metyl-indol-5-yl)-fenyl eller 4-(1-metyl-indol-5-yf)-fenyl; eller Q1 er 3-[1 N-(R61)-pyrazoW-yl]-fenyl, 4-[1 N-(R61)-pyrazol-4-yl]-fenyl, [1N-(R61)-pyrazol-4-yl)-tiofenyl, [1N-(R61)-pyrazol-4-yl)-pyridinyl, 3-[1 N-(R61)-triazol-4-yl]-fenyl, eller 4-[1 N-(R61)-triazol-4-yl]-fenyl, hvor R61 er en enkelt valgt fra 3-morfolin-4-yl-propyl, 2-morfolin-4-yl-etyl, 3-(4-metyl-piperazin-1-yl)- propyl, 2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etyl, 3-pyrrolidin-1-yl-propyl, 2-pyrrolidin-1-yl-etyl, 3-piperidin-1 -yl-propyl, 2-piperidin-1 -yl-etyl, 2-dimetylamino-etyl og 3-dimetylamino-propyl; R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl; og saltene av disse forbindelser.
4. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy, R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R4 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy, R5 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy, R6 er-T1-Q1, hvor T1 er en binding eller 1-4C-alkylen, enten er Q1 substituert med R61 og/eller R62, og er Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 eller Ah1, eller Q1 er usubstituert, og er Ha2 eller Ha3, hvor R61 er 1-4C-alkyl, fenyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, hydroksyl, trifluormetyl, cyano, halogen, fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkoksy, hydroksy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkylsulfonylamino, tolylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, 1-4C-alkylkarbonylamino, karbamoyl, sulfamoyl, mono- eller di-1-4C-alkylaminokarbonyl, mono-eller di-1-4C-alkylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612, eller -U-T3-N(R613)R614, hvor T2 er en binding eller 1-4C-alkylen, R611 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, hydroksy-2-4C-alkyl eller 1- 4C-alkoksy-2-4C-alkyl, R612 er hydrogen eller 1 -4C-alkyl, eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor Het1 er morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino, U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-, T3 er 2-4C-alkylen, R613 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, hydroksy-2-4C-alkyl eller 1- 4C-alkoksy-2-4C-alkyl, R614 er hydrogen eller 1 -4C-alkyl, eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het2, hvor Het2 er morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino, R62 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy eller halogen, Aa1 er et bisarylradikal bestående av to arylgrupper, som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, og som er bundet sammen via en enkeltbinding, Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av to heteroarylgrupper, som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og som er bundet sammen via en enkeltbinding, Ah1 er et arylheteroarylradikal bestående av en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, og en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, hvorved nevnte aryl- og heteroarylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ah1 er bundet via nevnte heteroarylenhet til stammolekylgruppen, Ha1 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen, Ha2 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende ett, to eller tre heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl-og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen, Ha3 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-leddede heteroarylradikaler omfattende tre eller fire heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha3 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen, R7 er hydroksyl eller Cyc1, hvor Cyc1 er et ringsystem med formel la
hvor A er C (karbon), B er C (karbon), R71 er hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy, R72 er hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy, M medregnet A og B er enten en ring Ar2 eller en ring Har2, hvor Ar2 er en benzenring, Har2 er en monocyklisk 5- eller 6-leddet umettet heteroaromatisk ring omfattende ett til tre heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og saltene av disse forbindelser.
5. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R1 er hydrogen, R2 er hydrogen, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, R5 er hydrogen, R6 er-T1-Q1, hvor T1 er en binding, Q1 er substituert med R61 og/eller R62 på den terminale ring, og er Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 eller Ah1, hvor R61 er 1-2C-alkyl, 1-2C-alkoksy, halogen, hydroksy-1-2C-alkyl, 1-2C-alkylsulfonylamino, 1-2C- alkylkarbonylamino, di-1-2C-alkylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612, eller -U-T3-N(R613)R614, hvor T2 er en binding eller rettkjedet 1-4C-alkylen, R611 er hydrogen, 1-2C-alkyl, 3-5C-cykloalkyl eller 1-2C-alkoksy-2-3C-alkyl, R612 er hydrogen eller 1 -2C-alkyl, eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-2C-alkyl)-piperazino, U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-, T3 er rettkjedet 2-4C-alkylen, R613 er hydrogen, 1-2C-alkyl, 3-5C-cykloalkyl eller 1-2C-alkoksy-2-3C-alkyl, R614 er hydrogen eller 1 -2C-alkyl, eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het2, hvor Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino, R62 er1-2C-alkyl, Aa1 er 1,1 '-bifen-3-yl eller 1,1 '-bifen-4-yl, Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en tiofenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og tiofenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Hh1 er bundet via nevnte tiofenylenhet til stammolekylgruppen, Ah1 er fenyl-tiofenyl, Ha1 er et 3-(heteroaryl)-fenyl eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroaryl gruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl- og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen, Ha2 er et 3-(heteroaryl)-fenyl- eller 4-(heteroaryl)-fenylradikal hvert bestående av en heteroaryl gruppe valgt fra en gruppe bestående av kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en fenylgruppe, hvorved nevnte heteroaryl-og fenylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte fenylenhet til stammolekylgruppen, R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl, og saltene av disse forbindelser.
6. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R1 er hydrogen, R2 er hydrogen, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, R5 er hydrogen, R6 er-T1-Q1, hvor T1 er en binding, Q1 er substituert med R61 på den terminale ring, og er Aa1 eller Ah1, hvor Aa1 er 1,1 '-bifen-3-yl eller 1,1 '-bifen-4-yl, Ah1 er fenyl-tiofenyl, R61 er hydroksymetyl, metylsulfonylamino, metylkarbonylamino, dimetylaminosulfonyl, -T2-N(R611)R612, eller -U-T3-N(R613)R614, hvor T2 er metylen, dimetylen eller trimetylen, R611 er metyl, cyklopropyl eller 2-metoksyetyl, R612 er hydrogen eller metyl, eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino, U er -O- (oksygen) eller -C(0)NH-, T3 er dimetylen eller trimetylen, R613 er metyl, R614 er metyl, eller R613 og R614 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het2, hvor Het2 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino, eller Q1 er substituert med R61 på den terminale ring, og er Hh1 eller Ha1, hvor Hh1 er pyridinyl-tiofenyl, Ha1 er 3-(pyridinyl)-fenyl eller 4-(pyridinyl)-fenyl, R61 er metoksy, eller -T2-N(R611)R612, hvor T2 er en binding, R611 er hydrogen eller metyl, R612 er hydrogen eller metyl, eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor Het1 er morfolino, piperidino, pyrrolidino eller 4N-metyl-piperazino, eller Q1 er 3-(1 N-metyl-pyrazolyl)-fenyl, 4-(1 N-metyl-pyrazolyl)-fenyl, 3-(1 N-metyl-indolyl)-fenyl eller 4-(1N-metyl-indolyf)-fenyl, R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl, og saltene av disse forbindelser.
7. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R1 er hydrogen, R2 er hydrogen, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, R5 er hydrogen, R6 er-T1-Q1, hvor T1 er en binding, Q1 er en enkelt valgt fra gruppen bestående av 3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifen-4-yl, 3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifen-3-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifen-4-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifen-3-yl, 3'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifen-3-yl, 4'-(morfolin-4-yl-metyl)-bifen-3-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifen-3-yl, 4'-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-bifen-3-yl, 4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifen-3-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifen-3-yl, 4'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifen-3-yl, 4'-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy]-bifen-3-yl, 2'-dimetylaminometyl-bifen-4-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifen-4-yl, 2'-dimetylaminometyl-bifen-3-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifen-3-yl, 3'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifen-4-yl, 4'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifen-4-yl, 4'-[(2-dimetylamino-etylamino)-karbonyl]-bifen-3-yl, 2'-metylsulfonylamino-bifen-4-yl, 3'-metylsulfonylamino-bifen-4-yl, 4'-metylsulfonylamino-bifen-4-yl, 4'-dimetylsulfamoyl-bifen-4-yl, 3'-acetamido-bifen-4-yl, 4'-acetamido-bifen-4-yl, 4'-(2-metoksy-etylamino)metyl-bifen-3-yl, 4'-cyklopropylaminometyl-bifen-3-yl, 3'-hydroksymetyl-bifen-4-yl, 5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl,
5-(1 N-mety l-py razol-4-y l)-ti ofe n-2-y I, 5-[4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(morfolin-4-yl-metyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[3-(morfolin-4-yl-metyl)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-[4-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-fenyl]-tiofen-2-yl, 5-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-fenyl}-tiofen-2-yl, 5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl, 3-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl, 4-[6-amino-pyridin-3-yl]-fenyl, 3-[6-amino-pyridin-3-yl]-fenyl, 4-[6-metoksy-pyridin-3-yl]-fenyl, 3-[6-metoksy-pyridin-3-yl]-fenyl,
3- (1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, 4-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl,
4- (3,5-di mety l-isoksazo l-4-y l)-f e ny I, og
4-(1 N-metyl-indol-5-yl)-fenyl, R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl, og saltene av disse forbindelser.
8. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R1 er hydrogen, R2 er hydrogen, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, R5 er hydrogen, R6 er-T1-Q1, hvor T1 er en binding, Q1 er en enkelt valgt fra gruppen bestående av 4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifen-3-yl, 4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifen-3-yl, 4'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifen-3-yl, 4'-dimetylaminometyl-bifen-4-yl, 5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-yl, 5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-yl, 4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl,
3- [2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl,
4- [6-amino-pyridin-3-yl]-fenyl, og
4-(1 N-metyl-pyrazol-4-yl)-fenyl, R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl, og saltene av disse forbindelser.
