JP2021529193A

JP2021529193A - カルパインインヒビターを用いて肝線維症を処置する方法

Info

Publication number: JP2021529193A
Application number: JP2020572759A
Authority: JP
Inventors: シャーリーン・リム; プラバ・イブラヒム; マリア・フエンテス
Original assignee: ブレード・セラピューティクス・インコーポレイテッド
Priority date: 2018-06-28
Filing date: 2019-06-27
Publication date: 2021-10-28
Also published as: US20220347173A1; MX2021000154A; CA3105069A1; CN112703188A; TW202019916A; WO2020006294A1; EP3820864A1; BR112020026744A2; AU2019295763A1; EP3820864A4; KR20210024630A

Abstract

カルパインインヒビターを、それを必要とする対象に投与することにより、肝線維症を処置する方法が本明細書中に開示される。

Description

本出願は、製薬化学、生化学、及び医学の分野に関する。より詳細には、本発明は、カルパインインヒビター及び治療剤としてのそれらの使用に関する。

線維増殖性障害は、実質的な罹患率及び死亡率をもたらす臓器機能障害の主な原因である。肝線維症は、急性又は慢性肝損傷原因によってもたらされたものである。肝線維症は、その中でもとりわけ、代謝性の、ウイルス性の、又は有毒な刺激への応答であり得る。カルパイン阻害は、多発性肝線維性疾患において潜在的に有益であり得る。

原発性硬化性胆管炎(PSC)は、炎症及び肝内及び肝外胆管のその後の破壊によって特徴付けられる、まれな慢性の進行性疾患である。時間の経過により、患者は、肝線維症及び肝硬変を発症し、最終的に、肝不全になるおそれがある。PSCはまた、結腸直腸、肝胆道、及び胆のう癌率の増加と関連付けられる(Kumarら、2016、Clin Med Insights Gastroenterol.9巻:25〜29頁)。疫学研究によって、有病率が、無症候の患者を正確に診断するのが困難であることにより過小評価されることが一般に推定されるが(Eksteen、2014 Br Med Bull.110巻(1号):89〜98頁)、米国においてPSCに苦しむ患者が50,000人にのぼり得る(Aliら、2015.Intractable Rare Dis Res.4巻(1号):1〜6頁)ことが示される。疾病管理は、第一に、(例えば、そう痒及び疲労の)対症療法を伴うが、PSCを処置するためのFDAによって承認された薬剤がなく、どの療法でも、一貫して疾患の進行を遅くすることは示されていない。疾患の進行を効果的に遅延させる抗線維化薬は、PSCを伴う患者に極めて有効であるはずである。

原発性胆汁性胆管炎(PBC;以前は原発性胆汁性肝硬変として知られた)は、小葉間胆管が徐々に破壊されることを特徴とする自己免疫疾患である。原因は知られておらず、胆管分解によって、有毒な胆汁酸を蓄積させ、最終的に、線維症、肝硬変になり、究極的には、肝不全になる。PBCは、(性別比およそ10:1で)女性に偏って罹り、患者が無症候である場合、40〜60歳の間で一般に診断される(Selmiら、2004.J Clin Gastroenterol.38巻:264〜271頁)。疾患の進行は、非常に多様であり、予測することが難しいが、未処置の初期の疾患が、4〜6年以内に肝硬変に進行するおそれがある(Washington 2007、Modern Pathol.20巻:S15〜S30頁)。疫学は、地理学により変わり、頻繁に引用されるMayo研究では、米国の有病率が100K当たりPBC患者40名と推定され、これは、米国の有病率は120〜130Kであることを意味する(Kimら、2000.Gastroenterol.119巻:1631〜1636頁)。ウルソデオキシコール酸(UDCA)は、ジェネリックであり、PBCについての標準の第一選択処置であり、患者のおよそ50%は、疾患が安定している。Intercept Pharmaceuticals社により開発された胆汁酸FXRアゴニストである、オベチコール酸(OCA)は、UDCAへの不適切な応答又は不耐性の患者において2016年に米国で承認された。OCAは、これらの患者の多くで、肝臓の組織像を改善することにおいて効果的であり、使用は、LDLレベルの増加及びそう痒を伴い(Neuschwander-Tetriら、2015、Lancet.385巻:956〜65頁)、開発における将来の生成物の機会を残している。

肝硬変は、びまん性結節性再生、肝臓の構造の崩壊、及び実質的な肝臓の脈管構造の構築上の歪みを特徴とする、後期の肝線維症である。機能的な構造のこの喪失によって、門脈圧亢進症が直接増加し、それ自体が、腹水、肝性脳症、及び静脈瘤の形成を含めた、合併症の主要ドライバーである(Tsochatzisら、2014、Lancet.383巻:1749〜1761頁;Goldberg及びChopra、2017、UpToDate Cirrhosis in adults:Overview of complications, general management, and prognosis)。患者が、主な合併症を発症したら、患者は、非代償性であると考えられ、その後、多くの患者の場合、唯一の処置は、肝移植である。NASH、PBC、及びPSCの他に,アルコール性肝疾患、アルファ-1アンチトリプシン欠損症、自己免疫性肝炎、セリアック病、ウイルス性慢性肝炎、ヘモクロマトーシス、特発性門脈性線維症、及びウイルソン病を含めて、肝硬変の多数の原因がある(Goldberg及びand Chopra、2016、UpToDate Cirrhosis in adults:Etiologies, clinical manifestations, and diagnosis)。現在、肝硬変患者のための有効な処置が不足しているが、進行を遅延させる及び肝臓変性/線維症を元に戻す機会が存在する。これは、肝疾患のドライバーが除去されている患者及びドライバーが依然として活性している患者の両方においてアプローチされ得る。最初の群には、持続性のウイルス学的著効を示しているウイルス性肝炎患者(HCV、HBV)又は禁欲的な状態のままであるアルコール性肝炎患者が含まれる。これらの患者は、理論上、進行中の発作の非存在により処置期間後に肝線維症の改善を示す見込みが最も高い。肝臓変性を能動的に促進し続けている病因を有する患者は、疾患の進行、合併症の発症、代償不全への移行、及び末期の肝不全を遅延させる療法から恩恵を受け得る。

米国及び欧州における人口の3分の1までが、脂肪肝、又は肝臓中の脂肪の過剰な蓄積を特徴とする非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)と呼ばれる病態を有することが推定される(Wreeら、2013.Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.10巻:627〜636頁;Blachierら、2012.J.Hepatol.58巻:593〜608頁)。理由は完全にはわかっていないが、これらの患者の多くは、引き続いて、肝臓の炎症、又は脂肪性肝炎を発症する。非アルコール性脂肪性肝炎、又はNASHと呼ばれる、こうした病態は、NAFLD患者のおよそ10〜20%において発症し、米国では患者がおよそ1000〜2000万人を占める(Schattenburgら、2011.Curr Opin Lipidol.22巻:479〜488頁)。慢性の肝臓の炎症を経験している患者は、しばしば、肝硬変、肝細胞癌、及び肝不全の最終的なリスクを有する肝線維症を発症する。現在のプロジェクションに基づいて、NASHは、2020年までに、肝移植の主な原因になってしまうことが予測される。(Wree、2013)。遺憾ながら、肝線維症を予防する又は処置するために利用可能な療法がない。

WO 87/05297、Johnstonら、9月11日公表、1987 国際出願2018/064119号

Kumarら、2016、Clin Med Insights Gastroenterol.9巻:25〜29頁 Eksteen、2014 Br Med Bull.110巻(1号):89〜98頁 Aliら、2015.Intractable Rare Dis Res.4巻(1号):1〜6頁 Selmiら、2004.J Clin Gastroenterol.38巻:264〜271頁 Washington 2007、Modern Pathol.20:S15〜S30頁 Kimら、2000.Gastroenterol.119巻:1631〜1636頁 Neuschwander-Tetriら、2015、Lancet.385巻:956〜65頁 Tsochatzisら、2014、Lancet.383巻:1749〜1761頁;Goldberg及びChopra、2017、UpToDate Cirrhosis in adults:Overview of complications, general management, and prognosis Goldberg及びChopra、2016、UpToDate Cirrhosis in adults:Etiologies, clinical manifestations, and diagnosis Wreeら、2013.Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.10巻:627〜636頁 Blachierら、2012.J.Hepatol.58巻:593〜608頁 Schattenburgら、2011.Curr Opin Lipidol.22巻:479〜488頁 Design of Prodrugs、(H.Bundgaard編、Elsevier、1985 T.Higuchi及びV.Stella、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、14巻、A.C.S.Symposium Series、American Chemical Society(1975) E.B.Rocheによって編集された「Bioreversible Carriers in Drug Design:Theory and Application」、Pergamon Press:New York、14〜21頁(1987) Travis S.Young及びPeter G. Schultz、「Beyond the Canonical 20 Amino Acids:Expanding the Genetic Lexicon」、J.Biol.Chem.2010 285巻:11039〜11044頁 Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005) Gilmanら(編集)(1990);Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Press Modern Pharmaceutics、第4版、9章及び10章(Banker & Rhodes版、2002) Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989) Ansel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 第8版(2004) Powellら、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech 1998、52巻 238〜311頁 Nemaら、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products:Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech 2011、65巻 287〜332頁 March Advanced Organic Chemistry (Wiley) Care及びSundberg、Advanced Organic Chemistry T. Greene及びP. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis、第4版、John Wiley & Sons (2007) Ikenaga、Nら(2015) A new Mdr2-/- mouse model of sclerosing cholangitis with rapid fibrosis progression、early-onset portal hypertension and liver cancer.Am J.Pathology 185巻(2号)、325〜34頁

原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、及び肝硬変からなる群から選択される疾患又は障害を処置する方法が本明細書中に開示され;本方法は、1種又は複数のカルパインインヒビターを、単剤として又は他の薬剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与する工程を含む。組合せのための薬剤の例には、それだけには限らないが、VAP-1インヒビター、ASBTインヒビター、デュアルCCR2/5アンタゴニスト、抗胆汁うっ滞性胆汁酸、FXRアゴニスト、FGFR1c/4アゴニスト、CCL24インヒビター、オベチコール酸、エラフィブラノル(elafibranor)、セニクリビロク、セロンセルチブ(selonsertib)、ナイアシン受容体アゴニスト、SGLT2インヒビター、及びFGF21模倣体が含まれる。

いくつかの実施形態では、肝硬変は、アルコール性肝疾患、アルファ-1アンチトリプシン欠損症、自己免疫性肝炎、セリアック病、ウイルス性慢性肝炎、ヘモクロマトーシス、特発性門脈性線維症、及びウイルソン病からなる群から選択される病態のうちのいずれか1つ又は複数により引き起こされ得る。

いくつかの実施形態では、カルパインインヒビターは、本明細書中で記載される化合物であり得る。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXのうちのいずれか1つの化合物であり得る。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、Table 1a(表6)、1b(表7)、2(表8)、3、又は4(表9)に示す化合物である。

