JP2020533320A - 癌療法のための免疫チェックポイント調節薬と併用したhdac阻害薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、本明細書に定義するとおりの少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用した癌の治療用の本明細書に定義するとおりのHDAC阻害薬の投与を含む、癌の治療のための方法、組成物及び使用に関する。【化1】
Description
本発明は、癌の治療における少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用したHDAC阻害薬の医学的適用に関する。
皮膚癌は、最も一般的なヒト悪性腫瘍である。全世界では、毎年約2〜3百万例の皮膚癌症例がある。皮膚悪性黒色腫の発生率は世界的に上昇しており、年間上昇率は3%〜7%と推定され(Giblin AV,Thomas JM.J Plast Reconstr Aesthet Surg 2007;60:32−40;Kasper B,et al.Crit Rev Oncol Hematol 2007;Markovic SN et al.Mayo Clin Proc 2007;82:364−380;Garbe C,Leiter U.Clin Dermatol 2009;27:3−9;Karim−Kos HE,et al.Eur J Cancer 2008;44:1345−1389)、WHOが推定しているとおり(WHOデータの参照:http://www.who.int/uv/faq/skincancer/en/index1.html,アクセス実行2010年3月2日)、国際的に皮膚黒色腫の新規症例は1年に約132,000例を占める。最も高い発生率が報告されているのは、オーストラリア、ニュージーランド、及び米国(US)である。オーストラリア及びニュージーランドの2002年の年齢標準化(世界)発生率は、それぞれ、男性で人口10万人当たり33.8〜38.5例、女性で人口10万人当たり29.2〜29.5例の範囲であった(Giblin AV,Thomas JM.J Plast Reconstr Aesthet Surg 2007;60:32−40)。転移性黒色腫は、最近まで広く有効な療法が利用可能でなかったため、極めて不良な予後と関連付けられてきた。治療は主に、ダカルバジン又はテモゾロミドとしての単剤化学療法からなった。欧州では、ダカルバジンは、療法ラインに関わらず進行性黒色腫の治療用の全身療法として適応される。ダカルバジンは13%の客観的奏効率(ORR)を実証し、8件の無作為化試験でOS中央値は5.6〜11ヵ月の範囲であり;及び5件の無作為化試験で1年OS率は20%〜30%の範囲である(Yang AS,Chapman PB.Hematol Oncol Clin North Am.2009;3(3):583−97)。ここ数年、ターゲット療法(BRAF突然変異型黒色腫に対するBRAF阻害薬(EMA.SmPC タフィンラー(Tafinlar).(PDFファイル)、ダウンロード元http://ec.europa.eu/health/documents/community−register/2014/20140630128759/anx,_128759_en.pdf、アクセス実行2017年5月)及びMEK阻害薬(EMA.SmPC メキニスト(Mekinist).(PDFファイル)、ダウンロード元http://ec.europa.eu/health/documents/community−register/2014/20140630128759/anx_128759_en.pdf.アクセス実行2017年5月))及び免疫腫瘍学分野(BRAF突然変異状態とは無関係に)における新規の治療選択肢が規制機関によって承認され、実質的にこの疾患の治療装備に加わった。
近年、癌における免疫系の役割がますます高い関心を集めており、生体自らの免疫系を利用する治療選択肢が既に販売承認を受けており、或いは現在開発されているところである。特に、免疫恒常性に関連する又は全般的に癌が免疫系による破壊を回避することを可能にする負の調節経路(チェックポイントとも称される)を活性化させることにより、腫瘍が免疫応答を有効に抑制する能力を無効化する治療が興味深い。これまでのところ、2つのかかるチェックポイント、細胞傷害性Tリンパ球タンパク質4(CTLA4)並びにプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)及びそのリガンド(PD−L1)が、最も高い注目を集めている。CTLA4は、共有リガンドCD80(別名B7.1)及びCD86(別名B7.2)への結合に関して共刺激分子CD28と競合することによりT細胞活性化を制御するよう作用するT細胞の負の調節因子である。細胞表面受容体PD−1は、プライミング又は拡大の間にT細胞が活性化すると発現し、2つのリガンドPD−L1及びPD−L2の一方に結合する。腫瘍細胞及び免疫細胞を含め、多くの種類の細胞がPD−L1を発現することができる。PD−L1又はPD−L2がPD−1に結合すると、T細胞の活性を減弱させる抑制シグナルが発生する。CTLA−4、PD−1又はPD−L1のいずれかを標的とするモノクローナル抗体は、この結合を遮断し、癌細胞に対する免疫応答をブーストすることができる。
免疫腫瘍学の分野では、2011年3月25日、FDAがイピリムマブを「切除不能又は転移性黒色腫の治療用」に承認した。EMAは2011年7月13日、「前治療歴がある成人の進行性(切除不能又は転移性)黒色腫の治療用」に承認し、続いて2013年10月31日、第1選択の進行性黒色腫について承認することにより適応を拡大した。2015年、EMAは進行性悪性黒色腫の治療用にニボルマブ及びペンブロリズマブで2つの抗PD1抗体を承認した。ペンブロリズマブの承認は、主に無作為化第II相試験(Keynote−002)及び無作為化第III相(Keynote−006)試験の結果に基づいた。Keynote−002試験は、進行性黒色腫患者において2つの用量レベルのペンブロリズマブを治験担当医師の選択による化学療法と比較する非盲検多施設無作為化第2相試験であった。患者は無作為化され、ペンブロリズマブ2mg/kgを3週間毎に受けるか、ペンブロリズマブ10mg/kgを3週間毎に受けるか、又は治験担当医師の選択による化学療法を受けるかのいずれかであった。
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)は、細胞性遺伝子転写の調節に不可欠な一面である、詳細にはプロモーター及びエンハンサー領域における特定のヒストン部位からのアセチル基の除去を触媒する酵素である。HDACはまた、DNA結合タンパク質、転写因子、シグナルトランスデューサー、DNA修復及びシャペロンタンパク質などの非ヒストンタンパク質のアセチル化を媒介することにより、遺伝子発現を間接的にも調節する(Ververis K et al.,Biologics:Targets and Therapy 7:47−60,2013;Vitt D et al.,Targeting histone acetylation.In:RSC Drug Discovery Series No.48:Epigenetics for Drug Discovery.Editor:Nessa Carey.The Royal Society of Chemistry,2016)。
HDAC阻害薬は腫瘍細胞の増殖停止と、続く分化又はアポトーシスを生じさせるが、正常細胞は影響を受けないことが記載されている。Marks et al.によるレビュー論文(Nature Reviews Cancer,2001,Volume 1,page 194−202)に要約されているとおり、HDAC阻害薬はG1期及び/又はG2期に細胞周期停止を生じさせる。増殖抑制効果については、インビトロで、血液系腫瘍及び上皮性腫瘍の両方から生じる細胞株を含めた事実上全ての形質転換細胞型において確認されている。HDAC阻害薬の増殖抑制細胞機構は、細胞周期阻害因子CDKN1A(p21)の発現の特異的誘導として記載されている。加えて、このレビュー論文は、腫瘍担持マウスにおけるHDAC阻害薬による増殖停止の誘導について要約している。HDAC阻害薬の有効性は、乳癌、前立腺癌、肺癌及び胃癌、神経芽細胞腫及び白血病など、様々な癌型の動物モデルで実証されている。
利用可能な文献には、HDAC阻害薬による多くの癌型の治療が記載されている。HDAC阻害は、HER2/neu、VEGF、raf−1、サイクリンA及びB、Bax、Bad、p53、c−myc、カスパーゼ3、p21及びERαなど、腫瘍関連過程において中心的な役割を果たす幾つものタンパク質の発現に効果がある。Villar−Garea et al.によるレビューによれば(Int.J.Cancer:112,171−178(2004))、癌は後成的疾患であるとともに遺伝性疾患でもあると理解され、HDAC阻害薬を使用する主な目的は、プロモーター関連ヒストン脱アセチル化によって転写がサイレンシングされている腫瘍抑制遺伝子の遺伝子発現を回復させることであり得る。Drummond et al.(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2005.45:495−528)は、HDACがヒストン以外にも幾つかの重要なタンパク質のアセチル化を促進する中での、HDACのエフェクターである癌細胞中のヒストン及び非ヒストン基質の分子機構及び結果をレビューしている。前記レビューによれば、アセチル化は、決定的な細胞内経路の調節に関与する多くのタンパク質の重要な翻訳後修飾であり、これらの基質の多くが、組織/発生特異的(EKLF、GATA−1、ERα、MyoD)、発癌性(c−Myb)、腫瘍抑制性(p53)、又は更にはむしろ遍在性(TFIIE、TFIIF、TCF、HNF−4)の転写因子である。これらのタンパク質の調節は、細胞周期停止、分化及びアポトーシス(これらは全て、癌の治療に望ましい機構である)の誘導につながり得る。Kelly et al.(Expert Opin Invest Drugs,11(12),2002)が、一般にHDAC阻害薬に関して、及び癌療法におけるその適用に関して、更なるレビューを提供している。
米国立衛生研究所の公式ウェブサイトhttp://clinicaltrials.gov(ステータス:2016年2月)は、HDAC阻害薬で治療された癌適応疾患、とりわけ様々な形態の白血病(例えば、CML、CLL、AML)、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫瘍、一般に固形腫瘍、小腸癌、中皮腫、前立腺癌、乳癌(男性及び女性)、肺癌(非小細胞及び小細胞を含む)、神経内分泌癌、悪性上皮性新生物、膵癌、皮膚癌(黒色腫を含む)、多発性骨髄腫、子宮頸癌、腎細胞癌、頭頸部癌、胃癌、卵巣癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、胸腺腫、卵管癌、腹膜腫、鼻咽頭腫、前庭シュワン腫、髄膜腫、聴神経腫、神経線維腫症2型、甲状腺癌、尿路上皮腫、神経膠腫、脳癌、食道癌、星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、巨細胞膠芽腫、膠芽腫、神経膠肉腫、混合性神経膠腫及び脳新生物に関する545件の臨床試験を掲載している。
4SC−202 (E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(1−((4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−1H−ピロール−3−イル)アクリルアミドは、経口投与可能なHDAC阻害薬ヒストン−デアセチラーゼ(HDAC)阻害薬である。
4SC−202は、第I相臨床試験(TOPAS)において、様々な種類の血液癌を有する重点的前治療を受けた24人の患者で判定されている。4SC−202は良好に忍容され、有害事象はほぼないか、及び/又は管理可能であった。抗腫瘍有効性の肯定的な徴候が観察され、1例が28ヵ月間にわたる完全寛解、1例が8ヵ月間にわたる部分奏効例であった。知見はまた、83%の患者における病態コントロール、50%の患者における長期安定を示した。
国際公開第2006/097474 A1号パンフレットは特定のN−スルホニルピロール誘導体及びその医学的有用性について記載している。
国際公開第2009/112522 A1号パンフレットは、特定のN−スルホニルピロール誘導体の塩及びその医学的有用性について記載している。
ここで、予想外にも、本発明のHDAC阻害薬を少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と共に利用する併用療法が、免疫チェックポイント調節薬単剤療法と比較して有益な有効性を示すことが分かった。更に、本明細書に詳述されるとおりの特定の投与は、HDAC阻害薬の投薬量の低減が可能となり、ひいては治療の忍容性が有利になるなど、特に有益な効果を示す。こうした効果は、本明細書に詳述されるとおり、ある種の特定の癌において特に顕著である。
本発明の特定の実施形態を以下の項目に挙げる:
1.少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用して使用される癌の治療用医薬の製造のための以下の一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物の使用
式I
[式中
R1、R4及びR5は独立に、水素、1〜4C−アルキル、ハロゲン、又は1〜4C−アルコキシであり、
R2及びR3は独立に、水素又は1〜4C−アルキルであり、
R6は−T1−Q1であり、式中、T1は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Q1はR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4又はAh1であるか、又はQ1は非置換であって、Ha2、Ha3又はHa4であるかのいずれかであり、
式中
R61は1〜4C−アルキル、フェニル−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている1〜4C−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、−U−T3−N(R613)R614、−T4−Het3、又は−V−T5−Het4であり、式中
T2は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611は水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルカルボニル、又は1〜4C−アルキルスルホニルであり、
R612は水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1はモルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3は2〜4C−アルキレンであり、
R613は水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−2〜4C−アルキル又は1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルカルボニル、又は1〜4C−アルキルスルホニルであり
R614は水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2はモルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
T4は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Het3は1N−(1〜4C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜4C−アルキル)−ピロリジニルであり、
Vは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T5は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Het4は1N−(1〜4C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜4C−アルキル)−ピロリジニルであり、
R62は1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ又はハロゲンであり、
Aa1は、2つのアリール基
(これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスアリール基であり、
Hh1は、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha3は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha4は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa4は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
R7はヒドロキシル、又はCyc1であり、式中、Cyc1は式Iaの環系であり
式中
A及びBはC(炭素)であり、
R71及びR72は独立に、水素、ハロゲン、1〜4C−アルキル、又は1〜4C−アルコキシであり、
Mは、A及びBを含んで、環Ar2又は環Har2のいずれかであり、式中、Ar2はベンゼン環であり、Har2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環不飽和ヘテロ芳香環である]。
式I
R1、R4及びR5は独立に、水素、1〜4C−アルキル、ハロゲン、又は1〜4C−アルコキシであり、
R2及びR3は独立に、水素又は1〜4C−アルキルであり、
R6は−T1−Q1であり、式中、T1は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Q1はR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4又はAh1であるか、又はQ1は非置換であって、Ha2、Ha3又はHa4であるかのいずれかであり、
式中
R61は1〜4C−アルキル、フェニル−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている1〜4C−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、−U−T3−N(R613)R614、−T4−Het3、又は−V−T5−Het4であり、式中
T2は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611は水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルカルボニル、又は1〜4C−アルキルスルホニルであり、
R612は水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1はモルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3は2〜4C−アルキレンであり、
R613は水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−2〜4C−アルキル又は1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルカルボニル、又は1〜4C−アルキルスルホニルであり
R614は水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2はモルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
T4は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Het3は1N−(1〜4C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜4C−アルキル)−ピロリジニルであり、
Vは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T5は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Het4は1N−(1〜4C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜4C−アルキル)−ピロリジニルであり、
R62は1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ又はハロゲンであり、
Aa1は、2つのアリール基
(これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスアリール基であり、
Hh1は、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha3は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha4は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa4は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
R7はヒドロキシル、又はCyc1であり、式中、Cyc1は式Iaの環系であり
A及びBはC(炭素)であり、
R71及びR72は独立に、水素、ハロゲン、1〜4C−アルキル、又は1〜4C−アルコキシであり、
Mは、A及びBを含んで、環Ar2又は環Har2のいずれかであり、式中、Ar2はベンゼン環であり、Har2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環不飽和ヘテロ芳香環である]。
2.HDAC阻害薬が(E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(1−((4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−1H−ピロール−3−イル)アクリルアミド(別名4SC−202)である、項目1に係る使用。
3.(E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(1−((4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−1H−ピロール−3−イル)アクリルアミドが、150〜250、詳細には175〜225、より詳細には190〜210、更により詳細には195〜205、なおも更により詳細には約200mg/日の用量で投与され、
又は、代替的実施形態において、(E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(1−((4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−1H−ピロール−3−イル)アクリルアミドが、80〜120、詳細には90〜110、より詳細には95〜105、更により詳細には約100mg/日の用量で投与され、
又は、別の代替的実施形態において、(E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(1−((4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−1H−ピロール−3−イル)アクリルアミドが、300〜500、詳細には350〜450、より詳細には375〜425、更により詳細には390〜410、なおも更により詳細には395〜405、いまだ更により詳細には約400mg/日の用量で投与され、
ここで前述の1日用量は任意選択で2分割量で(各々が前述の量の半分)、1日2回、詳細には朝夕各1回投与される(ここで詳細には夕方の用量は朝の用量の10〜14、より詳細には11〜13、更により詳細には約12時間後に投与される)、項目2に係る使用。
又は、代替的実施形態において、(E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(1−((4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−1H−ピロール−3−イル)アクリルアミドが、80〜120、詳細には90〜110、より詳細には95〜105、更により詳細には約100mg/日の用量で投与され、
又は、別の代替的実施形態において、(E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(1−((4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−1H−ピロール−3−イル)アクリルアミドが、300〜500、詳細には350〜450、より詳細には375〜425、更により詳細には390〜410、なおも更により詳細には395〜405、いまだ更により詳細には約400mg/日の用量で投与され、
ここで前述の1日用量は任意選択で2分割量で(各々が前述の量の半分)、1日2回、詳細には朝夕各1回投与される(ここで詳細には夕方の用量は朝の用量の10〜14、より詳細には11〜13、更により詳細には約12時間後に投与される)、項目2に係る使用。
4.少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が、a)PD−1、CTLA−4、A2AR、B7−H3(別名CD276)、B7−H4(別名VTCN1)、BTLA、IDO、KIR、LAG3、TIM−3、VISTA(T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー)を含めた抗炎症性免疫チェックポイント並びにPD−L1、PD−L2、及びガレクチンを含めたこれらのそれぞれのリガンドの阻害薬)、及びb)CD27、CD40、OX40、GITR、CD137、CD28、ICOSを含めた炎症誘発性免疫チェックポイント、並びにCD70 CD80、CD86、CD40L、CD137リガンド、OX40L、GITRリガンド及びICOSLを含めたこれらのそれぞれのリガンドの作動薬からなる群から選択され、より詳細には、PD−1阻害薬、PD−L1阻害薬、CTLA−4阻害薬、IDO阻害薬及びLAG3阻害薬からなる群から選択され、更により詳細には、PD−1阻害薬及びPD−L1阻害薬からなる群から選択される、項目1〜3のいずれか1つに係る使用。
詳細な実施形態において、免疫チェックポイント調節薬は、それに関する免疫チェックポイントへの結合がELISAアッセイにおいて測定可能な、詳細にはEC50 250nM以下、より詳細には100nM以下、更により詳細には75nM以下の分子である。このコンテクストで、詳細には生物学的製剤に、より詳細には抗体に用いることのできる詳細なELISAは、以下のアッセイである:
材料及び方法:
・免疫チェックポイント調節薬
・組換え免疫チェックポイント(特にヒト)
・西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)にカップリングした、免疫チェックポイント調節薬に特異的な捕捉抗体
・ELISAプレート96ウェル高結合型(Greiner #655061)
・PBS(例えば、Gibco #21300−058)
・BSA(例えば、Sigma #A3733)
・Tween20(例えば、Sigma #P1379)
・TMB(3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン)ELISA基質(例えば、Thermoによる1−Step(商標)Ultra TMB−ELISA基質溶液 #34029)
・ブロッキング溶液:PBS中1%BSA
・洗浄溶液:0.05%Tween含有PBS
・停止溶液:硫酸250mM
・免疫チェックポイント調節薬
・組換え免疫チェックポイント(特にヒト)
・西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)にカップリングした、免疫チェックポイント調節薬に特異的な捕捉抗体
・ELISAプレート96ウェル高結合型(Greiner #655061)
・PBS(例えば、Gibco #21300−058)
・BSA(例えば、Sigma #A3733)
・Tween20(例えば、Sigma #P1379)
・TMB(3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン)ELISA基質(例えば、Thermoによる1−Step(商標)Ultra TMB−ELISA基質溶液 #34029)
・ブロッキング溶液:PBS中1%BSA
・洗浄溶液:0.05%Tween含有PBS
・停止溶液:硫酸250mM
1.1μg/mL組換え免疫チェックポイントをPBSに溶解し、ウェル当たり100μLの前記溶液をELISA96ウェルプレートに加え、プレートを4℃で12〜24時間インキュベートする(ウェルを免疫チェックポイントでコーティングするため)
2.続いて、溶液を除去し、各ウェルを200μL洗浄溶液で2回洗浄する
3.続いてウェル当たり200μLのブロッキング溶液を加え、室温(約22℃)で1時間インキュベートする
4.続いて、ブロッキング溶液を除去し、各ウェルを1×200μL洗浄溶液で洗浄する
5.続いて、1%BSA含有PBS中の免疫チェックポイント調節薬の100μL段階希釈液をそれぞれのウェルに加え(特に好適な段階希釈液範囲は、1μM、0.5μM、0.25μM、0.125μM、0.06μM、0.03μM、0.015μM、8nM、4nM及び2nMを含み得る)、室温で1時間インキュベートする
6.続いて、上清を除去し、各ウェルを200μL洗浄溶液で4回洗浄する
7.続いて、1%BSA含有PBS中のウェル当たり100μLの捕捉抗体溶液(詳細には50〜150、より詳細には75〜125、更により詳細には90〜110、なおも更により詳細には約100ng/mL)(例えばヤギ抗ヒトIgG−HRP)を加え、室温で45分インキュベートする
8.続いて、上清を除去し、各ウェルを200μL洗浄溶液で6回洗浄する
9.続いて、ウェル当たり100μLのTMB基質を加える
10.反応が十分に完了したところで(即ち、異なるチェックポイント調節薬希釈液間に色のグラデーションが見えるようになったとき、典型的には基質添加の5〜20、特に5〜15分後、更に約10分後)、ウェル当たり100μL 250mM硫酸を加える(反応を停止させるため)
11.続いて、好適なプレートリーダー(例えばTecan Sunrise)において吸光度を450nmで測定する
12.免疫チェックポイント調節薬濃度に対する450nmでの相対吸光度としてデータをプロットし、好適なソフトウェア(例えばGraphpad Prism)を使用して好適な薬理学的モデル(例えばEmaxモデル)に対する好適な曲線フィッティングを使用してEC50値を計算する。
2.続いて、溶液を除去し、各ウェルを200μL洗浄溶液で2回洗浄する
3.続いてウェル当たり200μLのブロッキング溶液を加え、室温(約22℃)で1時間インキュベートする
4.続いて、ブロッキング溶液を除去し、各ウェルを1×200μL洗浄溶液で洗浄する
5.続いて、1%BSA含有PBS中の免疫チェックポイント調節薬の100μL段階希釈液をそれぞれのウェルに加え(特に好適な段階希釈液範囲は、1μM、0.5μM、0.25μM、0.125μM、0.06μM、0.03μM、0.015μM、8nM、4nM及び2nMを含み得る)、室温で1時間インキュベートする
6.続いて、上清を除去し、各ウェルを200μL洗浄溶液で4回洗浄する
7.続いて、1%BSA含有PBS中のウェル当たり100μLの捕捉抗体溶液(詳細には50〜150、より詳細には75〜125、更により詳細には90〜110、なおも更により詳細には約100ng/mL)(例えばヤギ抗ヒトIgG−HRP)を加え、室温で45分インキュベートする
8.続いて、上清を除去し、各ウェルを200μL洗浄溶液で6回洗浄する
9.続いて、ウェル当たり100μLのTMB基質を加える
10.反応が十分に完了したところで(即ち、異なるチェックポイント調節薬希釈液間に色のグラデーションが見えるようになったとき、典型的には基質添加の5〜20、特に5〜15分後、更に約10分後)、ウェル当たり100μL 250mM硫酸を加える(反応を停止させるため)
11.続いて、好適なプレートリーダー(例えばTecan Sunrise)において吸光度を450nmで測定する
12.免疫チェックポイント調節薬濃度に対する450nmでの相対吸光度としてデータをプロットし、好適なソフトウェア(例えばGraphpad Prism)を使用して好適な薬理学的モデル(例えばEmaxモデル)に対する好適な曲線フィッティングを使用してEC50値を計算する。
例えば、組換え免疫チェックポイント及び捕捉抗体は、特定の形態のアッセイにおいて、組換えヒトPD−1(例えばR&D #8986−PD−100)、組換えヒトPD−L1(例えばacro #PD1−H5229)、組換えヒトCTLA−4(例えばabcam # ab169909);抗ヒトIgG HRP(例えばSigma #A0170−1ML)であり得る。
代替的競合フォーマット:上記アッセイ手順は、例えば小分子免疫チェックポイント調節薬の結合の測定に好適な競合フォーマットで実行することができる。
ステップ5において、免疫チェックポイント調節薬の段階希釈液を加え−小分子について、好適な希釈液は、100μM、50μM、25μM、12.5μM、6μM、3μM、1.5μM、800nM、400nM、200nM、100nM、50nM、25nM、12.5nM、6nM、3nM及び1.5nMを含み得る−、及び組換え免疫チェックポイントリガンド(例えば、前述の希釈液と同様の範囲であり得る好適な免疫チェックポイントリガンド濃度を決定するため、免疫チェックポイント調節薬の段階希釈液に対するマトリックスパターンの段階希釈液中の)を加える。ステップ7において、捕捉抗体は組換え免疫チェックポイントリガンドに特異的である。小分子に好適なIC50値は、500nM以下、詳細には250nM以下、より詳細には100nM以下、更により詳細には75nM以下、なおも更により詳細には50nM以下である。
免疫チェックポイント調節薬は小分子(約600以下、詳細には500以下、より詳細には400以下の分子量を有する)又は生物学的製剤(抗体、修飾抗体、抗体断片及び足場タンパク質など、本明細書で使用されるとおりの)であってもよい。
詳細な実施形態において、少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬は抗体、より詳細にはヒト抗体又はヒト化抗体である。
詳細な実施形態において、少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬は、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、BCD−100(Biocad)、PDR−001(Novartis)、REGN−2810(Regeneron)、カムレリズマブ(Shanghai Hengrui)、SHR−1210(Incyte)、AGEN−2034(Agenus)、BGBA−317(BeiGene)、BMS−936559(ViiV Healthcare)、CX−072(CytomX)、CX−188(CytomX)、GNS−1480(Genosco/Yuhan)、IBI−308(Eli Lilly/Innovent)、JNJ−63723283(J&J)、JS−001(Shanghai Junshi)、MEDI−0680(MedImmune)、AMP−224(MedImmune)、BGB−A317(BeiGene/Celgene)、BI−754091(Boehringer)、CA−170(Curis/Aurigene)、CBT−501(CBT Pharma)、ゲノリムズマブ(genolimzunab)(Genor)、CBT−502(CBT Pharma)、FAZ−053(Novartis)、GLS−010(Harbin/Wuxi/Arcus)、AB122(Harbin/Wuxi/Arcus)、LY−3300054(Eli Lilly)、KN−035(AlphaMab)、M−7824(Merck KGaA)、MAG−012(MacroGenics)、MGD−013(MacroGenics)、PF−06801591(Pfizer)、SHR−1316(Jiangsu Hengrui)、TSR−042(Tesaro)、CS−1001(CStone Pharma)、HLX−10(Shanghai Henlius)、MCLA−145(Merus/Incyte)、AM−0001(ARMO Bio)、AVA−004(Avacta)、STI−a1014(Lee’s Pharma/Sorrento)、hAb−21(Suzhou Stainwei)、AK103(Akeso Bio)、AK104(Akeso Bio)、AK105(Akeso Bio)、AK106(Akeso Bio)、AK112(Akeso Bio)、BBI(Boston Biomedicals)、BH−2922(Beijing Hanmi)、BH−2941(Beijing Hanmi)、BH 2950(Beijing Hanmi)、CA−327(Curis/Aurigene)、CBA−0710(Sorrento)、CK−301(TG therapeutic)、ENUM−244C8(Enumeral)、FS−118(F−star Alpha/Merck KGaA)、HTI−1316(Hengrui Therapeutics)、IKT−201(Icell Kealex)、IKT−202(Icell Kealex)、チェックポイント阻害薬発現ワクシニアウイルス(Icell Kealex)、JS−003(Shanghai Junshi)、JTX−4014(Jounce/Celgene)、KD033(Kadmon/Jinghua Pharma)、KY−1003(Kymab)、MCLA−134(Merus)、MSB−2311(MABSPACE Bio)、PRS−332(Pieris/Servier)、RXI−762(Rxi Pharmaceuticals)、SN−PD07(Synovel)、SN−PDL01(Synovel)、STI−A1110(Sorrento/Servier)、XmAb20717(Xencor)、AT16201(AIMM)、HLX−20(Shanghai Henlius)、IMM−1802(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)、IMM−25(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)、IMM−2502(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)、IMM−2503(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)、IMM−2504(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)、CDX−1127(Celldex Therapeutics NKTR−214(Nektar Therapeutics)、MEDI0562(AstraZeneca)、MEDI6469(AstraZeneca)、MEDI6383(AstraZeneca)、MGA271(MacroGenics)、リリルマブ、及びアテゾリズマブからなる群から選択され、より詳細には免疫チェックポイント調節薬は、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、ゲノリムズマブ(genolimzunab)、リリルマブ、及びアテゾリズマブからなる群から選択され、更により詳細には免疫チェックポイント調節薬は、ペンブロリズマブ、アベルマブ及びニボルマブからなる群から選択され、なおも更により詳細にはペンブロリズマブである。
5.ペンブロリズマブが2mg/kgの用量、又は200mgの用量で投与され、ニボルマブが3mg/kgの用量、又は240mgの用量又は480mgの用量で投与され、イピリムマブが3mg/kgの用量又は10mg/kgの用量で投与され、アベルマブが10mg/kgの用量で投与され、アテゾリズマブが1200mgの用量で投与され、デュルバルマブが1500mgの用量で投与され、トレメリムマブが1mg/kgの用量、75mgの用量で投与される、項目4に係る使用。
詳細には、ペンブロリズマブは2mg/kgの用量で、より詳細には3週間毎に、又はそれに代えて200mgの(固定)用量で、より詳細には3週間毎に投与される。
詳細には、ニボルマブは3mg/kgの用量で、より詳細には2週間毎に、又はそれに代えて240mgの(固定)用量で、より詳細には2週間毎に、又はそれに代えて480mgの(固定)用量で、より詳細には4週間毎に投与される。
詳細には、イピリムマブは3mg/kgの用量で、より詳細には3週間毎に、又はそれに代えて10mg/kgの用量で、より詳細には3週間毎に投与される。
詳細には、アベルマブは10mg/kgの用量で、より詳細には2週間毎に投与される。
詳細には、アテゾリズマブは1200mgの(固定)用量で、より詳細には3週間毎に投与される。
詳細には、デュルバルマブは1500mgの(固定)用量で、より詳細には4週間毎に投与される。
詳細には、トレメリムマブは1mg/kgの用量で、より詳細には4週間毎に、又は75mgの(固定)用量で、より詳細には4週間毎に投与される。
免疫チェックポイント調節薬の投与に関連して上記で使用されるとき、用語の固定用量とは、あらゆる患者に等しく投与される用量、即ちそれぞれの患者の体重を考慮に入れない用量を指すことが意図される。
少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬は、それぞれの免疫チェックポイント調節薬について医師が典型的に使用する用量、詳細にはそれぞれの政府当局によって承認されている用量で投与されるべきである。典型的には、生物学的製剤(抗体、修飾抗体、抗体断片及び足場タンパク質など)である免疫チェックポイント調節薬は、治療サイクル(本明細書に記載されるとおりの特定の治療サイクルであってよい)の初日にのみ投与されるべきである。これは患者系内でのその長い半減期に起因する。
本発明の意味するところの用語の抗体は、抗原、この場合には免疫チェックポイントへの結合能を有するあらゆる抗体、抗体断片、及びその誘導体を含む。これは、完全モノクローナル抗体及びまたそうした抗体のエピトープ結合断片も包含する。これに関連して、エピトープ結合断片(本明細書では抗体断片又は抗体誘導体とも称される)は、抗原への結合能を有する抗体中のあらゆる領域を含む。本発明における詳細な抗体断片の例は、明示的に限定されるわけではないが、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、個々の鎖の(単鎖)可変断片(scFv)、単鎖抗体、ジスルフィド結合した可変断片(sdFv)、及び軽鎖の可変領域(VL)又は重鎖の可変領域(VH)をいずれか含有する断片を含む。更に、これには、ダイアボディ、及びテトラボディなど、組換えで調製された抗体が含まれる。
抗体断片は、単独か、又はヒンジ領域並びに定常領域の第1、第2及び第3領域(CH1、CH2、CH3)から選択される更なる領域との組み合わせかのいずれかで可変領域を含有する。また、用語の抗体は、抗体の異なる領域が異なる種に由来するキメラ抗体、例えば、マウス可変領域がヒト定常領域と組み合わされた抗体を含む。
抗体断片は、任意選択でリンカーによって互いにつながっている。リンカーは、完全抗体の抗原特異性を呈するようなVLとVHとの三次元の折り畳みを抗体断片が有するように選択される短い(詳細には10〜20アミノ酸残基)可動性のペプチド配列を含む。詳細なリンカーは、構造(GlyxSery)[x及びyは、1〜10、詳細には3〜5から選択される]のグリシン−セリンリンカーである。更に、詳細なリンカーは、抗体誘導体のプロテアーゼ耐性を高めることのできるペプチド配列を含む。
本明細書で使用されるとき、足場は、免疫チェックポイントに特異的に結合する能力を備えた、且つ前記免疫チェックポイントに対して抗体結合と同等の結合強度及び選択性を示すタンパク質構造である。
6.21日治療サイクルにおいてHDAC阻害薬が1〜14日目、又は1、3、5、7、及び9日目に投与され、少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が1日目に投与されるか、又は
14日治療サイクルにおいてHDAC阻害薬が1〜7日目、又は1、3、及び5日目に投与され、少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が1日目に投与される、項目1〜5のいずれか1つに係る使用。
14日治療サイクルにおいてHDAC阻害薬が1〜7日目、又は1、3、及び5日目に投与され、少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が1日目に投与される、項目1〜5のいずれか1つに係る使用。
本明細書に記載されるとおりの治療サイクルは1回以上繰り返すことができ、典型的には必要に応じて何回も繰り返され、これは典型的には医師が、例えば疾患状態(進行性疾患、疾患安定、腫瘍退縮等)、及び/又は治療の忍容性に基づき決定する。
7.治療が、HDAC阻害薬及び免疫チェックポイント調節薬を(併用で)投与する前にHDAC阻害薬のみが投与される(及び免疫チェックポイント調節薬は投与されない)初回治療サイクルを含む、項目1〜6のいずれか1つに係る使用。
8.治療が、前記癌を有する患者に非絶食状態でHDAC阻害薬を投与することを含む、項目1〜7のいずれか1つに係る使用。
代替的実施形態において、治療は、前記癌を有する患者に絶食状態でHDAC阻害薬を投与することを含み、絶食状態とは、詳細には、前記癌を有する患者が各治療前2時間及び治療後1時間は食事を摂らないことである。
9.前記癌が固形腫瘍であるか;
又はそれに代えて、免疫チェックポイント調節薬療法に対して難治性、不応性又は再発性であるか(ここで詳細には難治性とは、免疫チェックポイント調節薬療法によっては安定が得られないことを意味し、不応性とは、免疫チェックポイント調節薬療法によって得られる最良の奏効が6ヵ月以下の疾患安定と、続く疾患進行を意味し、再発性とは、一時的縮小奏効と、続く疾患進行であることを意味し、ここで奏効、進行、安定が含まれる疾患状態は、RECIST又は免疫関連RECIST(irRECIST)基準バージョン−参考文献Eisenhauer et al.2009 Eur J Cancer,45,228−247;Nishino M et al.,Clin Cancer Res.2013,Jul 15;19(14):3936−4 3)に従い決定される);
又はそれに代えて、免疫学的に冷たい腫瘍であり(詳細には、それにT細胞が不十分にしか浸潤しない;免疫系の目に十分に見えない;腫瘍抗原提示、詳細には例えばMHC I又はIIによる腫瘍抗原提示機構のタンパク質を不十分な量しか呈しないことを意味する−これは例えば免疫組織化学で決定することができ、その方法は、例えば、Arpita Kabiraj et al.,Int J Biol Med Res.2015;6(3):5204−5210及びその中にある具体的な方法についての参考文献に記載される方法など、当該分野において周知である)、詳細には、それは、イムノスコア0〜2、より詳細には0又は1、より詳細には1、又は代替的実施形態においてイムノスコア2〜4、2〜3又は4に対応する免疫細胞浸潤を伴う腫瘍であるか、
又はそれに代えて、免疫チェックポイント調節薬による治療に好適であり、ここでそれは、詳細には、それに対して免疫チェックポイント調節薬療法が承認されている癌、即ち少なくとも1つの国で規制当局による販売承認を受けている癌であるか、
又は詳細には、
黒色腫(詳細には眼内及びぶどう膜、しかしまた皮膚黒色腫も含む)、頭頸部癌、腎癌、NSCLC、マイクロサテライト不安定性癌(リンチ症候群、詳細には胃食道及び結腸直腸のもの)、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、SCLC、肉腫、中皮腫、膠芽腫、マイクロサテライト安定性癌(詳細には胃食道及び結腸直腸のもの)、膵癌、HCC、前立腺癌、基底細胞癌、CTCL、及び扁平上皮癌;
より詳細には、黒色腫(詳細には眼内及びぶどう膜、しかしまた皮膚黒色腫も含む)、頭頸部癌、腎癌、NSCLC、マイクロサテライト不安定性癌(リンチ症候群、詳細には胃食道及び結腸直腸のもの)、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫)、胃癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、SCLC、肉腫、中皮腫、膠芽腫、マイクロサテライト安定性癌(詳細には胃食道及び結腸直腸のもの)、膵癌、及びHCC;
更により詳細には、黒色腫(詳細には眼内及びぶどう膜、しかしまた皮膚黒色腫も含む)、頭頸部癌、腎癌、NSCLC、マイクロサテライト不安定性癌(リンチ症候群、詳細には胃食道及び結腸直腸のもの)、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、及びSCLC;
なおも更により詳細には、黒色腫(詳細には眼内及びぶどう膜、しかしまた皮膚黒色腫も含む)、頭頸部癌、腎癌、NSCLC、マイクロサテライト不安定性癌(リンチ症候群、詳細には胃食道及び結腸直腸のもの)、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、及びホジキンリンパ腫
からなる群から選択される癌である、項目1〜8のいずれか1つに係る使用。
又はそれに代えて、免疫チェックポイント調節薬療法に対して難治性、不応性又は再発性であるか(ここで詳細には難治性とは、免疫チェックポイント調節薬療法によっては安定が得られないことを意味し、不応性とは、免疫チェックポイント調節薬療法によって得られる最良の奏効が6ヵ月以下の疾患安定と、続く疾患進行を意味し、再発性とは、一時的縮小奏効と、続く疾患進行であることを意味し、ここで奏効、進行、安定が含まれる疾患状態は、RECIST又は免疫関連RECIST(irRECIST)基準バージョン−参考文献Eisenhauer et al.2009 Eur J Cancer,45,228−247;Nishino M et al.,Clin Cancer Res.2013,Jul 15;19(14):3936−4 3)に従い決定される);
又はそれに代えて、免疫学的に冷たい腫瘍であり(詳細には、それにT細胞が不十分にしか浸潤しない;免疫系の目に十分に見えない;腫瘍抗原提示、詳細には例えばMHC I又はIIによる腫瘍抗原提示機構のタンパク質を不十分な量しか呈しないことを意味する−これは例えば免疫組織化学で決定することができ、その方法は、例えば、Arpita Kabiraj et al.,Int J Biol Med Res.2015;6(3):5204−5210及びその中にある具体的な方法についての参考文献に記載される方法など、当該分野において周知である)、詳細には、それは、イムノスコア0〜2、より詳細には0又は1、より詳細には1、又は代替的実施形態においてイムノスコア2〜4、2〜3又は4に対応する免疫細胞浸潤を伴う腫瘍であるか、
又はそれに代えて、免疫チェックポイント調節薬による治療に好適であり、ここでそれは、詳細には、それに対して免疫チェックポイント調節薬療法が承認されている癌、即ち少なくとも1つの国で規制当局による販売承認を受けている癌であるか、
又は詳細には、
黒色腫(詳細には眼内及びぶどう膜、しかしまた皮膚黒色腫も含む)、頭頸部癌、腎癌、NSCLC、マイクロサテライト不安定性癌(リンチ症候群、詳細には胃食道及び結腸直腸のもの)、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、SCLC、肉腫、中皮腫、膠芽腫、マイクロサテライト安定性癌(詳細には胃食道及び結腸直腸のもの)、膵癌、HCC、前立腺癌、基底細胞癌、CTCL、及び扁平上皮癌;
より詳細には、黒色腫(詳細には眼内及びぶどう膜、しかしまた皮膚黒色腫も含む)、頭頸部癌、腎癌、NSCLC、マイクロサテライト不安定性癌(リンチ症候群、詳細には胃食道及び結腸直腸のもの)、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫)、胃癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、SCLC、肉腫、中皮腫、膠芽腫、マイクロサテライト安定性癌(詳細には胃食道及び結腸直腸のもの)、膵癌、及びHCC;
更により詳細には、黒色腫(詳細には眼内及びぶどう膜、しかしまた皮膚黒色腫も含む)、頭頸部癌、腎癌、NSCLC、マイクロサテライト不安定性癌(リンチ症候群、詳細には胃食道及び結腸直腸のもの)、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、及びSCLC;
なおも更により詳細には、黒色腫(詳細には眼内及びぶどう膜、しかしまた皮膚黒色腫も含む)、頭頸部癌、腎癌、NSCLC、マイクロサテライト不安定性癌(リンチ症候群、詳細には胃食道及び結腸直腸のもの)、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、及びホジキンリンパ腫
からなる群から選択される癌である、項目1〜8のいずれか1つに係る使用。
詳細な実施形態において、癌は皮膚黒色腫である。
本発明との関連において腫瘍中の免疫細胞の数及び/又は総細胞数に対するその割合は、当業者に公知の標準方法によって決定可能であり、詳細な実施形態では、患者から入手可能なホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍試料において、
1)前記試料の5〜10μM切片(slicea)を切り出し、
2)切片を4%PFに固定し、
3)PBSで2分間、2回リンスし、
4)市販の血清(PBS中5%)を加え、20分間インキュベートし、
5)CD3+又はCD8+に対する市販の一次抗体を加え、60分間インキュベートし(PBS中5μg/mlの希釈)、
6)PBSで2分間、2回リンスし、
7)二次ビオチン化抗体(一次抗体の定常領域に結合する)を加え、30分間インキュベートし、
8)PBSで2分間、2回リンスし、
9)ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ(例えばJackson Immunoresearch)を加え、30分間インキュベートし、
10)PBSで2分間、2回リンスし、
11)発色剤(例えばAEC基質色素原Ready−to−Use、Dako #K3464)を、特に十分に染色されるまで加え(典型的には顕微鏡下で発色を観察する、典型的には5分間)
12)水でリンスし
13)市販のHTX溶液で対比染色し
14)水性封入剤(例えばDAKO)でマウントし
15)CD3+又はCD8+細胞数を決定し
16)任意選択で、CD3+又はCD8+細胞数を腫瘍容積中の総細胞数(例えば前記特定の癌型における典型的な細胞数に基づく)で除すことにより細胞数比率を決定する
ことによるか;
又は以下のアッセイにより決定可能である
各腫瘍試料につき2スライドを自動免疫組織化学染色装置(BenchMark XT、Ventana)を使用して:1つはCD3、及び1つはCD8既製モノクローナル抗体(HalioDx)で染色する。
ultraView Universal DAB検出キット(Ventana)で染色を実施し、続いて対比染色する(Bluing試薬、Ventana)。
染色したスライドを洗浄し、脱水し、マウントし、カバーガラスで覆う。
全スライドスキャナ(Nanozoomer XR、Hamamatsu)を使用して、染色したスライドのデジタル画像を入手し、ソフトウェアプログラム(Immunoscore(登録商標)アナライザー、HalioDx)によって分析するか、又はカウントして細胞数を決定し、及び任意選択で上記のとおり比率を決定する。
(任意選択:3つの外部対照−1つの陰性組織(胎盤)及び2つの陽性(1つの組織:扁桃腺及び細胞株ペレット)−を含む1つの別個の対照スライドをIHCラン毎に同様に処理し、染色及びスキャンステップのモニタリングが可能となる)。
1)前記試料の5〜10μM切片(slicea)を切り出し、
2)切片を4%PFに固定し、
3)PBSで2分間、2回リンスし、
4)市販の血清(PBS中5%)を加え、20分間インキュベートし、
5)CD3+又はCD8+に対する市販の一次抗体を加え、60分間インキュベートし(PBS中5μg/mlの希釈)、
6)PBSで2分間、2回リンスし、
7)二次ビオチン化抗体(一次抗体の定常領域に結合する)を加え、30分間インキュベートし、
8)PBSで2分間、2回リンスし、
9)ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ(例えばJackson Immunoresearch)を加え、30分間インキュベートし、
10)PBSで2分間、2回リンスし、
11)発色剤(例えばAEC基質色素原Ready−to−Use、Dako #K3464)を、特に十分に染色されるまで加え(典型的には顕微鏡下で発色を観察する、典型的には5分間)
12)水でリンスし
13)市販のHTX溶液で対比染色し
14)水性封入剤(例えばDAKO)でマウントし
15)CD3+又はCD8+細胞数を決定し
16)任意選択で、CD3+又はCD8+細胞数を腫瘍容積中の総細胞数(例えば前記特定の癌型における典型的な細胞数に基づく)で除すことにより細胞数比率を決定する
ことによるか;
又は以下のアッセイにより決定可能である
各腫瘍試料につき2スライドを自動免疫組織化学染色装置(BenchMark XT、Ventana)を使用して:1つはCD3、及び1つはCD8既製モノクローナル抗体(HalioDx)で染色する。
ultraView Universal DAB検出キット(Ventana)で染色を実施し、続いて対比染色する(Bluing試薬、Ventana)。
染色したスライドを洗浄し、脱水し、マウントし、カバーガラスで覆う。
全スライドスキャナ(Nanozoomer XR、Hamamatsu)を使用して、染色したスライドのデジタル画像を入手し、ソフトウェアプログラム(Immunoscore(登録商標)アナライザー、HalioDx)によって分析するか、又はカウントして細胞数を決定し、及び任意選択で上記のとおり比率を決定する。
(任意選択:3つの外部対照−1つの陰性組織(胎盤)及び2つの陽性(1つの組織:扁桃腺及び細胞株ペレット)−を含む1つの別個の対照スライドをIHCラン毎に同様に処理し、染色及びスキャンステップのモニタリングが可能となる)。
10.前記癌を有する患者が、前記癌に対する少なくとも1つの全身前治療歴、
詳細には前記癌に対する少なくとも1つの全身化学療法前治療歴、
より詳細には少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬の投与を含む少なくとも1つの全身前治療歴、
又はより詳細には少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬、更により詳細には、ペンブロリズマブ、アベルマブ及びニボルマブからなる群から選択される少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬、なおも更により詳細にはペンブロリズマブ又はニボルマブの投与を含む少なくとも1つの全身前治療歴を有する、項目1〜9のいずれか1つに係る使用。
詳細には前記癌に対する少なくとも1つの全身化学療法前治療歴、
より詳細には少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬の投与を含む少なくとも1つの全身前治療歴、
又はより詳細には少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬、更により詳細には、ペンブロリズマブ、アベルマブ及びニボルマブからなる群から選択される少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬、なおも更により詳細にはペンブロリズマブ又はニボルマブの投与を含む少なくとも1つの全身前治療歴を有する、項目1〜9のいずれか1つに係る使用。
本発明の特定の実施形態において、前記全身化学療法前治療は、1つ以上の化学療法剤を全身投与する治療であり、かかる化学療法剤は、単独で、又は更なる薬剤との併用で使用されてもよい。
本発明の特定の実施形態において、前記癌を有する前記患者は、前記癌に対する少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬、詳細には抗炎症性免疫チェックポイント、より詳細にはPD−1の少なくとも1つの阻害薬、更により詳細にはペンブロリズマブ又はニボルマブの投与を含む少なくとも1つの全身前治療歴を有し、前記患者は非奏効者であったか、又は前記癌が前記少なくとも1つの全身前治療に対して難治性又は再発性であった。
本発明の特定の具体的な実施形態において、前記癌を有する前記患者は、前記癌に対するイピリムマブとの併用でのニボルマブの投与を含む少なくとも1つの全身前治療歴を有し、前記患者は非奏効者であったか、又は前記癌が前記少なくとも1つの全身前治療に対して難治性又は再発性であった。
11.前記癌が、免疫チェックポイント調節薬療法、
詳細には少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬、更により詳細には、ペンブロリズマブ、アベルマブ及びニボルマブからなる群から選択される少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬、なおも更により詳細にはペンブロリズマブ又はニボルマブによる療法に抵抗性である、項目1〜10のいずれか1つに係る使用。
詳細には少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬、更により詳細には、ペンブロリズマブ、アベルマブ及びニボルマブからなる群から選択される少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬、なおも更により詳細にはペンブロリズマブ又はニボルマブによる療法に抵抗性である、項目1〜10のいずれか1つに係る使用。
12.癌の治療における使用のための少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用した例えば項目1に説明されるとおりの一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
13.HDAC阻害薬が(E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(1−((4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−1H−ピロール−3−イル)アクリルアミド(別名4SC−202)である、項目12に係る癌の治療における使用のための少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
14.(E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(1−((4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−1H−ピロール−3−イル)アクリルアミドが150〜250mg/日の用量で投与され、前述の1日用量が任意選択で2分割量で1日2回投与される、項目13に係る癌の治療における使用のための少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
15.少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が、a)PD−1、CTLA−4、A2AR、B7−H3(別名CD276)、B7−H4(別名VTCN1)、BTLA、IDO、KIR、LAG3、TIM−3、VISTA(T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー)を含めた抗炎症性免疫チェックポイント並びにPD−L1、PD−L2、及びガレクチンを含めたこれらのそれぞれのリガンドの阻害薬)、及びb)CD27、CD40、OX40、GITR、CD137、CD28、ICOSを含めた炎症誘発性免疫チェックポイント、並びにCD70 CD80、CD86、CD40L、CD137リガンド、OX40L、GITRリガンド及びICOSLを含めたこれらのそれぞれのリガンドの作動薬からなる群から選択される、項目12〜14のいずれか1つに係る癌の治療における使用のための少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
