KR20210024630A - 칼페인 억제제를 이용한 간 섬유증 치료 방법 - Google Patents

칼페인 억제제를 이용한 간 섬유증 치료 방법 Download PDF

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샬렌 림
프라바 이브라힘
마리아 푸엔테스
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블레이드 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

칼페인 억제제(calpain inhibitor)를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 간 섬유증을 치료하는 방법들이 개시된다.

Description

칼페인 억제제를 이용한 간 섬유증 치료 방법
본 발명은 제약 화학, 생화학, 및 의학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 칼페인 억제제 및 이의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
섬유증 식성 장애(fibroproliferative disorders)는 장기 손상의 주요 원인으로 상당한 이환율(morbidity)과 사망률(mortality)을 초래한다. 간 섬유증(liver fibrosis)은 급성 또는 만성 간 손상의 결과이다. 이는 대사, 바이러스, 또는 독성 자극에 대한 반응일 수 있다. 칼페인(calpain) 억제는 잠재적으로 다발성 간 섬유증 질환에서 유익할 수 있다.
원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis: PSC)은 염증과 후속적인 간내 및 간외 담관의 파괴를 특징으로 하는 희귀하고 만성적인 진행성 질환이다. 시간이 지남에 따라 환자는 간 섬유증과 간경변을 일으켜 궁극적으로 간부전으로 이어질 수 있다. PSC는 또한 대장암, 간담도암, 및 담낭암의 증가율과 관련이 있다(Kumar 등, 2016, Clin Med Insights Gastroenterol. 9:25-29). 역학 연구에 따르면 미국에서 PSC를 앓고 있는 사람은 최대 5만명까지 있을 수 있지만(Ali 등, 2015. Intractable Rare Dis Res. 4(1):1-6), 무증상 환자를 정확하게 진단하기 어렵기 때문에 일반적으로 유병률이 과소 평가된 것으로 추정된다(Eksteen, 2014. Br Med Bull. 110(1):89-98). 질병 관리는 주로 증상 치료(예: 가려움증 및 피로)를 수반하지만, PSC를 치료하기 위해 FDA에서 승인한 약제가 없으며 지속적으로 질병 진행을 늦추는 치료법이 없는 것으로 나타났다. 질병 진행을 효과적으로 지연시키는 항섬유화제는 PSC 환자에게 엄청난 이점이 될 것이다.
원발성 담즙성 담관염(primary biliary cholangitis: PBC, 전에는 원발성 담즙성 간경변증으로 알려짐)은 소엽간 담관의 점진적인 파괴를 특징으로 하는 자가 면역 질환이다. 원인은 알려지지 않았지만 담관 분해는 독성 담즙산의 축적을 초래하여 결국 섬유증, 간경변, 및 궁극적으로 간부전으로 이어진다. PBC는 환자가 무증상일 때 일반적으로 40-60세 사이의 여성에게(~10:1의 성별 비율) 불균형적으로 고통을 준다(Selmi 등, 2004. J Clin Gastroenterol. 38:264-271). 질병의 진행은 매우 다양하고 예측하기 어렵지만, 치료되지 않은 초기 단계의 질병은 4~6년 내에 간경변으로 진행될 수 있다(Washington 2007, Modern Pathol. 20:S15-S30). 역학은 지역에 따라 다르며 자주 인용되는 Mayo 연구에 따르면 미국의 PBC 환자 40명/100K의 유병률은 120-130K의 미국 유병률로 해석된다(Kim 등, 2000. Gastroenterol. 119:1631-1636). 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid: UDCA)은 일반적이며 PBC의 표준 1차 치료제로 환자의 약 50%가 질병을 안정화시킨다. Intercept Pharmaceuticals에서 개발한 담즙산 FXR 작용제인 오베티콜산(obeticholic acid: OCA)은 2016년 미국에서 UDCA에 대한 반응이 부적절하거나 불내성인 환자에게 승인되었다. OCA는 이러한 많은 환자에서 간 조직 구조를 개선하는데 효과적이지만, 사용은 LDL 수준 및 가려움증 증가와 관련이 있으며(Neuschwander-Tetri 등, 2015, Lancet. 385:956-65), 향후 제품 개발 기회를 남긴다.
간경변은 분산된 결절성 재생, 간 구조의 붕괴, 및 실질적인 간 혈관 구조적 왜곡을 특징으로 하는 간 섬유증의 후기 단계이다. 이러한 기능 구조의 상실은 문맥 고혈압의 증가로 직접 연결되며, 그 자체로 복수, 간성 뇌병증, 및 정맥류 형성을 비롯한 합병증의 주요 원인이다(Tsochatzis 등, 2014, Lancet. 383:1749-1761; Goldberg 및 Chopra, 2017, 최신 성인 간경변: 합병증 개요, 일반 관리, 및 예후). 환자가 중대한 합병증을 일으키면 보상되지 않은 것으로 간주되며, 그 후 많은 환자를 위한 유일한 치료는 간 이식이다. NASH, PBC, 및 PSC 외에도 알코올성 간 질환, 알파-1 항트립신 결핍, 자가면역성 간염, 체강 질환, 만성 바이러스성 간염, 혈색소 침착증, 특발성 문맥 섬유증, 및 윌슨 병을 포함한 많은 간경변 원인이 있다(Goldberg 및 Chopra, 2016, 최신 성인 간경변: 원인, 임상 증상, 및 진단). 현재 간경변 환자에 대한 효과적인 치료법이 부족하지만, 진행을 지연시키고 간 변성/섬유증을 역전시킬 수 있는 기회가 있다. 이는 간 질환의 운전자가 제거된 환자 및 운전자가 활성을 유지하는 환자 모두에서 접근할 수 있다. 첫 번째 그룹에는 지속적인 바이러스 반응을 보인 바이러스 환자(HCV, HBV) 또는 금욕 상태를 유지하는 알코올성 간염 환자가 포함된다. 이러한 환자들은 이론적으로 진행 중인 손상이 없기 때문에 치료 기간 후 개선된 간 섬유증을 나타낼 수 있는 가장 좋은 위치에 있다. 간 변성을 지속적으로 추진하는 병인이 있는 환자는 질병 진행, 합병증 발생, 비보상으로의 전환, 및 말기 간부전을 지연시키는 치료의 혜택을 받을 수 있다.
미국과 유럽 인구의 최대 1/3이 지방증 또는 간에서 과도한 지방 축적을 특징으로 하는 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD)이라는 상태를 가진 것으로 추정된다(Wree 등, 2013. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 10:627-636; Blachier 등, 2012. J. Hepatol. 58:593-608). 이들 중 많은 사람들은 완전히 이해되지 않은 이유로 인해 간 염증 또는 지방 간염이 발생한다. 비알코올성 지방 간염(non-alcoholic steatohepatitis) 또는 NASH라고 하는 이 상태는 NAFLD 환자의 약 10-20%에서 발생하며 미국에서 약 1천만 내지 2천만 명을 차지한다(Schattenburg 등, 2011. Curr Opin Lipidol. 22:479-488). 만성 간 염증을 경험하는 개인은 간경변, 간세포 암종, 및 간부전의 궁극적인 위험과 함께 간 섬유증이 종종 발생한다. 현재 예측에 따르면 NASH는 2020년까지 간 이식의 주요 원인이 될 것으로 예상된다(Wree, 2013). 불행히도 간 섬유증을 예방하거나 치료할 수 있는 치료법은 없다.
원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 원발성 담즙성 담관염(primary biliary cholangitis), 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방 간염, 및 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 개시된다. 이 방법은 단일 약제(agent)로서 또는 다른 약제와 조합하여 하나 이상의 칼페인 억제제(calpain inhibitor)를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 조합을 위한 약제의 예들은 VAP-1 억제제(VAP-1 inhibitor), ASBT 억제제(ASBT inhibitor), 이중 CCR2/5 길항제(dual CCR2/5 antagonist), 항-담즙울체 담즙산(anti-cholestatic bile acid), FXR 작용제(FXR agonist), FGFR1c/4 작용제(FGFR1c/4 agonist), CCL24 억제제(CCL24 inhibitor), 오베티콜산(obeticholic acid), 엘라피브라노르(elafibranor), 세니크리비록(cenicriviroc), 셀론세르티브(selonsertib), 나이아신 수용체 작용제(niacin receptor agonist), SGLT2 억제제(SGLT2 inhibitor), 및 FGF21 모방체(FGF21 mimetic)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시예에서, 간경변(liver cirrhosis)은 알코올성 간 질환(alcoholic liver disease), 알파-1 항트립신 결핍(alpha-1 antitrypsin deficiency), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 체강 질환(celiac disease), 만성 바이러스성 간염(chronic viral hepatitis), 혈색소 침착증(hemochromatosis), 특발성 문맥 섬유증(idiopathic portal fibrosis), 및 윌슨 병(Wilson disease)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상태로 인해 발생할 수 있다.
일부 실시예에서, 칼페인 억제제는 본 명세서에 기재된 화합물일 수 있다. 일부 실시예에서, 칼페인 억제제는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, 또는 IX 중 어느 하나의 화합물일 수 있다. 일부 실시예에서, 칼페인 억제제는 표 1, 1b, 2, 3, 또는 4에 열거된 화합물이다.
도 1은 피크로시리우스 레드(picrosirius red: PSR)로 염색되고 편광 현미경으로 본 생쥐 간 박편을 보여준다.
도 2는 피크로시리우스 레드로 염색된 간 박편으로부터의 섬유증 점수를 요약한 것이다.
도 3은 정상 인간 간 및 병든 인간 간(NASH, 간경변, 지방간 질환)에서 CAPN1의 면역조직화학적 평가를 보여준다.
도 4는 정상 인간 간 및 병든 인간 간(PSC 및 PBC)에서 CAPN1의 면역조직화학적 평가를 보여준다.
도 5는 정상 인간 간 및 병든 인간 간(NASH, 간경변, 지방간 질환)에서 CAPN2의 면역조직화학적 평가를 보여준다.
도 6은 정상 인간 간 및 병든 인간 간(PSC 및 PBC)에서 CAPN2의 면역조직화학적 평가를 보여준다.
도 7은 정상 인간 간 및 병든 인간 간(NASH, 간경변, 지방간 질환)에서 CAPN9의 면역조직화학적 평가를 보여준다.
도 8은 정상 인간 간 및 병든 인간 간(PSC 및 PBC)에서 CAPN9의 면역조직화학적 평가를 보여준다.
도 9A는 콜린 결핍 아미노산 정의 고지방 식단(choline-deficient, amino acid-defined high fat diet: CDAHFD)을 공급한 헤마톡실린 및 에오신 (Hematoxylin and eosin: H&E) 염색되고 시리우스 레드(Sirius Red) 염색된 간을 보여준다. 도 9B 내지 9E는 CDAHFD 생쥐에서 각각 평활근 액틴(smooth muscle actin: SMA), 콜라겐(Col1a1), 칼페인1, 및 칼페인2의 발현을 보여준다.
도 10A 내지 10C는 각각 체중, 간/체중 비율, 및 비장 대 체중 비율에 대하여 CDAFHD 생쥐에서 화합물 405를 매일 1회 투여한 효과를 보여준다.
도 11A 내지 11E는 알라나인 트랜스퍼사제(alanaine transfersase: ALT) 수준(도 11A), 알칼리성 포스파타제(alkaline phosphatase: ALP) 수준(도 11B), 아스파테이트 트랜스아미나제(aspartate transaminase: AST) 수준(도 11C), 총 빌리루빈(total bilirubin) 수준(도 11D), 및 총 알부민(total Albumin) 수준(도 11E)에 대하여 CDAFHD 생쥐에서 화합물 405를 매일 1회 투여한 효과를 보여준다.
도 12A 내지 12C는 각각 체중, 간/체중 비율, 및 비장 대 체중 비율에 대하여 CDAFHD 생쥐에서 화합물 405를 매일 2회 투여한 효과를 보여준다.
도 13A 내지 13E는 ALT 수준(도 13A), ALP 수준(도 13B), AST 수준(도 13C), 총 빌리루빈 수준(도 13D), 및 총 알부민 수준(도 13E)에 대하여 CDAFHD 생쥐에서 화합물 405를 매일 1회 투여한 효과를 보여준다.
도 14A는 200 mg/kg 및 60 mg/kg으로 매일 1회 화합물 405로 처리된 CDAHFD 생쥐에서 H&E 염색, 시리우스 레드 염색, 및 알파 평활근 액틴(α-SMA) 염색된 간을 보여준다. 도 14B 내지 14E는 200 mg/kg 및 60 mg/kg으로 1일 1회 화합물 405로 처리된 CDAHFD 생쥐에서 콜라겐 비례 면적(CPA%), 히드록시프롤린(hydroxyproline) 수준, α-SMA 수준 및 지방증 백분율을 각각 보여준다.
도 15A는 100 mg/kg 및 30 mg/kg으로 매일 2회 화합물 405로 처리된 CDAHFD 생쥐에서 H&E 염색, 시리우스 레드 염색, 및 α-SMA 염색된 간을 보여준다. 도 15B 내지 15E는 100 mg/kg 및 30 mg/kg으로 매일 2회 화합물 405로 처리된 CDAHFD 생쥐에서 CPA%, 히드록시프롤린 수준, α-SMA 수준 및 지방증 백분율을 각각 보여준다.
도 16A 내지 16F는 200 mg/kg 및 60 mg/kg으로 매일 1회 화합물 405로 처리된 CDAHFD 생쥐에서 섬유화 유전자 발현 수준을 보여준다.
도 17A 내지 17F는 100 mg/kg 및 30 mg/kg으로 매일 2회 화합물 405로 처리된 CDAHFD 생쥐에서 섬유화 유전자 발현 수준을 보여준다.
정의
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적, 과학적 용어들은 해당 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허들, 출원들, 공개된 출원들, 기타 공개들은 그 전체가 참조로서 통합된다. 어떤 용어에 대하여 정의들이 여러 개 있는 경우, 별도로 명시하지 않는 한, 이하의 정의가 우선한다.
본 명세서에서 사용된 "대상(subjet)"은 인간 또는 인간이 아닌 포유류, 예를 들어 개, 고양이, 생쥐, 쥐, 소, 양, 돼지, 염소, 인간이 아닌 영장류, 또는 닭과 같은 조류뿐만 아니라 다른 척추 동물 또는 무척추 동물을 의미한다.
"포유류(mammal)"라는 용어는 일반적인 생물학적 의미로 사용된다. 즉, 포유류는 유인원(침팬지, 오랑우탄, 원숭이)과 인간을 포함하는 영장류를 비롯하여, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 쥐 및 생쥐를 포함할 뿐만 아니라, 무수한 다른 종들도 포함한다.
본 명세서에 사용된 "유효량(effective amount)" 또는 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상들을 어느 정도 경감시키거나 발생 가능성을 감소시키는 데에(질병 또는 상태의 치료를 포함) 효과적인 치료제의 양을 의미한다. "치료"는 질병이나 상태의 증상이 제거되었음을 의미한다. 그러나 치료가 완료된 후에도 장기간 또는 영구적인 효과가 나타날 수 있다(예: 광범위한 조직 손상).
본 명세서에 사용된 "치료하다(treat)", "치료(treatment)", 또는 "치료함(treating)"은 예방 및/또는 치료 목적으로 약학 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. "예방적 치료(prophylactic treatment)"라는 용어는 질병 또는 상태의 증상을 아직 발현하고 있지는 않으나 특정 질병 또는 상태에 취약하거나 감염될 위험이 있는 대상을 치료히여 질병이나 상태의 발생 가능성을 감소시키는 것을 의미한다. 용어 "치료적 치료(therapeutic treatment)"는 이미 질병 또는 상태를 앓고 있는 대상에게 치료를 수행하는 것을 의미하고, 질병 또는 장애를 억제하거나 그 발달을 저지하거나 질병 또는 장애의 원인을 개선 또는 완화시키는 것을 포함할 수 있다.
"전구 약물(prodrug)"은 생체 내에서 모(parent) 약물로 전환되는 약물을 지칭한다. 전구 약물은 어떤 경우 모 약물보다 투여하기가 더 쉽기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 모 약물은 그렇지 않은데, 전구 약물은 구강 투여에 의해 생체 이용률이 높을 수 있다. 또한, 전구 약물은 모 약물보다 제약 조성물에 대한 용해도가 좋을 수 있다. 예로, 전구 약물은 세포막을 통한 전달을 촉진시키는 에스테르(ester)로서 투여되는 화합물일 수 있으며, 수용성(water solubility)이 이동에는 불리하지만 일단 세포 내에서 수용성이 이로운 활성 개체인 카복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 다른 예로, 전구 약물은 대사되어 활성 부분(activa moiety)을 드러내는 산기(acid group)에 결합된 짧은 펩타이드(short peptide)(폴리아미노산)일 수 있다. 적절한 전구 약물 유도체들의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는 예를 들어 Design of Prodrugs(H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 참고로서 통합된다.
"전구 약물 에스테르(pro-drug ester)"는 생리학적 조건 하에서 가수분해되는 에스테르 형성기들 중 일부를 첨가하여 형성된 화합물들의 유도체를 지칭한다. 전구 약물 에스테르기들의 예들은 피롤로옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸 외에, (5-R-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기를 포함한다. 전구 약물 에스테르기 다른 예들은 T. Higuchi 및 V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. 심포지엄 시리즈, American Chemical Society (1975); E.B. Roche 편찬, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)(카르복실기를 함유하는 화합물들에 대한 전구 약물로서 유용한 에스테르의 예들을 제공함)에서 볼 수 있다. 이들 참고 문헌들은 본 명세서에 참고로서 통합된다.
본 명세서에 개시된 화합물들의 "대사물질(metabolites)"은 그 화합물들의 생물학적 환경으로 도입될 때 생성되는 활성 종들(active species)을 포함한다.
"용매화물(solvate)"은 용매 및 화합물, 대사물질, 또는 그의 염 간의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 적합한 용매화물은 수화물을 비롯한 약학 적으로 허용 가능한 용매화물이다.
"약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염들을 지칭하며, 이들은 생물학적이지 않거나 또는 그렇지 않으면 제약상 사용하기에 바람직하지 않다. 많은 경우, 본 명세서의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기를 형성할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 계피산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 들 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기염기 및 유기염기로 형성 될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기염기는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이고, 특히 바람직하게는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염들이다. 염이 유도 될 수 있는 유기염기는 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민들, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환된 아민들, 환형 아민들, 염기성 이온 교환 수지들 등이고, 구체적으로는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민이다. 1987년 9월 11일자로 공개된 Johnston 등의 WO 87/05297 (본 명세서에 참고로 통합)에 기재된 바와 같이 수많은 염들이 해당 기술분야에 잘 알려져 있다.
본 명세서에서, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b"는 특정 기(group)의 탄소 원자들의 수를 지칭한다. 즉, 상기의 기는 "a"에서 "b"까지의 탄소 원자들을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬"기 또는 "C1-4 알킬"기는 1개 내지 4개의 탄소들을 갖는 모든 알킬기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐(halogen)" 또는 "할로(halo)"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드와 같은 주기율표 제7열의 방사-안정(radio-stable) 원자들 중 임의의 하나를 의미하고, 이들 중 불소 및 염소가 선호된다.
본 명세서에서 사용된 "알킬(alkyl)"은 완전히 포화된 (즉, 이중 또는 삼중 결합을 포함하지 않는) 직쇄(straight) 또는 분지쇄(branched) 탄화수소 사슬을 의미한다. 알킬기는 1개 내지 20개의 탄소 원자들을 가질 수 있다(본 명세서에서, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위의 각 정수를 의미하며, 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자들"은 알킬기가 탄소 원자 1개, 탄소 원자 2개, 탄소 원자 3개 등 및 탄소 원자 20개까지를 포함하여 이루어지는 것을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 특정되지 않은 용어 "알킬"의 존재 또한 포함한다). 또한, 알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자들을 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 또한, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬기는 "C1-4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 표시될 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자들이 있음을 나타내며, 즉 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬기들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "할로알킬(haloalkyl)"은 하나 이상의 수소를 할로겐으로 치환하여 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 할로알킬기들의 예로는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CF2CF3 및 통상의 기술자의 관점에서 그리고 본 명세서에 제공된 내용에 비추어 위 예들과 균등하다고 간주되는 그 밖의 기들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "알콕시(alkoxy)"는 위에서 정의된 바와 같이 R이 알킬인 화학식 -OR을 의미한다. 예를 들어 "C1-9 알콕시"이며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, 2급(sec)-부톡시, 3급(tert)-부톡시 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)"은 화학식
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을 의미하여, 여기에서 n은 1보다 큰 정수이고 R은 수소 또는 알킬이다. 반복 단위들의 수 "n"은 원자들(members)의 수를 지칭하여 나타낼 수 있다. 따라서, 예를 들어, "2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜"은 n이 2 내지 5 중에서 선택된 정수임을 나타낸다. 일부 실시예들에서, R은 메톡시, 에톡시, n n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 및 3급-부톡시로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 "헤테로알킬(heteroalkyl)"은 사슬의 백본(backbone) 내에 질소, 산소 및 황을 비롯한(그러나 이에 한정되지 않는) 하나 이상의 헤테로 원자, 즉 탄소가 아닌 원소를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미한다. 헤테로알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자들을 가질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 특정되지 않은 "헤테로알킬"이라는 용어의 존재 또한 포함한다. 또한, 헤테로알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자들을 갖는 중간 크기의 헤테로알킬일 수 있다. 또한, 헤테로알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 저급 헤테로알킬일 수 있다. 다양한 실시예들에서, 헤테로알킬은 1 내지 4개의 헤테로 원자들, 1 내지 3개의 헤테로 원자들, 1 또는 2개의 헤테로 원자들, 또는 1개의 헤테로 원자를 가질 수 있다. 화합물의 헤테로알킬기는 "C1-4 헤테로알킬" 또는 유사한 명칭으로 표시될 수 있다. 헤테로알킬기는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 헤테로알킬"은 헤테로알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자들이 있고 추가적으로 사슬의 백본에 하나 이상의 헤테로 원자가 있음을 나타낸다.
"방향족(aromatic)"이란 용어는 공액 π 전자계를 갖는 고리 또는 고리 계를 지칭하며, 카르보시클릭 방향족(예: 페닐) 및 헤테로시클릭 방향족(예: 피리딘) 기들을 모두 포함한다. 이 용어는 전체 고리 계가 방향족인 단고리 또는 융합-고리 폴리시클릭(즉, 인접한 쌍의 원자들을 공유하는 고리들) 기를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "아릴(aryl)"은 고리 백본 내에 탄소만을 함유하는 방향족 고리 또는 고리 계(즉, 2개의 인접한 탄소 원자들을 공유하는 2개 이상의 융합 된 고리들)을 지칭한다. 아릴이 고리 계일 때, 계(system) 내의 모든 고리들은 방향족이다. 아릴기는 6 내지 18개의 탄소 원자들을 가질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 특정되지 않은 용어 "아릴"의 존재 또한 포함한다. 일부 실시예들에서, 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는다. 아릴기는 "C6-10 아릴", "C6 또는 C10 아릴", 또는 유사한 표시로 명명될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 및 안트라세닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "아릴옥시(aryloxy)" 및 "아릴티오(arylthio)"는 위에서 정의된 바와 같이 R이 아릴인 RO- 및 RS-를 의미한다. 예를 들어, "C6-10 아릴옥시" 또는 "C6-10 아릴티오" 등이며, 페닐옥시를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"아랄킬(aralkyl)" 또는 "아릴알킬(arylalkyl)"은 알킬렌(alkylene)기를 통해 치환기로서 연결된 아릴기이다. 예를 들어, "C7-14 아랄킬" 등이며, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부의 경우, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에 사용된 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 사슬의 백본 내에 질소, 산소 및 황을 비롯한(그러나 이에 한정되지 않는) 하나 이상의 헤테로 원자, 즉 탄소가 아닌 원소를 포함하는 방향족 고리 또는 고리 계(즉, 2개의 인접한 원자들을 공유하는 2개 이상의 융합된 고리들)를 의미한다. 헤테로아릴이 고리 계일 때, 계 내의 모든 고리들은 방향족이다. 헤테로아릴기는 5 내지 18개의 고리 원자들(즉, 탄소 원자들 및 헤테로원자들을 비롯하여, 고리 백본을 구성하는 원자들의 수)을 가질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 특정되지 않은 "헤테로아릴"이라는 용어의 존재 또한 포함한다. 일부 실시예들에서, 헤테로아릴기는 5 내지 18개의 고리 원자들 내지 5 내지 7개의 고리 원자들을 가진다. 헤테로아릴기는 "5-7원자 헤테로아릴", "5-10원자 헤테로아릴", 또는 유사한 명칭으로 표시될 수 있다. 다양한 실시예들에서, 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로 원자들, 1 내지 3개의 헤테로 원자들, 1 내지 2개의 헤테로 원자들, 또는 1개의 헤테로 원자를 포함한다. 예를 들어, 다양한 실시예들에서, 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자들, 1 내지 3개의 질소 원자들, 1 내지 2개의 질소 원자들, 2개의 질소 원자들과 1개의 황 또는 산소 원자, 1개의 질소 원자와 1개의 황 또는 산소 원자, 또는 1개의 황 또는 산소 원자이다. 헤테로아릴 고리들의 예로는 푸릴, 티에닐, 프탈라지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다 졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴닐릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 및 벤조티에닐이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로아랄킬(heteroaralkyl)" 또는 "헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl)"은 치환체로서 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로아릴기이다. 예들로는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이소옥사졸릴알킬, 및 이미다졸릴알킬이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 일부의 경우, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에 사용된 "카르보시클릴(carbocyclyl)"은 고리 계 백본에 탄소 원자들만을 포함하는 비-방향족 시클릭 고리 또는 고리 계를 의미한다. 카르보시클릴이 고리 계일 때, 2개 이상의 고리들이 융합되거나, 가교 결합되거나 또는 스피로(spiro)-연결된 방식으로 함께 결합될 수 있다. 카르보시클릴은 고리 계에서 하나 이상의 고리들이 방향족이 아닌 경우 임의의 포화도를 가질 수 있다. 따라서, 카르보시클릴은 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 시클로알키닐을 포함한다. 카르보시클릴 기는 3 내지 20개의 탄소 원자들을 가질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "카르보시클릴"이라는 용어의 존재 또한 포함한다. 카르보시클릴기는 또한 3 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는 중형 카르보시클릴일 수 있다. 카르보시클릴기는 또한 3 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 카르보시클릴일 수 있다. 카르보시클릴기는 "C3-6 카르보시클릴" 또는 유사한 명칭으로 표시될 수 있다. 카르보시클릴 고리의 예들로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,3-디하이드로-인덴, 비스클로[2.2.2]옥타닐, 아다만틸, 및 스피로[4.4]노나닐이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
"(카르보시클릴)알킬((carbocyclyl)alkyl)"은 치환기로서, "C4-10 (카르보시클릴)알킬" 등과 같은 알킬렌기를 통해 결합된 카르보시클릴기이고, 이에 한정되는 것은 아니지만, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필부틸, 시클로부틸에틸, 시클로프로필이소프로필, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸메틸 등을 포함한다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본 명세서에 사용된 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 완전 포화된 카르보시클릴 고리 또는 고리 계를 의미한다. 예들로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이 포함된다.
본 명세서에 사용된 "시클로알케닐(cycloalkenyl)"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 카르보시클릴 고리 또는 고리 계를 의미하며, 고리 계에서 고리는 방향족이다. 예는 시클로헥세닐이다.
본 명세서에 사용된 "헤테로시클릴(heterocyclyl)"은 고리 백본에 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비-방향족 시클릭 고리 또는 고리 계를 의미한다. 헤테로시클릴들은 융합, 가교 결합 또는 스피로-연결 방식으로 함께 결합될 수 있다. 헤테로시클릴은 고리 계에서 하나 이상의 고리가 방향족이 아닌 경우 임의의 포화도를 가질 수 있다. 헤테로 원자는 고리 계에서 비-방향족 또는 방향족 고리 중 어느 하나에 존재할 수 있다. 헤테로시클릴기는 3 내지 20개의 고리 원자들(즉, 탄소 원자들 및 헤테로 원자들을 포함하여 고리 골격을 구성하는 원자들의 수)을 가질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "헤테로시클릴"이라는 용어의 존재 또한 포함한다. 헤테로시클릴기는 또한 3 내지 10개의 고리 원자들을 갖는 중형 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로시클릴기는 또한 3 내지 6개의 고리 원자들을 갖는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로시클릴기는 "3-6원자 헤테로시클릴" 또는 유사한 명칭으로 표시될 수 있다.
다양한 실시예들에서, 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 헤테로 원자들, 1 내지 3개의 헤테로 원자들, 1 내지 2개의 헤테로 원자들, 또는 1개의 헤테로 원자를 함유한다. 예를 들어, 다양한 실시예들에서, 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 질소 원자들, 1 내지 3개의 질소 원자들, 1 내지 2개의 질소 원자들, 2개의 질소 원자와 1개의 황 또는 산소 원자, 1개의 질소 원자와 1개의 황 또는 산소 원자, 또는 1개의 황 또는 산소 원자를 함유한다. 바람직한 6원자 모노시클릭 헤테로시클릴에서, 헤테로 원자는 1개 내지 3개의 O, N 또는 S로부터 선택되고, 바람직한 5원자 모노시클릭 헤테로시클릴에서 헤테로 원자는 O, N 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자들로부터 선택된다. 헤테로시클릴 링의 예들로 아제피닐, 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 옥세파닐, 티에파닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피오지닐, 디옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피롤리디오닐, 4-피페리도닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥시닐, 1,3-디오사닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디오사닐, 1,3-옥사티아닐, 1,4-옥사티닐, 1,4-옥사티아닐, 2H-1,2-옥사지닐, 트리옥사닐, 헥사하이드로-1,3-5-트리아지닐, 1,3-디옥소닐, 1,3-디옥소라닐, 1,3-디티오닐, 1,3-디티오라닐, 이소사졸리닐, 이소사조리딜닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 1,3-옥사티오라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로-1,4-티아지닐, 티아모르폴리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸리디닐, 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"(헤테로시클릴)알킬((heterocyclyl)alkyl)"은 알킬렌 그룹을 통해 치환기로서 연결된 헤테로시클릴기이다. 예들로는 이미다졸리닐메틸 및 인돌리닐에틸이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 "아실(acyl)"은 -C(=O)R을 의미하고, 여기서 R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴을 의미한다. 비-제한적인 예들로 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴을 포함한다.