9. Forbindelser med formel I ifølge krav 1 hvor R1 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy, R2 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R3 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, R4 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy, R5 er hydrogen, 1-4C-alkyl, halogen eller 1-4C-alkoksy, R6 er-T1-Q1, hvor T1 er en binding eller 1-4C-alkylen, enten er Q1 substituert med R61 og/eller R62, og er Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 eller Ah1, eller Q1 er usubstituert, og er Ha2 eller Ha3, hvor R61 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, hydroksyl, trifluormetyl, cyano, halogen, fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkoksy, eller -T2-N(R611)R612, hvor T2 er en binding eller 1-4C-alkylen, R611 er hydrogen eller 1 -4C-alkyl, R612 er hydrogen eller 1-4C-alkyl, eller R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor Het1 er morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazino eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazino, R62 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy eller halogen, Aa1 er et bisarylradikal bestående av to arylgrupper, som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, og som er bundet sammen via en enkeltbinding, Hh1 er et bisheteroarylradikal bestående av to heteroarylgrupper, som er valgt uavhengig fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og som er bundet sammen via en enkeltbinding, Ah1 er et aryl-heteroarylradikal bestående av en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, og en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, hvorved nevnte aryl- og heteroarylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ah1 er bundet via nevnte heteroaryl enhet til stammolekylgruppen, Ha1 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5- eller 6-leddede heteroarylradikaler omfattende ett eller to heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha1 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen, Ha2 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av kondenserte bicykliske 9- eller 10-leddede heteroarylradikaler omfattende ett, to eller tre heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha2 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen, Ha3 er et heteroarylarylradikal bestående av en heteroarylgruppe valgt fra en gruppe bestående av monocykliske 5-leddede heteroarylradikaler omfattende tre eller fire heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og en arylgruppe valgt fra en gruppe bestående av fenyl og naftyl, hvorved nevnte heteroaryl- og arylgrupper er bundet sammen via en enkeltbinding, og hvorved Ha3 er bundet via nevnte arylenhet til stammolekylgruppen, R7 er hydroksyl eller Cyc1, hvor Cyc1 er et ringsystem med formel la
hvor A er C (karbon), B er C (karbon), R71 er hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy, R72 er hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy, M medregnet A og B er enten en ring Ar2 eller en ring Har2, hvor Ar2 er en benzenring, Har2 er en monocyklisk 5- eller 6-leddet umettet heteroaromatisk ring omfattende ett til tre heteroatomer, som hvert er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og saltene av disse forbindelser.
10. Forbindelser med formel I ifølge krav 1 hvor R1 er hydrogen, R2 er hydrogen, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, R5 er hydrogen, R6 er-T1-Q1, hvor T1 er en binding, enten er Q1 3-[2-amino-pyridin-3-yl)]-fenyl, 4-[2-amino-pyridin-3-yl)]-fenyl, 3-[2-metoksy-pyridin-3-yl)]- fenyl, 4-[2-metoksy-pyridin-3-yl)]-fenyl, eller Q1 er 3'-(R61)-1,1'-bifen-4-yl eller 4'-(R61)-1,1'-bifen-4-ylI eller Q1 er 3-[1 N-metyl-indol-5-yl]-fenyl, 4-[1 N-metyl-indol-5-yl]-fenyl, 3-[1 N-metyl-pyrazol-4-yl]-fenyl eller 4-[1 N-metyl-pyrazol-4-yl]-fenyl, hvor R61 er -T2-N(R611)R612, hvor T2 er 1-2C-alkylen, R611 og R612 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor Het1 er morfolino, R7 er hydroksyl eller 2-aminofenyl, og saltene av disse forbindelser.