16.少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、BCD−100(Biocad)、PDR−001(Novartis)、REGN−2810(Regeneron)、カムレリズマブ(Shanghai Hengrui)、SHR−1210(Incyte)、AGEN−2034(Agenus)、BGBA−317(BeiGene)、BMS−936559(ViiV Healthcare)、CX−072(CytomX)、CX−188(CytomX)、GNS−1480(Genosco/Yuhan)、IBI−308(Eli Lilly/Innovent)、JNJ−63723283(J&J)、JS−001(Shanghai Junshi)、MEDI−0680(MedImmune)、AMP−224(MedImmune)、BGB−A317(BeiGene/Celgene)、BI−754091(Boehringer)、CA−170(Curis/Aurigene)、CBT−501(CBT Pharma)、ゲノリムズマブ(genolimzunab)(Genor)、CBT−502(CBT Pharma)、FAZ−053(Novartis)、GLS−010(Harbin/Wuxi/Arcus)、AB122(Harbin/Wuxi/Arcus)、LY−3300054(Eli Lilly)、KN−035(AlphaMab)、M−7824(Merck KGaA)、MAG−012(MacroGenics)、MGD−013(MacroGenics)、PF−06801591(Pfizer)、SHR−1316(Jiangsu Hengrui)、TSR−042(Tesaro)、CS−1001(CStone Pharma)、HLX−10(Shanghai Henlius)、MCLA−145(Merus/Incyte)、AM−0001(ARMO Bio)、AVA−004(Avacta)、STI−a1014(Lee’s Pharma/Sorrento)、hAb−21(Suzhou Stainwei)、AK103(Akeso Bio)、AK104(Akeso Bio)、AK105(Akeso Bio)、AK106(Akeso Bio)、AK112(Akeso Bio)、BBI(Boston Biomedicals)、BH−2922(Beijing Hanmi)、BH−2941(Beijing Hanmi)、BH 2950(Beijing Hanmi)、CA−327(Curis/Aurigene)、CBA−0710(Sorrento)、CK−301(TG therapeutic)、ENUM−244C8(Enumeral)、FS−118(F−star Alpha/Merck KGaA)、HTI−1316(Hengrui Therapeutics)、IKT−201(Icell Kealex)、IKT−202(Icell Kealex)、チェックポイント阻害薬発現ワクシニアウイルス(Icell Kealex)、JS−003(Shanghai Junshi)、JTX−4014(Jounce/Celgene)、KD033(Kadmon/Jinghua Pharma)、KY−1003(Kymab)、MCLA−134(Merus)、MSB−2311(MABSPACE Bio)、PRS−332(Pieris/Servier)、RXI−762(Rxi Pharmaceuticals)、SN−PD07(Synovel)、SN−PDL01(Synovel)、STI−A1110(Sorrento/Servier)、XmAb20717(Xencor)、AT16201(AIMM)、HLX−20(Shanghai Henlius)、IMM−1802(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)、IMM−25(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)、IMM−2502(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)、IMM−2503(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)、IMM−2504(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)、CDX−1127(Celldex Therapeutics NKTR−214(Nektar Therapeutics)、MEDI0562(AstraZeneca)、MEDI6469(AstraZeneca)、MEDI6383(AstraZeneca)、MGA271(MacroGenics)、リリルマブ、及びアテゾリズマブからなる群から選択される、項目12〜15のいずれか1つに係る癌の治療における使用のための少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
17.ペンブロリズマブが2mg/kgの用量、又は200mgの用量で投与され、ニボルマブが3mg/kgの用量、又は240mgの用量又は480mgの用量で投与され、イピリムマブが3mg/kgの用量又は10mg/kgの用量で投与され、アベルマブが10mg/kgの用量で投与され、アテゾリズマブが1200mgの用量で投与され、デュルバルマブが1500mgの用量で投与され、トレメリムマブが1mg/kgの用量、75mgの用量で投与される、項目16に係る癌の治療における使用のための少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
18.21日治療サイクルにおいてHDAC阻害薬が1〜14日目、又は1、3、5、7、及び9日目に投与され、少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が1日目に投与されるか、又は
14日治療サイクルにおいてHDAC阻害薬が1〜7日目、又は1、3、及び5日目に投与され、少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が1日目に投与される、項目12〜17のいずれか1つに係る癌の治療における使用のための少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
14日治療サイクルにおいてHDAC阻害薬が1〜7日目、又は1、3、及び5日目に投与され、少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が1日目に投与される、項目12〜17のいずれか1つに係る癌の治療における使用のための少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
19.治療が、HDAC阻害薬及び免疫チェックポイント調節薬を投与する前にHDAC阻害薬のみが投与される初回治療サイクルを含む、項目12〜18のいずれか1つに係る癌の治療における使用のための少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用して使用される一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
20.治療が、前記癌を有する患者に非絶食状態でHDAC阻害薬を投与することを含む、項目12〜19のいずれか1つに係る癌の治療における使用のための少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
21.前記癌が固形腫瘍である、項目12〜20のいずれか1つに係る癌の治療における使用のための少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
22.前記癌が、眼内、ぶどう膜及び皮膚黒色腫を含めた黒色腫、頭頸部癌、腎癌、NSCLC、胃食道及び結腸直腸のものを含むリンチ症候群を含めたマイクロサテライト不安定性癌、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、SCLC、肉腫、中皮腫、膠芽腫、胃食道及び結腸直腸のものを含むマイクロサテライト安定性癌、膵癌、HCC、前立腺癌、基底細胞癌、CTCL、及び扁平上皮癌からなる群から選択される、項目12〜21のいずれか1つに係る癌の治療における使用のための少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
23.前記癌が免疫チェックポイント調節薬療法に対して難治性、不応性又は再発性である、項目12〜22のいずれか1つに係る癌の治療における使用のための少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
24.前記癌を有する患者が前記癌に対する少なくとも1つの全身前治療歴を有する、項目12〜23のいずれか1つに係る癌の治療における使用のための少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
25.前記癌が免疫チェックポイント調節薬療法に抵抗性である、項目12〜24のいずれか1つに係る癌の治療における使用のための少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用した一般式IのHDAC阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物。
26.他の実施形態は、項目1〜24のいずれかに係るそれを必要としている患者の治療方法に関する。
本発明の詳細な実施形態において、患者はヒト患者である。患者は、癌、詳細には本明細書に記載される特定の癌型に罹患している対象である。
HDAC阻害薬には、それぞれの塩、溶媒和物及び水和物が包含されることが意図される。
本明細書で使用されるとき、免疫チェックポイントとは、免疫系を調節する、例えば免疫応答を減弱させる(抗炎症性)又は増加させる(炎症誘発性)分子(例えばT細胞の膜上にある受容体又はそのそれぞれのリガンド)である。多くの癌が、腫瘍細胞の破壊につながるシグナルを阻害することによって自らを免疫系から保護する。免疫チェックポイント調節薬は、詳細には、患者の免疫系を変化させる、詳細にはT細胞応答を増加させ、腫瘍成長を制御し、安定化させ、又は低減することを目標とする薬剤である。免疫チェックポイント調節薬には、この疾患を完全に根絶する潜在能力がある。
本発明では、HDAC阻害薬及び少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬は、典型的には治療有効量で投与されるべきである。
HDAC阻害薬は、第1の態様(態様A)において、式Iの化合物
[式中
R1、R4及びR5は独立に、水素、1〜4C−アルキル、ハロゲン、又は1〜4C−アルコキシであり、
R2及びR3は独立に、水素又は1〜4C−アルキルであり、
R6は−T1−Q1であり、式中、T1は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Q1はR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4又はAh1であるか、
又は
Q1は非置換であって、Ha2、Ha3又はHa4であるか
のいずれかであり、
式中
R61は1〜4C−アルキル、フェニル−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている1〜4C−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、−U−T3−N(R613)R614、−T4−Het3、又は−V−T5−Het4であり、式中
T2は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611は水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルカルボニル、又は1〜4C−アルキルスルホニルであり、
R612は水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1はモルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3は2〜4C−アルキレンであり、
R613は水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−2〜4C−アルキル又は1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルカルボニル、又は1〜4C−アルキルスルホニルであり
R614は水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2はモルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
T4は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Het3は1N−(1〜4C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜4C−アルキル)−ピロリジニルであり、
Vは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T5は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Het4は1N−(1〜4C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜4C−アルキル)−ピロリジニルであり、
R62は1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ又はハロゲンであり、
Aa1は、2つのアリール基
(これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスアリール基であり、
Hh1は、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha3は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha4は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa4は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
R7はヒドロキシル、又はCyc1であり、式中、Cyc1は式Iaの環系であり
式中
A及びBはC(炭素)であり、
R71及びR72は独立に、水素、ハロゲン、1〜4C−アルキル、又は1〜4C−アルコキシであり、
Mは、A及びBを含んで、環Ar2又は環Har2のいずれかであり、式中、Ar2はベンゼン環であり、Har2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環不飽和ヘテロ芳香環である]、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R4及びR5は独立に、水素、1〜4C−アルキル、ハロゲン、又は1〜4C−アルコキシであり、
R2及びR3は独立に、水素又は1〜4C−アルキルであり、
R6は−T1−Q1であり、式中、T1は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Q1はR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4又はAh1であるか、
又は
Q1は非置換であって、Ha2、Ha3又はHa4であるか
のいずれかであり、
式中
R61は1〜4C−アルキル、フェニル−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている1〜4C−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、−U−T3−N(R613)R614、−T4−Het3、又は−V−T5−Het4であり、式中
T2は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611は水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルカルボニル、又は1〜4C−アルキルスルホニルであり、
R612は水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1はモルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3は2〜4C−アルキレンであり、
R613は水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−2〜4C−アルキル又は1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルカルボニル、又は1〜4C−アルキルスルホニルであり
R614は水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2はモルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
T4は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Het3は1N−(1〜4C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜4C−アルキル)−ピロリジニルであり、
Vは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T5は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Het4は1N−(1〜4C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜4C−アルキル)−ピロリジニルであり、
R62は1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ又はハロゲンであり、
Aa1は、2つのアリール基
(これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスアリール基であり、
Hh1は、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha3は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha4は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa4は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
R7はヒドロキシル、又はCyc1であり、式中、Cyc1は式Iaの環系であり
A及びBはC(炭素)であり、
R71及びR72は独立に、水素、ハロゲン、1〜4C−アルキル、又は1〜4C−アルコキシであり、
Mは、A及びBを含んで、環Ar2又は環Har2のいずれかであり、式中、Ar2はベンゼン環であり、Har2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環不飽和ヘテロ芳香環である]、
及びこれらの化合物の塩である。
HDAC阻害薬は、態様Aの一実施形態である第2の態様(態様B)において、式Iの化合物
[式中
R1、R4及びR5は独立に、水素、1〜4C−アルキル、ハロゲン、又は1〜4C−アルコキシであり、
R2及びR3は独立に、水素又は1〜4C−アルキルであり、
R6は−T1−Q1であり、式中、T1は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Q1はR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3又はAh1であるか、
又はQ1は非置換であって、Ha2又はHa3であるか
のいずれかであり、
式中
R61は1〜4C−アルキル、フェニル−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている1〜4C−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611は水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−2〜4C−アルキル又は1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキルであり、
R612は水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3は2〜4C−アルキレンであり、
R613は水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−2〜4C−アルキル又は1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキルであり、
R614は水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中、Het2は、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
R62は1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ又はハロゲンであり、
Aa1は、2つのアリール基
(これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスアリール基であり、
Hh1は、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha3は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
R7はヒドロキシル、又はCyc1であり、式中、Cyc1は式Iaの環系であり
式中
A及びBはC(炭素)であり、
R71及びR72は独立に、水素、ハロゲン、1〜4C−アルキル、又は1〜4C−アルコキシであり、
Mは、A及びBを含んで、環Ar2又は環Har2のいずれかであり、式中
Ar2はベンゼン環であり、
Har2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環不飽和ヘテロ芳香環である]、
及びこれらの化合物の塩である。
[式中
R1、R4及びR5は独立に、水素、1〜4C−アルキル、ハロゲン、又は1〜4C−アルコキシであり、
R2及びR3は独立に、水素又は1〜4C−アルキルであり、
R6は−T1−Q1であり、式中、T1は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Q1はR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3又はAh1であるか、
又はQ1は非置換であって、Ha2又はHa3であるか
のいずれかであり、
式中
R61は1〜4C−アルキル、フェニル−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている1〜4C−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611は水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−2〜4C−アルキル又は1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキルであり、
R612は水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3は2〜4C−アルキレンであり、
R613は水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−2〜4C−アルキル又は1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキルであり、
R614は水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中、Het2は、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
R62は1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ又はハロゲンであり、
Aa1は、2つのアリール基
(これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスアリール基であり、
Hh1は、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha3は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
R7はヒドロキシル、又はCyc1であり、式中、Cyc1は式Iaの環系であり
A及びBはC(炭素)であり、
R71及びR72は独立に、水素、ハロゲン、1〜4C−アルキル、又は1〜4C−アルコキシであり、
Mは、A及びBを含んで、環Ar2又は環Har2のいずれかであり、式中
Ar2はベンゼン環であり、
Har2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環不飽和ヘテロ芳香環である]、
及びこれらの化合物の塩である。
HDAC阻害薬は、同様に態様Aの一実施形態である第3の態様(態様C)において、式Iの化合物
[式中
R1、R4及びR5は独立に、水素、1〜4C−アルキル、ハロゲン、又は1〜4C−アルコキシであり、
R2及びR3は独立に、水素又は1〜4C−アルキルであり、
R6は−T1−Q1であり、式中、T1は結合、又は1〜4C−アルキレンであり、
Q1はR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3又はAh1であるか、
又はQ1は非置換であって、Ha2又はHa3であるか
のいずれかであり、
式中
R61は1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている1〜4C−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている1〜4C−アルコキシ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611及びR612は独立に(indenpendently)水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
R62は1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ又はハロゲンであり、
Aa1は、2つのアリール基
(これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスアリール基であり、
Hh1は、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリール−ヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha3は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
R7はヒドロキシル、又はCyc1であり、式中、Cyc1は式Iaの環系であり
式中
A及びBはC(炭素)であり、
R71及びR72は独立に、水素、ハロゲン、1〜4C−アルキル、又は1〜4C−アルコキシであり、
Mは、A及びBを含んで、環Ar2又は環Har2のいずれかであり、式中、Ar2はベンゼン環であり、
Har2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環不飽和ヘテロ芳香環である]、
及びこれらの化合物の塩である。
[式中
R1、R4及びR5は独立に、水素、1〜4C−アルキル、ハロゲン、又は1〜4C−アルコキシであり、
R2及びR3は独立に、水素又は1〜4C−アルキルであり、
R6は−T1−Q1であり、式中、T1は結合、又は1〜4C−アルキレンであり、
Q1はR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3又はAh1であるか、
又はQ1は非置換であって、Ha2又はHa3であるか
のいずれかであり、
式中
R61は1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている1〜4C−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている1〜4C−アルコキシ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611及びR612は独立に(indenpendently)水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
R62は1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ又はハロゲンであり、
Aa1は、2つのアリール基
(これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスアリール基であり、
Hh1は、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリール−ヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha3は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
R7はヒドロキシル、又はCyc1であり、式中、Cyc1は式Iaの環系であり
A及びBはC(炭素)であり、
R71及びR72は独立に、水素、ハロゲン、1〜4C−アルキル、又は1〜4C−アルコキシであり、
Mは、A及びBを含んで、環Ar2又は環Har2のいずれかであり、式中、Ar2はベンゼン環であり、
Har2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環不飽和ヘテロ芳香環である]、
及びこれらの化合物の塩である。
1〜4C−アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基を表す。挙げることのできる例は、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、プロピル、イソプロピル、特にエチル及びメチル基である。
2〜4C−アルキルは、2〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基を表す。挙げることのできる例は、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、プロピル、イソプロピル、特にエチル基である。
3〜7C−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、このうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが特記される例である。
3〜7C−シクロアルキルメチルは、メチル基であって、上記に挙げた3〜7C−シクロアルキル基のうちの1つによって置換されているものを表す。挙げることのできる特記される例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチル基である。
1〜4C−アルキレンは、1〜4個の炭素原子を有する分枝状、又は特に直鎖のアルキレン基である。挙げることのできる例は、メチレン(−CH2−)、エチレン(ジメチレン)(−CH2−CH2−)、トリメチレン(−CH2−CH2−CH2−)及びテトラメチレン(−CH2−CH2−CH2−CH2−)基である。
2〜4C−アルキレンは、2〜4個の炭素原子を有する分枝状、又は特に直鎖のアルキレン基である。挙げることのできる例は、エチレン(ジメチレン)(−CH2−CH2−)、トリメチレン(−CH2−CH2−CH2−)及びテトラメチレン(−CH2−CH2−CH2−CH2−)基である。
1〜4C−アルコキシは、酸素原子に加えて、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基を含有する基を表す。挙げることのできる例は、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、特にエトキシ及びメトキシ基である。
1〜4C−アルコキシ−1〜4C−アルキルは、上記に挙げた1〜4C−アルキル基のうちの1つであって、上記に挙げた1〜4C−アルコキシ基のうちの1つによって置換されているものを表す。挙げることのできる例は、メトキシメチル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル及び2−エトキシエチル基である。
1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキルは、上記に挙げた2〜4C−アルキル基のうちの1つであって、上記に挙げた1〜4C−アルコキシ基のうちの1つによって置換されているものを表す。挙げることのできる例は、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル及び2−エトキシエチル基である。
ヒドロキシ−1〜4C−アルキルは、ヒドロキシルによって置換されている上記に挙げた1〜4C−アルキル基のうちの1つを表す。挙げることのできる例は、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基又は3−ヒドロキシプロピル基である。
ヒドロキシ−2〜4C−アルキルは、ヒドロキシルによって置換されている上記に挙げた2〜4C−アルキル基のうちの1つを表す。挙げることのできる例は、2−ヒドロキシエチル基又は3−ヒドロキシプロピル基である。
フェニル−1〜4C−アルキルは、上記に挙げた1〜4C−アルキル基のうちの1つであって、フェニル基によって置換されているものを表す。挙げることのできる例は、ベンジル及びフェネチル基である。
モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノ基は、窒素原子に加えて、上記に挙げた1〜4C−アルキル基のうちの1つ又は2つを含有する。特記される例redは、ジ−1〜4C−アルキルアミノ基、特に、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基である。
モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基に加えて、上記に挙げたモノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノ基のうちの1つを含有する。挙げることのできる例は、N−メチル −N,N−ジメチル−、N−エチル−、N−プロピル−、N,N−ジエチル−及びN−イソプロピルアミノカルボニル基であり、このうちN,N−ジメチルアミノカルボニル基が特記される例である。
モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノスルホニルは、上記に挙げたモノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノ基のうちの1つが結合しているスルホニル基を表す。挙げることのできる例は、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及びエチルアミノスルホニル基であり、このうちN,N−ジメチルアミノスルホニル(ジメチルスルファモイル)基[(CH3)2NS(O)2−]が特記される例である。
1〜4C−アルキルカルボニルアミノ基は、例えば、プロピオニルアミノ(C2H5C(O)NH−)及びアセチルアミノ(アセトアミド)基(CH3C(O)NH−)である。
1〜4C−アルキルスルホニルアミノ基は、例えば、エタンスルホニルアミノ(エチルスルホニルアミノ)(C2H5S(O)2NH−)及びメタンスルホニルアミノ(メチルスルホニルアミノ)基(CH3S(O)2NH−)である。
1〜4C−アルキルスルホニルは、上記に挙げた1〜4C−アルキル基のうちの1つが結合しているスルホニル基である。例はメタンスルホニル(メチルスルホニル)基(CH3SO2−)である。
1〜4C−アルキルカルボニルは、上記に挙げた1〜4C−アルキル基のうちの1つが結合しているカルボニル基である。例はアセチル基(CH3CO−)である。
単独での又は別の基の一部としてのトリルには、o−トリル、m−トリル及びp−トリルが含まれる。
本発明の意味の範囲内でのハロゲンは、臭素、又は特に塩素又はフッ素である。
Aa1は、2つのアリール基
(これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)で構成されるビスアリール基である。Aa1には、限定されないが、ビフェニル基、例えば1,1’−ビフェニル−4−イル又は1,1’−ビフェニル−3−イル基が含まれ得る。
(これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)で構成されるビスアリール基である。Aa1には、限定されないが、ビフェニル基、例えば1,1’−ビフェニル−4−イル又は1,1’−ビフェニル−3−イル基が含まれ得る。
Aa1のR61置換誘導体の非限定的な例としては、以下の基:
(式中、置換基R61は、ベンゼン環がフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位若しくはパラ位で結合してもよい)、例えば2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、又は特に、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、又はなおも特に、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルなどを挙げることができる。
例示的R61置換Aa1基としては、より詳細には、例えば、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル[式中
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は4N−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する];
例えば、
3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル及び4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−イル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は4N−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する];
例えば、
3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル及び4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−イル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
更に例示的R61置換Aa1基としては、より詳細には、例えば、2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル[式中
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611及びR612は両方ともにメチルである];
例えば、
2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル及び3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611及びR612は両方ともにメチルである];
例えば、
2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル及び3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
更に例示的R61置換Aa1基としては、より詳細には、例えば、2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル[式中
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R612は水素である];
例えば、
R611がシクロプロピル又は2−メトキシエチルであり、及び
R612が水素である、
例えば、
4’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−3−イル及び4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−イル
から選択されるいずれかなどであるか、
又は
R611が水素、シクロペンチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、及び
R612が水素である、
例えば、
4’−アミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−アミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、4’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル及び4’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル
から選択されるいずれかなどであるか
のいずれか
を挙げることができる。
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R612は水素である];
例えば、
R611がシクロプロピル又は2−メトキシエチルであり、及び
R612が水素である、
例えば、
4’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−3−イル及び4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−イル
から選択されるいずれかなどであるか、
又は
R611が水素、シクロペンチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、及び
R612が水素である、
例えば、
4’−アミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−アミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、4’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル及び4’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル
から選択されるいずれかなどであるか
のいずれか
を挙げることができる。
更に例示的R61置換Aa1基としては、より詳細には、例えば、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル[式中
R61は−O−T3−N(R613)R614であり、式中、T3はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R613及びR614は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ基を形成する];
例えば、
4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル及び3’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
R61は−O−T3−N(R613)R614であり、式中、T3はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R613及びR614は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ基を形成する];
例えば、
4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル及び3’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
更に例示的R61置換Aa1基としては、より詳細には、例えば、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル[式中
R61は−O−T5−Het4であり、式中、T5は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Het4は1−メチル−ピペリジン−4−イルである];
例えば、4’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−4−イルなどを挙げることができる。
R61は−O−T5−Het4であり、式中、T5は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Het4は1−メチル−ピペリジン−4−イルである];
例えば、4’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−4−イルなどを挙げることができる。
更に例示的R61置換Aa1基としては、より詳細には、例えば、2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル[式中
R61は、メチルスルホニルアミノ、N,N−ジメチルアミノスルホニル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又はメトキシである];
例えば、
R61が、メチルスルホニルアミノ、N,N−ジメチルアミノスルホニル、アセトアミド又はヒドロキシメチルである、
例えば、2’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、3’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−イル、3’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、4’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル及び3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イルから選択されるいずれかなどであるか、
又は
R61が、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又はメトキシである
例えば、3’−アミノ−ビフェニル−4−イル、4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−イル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルアミノ−ビフェニル−4−イル及び4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルから選択されるいずれかなどであるか
のいずれか
を挙げることができる。
R61は、メチルスルホニルアミノ、N,N−ジメチルアミノスルホニル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又はメトキシである];
例えば、
R61が、メチルスルホニルアミノ、N,N−ジメチルアミノスルホニル、アセトアミド又はヒドロキシメチルである、
例えば、2’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、3’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−イル、3’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、4’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル及び3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イルから選択されるいずれかなどであるか、
又は
R61が、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又はメトキシである
例えば、3’−アミノ−ビフェニル−4−イル、4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−イル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルアミノ−ビフェニル−4−イル及び4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルから選択されるいずれかなどであるか
のいずれか
を挙げることができる。
更に例示的R61置換Aa1基としては、より詳細には、例えば、2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル[式中
R61は−C(O)−N(H)−T3−N(R613)R614であり、式中、T3はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R613及びR614は両方ともにメチルである];
例えば、
3’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル及び4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−3−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
R61は−C(O)−N(H)−T3−N(R613)R614であり、式中、T3はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R613及びR614は両方ともにメチルである];
例えば、
3’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル及び4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−3−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
R61置換Aa1基の例は、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イルであってもよく、式中、R61は、3−モルホリン−4−イル−プロピル、2−モルホリン−4−イル−エチル、モルホリン−4−イル−メチル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル、3−ピロリジン−1−イル−プロピル、2−ピロリジン−1−イル−エチル、ピロリジン−1−イル−メチル、3−ピペリジン−1−イル−プロピル、2−ピペリジン−1−イル−エチル、ピペリジン−1−イル−メチル、3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ、2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ、3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノ−エチル、3−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル、(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群GAa1から選択されるいずれか1つである。
R61置換Aa1基の別の例は3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルであってもよく、式中、R61は、上記に提供する群GAa1から選択されるいずれか1つである。
R61置換Aa1基の別の例は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イルであってもよく、式中、R61は、上記に提供する群GAa1から選択されるいずれか1つである。
R61置換Aa1基の別の例は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルであってもよく、式中、R61は、上記に提供する群GAa1から選択されるいずれか1つである。
具体的には、例示的R61置換Aa1基としては、明示的に(explicitely)、例えば、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル、
4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、
4’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、
3’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−3−イル、2’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、3’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−イル、
3’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、4’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、3’−アミノ−ビフェニル−4−イル、4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−イル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル及び4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、
4’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−3−イル、4’−アミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−アミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、4’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、
4’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、及び
3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イルから選択されるいずれか1つを挙げることができる。
4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、
4’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、
3’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−3−イル、2’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、3’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−イル、
3’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、4’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、3’−アミノ−ビフェニル−4−イル、4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−イル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル及び4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、
4’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−3−イル、4’−アミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−アミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、4’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、
4’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、及び
3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イルから選択されるいずれか1つを挙げることができる。
より具体的には、例示的R61置換Aa1基としては、より明示的に(explicitely)、例えば、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、及び4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イルから選択されるいずれか1つを挙げることができる。
Hh1は、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及びこれらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基である。
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及びこれらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基である。
Hh1には、限定されないが、ビチオフェニル、例えばチオフェン−3−イル−チオフェニル又はチオフェン−2−イル−チオフェニル、ビピリジル、ピラゾリル−ピリジニル、例えばピラゾール−1−イル−ピリジニル又はピラゾール−4−イル−ピリジニル、一例では6−(ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、イミダゾリル−ピリジニル、例えばイミダゾール−1−イル−ピリジニル、ピラゾリル−チオフェニル、例えばピラゾール−4−イル−チオフェニル、一例では5−(ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、又はピリジニル−チオフェニル基、例えばピリジン−2−イル−チオフェニル、ピリジン−3−イル−チオフェニル又はピリジン−4−イル−チオフェニル、一例では5−(ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル又は5−(ピリジン−4−イル)−チオフェン−2−イル、又はチアゾリル−チオフェニル、例えばチアゾール−4−イル−チオフェニル、一例では5−(チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル又はチアゾリル−ピリジニル基、一例では6−(チアゾール−4−イル)−ピリジン−3−イルが含まれ得る。
具体的な詳細において、例示的Hh1基には、ピリジニル−チオフェニル、例えば5−(ピリジン−4−イル)−チオフェン−2−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Hh1基には、ピラゾリル−チオフェニル、例えば5−(ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Hh1基には、ビピリジル、例えば2,4’−ビピリジル−5−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Hh1基には、チアゾリル−チオフェニル、例えば5−(チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Hh1基には、ピラゾリル−ピリジニル、例えば6−(ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Hh1基には、チアゾリル−ピリジニル、例えば6−(チアゾール−4−イル)−ピリジン−3−イルが含まれ得る。
Hh1のR61置換誘導体の非限定的な例としては、[1N−(1〜4C−アルキル)−ピラゾリル]−チオフェニル、例えば[1N−(1〜4C−アルキル)−ピラゾール−4−イル]−チオフェニル、一例では5−[1N−(1〜2C−アルキル)−ピラゾール−4−イル]−チオフェン−2−イル、例えば5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イルなどを挙げることができる。
Hh1のR61置換誘導体の更に非限定的な例としては、[1N−(1〜4C−アルキル)−ピラゾリル]−ピリジニル、例えば[1N−(1〜4C−アルキル)−ピラゾール−4−イル]−ピリジニル又は6−[1N−(1〜4C−アルキル)−ピラゾリル]−ピリジン−3−イル、一例では6−[1N−(1〜2C−アルキル)−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−3−イル、例えば6−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イルなどを挙げることができる。
Hh1のR61置換誘導体の更に非限定的な例としては、[(R61)−ピリジニル]−チオフェニル、例えば以下の基など:
(式中、置換基R61は、ピリジニル環がチオフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位又はパラ位で結合してもよい)、例えば[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェニル、一例では5−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル又は5−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−イルなどを挙げることができる。
Hh1のR61置換誘導体の更に非限定的な例としては、[(R61)−チアゾリル]−チオフェニル、例えば以下の基など:
例えば[2−(R61)−チアゾール−4−イル]−チオフェニル、一例では5−[2−(R61)−チアゾール−4−イル]−チオフェン−2−イルなどを挙げることができる。
Hh1のR61置換誘導体の更に非限定的な例としては、[(R61)−ピリジニル]−ピリジニル、例えば以下の基など:
(式中、置換基R61は、末端ピリジニル環が他のピリジニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位又はパラ位で結合してもよい)、例えば[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジニル又は6−[(R61)−ピリジニル]−ピリジン−3−イル、一例では6−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル[即ち2’−(R61)−2,4’−ビピリジル−5−イル]又は6−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−イル[即ち6’−(R61)−2,3’−ビピリジル−5−イル]などを挙げることができる。
例示的R61置換Hh1基としては、より詳細には、例えば、5−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル又は5−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−イル[式中
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は結合であり、及び
R611及びR612は両方ともに水素であるか、又は
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は4N−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する];
例えば5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イルなどを挙げることができる。
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は結合であり、及び
R611及びR612は両方ともに水素であるか、又は
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は4N−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する];
例えば5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イルなどを挙げることができる。
更に例示的R61置換Hh1基としては、より詳細には、例えば、2’−(R61)−2,4’−ビピリジル−5−イル又は6’−(R61)−2,3’−ビピリジル−5−イル[式中
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は結合であり、及び
R611及びR612は両方ともに水素であるか、又は
R611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、4N−メチル−ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノ基を形成する];
例えば2’−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,4’−ビピリジル−5−イルなどを挙げることができる。
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は結合であり、及び
R611及びR612は両方ともに水素であるか、又は
R611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、4N−メチル−ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノ基を形成する];
例えば2’−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,4’−ビピリジル−5−イルなどを挙げることができる。
具体的には、例示的R61置換Hh1基としては、明示的に(explicitely)、例えば、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル、5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、2’−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,4’−ビピリジル−5−イル、5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、及び6−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イルから選択されるいずれか1つを挙げることができる。
より具体的には、例示的R61置換Hh1基としては、より明示的に(explicitely)、例えば、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イルを挙げることができる。