"O-카르복시(O-carboxy)"기는 "-OC(=O)R"기를 의미하고, 여기서 R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 선택된다.
"C-카르복시(C-carboxy)"기는 "-C(=O)OR"기를 의미하고, 여기서 R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 선택된다. 비-제한적 예는 카르복실(즉, -C(=O)OH)을 포함한다.
"시아노(cyano)"기는 "-CN"기를 의미한다.
"시아나토(cyanato)"기는 "-OCN"기를 지칭한다.
"이소시아나토(isocyanato)"기는 "-NCO"기를 지칭한다.
"티오시아나토(thiocyanato)"기는 "-SCN"기를 의미한다.
"이소티오시아나토(isothiocyanato)"기는 "-NCS"기를 지칭한다.
"설피닐(sulfinyl)"기는 "-S(=O)R"기를 의미하고, 여기서 R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 선택된다.
"설포닐(sulfonyl)"기는 "-SO2R"기를 의미하고, 여기서 R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 선택된다.
"S-술폰아미도(S-sulfonamido)"기는 "-SO2NRARB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-술폰아미도(N-sulfonamido)"기는 "-N(RA)SO2RB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"O-카르바밀(O-carbamyl)"기는 "-OC(=O)NRARB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-카르바밀(N-carbamyl)"기는 "-N(RA)OC(=O)RB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"O-티오카르바밀(O-thiocarbamyl)"기는 "-OC(=S)NRARB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-티오카르바밀(N-thiocarbamyl)"기는 "-N(RA)OC(=S)RB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C-아미도(C-amido)"기는 "-C(=O)NRARB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-아미도(N-amido)"기는 "-N(RA)C(=O)RB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"아미노(amino)"기는 "-NRARB"기를 의미하고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 5-10원자 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"아미노알킬(aminoalkyl)"기는 알킬렌기를 통해 연결된 아미노기를 지칭한다.
"알콕시알킬(alkoxyalkyl)"기는 "C2-8 알콕시알킬" 등과 같은 알킬렌기를 통해 연결된 알콕시기를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 "천연 아미노산 측쇄(natural amino acid side chain)"는 자연적 발생 아미노산의 측쇄 치환체를 나타낸다. 자연적 발생 아미노산은 α-탄소에 부착된 치환체를 갖는다. 자연적 발생 아미노산에는 아르기닌, 라이신, 아스파라긴산, 글루타민산, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 메티오닌, 트립토판, 알라닌, 이소류신, 류신, 페닐알라닌, 발린, 프롤린, 및 글리신이 포함된다.
본 명세서에 사용된 "비-천연 아미노산 측쇄(non-natural amino acid side chain)"는 비-자연적 발생 아미노산의 측쇄 치환체를 나타낸다. 비-천연 아미노산에는 β-아미노산 (β3 및 β2), 호모-아미노산, 프롤린 및 피루브산 유도체, 3-치환된 알라닌 유도체, 글리신 유도체, 링-치환 페닐알라닌 및 티로신 유도체, 선형 코어 아미노산 및 N-메틸 아미노산이 포함된다. 예시적인 비-천연 아미노산은 "비-천연 아미노산 및 유도체"에 속하는 Sigma-Aldridge에서 입수할 수 있다. 또한, Travis S. Young 및 Peter G. Schultz, "Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon" J. Biol. Chem. 2010 285: 11039-11044를 참조하면 된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 치환기(substituted group)는 다른 원자 또는 기에 대하여 하나 이상의 수소 원자들이 교환된 치환되지 않은 모 기(parent group)으로부터 유도된다. 달리 지시되지 않는 한, 기가 "치환된" 것으로 간주되는 경우, 이는 기가 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), C3-C7-카르보시클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 5-10원자 헤테로시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 5-10원자 헤테로시클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 5-10원자 헤테로아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 5-10원자 헤테로아릴(C1-C6)알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬(즉, 에테르), 아릴옥시, 설프하이릴(머캅토), 할로(C1-C6)알킬(예: -CF3), 할로(C1-C6)알콕시(예: -OCF3),C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아실, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 술피닐, 술포, 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들로 치환됨을 의미한다
일부 실시예들에서, 치환기(들)는 C1-C4 알킬, 아미노, 하이드록시, 및 할로겐으로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 치환된다.
라디칼 명명 규칙은 문맥에 따라 모노-라디칼 또는 디-라디칼을 포함할 수 있다. 예를 들어, 치환체가 분자의 나머지에 대한 2개의 부착점들을 필요로 하는 경우, 치환체는 디-라디칼인 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 부착점들을 필요로 하는 알킬로 확인된 치환기는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등과 같은 디-라디칼들을 포함한다. 다른 라디칼 명명 규칙은 라디칼이 "알킬렌" 또는 "알케닐렌"과 같은 디-라디칼임을 분명히 나타낸다.
2개의 R-기들이 "그들이 결합된 원자와 함께" 고리(예를 들어, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리)를 형성한다고 할 때, 이는 원자의 집합 단위 및 2개의 R-기들이 언급된 고리임을 의미한다. 고리는 각각의 R-기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는다. 예를 들어 다음 하위 구조가 있는 경우:
Figure pct00002
그리고 R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로 정의되거나, 또는 R1 및 R2가 그들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성할 때, 이는 R1 및 R2가 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있음을 의미한다. 또는 하부 구조는 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00003
이때, 고리 A는 도시된 질소를 함유하는 헤테로시클릴 고리이다.
유사하게, 두 개의 "인접한" R-기들이 "결합된 원자와 함께" 고리를 형성하는 경우, 이는 원자, 중개 결합(intervening bonds) 및 두 개의 R-기들의 집합 단위가 언급된 고리임을 의미한다. 예를 들어, 다음의 하위 구조가 있는 경우:
Figure pct00004
그리고 R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로 정의되거나, 또는 R1 및 R2가 그들이 부착된 원자들과 함께 아릴 또는 카르보시클릴을 형성할 때, 이는 R1 및 R2가 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있음을 의미한다. 또는 하부 구조는 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00005
이때, 고리 A는 도시된 이중 결합을 함유하는 카르보시클릴이다.
치환체가 디-라디칼인 것으로 묘사되는 경우(즉, 분자의 나머지 부분에 2개의 부착점들을 가짐), 다르게 지시되지 않는 한, 치환체는 임의의 방향 배열로 부착 될 수 있다. 따라서, 예를 들어, -AE- 또는
Figure pct00006
로 나타낸 치환체는 A가 분자의 가장 좌측 부착점에 부착되도록 배향된 치환체뿐만 아니라 A가 분자의 가장 우측 부착점에 부착되는 경우도 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하부 구조
Figure pct00007
는 A8 원자가 고리 또는 고리 계 A1 내의 임의의 고리 원자 위치에 있을 수 있음을 의미한다. 하부 구조
Figure pct00008
는 A8 원자가 *에 의해 표시된 부착점에 바로 인접한(즉, 알파) 고리 원자 위치에 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 화학 기(chemical group)의 "등배체(isosteres)"는 동일하거나 유사한 특성을 나타내는 다른 화학 기들이다. 예를 들어, 테트라졸은 카르복실산의 등배체이다. 둘은 매우 다른 분자식을 가지고 있더라도 테트라졸이 카르복실산의 특성을 모방하기 때문이다. 테트라졸은 카르복실산에 대한 다수의 등배체 치환물들 중 하나이다. 카르복실산의 다른 등배체들은 -SO3H, -SO2HNR, -PO2(R)2, -PO3(R)2, -CONHNHSO2R, -COHNSO2R, 및 -CONRCN을 포함하며, 이때 R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴, 및 3-10원자 헤테로시클릴로부터 선택된다. 또한, 카르복실산 등배체들은 임의의 화학적으로 안정한 산화 상태에서 CH2, O, S, 또는 N의 임의의 조합을 함유하는 5-7원자 카르보시클들 또는 헤테로시클들을 포함할 수 있으며, 상기 고리 구조의 원자들 중 어떤 것은 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된다. 다음의 구조들은 고려할 수 있는 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 등배체들의 비-제한적 예들이다. 상기 고리 구조의 원자들은 하나 이상의 위치에서 앞서 정의된 바와 같은 R로 선택적으로 치환될 수 있다.
Figure pct00009
또한, 화학 치환체들이 카르복실 등배체에 첨가되는 경우, 화합물은 카르복실 등배체의 특성을 유지할 것으로 예상된다. 카르복실 등배체가 앞서 정의한 바와 같은 R로부터 선택된 하나 이상의 부분들(moieties)로 선택적으로 치환되는 경우, 치환 및 치환 위치는 화합물의 카르복실산 등배체 특성을 없애지 않도록 선택되는 것이 고려된다. 마찬가지로, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 카르복실산 등배체 상에서 하나 이상의 R 치환체들의 배치는 그러한 치환체가 화합물의 카르복실산 등배체 특성을 파괴한다면 화합물의 카르복실산 등배체 특성을 유지하거나 필수적인 하나 이상의 원자(들)에서의 치환이 아니라는 점 또한 고려된다.
본 명세서에서 구체적으로 예시되지 않은 다른 카르복실산 등배체들 또한 고려된다.
용어 "약제(agent)" 또는 "시험 약제(test agent)"는 임의의 물질, 분자, 요소, 화합물, 개체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 이는 예를 들어 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드 또는 모방체, 유기 저분자, 다당류, 폴리누클레오티드 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이는 천연 제품, 합성 화합물, 또는 화합물, 또는 둘 이상의 물질의 조합 일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "약제(agent)", "물질(substance)", 및 "화합물(compound)"이라는 용어는 호환하여 사용된다.
용어 "유사체(analog)"는 기준 분자와 구조적으로 유사하지만 기준 분자의 특정 치환체를 대체 치환체로 치환함으로써 표적화되고 조절된 방식으로 변형된 분자를 의미한다. 기준 분자와 비교하여, 유사체는 통상의 기술자에 의해 동일하거나 유사하거나 개선된 유용성을 나타낼 것으로 기대된다. 개선된 특성(표적 분자에 대한 보다 높은 결합 친화성과 같은)을 갖는 공지된 화합물의 변이체를 식별하기 위한 유사체들의 합성 및 스크리닝은 약학에서 잘 알려진 접근법이다.
치료 방법들(Methods of Treatment)
일부 실시예들에서, 본 명세서에 개시된 화합물들은 칼페인 억제제들이다. 일부 실시예들에서, 화합물들은 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 억제제들로서 효과적으로 작용할 수 있다. 일부 실시예들은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들 및 약학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를 포함하는 약학적 조성물들을 제공한다.
일부 실시예들은 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화합물들의 유효량으로 섬유성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시예들은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들의 유효량으로 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시예들은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들의 유효량으로 원발성 담즙성 담관염(primary biliary cholangitis)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시예들은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들의 유효량으로 비알코올성 지방간 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시예들은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들의 유효량으로 비알코올성 지방 간염을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시예들은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물들의 유효량으로 간경변(liver cirrhosis)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시예들에서, 간경변은 알코올성 간 질환(alcoholic liver disease), 알파-1 항트립신 결핍(alpha-1 antitrypsin deficiency), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 체강 질환(celiac disease), 만성 바이러스성 간염(chronic viral hepatitis), 혈색소 침착증(hemochromatosis), 특발성 문맥 섬유증(idiopathic portal fibrosis), 및 윌슨 병(Wilson disease)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상태로 인해 발생할 수 있다.
일부 실시예들에서, 대상은 포유류이다. 일부 특정 실시예들에서, 대상은 인간이다.
추가의 실시예들은 필요로 하는 대상에게 화합물들의 조합을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 조합은 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 약학적 조성물을 추가의 약제와 함께 포함할 수 있다.
일부 실시예들은 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 및/또는 약학적 조성물을 추가 약제와 함께 공동 투여하는 것을 포함한다. "공동 투여(co-administration)"란 실제로 투여되는 시기 또는 방법에 관계없이 둘 이상의 약제들이 환자의 혈류에서 동시에 발견될 수 있음을 의미한다. 한 실시예들에서, 약제들은 동시에 투여된다. 그러한 실시예에서, 조합에 의한 투여는 단일 투여 형태의 약제들을 배합함으로써 수행된다. 다른 실시예들에서, 약제들은 순차적으로 투여된다. 한 실시예들에서, 약제들은 동일한 경로, 예컨대 경구를 통해 투여된다. 다른 실시예들에서, 약제들은 상이한 경로들, 예컨대 경구 및 정맥주사를 통해 투여된다.
일부 실시예들은 본 명세서에 기재된 화합물들, 조성물들 및/또는 약학적 조성물들을 다음의 부가 약제와 조합하는 것을 포함한다: 글루코코르티코이드(glucocorticoids)를 함유한 항염증제(anti-inflammatories), 진통제(예: 이부프로펜(ibuprofen)), 아스피린, 및 Th2-면역 반응을 조절하는 다음의 약제들: 메토트렉세이트를 함유한 면역억제제(immunosuppressants including methotrexate), 미코페놀 레이트(mycophenolate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 시클로스포린(cyclosporine), 탈리도마이드(thalidomide), 포말리도마이드(pomalidomide), 레프루노마이드(leflunomide), 하이드록시크로로퀸(hydroxychloroquine), 아자티오프린(azathioprine), 수용성 소 연골(soluble bovine cartilage), 엔도텔린 수용체 길항제를 함유한 혈관확장제(vasodilators including endothelin receptor antagonists), 프로스타시클린 유사체(prostacyclin analogues), 니페디핀(nifedipine), 실데나필(sildenafil), IL-6 수용체 길항제(IL-6 receptor antagonists), 선택적 및 비 선택적 티로신 키나아제 억제제(selective and non-selective tyrosine kinase inhibitors), Wnt-경로 조절제(Wnt-pathway modulators), PPAR 활성제(PPAR activators), 카스파-3 억제제(caspase-3 inhibitors), LPA 수용체 길항제(LPA receptor antagonists), B 세포 고갈 제제(B cell depleting agents), CCR2 길항제(CCR2 antagonists), 피르페니돈(pirfenidone), 카나비노이드 수용체 작용제(cannabinoid receptor agonists), ROCK 억제제(ROCK inhibitors), miRNA-표적 제제(miRNA-targeting agents), 톨-유사 수용체 길항제(toll-like receptor antagonists), CTGF-표적 제제(CTGF-targeting agents), NADPH 산화효소 억제제(NADPH oxidase inhibitors), 트립타제 억제제(tryptase inhibitors), TGFD 억제제(TGFD inhibitors), 릴락신 수용체 작용제(relaxin receptor agonists), 및 자가 지방 유래 재생 세포(autologous adipose derived regenerative cells).
본 명세서에 제공된 일부 실시예들에서, 본 명세서에 기재된 칼페인 억제제는 VAP-1 억제제(VAP-1 inhibitor), ASBT 억제제(ASBT inhibitor), 이중 CCR2/5 길항제(dual CCR2/5 antagonist), 항-담즙울체 담즙산(anti-cholestatic bile acid), FXR 작용제(FXR agonist), FGFR1c/4 작용제(FGFR1c/4 agonist), 중간엽 줄기 세포(mesenchymal stem cell: MSC) 세포 요법, CCL24 억제제(CCL24 inhibitor), 및 CCL11 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis: PSC)을 치료하는 방법에서 전술한 하나 이상의 부가 약제와 조합하여 사용될 수 있으며, 상기 방법은 칼페인 억제제를 전술한 하나 이상의 부가 약제와 조합하여 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 제공된 일부 실시예들에서, 본 명세서에 기재된 칼페인 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가 약제와 조합하여 투여될 수 있다: 오베티콜산(obeticholic acid), 엘라피브라노르(elafibranor), 세니크리비록(cenicriviroc), 셀론세르티브(selonsertib), 나이아신 수용체 작용제(niacin receptor agonist), SGLT2 억제제(SGLT2 inhibitor), VAP-1 억제제(VAP-1 inhibitor), FGF21 모방체(FGF21 mimetic), 아데노신(adenosine) A3 수용체 작용제, mTOT 조절제, FXR 작용제, 갈렉틴-3(galectin-3) 억제제, ABCA1 활성화제, SCD1 억제제, ACC 억제제, 유형 I NK T-세포 억제제, 범(pan)-PPAR 작용제, DGAT2 억제제, PPARalpha 작용제, 갑상선 호르몬 R-b 작용제, 5-LO/LT 억제제, 미네랄 코르티코이드(mineralocorticoid) 수용체 길항제, FGF19 모방체, 카스파제(caspase) 억제제, GLP-1R 작용제, SIRT1/AMP 작용제, ACC 억제제, 케토헥소키나제(ketohexokinase) 억제제, GLP-1R 작용제, ASBT 억제제, DGAT2/CYP2E1 억제제, TLR4 길항제, 갑상선 호르몬 R-b 작용제, IFN-감마 수용체 길항제, CB1 길항제, FGF21 리간드, P2Y13 수용체 작용제, CCL24 억제제, MCH 수용체-1 길항제, aPPARalpha, 델타 작용제, DPP-4 억제제, aLXR 길항제, GLP1R 작용제, 에오탁신-1(eotaxin-1) 억제제, 베타-클로토(beta-klotho) / FGFR1c 작용제, LOXL2 억제제, AMPK 활성화제, miR-103/107 억제제, inflammasome 억제제, CD3 길항제, 및 카텝신(cathepsin) B 억제제. 일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 비알코올성 지방 간염(NASH)을 치료하는 방법에서 전술한 하나 이상의 부가 약제와 조합하여 사용될 수 있으며, 상기 방법은 칼페인 억제제를 전술한 하나 이상의 부가 약제와 조합하여 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
투여 및 약학적 조성물(Administration and Pharmaceutical Compositions)
화합물들은 치료 유효량(therapeutically effective dosage)으로 투여된다. 인간 투여량 수준은 본 명세서에 기재된 화합물들에 대하여 아직 최적화되지 않았지만, 일반적으로, 1일 투여량은 체중의 대략 0.25 mg/kg부터 대략 120 mg/kg 이상까지, 체중의 대략 0.5 mg/kg부터 대략 70 mg/kg 이하까지, 체중의 대략 1.0 mg/kg부터 대략 50 mg/kg까지, 또는 체중의 대략 1.5 mg/kg부터 대략 10 mg/kg까지 투여될 수 있다. 따라서, 70 kg의 사람에게 투여하는 경우, 투여 범위는 대략 17 mg/일부터 대략 8000 mg/일까지, 대략 35 mg/일부터 대략 7000 mg/일 이상까지, 대략 70 mg/일부터 대략 6000 mg/일까지, 대략 100 mg/일부터 대략 5000 mg/일까지, 또는 대략 200 mg/일부터 대략 3000 mg/일까지이다. 투여되는 활성 화합물의 양은 당연히 치료되는 대상 및 질병 상태, 고통의 중증도, 투여 방식과 스케줄, 및 처방된 의사의 판단에 달려 있다.
본 명세서에 개시된 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용되는 염들의 투여는 구강, 피하, 정맥 내, 비강 내, 국소, 경피, 복강 내, 근육 내, 폐내, 질내, 직장 내, 또는 안내 내로 투여될 수 있다. 경구 투여 및 비경구 투여는 바람직한 실시예들의 대상인 징후들의 치료에 통상적이다.
전술한 바와 같은 유용한 화합물들은 이러한 상태들의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물들로 제형화될 수 있다. Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)에 개시된 것과 같은 표준 약학 제형 기술이 사용되며, 이는 참고 문헌으로 포함된다. 따라서, 일부 실시예들은 (a) 본 명세서에 기재된 화합물(거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체, 및 용매화물 포함) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 안전한 치료 유효량; 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 비롯한 약학적 조성물들을 포함한다.
전술한 바와 같은 유용한 선택된 화합물 이외에, 실시예들은 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 조성물들을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장액 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 약제의 사용은 본 기술분야에 잘 알려져있다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 성분과 양립 불가능한 경우를 제외하고, 치료 조성물들에서의 그의 용도가 고려된다. 또한, 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것과 같은 다양한 보조제들이 포함될 수 있다. 약학적 조성물들에 다양한 성분들을 포함시키는 것에 대한 고려 사항은 예를 들어 문헌 Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press에 기재되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참고로서 포함된다.
약학적으로 허용 가능한 담체 또는 그의 성분으로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예들로는 락토오스, 글루코즈 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로오스 및 그 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스; 분말형 트래거캔트; 맥아; 젤라틴; 활석; 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 황산 칼슘; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수 기름, 및 테오브로마 오일과 같은 식물성 오일; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 TWEENS; 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향료; 타정제, 안정화제; 항산화제; 방부제; 파이로젠이 없는 물; 등장성 염수; 및 인산염 완충 용액이 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 약학상 허용되는 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방법에 의해 결정된다.
본 명세서에 기재된 조성물들은 바람직하게는 단위 투약 형태로 제공된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "단위 투여 형태(unit dosage form)"는 양호한 의학적 실행에 따라 동물, 바람직하게는 포유류 대상에 단일 투여량으로 투여하기에 적합한 양의 화합물을 함유하는 조성물이다. 그러나 단일 또는 단위 투약 형태의 제조는 투약 형태가 하루에 한번 또는 치료 과정당 한번 투여된다는 것을 의미하지는 않는다. 상기 투여 형태는 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여될 것으로 고려되며, 일정 시간(예를 들어, 약 30분 내지 약 2시간 내지 6시간)에 걸쳐 주입으로서 투여되거나, 또는 연속 주입, 단일 투여가 특별히 배제되지는 않지만, 치료 과정 중에 한번 이상 투여될 수 있다. 통상의 기술자라면 치료의 전체 과정을 구체적으로 고려하지 않고 제형보다는 치료 기술 분야의 기술자에게 그러한 결정이 남겨진다는 것을 인식할 것이다.
전술한 바와 같이 유용한 조성물들은 투여를 위한 다양한 경로들을, 예컨대 경구, 비강, 직장, 국소(경피 포함), 안구, 뇌내, 두개 내, 척수강 내, 동맥 내, 정맥 내, 근육 내, 또는 다른 부모 투여 경로를 위해 적합한 다양한 형태들로 있을 수 있다. 통상의 기술자라면 경구 및 비강 조성물들이 흡입에 의해 투여되고 이용 가능한 방법을 사용하여 제조된 조성물을 포함한다는 점을 인식할 것이다. 원하는 특정 투여 경로에 따라, 본 기술분야에 잘 알려진 다양한 약학적으로 허용 가능한 담체들이 사용될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체들은 예를 들어 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로피, 계면 활성제, 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물의 억제 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 약학적 활성 물질이 포함될 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 투여량당 투여에 실질적인 양의 물질을 제공하기에 충분하다. 본 명세서에 개시된 방법에서 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참조 문헌에 기재되어 있다: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman 등, Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets (1989); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말과 같은 고체 형태들을 비롯한 다양한 경구 투여 형태들이 사용될 수 있다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향료, 유동 유도제 및 용융제를 함유하여 압축되거나, 정제로 분쇄되거나, 장용 코팅되거나, 설탕으로 코팅되거나, 코팅되거나, 다중 압축될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 비-발포성 과립으로부터 재구성된 수용액, 유화액, 현탁액, 용액 및/또는 현탁액, 및 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용해제, 착색제 및 향료를 비롯하여 발포성 과립에서 재구성된 발포성 제제를 포함한다.
경구 투여용 단위 투여 형태의 제조에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 본 기술분야에 잘 알려져있다. 정제는 전형적으로 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스와 같은 불활성 희석제로서 약학적으로 적합한 통상적인 보조제; 전분, 젤라틴 및 수크로스와 같은 결합제; 전분, 알긴산 및 크로스카멜로즈와 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제이다. 이산화규소와 같은 유동화제는 분말 혼합물의 유동 특성을 개선시키는데 사용될 수 있다. 외장용으로 FD&C 염료와 같은 착색제를 첨가할 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 박하 및 과일 향과 같은 감미료 및 향미제는 씹을 수 있는 정제에 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 상기 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 중요하지 않은 맛, 비용 및 선반 안정성과 같은 2차 고려 사항에 좌우되며, 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
Peroral 조성은 또한 액체 용액, 유화액, 현탁액 등을 포함한다. 상기 조성물의 제조에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 시럽, 엘릭서, 유제 및 현탁액을 위한 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로즈, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 전형적인 현탁화제는 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨을 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구용 액체 조성물은 또한 상기 개시된 감미제, 향료 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다.
이러한 조성물들은 또한 통상적인 방법, 전형적으로 pH 또는 시간-의존성 코팅제로 코팅되어, 대상 화합물이 원하는 국소 적용의 근처에서 위장관에서 방출되거나 원하는 작용을 연장시키는 다양한 시간에 방출될 수 있다. 이러한 투여 형태는 전형적으로 하나 이상의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 유드라짓 코팅제, 왁스 및 쉘락을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 조성물들은 선택적으로 다른 약물 활성제들을 포함할 수 있다.
본 화합물의 전신 전달(systemic delivery)을 달성하는데 유용한 다른 조성물들은 설하, 협측 및 비강 투여 형태들을 포함한다. 이러한 조성물들은 전형적으로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 하나 이상의 가용성 충전제 물질; 아카시아, 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 결합제를 포함한다. 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향료가 또한 포함될 수 있다.
국소 안과용으로 배합된 액체 조성물은 눈에 국소 투여될 수 있도록 제형화된다. 가능한 한 편안함을 최대로 해야 하지만 때로는 약제 고려 사항(예: 약물 안정성)이 최적의 편안함보다 낮을 수도 있다. 안락함이 극대화될 수 없는 경우, 액체는 국소 안과용으로 환자에게 허용될 수 있도록 제형화되어야 한다. 또한, 안과용으로 허용되는 액체는 일회용으로 포장하거나 여러 용도에 걸친 오염을 막기 위한 방부제를 포함해야 한다.
안과용으로 용액 또는 약제는 종종 주요 비히클로서 생리 식염수를 사용하여 제조된다. 안과용 용액은 적절한 완충 시스템으로 편안한 pH에서 유지되어야 한다. 약제는 또한 약학적으로 허용 가능한 통상적인 방부제, 안정화제 및 계면 활성제를 함유할 수 있다.
본 명세서에 개시된 약학적 조성물에 사용될 수 있는 방부제는 염화 벤즈알코늄, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수증기, 아세테이트 및 페닐수황산 질산염을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 유용한 계면 활성제는 예를 들어 트윈(Tween) 80이다. 마찬가지로, 다양한 유용한 비히클이 본 명세서에 개시된 안과 약제에 사용될 수 있다. 이러한 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 정제수를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
편의성 조절기는 필요에 따라 또는 편리하게 추가될 수 있다. 이들은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과용 허용 수용성 긴장 조절제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
생성된 약제가 안과용으로 허용되는 한, 다양한 완충제 및 pH 조절 수단이 사용될 수 있다. 많은 조성물에서, pH는 4 내지 9일 것이다. 따라서, 완충액은 아세테이트 완충액, 시트르산 완충액, 포스페이트 완충액 및 보레이트 완충액을 포함한다. 산 또는 염기는 필요에 따라 이들 약제의 pH를 조정하는데 사용될 수 있다.
유사한 맥락에서, 안과적으로 허용되는 산화 방지제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
안과 약제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데테이트 디소듐이지만, 다른 킬레이팅 제제가 제 위치에서 또는 함께 사용될 수도 있다.
국소 사용을 위해, 본 명세서에 개시된 화합물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 국소 약제는 일반적으로 약학적 담체, 공용매, 유화제, 침투 증강제, 보존제 시스템 및 피부 연화제로 구성될 수 있다.
정맥 내 투여를 위해, 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 약학적으로 허용되는 희석제, 예컨대 식염수 또는 덱스트로스 용액에 용해되거나 분산될 수 있다. 적합한 부형제는 NaOH, 탄산나트륨, 아세트산 나트륨, HCl 및 시트르산을 비롯하여 원하는 pH를 달성하기 위해 포함될 수 있다. 다양한 실시예들에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7이다. 산화방지제 부형제는 중아황산나트륨, 아세톤 중아황산나트륨, 포름알데히드 나트륨, 설폭실레이트, 티오우레아 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥 내 조성물에서 발견되는 적합한 부형제의 다른 비-제한적인 예는 나트륨 또는 칼륨 인산염, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 덱스트로스, 만니톨 및 덱스트란과 같은 탄수화물을 포함할 수 있다. 추가로 허용되는 부형제는 문헌, Powell 등의 Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema 등의 Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 본 명세서에 참고로서 포함된다. 또한, 페닐수은 니트레이트, 티메로살, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 페놀, 크레졸, 및 클로로부탄올을 비롯한 항균제가 제균 또는 곰팡이 제거제를 만들기 위해 포함될 수 있다.
정맥 내 투여용 조성물은 투여 직전에 수 중에서 살균 수, 식염수 또는 덱스트로오스와 같은 적합한 희석제로 재구성되는 하나 이상의 고형물의 형태로 간병인에게 제공될 수 있다. 다른 실시예에서, 조성물은 비경구적으로 투여할 준비가 된 용액으로 제공된다. 또 다른 실시예들에서, 조성물은 투여 전에 추가로 희석된 용액으로 제공된다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 다른 약제의 조합을 투여하는 것을 포함하는 실시예들에서, 상기 조합은 혼합물로서 간병인에게 제공될 수 있거나, 또는 간병인이 투여 전에 두 약제를 혼합하거나 두 약제를 따로 투여할 수 있다.
본 명세서에 개시된 활성 화합물의 실제 투여량은 특정 화합물 및 치료될 상태에 의존하고; 적절한 투여량의 선택은 통상의 기술자의 지식 범위 내에 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은, 원한다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 이러한 팩 또는 장치는 예를 들어 블리스터 팩 또는 유리와 같은 금속 또는 플라스틱 호일 및 바이알과 같은 고무 스토퍼를 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 관리 지침이 첨부될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 상용성 약학 담체 중에 제조되어 적절한 용기에 넣고 지시된 상태의 치료를 위해 표지할 수 있다.
제형 중의 화합물의 양은 통상의 기술자에 의해 사용되는 전체 범위 내에서 변동될 수 있다. 전형적으로, 제형은 총 약제를 기준으로 하여 본 발명의 화합물의 약 0.01 내지 99.99 중량%를 중량 백분율(중량%) 기준으로 함유하고 나머지는 하나 이상의 적합한 약학 부형제를 포함할 것이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1 내지 80 중량%의 수준으로 존재한다. 대표적인 약학적 제형들은 아래에 기재되어 있다.