ピクロシリウスレッド(PSR)で染色された及び偏光顕微鏡を用いて見たマウス肝臓切片を示す図である。ピクロシリウスレッドによって染色された肝臓切片から得られた線維症スコアをまとめて示した図である。正常なヒト肝臓及び患部ヒト肝臓(NASH、肝硬変、脂肪性肝疾患)におけるCAPN1の免疫組織化学的評価を示す図である。正常なヒト肝臓及び患部ヒト肝臓(PSC及びPBC)におけるCAPN1の免疫組織化学的評価を示す図である。正常なヒト肝臓及び患部ヒト肝臓(NASH、肝硬変、脂肪性肝疾患)におけるCAP2の免疫組織化学的評価を示す図である。正常なヒト肝臓及び患部ヒト肝臓(PSC及びPBC)におけるCAPN2の免疫組織化学的評価を示す図である。正常なヒト肝臓及び患部ヒト肝臓(NASH、肝硬変、脂肪性肝疾患)におけるCAPN9の免疫組織化学的評価を示す図である。正常なヒト肝臓及び患部ヒト肝臓(PSC及びPBC)におけるCAPN9の免疫組織化学的評価を示す図である。図９Ａは、コリン欠乏アミノ酸定義高脂肪食(CDAHFD)を摂取した、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)染色した並びにシリウスレッド染色した肝臓を示す図である。図９Ｂ〜９Ｅは、CDAHFDラットにおいて、それぞれ平滑筋アクチン(SMA)、コラーゲン(Col1a1)、カルパイン1、及びカルパイン2の発現を示す図である。図１０Ａ〜１０Ｃは、それぞれ体重、肝臓/体重比及び脾臓対体重比に対する、CDAFHDラットにおける化合物405の1日1回投与の効果を示す図である。図１１Ａ〜１１Ｅは、アラニントランスフェラーゼ(ALT)レベル(図11A)、アルカリホスファターゼ(ALP)レベル(図11B)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)レベル(図11C)、総ビリルビンレベル(図11D)、及び総アルブミンレベル(図11E)に対する、CDAFHDラットにおける化合物405の1日1回投与の効果を示す図である。図１２Ａ〜１２Ｃは、それぞれ体重、肝臓/体重比及び脾臓対体重比に対する、CDAFHDラットにおける化合物405の1日2回投与の効果を示す図である。図１３Ａ〜１３Ｅは、ALTレベル(図13A)、ALPレベル(図13B)、ASTレベル(図13C)、総ビリルビンレベル(図13D)、及び総アルブミンレベル(図13E)に対する、CDAFHDラットにおける化合物405の1日1回投与の効果を示す図である。図１４Ａは、化合物405を、200mg/kg及び60mg/kgで1日1回処置したCDAHFDラットから得られた、H&E染色、シリウスレッド染色及びα平滑筋アクチン(α-SMA)染色した肝臓を示す図である。図１４Ｂ〜１４Ｅは、化合物405を、200mg/kg及び60mg/kgで1日1回処置したCDAHFDラットにおいて、それぞれコラーゲン比例部位(collagen proportional area:CPA%)、ヒドロキシプロリンレベル、α-SMAレベル及び脂肪肝パーセントを示す図である。図１５Ａは、化合物405を、100mg/kg及び30mg/kgで1日2回処置したCDAHFDラットから得られたH&E染色、シリウスレッド染色及びα-SMA染色した肝臓を示す図である。図１５Ｂ〜１５Ｅは、化合物405を、100mg/kg及び30mg/kgで1日2回処置したCDAHFDラットにおいて、それぞれコラーゲンCPA%、ヒドロキシプロリンレベル、α-SMAレベル及び脂肪肝パーセントを示す図である。図１６Ａ〜１６Ｆは、化合物405を、200mg/kg及び60mg/kgで1日1回処置したCDAHFDラットにおける線維化促進遺伝子発現のレベルを示す図である。図１７Ａ〜１７Ｆは、化合物405を、100mg/kg及び30mg/kgで1日2回処置したCDAHFDラットにおける線維化促進遺伝子発現のレベルを示す図である。

定義
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び化学的用語は、この開示が属する当業者によって共通して理解されているのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、参照によりそれら全体が組み込まれる。本明細書における用語について複数の定義がある場合には、別段に明記されていない限り、このセクションにおけるものが優先される。

「対象」は、本明細書で使用される場合、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類又はトリ、例えば、ニワトリ、並びに任意の他の脊椎動物又は無脊椎動物を意味する。

「哺乳動物」という用語は、それの通常の生物学的意味において使用される。したがって、それは、具体的に、以下に限定されないが、サル(チンパンジー、類人猿、モンキー)及びヒトを含めた霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット並びにマウスを含むが、多くの他の種も含む。

「有効量」又は「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、疾患又は病態の症状の1つ又は複数をある程度緩和する又はそれの発現の可能性を低減するのに有効であるとともに、疾患又は病態を治癒することを含む治療剤の量を指す。「治癒すること」は、疾患又は病態の症状が排除されることを意味し;しかしながら、治癒が得られた後でさえ、ある特定の長期的又は恒久的効果が存在し得る(広範な組織傷害等)。

「処置する」、「処置」又は「処置すること」は、本明細書で使用される場合、予防及び/又は治療の目的で医薬組成物を投与することを指す。「予防処置」という用語は、もう疾患又は病態の症状を呈することはないが、特別な疾患又は病態のリスクに感受性である又はそうでなければそのリスクがある対象を処置し、それによって処置が、疾患又は病態を患者が発症する可能性を低減することを指す。「治療的処置」という用語は、疾患又は病態にすでに罹患している対象に処置を施すことを指し、疾患又は障害を阻害する又はその発生を停止する、又は疾患若しくは障害の原因を軽快させる又は緩和することを含むことができる。

本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、しばしば有用であり、なぜならば一部の状況において、それらは、投与するのが親薬物よりも簡便であり得るからである。それらは、例えば、経口投与によって生体利用可能であり得るが、親薬物はそうでない。プロドラッグは、医薬組成物において親薬物よりも改善された可溶性を有することもある。プロドラッグの例は、限定せずに、水溶性が移動に有害である細胞膜を横切って透過することを容易にするためにエステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、次いで、水溶性が有益である細胞内に一旦入ると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合されている短ペプチド(ポリアミノ酸)であり得、ここで、ペプチドは、代謝されることで活性部分を明らかにする。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、本明細書によって参照によりそれ全体が本明細書に組み込まれるDesign of Prodrugs、(H.Bundgaard編、Elsevier、1985)に記載されている。

本明細書で使用される場合、「プロドラッグエステル」という用語は、生理学的条件下で加水分解されるいくつかのエステル形成基のいずれかの添加によって形成される本明細書において開示されている化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例には、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチル、並びに(5-R-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基を含めて当技術分野において知られている他のこうした基が含まれる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えば、T.Higuchi及びV.Stella、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、14巻、A.C.S.Symposium Series、American Chemical Society(1975);及びE.B.Rocheによって編集された「Bioreversible Carriers in Drug Design:Theory and Application」、Pergamon Press:New York、14〜21(1987)(カルボキシル基を含有する化合物のためのプロドラッグとして有用なエステルの例を提供している)に見出すことができる。上述されている参照の各々は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書において開示されている化合物の「代謝物」としては、生物学的環境への該化合物の導入で産生される活性種が挙げられる。

「溶媒和物」は、溶媒と本明細書に記載されている化合物、代謝物、又はその塩との相互作用によって形成される化合物を指す。適当な溶媒和物は、水和物を含めて、薬学的に許容される溶媒和物である。

「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬品における使用のために生物学的に又はその他の点で望ましくないわけではない、化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。多くの場合、本明細書における化合物は、アミノ基及び/若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在により、酸及び/又は塩基の塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を形成することができる。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機の塩基を用いて形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が挙げられ;特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第1級、第2級及び第3級アミン、天然置換アミンを含めて置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びエタノールアミン等が挙げられる。多くのこうした塩は、WO87/05297、Johnstonら、1987年9月11日公表(参照により本明細書にそれ全体が組み込まれる)に記載されている通り、当技術分野において知られている。

本明細書で使用される場合、「a」及び「b」が整数である「C_aからC_b」又は「C_a〜b」は、特定された基における炭素原子の数を指す。即ち、該基は、包含的な「a」個から「b」個の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「C₁からC₄アルキル」又は「C_1〜4アルキル」基は、1個から4個の炭素を有する全てのアルキル基、即ち、CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH(CH₃)-及び(CH₃)₃C-を指す。

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、元素周期表の7列の放射性安定原子のいずれか1つ、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、フッ素及び塩素が好ましい。

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和されている(即ち、二重又は三重結合を含有しない)直鎖又は分岐の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、1個から20個の炭素原子を有することができる(それが本明細書において出現する場合は常に、「1から20」等の数値範囲は、所与の範囲における各整数を指し;例えば、「1個から20個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、最大20個までの及びそれを含めた炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合も「アルキル」という用語の出現を包含する)。アルキル基は、1個から9個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであってもよい。アルキル基は、1個から4個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。該化合物のアルキル基は、「C_1〜4アルキル」又は同様の名称として指定され得る。例のみとして、「C_1〜4アルキル」は、1個から4個の炭素原子がアルキル鎖中にあることを示し、即ち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、以下に決して限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第3級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、1つ又は複数の水素をハロゲンで置換する、鎖中に1個から12個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、以下に限定されないが、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、-CH₂CHF₂、-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CF₂CF₃、及び当技術分野における通常の技術及び本明細書において提供されている教示に照らして前述の例のいずれか1つと等価と考えられる他の基が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、Rが上記で定義されている通りのアルキルである式-OR、例えば、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシ等を含めた、「C_1〜9アルコキシ」を指す。

本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコール」は、式

を指し、式中、nは、1より大きい整数であり、Rは、水素又はアルキルである。「n」という反復単位の数は、多数の員を指すことによって示すことができる。したがって、例えば、「2員〜5員のポリエチレングリコール」は、2から5から選択される整数であるnを指す。一部の実施形態において、Rは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシから選択される。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、鎖骨格中に1個又は複数のヘテロ原子を含有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖、即ち、以下に限定されないが、窒素、酸素及び硫黄を含めた、炭素以外の元素を指す。ヘテロアルキル基は、1個から20個の炭素原子を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合に「ヘテロアルキル」という用語の出現も包含する。ヘテロアルキル基は、1個から9個の炭素原子を有する中サイズのヘテロアルキルであってもよい。ヘテロアルキル基は、1個から4個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルでもあり得る。各種実施形態において、ヘテロアルキルは、1個から4個のヘテロ原子、1個から3個のヘテロ原子、1個若しくは2個のヘテロ原子、又は1個のヘテロ原子を有することができる。該化合物のヘテロアルキル基は、「C_1〜4ヘテロアルキル」又は同様の名称として指定され得る。ヘテロアルキル基は、1個又は複数のヘテロ原子を含有することができる。例のみとして、「C_1〜4ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖中に1個から4個の炭素原子及び追加として該鎖の骨格中に1個又は複数のヘテロ原子があることを示す。