Ah1は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合する。
Ah1には、限定されないが、フェニル−チオフェニル、例えば5−フェニル−チオフェン−2−イル、又はフェニル−ピリジル、例えば6−フェニル−ピリジン−3−イル、基が含まれ得る。
具体的な詳細において、例示的Ah1基には、フェニル−チオフェニル、例えば5−(フェニル)−チオフェン−2−イルが含まれ得る。
更に具体的な詳細において、例示的Ah1基には、フェニル−ピリジニル、例えば6−(フェニル)−ピリジン−3−イルが含まれ得る。
Ah1のR61置換誘導体の非限定的な例としては、[(R61)−フェニル]−チオフェニル、例えば以下の基など:
(式中、置換基R61は、フェニル環がチオフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位又はパラ位で結合してもよい)、例えば[3−(R61)−フェニル]−チオフェニル又は[4−(R61)−フェニル]−チオフェニル、一例では5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル又は5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イルなどを挙げることができる。
更にAh1のR61置換誘導体の非限定的な例としては、[(R61)−フェニル]−ピリジニル、例えば以下の基など:
(式中、置換基R61は、フェニル環がピリジニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位又はパラ位で結合してもよい)、例えば[3−(R61)−フェニル]−ピリジニル又は[4−(R61)−フェニル]−ピリジニル又は6−[(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル、一例では6−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル又は6−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イルなどを挙げることができる。
例示的R61置換Ah1基としては、より詳細には、例えば、5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル又は5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル[式中
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は4N−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する];
例えば、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル及び5−[3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は4N−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する];
例えば、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル及び5−[3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
更に例示的R61置換Ah1基としては、より詳細には、例えば、5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル又は5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル[式中
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611及びR612は両方ともにメチルである];
例えば、
5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル及び5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611及びR612は両方ともにメチルである];
例えば、
5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル及び5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
更に例示的R61置換Ah1基としては、より詳細には、例えば、5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル又は5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル[式中
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R612は水素である];
例えば、5−(3−アミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−[3−(アセチルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル及び5−[3−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R612は水素である];
例えば、5−(3−アミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−[3−(アセチルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル及び5−[3−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
更に例示的R61置換Ah1基としては、より詳細には、例えば、5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル又は5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル[式中
R61は、メチルスルホニルアミノ、N,N−ジメチルアミノスルホニル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又はメトキシである];
例えば5−(4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−チオフェン−2−イルなどを挙げることができる。
R61は、メチルスルホニルアミノ、N,N−ジメチルアミノスルホニル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又はメトキシである];
例えば5−(4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−チオフェン−2−イルなどを挙げることができる。
更に例示的R61置換Ah1基としては、より詳細には、例えば、5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル又は5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル[式中
R61は−O−T3−N(R613)R614であり、式中、T3はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R613及びR614は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ基を形成する];
例えば、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−チオフェン−2−イル及び5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
R61は−O−T3−N(R613)R614であり、式中、T3はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R613及びR614は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ基を形成する];
例えば、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−チオフェン−2−イル及び5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
更に例示的R61置換Ah1基としては、より詳細には、例えば、6−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル又は6−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル[式中
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611及びR612は両方ともにメチルである];
例えば、6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル及び6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611及びR612は両方ともにメチルである];
例えば、6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル及び6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
更に例示的R61置換Ah1基としては、より詳細には、例えば、6−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル又は6−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル[式中
R61は−O−T3−N(R613)R614であり、式中、T3はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R613及びR614は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノ基を形成する];
例えば6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イルなどを挙げることができる。
R61は−O−T3−N(R613)R614であり、式中、T3はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R613及びR614は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノ基を形成する];
例えば6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イルなどを挙げることができる。
R61置換Ah1基の例は、[4−(R61)−フェニル]−ピリジニル、例えば6−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イルであってもよく、式中、R61は、3−モルホリン−4−イル−プロピル、2−モルホリン−4−イル−エチル、モルホリン−4−イル−メチル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル、3−ピロリジン−1−イル−プロピル、2−ピロリジン−1−イル−エチル、ピロリジン−1−イル−メチル、3−ピペリジン−1−イル−プロピル、2−ピペリジン−1−イル−エチル、ピペリジン−1−イル−メチル、3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ、2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ、3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノ−エチル、3−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル、(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群GAh1から選択されるいずれか1つである。
R61置換Ah1基の別の例は、[3−(R61)−フェニル]−ピリジニル、例えば6−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イルであってもよく、式中、R61は、上記に提供される群GAh1から選択されるいずれか1つである。R61置換Ah1基の更なる例は、[4−(R61)−フェニル]−チオフェニル、例えば5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イルであってもよく式中、R61は、上記に提供される群GAh1から選択されるいずれか1つである。R61置換Ah1基の別の例は、[3−(R61)−フェニル]−チオフェニル、例えば5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イルであってもよく、式中、R61は、上記に提供される群GAh1から選択されるいずれか1つである。
具体的には、例示的R61置換Ah1基としては、明示的に(explicitely)、例えば、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、
5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、
6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、及び
6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−(3−アミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−[3−(アセチルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、及び5−(4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−チオフェン−2−イルから選択されるいずれか1つを挙げることができる。
5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、
6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、及び
6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−(3−アミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−[3−(アセチルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、及び5−(4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−チオフェン−2−イルから選択されるいずれか1つを挙げることができる。
より具体的には、例示的R61置換Ah1基としては、より明示的に(explicitely)、例えば5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イルを挙げることができる。
基Hh1及びAh1の各々は環炭素原子を介して部分T1に結合することが明記されなければならない。
Ha1は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記アリール部分を介して親分子基に結合する。
前記Ha1基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に3−(ヘテロアリール)−フェニル又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基に関する。
Ha1には、限定されないが、フラニル−フェニル、チオフェニル−フェニル、ピラゾリル−フェニル、例えばピラゾール−1−イル−フェニル又はピラゾール−4−イル−フェニル、イミダゾリル−フェニル、例えばイミダゾール−1−イル−フェニル、イソオキサゾリル−フェニル、又はピリジニル−フェニル基、又はチアゾリル−フェニル、例えばチアゾール−4−イル−フェニル基が含まれ得る。
具体的な詳細において、例示的Ha1基には、ピラゾリル−フェニル、例えば3−(ピラゾリル)−フェニル又は4−(ピラゾリル)−フェニルが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ha1基には、ピリジニル−フェニル、例えば4−(ピリジニル)−フェニル又は3−(ピリジニル)−フェニルが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ha1基には、イソオキサゾリル−フェニル、例えば4−(イソオキサゾリル)−フェニル又は3−(イソオキサゾリル)−フェニルが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ha1基には、チアゾリル−フェニル、例えば4−(チアゾリル)−フェニル又は3−(チアゾリル)−フェニルが含まれ得る。
更なる具体的な詳細において、例示的Ha1基には、3−(ピラゾール−1−イル)−フェニル、4−(ピラゾール−1−イル)−フェニル、4−(ピリジン−4−イル)−フェニル、3−(ピリジン−4−イル)−フェニル、4−(ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、3−(イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、3−(ピラゾール−4−イル)−フェニル又は4−(ピラゾール−4−イル)−フェニルが含まれ得る。
Ha1のR61置換誘導体の非限定的な例としては、[1N−(1〜4C−アルキル)−ピラゾリル]−フェニル、例えば[1N−(1〜4C−アルキル)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、一例では3−[1N−(1〜2C−アルキル)−ピラゾール−4−イル]−フェニル又は4−[1N−(1〜2C−アルキル)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、例えば3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル又は4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニルなどを挙げることができる。
Ha1のR61置換及び/又はR62置換誘導体の非限定的な例としては、(メチル−イソオキサゾリル)−フェニル又は(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル、例えば3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル又は4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニルなどを挙げることができる。
更にHa1のR61置換誘導体の非限定的な例としては、[(R61)−ピリジニル]−フェニル、例えば以下の基など:
(式中、置換基R61は、ピリジニル環がフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位、又は特にメタ位又はパラ位で結合してもよい)、例えば3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニルなどを挙げることができる。
例示的R61置換Ha1基としては、より詳細には、例えば、3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル[式中
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は結合であり、及び
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は4N−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する];
例えば、
4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル及び3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は結合であり、及び
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ又は4N−メチル−ピペラジノ、又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する];
例えば、
4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル及び3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル
から選択されるいずれかなどを挙げることができる。
更に例示的R61置換Ha1基としては、より詳細には、例えば、3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル[式中
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は結合であり、及び
R611及びR612は両方ともに水素である];
例えば、4−[6−アミノ−ピリジン−3−イル]−フェニル及び3−[6−アミノ−ピリジン−3−イル]−フェニルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は結合であり、及び
R611及びR612は両方ともに水素である];
例えば、4−[6−アミノ−ピリジン−3−イル]−フェニル及び3−[6−アミノ−ピリジン−3−イル]−フェニルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
更に例示的R61置換Ha1基としては、より詳細には、例えば、3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル[式中、R61はメトキシである];例えば、4−[6−メトキシ−ピリジン−3−イル]−フェニル及び3−[6−メトキシ−ピリジン−3−イル]−フェニルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
具体的には、例示的R61置換Ha1基としては、明示的に(explicitely)、例えば、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[6−アミノ−ピリジン−3−イル]−フェニル、3−[6−アミノ−ピリジン−3−イル]−フェニル、4−[6−メトキシ−ピリジン−3−イル]−フェニル、3−[6−メトキシ−ピリジン−3−イル]−フェニル、3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、及び4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニルから選択されるいずれか1つを挙げることができる。
より具体的には、例示的R61置換Ha1基としては、より明示的に(explicitely)、例えば、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[6−アミノ−ピリジン−3−イル]−フェニル、及び4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニルから選択されるいずれか1つを挙げることができる。
基Hh1、Ah1及びHa1の一部として、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択される挙げられるヘテロアリール基は、例えば、5員環ヘテロアリール基、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリル、及び、6員環ヘテロアリール基、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されてもよい。
Ha2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記アリール部分を介して親分子基に結合する。
前記Ha2基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に3−(ヘテロアリール)−フェニル又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基に関する。
前記Ha2基の別の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に3−(ヘテロアリール)−フェニル又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基に関し、式中、ヘテロアリール部分はベンゼン環を含有する。
前記Ha2基の別の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に3−(ヘテロアリール)−フェニル又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基に関し、式中、ヘテロアリール部分はベンゼン環を含有し、及びこれによってヘテロアリール部分は前記ベンゼン環を介してフェニル部分に結合する。
Ha2には、限定されないが、インドリル−フェニル、ベンゾチオフェニル−フェニル、ベンゾフラニル−フェニル、ベンズオキサゾリル−フェニル、ベンゾチアゾリル−フェニル、インダゾリル−フェニル、ベンズイミダゾリル−フェニル、ベンズイソオキサゾリル−フェニル、ベンズイソチアゾリル−フェニル、ベンゾフラザニル−フェニル、ベンゾトリアゾリル−フェニル、ベンゾチアジアゾリル−フェニル、キノリニル−フェニル、イソキノリニル−フェニル、キナゾリニル−フェニル、キノキサリニル−フェニル、シンノリニル−フェニル、インドリジニル−フェニル又はナフチリジニル−フェニルが含まれ得る。
具体的な詳細において、例示的Ha2基には、3−(インドリル)−フェニル又は4−(インドリル)−フェニルが含まれ得る。
更なる具体的な詳細において、例示的Ha2基には、3−(インドール−5−イル)−フェニル又は4−(インドール−5−イル)−フェニルが含まれ得る。
Ha3は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記アリール部分を介して親分子基に結合する。前記Ha3基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に3−(ヘテロアリール)−フェニル又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基に関する。
Ha3には、限定されないが、チアジアゾリル−フェニル(例えば[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−フェニル又は[1,2,5]チアジアゾール−3−イル−フェニル)、オキサジアゾリル−フェニル(例えば[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル又は[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル−フェニル)、トリアゾリル−フェニル(例えばトリアゾール−1−イル−フェニル又は[1,2,3]トリアゾール−4−イル)又はテトラゾリル−フェニル(例えばテトラゾール−1−イル−フェニル又はテトラゾール−5−イル−フェニル)基が含まれ得る。
具体的な詳細において、例示的Ha3基には、トリアゾリル−フェニル、例えば3−(トリアゾリル)−フェニル又は4−(トリアゾリル)−フェニルが含まれ得る。更なる具体的な詳細において、例示的Ha3基には、3−[1,2,3]トリアゾール−4−イル−フェニル又は4−[1,2,3]トリアゾール−4−イル−フェニルが含まれ得る。
Ha3のR61置換誘導体の非限定的な例としては、{1N−(R61)−[1,2,3]トリアゾリル}−フェニル、例えば{1N−(R61)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、一例では3−{1N−(R61)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル又は4−{1N−(R61)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニルなどを挙げることができる。
例示的R61置換Ha3基としては、より詳細には、例えば、3−[1N−(R61)−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−フェニル又は4−{1N−(R61)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル[式中
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ又は4N−メチル−ピペラジノ基を形成する];
例えば4−{1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル又は4−{1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニルなどを挙げることができる。
R61は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ又は4N−メチル−ピペラジノ基を形成する];
例えば4−{1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル又は4−{1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニルなどを挙げることができる。
Ha4は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa4は前記アリール部分を介して親分子基に結合する。前記Ha4基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に3−(ヘテロアリール)−フェニル又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基に関する。
前記Ha4基の別の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に3−(ヘテロアリール)−フェニル又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基に関し、これによってヘテロアリール部分はそのベンゼン環を介してフェニル部分に結合する。
Ha4には、限定されないが、インドリニル−フェニル、イソインドリニル−フェニル、(1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル)−フェニル又は(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル)−フェニル、(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニル、(2,3−ジヒドロベンゾチオフェニル)−フェニル、(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル、(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル)−フェニル、クロマニル−フェニル、クロメニル−フェニル又は(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル)−フェニルが含まれ得る。
具体的な詳細において、例示的Ha4基には、(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル、例えば3−(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル又は4−(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル、例えば、(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、例えば3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル又は4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニルなどが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ha4基には、(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニル、例えば3−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニル又は4−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニル、例えば、(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル又は(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−フェニル、例えば3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル又は4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニルなどが含まれ得る。更なる具体的な詳細において、例示的Ha4基には、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニルが含まれ得る。
Har2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環不飽和ヘテロ芳香環を表す。
Har2には、限定されないが、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンが含まれ得る。
具体的な詳細において、例示的Har2基はピリジンであり得る。
Cyc1は式Iaの環系を表し、これは部分Aを介してカルボキサミド基の窒素原子に結合する。Cyc1には、限定されないが、R71及び/又はR72によって置換されている2−アミノフェニルが含まれ得る。具体的な詳細において、例示的Cyc1基は2−アミノフェニルであり得る。
単独での又は別の基の一部としてのナフチルには、ナフタレン−1−イル及びナフタレン−2−イルが含まれる。
本発明の意味において、本発明に係る化合物の2つの構造部分が、意味「結合」を有する構成要素を介してつながっているとき、前記2つの部分は単結合で他方の部分に直接結び付くことが理解されるべきである。
R61が−U−T3−N(R613)R614[式中、Uは−C(O)NH−を表す]の意味を有するとき、R61は基−C(O)NH−T3−N(R613)R614である。
当業者に公知のとおり、モルホリノ、4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノ、ピロリジノなどの表現は、それぞれ、モルホリン−4−イル、4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イルなどを表す。
一般に、特に言及されない限り、本明細書において言及される複素環式基は、その可能なあらゆる異性体形態を指す。本明細書において言及される複素環式基は、特に注記されない限り、特にその可能なあらゆる位置異性体を指す。従って、例えば、単独での又は別の基の一部としてのピリジル又はピリジニルという用語には、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルが含まれる。
本明細書に明記されるとおり任意選択で置換されている構成要素は、特に注記しない限り、任意の可能な位置で置換されていてもよい。
本明細書において言及される単独での又は他の基の一部としての炭素環式基は、特に注記しない限り、任意の置換可能な環炭素原子でその所与の置換基又は親分子基によって置換されていてもよい。
本明細書において言及される単独での又は他の基の一部としての複素環式基は、特に注記しない限り、例えば任意の置換可能な炭素環又は環窒素原子など、任意の置換可能な位置でその所与の置換基又は親分子基によって置換されていてもよい。
四級化可能なイミノ型環窒素原子(−N=)を含有する環は、詳細にはそれらのイミノ型環窒素原子上で挙げられる置換基又は親分子基によって四級化されなくてもよい。
本明細書において言及される不十分な価数の複素環の任意のヘテロ原子は、1つ又は複数の水素原子を有して価数を満たすと仮定される。
任意の構成要素に任意の可変要素が2回以上出現するとき、各々の定義は独立している。
専門家の知識によれば、本発明の式Iの化合物並びにその塩は、例えば結晶形態で分離されたとき、様々な量の溶媒を含有し得る。従って、本発明の範囲内には、式Iの化合物の全ての溶媒和物、特に全ての水和物、並びに式Iの化合物の塩の全ての溶媒和物、特に全ての水和物が含まれる。
式Iの化合物の置換基R61及びR62は、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4又はAh1基の任意の可能な位置において結合することができ、これによって末端環における結合が強調される;
別の実施形態において、Q1は、R61による一置換であって、Aa1、Hh1、Ha1又はAh1であり、これによって末端環におけるR61の結合が強調される;
更に別の実施形態において、R6はAa1、Ha1又はHa2であって、この各々がR61による一置換であり、これによって末端環におけるR61の結合が強調される;
更に別の実施形態において、R6はAa1、Hh1、Ha1、Ha2又はAh1であって、この各々がR61による一置換であり、これによって末端環におけるR61の結合が強調される;
更に別の実施形態において、R6はAa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3又はAh1であって、この各々がR61による一置換であり、これによって末端環におけるR61の結合が強調される;
更に別の実施形態において、R6はHa2、Ha3又はHa4であって、この各々が非置換である。
別の実施形態において、Q1は、R61による一置換であって、Aa1、Hh1、Ha1又はAh1であり、これによって末端環におけるR61の結合が強調される;
更に別の実施形態において、R6はAa1、Ha1又はHa2であって、この各々がR61による一置換であり、これによって末端環におけるR61の結合が強調される;
更に別の実施形態において、R6はAa1、Hh1、Ha1、Ha2又はAh1であって、この各々がR61による一置換であり、これによって末端環におけるR61の結合が強調される;
更に別の実施形態において、R6はAa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3又はAh1であって、この各々がR61による一置換であり、これによって末端環におけるR61の結合が強調される;
更に別の実施形態において、R6はHa2、Ha3又はHa4であって、この各々が非置換である。
本発明の意味の範囲内で、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4又はAh1の末端環とは、これらの基の中でT1部分に直接結合していない環部分を指す。
当業者は、その専門知識のために、本発明の説明において言及される可変要素の特徴のある種の組み合わせが、化学的に安定性の低い(les stable)化合物につながり得ることを認識する。これは、例えば、−化学安定性に不利な形で−2つのヘテロ原子(S、N又はO)が直接接触するか、又は1つの炭素原子によって隔てられているに過ぎないある種の化合物に当てはまり得る。特に、本発明に係る化合物は、上記に挙げた可変置換基の組み合わせが化学的に安定性の低い化合物につながらないものである。
更に言及するに値する本発明の態様Aに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が独立に水素又は1〜4C−アルキルであり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1がR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4又はAh1であるか、
又はQ1が非置換であって、Ha2、Ha3又はHa4であるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、ジ−1〜4C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、−U−T3−N(R613)R614、−T4−Het3、又は−V−T5−Het4であり、式中、T2が結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611が水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルカルボニル、又は1〜4C−アルキルスルホニルであり、
R612が水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3が2〜4C−アルキレンであり、
R613が水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルカルボニル、又は1〜4C−アルキルスルホニルであり、
R614が水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
T4が結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Het3が1N−(1〜4C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜4C−アルキル)−ピロリジニルであり、
Vが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T5が結合、又は1〜4C−アルキレンであり、
Het4が1N−(1〜4C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜4C−アルキル)−ピロリジニルであり、
R62が1〜4C−アルキルであり、
Aa1がビフェニルであり、
Hh1が、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha2が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha3が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha4が、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa4は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が独立に水素又は1〜4C−アルキルであり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1がR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4又はAh1であるか、
又はQ1が非置換であって、Ha2、Ha3又はHa4であるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、ジ−1〜4C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、−U−T3−N(R613)R614、−T4−Het3、又は−V−T5−Het4であり、式中、T2が結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611が水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルカルボニル、又は1〜4C−アルキルスルホニルであり、
R612が水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3が2〜4C−アルキレンであり、
R613が水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルカルボニル、又は1〜4C−アルキルスルホニルであり、
R614が水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
T4が結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Het3が1N−(1〜4C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜4C−アルキル)−ピロリジニルであり、
Vが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T5が結合、又は1〜4C−アルキレンであり、
Het4が1N−(1〜4C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜4C−アルキル)−ピロリジニルであり、
R62が1〜4C−アルキルであり、
Aa1がビフェニルであり、
Hh1が、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha2が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha3が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha4が、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa4は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
特に言及するに値する本発明の態様Aに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が末端環でR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4又はAh1であるか、
又はQ1が非置換であって、Ha2、Ha3又はHa4であるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜2C−アルキル、1〜2C−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ−1〜2C−アルキル、1〜2C−アルキルスルホニルアミノ、1〜2C−アルキルカルボニルアミノ、ジ−1〜2C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、−U−T3−N(R613)R614、−T4−Het3、又は−V−T5−Het4であり、式中
T2が結合又は直鎖1〜4C−アルキレンであり、
R611が水素、1〜2C−アルキル、3〜5C−シクロアルキル、1〜2C−アルコキシ−2〜3C−アルキル、1〜2C−アルキルカルボニル、又は1〜2C−アルキルスルホニルであり、
R612が水素又は1〜2C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜2C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3が直鎖2〜4C−アルキレンであり、
R613が水素、1〜2C−アルキル、3〜5C−シクロアルキル、1〜2C−アルコキシ−2〜3C−アルキル、1〜2C−アルキルカルボニル、又は1〜2C−アルキルスルホニルであり、
R614が水素又は1〜2C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜2C−アルキル)−ピペラジノであり、
T4が結合又は直鎖1〜4C−アルキレンであり、
Het3が1N−(1〜2C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜2C−アルキル)−ピロリジニルであり、
Vが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T5が結合又は直鎖1〜4C−アルキレンであり、
Het4が1N−(1〜2C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜2C−アルキル)−ピロリジニルであり、
R62が1〜2C−アルキルであり、
Aa1が1,1’−ビフェニル−3−イル又は1,1’−ビフェニル−4−イルであり、
Hh1が、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha2が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha3が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha4が、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa4は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が末端環でR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4又はAh1であるか、
又はQ1が非置換であって、Ha2、Ha3又はHa4であるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜2C−アルキル、1〜2C−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ−1〜2C−アルキル、1〜2C−アルキルスルホニルアミノ、1〜2C−アルキルカルボニルアミノ、ジ−1〜2C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、−U−T3−N(R613)R614、−T4−Het3、又は−V−T5−Het4であり、式中
T2が結合又は直鎖1〜4C−アルキレンであり、
R611が水素、1〜2C−アルキル、3〜5C−シクロアルキル、1〜2C−アルコキシ−2〜3C−アルキル、1〜2C−アルキルカルボニル、又は1〜2C−アルキルスルホニルであり、
R612が水素又は1〜2C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜2C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3が直鎖2〜4C−アルキレンであり、
R613が水素、1〜2C−アルキル、3〜5C−シクロアルキル、1〜2C−アルコキシ−2〜3C−アルキル、1〜2C−アルキルカルボニル、又は1〜2C−アルキルスルホニルであり、
R614が水素又は1〜2C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜2C−アルキル)−ピペラジノであり、
T4が結合又は直鎖1〜4C−アルキレンであり、
Het3が1N−(1〜2C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜2C−アルキル)−ピロリジニルであり、
Vが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T5が結合又は直鎖1〜4C−アルキレンであり、
Het4が1N−(1〜2C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜2C−アルキル)−ピロリジニルであり、
R62が1〜2C−アルキルであり、
Aa1が1,1’−ビフェニル−3−イル又は1,1’−ビフェニル−4−イルであり、
Hh1が、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha2が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha3が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha4が、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa4は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
更に特に言及するに値する本発明の態様Aに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が末端環でR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4又はAh1であるか、
又はQ1が非置換であって、Ha2、Ha3又はHa4であるか
のいずれかであり、
式中
R61がメチル、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、−U−T3−N(R613)R614、−T4−Het3、又は−V−T5−Het4であり、式中
T2が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611が水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R612が水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3がジメチレン又はトリメチレンであり、
R613が水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R614が水素又はメチルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
T4が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het3が1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルであり、
Vが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T5が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het4が1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルであり、
R62がメチルであり、
Aa1が1,1’−ビフェニル−3−イル、又は1,1’−ビフェニル−4−イルであり、
Hh1が、2つのヘテロアリール基(これらは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
例えば、
Hh1がピリジニル−チオフェニル、チアゾリル−チオフェニル、ピラゾリル−チオフェニル、ビピリジル、ピラゾリル−ピリジニル、又はチアゾリル−ピリジニルであるなどであり、
Ah1が、フェニル基と、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ah1がフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニルであるなどであり、
Ha1が、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ha1が3−(ピリジニル)−フェニル、3−(チアゾリル)−フェニル、3−(ピラゾリル)−フェニル、3−(イソオキサゾリル)−フェニル、4−(ピリジニル)−フェニル、4−(チアゾリル)−フェニル、4−(ピラゾリル)−フェニル、又は4−(イソオキサゾリル)−フェニルであるなどであり、
Ha2が、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インドリジニル及びナフチリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ha2が3−(インドリル)−フェニル、又は4−(インドリル)−フェニルであるなどであり、
Ha3が、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ha3が3−(トリアゾリル)−フェニル、又は4−(トリアゾリル)−フェニルであるなどであり、
Ha4が、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、クロマニル、クロメニル及び2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ha4が3−(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニル、又は4−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニルであるなどであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が末端環でR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4又はAh1であるか、
又はQ1が非置換であって、Ha2、Ha3又はHa4であるか
のいずれかであり、
式中
R61がメチル、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、−U−T3−N(R613)R614、−T4−Het3、又は−V−T5−Het4であり、式中
T2が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611が水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R612が水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3がジメチレン又はトリメチレンであり、
R613が水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R614が水素又はメチルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
T4が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het3が1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルであり、
Vが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T5が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het4が1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルであり、
R62がメチルであり、
Aa1が1,1’−ビフェニル−3−イル、又は1,1’−ビフェニル−4−イルであり、
Hh1が、2つのヘテロアリール基(これらは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
例えば、
Hh1がピリジニル−チオフェニル、チアゾリル−チオフェニル、ピラゾリル−チオフェニル、ビピリジル、ピラゾリル−ピリジニル、又はチアゾリル−ピリジニルであるなどであり、
Ah1が、フェニル基と、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ah1がフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニルであるなどであり、
Ha1が、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ha1が3−(ピリジニル)−フェニル、3−(チアゾリル)−フェニル、3−(ピラゾリル)−フェニル、3−(イソオキサゾリル)−フェニル、4−(ピリジニル)−フェニル、4−(チアゾリル)−フェニル、4−(ピラゾリル)−フェニル、又は4−(イソオキサゾリル)−フェニルであるなどであり、
Ha2が、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インドリジニル及びナフチリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ha2が3−(インドリル)−フェニル、又は4−(インドリル)−フェニルであるなどであり、
Ha3が、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ha3が3−(トリアゾリル)−フェニル、又は4−(トリアゾリル)−フェニルであるなどであり、
Ha4が、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、クロマニル、クロメニル及び2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
例えば、
Ha4が3−(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニル、又は4−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニルであるなどであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物
及びこれらの化合物の塩である。
強調されるべき本発明の態様Aに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はAh1であるか[式中
Aa1は1,1’−ビフェニル−3−イル、又は1,1’−ビフェニル−4−イル、
例えば、
3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルなどであり、
Ah1はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
[3−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[4−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[3−(R61)−フェニル]−ピリジニル又は[4−(R61)−フェニル]−ピリジニル、
例えば5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、2−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、2−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、6−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル又は6−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イルなどであり、
式中
R61はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、−U−T3−N(R613)R614、−T4−Het3、又は−V−T5−Het4であり、式中
T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3はジメチレン又はトリメチレンであり、
R613及びR614がメチルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中、Het2がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
T4は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het3は1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルであり、
Vは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T5は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het4は1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルである];
又は
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Hh1又はHa1であるか[式中
Hh1はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェニル、
例えば5−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル又は5−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−イル、
又は
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジニル、
例えば2−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−4−イル、2−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−4−イル、6−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル又は6−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−イルなどであり、
Ha1は3−(ピリジニル)−フェニル、又は4−(ピリジニル)−フェニル、
例えば、
3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニルなどであり、