제형 예들(Formulation Examples)
다음은 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형들이다.
제형 예 1 - 정제 제형
하기 성분들을 밀접하게 혼합하고 한 줄을 새긴 정제들로 가압한다.
성분 정제당 함량(mg)
개시된 화합물들 400
옥수수전분(cornstarch) 50
크로스카르멜로스 나트륨(croscarmellose sodium) 25
유당(lactose) 120
마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate) 5
제형 예 2 - 캡슐 제형 하기 성분을 밀접하게 혼합하고 경질 셸 젤라틴 캡슐에 적재한다.
성분 정제당 함량(mg)
개시된 화합물들 200
유당, 분무-건조(lactose, spray-dried) 148
마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate) 2
제형 예 3 - 현탁 제형 하기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
성분 양
개시된 화합물들 1.0 g
푸마르산(fumaric acid) 0.5 g
염화나트륨(sodium chloride) 2.0 g
메틸 파라벤(methyl paraben) 0.15 g
프로필 파라벤(propyl paraben) 0.05 g
굵은 설탕(granulated sugar) 25.0 g
솔비톨(sorbitol) (70% 용액) 13.00 g
비금 K(Veegum K) (Vanderbilt Co.) 1.0 g
향료(flavoring) 0.035 mL
착색제(colorings) 0.5 mg
증류수 ~ 100 mL
제형 예 4 - 주사용 제형 하기 성분들을 혼합하여 주사용 제형을 형성한다.
성분 양
개시된 화합물들 0.2 - 20 mg
나트륨 아세테이트 완충액 (0.4M) 2.0 mL
HCl (1N) 또는 NaOH (1N) 적정 pH
물 (증류, 살균) ~ 20 mL
제형 예 5 - 좌제 제형 총 중량 2.5g의 좌약은 본 기술의 화합물을 Witepsol® H-15(포화 식물성 지방산의 트리글리 세라이드, Riches-Nelson, Inc., New York)와 혼합하여 제조되며 하기 조성을 갖는다:
성분 양
개시된 화합물들 500 mg
Witepsol® H-15 balance
화합물들
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 I의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
[화학식 I]
Figure pct00010
여기에서, A1은 선택적으로 치환된 5원자(membered) 내지 10원자 헤테로시클릴(heterocyclyl)(상기 5-10원자 헤테로시클릴은 옥소(oxo)로 치환되지 않음), 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴(heteroaryl), 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴(carbocyclyl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A4는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(alkyl), -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2 및 A4가 단일 결합인 경우, A3은 A8에 직접 결합되고;
A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 A2가 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로부터 선택되는 경우, A3은 수소, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -C≡CH, 및 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A5는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐(alkenyl), 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, -OSO2CF3, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄(amino acid side chain)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A5 및 A7이 단일 결합인 경우, A6은 R8이 결합된 탄소에 직접 결합되고;
A8은 A1의 고리 구성원(ring member)이고 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -COR1, -CN, -CH=CHSO2R, 및 -CH2NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, -OH, C1-4 할로알킬(haloalkyl), -COOH, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
및
Figure pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 할로(halo)이고;
각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 II의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
[화학식 II]
Figure pct00025
여기에서, A1은 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴(6-10원자 헤테로시클릴은 옥소(oxo)로 치환되지 않음), 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A4는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2 및 A4가 단일 결합인 경우, A3은 A8에 직접 결합되고;
A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 A2가 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로부터 선택되는 경우, A3은 수소, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -C≡CH, 및 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 선택적으로 치환된 C3 내지 C7 카르보시클릴 또는 선택적으로 치환된 4원자 내지 7원자 헤테로시클릴이고;
A8은 A1의 고리 구성원이고 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -COR1, -CN, -CH=CHSO2R, 및 -CH2NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, -OH, C1-4 할로알킬, -COOH, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
및
Figure pct00039
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 할로이고;
각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각 n은 정수 0 내지 3에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 III의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
[화학식 III]
Figure pct00040
여기에서 P2는, 칼페인 9에 화합물 결합시, P2의 적어도 하나의 원자가 Gly190, Phe233, Gly253, His254, 및 Ala255로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 P2 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성(non-polar) 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 갖는 선택적으로 치환된 고리 부분이고;
L1은 탄소, 산소, 질소, 수소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 25개의 원자로 이루어진 결합 또는 부분이고;
P3은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P3의 적어도 하나의 원자가 Gly189, Gly190, Ser191, Thr236, 및 Gly253으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 P3 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L1에 의해 위치되는 선택적으로 치환된 고리 부분이고;
R10은 옥소(oxo)이고, 칼페인 9에 화합물 결합시, R10이 칼페인 9 Gly190 아미드와 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 P2에 의해 위치되고;
R11은 질소이고, 칼페인 9에 화합물 결합시, R11이 칼페인 9 Gly253 카르보닐과 4Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소들에 의해 위치되고;
L2는 탄소, 산소, 질소, 수소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 25개의 원자로 이루어진 결합 또는 부분이고;
P1은, 칼페인 9에 화합물 결합시, P1의 적어도 하나의 원자가 Gly95, Lys188, Gly189, 및 Ser242로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 P1 포켓 부분과 5Å 이내에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 하는 형태 및 크기를 가지고 L2에 의해 위치되는 부분이고;
R9는, 칼페인 9에 화합물 결합시, R9의 적어도 하나의 원자가 Gln91, Cys97, 및 His254로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 칼페인 9 부분과 5Å 이내에서 극성 상호작용을 형성하도록 결합된 탄소에 의해 위치되는 부분이고; 그리고
R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 하기 표 1 및 표 2에 열거된 화합물들로 이루어진 군으로부터 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
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Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
화학식들 I 내지 III 및/또는 표 1 및 표 2의 화합물들은 국제공개공보 WO 2018/064119에 기재된 방법들에 따라 조제될 수 있고, 이는 본 명세서에 참조로서 통합된다.
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 IV의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
[화학식 IV]
Figure pct00171
여기에서, A1은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 9원자 내지 14원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 9원자 내지 14원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 9원자 내지 14원자 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
이때 A1이 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이면, 아릴은 Cl, F, Br, Ph, 아세틸렌, 시클로프로필, CN, 히드록시, 페닐, 할로로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 및 할로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부분들(moieties)로 치환됨;
A5는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄(amino acid side chain)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A5 및 A7이 단일 결합인 경우, A6은 R8이 연결된 탄소에 직접 결합되고;
R8은 -COR1, -CN, -CH=CHSO2R, 및 -CH2NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, -OH, C1-4 할로알킬, -COOH, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
및
Figure pct00184
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R, R2, 및 R3은 -H, 하나 이상의 R13으로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), C3-C7-카르보시클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 5-10원자 헤테로시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 5-10원자 헤테로시클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 5-10원자 헤테로아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 5-10원자 헤테로아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬(즉, 에테르), 아릴옥시, 설프하이릴(머캅토), 할로(C1-C6)알킬(예: -CF3), 할로(C1-C6)알콕시(예: -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아실, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 술피닐, 술포닐, 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 하기 표 3에 열거된 화합물들로 이루어진 군으로부터 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
화학식 IV 및/또는 표 3의 화합물들은 본 명세서에 제공된 예들에 기재된 방법들에 따라 조제될 수 있다.
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 V의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
[화학식 V]
Figure pct00189
여기에서, A1은 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A4는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(alkyl), -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2 및 A4가 단일 결합인 경우, A3은 A8에 직접 결합되고;
A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 A2가 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로부터 선택되는 경우, A3은 수소, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -C≡CH, 및 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A5는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, -OSO2CF3, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A5 및 A7이 단일 결합인 경우, A6은 R8이 결합된 탄소에 직접 결합되고;
A8은 A1의 고리 구성원이고 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 -H, 할로, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각 n은 0부터 3까지의 정수에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 VI의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
[화학식 VI]
Figure pct00190
여기에서, A5는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A5 및 A7이 단일 결합인 경우, A6은 R6이 연결된 탄소에 직접 결합되고;
Y는 NR5 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
J는 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 히드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, -OH, -COOR2, C1-4 할로알킬, -COOH, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
및
Figure pct00204
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 할로이고;
각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각 n은 0부터 3까지의 정수에서 독립적으로 선택되며; 그리고 상기 화합물은
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
및
Figure pct00208
로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다.
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 VII의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
[화학식 VII]
Figure pct00209
여기에서, A5는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, -OSO2CF3, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A5 및 A7이 단일 결합인 경우, A6은 R6이 연결된 탄소에 직접 결합되고;
Y는 NR5 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
J는 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 히드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, -OH, -COOR2, C1-4 할로알킬, -COOH, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
및
Figure pct00223
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 할로이고;
각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각 n은 0부터 3까지의 정수에서 독립적으로 선택되며; 그리고 상기 화합물은
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
및
Figure pct00229
로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다.
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 VIII의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
[화학식 VIII]
Figure pct00230
여기에서, A5는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, -OSO2CF3, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A5 및 A7이 단일 결합인 경우, A6은 R6이 연결된 탄소에 직접 결합되고;
Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
J는 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 히드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, -OH, -COOR2, C1-4 할로알킬, -COOH, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
및
Figure pct00244
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 할로이고;
각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각 n은 0부터 3까지의 정수에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 IX의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
[화학식 IX]
Figure pct00245
여기에서, A5는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, -OSO2CF3, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A5 및 A7이 단일 결합인 경우, A6은 R6이 연결된 탄소에 직접 결합되고;
Y는 NR5, O, S, 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 Z는 각각 C(R4) 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
J는 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각 R4는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된), 할로, 히드록시, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 -H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-7 카르보시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, -OH, -COOR2, C1-4 할로알킬, -COOH, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
및
Figure pct00259
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 할로이고;
각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각 n은 0부터 3까지의 정수에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 하기 표 5에 열거된 화합물들로 이루어진 군으로부터 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
화학식 V 내지 화학식 IX 및 표 5의 화합물들은 본 명세서에 제공된 예들에 기재된 방법들에 따라 조제될 수 있다.
본 명세서에 제공된 일부 실시예들에서 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 담관염, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방 간염, 및 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며; 이 방법은 하나 이상의 칼페인 억제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예들에서, 간경변은 알코올성 간 질환, 알파-1 항트립신 결핍, 자가면역 간염, 체강 질환, 만성 바이러스성 간염, 혈색소 침착증, 특발성 문맥 섬유증, 및 윌슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상태로 인해 발생한다.
일부 실시예들에서, 하나 이상의 칼페인 억제제는 본 명세서에 개시된 화합물일 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 칼페인 억제제는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, 또는 IX 중 어느 하나의 화합물일 수 있다. 일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 I의 화합물일 수 있다. 일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 II의 화합물일 수 있다. 일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 III의 화합물일 수 있다. 일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 IV의 화합물일 수 있다. 일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 V의 화합물일 수 있다. 일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 VI의 화합물일 수 있다. 일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 VII의 화합물일 수 있다. 일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 VIII의 화합물일 수 있다. 일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 화학식 IX의 화합물일 수 있다.
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 표 1, 2, 3, 4, 및 5 중 어느 하나에 열거된 화합물일 수 있다. 일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 표 1 또는 2에 열거된 화합물일 수 있다. 일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 표 3에 열거된 화합물일 수 있다. 일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 표 4에 열거된 화합물일 수 있다. 일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 표 5에 열거된 화합물일 수 있다.
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00268
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00269
Figure pct00270
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00271
일부 실시예들에서, 하나 이상의 칼페인 억제제는 VAP-1 억제제, ASBT 억제제, 이중 CCR2/5 길항제, 항-담즙울체 담즙산, FXR 작용제, FGFR1c/4 작용제, 중간엽 줄기 세포 세포 요법, CCL24 억제제, 및 CCL11 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 칼페인 억제제 및 하나 이상의 전술한 부가 약제가 대상의 원발성 경화성 담관염을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
일부 실시예들에서, 칼페인 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가 약제와 조합하여 투여될 수 있다: 오베티콜산, 엘라피브라노르, 세니크리비록, 셀론세르티브, 나이아신 수용체 작용제, SGLT2 억제제, VAP-1 억제제, FGF21 모방체, 아데노신 A3 수용체 작용제, mTOT 조절제, FXR 작용제, 갈렉틴-3 억제제, ABCA1 활성화제, SCD1 억제제, ACC 억제제, 유형 I NK T-세포 억제제, 범-PPAR 작용제, DGAT2 억제제, PPARalpha 작용제, 갑상선 호르몬 R-b 작용제, 5-LO/LT 억제제, 미네랄 코르티코이드 수용체 길항제, FGF19 모방체, 카스파제 억제제, GLP-1R 작용제, SIRT1/AMP 작용제, ACC 억제제, 케토헥소키나제 억제제, GLP-1R 작용제, ASBT 억제제, DGAT2/CYP2E1 억제제, TLR4 길항제, 갑상선 호르몬 R-b 작용제, IFN-감마 수용체 길항제, CB1 길항제, FGF21 리간드, P2Y13 수용체 작용제, CCL24 억제제, MCH 수용체-1 길항제, aPPARalpha, 델타 작용제, DPP-4 억제제, aLXR 길항제, GLP1R 작용제, 에오탁신-1 억제제, 베타-클로토/FGFR1c 작용제, LOXL2 억제제, AMPK 활성화제, miR-103/107 억제제, inflammasome 억제제, CD3 길항제, 및 카텝신 B 억제제. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 칼페인 억제제 및 하나 이상의 전술한 부가 약제가 대상의 비알코올성 지방 간염(NASH)을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
다음 예들은 설명을 위한 목적으로 포함된다. 이 예들은 본 개시의 범위를 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 청구항의 범위 내에서 이러한 예들의 변형들은 통상의 기술자의 이해 범위 내에 있고 여기에 설명되고 청구된 바와 같은 개시의 범위 내에 있는 것으로 볼 수 있다. 독자는 본 개시 내용을 아는 통상의 기술자라면 완전한 예가 없더라도 본 명세서에 기재된 사항을 제조하고 사용할 수 있음을 인식할 것이다. 다음의 예들은 본 개시를 추가로 설명할 것이며, 예시의 목적으로만 사용될 뿐, 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
예들
통상의 기술자에게 자명한 바와 같이 본 명세서에 개시된 화합물들과 관련된 기능 및 전구체들을 제조하는 방법들은 일반적으로 문헌에 기재되어 있다. 또한, 이러한 반응들에서 해당 기술 분야에서 통상의 기술자에게 공지된 변이체들을 사용하는 것이 가능하지만, 이에 대하여 상세히 언급하지는 않는다. 통상의 기술자라면 문헌과 본 명세서의 개시로부터 어떠한 화합물들이라도 충분히 제조할 수 있을 것이다.
유기화학 분야의 통상의 기술자라면 추가 지시 없이도 용이하게 조작을 수행할 수 있으며, 즉 이러한 조작을 수행하는 것은 통상의 기술자의 실시 범위 내에 있다. 이는 카르보닐 화합물들을 그들에 대응하는 알콜(alcohols), 산화(oxidations), 아실화(acylations), 방향족 치환(aromatic substitutions), 친전자성 및 친핵성(both electrophilic and nucleophilic), 에테르화(etherifications), 에스테르화(esterification), 및 비누화(saponification) 등으로 변형시키는 것을 포함한다. 이러한 조작은 March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 등과 같은 표준 문서에서 논의되며, 이들은 본 명세서에 참조로서 통합된다. 본 발명의 모든 중간체 화합물들은 달리 특정하지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다.
통상의 기술자는 다른 작용이 분자 내에서 저지되거나 보호될 때 특정 반응이 가장 잘 수행됨으로써, 바람직하지 않은 부작용을 피하고/피하거나 반응 수율을 증가시킨다는 것을 잘 인식할 것이다. 종종 통상의 기술자는 증가된 수율을 달성하기 위해 또는 바람직하지 않은 부작용을 피하기 위해 보호기를 이용한다. 이러한 반응들은 문헌에서 찾을 수 있으며 통상의 기술자의 범주 내에 있다. 이러한 조작들의 예는 T. Greene 및 P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007)에서 나타나 있으며, 이는 본 명세서에 참조로서 통합된다.
하기의 예시적인 도식들은 독자의 안내를 위해 제공되며, 본 명세서에 예시된 화합물들을 제조하기 위한 바람직한 방법들을 나타낸다. 이러한 방법들은 제한적이지 않으며, 이들 화합물들을 제조하기 위해 다른 방법들이 사용될 수 있음은 명백할 것이다. 구체적으로 그러한 방법들은 결합 화학(combinatorial chemistry)을 비롯한 고체상 화학들(solid phase based chemistries)을 포함한다. 통상의 기술자는 문헌 및 본 명세서에 개시된 방법들에 의해 이러한 화합물들을 제조할 수 있다. 아래에 기술된 합성 도식들에서 사용된 화합물 번호들은 그들의 특정 도식들에 대해서만 의미를 가지며, 본 출원의 다른 섹션들에서 동일한 번호로 해석되거나 혼동되어서는 안 된다.
본 명세서에서 사용된 상표들은 단지 예시일 뿐이며 본 발명의 시점에서 사용된 예시적인 재료들을 반영한다. 통상의 기술자라면 로트(lot), 제조 공정 등에서의 변동이 예상된다는 것을 알 것이다. 따라서, 예들 및 그에 사용된 상표들은 제한적인 것이 아니고, 제한하려고 의도한 것도 아니며, 단지 통상의 기술자가 본 발명의 실시예들 내의 하나 이상을 수행할 때 선택 가능하도록 예시한 것일 뿐이다.
약어들의 의미는 다음과 같다.
DCM
DIEA
DIPEA
DMF
DMP		 = dichloromethane
= N,N-Diisopropylethylamine
= N,N-Diisopropylethylamine
= N,N-dimethylformamide
= Dess Martin Periodinane
DNs
ESBL		 = dinitrosulfonyl
= extended-spectrum β-lactamase
EtOAc
EA
FCC		 = ethyl acetate
= ethyl acetate
= Flash Column Chromatography
HATU = 2-(7-aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium hexafluorophosphate
MeCN = acetonitrile
NMR
PE
Prep
Py
Sat.
TBDMSCl		 = nuclear magnetic resonance
= Petroleum Ether
= preparatory
= pyridine
= saturated aqueous
= tert-butyldimethylsilyl chloride
TBS
TFA		 = tert-butyldimethylsilyl
= trifluoroacetic acid
THF
TLC		 = tetrahydrofuran
= thin layer chromatography
이하, 예시된 도식들은 독자의 안내를 위해 제공되며, 본 명세서에 제공된 화합물들을 제조하기 위한 예시적 방법을 집합적으로 나타낸다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물들을 제조하기 위한 다른 방법들은 하기의 반응 도식들 및 예들에 비추어 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 변수들은 앞서 정의된 바와 같다. 예 섹션 I
예 1
화합물 1: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2,6-디클로로벤즈아미드
(S)-N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-2,6-DICHLOROBENZAMIDE
Figure pct00272
DMF (8 mL) 내의 화합물 2,6-디클로로벤조산 (300 mg, 1.57 mmol) 및 화합물 1A (366.1 mg, 1.59 mmol)의 용액에 HBTU (714.8 mg, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.1시간 동안 교반한 다음, DIEA (204.9 mg, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1N HCl (20 mL), 포화 NaHCO3 (50 mL x 2), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 연속하여 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 분홍색 고체를 얻었다. 이를 DCM (1 mL) 및 PE (10 mL)의 혼합물로 분쇄하고 정제하여 화합물 1B (380 mg, 수율: 65.91%)를 밝은 분홍색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 - 8.32 (m, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 6H), 7.23 -7.09 (m, 4H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 4.64 - 4.40 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 0.7H), 3.79 - 3.75 (m, 0.4H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H).
DCM (15 mL) 및 DMSO (1 mL) 내의 화합물 1B (100 mg, 272.3 umol)의 혼합물에 DMP (808.5 mg, 1.91 mmol)를 N2 하에서 한번에(in one portion) 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (15 mL) 및 포화 Na2S2O3 (15 mL)로 냉각하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 물 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 흰색 고체를 얻었다. 이를 2-이소프로폭시프로판 (5 mL)으로 분쇄하고 정제하여 화합물 1 (60 mg, 수율: 60.33%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.58 - 5.50 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 364.9.
예 2
화합물 2: (S)-2,6-디클로로-N-(4-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)벤즈아미드
(S)-2,6-dichloro-N-(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)benzamide
Figure pct00273
상응하는 중간체 2A 및 2,6-디클로로벤조산을 사용하여 예 1의 절차에 따라 화합물 2를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m,3H), 7.31 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.53 - 5.42 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 0.69 - 0.58 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 405.1.
예 3
화합물 3: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2,4,6-trifluorobenzamide
Figure pct00274
상응하는 중간체 1A 및 2,4,6-트리플루오로벤조산을 사용하여 예 1의 절차에 따라 화합물 3을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 7H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.4, 14.0 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 351.1.
예 4
화합물 4: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-펜닐부탄-2-일)-4-플루오로벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-fluorobenzamide
Figure pct00275
상응하는 중간체 1A 및 4-플루오로벤조산을 사용하여 예 1의 절차에 따라 화합물 4를 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 3H), 7.35 - 7.18 (m, 7H), 5.35 (br s, 1H), 3.21 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 315.1.
예 5
화합물 5: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-9H-크산텐-9-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-9H-xanthene-9-carboxamide
Figure pct00276
DMF (3 mL) 내의 화합물 5A (250 mg, 1.11 mmol) 및 화합물 1A (305.9 mg, 1.33 mmol, HCl)의 혼합물에 0.1시간 동안 HBTU (502.9 mg, 1.33 mmol)을 첨가한 다음, DIEA (571.3 mg, 4.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 분취(preparatory)-HPLC (염기성 조건)로 정제하여 화합물 5B (210 mg)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 - 8.26 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 9H), 7.07 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.75 (m, 1H), 6.69 - 6.39 (m, 1H), 6.12 - 5.90 (m, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1 H)4.35 - 4.18 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.2.
DMSO (4 mL) 및 DCM (6 mL) 내의 화합물 5B (110 mg, 273.33 umol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 0℃에서 DMP (347.8 mg, 819.99 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (80 mL) 및 포화 Na2S2O3 (80 mL)로 냉각하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 (100 mL x 2), 물 (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기층들을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 2-이소프로폭시프로판 (10 mL)으로부터 재결정화하여 정제하였다. 화합물 5 (80 mg, 185.58 umol)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 - 8.91 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 5H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 401.0.
예 6
화합물 6: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-10H-페녹사진-10-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-10H-phenoxazine-10-carboxamide
Figure pct00277
DCM (8 mL) 및 H2O (4 mL) 내의 10H-페녹사진 (1 g, 5.46 mmol)의 혼합물에 NaOH (327.5 mg, 8.19 mmol) 및 TBAI (403.2 mg, 1.09 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (1.32 g, 6.55 mmol)를 첨가하고 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. H2O (50 mL)를 혼합물에 첨가한 다음, CH2Cl2 (30 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기층들을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제물(crude)을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 1:1)로 정제하여 화합물 6A (380 mg, 수율: 19.98%)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 - 8.28 (m, 2H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.81 - 7.63 (m, 3H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
DMF (5 mL) 내의 화합물 6A (380 mg, 1.09 mmol)의 용액에 Et3N (331.2 mg, 3.27 mmol)을 첨가한 다음, 화합물 1A (302 mg, 1.31 mmol, HCl)를 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 55℃에서 교반하였다. 이를 분취-HPLC (염기성 조건)로 정제하여 화합물 6B (50 mg, 수율: 11.28%)를 회색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 7.00 - 6.84 (m, 5H), 6.28 - 5.93 (m, 1H), 5.72 - 5.39 (m, 2H), 4.35 - 4.14 (m, 2H), 3.46 - 3.16 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.1.
DCM (10 mL) 및 DMSO (1 mL) 내의 화합물 6B (50 mg, 123.9 umol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 한번에 DMP (368 mg, 867.6 umol)를 첨가한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (15 mL) 및 포화 Na2S2O3 (15 mL)로 냉각하고, 20분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고 물 (20 mL x 2)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층들을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이를 DCM (1 mL) 및 PE (10 mL)의 혼합물로 분쇄하고 정제하여 화합물 6 (12.3 mg, 수율: 24.19%)을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.24 (m, 5H), 7.15 - 6.93 (m, 8H), 6.71 (br s, 1H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.47 - 5.38 (m, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 366.1.
예 7
화합물 7: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)디벤조[b,e][1,4]다이옥신-1-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)dibenzo[b,e][1,4]dioxine-1-carboxamide
Figure pct00278
DMF (2.7 mL) 및 톨루엔 (900 uL) 내의 피로카테콜 (100 mg, 908 umol)과 2,3-디플루오로벤조니트릴 (126 mg, 908 umol)의 혼합물에 K2CO3 (377 mg, 2.7 mmol)를 N2 하에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 톨루엔을 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여액 케이크를 H2O (3 mL)로 세척하여 화합물 7A (140 mg, 수율: 73.7%)를 황색 고체로 얻었다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.17 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 4H), 6.90 - 6.85 (m, 1H).
에탄올 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 화합물 7A (140 mg, 669 umol)의 혼합물에 KOH (188 mg, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 수성 HCl (1M)로 pH ~5로 조정하였다. 현탁액을 여과하고 여액 케이크를 H2O (3 mL)로 세척하여 화합물 7B (130 mg, 수율: 85.1%)를 백색 고체로 얻었다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.12 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 5H).
DMF (3 mL) 내의 화합물 7B (120 mg, 526 umol), 화합물 1A (133 mg, 578 umol) 및 HBTU (239 mg, 631 umol)의 혼합물에 DIPEA (272 mg, 2.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 메탄올 (5 mL x 3)로 세척하여 화합물 7C (130 mg, 수율: 61.1%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (br dd, J = 8.9, 17.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 7.08 - 6.95 (m, 5H), 6.17 - 5.85 (m, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 4.13 - 3.90 (m, 1H), 3.00 - 2.74 (m, 2H).
DCM (15 mL), DMSO (2 mL) 내의 화합물 7C (60 mg, 148 umol) 및 DMP (252 mg, 593 umol)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 포화 Na2S2O3 (20 mL)로 냉각하고 20분 동안 교반하고, 혼합물을 DCM (20 mL x 4)으로 추출하고, 합한 유기 상을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 이소프로필 에테르 (10 mL)에서 20분 동안 교반하고, 고체를 여과하고 건조하여 화합물 7 (35.3 mg, 수율: 59.1%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 5H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 4H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 5.52 - 5.43 (m, 1H), 3.26 (br dd, J = 4.1, 14.0 Hz, 1H), 3.00 (br dd, J = 9.2, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
예 8
화합물 8: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-9H-카르바졸-9-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-9H-carbazole-9-carboxamide
Figure pct00279
중간체 1A 및 9H-카르바졸을 사용하여 예 6의 절차에 따라 화합물 8을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 -7.26 (m, 10H), 5.57 - 5.44 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.01 -2.83 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 386.1.
예 9
화합물 9: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)디벤조[b,d]푸란-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)dibenzo[b,d]furan-4-carboxamide
Figure pct00280
디벤조[b,d]푸란 (5.00 g, 29.73 mmol)을 THF (25 ml)에 용해시키고 교반하면서 -78℃로 냉각시키고, t-BuLi (12.0 ml, 62.50 mmol의 2.50M 헥산 용액)를 교반하면서 적가하여 주황색-노란색 침전물을 얻었다. 첨가 완료 후 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 주황색-갈색 용액을 -78℃로 냉각시키고 무수 MTBE로 덮인 과량의 CO2 (s)에 부었다. 생성된 백색 침전물을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 생성물을 2M NaOH로 추출하고 생성된 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하기 전에 진한 HCl로 재산성화시켰다. 이어서 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켜 화합물 9A (1.30 g, 20.61% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.32 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.53 -7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H). MS(ESI) m/z (M+1)+ 213.0.
DMF (4 mL) 내의 화합물 9A (200 mg, 942.51 umol) 및 화합물 1A (261 mg, 1.13 mmol, HCl)의 혼합물에 HBTU (536 mg, 1.41 mmol)를 N2 하에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.1시간 동안 교반한 다음, DIEA (365 mg, 2.83 mmol, 494 uL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취-HPLC (염기성 조건)로 정제하여 화합물 9B (160 mg, 43.39% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 -8.27 (m, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.15 - 7.89 (m, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.61- 7.57 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 4H), 7.35 - 7.18 (m, 6H), 6.26 - 5.97 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.93 - 3.92 (m, 1H). MS(ESI) m/z (M+1)+ 389.1.
DMSO (4 mL) 및 CH2Cl2 (4 mL)에 녹인 화합물 9B (150 mg, 386.18 umol) 용액에 DMP (491 mg, 1.16 mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 포화 Na2S2O3 (20 mL)로 냉각하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하였다. 유기층을 NaHCO3 (30 mL x 3), 물 (20 mL x 3) 및 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 생성물을 이소프로필 에테르 (12 mL)에서 분쇄하고 정제하여 화합물 9 (30 mg, 20.10% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.17 (m, 2H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (s, 5H), 6.85 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 3.20 - 3.40 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 387.0.
예 10
화합물 10: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-9H-플루오렌-9-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-9H-fluorene-9-carboxamide
Figure pct00281
중간체 1A 및 9H-플루오렌-9-카르복실 산을 사용하여 예 6의 절차에 따라 화합물 10을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.72 - 6.60 (m, 3H), 5.72 (br s, 1H), 5.46 - 5.29 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 385.1.
예 11
화합물 11: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-9-메틸-9H-카르바졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-9-methyl-9H-carbazole-4-carboxamide
Figure pct00282
MeOH (50 mL) 내의 메틸 1H-인돌-4-카르복실레이트 (2 g, 11.4 mmol) 및 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란 (1.96 g, 14.9 mmol)의 혼합물에 TsOH.H2O (1.09 g, 5.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 ~ 5:1)로 정제하여 화합물 11A (220 mg, 수율: 4.28%)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 4.00 (s, 3H).