「芳香族の」という用語は、共役パイ電子系を有する環又は環系を指し、炭素環式芳香族基(例えば、フェニル)及び複素環式芳香族基(例えば、ピリジン)の両方を含む。該用語は、単環式又は縮合環多環式(即ち、隣接する対の原子を共有する環)基を含むが、ただし、環系全体は芳香族であることを条件とする。

本明細書で使用される場合、「アリール」は、環骨格中に炭素のみを含有する芳香族環又は環系(即ち、2個の隣接する炭素原子を共有する2つ以上の縮合環)を指す。アリールが環系である場合、該系中のあらゆる環は、芳香族である。アリール基は、6個から18個の炭素原子を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合に「アリール」という用語の出現も包含する。一部の実施形態において、アリール基は、6個から10個の炭素原子を有する。アリール基は、「C_6〜10アリール」、「C₆又はC₁₀アリール」、又は同様の名称として指定することができる。アリール基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、アズレニル及びアントラセニルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、Rが上記で定義されている通りのアリールであるRO-及びRS-、例えば、以下に限定されないが、フェニルオキシを含めて、「C_6〜10アリールオキシ」又は「C_6〜10アリールチオ」等を指す。

「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して接続されるアリール基、例えば、以下に限定されないが、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル及びナフチルアルキルを含めて、「C_7〜14アラルキル」等である。一部の場合において、アルキレン基は、低級アルキルレン基(即ち、C_1〜4アルキレン基)である。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環骨格中に1個又は複数のヘテロ原子、即ち、以下に限定されないが、窒素、酸素及び硫黄を含めて炭素以外の元素を含有する芳香族環又は環系(即ち、2個の隣接する原子を共有する2つ以上の縮合環)を指す。ヘテロアリールが環系である場合、該系中のあらゆる環は、芳香族である。ヘテロアリール基は、5〜18環員(即ち、炭素原子及びヘテロ原子を含めて、環骨格を構成する原子の数)を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合に「ヘテロアリール」という用語の出現も包含する。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、5個から10個の環員、又は5個から7個の環員を有する。ヘテロアリール基は、「5員〜7員のヘテロアリール」、「5員〜10員のヘテロアリール」、又は同様の名称として指定することができる。各種実施形態において、ヘテロアリールは、1個から4個のヘテロ原子、1個から3個のヘテロ原子、1個から2個のヘテロ原子、又は1個のヘテロ原子を含有する。例えば、各種実施形態において、ヘテロアリールは、1個から4個の窒素原子、1個から3個の窒素原子、1個から2個の窒素原子、2個の窒素原子及び1個の硫黄原子若しくは酸素原子、1個の窒素原子及び1個の硫黄原子若しくは酸素原子、又は1個の硫黄原子若しくは酸素原子を含有する。ヘテロアリール環の例としては、以下に限定されないが、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル及びベンゾチエニルが挙げられる。

「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して接続されるヘテロアリール基である。例としては、以下に限定されないが、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル及びイミダゾリルアルキルが挙げられる。一部の場合において、アルキレン基は、低級アルキルレン基(即ち、C_1〜4アルキレン基)である。

本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子のみを含有する非芳香族環式環又は環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、2つ以上の環は縮合、架橋又はスピロ接続様式で一緒に接合されていてよい。カルボシクリルは、いかなる程度の飽和をも有することができるが、ただし、該環系中の少なくとも1個の環が芳香族でないことを条件とする。したがって、カルボシクリルとしては、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルが挙げられる。カルボシクリル基は、3個から20個の炭素原子を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合に「カルボシクリル」という用語の出現も包含する。カルボシクリル基は、3個から10個の炭素原子を有する中サイズのカルボシクリルであってもよい。カルボシクリル基は、3個から6個の炭素原子を有するカルボシクリルでもあり得る。カルボシクリル基は、「C_3〜6カルボシクリル」又は同様の名称として指定することができる。カルボシクリル環の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,3-ジヒドロ-インデン、二環性[2.2.2]オクタニル、アダマンチル及びスピロ[4.4]ノナニルが挙げられる。

「(カルボシクリル)アルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して接続されるカルボシクリル基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等を含めるが限定されない「C_4〜10(カルボシクリル)アルキル」等である。一部の場合において、アルキレン基は、低級アルキルレン基である。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和されたカルボシクリル環又は環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも1個の二重結合を有するカルボシクリル環又は環系を意味し、ここで、該環系中の環は芳香族でない。例は、シクロヘキセニルである。

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格に少なくとも1個のヘテロ原子を含有する非芳香族環式環又は環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋又はスピロ接続様式で一緒に接合されていてよい。ヘテロシクリルは、いかなる程度の飽和をも有することができるが、ただし、該環系中の少なくとも1個の環が芳香族でないことを条件とする。ヘテロ原子は、該環系における非芳香族環又は芳香族環のいずれか中に存在することができる。ヘテロシクリル基は、3個から20個の環員(即ち、炭素原子及びヘテロ原子を含めて、環骨格を構成する原子の数)を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合に「ヘテロシクリル」という用語の出現も包含する。ヘテロシクリル基は、3個から10個の環員を有する中サイズのヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基は、3個から6個の環員を有するヘテロシクリルでもあり得る。ヘテロシクリル基は、「3員〜6員のヘテロシクリル」又は同様の名称として指定することができる。

各種実施形態において、ヘテロシクリルは、1個から4個のヘテロ原子、1個から3個のヘテロ原子、1個から2個のヘテロ原子、又は1個のヘテロ原子を含有する。例えば、各種実施形態において、ヘテロシクリルは、1個から4個の窒素原子、1個から3個の窒素原子、1個から2個の窒素原子、2個の窒素原子及び1個の硫黄原子若しくは酸素原子、1個の窒素原子及び1個の硫黄原子若しくは酸素原子、又は1個の硫黄原子若しくは酸素原子を含有する。好ましい6員の単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、1つから最大3つまでのO、N又はSから選択され、好ましい5員の単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、O、N又はSから選択される1個又は2個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、以下に限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、4-ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、1,3-ジオキシニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチアニル、1,4-オキサチイニル、1,4-オキサチアニル、2H-1,2-オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジニル、1,3-ジオキソリル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジチオリル、1,3-ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、1,3-オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェ二ル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリジニル及びテトラヒドロキノリンが挙げられる。

「(ヘテロシクリル)アルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して接続されるヘテロシクリル基である。例としては、以下に限定されないが、イミダゾリニルメチル及びインドリニルエチルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「アシル」は、-C(=O)Rを指し、ここで、Rは、水素、本明細書において定義されている通りのC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜7カルボシクリル、アリール、5員〜10員のヘテロアリール及び5員〜10員のヘテロシクリルである。非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル及びアクリルが挙げられる。

「O-カルボキシ」基は、「-OC(=O)R」基を指し、ここで、Rは、水素、本明細書において定義されている通りのC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜7カルボシクリル、アリール、5員〜10員のヘテロアリール及び5員〜10員のヘテロシクリルから選択される。

「C-カルボキシ」基は、「-C(=O)OR」基を指し、ここで、Rは、水素、本明細書において定義されている通りのC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜7カルボシクリル、アリール、5員〜10員のヘテロアリール及び5員〜10員のヘテロシクリルから選択される。非限定的な例としては、カルボキシル(即ち、-C(=O)OH)が挙げられる。

「シアノ」基は、「-CN」基を指す。

「シアナト」基は、「-OCN」基を指す。

「イソシアナート」基は、「-NCO」基を指す。

「チオシアナト」基は、「-SCN」基を指す。

「イソチオシアナト」基は、「-NCS」基を指す。

「スルフィニル」基は、「-S(=O)R」基を指し、ここで、Rは、水素、本明細書において定義されている通りのC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜7カルボシクリル、C_6〜10アリール、5員〜10員のヘテロアリール及び5員〜10員のヘテロシクリルから選択される。

「スルホニル」基は、「-SO₂R」基を指し、ここで、Rは、水素、本明細書において定義されている通りのC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜7カルボシクリル、C_6〜10アリール、5員〜10員のヘテロアリール及び5員〜10員のヘテロシクリルから選択される。

「S-スルホンアミド」基は、「-SO₂NR_AR_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜7カルボシクリル、C_6〜10アリール、5員〜10員のヘテロアリール及び5員〜10員のヘテロシクリルから選択される。

「N-スルホンアミド」基は、「-N(R_A)SO₂R_B」基を指し、ここで、R_A及びR_bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜7カルボシクリル、C_6〜10アリール、5員〜10員のヘテロアリール及び5員〜10員のヘテロシクリルから選択される。

「O-カルバミル」基は、「-OC(=O)NR_AR_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜7カルボシクリル、C_6〜10アリール、5員〜10員のヘテロアリール及び5員〜10員のヘテロシクリルから選択される。

「N-カルバミル」基は、「-N(R_A)OC(=O)R_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜7カルボシクリル、C_6〜10アリール、5員〜10員のヘテロアリール及び5員〜10員のヘテロシクリルから選択される。

「O-チオカルバミル」基は、「-OC(=S)NR_AR_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜7カルボシクリル、C_6〜10アリール、5員〜10員のヘテロアリール及び5員〜10員のヘテロシクリルから選択される。

「N-チオカルバミル」基は、「-N(R_A)OC(=S)R_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜7カルボシクリル、C_6〜10アリール、5員〜10員のヘテロアリール及び5員〜10員のヘテロシクリルから選択される。

「C-アミド」基は、「-C(=O)NR_AR_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜7カルボシクリル、C_6〜10アリール、5員〜10員のヘテロアリール及び5員〜10員のヘテロシクリルから選択される。

「N-アミド」基は、「-N(R_A)C(=O)R_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜7カルボシクリル、C_6〜10アリール、5員〜10員のヘテロアリール及び5員〜10員のヘテロシクリルから選択される。

「アミノ」基は、「-NR_AR_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜7カルボシクリル、C_6〜10アリール、5員〜10員のヘテロアリール及び5員〜10員のヘテロシクリルから選択される。

「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して接続されたアミノ基を指す。

「アルコキシアルキル」基は、アルキレン基を介して接続されたアルコキシ基、例えば「C_2〜8アルコキシアルキル」等を指す。

本明細書で使用される場合、「天然アミノ酸側鎖」は、天然発生アミノ酸の側鎖置換基を指す。天然発生アミノ酸は、α-炭素に結合している置換基を有する。天然発生アミノ酸としては、アルギニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、バリン、プロリン及びグリシンが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「非天然アミノ酸側鎖」は、非天然発生アミノ酸の側鎖置換基を指す。非天然アミノ酸としては、β-アミノ酸(β³及びβ²)、ホモ-アミノ酸、プロリン及びピルビン酸誘導体、3-置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環-置換フェニルアラニン及びチロシン誘導体、直鎖状コアアミノ酸及びN-メチルアミノ酸が挙げられる。例証的な非天然アミノ酸は、「非天然アミノ酸&誘導体」の下でリストされている、Sigma-Aldridge社から利用可能である。参照によりそれ全体が組み込まれるTravis S.Young及びPeter G.Schultz、「Beyond the Canonical 20 Amino Acids:Expanding the Genetic Lexicon」、J.Biol.Chem.2010 285巻:11039〜11044頁も参照されたい。