式中
R61はメトキシ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合であり、
R611及びR612が独立に水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである];
又は
Q1が3−(1−メチル−ピラゾリル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾリル)−フェニル、3−(メチル−チアゾリル)−フェニル、4−(メチル−チアゾリル)−フェニル、3−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル、4−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル、(1−メチル−ピラゾリル)−チオフェニル、(1−メチル−ピラゾリル)−ピリジニル、(メチル−チアゾリル)−チオフェニル、
(メチル−チアゾリル)−ピリジニル、3−(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニル、3−(1−メチル−インドリル)−フェニル、又は4−(1−メチル−インドリル)−フェニル、
例えば、
3−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、3−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル又は4−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニルなどであるか;
又は
Q1が3−[1N−(R61)−ピラゾリル]−フェニル、4−[1N−(R61)−ピラゾリル]−フェニル、[1N−(R61)−ピラゾリル)−チオフェニル、[1N−(R61)−ピラゾリル)−ピリジニル、3−[1N−(R61)−トリアゾリル]−フェニル、又は4−[1N−(R61)−トリアゾリル]−フェニル、
例えば、
3−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、4−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば2−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル又は6−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、3−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニル又は4−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニルなどであるか
[式中
R61は−T2−N(R611)R612、又は−T4−Het3であり、式中
T2はジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
T4は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het3は、1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルである]
のいずれかであり;
R7がヒドロキシルである式Iの化合物;
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はAh1であるか[式中
Aa1は1,1’−ビフェニル−3−イル、又は1,1’−ビフェニル−4−イル、
例えば、
3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルなどであり、
Ah1はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
[3−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[4−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[3−(R61)−フェニル]−ピリジニル又は[4−(R61)−フェニル]−ピリジニル、
例えば5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、2−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、2−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、6−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル又は6−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イルなどであり、
式中
R61はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、−U−T3−N(R613)R614、−T4−Het3、又は−V−T5−Het4であり、式中
T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3はジメチレン又はトリメチレンであり、
R613及びR614がメチルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中、Het2がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
T4は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het3は1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルであり、
Vは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T5は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het4は1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルである];
又は
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Hh1又はHa1であるか[式中
Hh1はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェニル、
例えば5−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル又は5−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−イル、
又は
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジニル、
例えば2−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−4−イル、2−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−4−イル、6−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル又は6−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−イルなどであり、
Ha1は3−(ピリジニル)−フェニル、又は4−(ピリジニル)−フェニル、
例えば、
3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニルなどであり、
式中
R61はメトキシ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合であり、
R611及びR612が独立に水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである];
又は
Q1が3−(1−メチル−ピラゾリル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾリル)−フェニル、3−(メチル−チアゾリル)−フェニル、4−(メチル−チアゾリル)−フェニル、3−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル、4−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル、(1−メチル−ピラゾリル)−チオフェニル、(1−メチル−ピラゾリル)−ピリジニル、(メチル−チアゾリル)−チオフェニル、
(メチル−チアゾリル)−ピリジニル、3−(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニル、3−(1−メチル−インドリル)−フェニル、又は4−(1−メチル−インドリル)−フェニル、
例えば、
3−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、3−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル又は4−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニルなどであるか;
又は
Q1が3−[1N−(R61)−ピラゾリル]−フェニル、4−[1N−(R61)−ピラゾリル]−フェニル、[1N−(R61)−ピラゾリル)−チオフェニル、[1N−(R61)−ピラゾリル)−ピリジニル、3−[1N−(R61)−トリアゾリル]−フェニル、又は4−[1N−(R61)−トリアゾリル]−フェニル、
例えば、
3−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、4−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば2−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル又は6−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、3−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニル又は4−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニルなどであるか
[式中
R61は−T2−N(R611)R612、又は−T4−Het3であり、式中
T2はジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
T4は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het3は、1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルである]
のいずれかであり;
R7がヒドロキシルである式Iの化合物;
及びこれらの化合物の塩である。
強調されるべき本発明の態様Aに係る他の化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中
T1が結合であり;
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はAh1であるか[式中
Aa1は1,1’−ビフェニル−3−イル、又は1,1’−ビフェニル−4−イル、
例えば、
3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルなどであり、
Ah1はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
[3−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[4−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[3−(R61)−フェニル]−ピリジニル又は[4−(R61)−フェニル]−ピリジニル、
例えば5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、2−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、2−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、6−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル又は6−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イルなどであり、
式中
R61はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、−U−T3−N(R613)R614、−T4−Het3、又は−V−T5−Het4であり、式中
T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3はジメチレン又はトリメチレンであり、
R613はメチルであり、
R614はメチルであり、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
T4は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het3は1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルであり、
Vは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T5は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het4は1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルである];
又は
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Hh1又はHa1であるか[式中
Hh1はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェニル、
例えば5−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル又は5−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−イル、
又は
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジニル、
例えば2−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−4−イル、2−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−4−イル、6−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル又は6−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−イルなどであり、
Ha1は3−(ピリジニル)−フェニル、又は4−(ピリジニル)−フェニル、
例えば、
3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニルなどであり、
式中
R61はメトキシ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合であり、
R611は水素又はメチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである];
又は
Q1が3−(1−メチル−ピラゾリル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾリル)−フェニル、3−(メチル−チアゾリル)−フェニル、4−(メチル−チアゾリル)−フェニル、3−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル、4−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル、
(1−メチル−ピラゾリル)−チオフェニル、(1−メチル−ピラゾリル)−ピリジニル、(メチル−チアゾリル)−チオフェニル、
(メチル−チアゾリル)−ピリジニル、3−(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニル、3−(1−メチル−インドリル)−フェニル、又は4−(1−メチル−インドリル)−フェニル、
例えば、
3−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、3−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル又は4−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニルなどであるか;
又は
Q1が3−[1N−(R61)−ピラゾリル]−フェニル、4−[1N−(R61)−ピラゾリル]−フェニル、[1N−(R61)−ピラゾリル)−チオフェニル、[1N−(R61)−ピラゾリル)−ピリジニル、3−[1N−(R61)−トリアゾリル]−フェニル、又は4−[1N−(R61)−トリアゾリル]−フェニル、
例えば、
3−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、4−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば2−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル又は6−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、3−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニル又は4−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニルなどであるか
[式中
R61は−T2−N(R611)R612、又は−T4−Het3であり、式中
T2はジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
T4は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het3は1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルである]
のいずれかであり;
R7が2−アミノフェニルである式Iの化合物;
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中
T1が結合であり;
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はAh1であるか[式中
Aa1は1,1’−ビフェニル−3−イル、又は1,1’−ビフェニル−4−イル、
例えば、
3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルなどであり、
Ah1はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
[3−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[4−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[3−(R61)−フェニル]−ピリジニル又は[4−(R61)−フェニル]−ピリジニル、
例えば5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、2−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、2−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、6−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル又は6−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イルなどであり、
式中
R61はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、−U−T3−N(R613)R614、−T4−Het3、又は−V−T5−Het4であり、式中
T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3はジメチレン又はトリメチレンであり、
R613はメチルであり、
R614はメチルであり、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
T4は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het3は1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルであり、
Vは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T5は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het4は1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルである];
又は
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Hh1又はHa1であるか[式中
Hh1はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェニル、
例えば5−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル又は5−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−イル、
又は
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジニル、
例えば2−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−4−イル、2−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−4−イル、6−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル又は6−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−イルなどであり、
Ha1は3−(ピリジニル)−フェニル、又は4−(ピリジニル)−フェニル、
例えば、
3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニルなどであり、
式中
R61はメトキシ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合であり、
R611は水素又はメチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである];
又は
Q1が3−(1−メチル−ピラゾリル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾリル)−フェニル、3−(メチル−チアゾリル)−フェニル、4−(メチル−チアゾリル)−フェニル、3−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル、4−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル、
(1−メチル−ピラゾリル)−チオフェニル、(1−メチル−ピラゾリル)−ピリジニル、(メチル−チアゾリル)−チオフェニル、
(メチル−チアゾリル)−ピリジニル、3−(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)−フェニル、3−(1−メチル−インドリル)−フェニル、又は4−(1−メチル−インドリル)−フェニル、
例えば、
3−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、3−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル又は4−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニルなどであるか;
又は
Q1が3−[1N−(R61)−ピラゾリル]−フェニル、4−[1N−(R61)−ピラゾリル]−フェニル、[1N−(R61)−ピラゾリル)−チオフェニル、[1N−(R61)−ピラゾリル)−ピリジニル、3−[1N−(R61)−トリアゾリル]−フェニル、又は4−[1N−(R61)−トリアゾリル]−フェニル、
例えば、
3−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、4−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば2−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル又は6−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、3−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニル又は4−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニルなどであるか
[式中
R61は−T2−N(R611)R612、又は−T4−Het3であり、式中
T2はジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4−メチル−ピペラジノであり、
T4は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Het3は1−メチル−ピペリジニル又は1−メチル−ピロリジニルである]
のいずれかであり;
R7が2−アミノフェニルである式Iの化合物;
及びこれらの化合物の塩である。
更に強調されるべき本発明の態様Aに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はAh1であるか[式中
Aa1は1,1’−ビフェニル−3−イル、又は1,1’−ビフェニル−4−イル、
例えば、
3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルなどであり、
Ah1はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
[3−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[4−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[3−(R61)−フェニル]−ピリジニル又は[4−(R61)−フェニル]−ピリジニル、
例えば5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、2−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、2−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、6−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル又は6−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イルなどであり、
式中
R61は、3−モルホリン−4−イル−プロピル、2−モルホリン−4−イル−エチル、モルホリン−4−イル−メチル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル、3−ピロリジン−1−イル−プロピル、2−ピロリジン−1−イル−エチル、ピロリジン−1−イル−メチル、3−ピペリジン−1−イル−プロピル、2−ピペリジン−1−イル−エチル、ピペリジン−1−イル−メチル、3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ、2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ、3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノ−エチル、3−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル、(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか1つである];
又は
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Hh1又はHa1であるか[式中
Hh1はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェニル、
例えば5−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル又は5−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−イル、
又は
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジニル、
例えば2−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−4−イル、2−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−4−イル、6−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル又は6−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−イルなどであり、
Ha1は3−(ピリジニル)−フェニル、又は4−(ピリジニル)−フェニル、
例えば、
3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニルなどであり、
式中
R61は、メチルスルホニルアミノ、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択されるいずれか1つである];
又は
Q1が3−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、3−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、又は4−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニルであるか;
又は
Q1が3−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、4−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば2−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル又は6−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、
3−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニル、又は4−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニルであるか
[式中
R61は、3−モルホリン−4−イル−プロピル、2−モルホリン−4−イル−エチル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル、3−ピロリジン−1−イル−プロピル、2−ピロリジン−1−イル−エチル、3−ピペリジン−1−イル−プロピル、2−ピペリジン−1−イル−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル及び3−ジメチルアミノ−プロピルから選択されるいずれか1つである]
のいずれかであり;
R7がヒドロキシルである式Iの化合物;
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はAh1であるか[式中
Aa1は1,1’−ビフェニル−3−イル、又は1,1’−ビフェニル−4−イル、
例えば、
3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルなどであり、
Ah1はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
[3−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[4−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[3−(R61)−フェニル]−ピリジニル又は[4−(R61)−フェニル]−ピリジニル、
例えば5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、2−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、2−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、6−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル又は6−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イルなどであり、
式中
R61は、3−モルホリン−4−イル−プロピル、2−モルホリン−4−イル−エチル、モルホリン−4−イル−メチル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル、3−ピロリジン−1−イル−プロピル、2−ピロリジン−1−イル−エチル、ピロリジン−1−イル−メチル、3−ピペリジン−1−イル−プロピル、2−ピペリジン−1−イル−エチル、ピペリジン−1−イル−メチル、3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ、2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ、3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノ−エチル、3−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル、(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか1つである];
又は
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Hh1又はHa1であるか[式中
Hh1はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェニル、
例えば5−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル又は5−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−イル、
又は
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジニル、
例えば2−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−4−イル、2−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−4−イル、6−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル又は6−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−イルなどであり、
Ha1は3−(ピリジニル)−フェニル、又は4−(ピリジニル)−フェニル、
例えば、
3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニルなどであり、
式中
R61は、メチルスルホニルアミノ、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択されるいずれか1つである];
又は
Q1が3−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、3−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、又は4−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニルであるか;
又は
Q1が3−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、4−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば2−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル又は6−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、
3−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニル、又は4−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニルであるか
[式中
R61は、3−モルホリン−4−イル−プロピル、2−モルホリン−4−イル−エチル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル、3−ピロリジン−1−イル−プロピル、2−ピロリジン−1−イル−エチル、3−ピペリジン−1−イル−プロピル、2−ピペリジン−1−イル−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル及び3−ジメチルアミノ−プロピルから選択されるいずれか1つである]
のいずれかであり;
R7がヒドロキシルである式Iの化合物;
及びこれらの化合物の塩である。
更に強調されるべき本発明の態様Aに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はAh1であるか[式中
Aa1は1,1’−ビフェニル−3−イル、又は1,1’−ビフェニル−4−イル、
例えば、
3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルなどであり、
Ah1はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
[3−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[4−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[3−(R61)−フェニル]−ピリジニル又は[4−(R61)−フェニル]−ピリジニル、
例えば5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、2−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、2−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、6−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル又は6−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イルなどであり、
式中
R61は、3−モルホリン−4−イル−プロピル、2−モルホリン−4−イル−エチル、モルホリン−4−イル−メチル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル、3−ピロリジン−1−イル−プロピル、2−ピロリジン−1−イル−エチル、ピロリジン−1−イル−メチル、3−ピペリジン−1−イル−プロピル、2−ピペリジン−1−イル−エチル、ピペリジン−1−イル−メチル、3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ、2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ、3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノ−エチル、3−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル、(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか1つである];
又は
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Hh1又はHa1であるか[式中
Hh1はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェニル、
例えば5−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル又は5−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−イル、
又は
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジニル、
例えば2−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−4−イル、2−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−4−イル、6−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル又は6−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−イルなどであり、
Ha1は3−(ピリジニル)−フェニル、又は4−(ピリジニル)−フェニル、
例えば、
3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニルなどであり、
式中
R61は、メチルスルホニルアミノ、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択されるいずれか1つであり;
又は
Q1が3−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、3−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、又は4−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニルであるか;
又は
Q1が3−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、4−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば2−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル又は6−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、3−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニル、又は4−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニルであるか
[式中
R61は、3−モルホリン−4−イル−プロピル、2−モルホリン−4−イル−エチル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル、3−ピロリジン−1−イル−プロピル、2−ピロリジン−1−イル−エチル、3−ピペリジン−1−イル−プロピル、2−ピペリジン−1−イル−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル及び3−ジメチルアミノ−プロピルから選択されるいずれか1つである]
のいずれかであり;
R7が、2−アミノフェニルである式Iの化合物;
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はAh1であるか[式中
Aa1は1,1’−ビフェニル−3−イル、又は1,1’−ビフェニル−4−イル、
例えば、
3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルなどであり、
Ah1はフェニル−チオフェニル、又はフェニル−ピリジニル、
例えば、
[3−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[4−(R61)−フェニル]−チオフェニル、[3−(R61)−フェニル]−ピリジニル又は[4−(R61)−フェニル]−ピリジニル、
例えば5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、2−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、2−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、6−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル又は6−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イルなどであり、
式中
R61は、3−モルホリン−4−イル−プロピル、2−モルホリン−4−イル−エチル、モルホリン−4−イル−メチル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル、3−ピロリジン−1−イル−プロピル、2−ピロリジン−1−イル−エチル、ピロリジン−1−イル−メチル、3−ピペリジン−1−イル−プロピル、2−ピペリジン−1−イル−エチル、ピペリジン−1−イル−メチル、3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ、2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ、3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノ−エチル、3−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル、(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか1つである];
又は
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Hh1又はHa1であるか[式中
Hh1はピリジニル−チオフェニル、又はビピリジル、
例えば、
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェニル、
例えば5−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル又は5−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−イル、
又は
[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジニル又は[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジニル、
例えば2−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−4−イル、2−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−4−イル、6−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル又は6−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−イルなどであり、
Ha1は3−(ピリジニル)−フェニル、又は4−(ピリジニル)−フェニル、
例えば、
3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニルなどであり、
式中
R61は、メチルスルホニルアミノ、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択されるいずれか1つであり;
又は
Q1が3−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニル、3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば6−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル又は2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル、3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、3−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、又は4−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニルであるか;
又は
Q1が3−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、4−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル]−フェニル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、例えば5−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジニル、例えば2−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル又は6−[1N−(R61)−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、3−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニル、又は4−[1N−(R61)−トリアゾール−4−イル]−フェニルであるか
[式中
R61は、3−モルホリン−4−イル−プロピル、2−モルホリン−4−イル−エチル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル、3−ピロリジン−1−イル−プロピル、2−ピロリジン−1−イル−エチル、3−ピペリジン−1−イル−プロピル、2−ピペリジン−1−イル−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル及び3−ジメチルアミノ−プロピルから選択されるいずれか1つである]
のいずれかであり;
R7が、2−アミノフェニルである式Iの化合物;
及びこれらの化合物の塩である。
更に強調されるべき本発明の態様Aに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−4−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−4−イル、4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、3’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−3−イル、3’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−3−イル、2’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、3’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、2’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、3’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−3−イル、3’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、4’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、3’−アセトアミド−ビフェニル−3−イル、4’−アセトアミド−ビフェニル−3−イル、3’−アミノ−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−イル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、3’−アミノ−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−3−イル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル、4’−メトキシ−ビフェニル−3−イル、4’−アミノ−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノ−ビフェニル−4−イル、3’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−イル、3’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、3’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、4’−アミノ−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−イル、3’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−3−イル、3’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル及び3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル、4’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−3−イル、4’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−4−イル、4’−アミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−アミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−アミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−アミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、4’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、4’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、4’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、4’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−3−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル、5−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、6−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、2’−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,4’−ビピリジル−5−イル、5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−チオフェン−2−イル、5−{3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル、6−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−(3−アミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−[3−(アセチルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−(4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−(4−アミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−[4−(アセチルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−(3−ジメチルスルファモイル−フェニル)−チオフェン−2−イル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、3−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、4−{1−(2−モルホリン−4−イル−
エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、4−{1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、3−{1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、3−{1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、及び4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、及び3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニルからなる群から選択されるいずれか1つであり、
R7がヒドロキシルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−4−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−4−イル、4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、3’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−3−イル、3’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−3−イル、2’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、3’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、2’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、3’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−3−イル、3’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、4’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、3’−アセトアミド−ビフェニル−3−イル、4’−アセトアミド−ビフェニル−3−イル、3’−アミノ−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−イル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、3’−アミノ−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−3−イル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル、4’−メトキシ−ビフェニル−3−イル、4’−アミノ−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノ−ビフェニル−4−イル、3’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−イル、3’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、3’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、4’−アミノ−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−イル、3’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−3−イル、3’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル及び3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル、4’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−3−イル、4’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−4−イル、4’−アミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−アミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−アミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−アミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、4’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、4’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、4’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、4’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−3−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル、5−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、6−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、2’−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,4’−ビピリジル−5−イル、5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−チオフェン−2−イル、5−{3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル、6−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−(3−アミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−[3−(アセチルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−(4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−(4−アミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−[4−(アセチルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−(3−ジメチルスルファモイル−フェニル)−チオフェン−2−イル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、3−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、4−{1−(2−モルホリン−4−イル−
エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、4−{1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、3−{1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、3−{1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、及び4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、及び3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニルからなる群から選択されるいずれか1つであり、