DMF (2 mL) 내의 화합물 11A (200 mg, 888 umol)의 용액에 0℃에서 NaH (53.3 mg, 1.33 mmol, 60%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 MeI (252 mg, 1.78 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 15℃로 가온시켰다. 포화 NH4Cl (10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층들을 농축하고 분취-TLC (PE: EA = 5:1, Rf = 0.6)로 정제하여 화합물 11B (150 mg, 수율: 70.6%)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
MeOH (5 mL) 및 H2O (1.00 mL) 내의 화합물 11B (150 mg, 627 umol)의 용액에 NaOH (50.2 mg, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 1M HCl을 pH ~6까지 적가하였다. 용매를 증발시켜 미정제 화합물 11C (140 mg, 미정제)를 백색 고체로 얻었다. 미정제 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
DMF (2 mL) 내의 화합물 11C (140 mg, 622 umol) 및 중간체 1A (143 mg, 622 umol, HCl 염)의 혼합물에 HBTU (354 mg, 932 umol) 및 DIEA (241 mg, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC (FA)로 정제하여 화합물 11D (160 mg, 수율: 64.1%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 5.3, 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.14 (m, 10H), 7.05 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 5.91 - 5.77 (m, 1H), 4.83 - 4.67 (m, 1H), 4.22 - 3.99 (m, 1H), 3.88 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.07 - 2.77 (m, 2H).
DCM (20 mL) 내의 화합물 11D (140 mg, 349 umol)의 용액에 DMP (592 mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 포화 Na2S2O3 (30mL)로 15℃에서 냉각하고, 용액이 투명해질 때까지 혼합물을 교반하고, DCM (30mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층들을 H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 이소프로필 에테르 용매 (10 mL)에서 분쇄하여 정제하였다. 혼합물을 여과하고 건조하여 화합물 11 (84.2 mg, 수율: 60.5%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 7.21 - 7.07 (m, 7H), 6.74 (br s, 1H), 6.54 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.80 (dt, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 5.1, 14.2 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 7.6, 14.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+400.1.
예 12
화합물 12: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-9-메틸-9H-카르바졸-1-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-9-methyl-9H-carbazole-1-carboxamide
Figure pct00283
0℃에서 HCl (100 mL) 내의 메틸 2-아미노벤조에이트 (10 g, 66.15 mmol)의 용액에 H2O (100 mL) 내의 NaNO2 (4.66 g, 67.48 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 HCl (50 mL)에 녹인 SnCl2.2H2O (29.85 g, 132.31 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, H2O (200 mL)로 세척하고, 수집하고 진공에서 건조하여 화합물 12A (7.8 g, 수율: 56.56%)를 백색 고체로 얻었다.
AcOH (20 mL) 내의 화합물 12A (2 g, 9.87 mmol)의 용액을 80℃로 가열하였다. 그 다음 시클로헥사논 (970 mg, 9.87 mmol)을 용액에 적가하였다. 그 다음 용액을 100℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 H2O (20 mL)를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 수집하고 진공에서 건조하여 화합물 12B (1.3 g, 수율: 49.69%)를 자주색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 229.9.
톨루엔 (40 mL) 내의 화합물 12B (1.3 g, 5.67 mmol)의 용액에 DDQ (1.54 g, 6.80 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 수집하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 (PE: EA = 5:1)으로 정제하여 화합물 12C (360 mg, 수율: 28.19%)를 연황색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.92 (br. s, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.59 - 7.44 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 4.03 (s, 3H).
DMF (5 mL) 내의 화합물 12C (360 mg, 1.60mmol)의 용액에 NaH (320 mg, 7.99 mmol, 60% 순도)를 조금씩(portionwise) 첨가한 다음, CH3I (0.2 mL, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH ~4까지 1N HCl로 냉각시키고, H2O (30 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 황색 오일로 화합물 12D (380 mg, 미정제)를 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 239.8.
THF (3 mL), MeOH (3 mL) 및 H2O (3 mL) 내의 화합물 12D (380 mg, 1.59 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (335 mg, 7.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 pH ~4로 산성화하고, H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 SFC (컬럼: AD (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동 상: [0.1% NH3H2O/EtOH]) (RT: 6.114분)로 정제하였다. 순수한 분획(fraction)을 수집하고 농축하였다. 잔류물을 H2O (10 mL)에 용해시키고, 1N HCl로 pH ~4로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 화합물 12E (310 mg, 수율: 86.66%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 4.02 (s, 3H).
DMF (10 mL) 내의 화합물 12E (310 mg, 1.38 mmol) 및 중간체 1A (477 mg, 2.06 mmol)의 용액에 DIEA (0.6 mL, 3.44 mmol), HOBt (56 mg, 412.89 umol) 및 EDCI (396 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (40 mL)에 용해시키고, 1N HCl (40 mL)로 세척하였다. 유기물을 수집하고, 포화 NaHCO3 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC (중성)로 정제하여 화합물 12F (320 mg, 수율: 57.40%)를 백색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 401.9.
DCM (20 mL) 및 DMSO (3 mL) 내의 화합물 12F (150 mg, 373.64 umol)의 용액에 DESS-MARTIN PERIODINANE (476 mg, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 10% 수성 Na2S2O3 및 포화 NaHCO3 (v/v = 1/1) (60 mL)의 용액으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 수집하고, H2O (10 mL)로 세척하였다. 고체를 여과하고, 수집하고, 진공에서 건조시켜 화합물 12 (28 mg, 수율: 18.05%)를 백색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 400.1. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.20 (br. s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.16 (m, 4H), 5.55 - 5.48 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H).
예 13
화합물 13: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-클로로-1-나프트아미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-chloro-1-naphthamide
Figure pct00284
DMF (1.67 g, 22.85 mmol, 1.76 mL)를 0℃로 냉각시키고, POCl3 (2.5 mL, 26.74 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 DCM (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 DCM (5 mL) 내의 3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온 (1 g, 6.84 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, H2O (30 mL)로 적가하며 냉각하였다. 유기물을 수집하고, 포화 NaHCO3 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 (PE: EA = 10:1)으로 정제하여 화합물 13A (940 mg, 수율: 71.33%)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.47 (s, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 4H).
톨루엔 (20 mL) 내의 화합물 13A (500 mg, 2.60 mmol) 및 DDQ (590 mg, 2.60 mmol)의 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음 추가 DDQ (590 mg, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 수집하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 (PE: EA = 10:1)으로 정제하여 화합물 13B (380 mg, 수율: 57.60%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.91 (s, 1H), 9.16 - 9.13 (m, 1H), 8.02 - 7.55 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H).
0℃에서 CH3CN (10 mL) 및 H2O (0.3mL) 내의 화합물 13B (380 mg, 1.99 mmol) 및 DMSO (0.19 mL, 2.41 mmol)의 용액에 H2SO4 (0.06 mL, 1.10 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, H2O (1.7 mL) 내의 NaClO2 (270 mg, 2.99 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 세척하고, EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 미정제물을 SFC (0.1% NH3H2O EtOH) (RT: 2.304분)로 정제하였다. 주요 피크를 수집하고 농축하였다. 잔류물을 H2O (10 mL)에 용해시키고, 1N HCl로 pH ~4로 산성화하고, EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 화합물 13C (270 mg, 수율: 65.55%)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 - 7.96 (m, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 2H), 7.68 - 7.45 (m, 3H).
DMF (10 mL) 내의 화합물 13C (260 mg, 1.26 mmol) 및 중간체 1A (436 mg, 1.89 mmol)의 용액에 DIEA (0.55 mL, 3.15 mmol), HOBt (52 mg, 377.50 umol) 및 EDCI (362 mg, 1.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 1N HCl (30 mL)로 세척하였다. 유기물을 수집하고, 포화 NaHCO3 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 13D (160 mg, 수율: 31.42%)를 백색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z (M+Na)+ 404.9.
DCM (20 mL) 및 DMSO (3 mL) 내의 화합물 13D (160 mg, 417.93 umol)의 용액에 DMP (532 mg, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 10% 수성 Na2S2O3 및 포화 NaHCO3 (v/v = 1/1) (80 mL)의 용액으로 냉각하였다. 유기물을 수집하고, H2O (40 mL x 5)로 세척하고, 수집하고 농축하였다. 잔류물을 CH3CN (8 mL)로 세척하였다. 고체를 여과하고, 수집하고 진공에서 건조시켜 화합물 13 (65 mg, 수율: 38.84%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 381.1. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (br. s, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 3H), 7.70 - 7.30 (m, 9H), 5.77 - 5.68 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H).
예 14
화합물들 14-36의 일반 합성
합성 방식 A :
Figure pct00285
DMF 내의 산 A-2 (1 당량)의 혼합물에 HBTU (1.5 당량)와 이어서 TEA (3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반하고 중간체 1A (1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 여과하였다. 미정제 생성물을 EtOAc와 함께 30분 동안 교반하고 여과하여 화합물 A-3을 회백색 고체로 얻었다.
DCM 및 DMSO 내의 화합물 A-2 (1 당량)의 용액에 DMP (2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 20℃에서 포화 NaHCO3 및 10% 수성 Na2S2O3로 냉각하고, 30분 동안 교반하고 DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층들을 H2O (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 A-1을 얻었다.
합성 방식 B :
Figure pct00286
DMF 내의 산 클로라이드 B-2 (1 당량)의 혼합물에 0℃에서 HOBt (1 당량)을 첨가한 다음, TEA (3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고 중간체 1A (1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 여과하였다. 미정제 생성물을 EtOAc와 함께 30분 동안 교반하고 여과하여 화합물 A-3을 회백색 고체로 얻었다.
DCM 및 DMSO 내의 화합물 A-3 (1 당량)의 용액에 DMP (2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 10% 수성 Na2S2O3로 20℃에서 30분 동안 교반하고, DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층들을 H2O (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 A-1을 얻었다.
화합물 14: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-브로모-6-클로로벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-bromo-6-chlorobenzamide
Figure pct00287
화합물 14: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.17 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 6H), 5.52 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 410.9.
화합물 15: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2,6-difluorobenzamide
Figure pct00288
화합물 15: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.2 (d, 0.6H), 8.25 (d, 0.4 H), 8.15 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.6H), 7.55 - 7.35 (m, 1.4H), 7.3 - 7.1 (m, 7.4 H), 5.41 (m, 0.6H), 4.47 (m, 0.4 H), 3.18 (dd, 0.6H), 3.04 (dd, 0.4 H), 2.78 (dd, 0.6 H), 2.59 (dd, 0.4 H), ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 332.3.
화합물 16: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzamide
Figure pct00289
화합물 16: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.26 (d, 0.4H), 8.37 (d, 0.6 H), 8.16 (s, 0.4H), 7.87 (s, 0.4H), 7.7 - 7.1 (m, 9.2 H), 5.52 (m, 0.4H), 4.55 (m, 0.6 H), 3.2 -3.05 (m, 1H), 2.78 (dd, 0.4 H), 2.89 (dd, 0.6 H), ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 383.3.
화합물 17: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-chloro-2-methoxybenzamide
Figure pct00290
화합물 17: MS (ESI) m/z (M+H)+ 357.
화합물 18: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2,6-디메톡시벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2,6-dimethoxybenzamide
Figure pct00291
화합물 18: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.46 (d, 0.2H), 8.04 (s, 0.2 H), 7.93 (d, 0.8 H), 7.79 (s, 0.2 H), 7.4 - 7.1 (m, 7.6 H), 6.65 - 6.58 (m, 2H), 5.34 (m, 0.2H), 4.32 (m, 0.8 H), 3.63 (s, 6H), 3.08 (dd, 0.2 H), 2.96 (dd, 0.8 H), 2.89 (dd, 0.2 H), 2.68 (dd, 0.8 H), ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 357.
화합물 19: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzamide
Figure pct00292
화합물 19: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.2 (d, 1H), 8.2- 7.8 (m, 4H), 7.2 - 7 (m, 6H), 5.58 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 399.4.
화합물 20: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2,6-bis(trifluoromethyl)benzamide
Figure pct00293
화합물 20: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.25 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.3 - 7.2 (m, 5H), 5.63 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 433.1.
화합물 21: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-클로로-[1,1'-비페닐]-2-카르복사미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamide
Figure pct00294
화합물 21: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.06 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.5 - 7.1 (m, 13H), 5.34 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 406.9.
화합물 22: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2,5-디클로로벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2,5-dichlorobenzamide
Figure pct00295
화합물 22: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.99 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.3 - 7.1 (m, 6H), 5.28 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.9.
화합물 23: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide
Figure pct00296
화합물 23: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.6-8.1 (m, 7H), 7-7.6 (m, 8H), 5.3 (m, 1H), 3.3 (d, 2H), 3.0 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 373.
화합물 24: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
Figure pct00297
화합물 24: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.05-7.35 (m, 7H), 6.75-6.85 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 3.3 (d, 2H), 2.95-3.0 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 341.
화합물 25: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-플루오로벤즈아미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-fluorobenzamide
Figure pct00298
화합물 25: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.9 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.3 - 7.1 (m, 5H), 5.3 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 314.9.
화합물 26: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2,3-디메틸벤즈아미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2,3-dimethylbenzamide
Figure pct00299
화합물 26: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.68 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.34 - 6.9 (m, 8H), 5.33 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 325.1.
화합물 27: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-플루오로-6-요오도벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-fluoro-6-iodobenzamide
Figure pct00300
화합물 27: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.11 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.3 - 7.1 (m, 7H), 5.44 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 441.
화합물 28: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-플루오로벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-fluorobenzamide
Figure pct00301
화합물 28: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.89 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.9 - 7.7 (m, 3H), 7.4 - 7.1 (m, 7H), 5.34 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H), 2.9 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 315.
화합물 29: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-클로로-6-플루오로-3-메톡시벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-chloro-6-fluoro-3-methoxybenzamide
Figure pct00302
화합물 29: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.19 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.3 - 7.1 (m, 7H), 5.46 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.4.
화합물 30: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-클로로-6-플루오로-3-메틸벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-chloro-6-fluoro-3-methylbenzamide
Figure pct00303
화합물 30: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.18 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 - 7.1 (m, 7H), 5.47 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.27 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 363.4.
화합물 31: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-6-chloro-2-fluoro-3-methylbenzamide
Figure pct00304
화합물 31: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.18 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 - 7.1 (m, 7H), 5.46 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.2 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 363.2.
화합물 32: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-클로로-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-chloro-2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzamide
Figure pct00305
화합물 32: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.35 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 - 7.1 (m, 5H), 5.52 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.3.
화합물 33: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2,4-디클로로-5-플루오로벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2,4-dichloro-5-fluorobenzamide
Figure pct00306
화합물 33: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.05 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.35 - 7.2 (m, 6H), 5.36 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 382.7.
화합물 34: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-브로모-2-클로로벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-bromo-2-chlorobenzamide
Figure pct00307
화합물 34: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.05 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34 - 7.2 (m, 5H), 5.33 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 2.8 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 409.2.
화합물 35: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-브로모-2-메톡시벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-bromo-2-methoxybenzamide
Figure pct00308
화합물 35: MS (ESI) m/z (M+H)+ 405.
화합물 36: (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-브로모벤즈아미드
(S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-bromobenzamide
Figure pct00309
화합물 36: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.93 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.4 - 7.1 (m, 7H), 5.36 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)+ 374.9.
예 15
화합물들 37-48
화합물 37: 5-클로로-2-메톡시-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)벤즈아미드
5-chloro-2-methoxy-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)benzamide
Figure pct00310
DMF (15 mL) 내의 5-클로로-2-메톡시벤조산 (300 mg, 1.61 mmol)과 2-아미노-3-페닐프로판-1-올 염산염 (362 mg, 1.93 mmol, HCl)의 혼합물에 HBTU (732 mg, 1.93 mmol)를 N2 하에 20℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.1시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물에 DIPEA (1.04 g, 8.04 mmol, 1.4 mL)를 첨가하고 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 H2O (50 mL)로 희석하고 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 침전물이 형성되고, 고체를 수집하고 진공 건조하여 화합물 37A (450 mg, 수율: 86.82%)를 노란색 고체로 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 4.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.69 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 320.0.
DMSO (2 mL) 및 DCM (20 mL) 내의 화합물 37A (150 mg, 469.07 umol)의 혼합물에 DMP (597 mg, 1.41 mmol)를 N2 하에 20℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL), 포화 NaHCO3 (수성 30 mL) 및 Na2S2O3 (수성 10%, 30 mL)로 희석한 다음 15분 동안 교반하였다. 층들이 분리되었다. 유기층을 물 (150 mL x 2) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EA (5 mL) 및 PE (25 mL)로 분쇄하고, 침전물을 형성하고, 고체를 수집하고 진공에서 건조하여 화합물 37 (75 mg, 수율: 49.96%)을 황색 고체로 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 6H), 4.59 (dd, J = 5.1, 6.9, 9.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 4.9, 13.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 317.9.
화합물 38: 3-클로로-2-플루오로-N-(1-옥소-3-페닐부탄-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
3-chloro-2-fluoro-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-6-(trifluoromethyl)benzamide
Figure pct00311
상응하는 중간체 2-아미노-3-페닐프로판-1-올 하이드로클로라이드 및 3-클로로-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 화합물 37의 절차에 따라 화합물 38을 제조하였다. 화합물 38 (90 mg, 수율 58.0%)을 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 9.58 (s, 1H), 9.38 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 4.65 (ddd, J = 4.6, 7.4, 9.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 4.4, 14.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.9, 14.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 374.0.
화합물 39: 2-플루오로-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
2-fluoro-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-6-(trifluoromethyl)benzamide
Figure pct00312
상응하는 중간체 2-아미노-3-페닐프로판-1-올 하이드로클로라이드 및 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 화합물 37의 절차에 따라 화합물 39를 제조하였다. 화합물 39 (100 mg, 수율 33.2%)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz,CD3CN) δ 9.63 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 4.71 (ddd, J = 5.3, 7.4, 8.7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 5.1, 14.4 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 8.7, 14.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 340.0.
화합물 40: 2,6-디플루오로-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)벤즈아미드
2,6-difluoro-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)benzamide
Figure pct00313
상응하는 중간체 2-아미노-3-페닐프로판-1-올 하이드로클로라이드 및 2,6-디플루오로벤조산을 사용하여 화합물 37의 절차에 따라 화합물 40을 제조하였다. 화합물 40 (100 mg, 수율 48.79%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 9.74 - 9.55 (m, 1H), 7.46 (tt, J = 6.6, 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 5H), 7.09 - 6.95 (m, 1H), 4.69 (ddd, J = 4.9, 7.5, 9.0 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 4.9, 14.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 9.0, 14.3 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 289.9.
화합물 41: 2-브로모-6-클로로-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)벤즈아미드
2-bromo-6-chloro-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)benzamide
Figure pct00314
상응하는 중간체 2-아미노-3-페닐프로판-1-올 하이드로클로라이드 및 2-브로모-6-클로로벤조산을 사용하여 화합물 37의 절차에 따라 화합물 41을 제조하였다. 화합물 41 (30 mg, 수율 15.9%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 6H), 4.72 - 4.54 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 4.5, 14.1 Hz, 1H), 2.93 (br dd, J = 9.4, 14.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 367.0.
화합물 42: 2-클로로-6-플루오로-3-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-yl)벤즈아미드
2-chloro-6-fluoro-3-methyl-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)benzamide
Figure pct00315
상응하는 중간체 2-아미노-3-페닐프로판-1-올 하이드로클로라이드 및 2-클로로-6-플루오로-3-메틸 벤조산을 사용하여 화합물 37의 절차에 따라 화합물 42를 제조하였다. 화합물 42 (80.6 mg, 수율 24.13%)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 9.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 0.7, 6.2, 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.55 (ddd, J = 4.4, 7.5, 10.1 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 4.3, 14.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.1, 14.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 320.1.
화합물 43: 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)벤즈아미드
2-chloro-6-fluoro-3-methoxy-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)benzamide
Figure pct00316
상응하는 중간체 2-아미노-3-페닐프로판-1-올 하이드로클로라이드 및 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시 벤조산을 사용하여 화합물 37의 절차에 따라 화합물 43을 제조하였다. 화합물 43 (125 mg, 수율 38.19%)을 연황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 9.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 4.54 (ddd, J = 4.3, 7.4, 10.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 4.4, 14.3 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 10.1, 14.3 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336.1.
화합물 44: 2-클로로-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-나프트아미드
2-chloro-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-1-naphthamide
Figure pct00317
상응하는 중간체 2-아미노-3-페닐프로판-1-올 하이드로클로라이드 및 2-클로로-1-나프토산을 사용하여 화합물 37의 절차에 따라 화합물 44를 제조하였다. 화합물 44 (65 mg, 수율 41.70%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.77 (s, 1H), 9.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 - 7.90 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 6H), 4.88 (ddd, J = 3.9, 7.6, 11.1 Hz, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 11.2, 14.3 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 338.1.
화합물 45: 2,6-디클로로-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)벤즈아미드
2,6-dichloro-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)benzamide
Figure pct00318
상응하는 중간체 2-아미노-3-페닐프로판-1-올 하이드로클로라이드 및 2,6-디클로로벤조산을 사용하여 화합물 37의 절차에 따라 화합물 45를 제조하였다. 화합물 45 (150 mg, 수율 45.47%)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.05 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.34 - 7.18 (m, 5H), 4.61 (dt, J = 4.9, 8.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 4.8, 14.6 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 9.7, 14.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 322.0.
화합물 46: N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)디벤조[b,d]푸란-4-카르복사미드
N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)dibenzo[b,d]furan-4-carboxamide
Figure pct00319
상응하는 중간체 2-아미노-3-페닐프로판-1-올 하이드로클로라이드 및 디벤조[b,d]푸란-4-카르복실산 (7B)을 사용하여 화합물 37의 절차에 따라 화합물 46을 제조하였다. 화합물 46 (90 mg, 수율 28.10%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 1.3, 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.70 (ddd, J = 4.7, 7.2, 9.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 9.4, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 344.1.
화합물 47: 9-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-9H-카르바졸-4-카르복사미드
9-methyl-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-9H-carbazole-4-carboxamide
Figure pct00320
상응하는 중간체 2-아미노-3-페닐프로판-1-올 하이드로클로라이드 및 9-메틸-9H-카르바졸-4-카르복실산 (11C)을 사용하여 화합물 37의 절차에 따라 화합물 47을 제조하였다. 화합물 47 (55 mg, 수율 43.0%)을 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.39 - 7.23 (m, 7H),7.16 (ddd, J = 2.1, 5.9, 8.1 Hz, 1H), 4.83 (ddd, J = 4.8, 7.7, 9.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 4.8, 14.2 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 9.9, 14.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 357.1.
화합물 48: 9-메틸-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-9H-카르바졸-4-카르복사미드
9-methyl-N-(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-9H-carbazole-4-carboxamide
Figure pct00321
상응하는 중간체 2-아미노-3-페닐프로판-1-올 하이드로클로라이드 및 디벤조[b,e][1,4]디옥신-1-카르복실산 (7B)을 사용하여 화합물 37의 절차에 따라 화합물 48을 제조하였다. 화합물 48 (110 mg, 수율 35.1%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.61 (br, d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.20 (br, dd, J = 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.12 (br, d, J = 7.7Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 4H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 9.6, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 360.1.
예 섹션 II
예 1 - 화합물들 1, 12, 14, 18, 22, 28, 54, 94, 99, 100, 101, 및 102
화합물 1: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(퀴놀린-7-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(quinolin-7-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00322
디옥산 (15 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 에틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.5 g, 1.79 mmol) 및 7-퀴놀릴보론산 (463 mg, 2.68 mmol)의 용액에 K2CO3 (494 mg, 3.57 mmol)를 첨가한 다음, Pd(dppf)Cl2 (261 mg, 357.06 umol)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거한 다음, EA (30 mL)로 희석하고 여과하고, EA (30 mL x 2)로 세척하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0~70% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 20 mL/분)에 의해 정제하였다. 화합물 1A (0.48 g, 수율: 91.4%)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.94 (dd, J = 1.8, 4.2 Hz, 1H), 8.56 - 8.49 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+282.2.
MeOH (10 mL) 내의 화합물 1A (0.48 g, 1.71 mmol)의 용액에 H2O (2 mL) 내의 NaOH (341 mg, 8.53 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 MeOH를 제거하고, 물 (10 mL)로 희석하고, EA (20 mL)로 추출하고, 수 상을 1N HCl로 pH ~3까지 산성화하고, 침전물이 형성되고, 고체를 여과하고 동결 건조시켰다. 화합물 1B (0.22 g, 수율: 50.9%)를 황색 고체로 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (dd, J = 1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 4.6, 8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 254.2.
DMF (6 mL) 내의 화합물 1B (210 mg, 829.20 umol) 및 중간체 1D (230 mg, 997.01 umol, HCl)의 혼합물에 DIEA (4.13 mmol, 720 uL)를 첨가한 다음 HBTU (377 mg, 994.09 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (40 mL, 0℃)에 넣고, 노란색 침전물을 생성한 다음, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 H2O (10 mL x 2)로 세척하고 동결 건조시켰다. 잔류물을 DCM (3 mL) 및 PE (20 mL)에서 분쇄한 다음, 여과하였다. 화합물 1C (190 mg, 수율: 50.8%)를 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 8.19 - 8.07 (m, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.11 (m, 7H), 5.92 - 5.74 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.19 - 2.74 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 430.2.
DMSO (10 mL) 및 DCM (60 mL) 내의 화합물 1C (0.19 g, 442.41 umol)의 용액에 DMP (751 mg, 1.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석한 다음, 포화 Na2S2O3 (60 mL) 및 포화 NaHCO3 (60 mL)로 냉각하고, DCM (50 mL x 2)으로 추출하고, 유기층을 물 (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 CH3CN (3mL) 및 이소프로필 에테르 (3mL)에서 분쇄한 다음, 여과하고 동결 건조시켰다. 화합물 1 (30 mg, 수율: 15.5%)을 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (br s, 1H), 8.42 - 8.26 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.00 - 7.43 (m, 5H), 7.33 - 6.76 (m, 6H), 5.43 - 4.51 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.21 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.1.
화합물 12: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2,3-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물들 12, 14, 18, 22, 28, 54, 94, 99, 100, 101, 및 102를 각각 상응하는 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 예 1에서와 같이 제조하였다. 화합물 12 (88 mg, 수율: 66.5%)를 담황색 고체로 얻었다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.30 - 7.11 (m, 5H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 5.42 - 5.15 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 3.5, 14.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 9.5, 13.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 437.2.
화합물 14: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(quinolin-8-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 14 (90 mg, 수율: 53.7%)를 백색 고체로 얻었다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (dd, J = 1.9, 4.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 4.1, 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 2H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 3H), 2.94 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.2.
화합물 18: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(difluoromethyl)-3-(quinolin-8-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 18 (80 mg, 수율: 54.7%)을 백색 고체로 얻었다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 - 8.60 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 1.8, 4.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.22 - 5.05 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 464.1.
화합물 22: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(이소퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(difluoromethyl)-3-(isoquinolin-8-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 22 (90 mg, 수율: 53.1%)를 백색 고체로 얻었다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 - 9.06 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.09 - 7.79 (m, 3H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 5H), 5.36 - 5.07 (m, 1H), 3.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.2, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 464.1.
화합물 28: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(2-메틸푸란-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(2-methylfuran-3-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 28 (170 mg, 수율: 85.5%)을 백색 고체로 얻었다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 - 7.99 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 5H), 6.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.13 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 3.9, 13.8 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+381.1.
화합물 54: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(이소퀴놀린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(ISOQUINOLIN-8-YL)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 54 (15 mg, 수율: 14.5%)을 백색 고체로 얻었다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.17 - 9.03 (m, 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.46 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 6.97 (m, 6H), 5.16 - 5.11 (m, 0.5H), 4.47 - 4.31 (m, 0.5H), 3.99 - 3.92 (m, 3H), 3.19 - 2.70 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.1.
화합물 94: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(디플루오로메틸)-4-(1H-인다졸-7-일)옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-(difluoromethyl)-4-(1H-indazol-7-yl)oxazole-5-carboxamide
중간 유도체 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 및 에틸 1-(디플루오로메틸)-3-요오도-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 화합물 12에 대해 기재된 바와 같은 조건에 적용하여 화합물 94를 얻었다. 화합물 94 (63 mg, 수율: 40.9%)를 담황색 고체로 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 8.01 - 7.84 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 3.9, 13.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ = 453.1.
화합물 99: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(2-메틸-2H-인다졸-7-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(2-methyl-2H-indazole-7-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
중간 유도체 (2-메틸-2H-인다졸-7-일)보론산 및 에틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 화합물 12에 대해 기재된 조건에 적용하여 화합물 99를 얻었다. 화합물 99 (70 mg, 수율: 23.4%)를 흰색 고체로 얻었다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 5H), 6.82 - 6.78 (m, 2H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.92 - 3.87 (m, 3H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.1.
화합물 100: N-(4- 아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(1-이소프로필-1H-인다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(1-isopropyl-1H-indazole-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
중간 유도체 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 및 에틸 1-(디플루오로메틸)-3-요오도-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 화합물 12에 대해 기재된 조건에 적용하여 화합물 100을 얻었다. 화합물 100 (60 mg, 수율: 48.41%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z (M+H)+ = 459.2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m , 2H), 8.04 (br. s, 1H), 7.79 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 7H), 5.31 - 5.20 (m, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
화합물 101: N-(4- 아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(벤조[b]티오펜-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(benzo[b]thiophen-7-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 101 (50 mg, 수율: 11.58%)을 백색 고체로 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 2.9, 6.7 Hz, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.58 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.37 (ddd, J = 4.8, 7.0, 8.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 3H), 3.17 (dd, J = 4.9, 13.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 8.7, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+=433.1.
화합물 102: N-(4- 아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(벤조[b]티오펜-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(benzo[b]thiophen-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 102 (100 mg, 수율: 71.0%)를 백색 고체로 얻었다: 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 8.19 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 8H), 5.31 - 5.14 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 3.8, 13.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433.1.
예 2 - 화합물들 4, 10, 13, 25, 37, 49, 및 63
화합물 3: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(이소퀴놀린-1-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(difluoromethyl)-3-(isoquinolin-1-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00323
DMF (100 mL) 내의 에틸 3-요오도-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (20 g, 75.18 mmol)의 용액에 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (22.92 g, 150.36 mmol) 및 Cs2CO3 (48.99 g, 150.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 H2O (200 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층들을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; X g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0% ~ 10% ~ 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배)로 정제하였다. 화합물 4A (9.1 g, 수율: 38.30%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47 - 7.95 (m, 1H), 7.44 - 6.95 (m, 1H), 4.53 - 4.17 (m, 2H), 1.54 - 1.17 (m, 3H).