本明細書で使用される場合、置換されている基は、1個又は複数の水素原子と別の原子又は基との交換があった非置換親基から誘導される。別段に表示されていない限り、基が「置換されている」と見なされる場合、基は独立して、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルケニル、C₁〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ヘテロアルキル、C₃〜C₇カルボシクリル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、C₃〜C₇-カルボシクリル-C₁〜C₆-アルキル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5員〜10員のヘテロシクリル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5員〜10員のヘテロシクリル-C₁〜C₆-アルキル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、アリール(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、アリール(C₁〜C₆)アルキル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5員〜10員のヘテロアリール(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5員〜10員のヘテロアリール(C₁〜C₆)アルキル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルコキシ(C₁〜C₆)アルキル(即ち、エーテル)、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、ハロ(C₁〜C₆)アルキル(例えば、-CF₃)、ハロ(C₁〜C₆)アルコキシ(例えば、-OCF₃)、C₁〜C₆アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ(C₁〜C₆)アルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナート、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル及びオキソ(=O)から選択される1個又は複数の置換基で置換されていることが意味される。基が「置換されていてもよい」と記載されている場合は常に、その基は、上記の置換基で置換されていてよい。

一部の実施形態において、置換されている基は個々に及び独立して、C₁〜C₄アルキル、アミノ、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される1個又は複数の置換基で置換されている。

ある特定の基命名慣例は、文脈に依存して、モノ基(mono-radical)又はジ基(di-radical)のいずれかを含むことができると理解されるべきである。例えば、置換基が分子の残りへの2つの結合点を必要とする場合、置換基はジ基であると理解される。例えば、2つの結合点を必要とするアルキルと同定されている置換基としては、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-等のジ基が挙げられる。他の基命名慣例は、該基が「アルキレン」又は「アルケニレン」等のジ基であることを明らかに示す。

2個のR基が、「それらが結合している原子と一緒に」環(例えば、カルボシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環)を形成すると述べられている場合、原子及び2個のR基の集合単位は、列挙されている環であると意味される。該環は、個々に取り上げられている場合、各R基の定義によって別段に限定されない。例えば、以下のサブ構造が存在し:

R₁及びR₂が、水素及びアルキルからなる群から選択されるとして定義されている、又はR₁及びR₂が、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成する場合、R₁及びR₂は、水素若しくはアルキルから選択することができると意味される、或いは代替として、サブ構造は、構造:

を有し、式中、環Aは、図示されている窒素を含有するヘテロシクリル環である。

同様に、2個の「隣接する」R基が、「それらが結合している原子と一緒に」環を形成すると述べられている場合、原子、介在する結合、及び2個のR基の集合単位は、列挙されている環であると意味される。例えば、以下のサブ構造が存在し:

R₁及びR₂が、水素及びアルキルからなる群から選択されるとして定義されている、又はR₁及びR₂が、それらが結合している原子と一緒に、アリール若しくはカルボシクリルを形成する場合、R₁及びR₂は、水素若しくはアルキルから選択することができると意味される、或いは代替として、サブ構造は、構造:

を有し、式中、Aは、アリール環、又は図示されている二重結合を含有するカルボシクリルである。

置換基がジ基として図示されている(即ち、分子の残りへの2つの結合点を有する)場合は常に、置換基は、別段に表示されていない限り、任意の方向の配置で結合していてよいと理解されるべきである。したがって、例えば、-AE-又は

として図示されている置換基は、Aが分子の最左の結合点で結合しているような方向である場合、及びAが分子の最右の結合点で結合している場合の置換基を含む。

本明細書で使用される場合、サブ構造:

は、A₈原子が、環又は環系A₁内の任意の環原子位置にあり得ることを意味する。サブ構造:

は、A₈原子が、^*によって示されている結合点に直に隣接する環原子位置(即ち、アルファ)にあることを意味する。

本明細書で使用される場合、化学基の「アイソスター」は、同じ又は同様の特性を呈する他の化学基である。例えば、テトラゾールは、カルボン酸のアイソスターであるが、なぜならば、それは、それらが両方とも非常に異なる分子式を有していてもカルボン酸の特性を模倣するからである。テトラゾールは、カルボン酸のための多くの可能なアイソスター置き換えの1つである。企図される他のカルボン酸アイソスターとしては、-SO₃H、-SO₂HNR、-PO₂(R)₂、-PO₃(R)₂、-CONHNHSO₂R、-COHNSO₂R及び-CONRCNが挙げられ、ここで、Rは、水素、本明細書において定義されている通りのC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜7カルボシクリル、C_6〜10アリール、5員〜10員のヘテロアリール及び3員〜10員のヘテロシクリルから選択される。加えて、カルボン酸アイソスターは、任意の化学的に安定な酸化状態でCH₂、O、S若しくはNの任意の組合せを含有する5員〜7員の炭素環又は複素環を含み、ここで、前記環構造の原子のいずれかは、1つ又は複数の位置で置換されていてもよい。以下の構造は、企図される炭素環式及び複素環式アイソスターの非限定的な例である。前記環構造の原子は、上記で定義されている通りのRで、1つ又は複数の位置で任意選択により置換されていてよい。

化学的置換基が、カルボン酸アイソスターに付加される場合、化合物は、カルボン酸アイソスターの特性を保持することも企図される。カルボン酸アイソスターが、上記で定義されている通りのRから選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよい場合、置換及び置換位置は、それが化合物のカルボン酸アイソスター特性を排除しないように選択されることが企図される。同様に、炭素環式又は複素環式カルボン酸アイソスター上での1個又は複数のR置換基の置き換えは、こうした置換基が化合物のカルボン酸アイソスター特性を破壊するならば、化合物のカルボン酸アイソスター特性を維持する又はそれに不可欠である1個又は複数の原子での置換ではないことも企図される。

この明細書において具体的に例証されていない他のカルボン酸アイソスターも企図される。

「薬剤」又は「試験薬剤」という用語は、任意の物質、分子、元素、化合物、実体、又はその組合せを含む。それは、以下に限定されないが、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は模倣物、小さい有機分子、多糖類、ポリヌクレオチド等を含む。それは、天然生成物、合成化合物若しくは化学化合物、又は2つ以上の物質の組合せであってよい。別段に特定されていない限り、「薬剤」、「物質」及び「化合物」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用される。

「類似体」という用語は、構造的に参照分子に似ているが、参照分子の特定の置換基を代わりの置換基で置き換えることによって標的化及び制御方式で修飾された分子を指すために、本明細書において使用されている。参照分子と比較して、類似体は、同じ、同様の又は改善された有用性を呈すると、当業者によって予想される。改善された特徴(標的分子に対するより高い結合親和性等)を有する公知の化合物の変異体を同定するための類似体の合成及びスクリーニングは、医薬品化学においてよく知られている手法である。

治療の方法
一部の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、カルパインインヒビターである。一部の実施形態において、該化合物は、CAPN1、CAPN2、及び/又はCAPN9インヒビターとして、効果的に作用し得る。一部の実施形態は、本明細書中に開示される通りの1種又は複数の化合物及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物を提供する。

一部の実施形態は、本明細書中に開示される通りの1種又は複数の化合物の有効量で、肝線維症を処置する方法を提供する。

一部の実施形態は、本明細書中に開示される通りの1種又は複数の化合物の有効量で原発性硬化性胆管炎を処置する方法を提供する。一部の実施形態は、本明細書中に開示される通りの1種又は複数の化合物の有効量で原発性胆汁性胆管炎を処置する方法を提供する。一部の実施形態は、本明細書中に開示される通りの1種又は複数の化合物の有効量で、非アルコール性脂肪性肝疾患を処置する方法を提供する。一部の実施形態は、本明細書中に開示される通りの1種又は複数の化合物の有効量で非アルコール性脂肪性肝炎を処置する方法を提供する。

一部の実施形態は、本明細書中に開示される通りの1種又は複数の化合物の有効量で、肝硬変を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、肝硬変は、アルコール性肝疾患、アルファ-1アンチトリプシン欠損症、自己免疫性肝炎、セリアック病、ウイルス性慢性肝炎、ヘモクロマトーシス、特発性門脈性線維症、及びウイルソン病からなる群から選択される病態のうちのいずれか1つ又は複数により引き起こされる。

一部の実施形態において、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態において、対象は、ヒトである。

さらなる実施形態は、化合物の組合せを、それを必要とする対象に投与することを含む。組合せは、追加の医薬とともに本明細書に記載されている化合物、組成物、医薬組成物を含むことができる。

一部の実施形態は、本明細書に記載されている化合物、組成物及び/又は医薬組成物を追加の医薬と同時投与することを含む。「同時投与」によって、2種以上の薬剤が、いつ又はどのようにそれらが実際に投与されるかにかかわらず、同じ時に患者の血流中に見出され得ることが意味される。一実施形態において、薬剤は同時に投与される。1つのこうした実施形態において、組合せにおける投与は、薬剤を単一剤形で組み合わせることによって達成される。別の実施形態において、薬剤は逐次に投与される。一実施形態において、薬剤は、同じ経路を介して、例えば経口的に投与される。別の実施形態において、薬剤は、異なる経路を介して投与され、例えば1種は経口的に投与され、もう1種はi.v.で投与される。

一部の実施形態は、本明細書に記載されている化合物、組成物及び/又は医薬組成物と、追加の薬剤、例えば抗炎症薬、例えばグルココルチコイド、鎮痛薬(例えばイブプロフェン)、アスピリン、及びTh2-免疫応答をモジュレートする薬剤、免疫抑制剤、例えばメトトレキセート、ミコフェノレート、シクロホスファミド、シクロスポリン、サリドマイド、ポマリドミド、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、可溶性ウシ軟骨、血管拡張薬、例えばエンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン類似体、ニフェジピン及びシルデナフィル、IL-6受容体アンタゴニスト、選択的及び非選択的チロシンキナーゼインヒビター、Wnt-経路モジュレーター、PPAR活性化剤、カスパーゼ-3インヒビター、LPA受容体アンタゴニスト、B細胞枯渇剤、CCR2アンタゴニスト、ピルフェニドン、カンナビノイド受容体アゴニスト、ROCKインヒビター、miRNA-標的剤、トール様受容体アンタゴニスト、CTGF-標的剤、NADPHオキシダーゼインヒビター、トリプターゼインヒビター、TGFDインヒビター、リラキシン受容体アゴニスト、並びに自己脂肪由来再生成細胞との組合せを含む。