R7がヒドロキシルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
更に強調されるべき本発明の態様Aに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−4−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−4−イル、4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、3’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−3−イル、3’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−3−イル、2’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、3’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、2’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、3’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−3−イル、3’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、4’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、3’−アセトアミド−ビフェニル−3−イル、4’−アセトアミド−ビフェニル−3−イル、3’−アミノ−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−イル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、3’−アミノ−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−3−イル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル、4’−メトキシ−ビフェニル−3−イル、4’−アミノ−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノ−ビフェニル−4−イル、3’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−イル、3’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、3’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、4’−アミノ−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−イル、3’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−3−イル、3’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル及び3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル、4’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−3−イル、4’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−4−イル、4’−アミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−アミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−アミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−アミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、4’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、4’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、4’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、4’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−3−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル、5−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、6−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、2’−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,4’−ビピリジル−5−イル、5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−チオフェン−2−イル、5−{3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル、6−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−(3−アミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−[3−(アセチルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−(4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−(4−アミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−[4−(アセチルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−(3−ジメチルスルファモイル−フェニル)−チオフェン−2−イル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、3−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、4−{1−(2−モルホリン−4−イル−
エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、4−{1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、3−{1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、3−{1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、及び4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、及び3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニルからなる群か
ら選択されるいずれか1つであり、
R7が、2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−4−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−4−イル、4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、3’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、3’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−イル、4’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、3’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、3’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−3−イル、3’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−3−イル、2’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、3’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、2’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、3’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−3−イル、3’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、4’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、3’−アセトアミド−ビフェニル−3−イル、4’−アセトアミド−ビフェニル−3−イル、3’−アミノ−ビフェニル−4−イル、3’−ジメチルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−イル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、3’−アミノ−ビフェニル−3−イル、3’−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−イル、4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−3−イル、4’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル、4’−メトキシ−ビフェニル−3−イル、4’−アミノ−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノ−ビフェニル−4−イル、3’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−イル、3’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、3’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、4’−アミノ−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−イル、3’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−3−イル、3’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル及び3’−メトキシ−ビフェニル−3−イル、4’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−3−イル、4’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−4−イル、4’−アミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−アミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−アミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−アミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、4’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、4’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、4’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−3−イル、3’−(アセチルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、3’−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−ビフェニル−4−イル、4’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル、3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−3−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル、5−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、6−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、2’−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2,4’−ビピリジル−5−イル、5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−チオフェン−2−イル、5−{3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル、6−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−(3−アミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−[3−(アセチルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−(4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−(4−アミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−[4−(アセチルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(メチルスルホニルアミノ)−メチル−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−(3−ジメチルスルファモイル−フェニル)−チオフェン−2−イル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、4−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、3−(1−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、4−{1−(2−モルホリン−4−イル−
エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、4−{1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、3−{1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、3−{1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、及び4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル、3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−フェニル、及び3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニルからなる群か
ら選択されるいずれか1つであり、
R7が、2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
更に強調されるべき本発明の態様Bに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が独立に水素又は1〜4C−アルキルであり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1がR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3又はAh1であるか、
又はQ1が非置換であって、Ha2又はHa3であるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、ジ−1〜4C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2が結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611が水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル又は1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキルであり、
R612が水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3が2〜4C−アルキレンであり、
R613が水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル又は1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキルであり、
R614が水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
R62が1〜4C−アルキルであり、
Aa1がビフェニルであり、
Hh1が、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha2が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha3が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が独立に水素又は1〜4C−アルキルであり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1がR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3又はAh1であるか、
又はQ1が非置換であって、Ha2又はHa3であるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、ジ−1〜4C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2が結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611が水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル又は1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキルであり、
R612が水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3が2〜4C−アルキレンであり、
R613が水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル又は1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキルであり、
R614が水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
R62が1〜4C−アルキルであり、
Aa1がビフェニルであり、
Hh1が、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha2が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha3が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
更に強調されるべき本発明の態様Bに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が末端環でR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2又はAh1であり、
式中
R61が1〜2C−アルキル、1〜2C−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−1〜2C−アルキル、1〜2C−アルキルスルホニルアミノ、1〜2C−アルキルカルボニルアミノ、ジ−1〜2C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2が結合又は直鎖1〜4C−アルキレンであり、
R611が水素、1〜2C−アルキル、3〜5C−シクロアルキル又は1〜2C−アルコキシ−2〜3C−アルキルであり、
R612が水素又は1〜2C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜2C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3が直鎖2〜4C−アルキレンであり、
R613が水素、1〜2C−アルキル、3〜5C−シクロアルキル又は1〜2C−アルコキシ−2〜3C−アルキルであり、
R614が水素又は1〜2C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
R62が1〜2C−アルキルであり、
Aa1が1,1’−ビフェニル−3−イル又は1,1’−ビフェニル−4−イルであり、
Hh1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、チオフェニル基とで構成されるビスヘテロアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びチオフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHh1は前記チオフェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ah1がフェニル−チオフェニルであり、
Ha1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha2が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が末端環でR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2又はAh1であり、
式中
R61が1〜2C−アルキル、1〜2C−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−1〜2C−アルキル、1〜2C−アルキルスルホニルアミノ、1〜2C−アルキルカルボニルアミノ、ジ−1〜2C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2が結合又は直鎖1〜4C−アルキレンであり、
R611が水素、1〜2C−アルキル、3〜5C−シクロアルキル又は1〜2C−アルコキシ−2〜3C−アルキルであり、
R612が水素又は1〜2C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜2C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3が直鎖2〜4C−アルキレンであり、
R613が水素、1〜2C−アルキル、3〜5C−シクロアルキル又は1〜2C−アルコキシ−2〜3C−アルキルであり、
R614が水素又は1〜2C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
R62が1〜2C−アルキルであり、
Aa1が1,1’−ビフェニル−3−イル又は1,1’−ビフェニル−4−イルであり、
Hh1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、チオフェニル基とで構成されるビスヘテロアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びチオフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHh1は前記チオフェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ah1がフェニル−チオフェニルであり、
Ha1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha2が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
更に強調されるべき本発明の態様Bに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が末端環でR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2又はAh1であり、
式中
R61が1〜2C−アルキル、1〜2C−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ−1〜2C−アルキル、1〜2C−アルキルスルホニルアミノ、1〜2C−アルキルカルボニルアミノ、ジ−1〜2C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2が結合又は直鎖1〜4C−アルキレンであり、
R611が水素、1〜2C−アルキル、3〜5C−シクロアルキル又は1〜2C−アルコキシ−2〜3C−アルキルであり、
R612が水素又は1〜2C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜2C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3が直鎖2〜4C−アルキレンであり、
R613が水素、1〜2C−アルキル、3〜5C−シクロアルキル又は1〜2C−アルコキシ−2〜3C−アルキルであり、
R614が水素又は1〜2C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
R62が1〜2C−アルキルであり、
Aa1が1,1’−ビフェニル−3−イル又は1,1’−ビフェニル−4−イルであり、
Hh1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、チオフェニル基とで構成されるビスヘテロアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びチオフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHh1は前記チオフェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ah1がフェニル−チオフェニル又はフェニル−ピリジニルであり、
Ha1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha2が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が末端環でR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2又はAh1であり、
式中
R61が1〜2C−アルキル、1〜2C−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ−1〜2C−アルキル、1〜2C−アルキルスルホニルアミノ、1〜2C−アルキルカルボニルアミノ、ジ−1〜2C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2が結合又は直鎖1〜4C−アルキレンであり、
R611が水素、1〜2C−アルキル、3〜5C−シクロアルキル又は1〜2C−アルコキシ−2〜3C−アルキルであり、
R612が水素又は1〜2C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜2C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3が直鎖2〜4C−アルキレンであり、
R613が水素、1〜2C−アルキル、3〜5C−シクロアルキル又は1〜2C−アルコキシ−2〜3C−アルキルであり、
R614が水素又は1〜2C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
R62が1〜2C−アルキルであり、
Aa1が1,1’−ビフェニル−3−イル又は1,1’−ビフェニル−4−イルであり、
Hh1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、チオフェニル基とで構成されるビスヘテロアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びチオフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHh1は前記チオフェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ah1がフェニル−チオフェニル又はフェニル−ピリジニルであり、
Ha1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha2が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで各々構成される3−(ヘテロアリール)−フェニル基又は4−(ヘテロアリール)−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
更に強調されるべき本発明の態様Bに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はAh1であるか[式中
Aa1は1,1’−ビフェニル−3−イル又は1,1’−ビフェニル−4−イルであり、
Ah1はフェニル−チオフェニルであり、
R61はメトキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル又は2−メトキシエチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3はジメチレン又はトリメチレンであり、
R613は水素、メチル、シクロプロピル又は2−メトキシエチルであり、
R614は水素又はメチルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Hh1又はHa1であるか[式中
Hh1はピリジニル−チオフェニルであり、
Ha1は3−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピリジニル)−フェニルであり、
R61はメトキシ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル又は2−メトキシエチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が3−(1N−メチル−ピラゾリル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾリル)−フェニル、3−(1N−メチル−インドリル)−フェニル又は4−(1N−メチル−インドリル)−フェニルであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり;
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はAh1であるか[式中
Aa1は1,1’−ビフェニル−3−イル又は1,1’−ビフェニル−4−イルであり、
Ah1はフェニル−チオフェニルであり、
R61はメトキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル又は2−メトキシエチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3はジメチレン又はトリメチレンであり、
R613は水素、メチル、シクロプロピル又は2−メトキシエチルであり、
R614は水素又はメチルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Hh1又はHa1であるか[式中
Hh1はピリジニル−チオフェニルであり、
Ha1は3−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピリジニル)−フェニルであり、
R61はメトキシ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル又は2−メトキシエチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が3−(1N−メチル−ピラゾリル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾリル)−フェニル、3−(1N−メチル−インドリル)−フェニル又は4−(1N−メチル−インドリル)−フェニルであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
更に特に言及するに値する本発明の態様Bに係る更なる化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Qが(1N−メチル−ピラゾリル)−チオフェニル、
3−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル又は4−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニルである式Iのそれらの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Qが(1N−メチル−ピラゾリル)−チオフェニル、
3−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル又は4−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニルである式Iのそれらの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
別の実施形態において、更に特に言及するに値する本発明の態様Bに係るなおも更なる化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はAh1であるか[式中
Aa1は1,1’−ビフェニル−3−イル又は1,1’−ビフェニル−4−イルであり、
Ah1はフェニル−チオフェニル又はフェニル−ピリジニルであり、
R61はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は2−メトキシエチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3はジメチレン又はトリメチレンであり、
R613は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は2−メトキシエチルであり、
R614は水素又はメチルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Hh1又はHa1であるか[式中
Hh1はピリジニル−チオフェニル又はビピリジルであり、
Ha1は3−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピリジニル)−フェニルであり、
R61はメトキシ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は2−メトキシエチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が3−(1N−メチル−ピラゾリル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾリル)−フェニル、(1N−メチル−ピラゾリル)−チオフェニル、(1N−メチル−ピラゾリル)−ピリジニル、3−(メチル−チアゾリル)−フェニル、4−(メチル−チアゾリル)−フェニル、(メチル−チアゾリル)−チオフェニル、(メチル−チアゾリル)−ピリジニル、3−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル、4−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル、3−(1N−メチル−インドリル)−フェニル又は4−(1N−メチル−インドリル)−フェニルであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はAh1であるか[式中
Aa1は1,1’−ビフェニル−3−イル又は1,1’−ビフェニル−4−イルであり、
Ah1はフェニル−チオフェニル又はフェニル−ピリジニルであり、
R61はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は2−メトキシエチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3はジメチレン又はトリメチレンであり、
R613は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は2−メトキシエチルであり、
R614は水素又はメチルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Hh1又はHa1であるか[式中
Hh1はピリジニル−チオフェニル又はビピリジルであり、
Ha1は3−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピリジニル)−フェニルであり、
R61はメトキシ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は2−メトキシエチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が3−(1N−メチル−ピラゾリル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾリル)−フェニル、(1N−メチル−ピラゾリル)−チオフェニル、(1N−メチル−ピラゾリル)−ピリジニル、3−(メチル−チアゾリル)−フェニル、4−(メチル−チアゾリル)−フェニル、(メチル−チアゾリル)−チオフェニル、(メチル−チアゾリル)−ピリジニル、3−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル、4−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル、3−(1N−メチル−インドリル)−フェニル又は4−(1N−メチル−インドリル)−フェニルであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
強調されるべき本発明の態様Bに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はAh1であるか[式中
Aa1は1,1’−ビフェニル−3−イル又は1,1’−ビフェニル−4−イルであり、
Ah1はフェニル−チオフェニルであり、
R61はヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611はメチル、シクロプロピル又は2−メトキシエチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3はジメチレン又はトリメチレンであり、
R613及びR614がメチルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中、Het2は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Hh1又はHa1であるか[式中
Hh1はピリジニル−チオフェニルであり、
Ha1は3−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピリジニル)−フェニルであり、
R61はメトキシ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合であり、
R611及びR612は独立に水素又はメチルであり、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が3−(1N−メチル−ピラゾリル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾリル)−フェニル、3−(1N−メチル−インドリル)−フェニル又は4−(1N−メチル−インドリル)−フェニルであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はAh1であるか[式中
Aa1は1,1’−ビフェニル−3−イル又は1,1’−ビフェニル−4−イルであり、
Ah1はフェニル−チオフェニルであり、
R61はヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611はメチル、シクロプロピル又は2−メトキシエチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3はジメチレン又はトリメチレンであり、
R613及びR614がメチルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中、Het2は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Hh1又はHa1であるか[式中
Hh1はピリジニル−チオフェニルであり、
Ha1は3−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピリジニル)−フェニルであり、
R61はメトキシ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合であり、
R611及びR612は独立に水素又はメチルであり、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が3−(1N−メチル−ピラゾリル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾリル)−フェニル、3−(1N−メチル−インドリル)−フェニル又は4−(1N−メチル−インドリル)−フェニルであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
強調されるべき本発明の態様Bに係る更なる化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Qが(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、
3−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル又は4−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニルである式Iのそれらの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Qが(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェニル、
3−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニル又は4−(ジメチル−イソオキサゾリル)−フェニルである式Iのそれらの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
別の実施形態において、強調されるべき本発明の態様Bに係るなおも更なる化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルであるか[式中
R61はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は2−メトキシエチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)であって、
T3がジメチレン又はトリメチレンであって、
R613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成するか(式中
Het2はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである)、
又は
Uが−C(O)NH−であって、
T3がジメチレン又はトリメチレンであって、
R613及びR614がメチルであるか
のいずれかである]、
又は
Q1が5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、2−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、2−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、6−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル又は6−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イルであるか[式中
R61はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中、T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611がメチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は2−メトキシエチルであって、
R612が水素であるか、
若しくはR611及びR612が水素であるか、
若しくはR611及びR612がメチルであるか、
若しくはR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成するか(式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである)
のいずれかであり、
いずれか
Uは−O−(酸素)であり、
T3はジメチレン又はトリメチレンであり、
R613及びR614は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が5−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル又は5−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−イルであるか[式中
R61はアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合であり、
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が2−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−4−イル、2−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−4−イル、3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−6−イル又は3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−6−イルであるか[式中
R61はアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合であり、
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニルであるか[式中
R61はアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合であり、
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、6−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、3−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル又は4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニルであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルであるか[式中
R61はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611は水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は2−メトキシエチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)であって、
T3がジメチレン又はトリメチレンであって、
R613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成するか(式中
Het2はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである)、
又は
Uが−C(O)NH−であって、
T3がジメチレン又はトリメチレンであって、
R613及びR614がメチルであるか
のいずれかである]、
又は
Q1が5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル、2−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、2−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル、6−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イル又は6−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イルであるか[式中
R61はメトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中、T2は結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611がメチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は2−メトキシエチルであって、
R612が水素であるか、
若しくはR611及びR612が水素であるか、
若しくはR611及びR612がメチルであるか、
若しくはR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成するか(式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである)
のいずれかであり、
いずれか
Uは−O−(酸素)であり、
T3はジメチレン又はトリメチレンであり、
R613及びR614は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が5−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル又は5−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−イルであるか[式中
R61はアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合であり、
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が2−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−4−イル、2−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−4−イル、3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−6−イル又は3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−6−イルであるか[式中
R61はアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合であり、
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニルであるか[式中
R61はアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2は結合であり、
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、6−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、3−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル又は4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニルであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
更に強調されるべき本発明の態様Bに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルであるか[式中
R61はヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611はメチル、シクロプロピル又は2−メトキシエチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1はモルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)であって、
T3がジメチレン又はトリメチレンであって、
R613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成するか(式中
Het2はルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである)、
又は
Uが−C(O)NH−であって、
T3がジメチレン又はトリメチレンであって、
R613及びR614がメチルであるか
のいずれかである]、
又は
Q1が5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル又は5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イルであるか[式中
R61は−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611及びR612はメチルであり、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)であり、
T3はジメチレン又はトリメチレンであり、
R613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中、Het2は、モルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が5−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル又は5−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−イルであるか[式中
R61は、アミノ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は結合であり、
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1はモルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
Q1が3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニルであるか[式中
R61はアミノ、メトキシ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は結合であり、
R611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1はモルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、3−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル又は4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニルであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルであるか[式中
R61はヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611はメチル、シクロプロピル又は2−メトキシエチルであり、
R612は水素又はメチルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1はモルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Uが−O−(酸素)であって、
T3がジメチレン又はトリメチレンであって、
R613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成するか(式中
Het2はルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである)、
又は
Uが−C(O)NH−であって、
T3がジメチレン又はトリメチレンであって、
R613及びR614がメチルであるか
のいずれかである]、
又は
Q1が5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル又は5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イルであるか[式中
R61は−T2−N(R611)R612、又は−U−T3−N(R613)R614であり、式中
T2はメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611及びR612はメチルであり、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1はモルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)であり、
T3はジメチレン又はトリメチレンであり、
R613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中、Het2は、モルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が5−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル又は5−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−イルであるか[式中
R61は、アミノ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は結合であり、
R611及びR612は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1はモルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
Q1が3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニルであるか[式中
R61はアミノ、メトキシ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中、T2は結合であり、
R611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1はモルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノである]、
又は
Q1が3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、3−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル又は4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニルであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
更に強調されるべき本発明の態様Bに係る更なる化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Qが5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、
3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル又は4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Qが5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、
3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル又は4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
特に強調されるべき本発明の態様Bに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル、4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−3−イル、2’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、3’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−イル、3’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、4’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、4’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−3−イル、4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル、5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−チオフェン−2−イル、5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[6−アミノ−ピリジン−3−イル]−フェニル、3−[6−アミノ−ピリジン−3−イル]−フェニル、4−[6−メトキシ−ピリジン−3−イル]−フェニル、3−[6−メトキシ−ピリジン−3−イル]−フェニル、3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、及び4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニルからなる群から選択されるいずれか1つであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル、4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−4−イル、4’−[(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル]−ビフェニル−3−イル、2’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、3’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−イル、3’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、4’−アセトアミド−ビフェニル−4−イル、4’−(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル−ビフェニル−3−イル、4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル、5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−チオフェン−2−イル、5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[6−アミノ−ピリジン−3−イル]−フェニル、3−[6−アミノ−ピリジン−3−イル]−フェニル、4−[6−メトキシ−ピリジン−3−イル]−フェニル、3−[6−メトキシ−ピリジン−3−イル]−フェニル、3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル、及び4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニルからなる群から選択されるいずれか1つであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