11. Forbindelser med formel I ifølge krav 1 som er valgt fra
1. (E)-N-hydroksy-3-[1-[4-(1-metyl-1 H-indol-5-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
2. (E)-N-hydroksy-3-[1-[4-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
3. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
4. (E)-3-{1-[4-(6-amino-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid,
5. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
6. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4-(6-amino-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
7. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[4-(1 -metyl-1 H-py razol-4-yl)-benzensulfonyl]-1 H-py rrol-3-yl}-akrylamid,
8. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
9. (E)-N-hydroksy-3-{1-[3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
10. (E)-3-{1-[3-(6-amino-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid,
11. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
12. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[3-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
13. (E)-N-hydroksy-3-{1-[3-(1-metyl-1H-indol-5-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
14. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
15. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[3-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
16. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
17. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[3-(6-amino-pyridin-3-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
18. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
19. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
20. (E)-N-hydroksy-3-{1-[3'-(2-morfolin-4-yl-etyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
21. (E)-N-hydroksy-3-[1-(2'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylamid
22. (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-metansulfo^
23. (E)-N-hydroksy-3-[1 -(4'-metansulfonylamino-bifeny l-4-sulfony l)-1 H-pyrrol-3-yl]-akry lamid
24. 4'-[3-((E)-2-hydroksykarbamoyl-vinyl)-pyrrol-1-sulfonyl]-bifenyl-4-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid,
25. 4'-[3-((E)-2-hydroksykarbamoyl-vinyl)-pyrrol-1-sulfonyl]-bifenyl-3-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid,
26. (E)-3-[1-(4'-dime1ylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylam
27. (E)-3-[1-(2'-dime1ylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylam
28. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{4-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-pyridin-4-y l]-benzensulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
29. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(toluen-4-sulfonylamino)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylam
30. 3'-[3-((E)-2-hydroksykarbamoyl-vinyl)-pyrrol-1-sulfonyl]-bifenyl-4-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid,
31. (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
32. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{4'-[2-(4-metyl-piperazin-1 -y l)-etoksy]-bifenyl-3-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
33. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{3-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-pyridin-4-y l]-benzensulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
34. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4X2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylam
35. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[4-(1 -benzyl-1 H-pyrazol-4-yl)-benzensulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
36. (E)-N-hydroksy-3-[1-(4'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
37. (E)-3-[1-(4'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
38. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4X3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
39. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4'-dimetylsulfamoyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
40. (E)-3-[1-(3'-acetylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(2-amino-fenyl)-akrylamid,
41. (E)-3-[1-(2'-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
42. (E)-N-hydroksy-3-(1-{5-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
43. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
44. 4'-{3-[(E)-2-(2-amino-fenylkarbamoyl)-vinyl]-pyrrol-1-sulfonyl}-bifenyl-3-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid,
45. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-yl-propyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
46. (E)-3-{1-[5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid,
47. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
48. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-(1-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzensulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akry lamid,
49. (E)-3-[1-(4'-acetylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(2-amino-fenyl)-akrylamid,
50. (E)-N-hydroksy-3-{1-[5-(3-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
51. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(3'-hydroksymetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
52. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4-(3,5-dimetyl-isote^ akrylamid,
53. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
54. (E)-N-hydroksy-3-{1-[5-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)4iofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
55. (E)-N-hydroksy-3-[1 -(5-{4-[2-(4-metyl-piperazin-1 -y l)-etoksy]-fenyl}-tiofen-2-sulfony l)-1 H-pyrrol-3-yl]-akry lamid,
56. (E)-N-hydroksy-3-(1-{5-[4-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
57. (E)-N-hydroksy-3-(1-{5-[4-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
58. (E)-N-hydroksy-3-(1-{4'-[(2-metoksy-etylamino)-metyl]-bifenyl-3-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
59. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(3'-metansulfonylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
60. (E)-hydroksy-3-{1-[5-(1-metyl-1H-pyrazol-4-ylHiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
61. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{5-[4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
62. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[4'-(4-metyl-piperazin-1 -y lmetyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-py rrol-3-ylJ-akrylamid,
63. (E)-3-[1-(4'-cyklopropylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
64. (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
65. (E)-3-[1-(4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-benzensulfonyl)-1 H-py rrol-3-yl]-N-hydroksy-akry lamid,
66. (E)-3-[1-(3'-amino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
67. (E)-N-hydroksy-3-[1-(4'-hydroksy-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
68. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{4'-[2-(1 -mety l-piperidin-4-yl)-etoksy]-bifenyl-4-sulfonyl}-1 H-py rrol-3-yl)-akry lamid,
69. (E)-3-[1-(3'-dimetylamino-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
70. (E)-3-{1-[4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-benzensulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid,
71. (E)-N-hydroksy-3-[1-(4'-morfolin-4-yl-bifenyl-4-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
72. (E)-N-hydroksy-3-[1-[3'-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
73. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{3'-[3-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-propoksy]-bifeny l-4-sulfony l}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
74. (E)-N-hydroksy-3-{1-[3'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
75. (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
76. (E)-N-hydroksy-3-(1-{4'-[2-(4-metyl-piperazin-1-yl)-etoksy]-bifenyl-4-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
77. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
78. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
79. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{4'-[3-(4-mety l-piperazin-1 -yl)-propoksy]-bifeny l-4-sulfony l}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
80. (EJ-N-hydroksy-S-fl-P^-pyrrolidin-l-yl-etoksyJ-bifenyl^-sulfonyll-IH-pyrrol-S-ylJ-akrylamid,
81. (E)-N-hydroksy-3-[1-[4,-(3-pyrrolidin-1-yl-propoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
82. (E)-N-hydroksy-3-[1-(4'-metoksy-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylami
83. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{4-[1 -(2-morfolin-4-yl-etyl)-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl]-benzensulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
84. (E)-3-[1-(4'-cyklopentylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylam
85. (E)-N-hydroksy-3-[1-(3'-trifluormetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylam
86. (E-3-{1-[5-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-s^
87. (E)-3-[1-(3'-dime1ylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylam
88. (E)-N-hydroksy-3-{1-[4X2-morfolin-4-yl-etyl)^
89. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[6-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-sulfonyl]-1H akrylamid,
90. (E)-N-hydroksy-3-{1 -[5-(2-metyl-tiazol-4-yl)-tiofen-2-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
91. (E)-3-[1-(4'-aminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
92. (E)-N-hydroksy-3-(1-{6-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-fenyl]-pyridin-3-sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
93. (E)-3-[1-(4'-aminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-(2-amino-fenyl)-akrylamid,
94. (E)-3-{1 -[5-(3-aminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid,
95. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
96. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(3'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
97. (E)-3-{1-[4,-(acetylamino-metyl)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(2-amino-fenyl)-akrylamid,
98. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[4,-(metansulfonylamino-metyl)-bifenyl-4-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
99. (E)-N-hydroksy-3-(1 -[5-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-feny l]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
100. (E)-3-{1 -[5-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid,
101. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4'-metansulfonylamino-bifenyl-3-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
102. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4,-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
103. (EJ-N-hydroksy-S-ll-P^^-metyl-piperazin-l-yO-P^^bipyridinyl-S-sulfonyll-IH-pyrrol-S-yl}-akrylamid,
104. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1-[5-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-tiofen-2-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
105. (E)-3-{1-[6-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid,
106. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-(1 -{5-[2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-pyridin-4-yl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
107. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(4'-morfolin-4-ylmetyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
108. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[/T-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-bifenyl-4-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
109. (E)-N-hydroksy-3-(1 -{4-[1 -(2-piperidin-1 -yl-etyl)-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl]-benzensulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akry lamid,
110. (E)-3-[1-(3*-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyf)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
111. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-(1-{5-[4-(methynesulfonylamino-metyl)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-akrylamid,
112. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[3'-(metansulfonylamino-metyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
113. (E)-3-(1 -{5-[4-(Acetylamino-metyl)-fenyl]-tiofen-2-sulfonyl}-1 H-pyrrol-3-yl)-N-(2-amino-fenyl)-akrylamid,
114. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-[5-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
115. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-[1-(3,-dimetylaminometyl-bifenyl-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-akrylamid,
116. (E)-3-[1-(3'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-sulfonyl)-1 H-pyrrol-3-yl]-N-hydroksy-akrylamid,
117. (E)-3-{1-[5-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-tiofen-2-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid,
118. (E)-3-{1-[3,-(acetylamino-metyl)-bifenyl-3-sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl}-N-(2-amino-fenyl)-akrylamid,
119. (E)-N-(2-amino-fenyl)-3-{1 -[6-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid,
120. (E)-N-hydroksy-3-{1-[6-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-akrylamid og
121. (E)-3-{1 -[6-(3-dimetylaminometyl-fenyl)-pyridin-3-sulfonyl]-1 H-pyrrol-3-yl}-N-hydroksy-akrylamid, eller et salt derav.
12. Forbindelser med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, hvor R7 er hydroksyl, og saltene derav, eller hvor R7 er 2-aminofenyl, og saltene derav.
13. Anvendelse av forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12 for fremstilling av medisinske medikamenter.
14. Farmasøytisk sammensetning omfattende én eller flere forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12 sammen med vanlige farmasøytiske eksipienser, fortynningsmidler og/eller bærere.
15. Anvendelse av forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12 for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for behandling, forebygging eller bedring av sykdommer som reagerer på induksjon av apoptose så som benign og/eller malign neoplasi, slik som f.eks. cancer.
16. Anvendelse av forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12 for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for behandling av sykdommer som reagerer på eller er følsomme for hemming av histon-deacetylaseaktivitet.
17. Kombinasjon omfattende en første aktiv ingrediens, som er minst én forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, og en andre aktiv ingrediens, som er minst ett anticancermiddel valgt fra gruppen bestående av kjemoterapeutiske anticancermidler og målspesifikke anticancermidler, for separat, sekvensiell, simultan, samtidig eller kronologisk forskjøvet anvendelse i terapi, slik som f.eks. i terapi av benign eller malign neoplasi, f.eks. cancer.
18. Kombinasjon ifølge krav 17, hvor nevnte kjemoterapeutiske anticancermidler er valgt fra (i) alkylerings/karbamyleringsmidler inklusive cyklofosfamid, ifosfamid, thiotepa, melfalan og kloretylnitrosourea; (ii) platinaderivater inklusive cisplatin, oxaliplatin og karboplatin; (iii) antimitotiske midler/tubulininhibitorer inklusive vinka alkaloider, slik som f.eks. vinkristin, vinblastin eller vinorelbin, taksaner, slik som f.eks. paklitaxel, docetaxel og analoger samt formuleringer og konjugater derav, og epothiloner, slik som f.eks. Epothilon B, azaepothilon eller ZK-EPO; (iv) topoisomeraseinhibitorer inklusive antracykliner, slik som f.eks. doksorubicin, epipodofyllotoksiner, slik som f.eks. etoposid, og camptothecin og camptothecinanaloger, slik som f.eks. irinotecan eller topotecan; (v) pyrimidinantagonister inklusive 5-fluorouracil, kapecitabin, arabinosylcytosin/cytarabin og gemcitabin; (vi) purinantagonister inklusive 6-merkaptopurin, 6-tioguanin og fludarabin; og (vii) folinsyreantagonister inklusive metotreksat og pemetrexed.