本明細書中で提供される一部の実施形態において、本明細書中に記載されるカルパインインヒビターは、VAP-1インヒビター、ASBTインヒビター、デュアルCCR2/5アンタゴニスト、抗胆汁うっ滞性胆汁酸、FXRアゴニスト、FGFR1c/4アゴニスト、間葉系幹細胞(MSC)細胞療法、CCL24インヒビター、及びCCL11インヒビターからなる群から選択される1種又は複数の追加の薬剤と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、原発性硬化性胆管炎(PSC)を処置する方法において、1種又は複数の前述の追加の薬剤と組み合わせて用いることができ、該方法は、1種又は複数の前述の追加の薬剤と組み合わせて、カルパインインヒビターを、それを必要とする対象に投与する工程を含む。

本明細書中で提供される一部の実施形態において、本明細書中に記載されるカルパインインヒビターは、オベチコール酸、エラフィブラノル、セニクリビロク、セロンセルチブ、ナイアシン受容体アゴニスト、SGLT2インヒビター、VAP-1インヒビター、FGF21模倣体、アデノシンA3受容体アゴニスト、mTOTモジュレーター、FXRアゴニスト、ガレクチン-3インヒビター、ABCA1アクチベーター、SCD1インヒビター、ACCインヒビター、I型NK T-細胞インヒビター、パン-PPARアゴニスト、DGAT2インヒビター、PPARアルファアゴニスト、甲状腺ホルモンR-bアゴニスト、5-LO/LTインヒビター、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、FGF19模倣体、カスパーゼインヒビター、GLP-1Rアゴニスト、SIRT1/AMPアゴニスト、ACCインヒビター、ケトヘキソキナーゼインヒビター、GLP-1Rアゴニスト、ASBTインヒビター、DGAT2/CYP2E1インヒビター、TLR4アンタゴニスト、甲状腺ホルモンR-bアゴニスト、IFN-ガンマ受容体アンタゴニズム、CB1アンタゴニスト、FGF21リガンド、P2Y13受容体アゴニスト、CCL24インヒビター、MCH受容体-1アンタゴニスト、PPARアルファ、デルタアゴニスト、DPP-4インヒビター、LXRアンタゴニスト、GLP1Rアゴニスト、エオタキシン-1インヒビター、ベータ-クロトー/FGFR1cアゴニスト、LOXL2インヒビター、AMPKアクチベーター、miR-103/107インヒビター、インフラマソームインヒビター、Cd3アンタゴニスト、及びカテプシンBインヒビターからなる群から選択される1種又は複数の追加の薬剤と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置する方法において、1種又は複数の前述の追加の薬剤と組み合わせて用いることができ、該方法は、1種又は複数の前述の追加の薬剤と組み合わせて、カルパインインヒビターを、それを必要とする対象に投与する工程を含む。

投与及び医薬組成物
該化合物は、治療有効投与量で投与される。ヒト投与量レベルはまだ、本明細書に記載されている化合物のために最適化されていないが、一般に、日用量は、体重の約0.25mg/kgから約120mg/kg若しくはそれ以上、体重の約0.5mg/kg若しくはそれ以下から約70mg/kg、体重の約1.0mg/kgから約50mg/kg、又は体重の約1.5mg/kgから約10mg/kgであってよい。したがって、70kgの人間への投与の場合、投与量範囲は、1日当たり約17mgから1日当たり約8000mg、1日当たり約35mg若しくはそれ以下から1日当たり約7000mg若しくはそれ以上、1日当たり約70mgから1日当たり約6000mg、1日当たり約100mgから1日当たり約5000mg、又は1日当たり約200mgから約3000mgである。投与される活性化合物の量は、当然、処置されている対象及び疾患状態、苦痛の重症度、投与の方式及びスケジュール、並びに処方する医師の判断に依存する。

本明細書において開示されている化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、以下に限定されないが、経口的、皮下、静脈内、鼻腔内、局所的、経皮的、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣的、直腸的又は眼球内を含めて、同様の有用性に役立つ薬剤のための投与の許容モードのいずれかを介してよい。経口及び非経口投与は、好ましい実施形態の対象である適応症を処置する際の通例である。

上に記載されている通りに有用な化合物は、これらの病態の処置における使用のための医薬組成物に製剤化することができる。参照によりそれ全体が組み込まれるRemington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005)に開示されているもの等、標準的な医薬製剤技法が使用される。したがって、一部の実施形態としては、以下を含む医薬組成物が挙げられる:(a)本明細書に記載されている化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形体及び溶媒和物を含める)又はその薬学的に許容される塩の安全及び治療的に有効な量;及び(b)薬学的に許容される担体、希釈液、添加剤又はその組合せ。

上に記載されている通りに有用な選択化合物に加えて、一部の実施形態は、薬学的に許容される担体を含有する組成物を含む。「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される添加剤」という用語は、任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質のためのこうした媒体及び薬剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。任意の従来の媒体又は薬剤が活性成分と不適合である限りを除いて、治療組成物におけるそれの使用が企図される。加えて、当技術分野において共通して使用されるような様々なアジュバントが含まれ得る。医薬組成物における様々な成分の包含についての考慮は、例えば、参照によりそれ全体が本明細書に組み込まれるGilmanら(編集)(1990);Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Pressに記載されている。

薬学的に許容される担体又はその成分として役立つことができる物質の一部の例は、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えばコーンスターチ及びバレイショデンプン;セルロース及びそれの誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロース;粉末化トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;固体潤滑剤、例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びテオブロマの油;ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;アルギン酸;乳化剤、例えばツイーン;湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム;着色剤;香味剤;錠剤化剤、安定剤;抗酸化剤;保存料;ピロゲンフリー水;等張生理食塩水;並びにリン酸緩衝溶液である。

対象化合物と併せて使用される薬学的に許容される担体の選択は、基本的に、化合物が投与されるやり方によって決定される。

本明細書に記載されている組成物は、好ましくは、単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、良好な医療実践に従って、単一用量で、動物、好ましくは哺乳動物対象への投与に適当である化合物の量を含有する組成物である。単一又は単位剤形の調製は、しかしながら、剤形が1日当たり1回又は1治療クール当たり1回投与されることを含意していない。こうした剤形は、1日当たり1回、2回、3回又はそれ以上投与されると企図され、ある時間期間(例えば、約30分から約2〜6時間)かけて注入として投与する又は持続注入として投与することができ、治療クール中に1回超与えられてよいが、単回投与は具体的に除外されていない。熟練技術者は、製剤化が治療クール全体を具体的に企図せず、こうした決定が製剤化よりもむしろ処置の当業者に委ねられることを認識されよう。

上に記載されている通りに有用な組成物は、投与のための様々な経路のための、例えば、経口、経鼻、直腸、局所的(経皮を含める)、眼球、脳内、頭蓋内、くも膜下腔内、動脈内、静脈内、筋肉内又は他の非経口の投与経路のための様々な適当な形態のいずれかであってよい。熟練技術者は、経口及び経鼻組成物が吸入によって投与され、利用可能な方法論を使用して作製される組成物を含むことを認められよう。所望される投与の特別な経路に応じて、当技術分野においてよく知られている様々な薬学的に許容される担体が使用され得る。薬学的に許容される担体としては、例えば、固体又は液体充填剤、賦形剤、ヒドロトロピー、表面活性薬剤(surface-active agent)、及びカプセル化用物質が挙げられる。化合物の阻害活性に実質的に干渉しない任意選択の薬学的に活性な材料が含まれ得る。該化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための材料の実用的定量を提供するのに十分である。本明細書に記載されている方法において有用な剤形を作製するための技法及び組成物は、全てが参照により本明細書に組み込まれる以下の参照に記載されている:Modern Pharmaceutics、第4版、9章及び10章(Banker & Rhodes版、2002);Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989);及びAnsel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 第8版(2004)。

錠剤、カプセル、顆粒及びバルクパウダー等の固体形態を含めて、様々な経口剤形が使用され得る。錠剤は、適当なバインダー、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤及び溶融剤を含有し、圧縮され、錠剤粉薬、腸溶化され、糖衣され、フィルムコートされ、又は多重圧縮され得る。液体経口剤形としては、適当な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤及び香味剤を含有する水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から復元される溶液及び/又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から復元される発泡性調製物が挙げられる。

経口的投与のための単位剤形の調製に適当な薬学的に許容される担体は、当技術分野においてよく知られている。錠剤は、典型的に、不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース;バインダー、例えばデンプン、ゼラチン及びスクロース;崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸及びクロスカルメロース;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクとして、従来の薬学的に適合性のあるアジュバントを含む。二酸化ケイ素等の流動促進剤は、粉末混合物流動特徴を改善するために使用することができる。FD&C色素等の着色剤は、外観のために添加することができる。甘味料及び香味剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メンソール、ペパーミント及び果実香味は、チュアブル錠剤のための有用なアジュバントである。カプセルは、典型的に、上記で開示されている1種又は複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト及び保存安定性のような二次的考慮に依存し、重大でなく、当業者によって容易になされ得る。

経口的組成物は、溶液、エマルジョン、懸濁液等も含む。こうした組成物の調製に適当な薬学的に許容される担体は、当技術分野においてよく知られている。シロップ、エリキシル、エマルジョン及び懸濁液のための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁液のため、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセルRC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ;典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート80が挙げられ;典型的な保存料としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口的液体組成物は、上記で開示されている甘味料、香味剤及び着色料等の1種又は複数の成分を含有することもできる。

こうした組成物は、対象化合物が所望の局所的適用の近傍に、又は所望の作用を延長するために様々な時間で胃腸管中に放出されるように、pH又は時間依存性コーティングを典型的に用いる従来の方法によってコーティングすることもできる。こうした剤形は、典型的に、以下に限定されないが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ワックス及びセラックの1つ又は複数を含む。

本明細書に記載されている組成物は、他の薬物活性物を任意選択により含むことができる。

対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、バッカル及び経鼻剤形が挙げられる。こうした組成物は、典型的に、可溶性充填剤物質、例えばスクロース、ソルビトール及びマンニトール;並びにバインダー、例えばアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの1つ又は複数を含む。上記で開示されている流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色料、抗酸化剤及び香味剤も含むことができる。

局所的眼科使用のために製剤化される液体組成物は、それが眼に局所的に投与され得るように製剤化される。快適性は可能なかぎり最大にされるべきであるが、時々製剤上の考慮(例えば薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を要することもある。快適性が最大にされ得ない場合において、液体は、液体が局所的眼科使用のために患者にとって忍容できるように製剤化されるべきである。加えて、眼科的に許容される液体は、使い捨てのためにパッケージされる、又は複数の使用にわたって汚染を防止するための保存料を含有するのいずれかであるべきである。