톨루엔 (8 mL) 및 MeOH (8 mL) 내의 화합물 4A (500 mg, 1.58 mmol), 1-브로모이소퀴놀린 (329 mg, 1.58 mmol), CsF (480 mg, 3.16 mmol), 및 B2pin2 (603 mg, 2.37 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (35.52 mg, 158.21 umol) 및 P(1-adamantyl)2Bu (57 mg, 158.98 umol)를 N2 분위기 하에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고, 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석하고 EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층들을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1 내지 2:1)로 정제하였다. 화합물 4B (80 mg, 수율: 12.1%)를 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.55 (ddd, J = 1.1, 7.0, 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+317.9.
MeOH (10 mL) 및 H2O (3 mL) 내의 화합물 4B (80 mg, 252.14 umol)의 용액에 NaOH (40 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물 (10 mL)로 희석하고, MTBE (10 mL)로 추출한 다음, 수성 상을 2N HCl로 pH ~2-3까지 산성화하고, 동결 건조시켰다. 그 다음 잔류물을 용액에서 교반하고 (DCM:MeOH = 10:1), 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 4C (39 mg, 수율: 53.5%)를 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H).
DMF (10 mL) 내의 화합물 4C (64 mg, 221.27 umol) 및 중간체 1D (56 mg, 242.75 umol, HCl)의 용액에 HBTU (101 mg, 266.32 umol)를 첨가한 다음, DIEA (114 mg, 882.06 umol, 153.64 uL)를 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EA (30 mL x 3)로 추출하고, 유기층들을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 PE:EA (10:1, 20 mL)에서 분쇄하고 여과에 의해 수집하였다. 화합물 4D (80 mg, 수율: 76.8%)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.71 - 9.27 (m, 1H), 8.84 - 8.54 (m, 2H), 8.41 - 7.57 (m, 6H), 7.30 (br s, 1H), 7.16 - 6.62 (m, 6H), 6.17 - 5.76 (m, 1H), 4.52 - 4.23 (m, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+466.1.
DMSO (10 mL) 및 DCM (50 mL) 내의 화합물 4D (80 mg, 171.88 umol)의 용액에 DMP (292 mg, 688.45 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (25 mL) 및 포화 Na2S2O3 (25 mL)로 냉각하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기층을 물 (40 mL x 2), 염수 (40 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1 내지 0:1)로 정제하였다. 화합물 4 (25 mg, 수율: 29.9%)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 - 7.97 (m, 3H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 5H), 5.46 - 5.36 (m, 1H), 3.15 (br dd, J = 4.5, 14.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 8.7, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+464.1.
화합물 10: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(이소퀴놀린-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(isoquinolin-1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물들 10, 13, 25, 37, 49, 및 63은 각각 상응하는 카르복실산을 사용하여 예 2에서와 같이 제조되었다. 에틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 사용하여 화합물 10 (55 mg, 수율: 61.2%)을 옅은 노란색 고체로 얻었다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 3H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 5H), 5.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 4.7, 13.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 7.3, 14.3 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.2.
화합물 13: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(퀴놀린-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(quinoxalin-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
에틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 사용하여 화합물 13 (20 mg, 수율: 76.2%)을 백색 고체로 얻었다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.77 (dt, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 4H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 429.1.
화합물 25: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(퀴놀린-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(difluoromethyl)-3-(quinoxalin-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 25 (20 mg, 수율: 52.2%)를 백색 고체로 얻었다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.23 - 7.82 (m, 5H), 7.78 (dt, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 4H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 5.77 - 5.67 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 465.1.
화합물 37: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 37 (15 mg, 수율: 47.2%)을 담황색 고체로 얻었다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 1H), 7.71 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 5H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.16 - 3.21 (m, 1H), 2.75 - 2.81 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 488.2.
화합물 49: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(quinazolin-4-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
에틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 사용하여 화합물 49 (62 mg, 수율: 61.3%)를 백색 고체로 얻었다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.01 (s, 5H), 5.61 - 5.35 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 5.0, 14.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 7.6, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 429.1.
화합물 63: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(difluoromethyl)-3-(quinazolin-4-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 63 (28 mg, 수율: 73.3%)을 옅은 노란색 고체로 얻었다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 - 7.99 (m, 4H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 5H), 5.36 (dt, J = 4.6, 7.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 4.2, 13.9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 8.5, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 465.1.
예 3
화합물 2: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(piperazin-1-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide hydrochloride
Figure pct00324
디옥산 (20 mL) 내의 에틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.5 g, 1.79 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (665 mg, 3.57 mmol)의 용액에 S-Phos (147 mg, 357.06 umol) 및 Cs2CO3 (1.16 g, 3.57 mmol)를 첨가한 다음, Pd(OAc)2 (40 mg, 178.53 umol)를 N2 분위기에서 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EA (30 mL x 2)로 세척하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 20 mL/분)로 정제하였다. 화합물 2A (0.15 g, 수율: 22.8%)를 담황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 339.1.
화합물 2A를 예 1에 나타낸 바와 같이 화합물 2D로 전환시켰다. 화합물 2D (0.10 g, 수율: 72.2%)를 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 7.84 (m, 4H), 7.30 - 7.17 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.57 - 5.44 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 3H), 3.28 - 3.08 (m, 6H), 2.86 - 2.70 (m, 4H), 1.43 - 1.38 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 485.3.
EtOAc (2 mL) 내의 화합물 2D (100 mg, 206.38 umol)의 용액에 HCl/EtOAc (4M, 4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 CH3CN (10 mL x 2)에서 분쇄한 다음, 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 2 (75 mg, 수율: 94.3%)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (br s, 2H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 7.87 (br s, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 5H), 5.53 - 5.29 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.28 - 2.86 (m, 10H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 385.2.
예 4 - 화합물들 6-7
화합물 7: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(벤조[d]티아졸-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(benzo[d]thiazol-7-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00325
디옥산 (20 mL) 내의 7-브로모벤조[d]티아졸 (900 mg, 4.2 mmol) 용액에 KOAc (843 mg, 8.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보로란) (1.07 g, 4.2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (307 mg, 420 umol)을 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 반응물을 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. H2O (20 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 6A (1.0 g, 미정제)를 흑색 오일로서 얻고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 6A를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 6으로 전환시켰다. 화합물 6 (50 mg, 수율: 33%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.36 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.41 - 5.22 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 3.8, 14.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.2, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 434.1.
화합물 7: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(벤조[d]티아졸-7-일)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(benzo[d]thiazol-7-yl)-1-(difluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물들 6A 및 4A를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 7로 전환시켰다. 화합물 7 (60 mg, 수율: 51.6%)을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.41 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 8.02 - 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 4H), 7.24 (br s, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 3.21 (br dd, J = 3.3, 13.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.1, 13.5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 470.1.
예 5 - 화합물들 32, 62, 69, 및 61
Figure pct00326
K2CO3 (5.26 g, 38.06 mmol)를 DMF (50 mL) 내의 4-브로모-1H-인다졸 (5 g, 25.38 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, MeI (18.2 g, 128.22 mmol, 8.0 mL)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (150 mL) 및 EA (50 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1 내지 5/1)로 정제하여 한 쌍의 이성질체를 얻었다.
이성질체 1 (화합물 32A, Rf = 0.54, PE/EA = 5/1): 4-브로모-1-메틸-인다졸 (3.2 g, 59.8% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 7.98 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 4.04 (s, 3H).
이성질체 2 (화합물 32B, Rf = 0.24, PE/EA = 5/1): 4-브로모-2-메틸-인다졸 (1.3 g, 24.3% 수율)을 무색 끈적한 오일로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (dd, J=7.3, 8.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H).
KOAc (1.12 g, 11.37 mmol)를 DMF (25 mL) 내의 화합물 32A (1.2 g, 5.69 mmol)와 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보롤란) (2.17 g, 8.53 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (232 mg, 284.09 umol)를 첨가하였다. 그 다음 질소 가스가 혼합물을 통해 버블링되었다. 혼합물을 85℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (75 mL) 및 염수 (100 mL)로 처리하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여액을 분리 깔때기로 옮겼다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5/1)로 정제하여 화합물 32C (1.5 g, 87.9% 수율)를 무색 끈적한 오일로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 6.8, 8.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
KOAc (1.2 g, 12.3 mmol)를 DMF (20 mL) 내의 화합물 32B (1.3 g, 6.2 mmol)와 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보롤란) (2.4 g, 9.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. N2 가스가 혼합물을 통해 버블링되었다. 그 다음 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (253 mg, 309.8 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 분리 깔때기로 옮겼다. 유기층을 분리하고 수성층을 EA (15 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (35 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1 내지 2/1)로 정제하여 화합물 32D (1.5 g, 수율 94.4%)를 백색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 259.2.
Figure pct00327
화합물 32: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(1-methyl-1H-indazol-4-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 32C 및 에틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 32로 전환시켰다. 화합물 32 (60 mg, 수율: 60.0%)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.38 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (br d, J = 9.5 Hz, 3H), 7.82 (br s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 7H), 5.38 - 5.25 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.15 (br dd, J = 3.4, 13.7 Hz, 1H), 2.81 (br dd, J = 10.2, 13.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.1.
화합물 62: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(difluoromethyl)-3-(1-methyl-1H-indazol-4-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 32C 및 중간체 4A를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 62로 전환시켰다. 화합물 62 (96 mg, 수율: 48.9%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.18 - 7.70 (m, 3H), 7.69 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 5H), 5.45 - 5.28 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 3H), 3.21 (dd, J = 4.4, 14.2 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 9.4, 14.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 467.1.
Figure pct00328
화합물 69: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(2-methyl-2H-indazol-4-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 32D 및 에틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 69로 전환시켰다. 화합물 69 (230 mg, 수율: 69.7%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 6H), 7.15 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 5.33 - 5.28 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 3.9, 13.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.1.
화합물 61: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(difluoromethyl)-3-(2-methyl-2H-indazol-4-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 32D 및 중간체 4A를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 61로 전환시켰다. 화합물 61 (250 mg, 수율: 85.9%)을 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ = 467.2.
예 6 - 화합물들 33-34, 77
Figure pct00329
K2CO3 (3.51 g, 25.38 mmol)를 DMF (50 mL) 내의 7-브로모-1H-인다졸 (5 g, 25.38 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, MeI (18.05 g, 7.92 mL, 127.17 mmol)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 불용성 물질은 필터로 제거되었다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O (50 mL) 및 EA (50 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (15 mL x 2)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 한 쌍의 이성질체를 얻었다.
이성질체 1 (화합물 33A, Rf = 0.54, PE/EA = 5/1): 7-브로모-1-메틸-1H-인다졸 (2.85 g, 53.2% 수율)이 무색 오일로 얻어졌고, 방치 후 흰색 고체로 변하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 0.9, 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.8, 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 4.28 (s, 3H).
이성질체 2 (화합물 33B, Rf = 0.18, PE/EA = 5/1): 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸 (1.85 g, 34.5% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 7.3, 8.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H).
KOAc (1.35 g, 13.74 mmol)를 DMF (25 mL) 내의 화합물 33A (1.45 g, 6.87 mmol)와 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보롤란) (2.62 g, 10.31 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 질소 가스를 혼합물을 통해 버블링하고 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (280 mg, 342.87 umol)를 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 85℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (75 mL) 및 염수 (100 mL)로 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 분리 깔때기로 옮겼다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5/1)로 정제하여 화합물 33C (1.7 g, 90.1% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 7.99 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.0, 7.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.0, 8.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 1.41 (s, 12H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 259.2.
화합물 33: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(1-methyl-1H-indazol-7-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 33C 및 에틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 33으로 전환시켰다. 화합물 33 (70 mg, 수율: 43.6%)을 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 7.13 - 7.06 (m, 4H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.10 (br dd, J = 3.4, 13.9 Hz, 1H), 2.69 (br dd, J = 9.8, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.2.
화합물 34: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(difluoromethyl)-3-(1-methyl-1H-indazol-7-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 33C 및 중간체 4A를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 34로 전환시켰다. 화합물 34 (30 mg, 수율: 27.0%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.92 - 7.43 (m, 4H), 7.22 - 7.07 (m, 7H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 9.4, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 467.2), 4.21 - 4.09 (m, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ = 467.2.
화합물 77: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(2-메틸-2H-인다졸-7-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(difluoromethyl)-3-(2-methyl-2H-indazol-7-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸 (33C와 동일한 절차를 사용하여 중간체 33B로부터 제조됨) 및 중간체 4A가 예 1에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 화합물 77로 전환되었다. 화합물 77 (30 mg, 수율: 42.6%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 2H), 8.05 - 7.88 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 467.2.
예 7 - 화합물들 17, 31, 51, 70, 24, 26, 및 55
Figure pct00330
MeOH (15 mL) 내의 에틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1 g, 3.57 mmol) 용액에 H2O (2 mL) 내의 NaOH (714 mg, 17.85 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 MeOH를 제거한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH ~3까지 산성화하고, 침전물이 형성되고, 고체를 여과하고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물 17A (850 mg, 수율: 94.5%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.45 (s, 1H), 8.31 - 8.08 (m, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 3H).
DMF (20 mL) 내의 화합물 17A (0.85 g, 3.37 mmol) 및 중간체 1D (856 mg, 3.71 mmol, HCl)의 용액에 HBTU (1.53 g, 4.05 mmol) 및 DIEA (13.49 mmol, 2.35 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물 (50 mL)로 희석하고, 침전물을 형성하고, 고체를 여과하고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물 17B (1.2 g, 수율: 83.0%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.36 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 3.3, 5.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.89 - 2.62 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+429.0.
디옥산 (30 mL) 및 H2O (3 mL) 내의 화합물 17B (1.2 g, 2.80 mmol) 및 (3-메톡시카르보닐페닐)보론산 (756 mg, 4.20 mmol)의 용액에 K2CO3 (775 mg, 5.60 mmol)를 첨가하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2 (205 mg, 280.23 umol)를 N2 분위기에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고, EA (50 mL)로 희석하고, 여과하고 EA (20 mL x 2)로 세척하고, 여액을 물 (50 mL x 2)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 EA:MeOH = 10:1 @ 30 mL/분)로 정제하였다. 화합물 17C (0.4 g, 수율: 32.7%)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.11 (m, 7H), 5.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 3.5, 5.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.87 - 2.66 (m, 2H).
MeOH (3 mL) 내의 화합물 17C (120 mg, 274.94 umol)의 용액에 CH3NH2 (549.88 umol, 8 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 45℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고, DCM (20 mL)으로 희석하고 여과하고, 고체를 수집하였다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동 상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 10%-66%, 8.5분)로 정제하였다. 화합물 17D (60 mg, 수율 49.8%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.6, 11.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.11 (m, 8H), 4.47 (br s, 1H), 4.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.82 - 2.65 (m, 5H). MS (ESI) m/z (M+H)+436.1.
DMSO (3 mL) 및 DCM (50 mL) 내의 화합물 17D (60 mg, 137.78 umol)의 용액에 DMP (234 mg, 551.12 umol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고 Na2S2O3 (포화, 30 mL) 및 NaHCO3 (포화 30 mL)를 첨가하여 냉각하고, 혼합물을 DCM (30 mL x 2)으로 추출 하였다. 합쳐진 유기층을 H2O (50 mL)로 세척한 다음, 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 CH3CN에서 분쇄하고, 여과하고 고체를 진공에서 건조시켰다. 화합물 17 (15 mg, 수율: 22.8%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 - 8.35 (m, 2H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (td, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+434.2.
화합물 31: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(벤조[d]옥사졸-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(benzo[d]oxazol-7-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸 (33C와 동일한 절차를 사용하여 7-브로모벤조[d]옥사졸로부터 제조됨) 및 중간체 17B를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 31로 전환시켰다. 화합물 31 (60 mg, 수율: 60.2%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.20 (m, 6H), 5.26 - 5.19 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+418.1.
화합물 51: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(benzo[d]thiazol-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 벤조[d]티아졸-4-일보론산 (33C와 동일한 절차를 사용하여 4-브로모벤조[d]티아졸로부터 제조됨) 및 중간체 17B를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 51로 전환시켰다. 화합물 51 (75 mg, 수율: 69.6%)을 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 5.22 - 5.06 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 434.1.
Figure pct00331
화합물 70: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(벤조[d]티아졸-4-일)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(benzo[d]thiazol-4-yl)-1-(difluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 벤조[d]티아졸-4-일보론산 (33C와 동일한 절차를 사용하여 4-브로모벤조[d]티아졸로부터 제조됨) 및 중간체 70A (17B와 동일한 절차를 사용하여 4A로부터 제조됨)를 예 1에 설명된 절차를 사용하여 화합물 70으로 전환시켰다. 화합물 70 (50 mg, 수율: 48.5%)을 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 9.14 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 8.11 - 7.87 (m, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 5H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 470.1.
화합물 24: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(2,5-디메틸푸란-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(difluoromethyl)-3-(2,5-dimethylfuran-3-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 2-(2,5-디메틸푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 중간체 70A (17B와 동일한 절차를 사용하여 4A에서 제조됨)를 예 1에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 화합물 24로 전환시켰다. 화합물 24 (140 mg, 수율: 79.8%)를 연황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 - 8.56 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 - 7.67 (m, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.35 - 5.29 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 4.0, 14.1 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 12.1 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.1.
화합물 26: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(2-메틸푸란-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(difluoromethyl)-3-(2-methylfuran-3-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸푸란-3-일)-1,3,2-디옥사보롤란 및 중간체 70A (17B와 동일한 절차를 사용하여 4A로부터 제조됨)를 예 1에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 화합물 26으로 전환시켰다 화합물 26 (128 mg, 수율: 95.87%)을 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 - 7.67 (m, 3H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.23 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.79 (br dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+417.1.
화합물 55: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2,5-디메틸푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2,5-dimethylfuran-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 2-(2,5-디메틸푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 중간체 17B를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 55로 전환시켰다. 화합물 55 (22 mg, 수율: 26.5%) 백색 고체로 얻어졌다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 - 8.03 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 6.13 - 6.02 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+395.2.
예 8 - 화합물들 68 및 71
Figure pct00332
이트륨 트리스 (트리플루오로메탄설포네이트) (249 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트 (15 mL, 93.1 mmol)를 합쳤다. 이 혼합물에 DMSO (20 mL) 및 피리딘 (1.5 mL, 18.6 mmol) 내의 2-아미노-3-브로모페놀 (1.8 g, 9.31 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열 블록에서 교반하였다. 혼합물에 H2O (200 mL)를 첨가하고 EA (50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 FCC (0-50% EA/PE)로 정제하여 화합물 68A (1 g, 수율 51.7%)를 적색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 198.0.
화합물 68: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(벤조[d]옥사졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(benzo[d]oxazol-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸 (68B) (33C와 동일한 절차를 사용하여 68A에서 제조됨) 및 중간체 17B를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 68로 전환시켰다. 화합물 68 (10 mg, 수율: 6.7%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.08 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.26 - 5.21 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 8.5, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.1.
화합물 71: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(벤조[d]옥사졸-4-일)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(benzo[d]oxazol-4-yl)-1-(difluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 68B 및 중간체 70A (17B와 동일한 절차를 사용하여 4A로부터 제조 됨)를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 71로 전환시켰다. 화합물 71 (124 mg, 수율: 77.99%)을 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 - 7.88 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 2.9, 6.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.30 - 7.14 (m, 5H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 8.9, 14.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 454.1.
예 9 - 화합물들 35 및 50
Figure pct00333
EA (1.5 mL, 10.64 mmol)를 THF (20 mL) 내의 2-아미노-3-브로모페놀 (1 g, 5.32 mmol) 및 CDI (1.72 g, 10.64 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60
Figure pct00334
에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 디클로로메탄 (60 mL)으로 희석하였다. 유기층을 1M 염산 (2 x 30 mL) 및 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 화합물 35A (1.1 g, 96.64% 수율)는 적색 고체로 얻어졌고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (br s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H).
화합물 35: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-4-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (35B) (33C와 동일한 절차를 사용하여 35A에서 제조됨) 및 중간체 17B를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 35로 전환시켰다. 화합물 35 (18 mg, 수율: 29.62%)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (br t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.49 - 5.40 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 3H), 3.30 (dd, J = 4.8, 14.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 434.2.
화합물 50: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(디플루오로메틸)-3-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-1-(difluoromethyl)-3-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-4-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 35B 및 중간체 70A (17B와 동일한 절차를 사용하여 4A로부터 제조됨)를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 50으로 전환시켰다. 화합물 50 (20 mg, 수율: 22.8%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.27 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 - 7.90 (m, 1H), 7.83 - 7.58 (m, 2H), 7.23 - 6.59 (m, 9H), 5.24 (s, 1H), 2.99 - 2.97 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 470.1.
예 10 - 화합물 16
Figure pct00335
화합물 16: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(1H-indazol-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (16A) (33C와 동일한 절차를 사용하여 4-브로모-1H-인다졸로부터 제조됨) 및 에틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 16으로 전환시켰다. 화합물 16 (60 mg, 수율: 77.4%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 13.05 (br s, 1H), 8.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 7H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 3.8, 14.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.1.
예 11 - 화합물 39
Figure pct00336
화합물 39: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(1H-인다졸-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(1H-indazol-7-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
NaH (406 mg, 10.2 mmol, 60% 순도)를 0℃에서 THF (15 mL) 내의 7-브로모-1H-인다졸 (1 g, 5.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, SEM-Cl (1.35 mL, 7.62 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 온도를 천천히 상온 (22℃)까지 상승시키고 혼합물을 22℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)를 첨가하여 냉각시켰다. 그 다음 혼합물을 EA (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 8/1)로 정제하여 화합물 39A (1.1 g, 수율 66.2%)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 0.9, 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), -0.13 (s, 9H).
화합물 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 (39B) (33C와 동일한 절차를 사용하여 39A로부터 제조됨) 및 에틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 39F로 전환시켰다. 화합물 39F (203 mg, 수율: 70.49%)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.71 - 7.50 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 6H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 8.5, 14.1 Hz, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 3H), 0.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.14 (s, 9H).
HCl/EtOAc (4M, 4 mL)를 화합물 39F (160 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과된 케이크를 진공 하에 농축시켰다. 화합물 39 (66 mg, 54.1% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.74 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 3H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 4H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+=417.1.
예 12 - 화합물들 9, 47, 및 48
Figure pct00337
DMF (40 mL) 내의 에틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4 g, 14.28 mmol) 및 1H-벤조[d]이미다졸 (2 g, 16.93 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (9.31 g, 28.57 mmol), 1H-벤조트리아졸 (340 mg, 2.86 mmol) 및 CuI (272 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, EtOAc (150 mL)로 세척하였다. 수성 상을 수집하고, 1N HCl로 pH ~4로 조정하고, EtOAc (300 mL)로 세척하였다. 수성 상을 수집하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (40 mL)로 분쇄하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 수집하고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC (HCl)로 정제하여 화합물 9A (380 mg, 수율: 10.74%)를 백색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z (M+H)+242.9.
화합물 9: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 49A 및 중간체 1D를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 9로 전환시켰다. 화합물 9 (70 mg, 수율: 46.85%)를 백색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z (M+H)+417.1. 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (br. s, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 7H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H).
Figure pct00338
4-플루오로벤젠-1,2-디아민 (1 g, 7.93 mmol) 및 HCOOH (10 mL)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 5N NaOH로 pH ~7로 조정했다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 화합물 47A (1 g, 미정제)를 갈색 고체로 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
에틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 및 중간체 47A를 중간체 9A에 대해서와 같은 반응 조건에 적용하고 반응으로 생성물 47B 및 48A를 얻었다. 생성물을 분취-HPLC (HCl)로 정제하여 400 mg의 혼합물을 갈색 고체로 얻고, 이를 SFC (컬럼: AD (250mm*30mm, 5um); 이동 상: [0.1% NH3H2O MEOH]; B%: 25%-25%, min)로 정제하여 화합물 47B (100 mg, 수율: 2.61%)를 백색 고체로 얻고; 화합물 48A (100 mg, 수율: 2.61 %)를 백색 고체로 얻었으며, 이를 SFC로 재정 제하여 48A (90 mg)를 얻었다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 260.9.
Figure pct00339
화합물 47: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 47B 및 중간체 1D를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 47로 전환시켰다. 화합물 47 (50 mg, 수율: 48.0%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 435.2.
화합물 48: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 48A 및 중간체 1D를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 48로 전환시켰다. 화합물 48 (40 mg, 수율: 28.2%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 - 8.21 (m, 3H), 7.80 - 7.41 (m, 3H), 7.38 - 7.04 (m, 7H), 5.31 (br. s, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 435.2.
예 13 - 화합물들 20 및 21
Figure pct00340
DMF (15 mL) 내의 2-(푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1 g, 5.15 mmol)의 용액에 NCS (723 mg, 5.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 10% Na2S2O3 수성 (50 mL)으로 처리하고 MTBE (50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 25 mL/분)로 정제하였다. 화합물 20A (0.37 g, 수율: 31.4%)를 무색 오일로 얻었다. 화합물 20B (0.13 g, 수율: 11.0%)를 무색 오일로 얻었다. 화합물 20A 및 화합물 20B의 혼합물. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).. MS (ESI) m/z (M+H)+254.9.
디옥산 (20 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 화합물 70A (400 mg, 861.69 umol) 및 화합물 20A (216 mg, 945.38 umol) 및 화합물 20B (80 mg, 350.14 umol)의 용액에 N2 하에서 Pd(dppf)Cl2 (70 mg, 95.67 umol) 및 K2CO3 (300 mg, 2.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 EA (30 mL) 및 H2O (40 mL)로 희석하고, 여과하고, 여액을 EA (20 mL x 2)로 추출한 다음, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-TLC (SiO2, PE:EA = 1:2.5)로 정제하였다. 이어서 잔류물을 분취 HPLC (HCl 조건; 컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동 상: [물 (0.05% HCl)-ACN]; B%: 30%-60%, 10분)로 정제하였다. 화합물 20C (120 mg, 수율: 31.6%)를 백색 고체로 얻었다. 화합물 21A (45 mg, 수율: 11.8%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 20C: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 0.3H), 8.54 (s, 0.7H), 8.21 - 7.71 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 6H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 5.86 (d, J = 5.7 Hz, 0.7H), 5.75 (d, J = 5.7 Hz, 0.3H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 0.7H), 3.87-3.83 (m, 0.3H), 2.91 - 2.69 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+439.0.
화합물 21A: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 0.2H), 8.62 (s, 0.8H), 8.23 - 7.69 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 6H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 5.86 (d, J = 5.7 Hz, 0.8H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 0.2H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 3.5, 5.7 Hz, 0.8H), 3.88 (d, J = 5.3 Hz, 0.2H), 2.92 - 2.67 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+439.0.
Figure pct00341
화합물 20: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2-클로로푸란-3-일)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2-chlorofuran-3-yl)-1-(difluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 20C를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 20으로 전환시켰다. 화합물 20 (90 mg, 수율: 70.6%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 - 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.38 - 5.21 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+437.0.
Figure pct00342
화합물 21: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(5-클로로푸란-3-일)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(5-chlorofuran-3-yl)-1-(difluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 21A를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 21로 전환시켰다. 화합물 21 (30 mg, 수율: 65.7%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 - 7.71 (m, 2H), 7.26 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.74 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.36 - 5.23 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.3, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+437.1.
예 14 - 화합물 36
Figure pct00343
DMF (15 mL) 내의 2-(푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1 g, 5.10 mmol)의 용액에 NCS (1.50 g, 11.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 수상 10% Na2S2O3 (50 mL)로 처리하고 MTBE (50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 20 mL/분)로 정제하였다. 화합물 36A (0.5 g, 수율: 37.0%)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.45 - 6.23 (m, 1H), 1.31 (s, 12H).
화합물 36: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2,5-디클로로푸란-3-일)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2,5-dichlorofuran-3-yl)-1-(difluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 36A 및 중간체 70A (17B와 동일한 절차를 사용하여 4A로부터 제조됨)를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 36으로 전환시켰다. 화합물 36 (100 mg, 수율: 71.7%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 - 7.72 (m, 3H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.47 - 5.19 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 3.6, 13.8 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+471.0.
예 15 - 화합물들 19 및 15
Figure pct00344
디옥산 (20 mL) 및 H2O (1 mL) 내의 2-(푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (500 mg, 1.79 mmol) 및 3-푸릴보론산 (250 mg, 2.23 mmol)의 용액에 K2CO3 (620 mg, 4.49 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (131 mg, 179.03 umol)를 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 EA (30 mL) 및 H2O (30 mL)로 희석하고 여과하였다. 여액을 EA (20 mL)로 추출한 다음, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 24 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 화합물 19A (350 mg, 수율: 88.8%)를 담황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+221.0.
DMF (3 mL) 내의 화합물 19A (100 mg, 454.08 umol)의 용액에 NCS (68 mg, 509.24 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EA (20 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-TLC (SiO2, PE:EA = 2:1)로 정제하였다. 화합물 19B (70 mg, 수율: 60.5%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 254.9.
화합물 19: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2-클로로푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2-chlorofuran-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
화합물 19B를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 19로 전환시켰다. 화합물 19 (40 mg, 수율: 35.0%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 3.9, 13.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+401.1.
화합물 15: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(2,5-디클로로푸란-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-3-(2,5-dichlorofuran-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00345
DMF (2 mL) 내의 화합물 19A (50 mg, 227.04 umol)의 용액에 NCS (68 mg, 509.24 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EA (20 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-TLC (SiO2, PE:EA = 2:1)로 정제 하였다. 화합물 15A (40 mg, 수율 60.9%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+289.0.
화합물 15A를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 15로 전환시켰다. 화합물 15 (35 mg, 수율: 47.2%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.35 - 5.19 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+435.0.
예 16 - 화합물들 23, 3, 46, 52, 및 79
Figure pct00346
화합물 23: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,5-디메틸푸란-3-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(2,5-dimethylfuran-3-yl)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamide
화합물 메틸 4-브로모-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실레이트 및 2-(2,5-디메틸푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 23으로 전환시켰다. 화합물 23 (110 mg, 수율: 65.02%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 5.94 (s, 1H), 5.61 - 5.41 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 3.5, 14.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+399.1.