19. Kombinasjon ifølge krav 17 eller 18, hvor nevnte målspesifikke anticancermidler er valgt fra (i) kinaseinhibitorer inklusive imatinib, ZD-1839/Gefitinib, BAY43-9006 / Sorafenib, SU11248 / Sunitinib og OSI-774 / Erlotinib; (ii) proteasomeinhibitorer inklusive PS-341 / Bortezomib; (iii) histon-deacetylaseinhibitorer inklusive SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, depsipeptid / FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, valproinsyre (VPA) og butyrater; (iv) varmesjokkprotein 90-inhibitorer inklusive 17-allylaminogeldanamycin (17-AAG); (v) vaskulære målsøkende midler (VAT) inklusive combretastatin A4 fosfat og AVE8062 / AC7700, og antiangiogene legemidler inklusive VEGF-antistoffer, slik som f.eks. Bevacizumab, og KDR tyrosinkinaseinhibitorer, slik som f.eks. PTK787 / ZK222584 (Vatalanib); (vi) monoklonale antistoffer inklusive Trastuzumab, Rituximab, Alemtuzumab, Tositumab, Cetuximab og Bevacizumab samt mutanter og konjugater av monoklonale antistoffer, slik som f.eks. Gemtuzumab ozogamicin eller Ibritumomab tiuxetan, og antistoffragmenter; (vii) oligonukleotidbaserte terapeutika inklusive G-3139 / Oblimersen; (viii) Toll-lignende reseptor / TLR 9-agonister inklusive Promune®, TLR 7-agonister inklusive Imiquimod og Isatoribin og analoger derav, eller TLR 7/8-agonister inklusive Resiquimod samt immunstimulerende RNA som TLR 7/8-agonister; (ix) proteaseinhibitorer (x) hormonelle terapeutika inklusive antiøstrogener, slik som f.eks. Tamoksifen eller Raloxifen, antiandrogener, slik som f.eks. Flutamid eller Casodex, LHRH-analoger, slik som f.eks. Luprolid, Goserelin eller Triptorelin, og aromataseinhibitorer; bleomycin; retinoider inklusive all-trans retinoinsyre (ATRA); DNA metyltransferaseinhibitorer inklusive 2-deoksycytidinderivatet Decitabin og 5-azacytidin; alanosin; cytokiner inklusive interleukin-2; interferoner inklusive interferon a2 og interferon-y; og dødreseptoragonister inklusive TRAIL, DR4/5 agonistiske antistoffer, FasL- og TNF-R-agonister.
20. Anvendelse eller kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 15 eller 17, hvor nevnte cancer er valgt fra gruppen bestående av cancer i brystet, blæren, bein, hjernen, sentralt og perifert nervesystem, kolon, endokrine kjertler, spiserøret, endometrium, kimceller, hode og hals, nyre, lever, lunge, strupehode og hypofarynks, mesoteliom, sarkom, ovarium, pankreas, prostata, rektum, nyre, tynntarm, bløtvev, testikkel, mage, hud, ureter, vagina og vulva; arvede cancere, retinomblastom og Wilms tumor; levkemi, lymfom, ikke-Hodgkins sykdom, kronisk og akutt myeloid levkemi, akutt lymfoblastisk levkemi, Hodgkins sykdom, multippelt myelom og T-cellelymfom; myelodysplastisk syndrom, plasmacelleneoplasi, paraneoplastiske syndromer, cancere med ukjent primær sete og AIDS-relaterte ondartet svulster.
21. Anvendelse av forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12 for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for behandling av sykdommer forskjellige fra malign neoplasi, slik som f.eks. artropatier og osteopatologiske tilstander, autoimmune sykdommer inklusive transplantatavstøting, akutte og kroniske inflammatoriske sykdommer, hyperproliferative sykdommer eller nevropatologiske lidelser.