眼科用途のため、溶液又は医薬は、しばしば、主要なビヒクルとして生理的食塩溶液を使用して調製される。眼科用溶液は、好ましくは、適切な緩衝液系を用いて快適なpHで維持されるべきである。該製剤は、従来の薬学的に許容される保存料、安定剤及び界面活性剤を含有することもできる。

本明細書において開示されている医薬組成物中に使用することができる保存料としては、以下に限定されないが、塩化ベンザルコニウム、PHMB、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀が挙げられる。有用な界面活性剤は、例えば、ツイーン80である。同様に、様々な有用なビヒクルは、本明細書において開示されている眼科用調製物中に使用することができる。これらのビヒクルとしては、以下に限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水が挙げられる。

張度調整剤は、必要とされる又は好都合な場合に添加することができる。それらとしては、以下に限定されないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は任意の他の適当な眼科的に許容される張度調整剤が挙げられる。

pHを調整するための様々な緩衝液及び手段は、結果として得られた調製が眼科的に許容される限り使用することができる。多くの組成物について、pHは、4から9の間である。したがって、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸緩衝液が挙げられる。酸又は塩基は、必要とされる場合、これらの製剤のpHを調整するために使用することができる。

同じように、眼科的に許容される抗酸化剤としては、以下に限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。

眼科用調製物中に含むことができる他の賦形剤成分は、キレート化剤である。有用なキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート化剤も、適切に又はそれと併せて使用することができる。

局所的使用のため、本明細書において開示されている化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液又は懸濁液等が用いられる。局所的製剤は、一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存剤系及び軟化薬から構成することができる。

静脈内投与のため、本明細書に記載されている化合物及び組成物は、生理食塩水又はデキストロース溶液等の薬学的に許容される希釈液中に溶解又は分散させることができる。適当な添加剤は、以下に限定されないが、NaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、HCl及びクエン酸を含めて、所望のpHを達成するために含まれ得る。各種実施形態において、最終組成物のpHは、2から8、又は好ましくは4から7を範囲とする。抗酸化添加剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、チオ尿素及びEDTAを挙げることができる。最終静脈内組成物に見出される適当な添加剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、並びに炭水化物、例えばデキストロース、マンニトール及びデキストランを挙げることができる。更に許容される添加剤は、両方がそれら全体が参照により本明細書に組み込まれるPowellら、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech 1998、52巻 238〜311頁、及びNemaら、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products:Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech 2011、65巻 287〜332頁に記載されている。抗微生物剤も、以下に限定されないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール及びクロロブタノールを含めて、静細菌性又は静真菌性溶液を達成するために含むことができる。

静脈内投与のための組成物は、投与の直前に滅菌水、生理食塩水、又は水中のデキストロース等の適当な希釈液で復元される1種又は複数の固体の形態で介護者に提供することができる。他の実施形態において、組成物は、非経口的に投与する準備が整っている溶液で提供される。また他の実施形態において、組成物は、投与の前に更に希釈される溶液で提供される。本明細書に記載されている化合物及び別の薬剤の組合せを投与することを含む実施形態において、該組合せは混合物として介護者に提供することができる、又は介護者が投与の前に2種の薬剤を混合することができる、又は2種の薬剤は別々に投与することができる。

本明細書に記載されている活性化合物の実際の用量は、特定の化合物、及び処置される病態に依存し;適切な用量の選択は、十分に熟練技術者の知識内である。

本明細書に記載されている化合物及び組成物は、所望であれば、該活性成分を含有する1つ又は複数の単位剤形を含有するパック又はディスペンサー装置に存在することができる。こうしたパック又は装置は、例えば、金属箔若しくはプラスチック箔、例えばブリスターパック、又はバイアル中の等にガラス及びゴム栓を含むことができる。パック又はディスペンサー装置は、投与のための説明書が添付され得る。本明細書に記載されている化合物及び組成物は、適合性のある医薬担体中に製剤化され、その上、示されている病態の処置のために調製し、適切な容器に入れ、ラベルを付けることができる。

製剤中の該化合物の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変動することができる。典型的に、製剤は、質量パーセント(wt%)ベースで、総製剤に対して本技術の化合物の約0.0199.99wt%を含有し、残部は、1種又は複数の適当な医薬添加剤である。好ましくは、該化合物は、約180wt%のレベルで存在する。代表的な医薬製剤が下に記載されている。

製剤実施例
以下は、式Iの化合物を含有する代表的な医薬製剤である。

製剤実施例1--錠剤製剤
以下の成分は、密接に混合され、単一の割線入り錠剤に加圧される。

製剤実施例2--カプセル製剤
以下の成分は、密接に混合され、硬シェルゼラチンカプセルに充填される。

製剤実施例3--懸濁液製剤
以下の成分が混合されて、経口投与のための懸濁液を形成する。

製剤実施例4--注射可能な製剤
以下の成分が混合されて、注射可能な製剤を形成する。

製剤実施例5--坐剤製剤
総質量2.5gの坐剤は、本技術の化合物とWitepsol(登録商標)H-15(飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド;Riches-Nelson、Inc.社、New York)とを混合することによって調製され、以下の組成を有する:

化合物
一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式I:

の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩[式中、
A₁は、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、5員〜10員のヘテロシクリルは、オキソ、置換されていてもよい5員、8員、又は9員のヘテロアリール、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリルで置換されていないことを条件とし;
A₂は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、-CR₂-、-S-、-S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₄は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、-(CR₂)_n-S-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-S(=O)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-SO₂-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-O-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-C(=S)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-C(=O)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NR-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-CH=CH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-OC(O)NH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(O)NH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(O)O-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(O)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(S)NH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(S)O-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(S)-(CR₂)_n-、及び単結合からなる群から選択され;
A₂及びA₄が、単結合であるとき、A₃は、A₈に直接結合しており;
A₃は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、又はA₂が、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、及び置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリルから選択される場合、その場合、A₃は、水素、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル,-C≡CH、及び置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され;
A₅は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、-S-、-S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₆は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、置換されていてもよいC_2〜8アルケニル、置換されていてもよい-O-C_1〜6アルキル、置換されていてもよい-OC_2〜6アルケニル、-OSO₂CF₃、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され;
A₇は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、-S-、S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₅及びA₇が単結合であるとき、A₆は、R₈が結合している炭素に直接結合しており;
A₈は、A₁の環員であり、C、CH、及びNからなる群から選択され;
R⁸は、-COR¹、-CN、-CH=CHSO₂R、及び-CH₂NO₂からなる群から選択され;
R¹は、H、-OH、C_1〜4ハロアルキル、-COOH、-CH₂NO₂、-C(=O)NOR、-NH₂、-CONR²R³、-CH(CH₃)=CH₂、-CH(CF₃)NR²R³、
-C(F)=CHCH₂CH₃、

からなる群から選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
各R、R²、及びR³は、-H、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、置換されていてもよいC₁〜₈アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員から5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC_3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから独立して選択され;
R⁶は、-H及び置換されていてもよいC_1〜4アルキルから独立して選択される]から選択することができる。

一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式II:

の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩[式中、
A₁は、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、6員〜10員のヘテロシクリルは、オキソ;置換されていてもよい5員、8員、又は9員のヘテロアリール;及び置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリルで置換されていないことを条件とし;
A₂は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、-CR₂-、-S-、-S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₄は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、-(CR₂)_n-S-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-S(=O)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-SO₂-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-O-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-C(=S)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-C(=O)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NR-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-CH=CH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-OC(O)NH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(O)NH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(O)O-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(O)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(S)NH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(S)O-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(S)-(CR₂)_n-、及び単結合からなる群から選択され;
A₂及びA₄が、単結合であるとき、A₃は、A₈に直接結合しており;
A₃は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、又はA₂が、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、及び置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリルから選択される場合、その場合、A₃は、水素、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され;
Gは、置換されていてもよいC_3〜C₇カルボシクリル又は置換されていてもよい4員〜7員のヘテロシクリルであり;
A₈は、A₁の環員であり、C及びNからなる群から選択され;
R⁸は、-COR¹、-CN、-CH=CHSO₂R、-CH₂NO₂からなる群から選択され;
R¹は、H、-OH、C_1〜4ハロアルキル、-COOH、-CH₂NO₂、-C(=O)NOR、-NH₂、-CONR²R³、-CH(CH₃)=CH₂、-CH(CF₃)NR²R³、
-C(F)=CHCH₂CH₃、

からなる群から選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
各R、R²、及びR³は、-H、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、置換されていてもよいC_1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員から5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC_3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよいC_6〜10アリール(C_1〜C₆)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから独立して選択され;R⁶は、-H及び置換されていてもよいC_1〜4アルキルから独立して選択され;nはそれぞれ独立して、0〜3の整数となるように選択される]から選択することができる。

一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式III:

の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩[式中、
P₂は、カルパイン9に該化合物を結合した後、P₂の少なくとも1個の原子が、Gly190、Phe233、Gly253、His254、及びAla255からなる群から選択される少なくとも1個のカルパイン9 P2ポケット部分との非極性相互作用を形成し、そのポケット部分が5Å又はそれよりも少ない範囲内であるように、サイズ及び立体配置を有する置換されていてもよい環式部分であり;
L₁は、炭素、酸素、窒素、水素、及び硫黄からなる群から選択される1から25個の原子からなる結合又は部分であり;
P₃は、カルパイン9に該化合物を結合した後、P₃の少なくとも1個の原子が、Gly189、Gly190、Ser191、Thr236、及びGly253からなる群から選択される少なくとも1個のカルパイン9 P3ポケット部分との非極性相互作用を形成し、そのポケット部分が5Å又はそれよりも少ない範囲内であるように、L₁により位置が定められる、サイズ及び立体配置を有する置換されていてもよい環式部分であり;
R¹⁰は、オキソであり、カルパイン9に該化合物を結合した後、R¹⁰が、カルパイン9 Gly190アミドとの極性相互作用を形成し、カルパイン9 Gly190アミドが4Å又はそれよりも少ない範囲内であるように、P₂によりが定められ;
R¹¹は、窒素であり、カルパイン9に該化合物を結合した後、R¹¹が、カルパイン9 Gly253カルボニルとの極性相互作用を形成し、カルパイン9 Gly253カルボニルが4Å又はそれよりも少ない範囲内であるように、結合される炭素により位置が定められ;
L₂は、炭素、酸素、窒素、水素、及び硫黄からなる群から選択される1から25個の原子からなる結合又は部分であり;
P₁は、カルパイン9に該化合物を結合した後、P₁の少なくとも1個の原子が、Gly95、Lys188、Gly189、及びSer242からなる群から選択される少なくとも1個のカルパイン9 P1ポケット部分との非極性相互作用を形成し、ポケット部分が、5Å又はそれよりも少ない範囲内であるように、L₂により位置が定められ、サイズ及び立体配置を有する部分であり;
R⁹は、カルパイン9に該化合物を結合した後、R⁹の少なくとも1個の原子が、Gln91、Cys97、及びHis254からなる群から選択される少なくとも1個のカルパイン9部分との極性相互作用を形成し、そのカルパイン9部分が4Å又はそれよりも少ない範囲内であるように、結合される炭素により位置が定められる部分であり;
R⁶は、-H及び置換されていてもよいC_1〜4アルキルから選択される]であり得る。