화합물 3: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(4-fluorophenyl)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamide
화합물 메틸 4-브로모-1,2,5-티아디아졸-3-카복실레이트 및 (4-플루오로페닐)보론산을 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 3으로 전환시켰다. 화합물 3 (235 mg, 수율: 68.1%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26 - 8.12 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 7H), 5.56 - 5.38 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 10.3, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+399.1.
화합물 46: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-메틸푸란-3-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(2-methylfuran-3-yl)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamide
화합물 에틸 4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-카복실레이트 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸푸란-3-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 46으로 전환시켰다. 화합물 46 (45 mg, 수율: 42.84%)을 옅은 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 7.22 (qd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.60 - 5.43 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 3.5, 13.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.1, 14.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+385.1.
Figure pct00347
디옥산 (50 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 에틸 4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실레이트 (3.0 g, 15.57 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (15.2 g, 46.72 mmol) 및 3-푸릴보론산 (2.1 g, 18.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, Pd(P(t-Bu)3)2 (796 mg, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 12시간 동안 80℃에서 교반하고 실온으로 냉각하고 농축하고, 잔류물을 H2O (100 mL)로 희석하고 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 얻어진 유기 상을 합하고, 염수 (50 mL x 3)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 화합물 52A (2 g, 수율 57.3%)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
DMF (20 mL) 내의 화합물 52A (1.5 g, 6.69 mmol)의 용액에 NCS (1.0 g, 7.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (60 mL)로 희석하고 EA (20 mL x 3)로 추출하고, 합친 유기 상을 Na2S2O3 (10% 수상, 20 mL) 및 염수 (20 mL x 3)로 세척하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 순수한 화합물 52B (330 mg, 수율: 19.5%)를 무색 오일로 얻고, 혼합물은 화합물 52A 및 화합물 52C (500 mg)로 구성된다. 화합물 52A 및 화합물 52C로 이루어진 혼합물을 분취-TLC (PE:EA = 100:1, 5회)로 정제하여 화합물 52C (135 mg, 수율: 7.8%)를 백색 고체로 얻었다. 화합물 52B: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Compound 52C: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00348
화합물 52: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(5-클로로푸란-3-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(5-chlorofuran-3-yl)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamide
화합물 에틸 4-(5-클로로푸란-3-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실레이트 (52C)를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 52로 전환시켰다. 화합물 52 (60 mg, 수율: 62.8%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 6.81 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.57 - 5.49 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 10.3, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H) + 405.0.
Figure pct00349
화합물 79: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-클로로푸란-3-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복사미드
N-(4-amino-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-4-(2-chlorofuran-3-yl)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamide
화합물 에틸 4-(2-클로로푸란-3-일)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실레이트 (52B)를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 79로 전환시켰다. 화합물 52 (50 mg, 수율: 52.3%)를 옅은 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.56 - 5.47 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H) + 405.0.
예 17 - 화합물들 85-86, 57, 및 82
Figure pct00350
화합물 85: N-(1-(옥사졸-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복사미드
N-(1-(OXAZOL-2-YL)-1-OXO-3-PHENYLPROPAN-2-YL)-4-PHENYL-1,2,5-THIADIAZOLE-3-CARBOXAMIDE
THF (20 mL) 내의 LiAlH4 (406.2 mg, 10.70 mmol)의 혼합물에 THF (20 mL) 내의 tert-부틸(1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (3 g, 9.73 mmol)을 N2 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. HCl (1M, 10 mL)을 첨가한 후, 온도를 5℃ 미만으로 유지하는 반응 혼합물에 EtOAc (6 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 분리 깔대기에서 분리하고 수성 물질을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 HCl (1M, 30 mL x 3), 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 화합물 85A (2.3 g, 수율: 94.8%)를 백색 고체로 얻었다. 산출물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H), 7.40 - 7.10 (m, 6H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).
THF (20 mL) 내의 녹인 옥사졸 (166.2 mg, 2.41 mmol)로 구성된 용액을 질소 하에 BH3.THF (1 M, 2.41 mL)로 처리하고, 혼합물을 5-15℃에서 30분 동안 교반한 다음, -70℃까지 냉각하였다. n-BuLi (사이클로헥산 내 2.5M, 1 mL)로 구성된 용액을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 내의 화합물 85A (300 mg, 1.20 mmol)로 구성된 용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하고 반응이 완료될 때까지 (24 시간 후) 실온 (5-15℃)으로 가온되도록 한다. 그 다음 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 에탄올 (13.8 mL) 내 5% 아세트산을 천천히 첨가하여 냉각시키고, 주위 온도 (5-15℃)로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 H2O (15 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 염수 (30 mL)로 세척하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:0 내지 0:1)로 정제하여 화합물 85B (170 mg, 수율: 24.4%)를 무색 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z (M - Boc)+218.9.
EtOAc (5 mL) 내의 화합물 85B (170 mg, 533.97 umol)의 혼합물을 HCl/EtOAc (4M, 10 mL)와 혼합하고 실온 (5-15℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 85C (150 mg, 미정제, HCl)를 백색 고체로 얻었다. 산출물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
DMF (10 mL) 내의 4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실산 (121.4 mg, 588.9 umol), 화합물 85C (150 mg, 588.90 umol, HCl), DIEA (0.3 mL, 1.77 mmol) 및 HBTU (245.67 mg, 647.79 umol)의 혼합물을 5-15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 HCl (1M, 30 mL), 포화 NaHCO3 수성 (30 mL), 염수 (30 mL x 2)로 세척하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (HCl 시스템)로 정제하여 화합물 85D (50 mg, 수율: 20.8%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 - 8.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 - 7.16 (m, 12H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.64 - 4.49 (m, 1H), 3.20 - 2.77 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+407.0.
DCM (20 mL) 내의 화합물 85D (50 mg, 123.01 umol)의 혼합물에 DMP (156.5 mg, 369.04 umol)를 첨가하고 실온 (5-15℃)에서 교반하였다. 1.5 시간 후, DMP (100 mg)를 첨가하고 반응물을 30℃에서 밤새 (16시간) 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 Na2S2O3 수성 (30 mL)으로 냉각하고 분리하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 수성 (20 mL) 및 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 여액을 농축하였다. 화합물 85 (40 mg, 수율: 62.3%)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 7H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+405.1. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 3H), 7.47 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.99 (dt, J = 5.3, 7.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 5.1, 13.9 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 7.5, 14.1 Hz, 1H).
화합물 86: N-(1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복사미드
N-(1-(BENZO[d]OXAZOL-2-YL)-1-OXO-3-PHENYLPROPAN-2-YL)-4-PHENYL-1,2,5-THIADIAZOLE-3-CARBOXAMIDE
Figure pct00351
THF (20 mL) 내의 1,3-벤조옥사졸 (573.4 mg, 4.81 mmol) 용액에 -10℃에서 i-PrMgCl (2.0 M, 1.60 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 화합물 85A (400 mg, 1.60 mmol)를 THF (20 mL)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 5-15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 EtOAc (60 mL)로 희석하고, 염수 (30 mL x 2)로 세척하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:0 내지 5:1)로 정제하여 화합물 86A (270 mg, 수율: 45%)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.63 (m, 1H), 7.52 (dt, J = 2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 5.11 - 4.88 (m, 2H), 4.53 - 4.19 (m, 2H), 3.08 (br. d, J=7.6 Hz, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+Na+) 391.0.
화합물 86A를 화합물 85에 대해 기재된 절차를 사용하여 화합물 86으로 전환시켰다. 화합물 86 (180 mg, 수율: 78.53%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 6H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.89 - 5.79 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 3.8, 14.1 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 9.9, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+455.0.
화합물 57: N-(1-(옥사졸-2-YLAMINO)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복사미드
N-(1-(OXAZOL-2-YLAMINO)-1-OXO-3-PHENYLPROPAN-2-YL)-4-PHENYL-1,2,5-THIADIAZOLE-3-CARBOXAMIDE
Figure pct00352
화합물 (tert-부톡시카르보닐)페닐알라닌 및 옥사졸-2-아민을 화합물 85에 대해 기재된 조건을 사용하여 커플링하여 중간체 57A를 얻고, 이를 화합물 57로 전환시켰다. 화합물 57 (35 mg, 수율: 11.2%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.72 (br. s, 1H), 9.47 (br. d, J=7.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H) + 420.2.
화합물 82: N-(1-시아노-2-페닐에틸)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복사미드
N-(1-CYANO-2-PHENYLETHYL)-4-PHENYL-1,2,5-THIADIAZOLE-3-CARBOXAMIDE
Figure pct00353
MeOH (70 mL) 내의 2-페닐아세트알데히드 (3 g, 24.97 mmol, 1.95 mL)의 교반된 용액에 MeOH (30 mL) 내의 NH3 및 Ti(i-PrO)4 (10.64 g, 37.45 mmol, 11.05 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 TMSCN (4.46 g, 44.94 mmol, 5.62 mL)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 급냉시키고 생성된 백색 침전물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 화합물 82A (2 g, 수율: 54.8%)를 황색 오일로 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.20 (m, 5H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.38 (br s, 2H)
화합물 82A를 화합물 85에 대해 기재된 조건을 사용하여 4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실산과 커플링하여 화합물 82를 얻었다. 화합물 82 (130 mg, 수율: 40.1%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 5.25 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.07 (m, 2H).
예 18 - 화합물들 41, 40, 38, 67, 40, 65, 42, 64, 74, 및 72
Figure pct00354
디옥산 (150 mL) 내의 tert-부틸(1-시아노-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트 (27 g, 97.7 mmol)의 혼합물에 HCl (6 N, 360 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 가수분해 반응을 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 120 mL로 농축시켰다. 수성 상을 pH ~11-12까지 NaOH (고체)로 알칼리화하였다. 알칼리화 수성 상을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
H2O (120 mL) 내의 알칼리화된 수용액 화합물 41A (97.7 mmol)의 혼합물에 디옥산 (60 mL)과 (Boc)2O (45 mL, 195.9 mmol)를 첨가하고, NaOH (2M)로 pH를 10과 11 사이로 유지하면서 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 디옥산을 이동시켰다. pH ~12-13까지 알칼리화한 후, 수성 상을 EA (80 mL x 2)로 세척하고 pH ~2-3까지 6N HCl로 산성화한 다음, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 화합물 41B (29.5 g, 미정제)를 연한 적색의 끈적한 액체로 얻고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 7.32 - 7.14 (m, 6H), 6.73 - 6.35 (m, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 9H).
DMF (80 mL) 내의 화합물 41B (11 g, 37.3 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (10.3 g, 74.5 mmol)을 첨가하고 이어서 MeI (4.9 mL 78.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축한 다음, H2O (200 mL)로 희석하고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 화합물 41C (8.56 g, 74.2% 수율)를 연황색 고체로 얻고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 7.33 - 7.11 (m, 5H), 6.84 - 5.99 (m, 1H), 5.91 - 5.34 (m, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 332.1, (M-Boc+H)+ 210.1.
EtOAc (10 mL) 내의 화합물 41C (4 g, 12.9 mmol)의 혼합물에 HCl/EtOAc (4M, 40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EA (20 mL)로 분쇄하였다. 고체를 수집하고 진공에서 건조하여 화합물 41D (2.68 g, 84.3% 수율, HCl)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.27 (s, 3H), 7.41 - 7.17 (m, 5H), 6.71 - 6.34 (m, 1H), 4.53 - 3.93 (m, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.11 - 2.82 (m, 2H).
화합물 41: 메틸 3-(1-시클로프로필-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복사미드)-2-옥소-4-페닐부타노에이트, 및 화합물 60: 3-(1-시클로프로필-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복사미드)-2-옥소-4-페닐부탄산
METHYL 3-(1-CYCLOPROPYL-3-PHENYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDO)-2-OXO-4-PHENYLBUTANOATE, and 3-(1-CYCLOPROPYL-3-PHENYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDO)-2-OXO-4-PHENYLBUTANOIC ACID
Figure pct00355
DMF (10 mL) 내의 1-시클로프로필-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.3 g, 1.3 mmol) 및 중간체 41D (387.5 mg, 1.6 mmol, HCl)의 혼합물에 HBTU (500 mg, 1.3 mmol) 및 DIEA (750 uL, 4.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 다음, H2O (100 mL)로 희석하고 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 1N HCl (30 mL), 포화 NaHCO3 (30 mL), 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 화합물 41E (0.55 g, 99.7% 수율)를 백색 고체로 얻고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.96 - 7.67 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.33 - 7.13 (m, 8H), 5.96 - 5.55 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 3H), 2.97 - 2.68 (m, 2H), 1.14 - 0.96 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 420.1.
DCM (50 mL) 내의 화합물 41E (0.54 g, 1.3 mmol)의 혼합물에 DMP (1.6 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)으로 희석하고 40 mL의 포화 Na2S2O3 용액 및 40 mL의 포화 NaHCO3 용액으로 냉각하고 5분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각한 후, 반응 혼합물을 분액 깔때기에 붓고 분리하였다. 분리된 수성 상을 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 화합물 41 (0.51 g, 수율 93.6%)을 담황색 고체로 얻고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ. 8.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 8H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 1.12 - 0.98 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.2.
AcOH (2 mL) 내의 화합물 41 (0.15 g, 359.3 umol)의 혼합물에 HCl (12M, 2 mL)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (HCl 조건)로 정제하여 화합물 60 (40 mg, 수율 27.6%)을 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ. 8.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 8H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 1.14 - 0.96 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.1.
화합물 38: 메틸 2-옥소-4-페닐-3-(4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복사미도)부타노에이트, 및 화합물 67: 2-옥소-4-페닐-3-(4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복사미도)부탄산
METHYL 2-OXO-4-PHENYL-3-(4-PHENYL-1,2,5-THIADIAZOLE-3-CARBOXAMIDO)BUTANOATE, and 2-OXO-4-PHENYL-3-(4-PHENYL-1,2,5-THIADIAZOLE-3-CARBOXAMIDO)BUTANOIC ACID
Figure pct00356
화합물 41과 동일한 절차를 사용하여 4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실산 및 중간체 41D로부터 화합물 38을 제조하였다. 화합물 38 (0.440 g, 수율 88.4%)을 백색 고체로 얻고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.27 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.31 - 7.21 (m, 5H), 5.32 (ddd, J = 5.0, 7.5, 9.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 4.9, 14.2 Hz, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 396.1.
화합물 60에서와 동일한 절차를 사용하여 화합물 38로부터 화합물 67을 제조하였다. 화합물 67 (0.123 g, 수율 82.89%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 7.84 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 5.40 (ddd, J = 4.8, 7.8, 9.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 4.8, 14.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 382.1.
화합물 40: 메틸 3-(3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미도)-2-옥소-4-페닐부타노에이트, 및 화합물 65: 3-(3-(2-풀루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미도)-2-옥소-4-페닐부탄산
METHYL 3-(3-(2-FLUOROPHENYL)-1-METHYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDO)-2-OXO-4-PHENYLBUTANOATE, and 3-(3-(2-FLUOROPHENYL)-1-METHYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDO)-2-OXO-4-PHENYLBUTANOIC ACID
Figure pct00357
화합물 41에서와 동일한 절차를 사용하여 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 중간체 41D로부터 화합물 40을 제조하였다. 화합물 40 (0.520 g, 수율 87.1%)을 황색 고체로 얻고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 8.12 (br.s., 2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 5H), 5.00 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 5.3, 14.1 Hz, 1H), 2.94 (br.dd, J = 8.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 410.1.
화합물 60에서와 동일한 절차를 사용하여 화합물 40으로부터 화합물 65를 제조하였다. 화합물 65 (60 mg, 수율 40.5%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 14.10 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 4.95 (ddd, J = 4.8, 6.8, 9.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 4.6, 13.9 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 396.2.
화합물 42: 메틸 3-(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미도)-2-옥소-4-페닐부타노에이트, 및 화합물 64: 3-(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미도)-2-옥소-4-페닐부탄산
METHYL 3-(4-(2-FLUOROPHENYL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDO)-2-OXO-4-PHENYLBUTANOATE, and 3-(4-(2-FLUOROPHENYL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDO)-2-OXO-4-PHENYLBUTANOIC ACID
Figure pct00358
화합물 41에서와 동일한 절차를 사용하여 4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사 졸-5-카르복실산 및 중간체 41D로부터 화합물 42를 제조하였다. 화합물 42 (0.290 g, 수율 67.0%)를 담황색 고체로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ. 9.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 7H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 3.81 - 3.54 (m, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 411.1.
화합물 60에서와 동일한 절차를 사용하여 화합물 42로부터 화합물 64를 제조하였다. 화합물 64 (40 mg, 수율 50.4%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CD3CN-d 3 , 400 MHz): δ 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.11 (m, 8H), 5.31 - 5.16 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 5.0, 14.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 8.8, 14.1 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 397.2.
화합물 74: 메틸-3-(3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미도)-2-옥소-4-페닐부타노에이트, 및 화합물 72: 3-(3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미도)-2-옥소-4-페닐부탄산
METHYL-3-(3-(3-FLUOROPHENYL)-1-METHYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDO)-2-OXO-4-PHENYLBUTANOATE, and 3-(3-(3-FLUOROPHENYL)-1-METHYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDO)-2-OXO-4-PHENYLBUTANOIC ACID
Figure pct00359
화합물 41에서와 동일한 절차를 사용하여 4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실산 및 중간체 41D로부터 화합물 74를 제조하였다. 화합물 74 (0.150 g, 수율 75.3%)를 연황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 4H), 7.14 (dt, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 5.06 (ddd, J = 5.0, 6.8, 9.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 4.9, 13.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 9.5, 13.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 410.1.
화합물 60에서와 동일한 절차를 사용하여 화합물 74로부터 화합물 72를 제조하였다. 화합물 72 (50 mg, 수율 64.7%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 8.66 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.44 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.19 (m, 6H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 9.8, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 396.2.
예 19 - 화합물들 58, 75, 76, 73, 78, 81, 84, 88, 90, 91, 92, 98, 및 105
Figure pct00360
화합물 58: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-4-(나프탈렌-1-일)옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-2-METHYL-4-(NAPHTHALEN-1-YL)OXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
(플라스크 A) CH3CN (40 ml) 내의 1-나프토산 (25 g, 145.2 mmol)의 혼합물에 CDI (28.3 g, 174.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. (플라스크 B) CH3CN (200 mL) 내의 에틸 칼륨 말로네이트 (32.3 g, 191.7 mmol)의 혼합물에 MgCl2 (15.2, 64.0 mmol) 및 TEA (44.8 g, 435.6 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 플라스크 A의 용액을 플라스크 B의 슬러리로 옮기고 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (3N, 600 mL)로 냉각하고 용액을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 생성된 농축물을 MTBE (150 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 H2O (150 mL x 3), 포화 NaHCO3 (150 mL x 3), 및 포화 NaCl (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 58A (18 g, 46.9% 수율) 무색 오일로 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 243.1.
EtOH (150 mL) 내의 화합물 58A (18 g, 74.3 mmol, 1 당량)의 혼합물에 NH4OAc (45.8 g, 594.4 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 감압 하에 농축시켰다. EA (100 ml) 및 H2O (50 ml)를 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수층을 EA (50 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물 (100 mL x 2), 포화 NaHCO3 (100 mL x 2), 염수 (100 mL x 2)로 세척하였다. 그 다음 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 5/1)로 정제하여 화합물 58B (16 g, 81.2% 수율)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.21 (br. s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.61 - 7.42 (m, 5H), 4.51 (s, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 242.0.
톨루엔 (20 mL) 내의 화합물 58B (3 g, 12.4 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (10 mL, 124.3 mmol)을 첨가하고 혼합물 반응을 0℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (6.7 mL, 93.3 mmol)를 적가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 화합물 58B를 LCMS로 모니터링하여 추가 아세틸 클로라이드 (20 mL, 279.8 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수 (30ml)로 냉각하고, EA (50 ml x 3)로 추출하고 Na2SO4로 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE/EA = 20/1 내지 5/1)로 정제하여 화합물 58C (2.5 g, 66.4% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 10.89 (s, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 3H), 7.58 - 7.36 (m, 4H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 284.1.
[비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 (986.6 mg, 2.3 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올 (15 mL) 내의 화합물 58C (0.5 g, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 (20 ml)로 냉각하고 혼합물을 EtOAc (20 ml)로 희석하고 EtOAc (20 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 물 (15 ml x 2), 염수 (15 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 5/1)로 정제하여 화합물 58D (380 mg, 74.2% 수율)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.02 (dd, J = 7.8, 14.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 4H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 282.0.
화합물 58D를 가수분해하여 중간체 58E를 얻고, 이를 예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 중간체 1D와 반응시켜 화합물 58을 얻었다. 화합물 58 (0.140 g, 수율 64.8%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 4H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 3.15 (br dd, J = 3.4, 13.9 Hz, 1H), 2.94 (br dd, J = 9.8, 13.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.1.
화합물 75: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-4-(2-FLUORO-3-METHOXYPHENYL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
화합물 75를 화합물 58에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 2-플루오로-3-메톡시벤조산으로부터 제조하였다. 화합물 75 (0.160 g, 수율 53.6%)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 - 7.05 (m, 7H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 3.9, 13.9 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 9.8, 14.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 426.1.
화합물 76: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-4-(2,6-DIFLUOROPHENYL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
화합물 76을 화합물 58에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 2,6-디플루오로벤조산으로부터 제조하였다. 화합물 76 (0.153 g, 수율 53.8%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.07 (m, 7H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 3.5, 14.1 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 10.0, 14.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 414.1.
화합물 73: N-(4-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-1-(4-FLUOROPHENYL)-3,4-DIOXOBUTAN-2-YL)-4-(2-FLUOROPHENYL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
Figure pct00361
화합물 73을 예 1에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실산 및 중간체 73A로부터 제조하였다. 화합물 73 (0.160 g, 수율 73.08%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 8.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 3.4, 13.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 414.1.
화합물 78: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,5-디메틸푸란-3-일)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-4-(2,5-DIMETHYLFURAN-3-YL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
Figure pct00362
화합물 58에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 4-(2,5-디메틸푸란-3-일)-2-메틸옥사졸-5-카르복실산 및 중간체 1D로부터 화합물 78을 제조하였다. 화합물 78 (65 mg, 수율 40.9%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 4H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.39 - 5.34 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 3.8, 13.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 9.8, 13.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+396.1.
화합물 81: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,5-디클로로푸한-3-일)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-4-(2,5-DICHLOROFURAN-3-YL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
Figure pct00363
화합물 58D에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 푸란-3-카르복실산으로부터 화합물 81A를 제조하였다. 화합물 81A (1.28 g, 수율 64.2%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+221.9.
DMF (3 mL) 내의 화합물 81A (300 mg, 1.36 mmol)의 용액에 NCS (580 mg, 4.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O (30 mL)로 희석하고, EA (20 mL x 3)로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1 내지 5:1)로 정제하였다. 화합물 81B (80 mg, 수율: 20.3%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.39 (br t, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물 81B를 가수분해하여 중간 산을 생성하고 예 1에 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여 중간체 1D와 반응시켜 화합물 81을 얻었다. 화합물 81 (68 mg, 수율 88.3%)을 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 4H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.42 - 5.31 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.50 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+436.0.
화합물 84: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-메틸-4-(2-메틸푸란-3-일)옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-2-METHYL-4-(2-METHYLFURAN-3-YL)OXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
Figure pct00364
화합물 58에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 중간체 84A 및 84B를 통해 2-메틸푸란-3-카르복실산으로부터 화합물 84를 제조하였다. 화합물 84 (60 mg, 수율 37.52%)를 백색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z (M+1)+ 382.1. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (br. s, 1H), 7.81 (br. s, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.45 - 5.32 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
화합물 88: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(벤조[b]티오펜-4-일)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-4-(BENZO[b]THIOPHEN-4-YL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
Figure pct00365
화합물 58에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 중간체 88A 및 88B를 통해 벤조[b]티오펜-4-카르복실산으로부터 화합물 88을 제조하였다. 화합물 88 (110 mg, 수율 92.6%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 5H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 3.5, 13.8 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 9.9, 14.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+=434.1.
화합물 90: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-클로로푸란-3-일)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-4-(2-CHLOROFURAN-3-YL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
Figure pct00366
DMF (3 mL) 내의 화합물 90A (400 mg, 1.81 mmol)의 용액에 NCS (266 mg, 1.99 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (40 mL)로 희석하고, EA (30 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1 내지 4:1)로 정제하였다. 화합물 90B (300 mg, 수율: 64.9%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 1.46 - 1.33 (m, 3H).
화합물 90B를 가수분해하여 중간 산을 생성하고 예 1에 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여 중간체 1D와 반응시켜 화합물 90을 얻었다. 화합물 90 (90 mg, 수율 51.8%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 5.43 - 5.38 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 3.8, 14.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 10.0, 13.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+402.1.
화합물 91: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(벤조[b]티오펜-7-일)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-4-(BENZO[b]THIOPHEN-7-YL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
Figure pct00367
화합물 58에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 중간체 91A 및 91B를 통해 벤조[b]티오펜-7-카르복실산으로부터 화합물 91을 제조하였다. 화합물 91 (15 mg, 수율 49.6%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 5.45 - 5.41 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 3.9, 13.9 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.8, 13.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+434.1.
화합물 92: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(5-클로로푸란-3-일)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-4-(5-CHLOROFURAN-3-YL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
Figure pct00368
DMF (3 mL) 내의 화합물 90A (400 mg, 1.81 mmol)의 용액에 NCS (266 mg, 1.99 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (40 mL)로 희석하고, EA (30 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1 내지 4:1)로 정제하였다. 화합물 92B (55 mg, 수율: 11.9%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물 92B를 가수분해하여 중간 산을 생성하고 예 1과 동일한 절차를 이용하여 중간체 1D와 반응시켜 화합물 92를 얻었다. 화합물 92 (45 mg, 수율 61.3%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.45 - 5.41 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 3.9, 13.9 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 9.9, 14.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 402.1.
화합물 98: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(5-클로로-2-메틸푸란-3-일)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-4-(5-CHLORO-2-METHYLFURAN-3-YL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
Figure pct00369
DMF (5 mL) 내의 화합물 98A (100 mg, 0.42 mmol)의 용액에 NCS (57 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 세척하고, EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 (PE:EA = 10:1)으로 정제하여 화합물 2 (60 mg, 수율: 52.34%)를 무색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 6.94 (s, 1h), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.31 - 1.27 (m, 3H).
화합물 98B를 가수분해하여 중간 산을 생성하고 예 1과 동일한 절차를 사용하여 중간체 1D와 반응시켜 화합물 98을 얻었다. 화합물 98 (80 mg, 수율 40.15%)을 연황색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z (M+1)+ 416.1. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
화합물 105: 2-(5-(에톡시카르보닐)-2-메틸옥사졸-4-일)-N,N,N-트리메틸벤젠아미늄
2-(5-(ETHOXYCARBONYL)-2-METHYLOXAZOL-4-YL)-N,N,N-TRIMETHYLBENZENAMINIUM
Figure pct00370
화합물 105A를 얻기 위해 2-니트로벤조산을 화합물 58에 대해 기재된 바와 같은 조건에 적용하였다. 화합물 105A (480 mg, 60.4% 수율)를 노란색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 4.21 - 4.13(m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.17 - 1.11 (m, 3H).
EtOH (20 mL) 내의 화합물 105A (200 mg, 724.00 umol)의 용액에 Pd/C (45 mg, 72.40 umol, 10% 순도) 및 NH3.H2O (2.17 mmol, 270 uL, 30% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 벌룬 (15 psi) 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 내지 0/1)로 정제하였다. 화합물 105B (75 mg, 42.1% 수율)를 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 3H).
아세톤 (3 mL) 내의 화합물 105B (120 mg, 487.29 umol) 및 MeI (2.77 g, 19.49 mmol, 1.21 mL)의 용액에 K2CO3 (300 mg, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 48시간 동안 교반하고, MeI (2.77 g, 19.49 mmol, 1.21 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 48시간 동안 교반하고, 반응물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 분취-TLC (SiO2, DCM:EA = 1:1)로 정제하였다. 화합물 105 (40 mg, 27.2% 수율)를 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.47 (m, 9H), 2.61 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433.1.
예 20 - 화합물들 80, 83, 87, 89, 95, 96, 및 97
Figure pct00371
Figure pct00372
화합물 80: N-(4-아미노-1-(2-플루오로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-1-(2-FLUOROPHENYL)-3,4-DIOXOBUTAN-2-YL)-4-(2-FLUOROPHENYL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
디옥산 (45 mL) 내의 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로판 산 (5.77 g, 31.50 mmol)의 용액에 H2O (12 mL) 내의 NaOH (1.95 g, 48.82 mmol)및 디옥산 (15 mL) 내의 Boc2O (8.66 g, 39.69 mmol, 9.12 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 H2O (60 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 수성물을 pH ~3까지 HCl (0.5M)로 처리하고 반응물을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 H2O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 80A (8.58 g, 수율: 96.2%)를 황색 고체로 얻고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.66 (br s, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.13 (br dd, J = 4.9, 13.9 Hz, 1H), 2.81 (br dd, J = 10.5, 13.7 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H).
CHCl3 (100 mL) 내의 화합물 80A (8.58 g, 30.29 mmol) 및 N-메톡시메탄아민 (4.14 g, 42.41 mmol, HCl), HOBt (4.50 g, 33.32 mmol)의 혼합물에 NMM (12.25 g, 121.16 mmol, 13.32 mL)을 적가하였다. 이어서 EDCI (8.13 g, 42.41 mmol)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. H2O (100mL) 및 EA (100mL)를 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수층을 EA (60 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 HCl (0.5M, 100 mL), 포화 NaHCO3 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 80B (9.26 g, 수율: 91.7%)를 황색 고체로 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 4.66 (br s, 1H), 3.67 (br s, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 3H), 2.95 (br dd, J = 4.5, 13.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 1.27 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+Na)+348.9.
THF (50 mL) 내의 LiAlH4 (1.18 g, 31.21 mmol) 용액에 THF (100 mL) 내의 화합물 80B (9.26 g, 28.37 mmol) 용액을 N2 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EA (100 mL) 및 HCl (1M, 100 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 HCl (1M, 100 mL), H2O (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 80C (5.65 g, 수율: 74.5%)를 황색 오일로 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 7.37 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.13 (br dd, J = 4.6, 13.9 Hz, 1H), 2.74 (br dd, J = 10.1, 13.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).