一実施形態において、更に特に強調されるべき本発明の態様Bに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル、5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[6−アミノ−ピリジン−3−イル]−フェニル、及び4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニルからなる群から選択されるいずれか1つであり、
R7がヒドロキシルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル、5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[6−アミノ−ピリジン−3−イル]−フェニル、及び4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニルからなる群から選択されるいずれか1つであり、
R7がヒドロキシルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
別の実施形態において、更に特に強調されるべき本発明の態様Bに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル、5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[6−アミノ−ピリジン−3−イル]−フェニル、及び4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニルからなる群から選択されるいずれか1つであり、
R7が、2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−イル、4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イル、5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−フェニル、4−[6−アミノ−ピリジン−3−イル]−フェニル、及び4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニルからなる群から選択されるいずれか1つであり、
R7が、2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
本発明の態様Cの第1の実施形態(実施形態C1)において、更に言及するに値する本発明の態様Cに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4、及びR5が独立に、水素、又は1〜4C−アルキルであり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1がR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3又はAh1であるか、
又はQ1が非置換であって、Ha2又はHa3であるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ハロゲン、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2が結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611及びR612は独立に水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−メチル−ピペラジノであり、
R62が1〜4C−アルキルであり、
Aa1がビフェニルであり、
Hh1が、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha2が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha3が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4、及びR5が独立に、水素、又は1〜4C−アルキルであり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1がR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3又はAh1であるか、
又はQ1が非置換であって、Ha2又はHa3であるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ハロゲン、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2が結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611及びR612は独立に水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−メチル−ピペラジノであり、
R62が1〜4C−アルキルであり、
Aa1がビフェニルであり、
Hh1が、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、これによって前記フェニル基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha2が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha3が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
態様Cの第2の実施形態(実施形態C2)において、更に言及するに値する本発明の態様Cに係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が独立に、水素、又は1〜4C−アルキルであり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1がR61によって置換されていて、Aa1、Ha1、Ha2又はHa3であるか、
又はQ1が非置換であって、Ha2又はHa3であるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ハロゲン、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2が結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611及びR612は独立に水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Aa1がビフェニルであり、
Ha1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha2が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha3が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が独立に、水素、又は1〜4C−アルキルであり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1がR61によって置換されていて、Aa1、Ha1、Ha2又はHa3であるか、
又はQ1が非置換であって、Ha2又はHa3であるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ハロゲン、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2が結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611及びR612は独立に水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Aa1がビフェニルであり、
Ha1が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha2が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
Ha3が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びフェニル基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記フェニル部分を介して親分子基に結合し、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
特に言及するに値する本発明の態様Cの実施形態C1に係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1又はAh1であるか、
又はQ1が[1N−(1〜4C−アルキル)−インドリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ピラゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−イミダゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−トリアゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−テトラゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ベンズイミダゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ベンズトリアゾリル]−フェニル、又は[1N−(1〜4C−アルキル)−インダゾル]−フェニルであるか、
又はQ1が[1N−(1〜4C−アルキル)−インドリル]−チオフェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ピラゾリル]−チオフェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−イミダゾリル]−チオフェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−トリアゾリル]−チオフェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−テトラゾリル]−チオフェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ベンズイミダゾリル]−チオフェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ベンズトリアゾリル]−チオフェニル、又は[1N−(1〜4C−アルキル)−インダゾル]−チオフェニルであるか、
又はQ1が[モノ−又はジ−(1〜4C−アルキル)−イソオキサゾリル]−フェニル、又は[モノ−又はジ−(1〜4C−アルキル)−イソオキサゾリル]−チオフェニルであるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ハロゲン、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2が結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611が水素又は1〜4C−アルキルであり、
R612が水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Aa1が1,1’−ビフェニル−4−イル又は1,1’−ビフェニル−3−イルであり、
Hh1がピリジニル−チオフェニルであり、
Ha1が3−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピリジニル)−フェニルであり、
Ah1がフェニル−チオフェニルであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1又はAh1であるか、
又はQ1が[1N−(1〜4C−アルキル)−インドリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ピラゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−イミダゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−トリアゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−テトラゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ベンズイミダゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ベンズトリアゾリル]−フェニル、又は[1N−(1〜4C−アルキル)−インダゾル]−フェニルであるか、
又はQ1が[1N−(1〜4C−アルキル)−インドリル]−チオフェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ピラゾリル]−チオフェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−イミダゾリル]−チオフェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−トリアゾリル]−チオフェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−テトラゾリル]−チオフェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ベンズイミダゾリル]−チオフェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ベンズトリアゾリル]−チオフェニル、又は[1N−(1〜4C−アルキル)−インダゾル]−チオフェニルであるか、
又はQ1が[モノ−又はジ−(1〜4C−アルキル)−イソオキサゾリル]−フェニル、又は[モノ−又はジ−(1〜4C−アルキル)−イソオキサゾリル]−チオフェニルであるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ハロゲン、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2が結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611が水素又は1〜4C−アルキルであり、
R612が水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Aa1が1,1’−ビフェニル−4−イル又は1,1’−ビフェニル−3−イルであり、
Hh1がピリジニル−チオフェニルであり、
Ha1が3−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピリジニル)−フェニルであり、
Ah1がフェニル−チオフェニルであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
特に言及するに値する本発明の態様Cの実施形態C2に係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はHa1であるか、
又はQ1が[1N−(1〜4C−アルキル)−インドリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ピラゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−イミダゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−トリアゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−テトラゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ベンズイミダゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ベンズトリアゾリル]−フェニル、又は[1N−(1〜4C−アルキル)−インダゾル]−フェニルであるか
のいずれかであり
式中
R61が1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ハロゲン、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2が結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611が水素又は1〜4C−アルキルであり、
R612が水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Aa1が1,1’−ビフェニル−4−イル又は1,1’−ビフェニル−3−イルであり、
Ha1が3−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピリジニル)−フェニルであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が末端環でR61によって置換されていて、Aa1又はHa1であるか、
又はQ1が[1N−(1〜4C−アルキル)−インドリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ピラゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−イミダゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−トリアゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−テトラゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ベンズイミダゾリル]−フェニル、[1N−(1〜4C−アルキル)−ベンズトリアゾリル]−フェニル、又は[1N−(1〜4C−アルキル)−インダゾル]−フェニルであるか
のいずれかであり
式中
R61が1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ハロゲン、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2が結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611が水素又は1〜4C−アルキルであり、
R612が水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−メチル−ピペラジノであり、
Aa1が1,1’−ビフェニル−4−イル又は1,1’−ビフェニル−3−イルであり、
Ha1が3−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピリジニル)−フェニルであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
更に特に言及するに値する本発明の態様Cの実施形態C1に係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1がピリジン環上でR61によって置換されていて、3−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピリジニル)−フェニルであるか、
又はQ1が2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イルであるか
又はQ1がピリジン環上でR61によって置換されていて、ピリジニル−チオフェニルであるか、
又はQ1がフェニル環上でR61によって置換されていて、フェニル−チオフェニルであるか、
又はQ1が3−[1N−メチル−インドリル]−フェニル、4−[1N−メチル−インドリル]−フェニル、3−[1N−メチル−ピラゾリル]−フェニル又は4−[1N−メチル−ピラゾリル]−フェニルであるか、
又はQ1が[1N−メチル−ピラゾリル]−チオフェニルであるか、
又はQ1が3−[ジメチル−イソオキサゾリル]−フェニル又は4−[ジメチル−イソオキサゾリル]−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜2C−アルコキシ、アミノ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611が1〜2C−アルキルであり、
R612が1〜2C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1がピリジン環上でR61によって置換されていて、3−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピリジニル)−フェニルであるか、
又はQ1が2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、2’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イルであるか
又はQ1がピリジン環上でR61によって置換されていて、ピリジニル−チオフェニルであるか、
又はQ1がフェニル環上でR61によって置換されていて、フェニル−チオフェニルであるか、
又はQ1が3−[1N−メチル−インドリル]−フェニル、4−[1N−メチル−インドリル]−フェニル、3−[1N−メチル−ピラゾリル]−フェニル又は4−[1N−メチル−ピラゾリル]−フェニルであるか、
又はQ1が[1N−メチル−ピラゾリル]−チオフェニルであるか、
又はQ1が3−[ジメチル−イソオキサゾリル]−フェニル又は4−[ジメチル−イソオキサゾリル]−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜2C−アルコキシ、アミノ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611が1〜2C−アルキルであり、
R612が1〜2C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノ、ピロリジノ又は4N−メチル−ピペラジノであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
更に特に言及するに値する本発明の態様Cの実施形態C2に係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1がピリジン環上でR61によって置換されていて、3−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピリジニル)−フェニルであるか、
又はQ1が3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルであるか、
又はQ1が3−[1N−メチル−インドリル]−フェニル、4−[1N−メチル−インドリル]−フェニル、3−[1N−メチル−ピラゾリル]−フェニル又は4−[1N−メチル−ピラゾリル]−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜2C−アルコキシ、アミノ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2が結合又は1〜2C−アルキレンであり、
R611及びR612が1〜2C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1がピリジン環上でR61によって置換されていて、3−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピリジニル)−フェニルであるか、
又はQ1が3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルであるか、
又はQ1が3−[1N−メチル−インドリル]−フェニル、4−[1N−メチル−インドリル]−フェニル、3−[1N−メチル−ピラゾリル]−フェニル又は4−[1N−メチル−ピラゾリル]−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
R61が1〜2C−アルコキシ、アミノ、又は−T2−N(R611)R612であり、式中
T2が結合又は1〜2C−アルキレンであり、
R611及びR612が1〜2C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中
Het1がモルホリノであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
強調されるべき本発明の態様Cの実施形態C1に係る化合物は、一実施形態において、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1は結合であり、
Q1が3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル又は4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルであるか、
又はQ1が3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル又は4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニルであるか、
又はQ1が3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルであるか、
又はQ1が5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−チオフェン−2−イルであるか、
又はQ1が5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル又は5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イルであるか、
又はQ1が3−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル又は4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニルであるか、
又はQ1が5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イルであるか、
又はQ1が3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル又は4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
R61が−T2−N(R611)R612であり、式中
T2がメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611及びR612が両方ともにメチルであるか、
又は
R611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成するか(式中
Het1はモルホリノ又は4N−メチル−ピペラジノである)
のいずれかであり、
R7がヒドロキシルである式の化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1は結合であり、
Q1が3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル又は4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルであるか、
又はQ1が3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル又は4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニルであるか、
又はQ1が3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルであるか、
又はQ1が5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−チオフェン−2−イルであるか、
又はQ1が5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル又は5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イルであるか、
又はQ1が3−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル又は4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニルであるか、
又はQ1が5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イルであるか、
又はQ1が3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル又は4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
R61が−T2−N(R611)R612であり、式中
T2がメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611及びR612が両方ともにメチルであるか、
又は
R611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成するか(式中
Het1はモルホリノ又は4N−メチル−ピペラジノである)
のいずれかであり、
R7がヒドロキシルである式の化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
強調されるべき本発明の態様Cの実施形態C1に係る化合物は、別の実施形態において、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル又は4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルであるか、
又はQ1が3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル又は4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニルであるか、
又はQ1が3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルであるか、
又はQ1が5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−チオフェン−2−イルであるか、
又はQ1が5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル又は5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イルであるか、
又はQ1が3−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル又は4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニルであるか、
又はQ1が5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イルであるか、
又はQ1が3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル又は4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
R61が−T2−N(R611)R612であり、式中、T2がメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611及びR612が両方ともにメチルであるか、
又は
R611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成するか(式中
Het1はモルホリノ又は4N−メチル−ピペラジノである)
のいずれかであり、
R7が、2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル又は4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルであるか、
又はQ1が3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル又は4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニルであるか、
又はQ1が3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルであるか、
又はQ1が5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−チオフェン−2−イルであるか、
又はQ1が5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イル又は5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イルであるか、
又はQ1が3−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル又は4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニルであるか、
又はQ1が5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イルであるか、
又はQ1が3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニル又は4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
R61が−T2−N(R611)R612であり、式中、T2がメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
R611及びR612が両方ともにメチルであるか、
又は
R611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成するか(式中
Het1はモルホリノ又は4N−メチル−ピペラジノである)
のいずれかであり、
R7が、2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
強調されるべき本発明の態様Cの実施形態C2に係る化合物は、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル又は4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルであるか、
又はQ1が3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルであるか、
又はQ1が3−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル又は4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
R61が−T2−N(R611)R612であり、式中、T2が1〜2C−アルキレンであり、
R611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1がモルホリノであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル又は4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニルであるか、
又はQ1が3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルであるか、
又はQ1が3−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル又は4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニルであるか
のいずれかであり、
式中
R61が−T2−N(R611)R612であり、式中、T2が1〜2C−アルキレンであり、
R611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1がモルホリノであり、
R7がヒドロキシル、又は2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
更に強調されるべき本発明の態様Cの実施形態C1に係る化合物は、一実施形態において、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が、3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル、4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、及び4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニルから選択されるいずれか1つであり、
R7がヒドロキシルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が、3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル、4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、及び4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニルから選択されるいずれか1つであり、
R7がヒドロキシルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
更に強調されるべき本発明の態様Cの実施形態C1に係る化合物は、別の実施形態において、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が、3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル、4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、及び4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニルから選択されるいずれか1つであり、
R7が2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が、3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−イル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、3’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリン−4−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−イル、4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−ビフェニル−3−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−チオフェン−2−イル、5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、5−[3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−イル、4−(1N−メチル−インドール−5−イル)−フェニル、3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル、5−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル、及び4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−フェニルから選択されるいずれか1つであり、
R7が2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
特に強調されるべき本発明の態様Cの実施形態C1に係る化合物は、一実施形態において、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−チオフェン−2−イル、4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、及び5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イルから選択されるいずれか1つであり、
R7がヒドロキシルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−チオフェン−2−イル、4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、及び5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イルから選択されるいずれか1つであり、
R7がヒドロキシルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
特に強調されるべき本発明の態様Cの実施形態C1に係る化合物は、別の実施形態において、式中
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−チオフェン−2−イル、4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、及び5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イルから選択されるいずれか1つであり、
R7が2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
R1、R2、R3、R4及びR5が水素であり、
R6が−T1−Q1であり、式中、T1が結合であり、
Q1が、4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニル、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニル、4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イル、4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イル、5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−チオフェン−2−イル、4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル、及び5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イルから選択されるいずれか1つであり、
R7が2−アミノフェニルである式Iの化合物、
及びこれらの化合物の塩である。
本発明に係る化合物の特別な利益は、以下の実施形態のうちの1つ、又は可能な場合、2つ以上の組み合わせに−本発明の範囲内で−包含される本発明の化合物に関する:
本発明に係る化合物の実施形態は、式中、R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素である式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R7がヒドロキシルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R7が2−アミノフェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R7がアミノピリジルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R7がCyc1であり、これによってその下位実施形態においてCyc1が2−フェニルとなる式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、T1が結合である式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6がR61によって置換されていて、Aa1、Ha1又はHa2である式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6がR61によって置換されていて、Ah1又はHh1である式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6がR61によって置換されていて、Ha3である式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が、各々ピリジニル部分でR61によって置換されている3−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピリジニル)−フェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が、各々ピリジニル部分でR61によって置換されている3−(ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(ピリジン−4−イル)−フェニル、4−(ピリジン−3−イル)−フェニル、又は4−(ピリジン−4−イル)−フェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が、各々ピリジニル部分でR61によって置換されている3−(ピリジン−3−イル)−フェニル又は4−(ピリジン−3−イル)−フェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が3−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニル又は4−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−フェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が、各々ピリジニル部分でR61によって置換されている3−(ピリジン−4−イル)−フェニル又は4−(ピリジン−4−イル)−フェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が3−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニル又は4−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−フェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が、各々末端フェニル部分でR61によって置換されている1,1’−ビフェニル−4−イル又は1,1’−ビフェニル−3−イルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル、3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が3’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イルである式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−3−イル又は4’−(R61)−1,1’−ビフェニル−4−イルである式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が、ピリジニル部分でR61によって置換されているピリジニル−チオフェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェニル、例えば5−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−イルなどである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェニル、例えば5−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−チオフェン−2−イルなどである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が、末端ピリジニル部分でR61によって置換されているビピリジルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジニル、例えば2−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−4−イル又は6−[2−(R61)−ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イルなどである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジニル、例えば2−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−4−イル又は6−[6−(R61)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−イルなどである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が、フェニル部分でR61によって置換されているフェニル−チオフェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が[3−(R61)−フェニル]−チオフェニル、例えば5−[3−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イルなどである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が[4−(R61)−フェニル]−チオフェニル、例えば5−[4−(R61)−フェニル]−チオフェン−2−イルなどである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が、フェニル部分でR61によって置換されているフェニル−ピリジニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が[3−(R61)−フェニル]−ピリジニル、例えば2−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル又は6−[3−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イルなどである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が[4−(R61)−フェニル]−ピリジニル、例えば2−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−4−イル又は6−[4−(R61)−フェニル]−ピリジン−3−イルなどである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が[1N−(1〜4C−アルキル)−インドリル]−フェニル又は[1N−(1〜4C−アルキル)−ピラゾリル]−フェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が[1N−(1〜2C−アルキル)−インドール−5−イル]−フェニル又は[1N−(1〜2C−アルキル)−ピラゾール−4−イル]−フェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が3−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニル又は4−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−フェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が[1N−(1〜2C−アルキル)−ピラゾール−4−イル]−ピリジニル、例えば2−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イル又は6−(1N−メチル−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イルなどである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が、トリアゾリル部分でR61によって置換されているトリアゾリル−フェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が{1N−(R61)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル、例えば3−{1N−(R61)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニル又は4−{1N−(R61)−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−フェニルなどである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R61が−T2−N(R611)R612である式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、T2が結合である式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、T2が1〜4C−アルキレン、例えば1〜2C−アルキレンなどである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、T2がメチレンである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、T2がジメチレンである式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、T2がトリメチレンである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R611及びR612が両方ともに水素である式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R611及びR612が両方ともにメチルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ環を形成する式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで4N−メチル−ピペラジノ環を形成する式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピロリジノ環を形成する式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピペリジノ環を形成する式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R61が−O−T3−N(R613)R614である式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、T3がジメチレンである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、T3がトリメチレンである式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R613及びR614が両方ともにメチルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでモルホリノ環を形成する式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで4N−メチル−ピペラジノ環を形成する式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピロリジノ環を形成する式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んでピペリジノ環を形成する式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R61が−T4−Het3であり、式中
T4が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Het3が1N−メチル−ピペリジン−4イルである式Iの化合物に関する。
T4が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Het3が1N−メチル−ピペリジン−4イルである式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R61が−O−T5−Het4であり、式中
T5が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Het4が1N−メチル−ピペリジン−4イルである式Iの化合物に関する。
T5が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Het4が1N−メチル−ピペリジン−4イルである式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R61が、3−モルホリン−4−イル−プロピル、2−モルホリン−4−イル−エチル、モルホリン−4−イル−メチル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル、3−ピロリジン−1−イル−プロピル、2−ピロリジン−1−イル−エチル、ピロリジン−1−イル−メチル、3−ピペリジン−1−イル−プロピル、2−ピペリジン−1−イル−エチル、ピペリジン−1−イル−メチル、3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ、2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ、3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノ−エチル、3−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル、(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか1つであり;及びR7がヒドロキシルである式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R61が、3−モルホリン−4−イル−プロピル、2−モルホリン−4−イル−エチル、モルホリン−4−イル−メチル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル、3−ピロリジン−1−イル−プロピル、2−ピロリジン−1−イル−エチル、ピロリジン−1−イル−メチル、3−ピペリジン−1−イル−プロピル、2−ピペリジン−1−イル−エチル、ピペリジン−1−イル−メチル、3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ、2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ、3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノ−エチル、3−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−カルボニル、(2−メトキシ−エチルアミノ)メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか1つであり;及びR7が2−アミノフェニルである式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−フェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−フェニルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−イルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−イルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル)]−チオフェン−2−イルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、R6が5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−イルである式Iの化合物に関する。
本発明に係る化合物の特別な実施形態は、式中、R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、及びR7がヒドロキシルである式Iの化合物に関する。本発明に係る化合物の別の特別な実施形態は、式中、R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素であり、及びR7が2−アミノフェニルである式Iの化合物に関する。
本発明はまた、本明細書において上記に定義される実施形態の一部又は全ての可能な組み合わせ及び部分集合も含むことが理解されるべきである。
本発明に係る例示的化合物には、
1.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
2.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
3.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
4.(E)−3−{1−[4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
5.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
6.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
7.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
8.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
9.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
10.(E)−3−{1−[3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
11.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
12.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
13.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
14.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
15.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
16.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
17.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
18.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
19.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
20.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
21.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(2’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
22.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(3’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
23.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
24.4’−[3−((E)−2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−ピロール−1−スルホニル]−ビフェニル−4−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、
25.4’−[3−((E)−2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−ピロール−1−スルホニル]−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、
26.(E)−3−[1−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
27.(E)−3−[1−(2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