一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、以下のTable 1a(表6)及びTable 1b(表7)に示す化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択することができる。

式I〜III及び/又はTable 1a(表6)及びTable 1b(表7)の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際出願2018/064119号に記載の方法に従って調製することができる。

本明細書中で提供される一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式IV:

の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩[式中、
A₁は、置換C_6〜10アリール、置換されていてもよい9員〜14員のヘテロアリール、置換されていてもよい9員〜14員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよい9員〜14員のカルボシクリルからなる群から選択され、
A₁が、置換C_6〜10アリールであるとき;アリールは、Cl、F、Br、Ph、アセチレン、シクロプロピル、CN、ヒドロキシ、フェニル、場合によってハロで置換されるC_1〜4アルキル、及び場合によってハロで置換されるC₁〜C₆アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の部分で置換され;
A₅は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、-S-、-S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₆は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、置換されていてもよい-O-C_1〜6アルキル、置換されていてもよい-OC_2〜6アルケニル、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され;
A₇は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、-S-、S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₅及びA₇が単結合であるとき、A₆は、R₈が結合している炭素に直接結合しており;
R⁸は、-COR¹、-CN、-CH=CHSO₂R、-CH₂NO₂からなる群から選択され;
R¹は、H、-OH、C_1〜4ハロアルキル、-COOH、-CH₂NO₂、-C(=O)NOR、-NH₂、-CONR²R³、-CH(CH₃)=CH₂、-CH(CF₃)NR²R³、
-C(F)=CHCH₂CH₃、

からなる群から選択され;
各R、R²、及びR³は、-H、1個又は複数のR¹³で置換されていてもよいC₁〜₄アルキル、置換されていてもよいC_3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから独立して選択され;
R⁶は、-H及び置換されていてもよいC_1〜4アルキルから独立して選択され;
R¹³は、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルケニル、C₁〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ヘテロアルキル、C₃〜C₇カルボシクリル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、C₃〜C₇-カルボシクリル-C₁〜C₆-アルキル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5員〜10員のヘテロシクリル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5員〜10員のヘテロシクリル-C₁〜C₆-アルキル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、アリール(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、アリール(C₁〜C₆)アルキル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5員〜10員のヘテロアリール(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5員〜10員のヘテロアリール(C₁〜C₆)アルキル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルコキシ(C₁〜C₆)アルキル(即ち、エーテル)、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、ハロ(C₁〜C₆)アルキル(例えば、-CF₃)、ハロ(C₁〜C₆)アルコキシ(例えば、-OCF₃)、C₁〜C₆アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ(C₁〜C₆)アルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナート、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル及びオキソ(=O)から独立して選択される]であり得る。

一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、以下のTables 2(表8)に示す化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択することができる。

又は薬学的に許容されるその塩。

式IV及び/又はTable 2(表8)の化合物は、本明細書中に示される実施例に記載の方法に従って調製することができる。

一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式V:

の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩[式中、
A₁は、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル;置換されていてもよい5員、8員、又は9員のヘテロアリール;及び置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリルからなる群から選択され;
A₂は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、-CR₂-、-S-、-S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₄は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、-(CR₂)_n-S-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-S(=O)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-SO₂-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-O-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-C(=S)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-C(=O)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NR-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-CH=CH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-OC(O)NH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(O)NH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(O)O-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(O)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(S)NH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(S)O-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(S)-(CR₂)_n-、及び単結合からなる群から選択され;
A₂及びA₄が、単結合であるとき、A₃は、A₈に直接結合しており;
A₃は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、又はA₂が、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、及び置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリルから選択される場合、その場合、A₃は、水素、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、-C≡CH、及び置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され;
A₅は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、-S-、-S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₆は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、置換されていてもよいC_2〜8アルケニル、置換されていてもよい-O-C_1〜6アルキル、置換されていてもよい-OC_2〜6アルケニル、-OSO₂CF₃、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され;
A₇は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、-S-、S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₅及びA₇が単結合であるとき、A₆は、R₈が結合している炭素に直接結合しており;
A₈は、A₁の環員であり、C及びNからなる群から選択され;
Rは、-H、ハロ、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、置換されていてもよいC_1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員から5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC_3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよいC_6〜10アリール(C₁〜C₆)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから独立して選択され;
R²は、-H、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、置換されていてもよいC_1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員から5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC_3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、及び置換されていてもよいC_6〜10アリール(C₁〜C₆)アルキルから独立して選択され;
R⁶は、-H及び置換されていてもよいC_1〜4アルキルから独立して選択され;
nはそれぞれ独立して、0〜3の整数となるように選択される]であり得る。

一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式VI

の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩[式中、
A₅は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、-S-、-S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₆は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、置換されていてもよいC_2〜8アルケニル、置換されていてもよい-O-C_1〜6アルキル、置換されていてもよい-OC_2〜6アルケニル、-OSO₂CF₃、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され;
A₇は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、-S-、S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₅及びA₇が単結合であるとき、A₆は、R₆が結合している炭素に直接結合しており;
Yは、NR⁵、及びSからなる群から選択され;
X及びZは、C(R⁴)及びNからなる群から各々独立して選択され;
Jは、O及びSからなる群から選択され;
各R⁴は、-H、C_1〜4アルキル、C_1〜4ハロアルキル、C_3〜7カルボシクリル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、ハロ、ヒドロキシ、及びC₁〜C₆アルコキシからなる群から独立して選択され;
R⁵は、-H、C_1〜4アルキル、C_1〜4ハロアルキル、及びC_3〜7カルボシクリル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)からなる群から選択され;
R¹は、H、-OH、-COOR²、C_1〜4ハロアルキル、-COOH、-CH₂NO_2、-C(=O)NOR、-NH₂、-CONR²R³、-CH(CH₃)=CH₂、-CH(CF₃)NR²R³、
-C(F)=CHCH₂CH₃、

からなる群から選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
各R、R²、及びR³は、-H、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、置換されていてもよいC_1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2-から5-員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC_3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよいC_6〜10アリール(C_1〜C₆)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから独立して選択され;
R⁶は、-H及び置換されていてもよいC_1〜4アルキルから独立して選択され;
nはそれぞれ独立して、0〜3の整数となるように選択され;該化合物は、

からなる群から選択されない]であり得る。

一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式VII

の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩[式中、
A₅は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、-S-、-S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₆は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、置換されていてもよいC_2〜8アルケニル、置換されていてもよい-O-C_1〜6アルキル、置換されていてもよい-OC_2〜6アルケニル、-OSO₂CF₃、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され;
A₇は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、-S-、S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₅及びA₇が単結合であるとき、A₆は、R₆が結合している炭素に直接結合しており;
Yは、NR⁵、及びSからなる群から選択され;
X及びZは、C(R⁴)及びNからなる群から各々独立して選択され;
Jは、O及びSからなる群から選択され;
各R⁴は、-H、C_1〜4アルキル、C_1〜4ハロアルキル、C_3〜7カルボシクリル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、ハロ、ヒドロキシ、及びC₁〜C₆アルコキシからなる群から独立して選択され;
R⁵は、-H、C_1〜4アルキル、C_1〜4ハロアルキル、及びC_3〜7カルボシクリル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)からなる群から選択され;
R¹は、H、-OH、-COOR²、C_1〜4ハロアルキル、-COOH、-CH₂NO_2、-C(=O)NOR、-NH₂、-CONR²R³、-CH(CH₃)=CH₂、-CH(CF₃)NR²R³、-C(F)=CHCH₂CH₃、

からなる群から選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
各R、R²、及びR³は、-H、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、置換されていてもよいC_1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員から5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC_3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよいC_6〜10アリール(C₁〜C₆)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから独立して選択され;
R⁶は、-H及び置換されていてもよいC_1〜4アルキルから独立して選択され;
nはそれぞれ独立して、0〜3の整数となるように選択され;該化合物は、

からなる群から選択されない]であり得る。

一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式VIII:

の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩[式中、
A₅は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、-S-、-S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₆は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、置換されていてもよいC_2〜8アルケニル、置換されていてもよい-O-C_1〜6アルキル、置換されていてもよい-OC_2〜6アルケニル、-OSO₂CF₃、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され;
A₇は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、-S-、S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₅及びA₇が単結合であるとき、A₆は、R₆が結合している炭素に直接結合しており;
Yは、NR⁵、O、S、及びSO₂からなる群から選択され;
X及びZは、C(R⁴)及びNからなる群から各々独立して選択され;
Jは、O及びSからなる群から選択され;
各R⁴は、-H、C_1〜4アルキル、C_1〜4ハロアルキル、C_3〜7カルボシクリル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、ハロ、ヒドロキシ、及びC₁〜C₆アルコキシからなる群から独立して選択され;
R⁵は、-H、C_1〜4アルキル、C_1〜4ハロアルキル、及びC_3〜7カルボシクリル(ハロ、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルキル、及びC₁〜C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)からなる群から選択され;
R¹は、H、-OH、-COOR²、C_1〜4ハロアルキル、-COOH、-CH₂NO_2、-C(=O)NOR、-NH₂、-CONR²R³、-CH(CH₃)=CH₂、-CH(CF₃)NR²R³、
-C(F)=CHCH₂CH₃、

からなる群から選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
各R、R²、及びR³は、-H、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、置換されていてもよいC_1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2-から5-員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC_3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよいC_6〜10アリール(C₁〜C₆)アルキル、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから独立して選択され;
R⁶は、-H及び置換されていてもよいC_1〜4アルキルから独立して選択され;
nはそれぞれ独立して、0〜3の整数となるように選択される]であり得る。

一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式IX:

一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、以下のTable 4(表9)に示す化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択することができる。

式V〜IX及びTable 4(表9)の化合物は、本明細書中で提供される実施例に記載の方法に従って調製することができる。

一部の実施形態において、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、及び肝硬変からなる群から選択される疾患又は障害を処置する方法が本明細書中で提供され;本方法は、1種又は複数のカルパインインヒビターを、それを必要とする対象に投与する工程を含む。

いくつかの実施形態では、肝硬変は、アルコール性肝疾患、アルファ-1アンチトリプシン欠損症、自己免疫性肝炎、セリアック病、ウイルス性慢性肝炎、ヘモクロマトーシス、特発性門脈性線維症、及びウイルソン病からなる群から選択される病態のうちのいずれか1つ又は複数により引き起こされる。