MeOH (50 mL) 내의 화합물 80C (2 g, 7.48 mmol) 및 CsF (568 mg, 3.74 mmol)의 용액에 0℃에서 트리메틸실릴포르모니트릴 (890.76 mg, 8.98 mmol, 1.12 mL)을 적가하였다. 혼합물을 20℃로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음, H2O (30 mL)로 희석하고, EA (30 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 80D (2.62 g, 미정제)를 황색 오일로 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.23 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 4.63 - 4.28 (m, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 1H), 3.12 - 2.93 (m, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 1H), 1.25 (s, 4.5H), 1.22 (s, 4.5H).
DMSO (10 mL) 내의 화합물 80D (530 mg, 1.80 mmol)의 용액에 K2CO3 (498 mg, 3.60 mmol)를 첨가하고 H2O2 (3.06 g, 27.01 mmol, 2.60 mL, 30% 순도)를 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2S2O3 (20 mL)로 냉각하고 H2O (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EA (40 mL x 3)로 추출하고 합쳐진 유기층을 H2O (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 80E (507 mg, 수율: 90.1%)을 담황색 고체로 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.34 - 7.16 (m, 4H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.52 - 6.04 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 6.0, 12.6 Hz, 1H), 4.04 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 1H), 2.90 - 2.61 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
EtOAc (15 mL) 내의 화합물 80E (1.39 g, 4.45 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (4M, 15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 여과된 케이크를 EA (20 mL)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조시켰다. 화합물 80F (933 mg, 수율: 84.3%, HCl)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 - 7.90 (m, 3H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6.74 - 6.36 (m, 1H), 4.23 - 3.77 (m, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 1H), 2.92 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.82 (br d, J = 7.1 Hz, 1H).
화합물 80F 및 4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실산을 중간체 58E 및 1D와 동일한 조건을 사용하여 커플링한 다음, 예 1에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 화합물 80을 얻었다. 화합물 80 (95 mg, 수율 60.7%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 4H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 5.39 - 5.29 (m, 1H), 3.22 (br dd, J = 4.8, 14.3 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 9.0, 13.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+414.1.
Figure pct00373
화합물 83: N-(4-아미노-1-(2-클로로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-1-(2-CHLOROPHENYL)-3,4-DIOXOBUTAN-2-YL)-4-(2-FLUOROPHENYL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
화합물 2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로판 산을 중간체 83F로 전환하고 화합물 80과 동일한 조건을 사용하여 4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실산과 커플링한 다음, 추가로 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 83을 산출 하였다. 화합물 83 (120 mg, 수율 36%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 8.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 5.46 - 5.33 (m, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 9.8, 14.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 430.1.
Figure pct00374
화합물 87: N-(4-아미노-1-(3-플루오로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-1-(3-FLUOROPHENYL)-3,4-DIOXOBUTAN-2-YL)-4-(2-FLUOROPHENYL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
화합물 2-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로판 산을 중간체 87F로 전환하고 화합물 80과 동일한 조건을 사용하여 4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르 복실산과 커플링한 다음, 추가로 예 1에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 화합물 87을 산출하였다. 화합물 87 (160 mg, 수율 55%)을 연황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 8.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 3H), 5.42 - 5.27 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 3.8, 14.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 414.1.
Figure pct00375
화합물 89: N-(4-아미노-1-(3-클로로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-1-(3-CHLOROPHENYL)-3,4-DIOXOBUTAN-2-YL)-4-(2-FLUOROPHENYL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
화합물 2-아미노-3-(3-클로로페닐)프로판 산을 중간체 89F로 전환하고 화합물 80과 동일한 조건을 사용하여 4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실산과 커플링한 다음, 추가로 예 1에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 화합물 89를 산출하였다. 화합물 89 (70 mg, 수율 31.5%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.44 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 10.0, 13.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 430.1.
Figure pct00376
화합물 95: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-2-일)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-(4-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL)BUTAN-2-YL)-3-(2-FLUOROPHENYL)-1-METHYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
화합물 2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판 산을 중간체 95F로 전환하고 화합물 80과 동일한 조건을 사용하여 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산과 커플링한 다음, 예 1에 기재된 바와 같은 절차를 추가로 사용하여 화합물 95를 산출하였다. 화합물 96 (70 mg, 수율 55.13%)을 연황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.96 (br s, 1H), 6.69 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 4.6, 14.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 8.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+=463.1.
Figure pct00377
화합물 96: N-(4-아미노-1-(4-클로로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-1-(4-CHLOROPHENYL)-3,4-DIOXOBUTAN-2-YL)-4-(2-FLUOROPHENYL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXAMIDE
화합물 2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판 산을 중간체 96F로 전환하고 화합물 80과 동일한 조건을 사용하여 4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실산과 커플링한 다음, 추가로 예 1에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 화합물 96을 산출하였다. 화합물 96 (120 mg, 수율 77%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 8.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 3.7, 14.2 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 10.0, 13.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 430.1.
Figure pct00378
화합물 97: N-(4-아미노-1-(4-클로로페닐)-3,4-디옥소부탄-2-일)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-AMINO-1-(4-CHLOROPHENYL)-3,4-DIOXOBUTAN-2-YL)-3-(2-FLUOROPHENYL)-1-METHYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
화합물 3-아미노-4-(4-클로로페닐)-2-히드록시부탄아미드를 화합물 80과 동일한 조건을 사용하여 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산과 커플링한 다음, 추가로 화합물 97을 산출하기 위해 예 1에 기재된 바와 같은 절차를 사용하였다. 화합물 97 (120 mg, 수율 65.3%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 5.29 - 5.11 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.1, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 429.1.
예 21 - 화합물들 5 및 8
Figure pct00379
화합물 5: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)이소옥사졸-4-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-5-(BENZO[d][1,3]DIOXOL-4-YL)ISOXAZOLE-4-CARBOXAMIDE
플라스크 1: CH3CN (15 mL) 내의 벤조[d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (2 g, 12.04 mmol)의 용액에 CDI (2.19 g, 13.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다.
플라스크 2: CH3CN (25 mL) 내의 에틸 칼륨 말로네이트 (2.70 g, 15.89 mmol)의 용액에 MgCl2 (1.15 g, 12.04 mmol)를 15분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, TEA (3.65 g, 36.12 mmol)를 첨가하고 슬러리를 0.5시간 동안 교반하였다. 플라스크 1의 용액을 플라스크 2의 슬러리로 옮겼다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3N HCl (40 mL)로 냉각하고 용액을 감압 하에 농축시켰다. 결과물을 MTBE (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 H2O (50 mL), 포화 NaHCO3 (50 mL), 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 5A (2.1 g, 73.9% 수율)를 황색 오일로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
DMF (15 mL) 내의 화합물 5A (1.1 g, 4.66 mmol) 및 DMFDMA (2.47 mL, 18.63 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하여 화합물 5B (1.2 g, 88.5% 수율)를 갈색 오일로 얻고, 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
NaOAc (676 mg, 8.24 mmol)를 MeOH (7 mL) 및 MTBE (7 mL) 내의 화합물 5B (1.20 g, 4.12 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (573 mg, 8.24 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 NH4Cl (20 mL)를 첨가하고 MTBE (20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 FCC (0-10% EA/PE)로 정제하여 화합물 5C (444 mg, 41.3% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
HCl (12M, 5 mL)을 AcOH (5 mL) 내의 화합물 5C (244 mg, 0.93 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 118℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. H2O (50 mL)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축하여 화합물 5D (185 mg, 84.9% 수율)를 황색 고체로 얻었으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.14 - 6.06 (m, 2H).
화합물 5D 및 중간체 1D를 중간체 58E 및 1D와 동일한 조건을 사용하여 커플링한 다음, 화합물 5를 산출하기 위하여 예 1에 기재된 바와 같은 절차를 사용하였다. 화합물 5 (40 mg, 수율 20.8%)를 옅은 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 5H), 7.07 (br dd, J = 7.7, 15.7 Hz, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.03 - 5.86 (m, 2H), 5.31 (br s, 1H), 3.15 (br dd, J = 3.4, 13.6 Hz, 1H), 2.81 (br dd, J = 10.3, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 408.1.
Figure pct00380
화합물 8: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)이소옥사졸-4-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-5-(2,2-DIFLUOROBENZO[d][1,3]DIOXOL-4-YL)ISOXAZOLE-4-CARBOXAMIDE
화합물 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-카르복실산을 화합물 5에 대해 기재된 절차를 사용하여 중간체 8D로 전환한 다음, 화합물 8을 산출하기 위하여 화합물 58에 기재된 절차를 사용하여 중간체 8D를 중간체 1D와 커플링하였다. 화합물 8 (60 mg, 수율 54%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ. 9.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 7.14 (m, 6H), 5.38 (s, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 444.1.
예 22 - 화합물들 11, 27, 30, 29, 45, 및 59
Figure pct00381
2-클로로퀴나졸린 (1 g, 6.08 mmol)과 K2CO3 (1.00 g, 7.24 mmol)의 혼합물에 NH2NH2.H2O (5 mL, 85% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고 생성된 미정제 결정을 여과에 의해 수집하였다. 결정을 냉수로 세척하고 공기 건조하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 PE (20 mL)에서 분쇄하고 여과에 의해 수집하였다. 화합물 11A (490 mg, 수율: 50.4%)를 노란색 고체로 얻었다.
화합물 11A (490 mg, 3.06 mmol) 및 에틸 2,4-디옥소펜타노에이트 (484 mg, 3.06 mmol)의 용액에 HOAc (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 EA (25 mL)로 희석하고 여과하였다. 유기층을 NaHCO3 (25 mL), 염수 (25 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-TLC (PE:EA = 1:1)로 정제하였다. 화합물 11B (180 mg, 수율: 18.1%)를 황색 오일로 얻었다. 화합물 11C (110 mg, 수율: 11.3%)를 황색 오일로 얻었다.
화합물 11B: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.78 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+282.9.
화합물 11C: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.79 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 2H), 7.83 (ddd, J = 1.5, 6.4, 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+282.9.
화합물 11: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(퀴나졸린-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-METHYL-1-(QUINAZOLIN-2-YL)-1H-PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
Figure pct00382
예 19에 기재된 바와 같이 중간체 58D를 화합물 58로 전환하는 데 사용된 절차를 거쳐 화합물 11B로부터 화합물 11을 산출하였다. 화합물 11 (45 mg, 수율 41.4%)을 연황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 1H), 9.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 5.43 - 5.15 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 3.1, 14.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+429.1.
화합물 27: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-1-(퀴나졸린-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-5-METHYL-1-(QUINAZOLIN-2-YL)-1H-PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE
Figure pct00383
예 19에 기재된 바와 같이 중간체 58D를 화합물 58로 전환하는 데 사용된 절차를 거쳐 화합물 11C로부터 화합물 27을 산출하였다. 화합물 27 (28 mg, 수율 77.1%)을 옅은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.76 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 - 7.98 (m, 3H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 4H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.56 - 5.29 (m, 1H), 3.24 - 3.00 (m, 2H), 2.64 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+429.2.
화합물 30: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(5-페닐피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-METHYL-1-(5-PHENYLPYRIMIDIN-2-YL)-1H-PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
Figure pct00384
화합물 11에 대해 기재된 절차를 사용하여 2-클로로-5-페닐피리미딘으로부터 화합물 30B를 제조하였다. 이어서, 예 19에 기재된 바와 같이 중간체 58D를 화합물 58로 전환시키는 데 사용된 절차를 수행하여 화합물 30B로부터 화합물 30을 산출하였다. 화합물 30 (130 mg, 수율 82.9%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 3H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 4H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.1.
화합물 29: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-1-(5-페닐피리미딘-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-5-METHYL-1-(5-PHENYLPYRIMIDIN-2-YL)-1H-PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE
Figure pct00385
화합물 11에 대해 기재된 절차를 사용하여 2-클로로-5-페닐피리미딘으로부터 화합물 30C를 제조하였다. 이어서, 예 19에 기재된 바와 같이 중간체 58D를 화합물 58로 전환시키는 데 사용된 절차를 수행하여 화합물 30C로부터 화합물 29를 산출하였다. 화합물 29 (50 mg, 수율 33.8%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 2H), 8.12 (br s, 1H), 7.90 - 7.47 (m, 7H), 7.33 - 7.15 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 5.56 - 5.42 (m, 1H), 3.35 - 3.12 (m, 2H), 2.65 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.2.
화합물 45: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-메틸-1-(4-페닐피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-METHYL-1-(4-PHENYLPYRIMIDIN-2-YL)-1H-PYRAZOLE-5-CARBOXAMIDE
Figure pct00386
화합물 11에 대해 기재된 절차를 사용하여 2-클로로-4-페닐피리미딘으로부터 화합물 45B를 제조하였다. 이어서, 예 19에 기재된 바와 같이 중간체 58D를 화합물 58로 전환시키는 데 사용된 절차를 수행하여 화합물 45B로부터 화합물 45를 산출하였다. 화합물 45 (110 mg, 수율 73.5%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 3H), 8.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.25 - 7.13 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.2.
화합물 59: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-메틸-1-(4-페닐피리미딘-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-5-METHYL-1-(4-PHENYLPYRIMIDIN-2-YL)-1H-PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE
Figure pct00387
화합물 11에 대해 기재된 절차를 사용하여 2-클로로-4-페닐피리미딘으로부터 화합물 45C를 제조하였다. 이어서, 예 19에 기재된 바와 같이 중간체 58D를 화합물 58로 전환시키는 데 사용된 절차를 수행하여 화합물 45C로부터 화합물 59를 산출하였다. 화합물 59 (25 mg, 수율 11.9%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 8.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 2H), 8.10 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.82 (br s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 4H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 5.49 (dt, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 4.9, 14.2 Hz, 1H), 3.16 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.69 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.1.
예 23 - 화합물들 43-44
화합물 43: 메닐 4-(4-((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-이리덴)-λ 3 -이오다닐)페닐)-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실레이트
METHYL 4-(4-((7,9-DIOXO-6,10-DIOXASPIRO[4.5]DECAN-8-YLIDENE)-λ 3 -IODANYL)PHENYL)-1,2,5-THIADIAZOLE-3-CARBOXYLATE
Figure pct00388
디옥산 (25 mL) 및 H2O (2 mL) 내의 메틸 4-브로모-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실레이트 (2 g, 8.97 mmol) 및 (4-아미노페닐)보론산 (1.60 g, 11.66 mmol)의 용액 K2CO3 (3.72 g, 26.90 mmol)를 첨가하고, Pd(dppf)Cl2 (656 mg, 896.67 umol)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거한 다음, EA (50 mL)로 희석하고 여과하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 30 mL/분)로 정제하였다. 화합물 43A (1.3 g, 수율: 61.6%)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47 - 7.33 (m, 2H), 6.65 - 6.56 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+236.1.
H2O (20 mL) 내의 TsOH·H2O (2.63 g, 13.81 mmol) 용액에 0℃에서 CH3CN (30 mL) 내의 화합물 43A (1.3 g, 5.53 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 H2O (10 mL) 내의 NaNO2 (572 mg, 8.29 mmol) 및 H2O (10 mL) 내의 KI (1.38 g, 8.29 mmol)의 용액을 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 Na2SO3 (~20 mL)를 첨가하여 혼합물을 냉각시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 CH3CN을 제거하였다. 반응물을 여과하고 필터 케이크를 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 30 mL/분)로 정제하였다. 화합물 43B (1.4 g, 수율: 73.2%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 4.02 - 3.92 (s, 3H).
과붕산 나트륨 4수화물 (4 g, 26.00 mmol)을 AcOH (15mL) 내의 화합물 43B (900 mg, 2.60 mmol)의 용액에 나누어 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 여과하고, 여액을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (40 mL x 2)으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM: PE (1:15) (20 mL x 3)에서 분쇄하였다. 여과하고 케이크를 얻었다. 화합물 43C (590 mg, 수율: 48.9%)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 6H).
EtOH (20 mL) 내의 화합물 43C (590 mg, 1.27 mmol)의 용액에 H2O (10 mL) 내의 Na2CO3 (539 mg, 5.08 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-7,9-디온 (281 mg, 1.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 20 mL/분)로 정제하였다. 생성물 (메틸 에스테르의 일부가 에틸 에스테르로 변경됨)을 MeOH (20 mL)에 용해시킨 다음, H2O (2 mL) 내의 Na2CO3 (100 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. 화합물 43 (130 mg, 수율: 19.9%)을 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 4H), 1.85 - 1.78 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+Na)+537.0.
화합물 44: 에틸 3-(4-((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-이리덴)- λ 3 -이오다닐)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
ETHYL 3-(4-((7,9-DIOXO-6,10-DIOXASPIRO[4.5]DECAN-8-YLIDENE)-λ 3 -IODANYL)PHENYL)-1-METHYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXYLATE
Figure pct00389
화합물 에틸 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 화합물 43에 대해 기재된 절차를 사용하여 화합물 44로 전환시켰다. 화합물 44 (120 mg, 수율 57.5%)를 연황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 4H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.16 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.82 - 1.77 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)+546.9.
예 24 - 화합물들 56 및 66
화합물 56: 에틸-4-(4-((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-이리덴)- λ 3 -이오다닐)페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실레이트
ETHYL-4-(4-((7,9-DIOXO-6,10-DIOXASPIRO[4.5]DECAN-8-YLIDENE)-λ 3 -IODANYL)PHENYL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXYLATE
Figure pct00390
(플라스크 A) CH3CN (300 mL) 내의 4-요오도벤조산 (25 g, 100.80 mmol) 용액에 CDI (18.5 g, 114.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 동시에, 플라스크 B에서 CH3CN (300 mL) 내의 칼륨;3-에톡시-3-옥소-프로파노에이트 (22.30 g, 131.04 mmol)의 용액에 MgCl2 (10.6 g, 111.33 mmol) 및 TEA (301.75 mmol, 42 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 플라스크 A의 용액을 플라스크 B로 옮기고, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (200 mL)로 희석하고, HC1 (4M)로 pH ~4로 조정하고, EA (300 mL x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 NaHCO3 (수성) (500 mL), 염수 (500 mL)로 세척하였다. 그 후 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 56A (31.5 g, 수율: 98.2%)를 황색 오일로서 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.73 (m, 2H), 7.70 - 7.42 (m, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 3H).
EtOH (300 mL) 내의 화합물 56A (31.5 g, 99.02 mmol)의 용액에 NH4OAc (20 g, 259.46 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거한 다음, 물 (150 mL)로 희석하고 EA (100 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 포화 NaHCO3 (100 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 220 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 100 mL/분의 용리액)로 정제하였다. 화합물 56B (26 g, 수율: 71.5%)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+317.9.
DCE (20 mL) 내의 화합물 56B (2 g, 6.31 mmol)의 용액에 PhI(OAc)2 (2.44 g, 7.57 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (80 mL)로 세척하고, 수성 상을 DCM (30 mL)으로 추출하고, 유기층을 수집하고, H2O (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 화합물 56C (220 mg, 수율: 8.2%)를 담황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.19 - 1.15 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 376.0.
AcOH (2 mL) 및 DCE (1 mL) 내의 화합물 56C (220 mg, 586.42 umol)의 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (30 mL)로 세척하였다. 유기물을 수집하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-TLC (PE:EA = 5:1)로 정제하였다. 화합물 56D (110 mg, 수율: 52.5%)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.72 (m, 4H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
CHCl3 (8 mL) 내의 화합물 56D (0.4 g, 1.12 mmol)의 용액에 m-CPBA (314 mg, 1.46 mmol, 80% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 대부분의 용매를 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOH (15 mL)에 용해시키고, 반응물에 H2O (10 mL) 내의 Na2CO3 (475 mg, 4.48 mmol)를 첨가한 다음, 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-7,9-디온 (248 mg, 1.46 mmol)을 빠르게 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고 EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 30 mL/분)로 정제하였다. 화합물 56 (190 mg, 수율: 30.7%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.25 - 8.09 (m, 2H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 4H), 1.84 - 1.75 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 548.1.
화합물 66: 에틸-4-(2-((7,9-디옥소-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-8-이리덴)- λ 3 -이오다닐)페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실레이트
ETHYL-4-(2-((7,9-DIOXO-6,10-DIOXASPIRO[4.5]DECAN-8-YLIDENE)-λ 3 -IODANYL)PHENYL)-2-METHYLOXAZOLE-5-CARBOXYLATE
Figure pct00391
중간체 58D의 합성에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 화합물 2-요오도벤조산을 중간체 66D로 전환시켰다. 또한, 화합물 56과 동일한 조건을 이용하여 중간체 66D를 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-7,9-디온으로 처리하여 최종 화합물 66을 얻었다. 화합물 66 (90 mg, 수율 15.3%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.77 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.1, 8.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 4H), 1.85 (td, J = 3.9, 7.1 Hz, 4H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 548.0.
예 25 - 화합물 103
화합물 103: N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(1-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
N-(4-AMINO-3,4-DIOXO-1-PHENYLBUTAN-2-YL)-3-(1-ISOPROPYL-2-OXO-2,3-DIHYDRO-1H-BENZO[d]IMIDAZOL-4-YL)-1-METHYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
Figure pct00392
EtOH (20 mL) 내의 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 (4.5 g, 20.45 mmol) 및 이소프로필 아민 (1.21 g, 20.45 mmol)의 용액을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 (PE:EA = 10:1)으로 정제하여 화합물 103A (5 g, 수율: 94.34%)를 갈색 오일로 얻었다.
AcOH (60 mL) 내의 화합물 103A (5 g, 19.30 mmol)의 용액에 Fe (5.39 g, 96.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (200 mL)로 세척하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 103B (4.4 g, 미정제)를 갈색 오일로 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
THF (60 mL) 내의 화합물 103B (4.4 g, 19.20 mmol)의 용액에 TEA (5.4 mL, 38.41 mmol), CDI (6.23 g, 38.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)로 세척하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기물을 수집하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 (PE:EA = 2:1)으로 정제하여 화합물 103C (2.5 g, 수율: 51.03%)를 갈색 고체로 얻었다.
디 옥산 (10 mL) 내의 화합물 103C (400 mg, 1.57 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보롤란) (B2Pin2) (398 mg, 1.57 mmol) 용액에 Pd(dppf)Cl2 (115 mg, 156.79 umol), KOAc (462 mg, 4.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하였다. 여액을 수집하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 (PE:EA = 2:1)으로 정제하여 화합물 103D (398 mg, 수율: 84.00%)를 밝은 갈색 고체로 얻었다.
화합물 103D 및 중간체 103E를 예 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물 103으로 전환시켰다. 화합물 103 (70 mg, 수율: 64.6%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.96 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 - 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.11 (m, 8H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 475.2.
예 26 - 화합물들 93 및 104
화합물 93: N-(1-옥소-3-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)프로판-2-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복사미드
N-(1-OXO-3-PHENYL-1-(1H-TETRAZOL-5-YL)PROPAN-2-YL)-4-PHENYL-1,2,5-THIADIAZOLE-3-CARBOXAMIDE
Figure pct00393
DCM (15 mL) 내의 tert-부틸(1-시아노-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트 (1 g, 3.62 mmol)의 용액에 피리딘 (6.19 mmol, 0.5 mL)을 첨가한 다음, 아세틸 클로라이드 (5.61 mmol, 0.4 mL)를 적가하고, 혼합물을 10℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 수성 상을 DCM (20 mL x 2)으로 추출하고, 유기 층을 1N HCl (30 mL), 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 93A (1 g, 수율: 86.7%)를 담황색 오일로 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 4.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.10 - 2.83 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+Na)+341.1.
톨루엔 (15 mL) 내의 화합물 93A (500 mg, 1.57 mmol), Et3N.HCl (432 mg, 3.14 mmol)의 혼합물에 NaN3 (250 mg, 3.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃
Figure pct00394
에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (20 mL)으로 희석하고 물 (50 mL x 3)로 추출하고, 결합된 수층을 진한 HCl로 pH ~2로 산성화하고, EA (30 mL x 2)로 추출하고, 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EA (2 mL) 및 PE (20 mL)에서 2회 분쇄하고, 여과하고 진공에서 건조시켰다. 화합물 93B (500 mg, 수율: 74.4%)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.33 - 7.16 (m, 6H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.01 - 5.89 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 3H), 1.26 - 1.18 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+362.2.
MeOH (15 mL) 내의 화합물 93B (400 mg, 1.11 mmol)의 용액에 H2O (3 mL) 내의 K2CO3 (610 mg, 4.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 MeOH를 제거하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EA (20 mL)로 추출하고, 수성 층을 진한 HCl로 pH ~2로 산성화하고, EA (20 mL x 2)로 추출하고, 유기물 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 93C (420 mg, 미정제)를 담황색 고체로 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.30 - 7.16 (m, 6H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.37 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 2.98 - 2.57 (m, 2H), 1.24 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+Na)+342.2.
EA (3 mL) 내의 화합물 93C (420 mg, 1.32 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (4M, 3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EA (3 mL) 및 PE (20 mL)에서 분쇄하고, 여과하고 진공에서 건조시켰다. 화합물 93D (300 mg, 수율: 89.2%, HCl)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (br s, 3H), 7.39 - 7.12 (m, 6H), 5.03 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+Na)+276.2
화합물 93D 및 4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실산을 예 17에 기재된 절차를 사용하여 화합물 93으로 전환시켰다. 화합물 93 (15 mg, 수율: 37.7%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (br dd, J = 7.3, 16.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.06 (m, 5H), 5.74 - 5.67 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+406.1.
화합물 104: N-(1-옥소-3-페닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-3- 일)프로판-2-일)-4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복사미드
N-(1-OXO-3-PHENYL-1-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PROPAN-2-YL)-4-PHENYL-1,2,5-THIADIAZOLE-3-CARBOXAMIDE
Figure pct00395
DMF (5 mL) 내의 tert-부틸 (1-시아노-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (500 mg, 1.81 mmol) 용액에 이미다졸 (246 mg, 3.62 mmol) 및 TBDMSiCl (2.90 mmol, 0.35 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (200 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하였다. 화합물 104A (2.9 g)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.14 (m, 6H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.20 - 2.70 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.00 - 0.83 (m, 9H), 0.26 - 0.08 (m, 6H).
DMSO (10 mL) 내의 화합물 104A (450 mg, 1.15 mmol) 및 K2CO3 (318 mg, 2.30 mmol)의 용액에 H2O2 (23.04 mmol, 2.21 mL, 30% 순도)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에서 포화 Na2S2O3 (20 mL)로 천천히 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 104B (400 mg, 미정제)를 무색 오일로 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
1,1-디메톡시-N,N-디메틸-메탄아민 (75.28 mmol, 10 mL) 내의 화합물 104B (400 mg, 978.94 umol)의 용액을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에서 물 (50 mL)로 희석하고, EA (20 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 104C (420 mg, 미정제)를 담황색 오일로 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
CH3COOH (5 mL) 내의 화합물 104C (410 mg, 884.22 umol)의 용액에 NH2NH2.H2O (884.22 umol, 0.43 mL)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에서 물 (60 mL)로 희석하고, EA (30 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 염수 (80 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 104D (400 mg, 미정제)를 담황색 오일로 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+433.3.
EA (3 mL) 내의 화합물 104D (400 mg, 924.58 umol)의 용액에 HCl/EtOAc (4M, 4.62 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 화합물 104E (350 mg, 미정제, HCl)를 황색 고체로 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+333.2.
화합물 104E 및 4-페닐-1,2,5-티아디아졸-3-카르복실산을 예 17에서와 같은 펩티드 커플링 조건을 사용하여 커플링 한 다음, TBAF를 사용하여 탈보호하고 예 17에 대한 절차를 사용하여 산화시켜 화합물 104를 얻었다. 화합물 104 (40 mg, 수율: 53.5%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 8.45 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 7.34 - 7.16 (m, 6H), 5.92 - 5.87 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 4.6, 14.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 8.6, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+405.1.
예 섹션 III
예 A
간 섬유증 모델에서 칼페인 억제제의 효능
CCL4 모델
이 연구는 수컷 BALB/c 쥐에서 사염화탄소(CCl4)-유도된 간 섬유증에 대하여 본 명세서에 개시된 칼페인 화합물들의 효과를 평가하기 위해 수행된다. 4주 동안 매주 2회 CCl4를 투여함으로써 쥐에서 간 섬유증이 유도된다. CCl4 투여된 동물은 CCl4 주사 개시 후 14일째에 치료적 처리(therapeutic treatment) 방식으로 본 명세서에 개시된 화합물들로 치료되고 연구가 종료될 때까지 계속된다. 연구는 마지막 CCl4 투여 후 96시간, 즉 CCl4 투여 후 32일째에 종료된다. 본 명세서에 기재된 화합물들은 부형제(vehicle)에 비해 섬유증 스코어(score)의 개선을 나타내며 간 효소, 간 중량 또는 체중에 영향을 미치지 않는다.
간 섬유증의 유도
사염화탄소(CCl4)는 Sigma (cat #319961)에서 구입한다. 간 섬유증을 유도하기 위해 쥐에게 체중당 1 ml/kg의 용량으로 복강내 (ip) 주사를 통해 CCl4 (1:1, CCl4:미네랄 오일)를 투여한다. CCl4 투여일마다 CCl4 투여 전에 동물의 체중을 측정하고 투여량을 개별 동물의 체중에 따라 조정한다. 동물에게 CCl4: 미네랄 오일을 매주 2회, 즉 4주 동안 매주 월요일과 목요일 아침 치료 후 2시간 동안 투여한다. 최종 CCl4 주사는 첫 번째 CCl4 주사 후 28일째에 받았다.
채출
동물은 연구 개시 전 4일째 및 치료적 처리가 시작되기 하루 전 CCl4 투여 후 13일째에 턱밑 경로를 통해 채혈된다. 혈장은 준비되어 분석될 때까지 -20
Figure pct00396
에서 보관된다. CCl4 투여 후 32일째 연구 종료시, 동물은 심장 천자를 통해 채혈된다. 혈청은 간 효소 패널 분석을 위해 계약 회사로 배송될 때까지 -20
Figure pct00397
에서 준비 및 보관된다.