28.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ベンゼンスルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
29.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
30.3’−[3−((E)−2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−ピロール−1−スルホニル]−ビフェニル−4−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、
31.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(3’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
32.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
33.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ベンゼンスルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
34.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
35.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
36.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
37.(E)−3−[1−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
38.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
39.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
40.(E)−3−[1−(3’−アセチルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−(2−アミノ−フェニル)−アクリルアミド、
41.(E)−3−[1−(2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
42.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
43.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
44.4’−{3−[(E)−2−(2−アミノ−フェニルカルバモイル)−ビニル]−ピロール−1−スルホニル}−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、
45.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
46.(E)−3−{1−[5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
47.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
48.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−(1−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ベンゼンスルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
49.(E)−3−[1−(4’−アセチルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−(2−アミノ−フェニル)−アクリルアミド、
50.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[5−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
51.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
52.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
53.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(4’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
54.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[5−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
55.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
56.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
57.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{5−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
58.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4’−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−3−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
59.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(3’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
60.(E)−ヒドロキシ−3−{1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
61.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
62.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、及び
63.(E)−3−[1−(4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
から選択されるいずれか1つ及びその塩が含まれ得る。
1.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
2.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
3.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
4.(E)−3−{1−[4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
5.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
6.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
7.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
8.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
9.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
10.(E)−3−{1−[3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
11.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
12.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
13.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
14.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
15.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
16.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
17.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
18.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
19.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
20.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
21.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(2’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
22.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(3’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
23.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
24.4’−[3−((E)−2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−ピロール−1−スルホニル]−ビフェニル−4−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、
25.4’−[3−((E)−2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−ピロール−1−スルホニル]−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、
26.(E)−3−[1−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
27.(E)−3−[1−(2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
28.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ベンゼンスルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
29.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
30.3’−[3−((E)−2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−ピロール−1−スルホニル]−ビフェニル−4−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、
31.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(3’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
32.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−3−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
33.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ベンゼンスルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
34.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
35.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
36.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
37.(E)−3−[1−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
38.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
39.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(4’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
40.(E)−3−[1−(3’−アセチルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−(2−アミノ−フェニル)−アクリルアミド、
41.(E)−3−[1−(2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
42.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
43.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
44.4’−{3−[(E)−2−(2−アミノ−フェニルカルバモイル)−ビニル]−ピロール−1−スルホニル}−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、
45.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
46.(E)−3−{1−[5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
47.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
48.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−(1−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−ベンゼンスルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
49.(E)−3−[1−(4’−アセチルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−(2−アミノ−フェニル)−アクリルアミド、
50.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[5−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
51.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
52.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
53.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(4’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
54.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[5−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
55.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
56.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
57.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{5−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
58.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4’−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−3−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
59.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(3’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
60.(E)−ヒドロキシ−3−{1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
61.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{5−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
62.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、及び
63.(E)−3−[1−(4’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
から選択されるいずれか1つ及びその塩が含まれ得る。
更に、本発明に係る例示的化合物にはまた、
64.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(3’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
65.(E)−3−[1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
66.(E)−3−[1−(3’−アミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
67.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
68.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4’−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
69.(E)−3−[1−(3’−ジメチルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
70.(E)−3−{1−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
71.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
72.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
73.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{3’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
74.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
75.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(3’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
76.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
77.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
78.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
79.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
80.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
81.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
82.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
83.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ベンゼンスルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
84.(E)−3−[1−(4’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
85.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
86.(E−3−{1−[5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
87.(E)−3−[1−(3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
88.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
89.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
90.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
91.(E)−3−[1−(4’−アミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
92.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
93.(E)−3−[1−(4’−アミノメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−(2−アミノ−フェニル)−アクリルアミド、
94.(E)−3−{1−[5−(3−アミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
95.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
96.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
97.(E)−3−{1−[4’−(アセチルアミノ−メチル)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−(2−アミノ−フェニル)−アクリルアミド、
98.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4’−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
99.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
100.(E)−3−{1−[5−(4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
101.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(4’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
102.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
103.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[2’−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[2,4’]ビピリジニル−5−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
104.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
105.(E)−3−{1−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
106.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−(1−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
107.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
108.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
109.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4−[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ベンゼンスルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
110.(E)−3−[1−(3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
111.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−(1−{5−[4−(メチレンスルホニルアミノ(methynesulfonylamino)−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
112.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[3’−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
113.(E)−3−(1−{5−[4−(アセチルアミノ−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−N−(2−アミノ−フェニル)−アクリルアミド、
114.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
115.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
116.(E)−3−[1−(3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
117.(E)−3−{1−[5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
118.(E)−3−{1−[3’−(アセチルアミノ−メチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−(2−アミノ−フェニル)−アクリルアミド、
119.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
120.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、及び
121.(E)−3−{1−[6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
から選択されるいずれか1つ及びその塩も含まれ得る。
64.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(3’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
65.(E)−3−[1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
66.(E)−3−[1−(3’−アミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
67.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
68.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4’−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
69.(E)−3−[1−(3’−ジメチルアミノ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
70.(E)−3−{1−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
71.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
72.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
73.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{3’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
74.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
75.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(3’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
76.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ビフェニル−4−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
77.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
78.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
79.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ビフェニル−4−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
80.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
81.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
82.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
83.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ベンゼンスルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
84.(E)−3−[1−(4’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
85.(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
86.(E−3−{1−[5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
87.(E)−3−[1−(3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
88.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
89.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
90.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[5−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
91.(E)−3−[1−(4’−アミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
92.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
93.(E)−3−[1−(4’−アミノメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−(2−アミノ−フェニル)−アクリルアミド、
94.(E)−3−{1−[5−(3−アミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
95.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[5−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
96.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
97.(E)−3−{1−[4’−(アセチルアミノ−メチル)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−(2−アミノ−フェニル)−アクリルアミド、
98.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4’−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
99.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
100.(E)−3−{1−[5−(4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
101.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(4’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
102.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(4’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
103.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[2’−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[2,4’]ビピリジニル−5−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
104.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
105.(E)−3−{1−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
106.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−(1−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
107.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
108.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4’−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
109.(E)−N−ヒドロキシ−3−(1−{4−[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ベンゼンスルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
110.(E)−3−[1−(3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
111.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−(1−{5−[4−(メチレンスルホニルアミノ(methynesulfonylamino)−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド、
112.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[3’−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
113.(E)−3−(1−{5−[4−(アセチルアミノ−メチル)−フェニル]−チオフェン−2−スルホニル}−1H−ピロール−3−イル)−N−(2−アミノ−フェニル)−アクリルアミド、
114.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
115.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド、
116.(E)−3−[1−(3’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
117.(E)−3−{1−[5−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−チオフェン−2−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
118.(E)−3−{1−[3’−(アセチルアミノ−メチル)−ビフェニル−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−(2−アミノ−フェニル)−アクリルアミド、
119.(E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、
120.(E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、及び
121.(E)−3−{1−[6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、
から選択されるいずれか1つ及びその塩も含まれ得る。
前述のある実施形態において、本発明に係る例示的化合物には、特に、前述のとおりの化合物2、4、7、16、26、28、32、33、38、42及び46からなる群から選択されるいずれか1つ、及びその塩が含まれ得る。
本明細書で使用されるとき、4SC−202と(E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(1−((4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−1H−ピロール−3−イル)アクリルアミド(その化学名)とは同義的に使用され、両方とも、以下の式の化合物を指す:
HDAC阻害薬に好適な塩は、酸付加塩又は塩基を含む塩である。特に、製薬業で慣例的に用いられている薬理学的に許容可能な無機及び有機の酸及び塩基を挙げることができる。好適なものは、一方では、水不溶性の、特に水溶性の酸付加塩であり、こうした酸は等モル量比又はそれと異なる比、特に等モル量比で塩調製に利用されている。他方では、塩基を含む塩もまた、−状況次第では−好適であり、こうした塩基は等モル量比、又はそれと異なる比で塩調製に用いられている。例えば工業規模でのHDAC阻害薬の調製中にプロセス生成物として入手され得る薬理学的に許容できない塩が、当業者に公知の方法によって薬理学的に許容可能な塩に変換される。本発明によれば、HDAC阻害薬並びにその塩は、例えば結晶形態で分離されたとき、様々な量の溶媒を含有し得る。従って本発明の範囲内には、HDAC阻害薬の全ての溶媒和物、特に全ての水和物、並びにHDAC阻害薬の全ての溶媒和物、特に全ての水和物、特にHDAC阻害薬又はその塩の分子当たり約0.5、1又は2つの溶媒和物又は水分子を含むような溶媒和物又は水和物が含まれる。
本発明との関連における詳細な塩は、4SC−202と、HBr、メタンスルホン酸(methansulfonic acid)、ヘミエタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸及び2−ナフタレンスルホン酸、より詳細にはトルエンスルホン酸との、詳細には約1:1のモル比の塩である。
HDAC阻害薬、詳細には4SC−202及びその塩は、例えば、それぞれ国際公開第2006/097474 A1号パンフレット及び国際公開第2009/112522 A1号パンフレットに詳細に記載されるとおり調製することができる。
本発明との関連における詳細なPD−1阻害薬はペンブロリズマブ(Keytruda)及びニボルマブ(Opdivo)であり;本発明との関連における詳細なPD−L1阻害薬はアテゾリズマブ(Tecentriq)、アベルマブ(Bavencio)及びデュルバルマブ(Imfinzi)であり;本発明との関連における詳細なCTLA−4阻害薬はイピリムマブ(Yervoy)である。
生物学的製剤である免疫チェックポイント調節薬がそのそれぞれの標的(例えば、PD−1、PD−L1、PD−L2又はCTLA−4)に結合する能力は、多種多様なアッセイを伴うELISA又はフローサイトメトリー方法を用いた、いずれも標的タンパク質又は細胞の精製ドメインを使用するインビトロ/インビボ及び/又は細胞ベースのアッセイ、例えば本明細書に記載されるとおりのELISAアッセイによって評価することができる。同様に、抗体によるそのそれぞれのリガンドとの相互作用を遮断する能力又は一般に生物学的反応を生じさせることのできる能力も、指定のリガンド/受容体結合系又は生物学的アッセイを用いて同じように(インビトロ及び/又は細胞ベースで)判定することができる。免疫チェックポイント調節薬をインビトロで特徴付ける例示的方法については、Cancer Immunol Res.2014 Sep;2(9):846−56 and Cancer Immunol Res.2015 Sep;3(9):1052−62に記載されている。
本明細書に記載される特異的免疫チェックポイント調節薬の幾つかは市販されており、その調製方法は関連文献から利用可能である。
ペンブロリズマブは、組換えDNA技術によってチャイニーズハムスター卵巣細胞で産生されるヒト化モノクローナルPD−1抗体である(クラスII作用機構を伴うIgG4κアイソタイプ))。提供される典型的な製剤は、50mgのペンブロリズマブを含有する粉末のバイアルであり、25mg/mlペンブロリズマブを含有する濃度に(典型的には滅菌脱イオン水(例えばmilliQグレード)又はNaCl 0.9水溶液、又はグルコース5%溶液で)再構成されることになる。ペンブロリズマブは、典型的には100〜200mlの注入容積で(典型的には滅菌NaCl 0.9水溶液、又はグルコース5%溶液)(又は典型的には1〜10mg/mlの濃度となるように)典型的には30分間かけて静脈内投与されることになる。
本発明に係るHDAC阻害薬、詳細には4SC−202、及びそのそれぞれの塩、並びに少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬、詳細にはペンブロリズマブの生物学的及び医薬的特性は、本明細書に引用される参考文献を含め、先行技術に詳細に記載されている。
特定の実施形態において、本発明に係る治療では2つ以上の免疫チェックポイント調節薬が併用される。例えば、治療は、第1の免疫チェックポイントを狙う第1の免疫チェックポイント調節薬、例えば抗PD−1調節薬の投与と、第2の免疫チェックポイントを狙う第2の免疫チェックポイント調節薬、例えば抗CTLA−4調節薬の投与とを含み得る。特定の実施形態において、2つ以上の抗炎症性免疫チェックポイント阻害薬、又は2つ以上の炎症誘発性免疫チェックポイント作動薬が併用され、又は1つ以上の抗炎症性免疫チェックポイント阻害薬及び1つ以上の炎症誘発性免疫チェックポイント作動薬が併用される。詳細には、2つ又は3つ、より詳細には2つの免疫チェックポイント調節薬が併用される。例えば、イピリムマブ(抗CTLA−4)+ニボルマブ(抗PD−1)の組み合わせが既に研究されている。
上記に記載されるとおりの2つ以上の免疫チェックポイント調節薬のこの併用は、特定の実施形態において、本明細書に詳述されるとおりの全身前治療にも同様に適用することができる。
本発明の特定の実施形態において、HDAC阻害薬及び少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬は、同時に、逐次的に又は別個に投与されてもよい。
詳細な実施形態において、少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬(経口投与可能な、例えば小分子の場合)及び/又は本明細書に記載されるとおりのHDAC阻害薬、特にHDAC阻害薬は、前記癌を有する患者に非絶食状態で投与される。非絶食状態(又は摂食状態)は、詳細には、患者が絶食していないことを意味する。特にこれは、活性薬剤が、食物摂取、例えば食事、例えば朝食、昼食及び/又は夕食と共に又はその後に、より詳細には朝食及び/又は夕食と共に又はその後に投与されることを意味する。詳細には、HDAC阻害薬(及び任意選択で、経口投与可能な、例えば小分子の免疫チェックポイント調節薬)は、食物摂取、詳細には食事、より詳細には軽い食事、詳細には軽い朝食及び/又は夕食の後5時間以内、より詳細には4時間以内、更により詳細には3時間以内、なおも更により詳細には2.5時間以内、なおも更により詳細には2時間以内、なおも更により詳細には60分以内、なおも更により詳細には30分以内に投与される。医師による軽い食事の推奨例は、以下:果物、ヨーグルト、シリアル、トースト、クロワッサン、パン、コールドミート、チーズ、又はサラダのうちの1つ又は2つの少量〜中程度の分量をコーヒー、茶、ジュース、又はミルクと共に、又は同様の量の食品(これは典型的には約150〜300kcalになる)であってもよいが、しかしながら数及び量は、実際の治療セッティングでは、患者が典型的には通院治療され、従って大部分がその食習慣を自身で決めることを考慮して、ある程度変わり得る。
HDAC阻害薬を1日2回投与する場合、1回目の投与は、上記に詳述したとおりの朝食又は軽い朝食に基づく時間フレーム内、特に前記朝食又は軽い朝食後30分以内であってもよく;及び第2の投与は、上記に詳述したとおりの夕食又は軽い夕食に基づく時間フレーム内、特に前記夕食又は軽い夕食後30分以内であってもよい。免疫チェックポイント調節薬が生物学的製剤である場合、その適用形態が典型的には非経口であるため、投与は典型的には食物摂取に対して時間を決める必要はない。完全を期して言えば、食物摂取、食事等とは、論理的には、前述の薬剤の投与を受けている患者の食物摂取、食事等を指す。
本発明との更なる関連において、用語「活性薬剤」は、疾患又は病態に医学的効果(例えばその改善)を及ぼす医薬品を指し、前記用語には特に、4SC−202及びペンブロリズマブなど、HDAC阻害薬及び少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が含まれる。
本発明の実施形態において、活性薬剤は、前記活性薬剤のうちの1つ以上と薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む医薬組成物中に提供されてもよい。詳細には、HDAC阻害薬と少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬とは、例えば経口投与可能な、例えば小分子の免疫チェックポイント調節薬の場合、同じ医薬組成物中に提供されてもよく(固定配合剤(fixed combination)としても知られる)、又は別個の医薬組成物中(例えば、それぞれ2つの別個の錠剤中、又は錠剤及び粉末のバイアル中)に提供されてもよい。
かかる医薬組成物は、例えば1つ以上の医薬組成物と包装材料とを含む医薬製品のコンテクストで提供されてもよい。前記包装材料は、典型的には、本明細書に詳述される疾患の治療に当該の1つ又は複数の活性薬剤が有用であることを指示するラベル又は添付文書を含む。包装材料、ラベル及び添付文書は、他の点では、一般に関連する有用性のある医薬品に標準的な包装材料、ラベル及び添付文書と見なされるものと同様である又は類似している。
本発明に係る医薬組成物は、それ自体公知で当業者が精通している方法によって調製される。医薬組成物としては、活性薬剤はそのまま利用されるか、又は詳細には好適な医薬助剤及び/又は賦形剤と組み合わせて、例えば、錠剤、コーティング錠、カプセル、カプレット、坐薬、パッチ(例えばTTSとして)、エマルション、懸濁液、ゲル又は溶液の形態で利用されるかのいずれかであり、活性薬剤含有量は有利には0.1〜95%であり、ここで助剤及び/又は賦形剤の適切な選択により、活性薬剤及び/又は所望の作用発現にまさに適した医薬品投与形態(例えば遅延放出形態又は腸溶形態)を実現することができる。
当業者は、自身の専門知識ゆえに、所望の医薬製剤、調製物又は組成物に好適な助剤、媒体、賦形剤、希釈剤、担体又はアジュバントに精通している。溶媒に加えて、ゲル形成剤、軟膏基剤、及び他の賦形剤、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤、着色料、錯化剤又は透過促進剤を使用することができる。
本発明の実施においては、及び上述のその使用の詳細、特徴又は目的に応じて、本発明に係る活性薬剤は、併用療法で個別に、逐次的に、同時に又は時間差で(例えば併用単位剤形として(少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が経口投与可能である、例えば小分子である場合))、別個の単位剤形又は隣接する個別的な単位剤形として、固定配合剤(少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が経口投与可能である、例えば小分子である場合)又は非固定配合剤として、キット・オブ・パーツとして、又は混合物として(少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が経口投与可能である、例えば小分子である場合))投与されてもよい。
「固定配合剤」は、第1の活性成分と少なくとも1つの更なる活性成分とが1つの単位投薬量中又は単一の実体中(少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が経口投与可能である、例えば小分子である場合)に一緒に存在する併用として定義される。「固定配合剤」の一例は、前記第1の活性成分と前記更なる活性成分とが、単一の製剤中など、同時投与用の混合物中に存在する医薬併用である。「固定配合剤」の別の例は、前記第1の活性成分と前記更なる活性成分とが、混合物中にあるのでなく1つの単位で存在する医薬併用である。
「キット・オブ・パーツ」は、前記第1の活性成分と前記更なる活性成分とが2つ以上の単位で存在する併用として定義される。「キット・オブ・パーツ」の一例は、前記第1の活性成分と前記更なる活性成分とが別個に存在する併用である。キット・オブ・パーツの成分は、個別、逐次、同時又は時間差投与されてもよい。
本発明に係る併用又はキット・オブ・パーツの第1の活性成分及び更なる活性成分は、別個の製剤として(即ち互いに独立に)提供されてもよく、これらは続いて、併用療法における同時、逐次、個別又は時間差使用のため一体にされるか;又は併用療法における同時、逐次、個別又は時間差使用のための併用パックの別個の成分として一緒に包装及び提供される。
本発明に係る併用又はキット・オブ・パーツの第1の活性成分及び更なる活性成分の医薬製剤のタイプは同様であってもよく、即ち両方の成分が別個の錠剤又はカプセルに製剤化され、又は異なってもよく、即ち、例えば一方の活性成分が錠剤又はカプセルとして製剤化され、他方が例えば非経口投与用、詳細には静脈内投与用に製剤化されるなど、異なる投与形態に適していてもよい。
本発明の更なる態様は、療法において任意の順序で逐次、個別、同時又は時間差使用するためのHDAC阻害薬と1つ以上の更なる治療剤とを非固定的な形態で含む併用である。任意選択で前記併用は、療法におけるその使用に関する説明書を含む。
本発明の更なる態様は、HDAC阻害薬と薬学的に許容可能な担体又は希釈剤との調製物及び1つ以上の更なる治療剤;任意選択で、療法における同時、逐次、個別又は時間差使用に関する説明書を含む併用調製物、例えばキット・オブ・パーツなどである。
本発明の更なる態様は、投薬量単位のHDAC阻害薬と、投薬量単位の1つ以上の更なる治療剤と、任意選択で療法における同時、逐次又は個別使用に関する説明書とを含むキット・オブ・パーツである。
本発明の更なる態様は、療法における同時、逐次又は個別使用のための、HDAC阻害薬、又は前記化合物を含む1つ以上の医薬組成物;及び1つ以上の更なる治療剤、又は前記治療剤を含む1つ以上の医薬組成物を含む医薬製品である。任意選択でこの医薬製品は、前記療法における使用に関する説明書を含む。
本発明の更なる態様は、HDAC阻害薬と1つ以上の更なる治療剤と任意選択で薬理学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤とを混合物中に含む単位剤形としての医薬組成物である。
本発明の更なる態様は、1つ以上の更なる治療剤との同時、逐次又は個別使用に関する説明書と共にHDAC阻害薬を含む商業的パッケージである。
加えて、本発明に係る併用は術前又は術後治療に使用することができる。
更に加えて、本発明に係る併用は、放射線療法との併用で、詳細には患者を標準放射線療法に向けて増感させるのに使用することができる。
本発明に係る併用及び本発明に係る医薬組成物の投与は、当該技術分野で利用可能な一般に認められている投与様式のいずれで実施されてもよい。好適な投与様式の例示となる例には、静脈内、経口、鼻腔、非経口、局所、経皮及び直腸送達が含まれる。本発明の詳細な実施形態において、HDAC阻害薬の投与は経口送達により、少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬の投与は、生物学的製剤の場合には非経口、詳細には静脈内であり、例えば小分子の場合には経口送達による。
本発明の実施形態において、用量とは、遊離形態の化合物、即ち遊離酸又は遊離塩基形態の化合物に関する化合物の量を指す。結果的に、かかる遊離酸又は遊離塩基形態の付加物、塩等は、実際には対イオン又は付加物パートナーの重量を考慮するため対応してより高い用量で投与されることになる。例えば、4SC−202トシル酸塩に関して、「100mg 4SC−202の用量」は、(概数で)138mg 4SC−202トシル酸塩に関する−100mg 4SC−202遊離塩基及び38mgトルエンスルホン酸を含む(4SC−202の分子量=447.513g/mol;4SC−202トシル酸塩の分子量=619.711g/mol;従って100:447.513×619.711=138)。
本発明を詳細に説明したが、本発明の範囲はこれらの説明される特徴又は実施形態のみに限定されるものではない。当業者には明らかであろうとおり、添付の特許請求の範囲により定義されるとおりの本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく当該技術分野において公知の知識に基づき及び/又は特に本発明の開示(例えば明示的、黙示的又は固有の開示)に基づき、説明される発明に修正、類推、変形、派生、対応及び適合が行われてもよい。
本明細書で使用されるとき、〜を含むという用語は、特に指定のない限り、「〜を含むが、限定はされない」を意味すると理解されるべきである。
本明細書で使用されるとき、「投与される」のような表現は、「投与されるべきである」を指す。
本発明において、活性薬剤の投与は、活性薬剤の連日投薬期間と、活性薬剤のうちの1つのみが投与されるか、又は活性薬剤が投与されない期間とを含み得る特定のスケジュールに従い得る。特に、かかるスケジュールは治療サイクルからなり、ここで典型的にはかかる治療サイクルは、必要に応じた回数だけ、即ち治療を担当する医師が適切と見る回数だけ繰り返すことができる。
治療サイクルは、詳細には12〜16日治療サイクル、2週間治療サイクル、17〜25日治療サイクル、3週間治療サイクル、24〜32日治療サイクル、4週間治療サイクル、30〜40日治療サイクル、5週間治療サイクル、37〜47日治療サイクル、又は6週間治療サイクル、より詳細には2週間、3週間、4週間、5週間、又は6週間治療サイクル、更により詳細には2週間、3週間、又は4週間治療サイクル、なおも更により詳細には2週間又は3週間治療サイクル、なおも更により詳細には3週間治療サイクルである。
典型的には、1つ又は複数の免疫チェックポイント調節薬が生物学的製剤である場合、それは各治療サイクルの初日にのみ投与される。次に治療サイクルは、例えば典型的には医師によって適用されるとおりの、及び/又は政府当局によって承認されているとおりの、1つ又は複数の免疫チェックポイント調節薬の通常の投与サイクルに従う。1つ又は複数の免疫チェックポイント調節薬が経口投与可能である、例えば小分子である場合、それは典型的には、HDAC阻害薬の投与スケジュールに従い又は持続的に、又は異なるパターン、例えばHDAC阻害薬に関して本明細書に記載されるものの異なるパターンに従い投与することができる(例えばHDAC阻害薬が隔日投与され、及び経口投与可能な、例えば小分子の1つ又は複数のチェックポイント調節薬が連日投与される)。
特に、治療サイクルでは、HDAC阻害薬が、12〜16日治療サイクルにおける最初の4〜10日、より詳細には最初の6〜8日の投薬期間で;2週間治療サイクルにおける最初の5〜10日、より詳細には最初の6〜8日、更により詳細には最初の7日の投薬期間で;17〜25日治療サイクルにおける最初の10〜18日、より詳細には最初の12〜16日、より詳細には最初の13〜15日の投薬期間で、3週間治療サイクルにおける最初の10〜18日、より詳細には最初の12〜16日、より詳細には最初の13〜15日、なおも更により詳細には最初の14日の投薬期間で;24〜32日治療サイクルにおける最初の18〜28日、より詳細には最初の20〜26日、より詳細には最初の22〜25日の投薬期間で;4週間治療サイクルにおける最初の18〜24日、より詳細には最初の20〜22日、更により詳細には最初の21日の投薬期間で;4週間治療サイクルにおける上記に2週間治療サイクルに関して記載される投薬期間の2連続に等しい投薬期間で;30〜40日治療サイクルにおける詳細には最初の25〜35日、より詳細には最初の26〜34日、更により詳細には最初の28〜33日の投薬期間で;5週間治療サイクルにおける最初の24〜32日、より詳細には最初の26〜30日、更により詳細には最初の28日の投薬期間で;37〜47日治療サイクルにおける最初の30〜43日の投薬期間で、より詳細には最初の32〜42日、更により詳細には最初の35〜40日の投薬期間で;6週間治療サイクルにおける上記に3週間治療サイクルに関して記載される投薬期間の2連続に等しい投薬期間で連日(又はそれに代えて隔日)投与される。
特定の実施形態において、前述の投薬期間、詳細には14日以上の投薬期間は、5〜7日の投薬期間、詳細には5日の投薬期間に分割することができ、各々の後に1〜3日の休薬、詳細には1〜2日、より詳細には2日の休薬がある。例として、4週間治療サイクルにおける21日の投薬期間は、5日の投薬と2日の休薬との3つの等しい期間に分割することができ、3週間治療サイクルにおける14日の投薬期間は、5日の投薬と2日の休薬との2つの等しい期間に分割することができる。「投薬」は薬剤の投与を指す。
或いは、HDAC阻害薬は、前述の治療サイクル全体にわたって、特に低用量で、例えば単剤治療におけるHDAC阻害薬について(即ちHDAC阻害薬単独の投与について)決定されるMTDの75%以下、より詳細には50%以下、更により詳細には40%以下、なおも更により詳細には30%以下、なおも更により詳細には25%以下で連日投与することが可能である。例えば、4SC−202は、前述の治療サイクル全体にわたって100〜200mg/日、又は詳細には約100mg/日の用量、又は代替的実施形態では本明細書において上記に詳述される1日用量で連日投与される可能性がある。
詳細な実施形態において、治療は、例えば1)少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、HDAC阻害薬が連日投与される8〜20日の投薬期間、続いて2)活性薬剤が投与されない4〜10日の休止期間(合計12〜30日治療サイクル);又は1)少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、HDAC阻害薬が連日投与される12〜18日の投薬期間、続いて2)活性薬剤が投与されない5〜8日の休止期間(合計17〜26日治療サイクル);又は1)少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、HDAC阻害薬が連日投与される14日の投薬期間、続いて2)活性薬剤が投与されない7日の休止期間(合計21日治療サイクル);又は1)少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、HDAC阻害薬が隔日で(即ち、1、3、5、7、9、11、及び13日目に)投与される14日の投薬期間、続いて2)活性薬剤が投与されない7日の休止期間(合計21日治療サイクル);又は1)少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、HDAC阻害薬が、3〜7日の連日投与と、続くHDAC阻害薬が投与されない1〜4日の2治療サイクルで投与される8〜20日の投薬期間、続いて2)活性薬剤が投与されない4〜10日の休止期間(合計12〜30日治療サイクル);又は1)少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、HDAC阻害薬が、4〜6日の連日投与と、続くHDAC阻害薬が投与されない2〜3日の2治療サイクルで投与される12〜18日の投薬期間、続いて2)活性薬剤が投与されない5〜8日の休止期間(合計17〜26日治療サイクル);又は1)少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、HDAC阻害薬が、5日の連日投与と、続くHDAC阻害薬が投与されない2日の2治療サイクルで投与される14日の投薬期間、続いて2)活性薬剤が投与されない7日の休止期間(合計21日治療サイクル)の治療サイクルの繰り返しを含み得る。
前記のそれぞれ後者のスキーム、詳細にはそれぞれ21日治療サイクルレジームは特に望ましい忍容性を提供し、一方で治療利益及び患者コンプライアンスはなおも実現する。
他の詳細な実施形態において、治療は、1)少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、HDAC阻害薬が連日投与される7〜10日、特に7日の投薬期間、続いて2)活性薬剤が投与されない4〜7日、特に7日の休止期間(合計14日治療サイクル);又は1)少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、HDAC阻害薬が隔日で(即ち、1、3、5、7(及び9)日目に)投与される7〜10日、特に7日の投薬期間、続いて2)活性薬剤が投与されない4〜7日、特に7日の休止期間(合計14日治療サイクル)の治療サイクルの繰り返しを含み得る。
他の詳細な実施形態において、治療は、1)少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、HDAC阻害薬が連日投与される21日の投薬期間、続いて2)活性薬剤が投与されない7日の休止期間(合計28日治療サイクル);又は1)少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、HDAC阻害薬が1〜5、8〜12及び15〜19日目に投与される21日の投薬期間、続いて2)活性薬剤が投与されない7日の休止期間(合計28日治療サイクル);又は1)少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が初日に投与され、HDAC阻害薬が隔日で(即ち、1、3、5、7、9、11、13、15、17、19及び21日目に)投与される21日の投薬期間、続いて2)活性薬剤が投与されない7日の休止期間(合計28日治療サイクル)の治療サイクルの繰り返しを含み得る。
詳細な実施形態において、治療は、HDAC阻害薬のみが投与される(即ち免疫チェックポイント調節薬が投与されない)初回治療サイクルを含み得る。次に前記初回治療サイクル(プライミングサイクルとも称することができる)の後に、本明細書に詳述されるとおりの、特に上記に記載されるとおりの治療サイクルの形態での少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬とHDAC阻害薬との併用による治療が続く。例えば、前記初回治療サイクルは、HDAC阻害薬の1、2、3、又は4週間の連日投与、又はそれに代えて隔日投与と、任意選択でそれに続く薬物が投与されない期間、詳細には1週間を含み得る。前記治療サイクルは、他の点では(免疫チェックポイント調節薬の投与を除き)、継続期間及びHDAC阻害薬の投薬の点で上記に記載される治療サイクルと同じであり得る。詳細な実施形態において、HDAC阻害薬は4SC−202であり、150〜250、特に175〜225、より詳細には190〜210、更により詳細には195〜205、なおも更により詳細には約200mg/日の用量で投与されるか、
又は、詳細な代替的実施形態では、HDAC阻害薬は4SC−202であり、80〜120、詳細には90〜110、より詳細には95〜105、更により詳細には約100mg/日の用量で投与されるか、