NO20075051A 2005-03-15 2007-10-08 Nye sulfonylpyrroler og deres anvendelse som histon deacetylaseinhibitorer NO340622B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05102019 2005-03-15
EP05108735 2005-09-21
PCT/EP2006/060712 WO2006097474A1 (en) 2005-03-15 2006-03-14 N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20075051L NO20075051L (no) 2007-10-08
NO340622B1 true NO340622B1 (no) 2017-05-15

Family

ID=36582061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075051A NO340622B1 (no) 2005-03-15 2007-10-08 Nye sulfonylpyrroler og deres anvendelse som histon deacetylaseinhibitorer

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7666868B2 (no)
EP (1) EP1861365B1 (no)
JP (1) JP5119143B2 (no)
KR (1) KR101194510B1 (no)
CN (1) CN101137623B (no)
AT (1) ATE435203T1 (no)
AU (1) AU2006224553B2 (no)
BR (1) BRPI0608886B8 (no)
CA (1) CA2599538C (no)
CY (1) CY1109414T1 (no)
DE (1) DE602006007558D1 (no)
DK (1) DK1861365T3 (no)
EA (2) EA015533B1 (no)
ES (1) ES2327269T3 (no)
HK (1) HK1125359A1 (no)
HR (1) HRP20090402T1 (no)
IL (1) IL185275A (no)
MX (1) MX2007010561A (no)
NO (1) NO340622B1 (no)
NZ (1) NZ560267A (no)
PL (1) PL1861365T3 (no)
PT (1) PT1861365E (no)
RS (1) RS51151B (no)
SI (1) SI1861365T1 (no)
TW (1) TWI321562B (no)
WO (1) WO2006097474A1 (no)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8507277B2 (en) 2003-10-24 2013-08-13 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides
EP2418281B1 (en) 2003-10-24 2016-06-01 Gencia Corporation Methods and compositions for delivering polynucleotides
US20090208478A1 (en) * 2003-10-24 2009-08-20 Gencia Corporation Transducible polypeptides for modifying metabolism
US8133733B2 (en) 2003-10-24 2012-03-13 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides to target tissues
US8062891B2 (en) 2003-10-24 2011-11-22 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides to plants
US20090123468A1 (en) 2003-10-24 2009-05-14 Gencia Corporation Transducible polypeptides for modifying metabolism
AR048427A1 (es) 2004-03-11 2006-04-26 Altana Pharma Ag Derivados de sulfonilpirroles con actividad inhibitoria de la histona deacetilasa, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades relacionadas.
US8741332B2 (en) 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain
US8741333B2 (en) 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
US8907153B2 (en) 2004-06-07 2014-12-09 Nuvo Research Inc. Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same
EA015533B1 (ru) 2005-03-15 2011-08-30 4Сц Аг N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы
AU2006232773B2 (en) * 2005-04-07 2012-04-12 4Sc Ag Sulfonylpyrroles as histone deacetylase inhibitors
AU2006298882B2 (en) 2005-09-21 2011-10-27 4Sc Ag Novel sulphonylpyrroles as inhibitors of HDAC S novel sulphonylpyrroles
AU2006298881A1 (en) 2005-09-21 2007-04-12 4Sc Ag Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors
CA2675451A1 (en) * 2007-02-01 2008-07-08 Genentech, Inc. Combination therapy with angiogenesis inhibitors
KR100969366B1 (ko) 2007-11-15 2010-07-09 현대자동차주식회사 자동변속기의 변속 제어 방법
EP2100882A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag (E) -N -(2-Amino-phenyl) -3-{1-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- benzenesulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl} -acrylamide salts
EP2100878A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Novel method for the production of sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors
EP2330894B8 (en) 2008-09-03 2017-04-19 BioMarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2828524C (en) 2011-02-28 2020-01-07 Repligen Corporation Histone deacetylase inhibitors
JP6503338B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-17 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｈｄａｃ阻害剤
US10471023B2 (en) 2015-03-12 2019-11-12 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
WO2017060524A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 4Sc Ag (e)-n-(2-aminophenyl)-3-(1-((4-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)phenyl)sulfonyl)-1h-pyrrol-3-yl)acrylamide for the treatment of latent viral infections
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
JP2020533320A (ja) 2017-09-08 2020-11-19 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 癌療法のための免疫チェックポイント調節薬と併用したｈｄａｃ阻害薬
AU2018380132B2 (en) * 2017-12-06 2023-11-09 Lin Bioscience, Inc. Tubulin inhibitors
TW202003462A (zh) 2018-03-26 2020-01-16 德商４Ｓｃ製藥公司 用於癌症療法的包括ｈｄａｃ抑制劑和ｃｄ１３７激動劑之組合
TW202011959A (zh) 2018-04-14 2020-04-01 美商戴納瓦克斯技術公司 用於治療癌症之包括CpG-C 型寡核苷酸及組蛋白去乙醯酶抑制劑之組合
TW202012395A (zh) * 2018-04-14 2020-04-01 德商４Ｓｃ製藥公司 用於治療癌症的包含組蛋白去乙醯酶（hdac）抑制劑和tlr7 激動劑和/或tlr8 激動劑的藥物組合產品
US20230201161A1 (en) 2018-04-17 2023-06-29 4Sc Ag Combination comprising HDAC inhibitor, LAG-3 inhibitor and a PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor for cancer treatment
WO2019226991A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
KR102051221B1 (ko) * 2018-07-24 2019-12-03 한국과학기술원 Cfc 신드롬 환자의 발달 저해를 완화 할 수 있는 치료용 조성물
TW202114659A (zh) 2019-10-02 2021-04-16 德商４Ｓｃ製藥公司 用於癌症治療之含ｈｄａｃ抑制劑、ｃｔｌａ—４抑制劑及ｐｄ—１抑制劑或ｐｄ—ｌ１抑制劑之組合
US20210323931A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Essa Pharma, Inc. Solid forms of an n-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof
WO2022060969A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Essa Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
CN112574090B (zh) * 2020-11-23 2022-04-29 浙大城市学院 一种含硫的多取代吡咯类化合物及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960787A (en) 1989-02-06 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives
ES2107557T3 (es) 1991-12-10 1997-12-01 Shionogi & Co Derivado de acido hidroxamico a base de sulfonamida aromatica.