화합물 투여
치료 화합물들은 경구 위관 영양 투여를 위해 메틸셀룰로오스로 제조된다. 일 예에서, 다음 화학식 II-a의 화합물들이 투여될 수 있다:
Figure pct00398
Figure pct00399
부형제 (0.5% 메틸셀룰로오스)은 매주 준비된다. 치료 화합물은 Aragen에서 매주 한번 준비하고 어두운 곳에서 실온에 보관한다. 각 화합물의 총 100 마이크로리터가 매일 오전과 오후에 경구 경로로 투여된다. 동물은 첫 번째 CCl4 투여 후 14일째에 치료를 받고 연구가 종료될 때까지 계속된다. 동물은 최종 처리 후 2~4 시간 이내에 채취된다.
채취
모든 생존 동물은 마지막 CCl4 투여 후 약 96시간, 즉 CCL4 투여 후 32일째에 인도적으로 안락사된다. 간 중앙 엽은 조직학을 위해 10% NBF로 고정되고, 나머지 간 엽의 무게를 재고 두 개의 다른 튜브로 스냅 냉동한다.
조직학적 분석
Picrosirius Red (PSR) 염색된 슬라이드를 편광 아래에서 검사한다. 박편의 복굴절은 섬유증으로 간주되며 다음과 같은 주관적인 척도에 따라 점수를 매긴다: 0 = 정상 간문맥 영역 이상의 섬유증 없음; 1 = 소엽 사이의 미세 가닥에서 최소로 증가된 섬유증; 2 = 괴사/광물화 영역에서 소엽과 일부 콜라겐 복굴절 사이의 미세 가닥에서 약간 증가된 섬유증; 3 = 괴사/광물화 영역에서 소엽과 경미한 복굴절 사이의 미세 가닥에서 적당히 증가된 섬유증; 4 = 소엽 사이 또는 괴사/광물화 영역에서 현저하게 증가된 섬유증; 5 = 심하게 증가된 섬유증. 짝을 이루지 않은 t-테스트 (GraphPad Prism 소프트웨어)를 사용하여 통계 분석을 수행하였다.
임상 관찰 및 체중
30 mg/kg BID 또는 100 mg/kg BID로 투여되는 시험 화합물로서 화합물 405를 사용하여 상기 기재된 절차를 따랐다. 모든 CCl4 투여 전에 체중을 측정하였다. 개별 체중에 따라 CCl4 투여량을 조정하였다. CCl4를 투여받은 모든 쥐는 연구 첫 주에 체중 감소를 보였고, 연구 후반에 체중이 점진적으로 증가하는 경향이 있었다. CCl4 투여된 동물은 식염수 처리된 대조군 동물과 비교하여 간 중량에서 유의한 증가를 보였다. CCl4을 투여하지 않은 대조군 쥐의 1.45+/-0.03 g (p<0.0001)과 비교하여 부형제로 처리된 동물에서 2.24+/-0.06 g의 평균 간 중량이 기록되었다.
섬유증
PSR로 염색되고 편광 아래에서 관찰된 간 박편은 CCl4 처리된 쥐에서 콜라겐 축적 및 가교를 보였고, 화합물 405에 의한 섬유증 유도를 확인하였다 (도 1). 화합물 405로 처리한 결과 콜라겐 섬유의 길이와 두께가 감소하였다. 박편은 방법 섹션에 설명된 척도를 사용하여 분석하였다. 도 2는 각 그룹의 점수를 요약 한 것이다. CCl4 처리된 쥐에 화합물 405를 투여했을 때 섬유증 점수의 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었다.
1일 2회 100 mg/kg으로 치료적으로 투여된 화합물 405는 이 모델에서 섬유증을 상당히 감소시켰다. 이 결과는 간 섬유증에서 화합물 405의 항-섬유화 효과를 시사한다. 데이터에 따르면 칼페인 억제제는 단독으로 또는 조합하여 다양한 형태의 간 섬유증에 유익한 효과를 나타낼 수 있다. 병용 요법은 NASH와 같은 질병에서 특별히 고려될 수 있으며, 항-섬유 제제와 항-염증제 또는 대사 성분을 조절하는 제제의 조합은 최대의 이익을 가져올 수 있다.
예 B
정상 및 질환이 있는 사람의 간에서 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9 발현
정상 및 질환이 있는 사람의 간에서 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9의 면역조직화학적 (IHC: Immunohistochemical) 평가를 수행한다. 포함된 질병은 지방간, NASH, 간경변, PBC, 및 PSC이다.
방법론
CAPN1은 CAPN1 (Invitrogen / Thermo, 클론 MA3-940)에 대한 단클론 항체를 이용하여 검출되고, CAPN2은 (Biorbyt 305855, 클론 1381CT669.7.66.71)을 이용하여, CAPN9은 (Abnova H00010753-MO2, 클론 3A6)을 이용하여 검출된다. 모든 분석은 풍부하지만 제한된 대조군 단백질 (위장 점막의 사이토케라틴)의 검출을 통해 제어되며 각 절편의 IHC 분석은 비-면역 IgG 및 '1차 없음(no primary)' 음성 대조군을 통해 제어된다. 세 가지 분석이 완료되고 각각의 경우 분석 대조군은 점막 상피 세포에서 예상되는 사이토케라틴 패턴을 제공한다. 비-면역 대조군은 특정 CAPN-면역반응성의 해석을 방해하지 않는 무시할 수 있는 수준의 비특이적 면역반응성을 생성한다.
항체 특이성을 평가하기 위해 CAPN1, CAPN2, 및 CAPN9 항체들은 부모 세포주 또는 재조합 인간 CAPN2 또는 CAPN9를 발현하는 세포주를 포함하는 절편을 사용하여 테스트된다. CAPN1 항체는 테스트된 조건에서 어떤 세포주도 염색하지 않는다. CAPN2 및 CAPN9 항체는 적절하고 예상되는 세포주만 표시하였다.
면역조직화학
모든 절편들은 4μm 두께로 사용되며 달리 명시되지 않는 한 모든 배양들은 주변 온도에서 수행되었다. PT Link 자동 항원 회수 시스템의 pH6 (CAPN1 및 CAPN2) 또는 pH9 (CAPN9) Flex Plus 3-in-1 항원 회수 버퍼를 사용하여 97
Figure pct00400
에서 20분 동안 자동 가열 및 냉각으로 절편들은 파라핀 제거, 항원 회수, 및 재수화되었다. 항원 회수 후, 슬라이드들을 Flex 완충액 (50mM Tris.HCl, 300mM NaCl, 0.1% Tween-20, pH 7.6)에 넣고 냉각시켰다. 이어서 슬라이드들을 Dako Autostainer Plus에 로드하였다. 그리고 절편들을 Flex Plus Peroxidase Blocking 시약과 함께 배양하고 Flex 완충액으로 세척한 다음, Protein Block 시약 (DAKO, Cat #X0909)과 함께 배양하고, 에어-젯으로 제거하였다. 이어서 절편들을 DAKO 항체 희석제 (DAKO, Cat #K8006)로 희석한 1차 항체, 비-면역 IgG와 이소 타입 및 농도가 일치하는, 또는 항체 희석제 단독(1차 없음)으로 배양하였다. 각각의 1차 항체들로 배양한 후, 절편들을 Flex 완충액에서 2회 헹구고, 2차로 Flex plus-HRP로 배양하고, Flex 완충액에서 2회 헹군 다음, 디아미노벤지딘 (DAB) 기질과 함께 배양하였다. 슬라이드들을 증류수로 헹구어 발색 반응을 중지시켰다. 발색 후, 절편들을 Dako Autostainer Plus에서 제거하고, 헤마톡실린으로 대조 염색하고, 상승하는 일련의 에탄올 (90-99%)에서 탈수하고, 세 번의 자일렌 변화로 제거한 다음, DePeX 하에서 커버-슬립하였다. Colon에서 범 사이토케라틴 (PCK) 발현을 입증하는 분석 대조군들을 포함하여 항-마우스 Dako EnVision Flex plus-HRP 및 발색 시약을 검증하였다. '1차 없음' 대조군도 포함되었다. 염색된 절편들을 분석하고, Aperio ScanScope AT Turbo를 사용하여 적절한 디지털 이미지를 캡처하였다.
결과
CAPN1, 2, 9의 발현과 분포는 정상으로 진단된 조직에 비해 병든 간에서 상당히 증가하였다. 이는 특히 섬유성 또는 퇴행성 변화(NASH, 간경변, PBC, PSC)가 있는 조직에서 두드러졌다. 면역 반응이 정상으로 진단된 일부 절편들에는 종종 질병 부위가 있었는데, 이는 CAPN1 염색(지방 변화 또는 괴사 및 염증 부위) 증가를 보였다. CAPN1은 정상 및 병든 조직에서 가장 다양한 세포 유형에서 관찰되었으며, CAPN 2 및 9는 대부분 담관 상피에서 강력하게 상향 조절되었다.
CAPN1
CAPN1 반응성은 정상 조직에 비해 질병 조직에서 증가하였다. CAPN1 반응성은 널리 퍼져 있었고 담관 상피 세포, Kupfer 세포, 대식세포 및 간세포를 포함한다(도 3). 담관 상피 세포와 쿠퍼 세포에서 가장 강한 염색이 관찰되었다. NASH와 간경변에서 면역 반응성이 뚜렷하게 증가한 반면 지방간 샘플은 면역 반응성이 낮았다. 간세포 및 내피 세포 염색은 질환이 있는 절편에서 가장 강한 경향이 있었다. 정상으로 진단된 일부 조직에서, 최소한의 지방 변화를 보이는 영역(도 3, 중간 하단)과 괴사 및 염증 부위(도 3, 오른쪽 하단)는 CAPN1 간세포 염색이 증가하는 것을 보여준다.
CAPN1 반응성은 정상 조직에 비해 PBC 및 PSC 조직에서 증가하였다. PBC 및 PSC 샘플에서, CAPN1 전체 염색은 일반적으로 PSC에 비해 PBC 샘플에서 더 컸다(도 4). PSC에서, 담관 상피의 강한 염색이 관찰되었다. 강렬한 염증이 있는 피험자에서, 면역 반응성은 거의 어디에나 있었다.
CAPN2
CAPN2 반응성은 질병 상태에 관계없이 담관 상피 세포에서 발생하는 반면, CAPN2 면역 반응은 정상 조직에 비해 병든 조직에서 증가하였다(도 5). 염증이 있는 병든 간에서, 염증 세포(주로 대식세포)와 내피 세포는 CAPN2 양성이었다. 섬유증 밴드에 인접한 간세포는 CAPN2 양성이었으며 결절 또는 엽의 중심으로 갈수록 점차 소실되었다.
PBC 및 PSC 샘플들에서, CAPN2 반응성은 정상 조직에 비해 증가하였다. CAPN2 양성 담관 상피는 PBC와 PSC 사이에 상당한 차이없이 강도가 다양하였다(도 6). 염증이 있는 병든 간에서, 염증 세포(주로 대식세포)와 내피 세포는 CAPN2 양성이었다. 간세포는 넓은 가변성을 가진 일부 피험자에서 CAPN2 양성이었다. 가장 큰 염증을 가진 피험자는 가장 강한 얼룩을 갖는 경향이 있었다.
CAPN9
강한 CAPN9 반응성은 질병 상태에 관계없이 담관 상피 세포에서 발생하였다(도 7). 그러나 정상 조직에 비해 PBC 및 PSC 조직에서 증가된 CAPN9 반응성이 관찰되었다. 병에 걸린 간은 일반적으로 담관 증식을 포함하여 전체 CAPN9 양성 세포 분포를 증가시켰다. 질병에 걸린 간의 간세포는 건강한 간에 비해 CAPN9 반응성이 약간 증가하였니다. 정상으로 진단된 간에서 지방 변화(지방증)의 일부 영역에서 간세포 CAPN9 반응성이 증가하였다. 많은 절편들은 이소타입 대조군에서 관찰된 가벼운 고유 간세포 색소를 가졌다.
PBC 및 PSC 샘플들에서, CAPN9 반응성은 정상 조직에 비해 증가하였니다. 담관 상피 세포는 강한 CAPN9 반응성을 나타냈다(도 8). PBC와 PSC 사이에는 거의 차이가 없었다. 병에 걸린 간은 일반적으로 담관 증식을 포함하여 전체 CAPN9 양성 세포 분포를 증가시켰다. CAPN9 반응성은 퇴행성 간세포에서 가장 강했다.
예 C
NASH의 동물 모델
비알코올성 지방 간염(NASH)의 쥐 콜린 결핍, 아미노산-정의 고지방 식단 (CDAHFD: choline-deficient, amino acid-defined high fat diet) 모델은 인간 질병의 주요 특징들을 재현한다. 이 모델은 CDAHFD 쥐 모델에서 화합물 405(표 1에 나타냄)의 항-섬유화 효과를 조사하는 데 사용되었다.
수컷 Wistar 쥐들(Charles River Laboratories)은 무작위로 다음과 같은 치료를 받도록 배정되었다. 그룹 1(n=8)은 건강한 대조군으로 사용되었으며 12주 동안 정상적인 사료를 먹였다. 그룹 2(n=8)는 질병 대조 역할을 했으며 CDAHFD를 공급 받았고 CDAHFD 후 5주차부터 비히클 메틸 셀룰로오스(MC)로 매일 1회 (QD) 경구 위관 영양 치료를 받았다. 그룹 3(n=8)은 질병 대조 역할을 했으며 CDAHFD를 공급 받았고 CDAHFD 후 5주차부터 비히클 메틸 셀룰로오스(MC)로 매일 2회 (BID) 경구 위관 영양 치료를 받았다. 그룹 4(n=8)는 CDAHFD를 공급 받았고 CDAHFD 후 5주차부터 화합물 405 (200 mg/kg)로 QD 경구 위관 영양 치료를 받았다. 그룹 5(n=8)는 CDAHFD를 공급 받았고 CDAHFD 후 5주차부터 화합물 405 (100 mg/kg)로 QD 경구 위관 영양 치료를 받았다. 그룹 6(n=8)은 CDAHFD를 공급 받았고 CDAHFD 후 5주차부터 화합물 405 (60 mg/kg)로 QD 경구 위관 영양 치료를 받았다. 그룹 7(n=8)은 CDAHFD를 공급 받았고 CDAHFD 후 5주차부터 화합물 405 (30 mg/kg)로 QD 경구 위관 영양 치료를 받았다. 연구가 끝나고(12 주), 추가 분석을 위해 간 조직과 혈청을 수집하였다. 간 일부를 조직학적 분석에 사용하고 각 개별 동물의 여분의 간을 액체 질소에서 급속 냉동하고 -80℃에 보관하였다. ALT를 측정하기 위해 혈청을 수집하였다.
CDAHFD를 먹인 쥐는 CDAHFD 식이 5주 후 간 섬유증(F3)이 발생했으며, 이는 12주까지 간경변(F4)으로 진행되었다(도 9A). 이 모델에서 섬유증이 진행됨에 따라, α-SMA 및 콜라겐 1a1 발현은 CDAHFD를 먹인 쥐에서 시간이 지남에 따라 점차적으로 증가하였고(도 9B 및 9C) CDAHFD를 먹인 쥐의 간에서 칼페인 2의 발현이 증가하였다(NC 1.00 ± 0.14, 2주차 4.34 ± 1.38 **p< 0.001, 6주차 3.50 ± 0.90 *p< 0.05 및 12주차 3.67 ± 0.32 *p< 0.05, NC 대비). 이 연구 과정에서 칼페인 1의 발현은 변하지 않았다(도 9D 및 9E). 칼페인 9 발현은 쥐 간에서 qPCR에 의해 검출되지 않았다.
CDAHFD를 먹인 쥐는 일반 사료를 먹인 쥐에 비해 체중이 감소하였다. 화합물 405 (200 mg/kg 및 60 mg/kg)를 사용한 QD 치료는 비히클 (메틸 셀룰로스) 대조군 쥐에 비해 CDAHFD 쥐에서 체중을 바꾸지 않았다. 간 중량 및 비장 중량(총 중량의 백분율)은 일반 사료에 비해 CDAHFD를 섭취한 쥐에서 유의하게 더 높았다(도 10A-10C). ALT, AST, 및 ALP를 포함한 혈액 트랜스아미나제(U/L)의 수준은 정상 사료에 비해 모든 CDAHFD 급식 쥐들에서 유의하게 증가하지만, 혈청 분석 결과 비히클 처리 그룹(MC QD)에 비해 화합물 405는 혈액 트랜스아미나제의 수준을 변경하지 않은 것으로 나타났다. 정상적인 사료 쥐와 비교하여 모든 CDAHFD 쥐들에서 알부민 수준이 감소하였으나, 화합물 405는 모든 CDAHFD 공급 쥐에서 알부민 수준을 변화시키지 않았다(도 11A-11E). 총 빌리루빈은 크게 변하지 않았다.
BID 연구에서, 화합물 405 (100 mg/kg 및 30 mg/kg) 처리는 CDAHFD 쥐에서 체중 및 비장 중량(총 중량의 백분율)에 영향을 미치지 않았다. 그러나, 화합물 405로 처리한 후 간 중량(총 중량의 백분율)이 증가하였다(MC BID 0.059 ± 0.002% 대 100 mg/kg BID 0.066 ± 0.008% 및 30 mg/kg BID 0.066 ± 0.003% *p < 0.05) (도 12A-12C). 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 아스파테이트 트랜스아미나제(AST), 및 알칼리성 포스파타제(ALP)를 포함한 혈액 트랜스아미나제(U/L)의 수준은 CDAHFD를 먹인 쥐에서 정상 사료(NC)에 비해 증가한다. 그러나 비히클 처리 그룹(MC BID)과 비교하여, 화합물 405는 ALT, AST, 및 ALP를 포함하는 혈액 트랜스아미나제(U/L)의 수준을 변화시키지 않았다. 정상 사료(NC)와 비교하여 CDAHFD 쥐에서 알부민 수준의 감소에도 불구하고, 화합물 405는 CDAHFD를 먹인 쥐에서 알부민 수준을 변경하지 않았다(도 13A-13E). 총 빌리루빈은 크게 변하지 않았다.
대표적인 조직학적 샘플은 12주에 CDAHFD 쥐에서 가교 섬유증을 나타낸다(도 14). 콜라겐 정량의 여러 방법을 사용하여 치료 그룹 간의 간 섬유증 차이를 비교하였다. 콜라겐 비례 면적(CPA) 측정에 의해, 화합물 405의 200 mg/kg QD는 CDAHFD 쥐에서 MC QD와 비교하여 콜라겐 침착을 현저하게 감소시켰다(11.28 ± 3.50% 대 6.08 ± 1.69%, **p < 0.05) (도 14A 및 14B). 히드록시프롤린 분석에서도 유사한 결과가 관찰되었다. 화합물 405의 200 mg/kg QD 처리는 히드록시프롤린을 현저하게 감소시켰다(MC QD 731.3 ± 165.9 nmol/L 대 200 mg/kg QD 495.1 ± 113.9 nmol/L *p < 0.05) (도 14C). 화합물 405의 60 mg/kg QD는 CPA 및 히드 록시프롤린으로 측정한 경우 섬유증을 유의하게 감소시키지 않았다. 그러나 SMA (Acta2) 단백질 발현은 MC 처리된 CDAHFD 쥐와 비교하여 화합물 405의 200 및 60 mg/kg QD 처리 후 모두 유의하게 감소하였다(MC QD 5.82 ± 0.67 vs. 200 mg/kg 1.7 ± 0.58% **p < 0.01 및 60 mg/kg 2.40 ± 1.16% **p < 0.01) (도 14A 및 14D). 지방증의 조직학적 분석 결과 화합물 405 처리 QD는 CDAHFD 쥐에서 간 지방 함량을 변화시키지 않았다(도 14A 및 14E).
BID 연구에서, 화합물 405의 100 mg/kg BID가 CDAHFD를 먹인 쥐에서 콜라겐 침착을 감소시키고 히드록시프롤린을 현저하게 감소시킨 것과 동일한 경향이 나타났다(MC BID 706.9 ± 173.5 nmol/L 대 100 mg/kg BID 458.2 ± 146 nmol/L *p < 0.05) (도 15C). 또한, 화합물 405의 100 mg/kg BID는 CDAHFD 쥐의 간에서 SMA (Acta2) 단백질 발현을 유의하게 감소시켰다(MC BID 7.08 ± 1.36% 대 100 mg/kg BID 2.01 ± 1.14%, **p < 0.01) (도 15A 및 15D). 지방증의 조직학적 분석은 화합물 405의 BID 처리가 CDAHFD 쥐에서 간 지방 함량을 변화시키지 않았 음을 보여주었다(도 15A 및 15E).
mRNA 발현 분석은 화합물 405의 200 mg/kg 또는 60 mg/kg QD가 전-섬유 성 또는 염증성 유전자 발현을 유의하게 감소시키지 않음을 보여주었다(도 16A-16F). 비교하여, 화합물 405의 30 mg/kg BID는 SMA의 발현을 감소시켰고(MC BID 73.65 ± 37.51 대 30 mg/kg 11.46 ± 2.02 **p < 0.01), 화합물 405의 100 및 30 mg/kg BID 모두 Col1a1의 발현을 감소시켰으며(MC BID 106.6 ± 59.97 대 100 mg/kg 35.76 ± 33.84 **p < 0.01 및 30 mg/kg 13.37 ± 2.53 **p < 0.01), CTGF의 발현을 감소시켰고(MC BID 42.89 ± 32.82 대 100 mg/kg 3.84 ± 2.24 *p < 0.05 및 30 mg/kg 3.55 ± 1.35 **p < 0.01), IL-6 발현을 감소시켰다(MC BID 54.89 ± 47.23 대 100 mg/kg 15.81 ± 9.01 **p < 0.01 및 30 mg/kg 2.80 ± 1.35 **p < 0.01) (도 17A-17D). 화합물 405의 BID 처리는 칼페인 1 및 칼페인 2의 발현을 변화시키지 않았다(도 17E 및 17F).
예 D
PSC의 동물 모델
PSC의 측면들을 모방하는 것으로 여겨지는 모델은 mdr2-/-쥐 모델이며, 이 모델은 독특한 담즙 섬유증을 나타낸다. 담관 상피 세포인 PSC에서 CAPN 1, 2 및 9를 상향 조절하는 세포는 이 모델에서 섬유증의 발생을 담당하는 것으로 보인다.
치료 화합물은 섬유증에 민감한 BALB/c 배경에서 Mdr2-/- 쥐에서 테스트되며, 이는 자발적으로 가속화된 담즙 섬유증 및 조기 발병 간문맥 고혈압을 발생시킨다(Ikenaga, N. 등 (2015) A new Mdr2-/- mouse model of sclerosing cholangitis with rapid fibrosis progression, early-onset portal hypertension and liver cancer. Am J. Pathology 185 (2), 325-34). 이러한 생쥐들은 생후 4주부터 섬유성 병변과 관 반응을 일으켜 12주에 콜라겐 침착과 간경변의 초기 징후를 계속 증가시킨다.
Mdr2-/- 쥐는 생후 6주차에 6주 동안 투여되고 섬유증의 발달은 12주차에 평가된다. 연구 종료 시의 평가에는 TGFß, 프로콜라겐, α-평활근 액틴을 비롯하여 전체 섬유증, 조직학적 분석 및 전-섬유화 유전자의 유전자 발현의 척도로서 히드록시프롤린이 포함된다.

Claims (25)

  1. 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 원발성 담즙성 담관염(primary biliary cholangitis), 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방 간염, 및 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 하나 이상의 칼페인 억제제(calpain inhibitor)를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하며,
    상기 칼페인 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    [화학식 I]
    Figure pct00401

    여기에서, A1은 선택적으로 치환된 5원자(membered) 내지 10원자 헤테로시클릴(heterocyclyl)(상기 5-10원자 헤테로시클릴은 옥소(oxo)로 치환되지 않음), 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴(heteroaryl), 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴(carbocyclyl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A2는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A4는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(alkyl), -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A2 및 A4가 단일 결합인 경우, A3은 A8에 직접 결합되고;
    A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 A2가 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로부터 선택되는 경우, A3은 수소, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -C≡CH, 및 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A5는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐(alkenyl), 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, -OSO2CF3, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄(amino acid side chain)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A5 및 A7이 단일 결합인 경우, A6은 R8이 결합된 탄소에 직접 결합되고;
    A8은 A1의 고리 구성원(ring member)이고 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 -COR1, -CN, -CH=CHSO2R, 및 -CH2NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, -OH, C1-4 할로알킬, -COOH, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3,
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    및
    Figure pct00414
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 할로(halo)이고;
    각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    A1은 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴이고 상기 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴은 옥소로 치환되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A1은 선택적으로 치환된 푸릴, 선택적으로 치환된 티에닐, 선택적으로 치환된 프탈라지닐, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 티아졸릴, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 이소옥사졸릴, 선택적으로 치환된 이소티아졸릴, 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 선택적으로 치환된 티아디아졸일, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 피리다지닐, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 피라지닐, 선택적으로 치환된 트리아지닐, 선택적으로 치환된 퀴놀리닐, 선택적으로 치환된 이소퀴닐릴, 선택적으로 치환된 벤조이미다졸릴, 선택적으로 치환된 벤조옥사졸릴, 선택적으로 치환된 벤조티아졸릴, 선택적으로 치환된 인돌릴, 선택적으로 치환된 이소인돌릴, 또는 선택적으로 치환된 벤조티에닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A1은 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 티아졸릴, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 또는 선택적으로 치환된 이소옥사졸릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    A1은 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A2는 단일 결합인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A4는 단일 결합인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3-10원자 헤테로시릴릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    A3은 페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제8항에 있어서,
    A3은 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A5는 선택적으로 치환된 C1-8 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A7은 단일 결합인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3-10원자 헤테로시릴릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    A6은 페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항에 있어서,
    A3은 선택적으로 치환된 5-10원자 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R8은 -COR1이고 R1은 -COOH, -C(=O)NOR, 또는 -CONR2R3로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    각 R, R2, 및 R3은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 원발성 담즙성 담관염(primary biliary cholangitis), 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방 간염, 및 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 하나 이상의 칼페인 억제제(calpain inhibitor)를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하며,
    상기 칼페인 억제제는
    Figure pct00415

    Figure pct00416

    으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애는 비알코올성 지방 간염인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 간경변은 알코올성 간 질환(alcoholic liver disease), 알파-1 항트립신 결핍(alpha-1 antitrypsin deficiency), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 체강 질환(celiac disease), 만성 바이러스성 간염(chronic viral hepatitis), 혈색소 침착증(hemochromatosis), 특발성 문맥 섬유증(idiopathic portal fibrosis), 및 윌슨 병(Wilson disease)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 상태로 인해 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 칼페인 억제제는 VAP-1 억제제(VAP-1 inhibitor), ASBT 억제제(ASBT inhibitor), 이중 CCR2/5 길항제(dual CCR2/5 antagonist), 항-담즙울체 담즙산(anti-cholestatic bile acid), FXR 작용제(FXR agonist), FGFR1c/4 작용제(FGFR1c/4 agonist), 중간엽 줄기 세포(MSC: mesenchymal stem cell) 세포 요법, CCL24 억제제(CCL24 inhibitor), 및 CCL11 억제제로 이루어진 군으로 선택된 하나 이상의 부가 약제와 조합하여 투여되며, 상기 질환 또는 장애는 원발성 경화성 담관염인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 칼페인 억제제는 오베티콜산(obeticholic acid), 엘라피브라노르(elafibranor), 세니크리비록(cenicriviroc), 셀론세르티브(selonsertib), 나이아신 수용체 작용제(niacin receptor agonist), SGLT2 억제제(SGLT2 inhibitor), VAP-1 억제제(VAP-1 inhibitor), FGF21 모방체(FGF21 mimetic), 아데노신(adenosine) A3 수용체 작용제, mTOT 조절제, FXR 작용제, 갈렉틴-3(galectin-3) 억제제, ABCA1 활성화제, SCD1 억제제, ACC 억제제, 유형 I NK T-세포 억제제, 범(pan)-PPAR 작용제, DGAT2 억제제, PPARalpha 작용제, 갑상선 호르몬 R-b 작용제, 5-LO/LT 억제제, 미네랄 코르티코이드(mineralocorticoid) 수용체 길항제, FGF19 모방체, 카스파제(caspase) 억제제, GLP-1R 작용제, SIRT1/AMP 작용제, ACC 억제제, 케토헥소키나제(ketohexokinase) 억제제, GLP-1R 작용제, ASBT 억제제, DGAT2/CYP2E1 억제제, TLR4 길항제, 갑상선 호르몬 R-b 작용제, IFN-감마 수용체 길항제, CB1 길항제, FGF21 리간드, P2Y13 수용체 작용제, CCL24 억제제, MCH 수용체-1 길항제, aPPARalpha, 델타 작용제, DPP-4 억제제, aLXR 길항제, GLP1R 작용제, 에오탁신-1(eotaxin-1) 억제제, 베타-클로토(beta-klotho) / FGFR1c 작용제, LOXL2 억제제, AMPK 활성화제, miR-103/107 억제제, inflammasome 억제제, CD3 길항제, 및 카텝신(cathepsin) B 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가 약제와 조합하여 투여되며, 상기 질환 또는 장애는 비알코올성 지방 간염(NASH)인 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017292646A1 (en) 2016-07-05 2019-02-07 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
SG10201912574WA (en) 2016-09-28 2020-02-27 Blade Therapeutics Inc Calpain modulators and therapeutic uses thereof
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EP4366831A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
WO2023118434A1 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Globachem Nv Pesticidally active amide compounds
CN116655535B (zh) * 2023-05-30 2024-04-16 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种采用微流场反应技术制备吡唑类医药中间体的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6900207B2 (en) * 2000-01-26 2005-05-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. N-containing five-membered ring compounds and pharmaceutical agents comprising the same as active ingredient
WO2005000793A1 (ja) * 2003-06-26 2005-01-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ２位置換シクロアルキルカルボン酸誘導体
SG10201912574WA (en) * 2016-09-28 2020-02-27 Blade Therapeutics Inc Calpain modulators and therapeutic uses thereof
AU2018289434A1 (en) * 2017-06-23 2020-01-16 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
RU2020130022A (ru) * 2018-03-28 2022-05-04 Блэйд Терапьютикс, Инк. Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
KR20200139721A (ko) * 2018-03-28 2020-12-14 블레이드 테라퓨틱스, 인크. 섬유성 질환을 치료하는 방법

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