又は、他の詳細な代替的実施形態では、HDAC阻害薬は4SC−202であり、300〜500、詳細には350〜450、より詳細には375〜425、更により詳細には390〜410、なおも更により詳細には395〜405、なおも更により詳細には約400mg/日の用量で投与され、
ここで前述の1日用量は2分割量(各々が前述の量の半分)で1日2回、詳細には朝夕各1回投与されてもよい(ここで特に夕方の用量は朝の用量の10〜14、より詳細には11〜13、更により詳細には約12時間後に投与される)。
又は、詳細な代替的実施形態では、HDAC阻害薬は4SC−202であり、80〜120、詳細には90〜110、より詳細には95〜105、更により詳細には約100mg/日の用量で投与されるか、
又は、他の詳細な代替的実施形態では、HDAC阻害薬は4SC−202であり、300〜500、詳細には350〜450、より詳細には375〜425、更により詳細には390〜410、なおも更により詳細には395〜405、なおも更により詳細には約400mg/日の用量で投与され、
ここで前述の1日用量は2分割量(各々が前述の量の半分)で1日2回、詳細には朝夕各1回投与されてもよい(ここで特に夕方の用量は朝の用量の10〜14、より詳細には11〜13、更により詳細には約12時間後に投与される)。
前記初回治療サイクルは、免疫チェックポイント調節薬に対する患者の免疫系をプライミングしてもよく(例えば腫瘍への免疫細胞の浸潤を増加させることによるか、又は腫瘍内の免疫細胞の活性を増加させることによる−これは例えば免疫組織化学によって決定してもよく、その方法は、例えば、Arpita Kabiraj et al.,Int J Biol Med Res.2015;6(3):5204−5210及びその中にある具体的な方法についての参考文献に記載される方法など、当該分野において周知である)、ひいては、免疫チェックポイント調節薬による更に良好な結果、忍容性、及び/又は治療継続期間の短縮につながり得る。特に、前記初回治療サイクルでは、前記腫瘍中の、詳細には前記腫瘍のコア(CT)及び/又は浸潤性マージン(IM)における免疫細胞数及び/又は総細胞数に対する免疫細胞の比が、より詳細には少なくとも10%、更により詳細には少なくとも20%、なおも更により詳細には少なくとも50%、なおも更により詳細には少なくとも100%、なおも更により詳細には少なくとも3倍、なおも更により詳細には少なくとも5倍、なおも更により詳細には少なくとも10倍増加する。前記免疫細胞は詳細にはT細胞、より詳細にはCD3+及び/又はCD8+細胞である。
前記治療サイクルは、後続治療サイクルと(タイミング及び投薬量に関して)同じHDAC阻害薬投与スケジュールを含み得る。或いは、前記治療サイクルは、後続治療サイクルと(タイミング及び/又は投薬量に関して)異なるHDAC阻害薬投与スケジュールを含んでもよい。特定の実施形態において、前記初回治療サイクルにおけるHDAC阻害薬の投与用量は、任意選択で、前記後続治療サイクルにおけるHDAC阻害薬の投与用量よりも高く(例えば50%以上、100%以上、200%以上)、及び/又はHDAC阻害薬投与頻度は前記後続治療サイクルよりも高い(例えば初回治療サイクルでは連日投与、後続治療サイクルでは隔日投与)、及び/又は前記初回治療におけるHDAC阻害薬の連続した連日投与期間は前記後続治療サイクルよりも長い(例えば、初回治療サイクルにおいてHDAC阻害薬が連日投与される1〜3、詳細には2〜3、より詳細には2週間の投薬期間、及び後続治療サイクルにおいて、5日連日投与と、続くHDAC阻害薬が投与されない2日の1〜3、詳細には2〜3、より詳細には2治療サイクルでHDAC阻害薬が投与される1〜3、特に2〜3、より詳細には2週間の投薬期間)。後続サイクルでのHDAC阻害薬投与の低減(用量、継続期間、頻度)は、HDAC阻害薬/免疫チェックポイント調節薬併用治療の忍容性を改善し得る。
初回治療サイクルの詳細な実施形態では、HDAC阻害薬が14又は7日間、より詳細には14日間連日投与され、その後7日間は活性薬剤が投与されない。
詳細な実施形態において、少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬、詳細にはペンブロリズマブの投薬日には、HDAC阻害薬、特に4SC−202は、少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬の投与後に投与されるべきである。
特定の第2の薬剤と併用してその一般的及び特異的な形態で使用されるべき癌治療用医薬の製造のための特定の化合物の使用についての参考文献及び特許請求の範囲は同様に、前記第2の薬剤と併用した癌治療用医薬の製造のための前記化合物の使用;前記疾患又は病態の治療方法であって、治療上有効且つ忍容可能な量の前記特定の化合物を、それを必要としている対象に投与すること、及び治療上有効且つ忍容可能な量の前記第2の薬剤を前記対象に投与することを含む方法;前記疾患又は病態の治療方法であって、治療上有効且つ忍容可能な量の前記特定の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含み、前記特定の化合物が前記第2の薬剤と併用して使用されるべきである、方法;前記第2の薬剤と併用した前記疾患又は病態の治療のための前記特定の化合物を含む組成物;前記疾患又は病態の治療のための前記特定の化合物を含む組成物であって、前記第2の薬剤と併用して使用されるべき組成物;前記第2の薬剤と併用した前記疾患又は病態の治療における使用のための前記特定の化合物;前記第2の薬剤と併用して使用されるべき前記疾患又は病態の治療における使用のための前記特定の化合物;及びその逆に関する。
以下の例は、本発明を限定することなく本発明を更に例示するために提供される。
A)前臨床マウスインビボ試験
4SC−202とマウス抗PD−1抗体及び抗PD−L1抗体のそれぞれとの併用によるインビボマウス腫瘍モデルを行った。実験の0日目に、1×106個のCT26細胞又は30〜50mg C38腫瘍断片(両方ともヒト結腸癌細胞株)をそれぞれ雌C57Bl/6マウス(C38腫瘍断片)又はBalb/cマウス(CT26細胞)の右側腹部に皮下移植した。
4SC−202とマウス抗PD−1抗体及び抗PD−L1抗体のそれぞれとの併用によるインビボマウス腫瘍モデルを行った。実験の0日目に、1×106個のCT26細胞又は30〜50mg C38腫瘍断片(両方ともヒト結腸癌細胞株)をそれぞれ雌C57Bl/6マウス(C38腫瘍断片)又はBalb/cマウス(CT26細胞)の右側腹部に皮下移植した。
プロトコルC38:10日目、腫瘍が142±27mm3の平均容積に達したところで、224匹中160匹のマウスをその個々の腫瘍容積に基づき各20匹のマウスの8群に無作為化した。11日目に以下のとおり治療を開始した:
−群1の動物は11日目〜43日目に連続32.5日間にわたって媒体の1日2回PO投与を受けた(2Q1D×32.5)、
−群2の動物は11日目〜43日目に連続33日間にわたって20mg/kg/投与での4SC−202の1日1回PO投与を受けた(Q1D×33)、
−群3の動物は連続2週間にわたって週2回(11日目、14日目、17日目及び21日目に:TW×2)、10mg/kgでの1回の抗PD1のIP注射を受けた、
−群4の動物は11日目〜43日目に連続33日間にわたって20mg/kg/投与での4SC−202の1日1回PO投与(Q1D×33)を連続2週間にわたる週2回(11日目、14日目、17日目及び21日目に:TW×2)の10mg/kgでの1回の抗PD1のIP注射との併用で受けた、
−群5の動物は11日目〜43日目に連続32.5日間にわたって20mg/kg/投与での4SC−202の1日2回PO投与を受けた(2Q1D×32.5)、
−群6の動物は11日目〜43日目に連続32.5日間にわたって20mg/kg/投与での4SC−202の1日2回PO投与(2Q1D×32.5)を連続2週間にわたる週2回(11日目、14日目、17日目及び21日目に:TW×2)の10mg/kgでの1回の抗PD1のIP注射との併用で受けた、
−群7の動物は11日目〜37日目に連続27日間にわたって60mg/kg/投与での4SC−202の1日1回PO投与を受けた(Q1D×27)、
−群8の動物は11日目〜37日目に連続27日間にわたって60mg/kg/投与での4SC−202の1日1回PO投与(Q1D×27)を連続2週間にわたる週2回(11日目、14日目、17日目及び21日目に:TW×2)の10mg/kgでの1回の抗PD1のIP注射との併用で受けた。
−群1の動物は11日目〜43日目に連続32.5日間にわたって媒体の1日2回PO投与を受けた(2Q1D×32.5)、
−群2の動物は11日目〜43日目に連続33日間にわたって20mg/kg/投与での4SC−202の1日1回PO投与を受けた(Q1D×33)、
−群3の動物は連続2週間にわたって週2回(11日目、14日目、17日目及び21日目に:TW×2)、10mg/kgでの1回の抗PD1のIP注射を受けた、
−群4の動物は11日目〜43日目に連続33日間にわたって20mg/kg/投与での4SC−202の1日1回PO投与(Q1D×33)を連続2週間にわたる週2回(11日目、14日目、17日目及び21日目に:TW×2)の10mg/kgでの1回の抗PD1のIP注射との併用で受けた、
−群5の動物は11日目〜43日目に連続32.5日間にわたって20mg/kg/投与での4SC−202の1日2回PO投与を受けた(2Q1D×32.5)、
−群6の動物は11日目〜43日目に連続32.5日間にわたって20mg/kg/投与での4SC−202の1日2回PO投与(2Q1D×32.5)を連続2週間にわたる週2回(11日目、14日目、17日目及び21日目に:TW×2)の10mg/kgでの1回の抗PD1のIP注射との併用で受けた、
−群7の動物は11日目〜37日目に連続27日間にわたって60mg/kg/投与での4SC−202の1日1回PO投与を受けた(Q1D×27)、
−群8の動物は11日目〜37日目に連続27日間にわたって60mg/kg/投与での4SC−202の1日1回PO投与(Q1D×27)を連続2週間にわたる週2回(11日目、14日目、17日目及び21日目に:TW×2)の10mg/kgでの1回の抗PD1のIP注射との併用で受けた。
プロトコルCT26:7日目、腫瘍が73±21mm3の平均容積に達したところで、104匹中80匹のマウスをその個々の腫瘍容積に基づき各20匹のマウスの4群に無作為化した。8日目に以下のとおり治療を開始した:
−群1の動物は8日目〜24日目に連続16.5日間にわたって媒体の1日2回PO投与を受けた(2Q1D×16.5)、
−群2の動物は8回の注射にわたって2日おきに10mg/kgでの1回の抗PD−L1のIP注射を受けた(8日目、10日目、12日目、14日目、16日目、18日目、20日目及び22日目に:Q2D×8)、
−群3の動物は8日目〜27日目に連続19.5日間にわたって20mg/kg/投与での4SC−202の1日1回PO投与を受けた(2Q1D×19.5)、
−群4の動物は8日目〜40日目に連続33日間にわたって20mg/kg/投与での4SC−202の1日2回PO投与(2Q1D×33)を8回の注射にわたる2日おきの10mg/kgでの1回の抗PD−L1のIP注射との併用で受けた(8日目、10日目、12日目、14日目、16日目、18日目、20日目及び22日目に:Q2D×8)。
−群1の動物は8日目〜24日目に連続16.5日間にわたって媒体の1日2回PO投与を受けた(2Q1D×16.5)、
−群2の動物は8回の注射にわたって2日おきに10mg/kgでの1回の抗PD−L1のIP注射を受けた(8日目、10日目、12日目、14日目、16日目、18日目、20日目及び22日目に:Q2D×8)、
−群3の動物は8日目〜27日目に連続19.5日間にわたって20mg/kg/投与での4SC−202の1日1回PO投与を受けた(2Q1D×19.5)、
−群4の動物は8日目〜40日目に連続33日間にわたって20mg/kg/投与での4SC−202の1日2回PO投与(2Q1D×33)を8回の注射にわたる2日おきの10mg/kgでの1回の抗PD−L1のIP注射との併用で受けた(8日目、10日目、12日目、14日目、16日目、18日目、20日目及び22日目に:Q2D×8)。
両方の群について(C38及びCT26)、4SC−202トシル酸塩を2%メトセル(methocel)溶液に2又は6mg/mlで懸濁した(上記の投与濃度は4SC−202遊離塩基についての計算を指す)。4SC−202を胃管チューブで強制経口投与(経口、PO)した。抗PD−1抗体又は抗PD−L1抗体をPBSで希釈することにより最終濃度を1mg/mlに至らせた。動物飼育及び実験手順はフランス及び欧州規則並びにNRC実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)に従い実現した。
マウスの体重及び腫瘍容積を週2回モニタ。生存及び行動を毎日モニタ。腫瘍の幅及び長さをデジタルノギスで週2回測定し、腫瘍の長さ及び幅の測定値から、推定腫瘍容積=幅2×長さ/2の式を用いて推定腫瘍容積を計算した。実験及び測定は指示日数時点で終了するか(腫瘍成長グラフ)、又は動物を犠牲にしなければならなくなるまで継続して動物の生存をモニタするか(カプラン・マイヤープロット)のいずれかであった。
結果を図1(CD38)及び図2(CT26)に示す。媒体で治療したマウスと比較したとき、抗体で治療したマウスに有意な抗腫瘍活性は観察されなかった。対照的に、20mg/kgの4SC−202単独で治療したマウス、及び併用について、抗腫瘍活性の増加が観察された。これは、腫瘍成長の低減及び生存率が特に4SC−202と免疫チェックポイント調節薬との併用で改善されることを実証している。
B)食餌効果−イヌ試験
3匹のイヌ(雄ビーグル)を含む動物試験で4SC−202の薬物動態プロファイルを決定した。絶食値/摂食値のより良好な比較を可能にして被験者間変動を除くため、初めに各イヌは絶食状態で4SC−202の初回投薬を受け、1週間のウォッシュアウト期間後に摂食状態で別の4SC−202投薬を受けた。それぞれ毎投与後に、4SC−202の血漿pKを決定した。
3匹のイヌ(雄ビーグル)を含む動物試験で4SC−202の薬物動態プロファイルを決定した。絶食値/摂食値のより良好な比較を可能にして被験者間変動を除くため、初めに各イヌは絶食状態で4SC−202の初回投薬を受け、1週間のウォッシュアウト期間後に摂食状態で別の4SC−202投薬を受けた。それぞれ毎投与後に、4SC−202の血漿pKを決定した。
初回投薬前、イヌは一晩絶食させ、投薬後試料採取の4時間後に食餌を戻した。各投薬日、イヌは新鮮に調製したペンタガストリン(6μg/kg及び0.05mL/kg)の単回筋肉内注射を受け、その30〜33分後に約60mg/kg 4SC−202(本明細書において以下に詳述するとおり錠剤)による経口治療を受けた;摂食動物については、これらのステップは省略され、イヌは投薬約30分前にその通常の食事を摂った。錠剤数(1錠当たり100mgの4SC−202遊離塩基に対応する4SC−202トシル酸塩)は、用量及び動物投薬前体重に基づき最も近い整数の錠剤に丸めた。投薬直後、動物には強制経口投与後に20mLの水を与え、又は錠剤の嚥下を助けるため20mLの水が提供された。
末梢静脈の静脈穿刺によって血液試料(抗凝固薬として試料当たり1mlのK2EDTA中)を採取し、採取直後に濡れた氷上に置いておいた後、2〜8℃において2000×gで10分間遠心して血漿を分離した。得られた血漿を96ウェルプレートフォーマットの個別のポリプロピレンチューブに移し、直ちにドライアイス上に置いて測定時まで−20℃で保存した。投薬前、及び経口投薬後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、10、12、及び24時間の時点で各動物から血液試料を採取した。
初めに内部標準を含有する3体積当量のアセトニトリルで試料を沈殿させることにより、血漿試料中の4SC−202(遊離塩基)の濃度を決定した。96ウェルタンパク質沈殿プレートを使用してろ過した後、2μLの試料のアリコートをHPLCシステムに注入した。適用したキャリブレーションはヒト血漿(K3−EDTA)中1.00〜1000ng/mL 4SC−202(遊離塩基)であった。
機器:HPLCポンプ−1200シリーズバイナリポンプ−Agilent Technologies Inc、Santa Clara、CA、米国;オートサンプラー−CTC PAL−CTC Analytics AG、Zwingen、スイス;質量分析計−TSQ Vantage−Thermo Fisher Scientific、San Jose、CA、米国;液体ハンドリング−Freedom Evo−Tecan、Mannedorf、スイス。ソフトウェア:LCquan 2.5.6−Thermo Fisher Scientific、San Jose、CA、米国;Xcalibur 2.0.7−ThermoFisher Scientific、San Jose、CA、米国;Evoware 2.3−Tecan、Mannedorf、スイス
キャリブレーション試料及びクオリティコントロール試料の調製:キャリブレーション試料の調製については、4SC−202トシル酸塩を1.00mg/mL遊離塩基の濃度となるようにジメチルスルホキシド中に溶解した。QC試料の調製については、1.00mg/mL遊離塩基の濃度の第2の溶液を使用した。マトリックス中の対応する濃度と比べて50倍高い濃度となるようにジメチルスルホキシド/アセトニトリル(50/50、v/v)の混合物で段階希釈することにより、ワーキング溶液を調製した。濃度は、該当する場合には純度及び塩要因を考慮に入れて計算した。濃度は全て、遊離塩基の濃度として表される。光不安定性が観察され、溶液は遮光条件下でハンドリングした。キャリブレーション濃度は、(ng/mL):1.00、2.00、5.00、20.00、100、500、750、1000である。QC濃度は、(ng/mL):13.00、20.00、750である。CAL及びQCの調製については、マトリックスは、98/2(v/v)の比を用いてワーキング溶液を加えて強化した。内部標準溶液の調製については、4SC−201−d6メシル酸塩を1.00mg/mLの遊離塩基濃度となるようにジメチルスルホキシド中に溶解した。100ng/mLの最終濃度となるようにアセトニトリルで更なる希釈を行った。濃度は純度及び塩要因を考慮に入れて計算した。
試料調製:150μLの内部標準溶液のアリコートを96ウェルタンパク質沈殿プレートに移し、50μLヒト血漿のアリコートを加えた。混合後(700rpmで5分)、ディープウェルプレートへのろ過ステップのため軽い減圧をかけた。注記:試料容積が限られていて自動化した試料処理が不可能な場合、それぞれの試料を手動のピペッティングにより処理した。体積比を一定に保った。タンパク質沈殿後、試料を約50000gで約10分間遠心した。遠心機の温度は8℃に設定した。上清のアリコートをディープウェルプレートに移した。
LC−MS/MS条件:分析は、逆相クロマトグラフィーを用いて分離し、続いて三段四重極MSIMSによって選択の反応モニタリングモードで検出することにより行った。LC:移動相A−0.1%酢酸水溶液;移動相B 0.1%酢酸含有メタノール;カラム:YMC Pro C4、2.1×50mm、5μm(株式会社ワイエムシィ、京都、日本);注入量2μL(2μL試料ループに10μL);カラム温度40℃。
質量分析法:イオン源:HESI;極性:ポジティブ;電圧[V]:2500;シースガス[au]:60;スイープガス[au]:0;補助ガス[au]:5;気化器[℃]:350;キャピラリー温度[℃]:350;衝突ガス圧[mTorr]:1.0〜1.5、オートサンプラー:洗浄液1−エタノール/水(1/1、v/v);洗浄液2−アセトニトリル/メタノール/2−プロパノール(1/1/1、v/v/v);トレー温度−8±5℃
データ収集及び処理:分析物の濃度は内部標準化法を用いて計算した。定量化にはキャリブレーション試料濃度に対する分析物の対内部標準面積比を用いた。データ結果の収集及び処理はLCquan 2.5.6及びXcalibur 2.0.7を使用して実施した。CAL及びQC濃度データの計算及び統計学的評価にはMicrosoft Office Excelを使用した。4SC−202(遊離塩基)については、データのフィッティングは重み付け係数を1/x2として最小二乗法による線形回帰を用いて行った。
薬物動態パラメータは、WinNonlinバージョン7.0以降を用いたノンコンパートメント薬物動態分析によって導出した。
錠剤:4SC−202トシル酸塩138.4mg;微結晶性セルロース308.8mg;炭酸カルシウム308.8mg;ナトリウムクロスカルメロース24.0mg;ステアリン酸マグネシウム12.0mg;コロイド状無水シリカ8.0mg。
結果は図3及び以下の表に示す:
摂食状態のAUCの増加は絶食状態の約3.5倍である。
C)臨床試験
本試験は、4SC−202とペンブロリズマブとによる併用治療の安全性、忍容性及び予備的有効性を判定するための4SC−202のプライミングサイクルを含む第Ib/II相非盲検多施設試験である。第2相推奨用量(RPTD)で用量拡大コホートを加える。用量漸増相は修正「rolling 6」デザインに従う。10人の患者のコホートに、予め定義された漸増用量の4SC−202をペンブロリズマブとの併用で投与する。
本試験は、4SC−202とペンブロリズマブとによる併用治療の安全性、忍容性及び予備的有効性を判定するための4SC−202のプライミングサイクルを含む第Ib/II相非盲検多施設試験である。第2相推奨用量(RPTD)で用量拡大コホートを加える。用量漸増相は修正「rolling 6」デザインに従う。10人の患者のコホートに、予め定義された漸増用量の4SC−202をペンブロリズマブとの併用で投与する。
対象は、AJCC(バージョン8)病期分類体系を基準として切除不能なステージIII又はステージIV皮膚黒色腫を有する患者(疾患経過中に少なくとも1回は組織学的に確定されていなければならない)、並びに原発不明部位の転移性腫瘍及び黒色腫の組織像を有する患者である。
治療は、現在の用量レベルの用量における4SC−202単剤療法の初回治療サイクル(サイクル1)と、それに続く4SC−202とペンブロリズマブとの併用療法の更なるサイクル(サイクル2以降)からなる。単剤療法サイクルは、ペンブロリズマブの開始前に腫瘍微小環境に後成的変化及び免疫調節を生じさせる。患者は21日のサイクルで治療される。各サイクルで、患者には4SC−202が14日間オン(1〜14日目)及び7日間オフ(15〜21日目)の治療で投与される。サイクル2が始まると、各サイクルにつき1日目に(即ちQ3W、3週間毎に)患者にペンブロリズマブが2mg/kg体重の用量で投与される。治療は、34サイクル(102週間)、疾患の進行、許容できない毒性又は同意の撤回のうちのいずれか早い方まで続く。4SC−202の用量レベル(DL)(初回治療サイクル中はそれぞれの用量レベルでの4SC−202の投与のみ):DL1:100mg1日1回4SC−202 p.o(14日オン/7日オフスケジュール)+2mg/kgペンブロリズマブ i.v.;DL2:200mg1日1回4SC−202 p.o(14日オン/7日オフスケジュール)+2mg/kgペンブロリズマブ i.v.;DL3:200mg1日2回4SC−202 p.o(14日オン/7日オフスケジュール)+2mg/kgペンブロリズマブ i.v.。4SC−202錠剤は、朝に軽い朝食の後2時間以内に服用されるべきであり、BID適用スケジュールの場合、錠剤は、朝は軽い朝食の後30分以内、夕方は夕食後30分以内に服用されるべきである。錠剤:4SC−202トシル酸塩138.4mg;微結晶性セルロース308.8mg;炭酸カルシウム308.8mg;ナトリウムクロスカルメロース24.0mg;ステアリン酸マグネシウム12.0mg;コロイド状無水シリカ8.0mg。ペンブロリズマブは、サイクル2及び後続サイクルの1日目に2mg/kg体重の固定用量で投与される。これは、50mgのペンブロリズマブが入った粉末のバイアルとして提供される。滅菌脱イオン水(例えばmilliQグレード)又はNaCl 0.9水溶液、又はグルコース5%溶液で再構成した後、1mLの濃縮液は25mgのペンブロリズマブを含有することになる。ペンブロリズマブは、サイクルの1日目の度に(サイクル2から開始して)30分かけて静脈内投与されることになる。100〜200mlのNaCl 0.9水溶液、又はグルコース5%溶液の注入容積が使用されるべきである。
4SC−202については、有害事象の発生に応じて個別の患者における用量減量が可能である。ペンブロリズマブについては用量減量は許容されない。DLT期間:最初の3サイクル、即ち4SC−202単剤療法サイクル(サイクル1)並びに後続の4SC−202とペンブロリズマブ(Pemrolizumab)との併用療法の2サイクル(サイクル2及び3)の間に用量制限毒性を判定する。4SC−202の完全な計画1日用量の少なくとも11回の投与及び少なくとも2用量のペンブロリズマブを受けるが、いかなるDLTも起きていない患者は、DLT評価に関して判定不能と見なされる;このような患者は入れ替える。
非耐容量レベルとは、DLT期間中に少なくとも1件のDLTがある患者の発生が:最初の3、4、5又は6患者で2件;最初の7、8又は9患者で3件;最初の10患者で4件観察される用量レベルである。MTDは、非耐容量レベルを下回る用量レベルと見なされる。
MTDに達した後、又は最も高い用量レベルへの登録完了後に、安全性、有効性、PD、PK及び腫瘍微小環境の調節の結果を考慮して拡大コホートの第2相推奨用量(RPTD)が定義される。DL1が耐容不可と見なされる場合、治験依頼者が、ペンブロリズマブ2mg/kg i.v.Q3Wとの併用での14日オン及び7日オフ治療についての4SC−202 100mg QADの用量レベル(隔日毎)を判定することができる。
拡大:安全性、有効性、PK及びPDに関するデータの判定結果に応じてRPTDが選択されることになり、RPTD又は他の選択の用量レベルでの拡大コホートに更なる10人の患者が登録する。投薬は、用量漸増に関して指定されるのと同じスケジュールに従う。
治療継続期間:患者は、最長102週間(又は34サイクルのいずれか早い方)又は以下があるまで(いずれか早い方)、4SC−202及びペンブロリズマブのそれぞれの用量レベルで治療される:治験責任医師の判断に従うとき、毒性対策にも関わらず許容できない毒性効果が続く;患者が治療の中断を希望する;DLが耐容不可と見なされる場合、治験責任医師の裁量により、リスク対効果比が個々の患者にとってなおも正と見なされ、且つ患者がDLTを起こしていないならば、患者はその現在の用量レベルを継続し得る;患者にDLTが起きた場合、治験責任医師の裁量により、その患者は次に低いDLの4SC−202で治療を継続し得る。ペンブロリズマブの用量減量は許容されない;進行性疾患。腫瘍評価時に進行性疾患(PD)を示すにも関わらず臨床的有益性の徴候を示す、試験薬物に忍容性を示す患者は、PDの確定のための次の腫瘍評価まで、又は治験責任医師の判断に従うとき臨床的有益性の徴候を示す限り、治療を継続し得る。個々患者について、試験治療の初回投与後最長122週間(±2週間)にわたり生存及び有害事象に関するフォローアップが行われる。
両方の試験治療の恒久的中断後又は102週間/34サイクル治療期間の後(いずれか早い方)、患者は最終回の試験薬物投与後28日以内に治療終了ビジット(EOT)を行い、続いてサイクル1の1日目から122週間後まで生存に関してフォローアップされる。最終SAE/AE及び妊娠情報は最終回の試験薬物投与後20週(±2週)まで収集される。
最終回の生存に関するフォローアップ後、サイクル1の1日目から122週間(±2週間)後、患者は治療終了(EOS)を迎え、そこで試験範囲内の最終的な生存及び抗癌情報が取得される。この接触時、102週間の治療期間を完了した患者については潜在的AEに関する最終情報が収集される。
DLTの定義
毒性は全て、国立癌研究所(National Cancer Institute:NCI)−CTCAEバージョン4.03に基づきグレード分けする。安全性評価はサイクル毎に実施する。漸増及びMTDを決定する目的上、最初の3治療サイクルの間(C1 1日目〜C3 21日目のDLT期間)におけるDLTの発生が関連する。DLTは、2つの試験薬物のいずれかに関連すると考えられる以下の条件のいずれかとして定義される:
毒性は全て、国立癌研究所(National Cancer Institute:NCI)−CTCAEバージョン4.03に基づきグレード分けする。安全性評価はサイクル毎に実施する。漸増及びMTDを決定する目的上、最初の3治療サイクルの間(C1 1日目〜C3 21日目のDLT期間)におけるDLTの発生が関連する。DLTは、2つの試験薬物のいずれかに関連すると考えられる以下の条件のいずれかとして定義される:
血液毒性:好中球減少(7日超持続するグレード4好中球減少;任意の持続期間の発熱性好中球減少);血小板減少(臨床的に有意な任意の徴候又はヘモグロビン関連出血を伴う任意の持続期間のグレード3血小板減少;任意の持続期間の(任意の出血徴候を伴う又は伴わない)グレード4血小板減少);貧血(7日超持続するグレード3貧血;o任意の持続期間のグレード4貧血)。非血液毒性:任意の持続期間の任意のグレード4非血液毒性;適切な医学的治療の開始後の持続期間が3日以下の下痢、悪心又は嘔吐を除く、臨床的に関連性のある非血液毒性グレード3;試験薬物の中断及び適切な医学的治療の開始(いずれか遅い方)から7日以内にグレード≦2に解消するざ瘡様、膿疱性又は斑丘疹性発疹−試験薬物再開後の同じ用量レベルでの再発はDLTと見なされる;インスリンで制御することのできる、且つ試験薬物中断から7日以内にグレード≦2に解消する高血糖;補充療法で管理することのできる甲状腺機能低下;対症療法で管理することのできる、且つ試験薬物中断から7日以内にグレード≦2に解消する甲状腺機能亢進;試験薬物中断から7日以内にグレード≦2に解消する、且つ試験薬物を同じ用量で(最適な医学的管理を伴い)再開しても同じレベルで再発しない疲労;試験薬物中断から7日以内にグレード≦2に解消する、且つ試験薬物を同じ用量で(最適な医学的管理を伴い)再開しても同じレベルで再発しない口腔粘膜炎/口内炎;無症候性且つ速やかに回復可能な(7日以内にベースライン又は≦グレード1に戻る)非血液学的臨床検査室AE。かかるグレード3非血液学的検査室有害事象に直面して、それらの事象が試験薬物と因果関係がないことが明らかにならない限り、及び明らかになるまで治療が保たれなければならない。一般:解消されない毒性に起因して14日以内(予定されている次のサイクルの1日目を基準としてカウントする)に次の4SC−202投薬を開始できない;解消されない毒性に起因して28日以内(予定されている次のサイクルの1日目を基準としてカウントする)に次のペンブロリズマブ投薬を開始できない;治験責任医師又は治験依頼者又は両者の判断で用量制限的である再発性/持続性のグレード2毒性;サイクル1〜3の間の4SC−202の用量減量が必要となる任意の試験薬物関連毒性。DLTに関連性のあるAE持続期間の計算については、発症日を1日目としてカウントし、最終日はカウントしない。
判定基準
主要エンドポイント:有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、ECG、ECOG PS、理学的検査及び併用薬評価から4SC−202とペンブロリズマブとの併用の安全性及び忍容性を評価する。有害事象は、グレード分けのための国立癌研究所(National Cancer Institute:NCI)有害事象共通用語規準(Common Terminology Criteria for Adverse Events:CTCAE)バージョン4.03を使用して判定する。
主要エンドポイント:有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、ECG、ECOG PS、理学的検査及び併用薬評価から4SC−202とペンブロリズマブとの併用の安全性及び忍容性を評価する。有害事象は、グレード分けのための国立癌研究所(National Cancer Institute:NCI)有害事象共通用語規準(Common Terminology Criteria for Adverse Events:CTCAE)バージョン4.03を使用して判定する。
副次的エンドポイント:irRECIST v1.1を用いて、併用投与したときの奏効率及び生存率の点での4SC−202とペンブロリズマブとによる併用治療の予備的抗腫瘍有効性を決定する。抗腫瘍有効性は、以下のパラメータを計算することにより評価する:客観的奏効率(ORR);最良総合効果(BOR);病勢コントロール率(DCR);奏効期間(DOR);無進行生存(PFS);増殖抑制期間(TTP);全生存(overall survial)(OS)。
探索的エンドポイント:探索的エンドポイントは、以下のパラメータによって計測する:投薬前及び投薬後末梢血におけるHDAC関連の薬力学的変化の程度;連続生検の免疫組織化学(IHC)を用いて投薬前及び投薬後連続生検の腫瘍及び腫瘍微小環境及び動態を分析することによる免疫細胞浸潤の定量化(IHC方法は当該分野において周知であり、レビューについては、例えば、Arpita Kabiraj et al.,Int J Biol Med Res.2015;6(3):5204−5210及びその中にある具体的な方法についての参考文献を参照のこと);治療下の投薬前及び投薬後連続生検における腫瘍及び腫瘍微小環境での遺伝子発現の変化の定量化;投薬前及び投薬後生検及び末梢血におけるリボ核酸(RNA)プロファイリング;4SC−202の全身曝露と、関連代謝産物並びにPD薬力学的マーカー、免疫関連バイオマーカー及び遺伝子発現との間の関係;有効性エンドポイントと4SC−202の全身曝露、免疫関連バイオマーカー及び遺伝子発現との間の関係。
患者数 各用量コホートに約10人の患者を組み入れ、最大3用量コホートとする。定義付けられたRPTD用量レベルコホートに別の10人の患者の拡大コホートを加える
組入れ基準 特に指定されない限り、スクリーニング時に全ての組入れ基準が満たされなければならない。
1.男性又は女性患者、スクリーニング日現在において18歳以上
2.ECOG PS 0〜1
3.AJCC(バージョン8)病期分類体系を基準として切除不能なステージIII又はステージIV皮膚黒色腫を有する患者(疾患の経過中に少なくとも1回は組織学的に確定されていなければならない)、
4.原発不明部位の転移性腫瘍及び黒色腫の組織像を有する患者は適格である
5.患者は、少なくとも2サイクルからなる最後の全身性の癌を対象とする治療としての抗PD−1単剤療法に対して一次難治性又は不応性(以下の定義が適用される)でなければならない:I.一次難治性:抗PD−1療法中又はかかる治療の最終回用量後6ヵ月以内にSD又はそれより良好な奏効が得られない(即ち病態コントロールが得られない)患者 II.不応性:奏効(CR又はPR)が得られていない、及び6ヵ月を超える期間の疾患安定が得られていない患者
6.患者は抗PD−1療法中又は療法後に進行していなければならない
7.患者は最後の全身性の癌を対象とする治療として抗PD−1療法を受けたことがなければならず、且つスクリーニング前6ヵ月以内に最終回の抗PD−1投与を受けたことがなければならない
8.患者はBRAF V600突然変異状態に関して検査を受けていなければならない
9.BRAF突然変異型黒色腫を有する患者はBRAF突然変異を対象とした療法を受けたことがなければならず、但しかかる治療に(例えば禁忌に起因して)適格でないと見なされた場合は除く
10.非結節性病変について最長直径≧10mm及び結節性病変について短軸が≧15mmの、irRECIST 1.1基準に従うCT又はMRIによって測定可能な疾患
11.少なくとも1つの腫瘍部位(原発部位又は転移のいずれか)が連続生検のため接触可能でなければならなず、患者が3回の必須生検に同意しなければならない。(個別のケースで治験依頼者がこの要件を見送ってもよい)
1.男性又は女性患者、スクリーニング日現在において18歳以上
2.ECOG PS 0〜1
3.AJCC(バージョン8)病期分類体系を基準として切除不能なステージIII又はステージIV皮膚黒色腫を有する患者(疾患の経過中に少なくとも1回は組織学的に確定されていなければならない)、
4.原発不明部位の転移性腫瘍及び黒色腫の組織像を有する患者は適格である
5.患者は、少なくとも2サイクルからなる最後の全身性の癌を対象とする治療としての抗PD−1単剤療法に対して一次難治性又は不応性(以下の定義が適用される)でなければならない:I.一次難治性:抗PD−1療法中又はかかる治療の最終回用量後6ヵ月以内にSD又はそれより良好な奏効が得られない(即ち病態コントロールが得られない)患者 II.不応性:奏効(CR又はPR)が得られていない、及び6ヵ月を超える期間の疾患安定が得られていない患者
6.患者は抗PD−1療法中又は療法後に進行していなければならない
7.患者は最後の全身性の癌を対象とする治療として抗PD−1療法を受けたことがなければならず、且つスクリーニング前6ヵ月以内に最終回の抗PD−1投与を受けたことがなければならない
8.患者はBRAF V600突然変異状態に関して検査を受けていなければならない
9.BRAF突然変異型黒色腫を有する患者はBRAF突然変異を対象とした療法を受けたことがなければならず、但しかかる治療に(例えば禁忌に起因して)適格でないと見なされた場合は除く
10.非結節性病変について最長直径≧10mm及び結節性病変について短軸が≧15mmの、irRECIST 1.1基準に従うCT又はMRIによって測定可能な疾患
11.少なくとも1つの腫瘍部位(原発部位又は転移のいずれか)が連続生検のため接触可能でなければならなず、患者が3回の必須生検に同意しなければならない。(個別のケースで治験依頼者がこの要件を見送ってもよい)
除外基準:
1.プロトコルに従い要求されるとおりの適切な避妊法の使用に同意しない患者。
2.試験薬物の初回投与から28日以内に治験薬の試験に現在参加している若しくは参加したことがある又は治験用療機器を使用している又はそれを行ったことがある患者(それ以上治療が予想されない治験薬の生存フォローアップ期の患者は適格である)。疾患/患者関連:
3.抗PD−1前療法の最中又はその後にCR又はPRの奏効が得られた患者;又は6ヵ月を超える期間のSD(過去の抗PD1療法の初回投与から確認された進行の初日までをカウントする)
4.余命3ヵ月未満
5.ぶどう膜又は粘膜黒色腫を有する患者
6.症候性脳転移/CNS病変を有する患者
7.以下として定義される、臓器機能が不十分な患者:a)絶対好中球数(ANC)<1500/μL b)ヘモグロビン(Hb)<9g/dL c)血小板数<100,000/μL d)正常範囲外の及びサプリメントで治療不可能なカリウム e)血清クレアチニン>1.5×ULN又はeGFR<50mL/分(コッククロフト・ゴールト(cockroft−gault)式による)。f)ALT及び/又はAST>2.5×ULN。g)血清総ビリルビン>1.5×ULN。h)LDH>5×ULN。前治療/同時治療関連:
8.過去の療法に関連性のある残存毒性(脱毛、疲労を除く)がグレード1まで解消されていない(スクリーニング時に適用される)
9.グレード4又はグレード3の抗PD−1/免疫関連有害薬物反応歴がある及び再発リスクが高い患者(治験責任医師が判断したとき)
10.HDAC又はLSD1阻害薬又は両方による前治療
11.抗PD−L1剤又は抗PD−L2剤による前治療(抗CTLA4剤による前治療は許容される)
12.初回試験薬物投与前に化学療法、内分泌療法、免疫療法を含めた先行する全身抗癌療法又は他の治験薬の使用がある患者(初回試験薬物投与前に5半減期又は4週間(いずれか短い方)のウォッシュアウト期間が順守されなければならない。抗PD−1療法についてはウォッシュアウトは必要ない)
13.ある種の抗生物質(即ち、エリスロマイシン、クラリスロマイシン)、抗鬱薬(即ち、ドキセピン、アミトリプチリン(amitryptilin))又は神経遮断薬(即ち、ハロペリドール、クロザピン(clozapin))など、QT間隔を延ばしてトルサード・ド・ポワントのリスクを増加させることが公知の薬剤による療法
14.試験薬物の予想初回投与前28日以内に生ワクチンを受けたことがある患者。病歴関連:
15.試験薬物投与から14日以内にコルチコステロイド(>10mgの1日プレドニゾン当量)又は他の全身性免疫抑制治療(例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、mTOR阻害薬、インターフェロン、ミコフェノール酸塩、抗TNF剤など)のいずれかによる全身治療が必要な病態を有する対象。活動性自己免疫疾患がない場合には吸入又は局所ステロイド薬、及び副腎置換用量≦10mgの1日プレドニゾン当量は許容される(もたらす全身曝露が最小限となることが公知の経路(局所、鼻腔内、眼内、関節内又は吸入)によるステロイド薬の投与は許容可能である。例えばCT造影剤など、過敏性反応に対する前投薬としてのステロイド薬もまた許容可能である)
16.任意の免疫不全障害を有する患者
17.任意の活動性疾患、治験責任医師の判断によれば免疫刺激剤の投与を受けると悪化する可能性のある既知の又は疑わしい自己免疫疾患を有する患者
18.QT/QTc間隔の著しいベースライン延長を有する患者、例えば、QTc間隔>450msecの実証が繰り返される(グレード1 NCI−CTCAE);QT延長症候群(QTcFは適用可能)
19.潰瘍性大腸炎、クローン病、糖尿病性胃不全麻痺、又は吸収不良によって特徴付けられる他の症候群など、4SC−202の吸収を妨げる可能性のある(治験責任医師の判断による)任意の活動性胃腸障害を有する患者
20.経口薬を服用できない患者
21.試験参加前に5年超の根治的治療を受けており、且つ再発性悪性疾患のエビデンスがない限り、他の悪性腫瘍の病歴を有する患者。皮膚基底細胞癌;表在性膀胱癌;前立腺癌又は子宮頸部上皮内新生物を有する患者は、その疾患が過去3年内に臨床的に安定していて治療が必要ない場合、本試験に適格である
22.治験責任医師の見解では試験参加が不可能となり得る、過度の医学的危険を引き起こし得る、試験の実行を妨げ得る又は試験結果の解釈を妨げ得る任意の他の医学的、精神医学的又は社会的病態を有する患者
23.妊娠中若しくは授乳中の女性、又は試験中若しくは試験完了後90日間に妊娠する予定のある女性
24.既知のHIV、急性又は慢性活動性B型肝炎(HBsAg、抗HBc−IgM又はDNAが陽性価として定義される)又はC型肝炎を有する患者
25.活動性全身感染症を有する患者
26.過去4週間以内に大手術を受けた患者。
27.臨床的に関連性のあるアレルギー又は過敏症の既往歴又は現在のエビデンスがある患者。
28.a.スクリーニング前6ヵ月以内の不安定狭心症 b.コントロール不良の高血圧症 c.原発性心疾患に関するうっ血性心不全(ニューヨーク心臓協会(New York Heart Association:NYHA)クラスIII又はIV) d.抗不整脈療法が必要な病態(ペースメーカー植込み後状態を有する患者は組み入れてもよい) e.試験登録前6ヵ月以内の症候性虚血性若しくは重度心臓弁膜症、又は心筋梗塞を含めた、重大な現在の心血管疾患を有する患者。
1.プロトコルに従い要求されるとおりの適切な避妊法の使用に同意しない患者。
2.試験薬物の初回投与から28日以内に治験薬の試験に現在参加している若しくは参加したことがある又は治験用療機器を使用している又はそれを行ったことがある患者(それ以上治療が予想されない治験薬の生存フォローアップ期の患者は適格である)。疾患/患者関連:
3.抗PD−1前療法の最中又はその後にCR又はPRの奏効が得られた患者;又は6ヵ月を超える期間のSD(過去の抗PD1療法の初回投与から確認された進行の初日までをカウントする)
4.余命3ヵ月未満
5.ぶどう膜又は粘膜黒色腫を有する患者
6.症候性脳転移/CNS病変を有する患者
7.以下として定義される、臓器機能が不十分な患者:a)絶対好中球数(ANC)<1500/μL b)ヘモグロビン(Hb)<9g/dL c)血小板数<100,000/μL d)正常範囲外の及びサプリメントで治療不可能なカリウム e)血清クレアチニン>1.5×ULN又はeGFR<50mL/分(コッククロフト・ゴールト(cockroft−gault)式による)。f)ALT及び/又はAST>2.5×ULN。g)血清総ビリルビン>1.5×ULN。h)LDH>5×ULN。前治療/同時治療関連:
8.過去の療法に関連性のある残存毒性(脱毛、疲労を除く)がグレード1まで解消されていない(スクリーニング時に適用される)
9.グレード4又はグレード3の抗PD−1/免疫関連有害薬物反応歴がある及び再発リスクが高い患者(治験責任医師が判断したとき)
10.HDAC又はLSD1阻害薬又は両方による前治療
11.抗PD−L1剤又は抗PD−L2剤による前治療(抗CTLA4剤による前治療は許容される)
12.初回試験薬物投与前に化学療法、内分泌療法、免疫療法を含めた先行する全身抗癌療法又は他の治験薬の使用がある患者(初回試験薬物投与前に5半減期又は4週間(いずれか短い方)のウォッシュアウト期間が順守されなければならない。抗PD−1療法についてはウォッシュアウトは必要ない)
13.ある種の抗生物質(即ち、エリスロマイシン、クラリスロマイシン)、抗鬱薬(即ち、ドキセピン、アミトリプチリン(amitryptilin))又は神経遮断薬(即ち、ハロペリドール、クロザピン(clozapin))など、QT間隔を延ばしてトルサード・ド・ポワントのリスクを増加させることが公知の薬剤による療法
14.試験薬物の予想初回投与前28日以内に生ワクチンを受けたことがある患者。病歴関連:
15.試験薬物投与から14日以内にコルチコステロイド(>10mgの1日プレドニゾン当量)又は他の全身性免疫抑制治療(例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、mTOR阻害薬、インターフェロン、ミコフェノール酸塩、抗TNF剤など)のいずれかによる全身治療が必要な病態を有する対象。活動性自己免疫疾患がない場合には吸入又は局所ステロイド薬、及び副腎置換用量≦10mgの1日プレドニゾン当量は許容される(もたらす全身曝露が最小限となることが公知の経路(局所、鼻腔内、眼内、関節内又は吸入)によるステロイド薬の投与は許容可能である。例えばCT造影剤など、過敏性反応に対する前投薬としてのステロイド薬もまた許容可能である)
16.任意の免疫不全障害を有する患者
17.任意の活動性疾患、治験責任医師の判断によれば免疫刺激剤の投与を受けると悪化する可能性のある既知の又は疑わしい自己免疫疾患を有する患者
18.QT/QTc間隔の著しいベースライン延長を有する患者、例えば、QTc間隔>450msecの実証が繰り返される(グレード1 NCI−CTCAE);QT延長症候群(QTcFは適用可能)
19.潰瘍性大腸炎、クローン病、糖尿病性胃不全麻痺、又は吸収不良によって特徴付けられる他の症候群など、4SC−202の吸収を妨げる可能性のある(治験責任医師の判断による)任意の活動性胃腸障害を有する患者
20.経口薬を服用できない患者
21.試験参加前に5年超の根治的治療を受けており、且つ再発性悪性疾患のエビデンスがない限り、他の悪性腫瘍の病歴を有する患者。皮膚基底細胞癌;表在性膀胱癌;前立腺癌又は子宮頸部上皮内新生物を有する患者は、その疾患が過去3年内に臨床的に安定していて治療が必要ない場合、本試験に適格である
22.治験責任医師の見解では試験参加が不可能となり得る、過度の医学的危険を引き起こし得る、試験の実行を妨げ得る又は試験結果の解釈を妨げ得る任意の他の医学的、精神医学的又は社会的病態を有する患者
23.妊娠中若しくは授乳中の女性、又は試験中若しくは試験完了後90日間に妊娠する予定のある女性
24.既知のHIV、急性又は慢性活動性B型肝炎(HBsAg、抗HBc−IgM又はDNAが陽性価として定義される)又はC型肝炎を有する患者
25.活動性全身感染症を有する患者
26.過去4週間以内に大手術を受けた患者。
27.臨床的に関連性のあるアレルギー又は過敏症の既往歴又は現在のエビデンスがある患者。
28.a.スクリーニング前6ヵ月以内の不安定狭心症 b.コントロール不良の高血圧症 c.原発性心疾患に関するうっ血性心不全(ニューヨーク心臓協会(New York Heart Association:NYHA)クラスIII又はIV) d.抗不整脈療法が必要な病態(ペースメーカー植込み後状態を有する患者は組み入れてもよい) e.試験登録前6ヵ月以内の症候性虚血性若しくは重度心臓弁膜症、又は心筋梗塞を含めた、重大な現在の心血管疾患を有する患者。
腫瘍評価 理学的検査及び腫瘍イメージングによる腫瘍評価。スクリーニング時、サイクル4の終了後(C5 1日目から±7日以内)及びその後4サイクルを終了する毎、即ち12週間毎に(サイクル9、13、17、以下同様の1日目から±7日以内に)胸部、腹部、骨盤及び他の全ての既知の疾患部位のCTスキャン又は磁気共鳴画像法(MRI、安全性又は医学的問題に起因してCTが実行可能でない場合)。102週間の治療完了後(又は34サイクル後、いずれか早い方)の最終腫瘍評価。前回の評価がEOTから6週間以内に実施された場合、EOTにおける腫瘍評価を繰り返す必要はない。
試験前画像が利用可能な場合、それらの画像が初回治療と比べて6週間超経っていない場合、それらを用いることができる。既知のCNS/脳転移を有する患者では、スクリーニング時にMRIを実施すべきである。安全性(例えば腎不全)に起因して不可能でない限り、又は治験責任医師との論議を経て、治験依頼者が個別評価の必要性を見送る場合には、試験全体を通じてスクリーニング時に用いたものと同じイメージング技法を用いるべきである。各スクリーニング後評価における腫瘍奏効は、治験責任医師によりirRECIST 1.131を基準として決定される。治験責任医師の評価に基づくとおり、臨床的示唆及び日常の診療行為に基づき不定期のイメージングが実施されてもよい。疾患進行に起因した試験療法の中止に関する意志決定のための腫瘍奏効の評価には、免疫関連RECIST基準(irRECIST 1.1)が適用可能である。irRECIST奏効評価については、放射線学の手引き書に具体的に記載されている。腫瘍イメージング評価は、試験治療の中止に関わらず疾患進行が確認されるまで、又は後続の治療まで、継続しなければならない。試験薬物に忍容性を示し、腫瘍評価において臨床的有益性の徴候を示すが進行性疾患(irPD)を示す患者は、irPDの確認のための次の腫瘍評価まで治療を継続し得る。irCRの放射線学的確認は必須ではない。
Claims (14)
- 少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬と併用して使用される癌の治療用医薬の製造のための以下の一般式IのHDAC阻害薬
式I
R1、R4及びR5は独立に、水素、1〜4C−アルキル、ハロゲン、又は1〜4C−アルコキシであり、
R2及びR3は独立に、水素又は1〜4C−アルキルであり、
R6は−T1−Q1であり、式中、T1は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Q1はR61及び/又はR62によって置換されていて、Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4又はAh1であるか、又はQ1は非置換であって、Ha2、Ha3又はHa4であるかのいずれかであり、
式中
R61は1〜4C−アルキル、フェニル−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている1〜4C−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子に置き換えられている1〜4C−アルコキシ、ヒドロキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−1〜4C−アルキルアミノスルホニル、−T2−N(R611)R612、−U−T3−N(R613)R614、−T4−Het3、又は−V−T5−Het4であり、式中
T2は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
R611は水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルカルボニル、又は1〜4C−アルキルスルホニルであり、
R612は水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR611及びR612が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het1を形成し、式中、Het1はモルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
Uは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T3は2〜4C−アルキレンであり、
R613は水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−2〜4C−アルキル又は1〜4C−アルコキシ−2〜4C−アルキル、1〜4C−アルキルカルボニル、又は1〜4C−アルキルスルホニルであり
R614は水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR613及びR614が一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで複素環Het2を形成し、式中
Het2はモルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、又は4N−(1〜4C−アルキル)−ピペラジノであり、
T4は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Het3は1N−(1〜4C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜4C−アルキル)−ピロリジニルであり、
Vは−O−(酸素)又は−C(O)NH−であり、
T5は結合又は1〜4C−アルキレンであり、
Het4は1N−(1〜4C−アルキル)−ピペリジニル又は1N−(1〜4C−アルキル)−ピロリジニルであり、
R62は1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ又はハロゲンであり、
Aa1は、2つのアリール基
(これらはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスアリール基であり、
Hh1は、2つのヘテロアリール基
(これらは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、及び
これらは単結合で互いにつながっている)
で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ah1は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、これによって前記アリール基及びヘテロアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってAh1は前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha1は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa1は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa2は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha3は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される3又は4個のヘテロ原子を含む単環式5員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa3は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
Ha4は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1又は2個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式9又は10員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、これによって前記ヘテロアリール基及びアリール基は単結合で互いにつながり、及びこれによってHa4は前記アリール部分を介して親分子基に結合し、
R7はヒドロキシル、又はCyc1であり、式中、Cyc1は式Iaの環系であり
A及びBはC(炭素)であり、
R71及びR72は独立に、水素、ハロゲン、1〜4C−アルキル、又は1〜4C−アルコキシであり、
Mは、A及びBを含んで、環Ar2又は環Har2のいずれかであり、式中、Ar2はベンゼン環であり、Har2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から各々選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式5又は6員環不飽和ヘテロ芳香環である]又はその塩若しくは溶媒和物の使用。 - 前記HDAC阻害薬が(E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(1−((4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−1H−ピロール−3−イル)アクリルアミド(別名4SC−202)である、請求項1に記載の使用。
- (E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(1−((4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−1H−ピロール−3−イル)アクリルアミドが150〜250mg/日の用量で投与され、前述の1日用量が任意選択で2分割量で1日2回投与される、請求項2に記載の使用。
- 前記少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が、a)PD−1、CTLA−4、A2AR、B7−H3(別名CD276)、B7−H4(別名VTCN1)、BTLA、IDO、KIR、LAG3、TIM−3、VISTA(T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー)を含めた抗炎症性免疫チェックポイント並びにPD−L1、PD−L2、及びガレクチンを含めたこれらのそれぞれのリガンドの阻害薬)、及びb)CD27、CD40、OX40、GITR、CD137、CD28、ICOSを含めた炎症誘発性免疫チェックポイント、並びにCD70 CD80、CD86、CD40L、CD137リガンド、OX40L、GITRリガンド及びICOSLを含めたこれらのそれぞれのリガンドの作動薬からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- 前記少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、BCD−100(Biocad)、PDR−001(Novartis)、REGN−2810(Regeneron)、カムレリズマブ(Shanghai Hengrui)、SHR−1210(Incyte)、AGEN−2034(Agenus)、BGBA−317(BeiGene)、BMS−936559(ViiV Healthcare)、CX−072(CytomX)、CX−188(CytomX)、GNS−1480(Genosco/Yuhan)、IBI−308(Eli Lilly/Innovent)、JNJ−63723283(J&J)、JS−001(Shanghai Junshi)、MEDI−0680(MedImmune)、AMP−224(MedImmune)、BGB−A317(BeiGene/Celgene)、BI−754091(Boehringer)、CA−170(Curis/Aurigene)、CBT−501(CBT Pharma)、ゲノリムズマブ(genolimzunab)(Genor)、CBT−502(CBT Pharma)、FAZ−053(Novartis)、GLS−010(Harbin/Wuxi/Arcus)、AB122(Harbin/Wuxi/Arcus)、LY−3300054(Eli Lilly)、KN−035(AlphaMab)、M−7824(Merck KGaA)、MAG−012(MacroGenics)、MGD−013(MacroGenics)、PF−06801591(Pfizer)、SHR−1316(Jiangsu Hengrui)、TSR−042(Tesaro)、CS−1001(CStone Pharma)、HLX−10(Shanghai Henlius)、MCLA−145(Merus/Incyte)、AM−0001(ARMO Bio)、AVA−004(Avacta)、STI−a1014(Lee’s Pharma/Sorrento)、hAb−21(Suzhou Stainwei)、AK103(Akeso Bio)、AK104(Akeso Bio)、AK105(Akeso Bio)、AK106(Akeso Bio)、AK112(Akeso Bio)、BBI(Boston Biomedicals)、BH−2922(Beijing Hanmi)、BH−2941(Beijing Hanmi)、BH 2950(Beijing Hanmi)、CA−327(Curis/Aurigene)、CBA−0710(Sorrento)、CK−301(TG therapeutic)、ENUM−244C8(Enumeral)、FS−118(F−star Alpha/Merck KGaA)、HTI−1316(Hengrui Therapeutics)、IKT−201(Icell Kealex)、IKT−202(Icell Kealex)、チェックポイント阻害薬発現ワクシニアウイルス(Icell Kealex)、JS−003(Shanghai Junshi)、JTX−4014(Jounce/Celgene)、KD033(Kadmon/Jinghua Pharma)、KY−1003(Kymab)、MCLA−134(Merus)、MSB−2311(MABSPACE Bio)、PRS−332(Pieris/Servier)、RXI−762(Rxi Pharmaceuticals)、SN−PD07(Synovel)、SN−PDL01(Synovel)、STI−A1110(Sorrento/Servier)、XmAb20717(Xencor)、AT16201(AIMM)、HLX−20(Shanghai Henlius)、IMM−1802(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)、IMM−25(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)、IMM−2502(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)、IMM−2503(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)、IMM−2504(ImmuneOnco Biopharma Shanghai)、CDX−1127(Celldex Therapeutics NKTR−214(Nektar Therapeutics)、MEDI0562(AstraZeneca)、MEDI6469(AstraZeneca)、MEDI6383(AstraZeneca)、MGA271(MacroGenics)、リリルマブ、及びアテゾリズマブからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- ペンブロリズマブが2mg/kgの用量、又は200mgの用量で投与され、ニボルマブが3mg/kgの用量、又は240mgの用量又は480mgの用量で投与され、イピリムマブが3mg/kgの用量又は10mg/kgの用量で投与され、アベルマブが10mg/kgの用量で投与され、アテゾリズマブが1200mgの用量で投与され、デュルバルマブが1500mgの用量で投与され、トレメリムマブが1mg/kgの用量、75mgの用量で投与される、請求項5に記載の使用。
- 21日治療サイクルにおいて前記HDAC阻害薬が1〜14日目、又は1、3、5、7、及び9日目に投与され、前記少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が1日目に投与されるか、又は
14日治療サイクルにおいて前記HDAC阻害薬が1〜7日目、又は1、3、及び5日目に投与され、前記少なくとも1つの免疫チェックポイント調節薬が1日目に投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。 - 前記治療が、前記HDAC阻害薬及び前記免疫チェックポイント調節薬を投与する前に前記HDAC阻害薬のみが投与される初回治療サイクルを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
- 前記治療が、前記癌を有する前記患者に非絶食状態で前記HDAC阻害薬を投与することを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌が固形腫瘍である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌が、眼内、ぶどう膜及び皮膚黒色腫を含めた黒色腫、頭頸部癌、腎癌、NSCLC、胃食道及び結腸直腸のものを含むリンチ症候群を含めたマイクロサテライト不安定性癌、膀胱癌を含めた尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、SCLC、肉腫、中皮腫、膠芽腫、胃食道及び結腸直腸のものを含むマイクロサテライト安定性癌、膵癌、HCC、前立腺癌、基底細胞癌、CTCL、及び扁平上皮癌からなる群から選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌が、
免疫チェックポイント調節薬療法に対して難治性、不応性又は再発性である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用。 - 前記癌を有する前記患者が前記癌に対する少なくとも1つの全身前治療歴を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌が免疫チェックポイント調節薬療法に抵抗性である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
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