EP0828718A1 (en) 1995-06-02 1998-03-18 G.D. SEARLE &amp; CO. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
JP2003514905A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピラジノン系トロンビン阻害薬
AU783504C (en) 1999-11-23 2006-08-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
MXPA04001253A (es) 2001-08-09 2004-06-03 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acidos carboxilicos y agente farmaceutico que comprende los mismos como ingrediente activo.
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1429765A2 (en) 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
NZ538663A (en) 2002-08-29 2006-02-24 Univ Temple Aryl and heteroaryl propene amides, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
GB0226855D0 (en) 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
WO2005070900A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Altana Pharma Ag N-4-(6- (heteo) aryl-pyrimidin-4-ylaminophenyl) -bezenesulfonamides as kinase inhibitors
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
AR048427A1 (es) * 2004-03-11 2006-04-26 Altana Pharma Ag Derivados de sulfonilpirroles con actividad inhibitoria de la histona deacetilasa, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades relacionadas.
US7345043B2 (en) 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
US7432808B2 (en) 2004-12-15 2008-10-07 Intel Corporation Wireless module enabled component carrier for parts inventory and tracking
EA015533B1 (ru) 2005-03-15 2011-08-30 4Сц Аг N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы
AU2006232773B2 (en) 2005-04-07 2012-04-12 4Sc Ag Sulfonylpyrroles as histone deacetylase inhibitors
AU2006298882B2 (en) 2005-09-21 2011-10-27 4Sc Ag Novel sulphonylpyrroles as inhibitors of HDAC S novel sulphonylpyrroles

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RAGNO ET AL. 3—(4—Aroyl—1—methyl —1H—pyrrol—2—yl )—N— hydroxy—2—propenamides as a new class of Synthetic Histone Deacetylase Inhibitors. 3. Discovery of Novel Lead Compounds through Structure—Based Drug Design and Docking Studies. J. Med. Chem. 2004, vol. 47, nr. 6, s. 1351-1359, Dated: 01.01.0001 *
REMISZEWSKI S. W. Recent advances in the discovery of small molecule histone deacetylase inhibitors. Current opinion in drug discovery and Development. 2002, vol. 5, nr. 4, s. 487—499, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA200701840A1 (ru) 2008-02-28
CN101137623A (zh) 2008-03-05
AU2006224553B2 (en) 2012-02-09
AU2006224553A1 (en) 2006-09-21
US7666868B2 (en) 2010-02-23
NZ560267A (en) 2010-03-26
HK1125359A1 (en) 2009-08-07
EA201100689A1 (ru) 2011-10-31
BRPI0608886B1 (pt) 2020-11-17
KR101194510B1 (ko) 2012-10-25
BRPI0608886A2 (pt) 2010-02-02
TWI321562B (en) 2010-03-11
CA2599538C (en) 2013-07-30
PL1861365T3 (pl) 2009-11-30
US8815855B2 (en) 2014-08-26
ES2327269T3 (es) 2009-10-27
CY1109414T1 (el) 2014-08-13
SI1861365T1 (sl) 2009-12-31
CA2599538A1 (en) 2006-09-21
PT1861365E (pt) 2009-09-22
EP1861365B1 (en) 2009-07-01
US20080176848A1 (en) 2008-07-24
IL185275A (en) 2013-02-28
BRPI0608886B8 (pt) 2021-05-25
CN101137623B (zh) 2013-03-27
WO2006097474A1 (en) 2006-09-21
DK1861365T3 (da) 2009-08-24
ATE435203T1 (de) 2009-07-15
HRP20090402T1 (hr) 2009-08-31
JP5119143B2 (ja) 2013-01-16
RS51151B (sr) 2010-10-31
JP2008533093A (ja) 2008-08-21
EA015533B1 (ru) 2011-08-30
EP1861365A1 (en) 2007-12-05
DE602006007558D1 (de) 2009-08-13
US20100074862A1 (en) 2010-03-25
TW200815342A (en) 2008-04-01
KR20070116626A (ko) 2007-12-10
MX2007010561A (es) 2008-02-22
NO20075051L (no) 2007-10-08
IL185275A0 (en) 2008-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006224553B2 (en) N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors
AU2005221834B2 (en) Sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors
US8188138B2 (en) Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors
US8232297B2 (en) Sulphonylpyrroles as inhibitors of HDACs novel sulphonylpyrroles
EP1868994B1 (en) Sulfonylpyrroles as histone deacetylase inhibitors
MX2008003626A (en) Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104

MM1K Lapsed by not paying the annual fees