一部の実施形態において、1種又は複数のカルパインインヒビターは、本明細書中に開示される化合物であり得る。一部の実施形態において、1種又は複数のカルパインインヒビターは、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXのうちのいずれか1つの化合物であり得る。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式Iの化合物であり得る。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式IIの化合物であり得る。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式IIIの化合物であり得る。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式IVの化合物であり得る。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式Vの化合物であり得る。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式VIの化合物であり得る。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式VIIの化合物であり得る。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式VIIIの化合物であり得る。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、式IXの化合物であり得る。

一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、Table 1a(表6)、Table 1b(表7)、表8(Table 2)、表(Table 3)、及び表9(Table 4)に示す化合物である。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、Table 1a又は1b(表6及び表7)に示す化合物であり得る。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、表8(Table 2)に示す化合物であり得る。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、表(Table 3)に記載の化合物であり得る。一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、表9(Table 4)に示す化合物であり得る。

一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、

又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択することができる。

一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、

一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、

一部の実施形態において、1種又は複数のカルパインインヒビターは、VAP-1インヒビター、ASBTインヒビター、デュアルCCR2/5アンタゴニスト、抗胆汁うっ滞性胆汁酸、FXRアゴニスト、FGFR1c/4アゴニスト、間葉系幹細胞(MSC)細胞療法、CCL24インヒビター、及びCCL11インヒビターからなる群から選択される1種又は複数の追加の薬剤と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態において、1種又は複数のカルパインインヒビター及び1種又は複数の前述の追加の薬剤を用いて、対象において原発性硬化性胆管炎を処置することができる。

一部の実施形態において、カルパインインヒビターは、オベチコール酸、エラフィブラノル、セニクリビロク、セロンセルチブ、ナイアシン受容体アゴニスト、SGLT2インヒビター、VAP-1インヒビター、FGF21模倣体、アデノシンA3受容体アゴニスト、mTOTモジュレーター、FXRアゴニスト、ガレクチン-3インヒビター、ABCA1アクチベーター、SCD1インヒビター、ACCインヒビター、I型NK T-細胞インヒビター、パン-PPARアゴニスト、DGAT2インヒビター、PPARアルファアゴニスト、甲状腺ホルモンR-bアゴニスト、5-LO/LTインヒビター、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、FGF19模倣体、カスパーゼインヒビター、GLP-1Rアゴニスト、SIRT1/AMPアゴニスト、ACCインヒビター、ケトヘキソキナーゼインヒビター、GLP-1Rアゴニスト、ASBTインヒビター、DGAT2/CYP2E1インヒビター、TLR4アンタゴニスト、甲状腺ホルモンR-bアゴニスト、IFN-ガンマ受容体アンタゴニズム、CB1アンタゴニスト、FGF21リガンド、P2Y13受容体アゴニスト、CCL24インヒビター、MCH受容体-1アンタゴニスト、PPARアルファ、デルタアゴニスト、DPP-4インヒビター、LXRアンタゴニスト、GLP1Rアゴニスト、エオタキシン-1インヒビター、ベータ-クロトー/FGFR1cアゴニスト、LOXL2インヒビター、AMPKアクチベーター、miR-103/107インヒビター、インフラマソームインヒビター、CD3アンタゴニスト、及びカテプシンBインヒビターからなる群から選択される1種又は複数の追加の薬剤と組み合わせて処置することができる。一部の実施形態において、1種又は複数のカルパインインヒビター及び1種又は複数の前述の追加の薬剤を用いて、対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置することができる。

例示する目的のため、以下の実施例が挙げられる。実施例は、当然、本開示の範囲を具体的に限定すると解釈されるべきでない。請求項の範疇内におけるこれらの実施例のバリエーションは、当業者の知識範囲内であり、本明細書に記載及び請求されている通りの本開示の範囲内に入ると考えられる。読者は、本開示及び当技術分野における技能を備えた熟練技術者が、網羅的な実施例を用いずに本明細書に記載される通りの対象を調製及び使用することができることを認識されよう。以下の実施例は、本開示を更に記載し、例示のみの目的で使用され、限定していると解釈されるべきできない。

本明細書において請求されている化合物に関連している前駆体及び官能基を調製するための方法が一般に文献に記載されていることは、熟練技術者に明らかである。これらの反応において、それら自体当業者に知られているが、より詳細に記述されていない変異体を利用することも可能である。文献及びこの開示を与えられた熟練技術者は、該化合物のいずれかを調製する能力が十分に備わっている。

有機化学の当技術分野における熟練技術者は、さらなる指示なく操作を容易に実施することができることが認識され、即ち、これらの操作を実施するのは、十分に熟練技術者の範疇及び実践内である。これらはとしては、カルボニル化合物のそれらの対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、芳香族置換、求電子性及び求核性の両方、エーテル化、エステル化及びケン化等が挙げられる。これらの操作は、March Advanced Organic Chemistry (Wiley)、Carey及びSundberg、Advanced Organic Chemistry(参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる)等の標準的なテキストにおいて考察されている。本発明の全ての中間体化合物は、別段に特定されていない限り、更に精製することなく使用した。

ある特定の反応は、他の官能基が分子においてマスク又は保護されている場合に最も良く実施され、したがって、任意の望ましくない副反応を回避し、及び/又は反応の収率を増加させることを、熟練技術者は容易に認められよう。しばしば、熟練技術者は保護基を利用することで、こうした収率増加を達成する、又は所望されない反応を回避する。これらの反応は、文献に見出され、十分に熟練技術者の範疇内でもある。これらの操作の多くの例は、例えば、参照によりそれ全体が本明細書に組み込まれるT. Greene及びP. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis、第4版、John Wiley & Sons (2007)に見出すことができる。

以下のスキーム例は、読者の手引きのために提供され本明細書において例証されている化合物を作製するための好ましい方法を表す。これらの方法は限定的でなく、これらの化合物を調製するのに他の経路が用いられ得ることは明らかである。こうした方法は、具体的に、コンビナトリアル化学を含めて固相ベースの化学を含む。熟練技術者は、文献及びこの開示で与えられているような方法によってこれらの化合物を調製する能力が完全に備わっている。下記に図示されている合成スキームにおいて使用される化合物番号付けは、それらの特定のスキームのみのために意味を持ち、本出願の他のセクションにおける同じ番号付けと解釈又は混同されるべきでない。

本明細書において使用されている商標は例にすぎず、本発明の時点で使用された例示的材料を反映している。熟練技術者は、ロット、製造プロセス等における変動が予想されることを認識されよう。それゆえに、実施例及びそれらにおいて使用される商標は非限定的であり、それらは限定的であると意図されないが、単に、熟練技術者が本発明の実施形態の1つ又は複数を行うために、どのように選択することができるかの例示である。

以下の略語は、示されている意味を有する:

以下に示すスキーム例は、読者の手引きのために提供されており、本明細書において提供されている化合物を作製するための方法の模範例を集合的に表している。更に、本明細書に記載されている化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例に照らせば当業者には容易に明らかであろう。別段に表示されていない限り、全ての可変物は、上記で定義されている通りである。

実施例セクションI、II、及びIIIは、独立に、番号付けされた実施例及び化合物番号を有する。実施例セクションI、II、及びIIIのうちのいずれかにおいて見出される化合物番号又は実施例番号への参照は、その特定のセクションの化合物及び実施例を意味する。

実施例セクションI
(実施例1)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2,6-ジクロロベンズアミド(1)

化合物2,6-ジクロロ安息香酸(300mg、1.57mmol)及び化合物1A(366.1mg、1.59mmol)のDMF(8mL)中溶液に、HBTU(714.8mg、1.88mmol)を加えた。混合物を、25℃で0.1時間撹拌し、次いで、DIEA(204.9mg、1.59mmol)を加えた。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、1N HCl(20mL)、飽和NaHCO₃(50mL×2)、水(50mL)及びブライン(50mL)で連続的に洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ピンク色の固体を得、これを、DCM(1mL)及びPE(10mL)の混合物で摩砕することにより精製して、化合物1B(380mg、収率:65.91%)を薄ピンク色固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.32 (m, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 6H), 7.23 -7.09 (m, 4H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 4.64 - 4.40 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 0.7H), 3.79 - 3.75 (m, 0.4H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H).

DCM(15mL)及びDMSO(1mL)中の化合物1B(100mg、272.3umol)の混合物に、N₂下DMP(808.5mg、1.91mmol)を一度に加え、次いで、混合物を、25℃で1時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO₃(15mL)及び飽和Na₂S₂O₃(15mL)でクエンチした。混合物を0.5時間撹拌し、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。有機層を、水(20mL×2)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として得、これを、2-イソプロポキシプロパン(5mL)で摩砕することにより精製して、化合物1(60mg、収率:60.33%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.58 - 5.50 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+1)⁺364.9.

(実施例2)
(S)-2,6-ジクロロ-N-(4-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)ベンズアミド(2)

化合物2を、対応する中間体2A及び2,6-ジクロロ安息香酸を用いて、実施例1の手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m,3H), 7.31 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.53 - 5.42 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 0.69 - 0.58 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+1)⁺ 405.1.

(実施例3)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2,4,6-トリフルオロベンズアミド(3)

化合物3を、対応する中間体1A及び2,4,6-トリフルオロ安息香酸を用いて、実施例1の手順に従って調製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 7H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.4, 14.0 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 351.1.

(実施例4)
(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-フルオロベンズアミド(4)

化合物4を、対応する中間体1A及び4-フルオロ安息香酸を用いて、実施例1の手順に従って調製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 3H), 7.35 - 7.18 (m, 7H), 5.35 (br s, 1H), 3.21 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺315.1.

(実施例5)
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-9H-キサンテン-9-カルボキサミド(5)

DMF(3mL)中の化合物5A(250mg、1.11mmol)及び化合物1A(305.9mg、1.33mmol、HCl)の混合物に、HBTU(502.9mg、1.33mmol)を加え0.1時間置き、次いで、DIEA(571.3mg、4.42mmol)を加え、混合物を、N₂雰囲気下25℃で1時間撹拌した。残渣を分取(preparatory)-HPLC(塩基条件)により精製して、化合物5B(210mg)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 - 8.26 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 9H), 7.07 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.75 (m, 1H), 6.69 - 6.39 (m, 1H), 6.12 - 5.90 (m, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1 H)4.35 - 4.18 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺403.2.

DMSO(4mL)及びDCM(6mL)中の化合物5B(110mg、273.33umol)の混合物を、脱気し、N₂で3回パージし、次いで、DMP(347.8mg、819.99umol)を0℃で加え、混合物を、N₂雰囲気下0℃で3時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO₃(80mL)及び飽和Na₂S₂O₃(80mL)でクエンチした。混合物を0.5時間撹拌した。有機層を、飽和NaHCO₃(100mL×2)、水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄した。合わせた有機層を、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を2-イソプロポキシプロパン(10mL)から再結晶により精製した。化合物5(80mg、185.58umol)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.98 - 8.91 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 5H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺401.0.

(実施例6)
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-10H-フェノキサジン-10-カルボキサミド(6)

DCM(8mL)及びH₂O(4mL)中の10H-フェノキサジン(1g、5.46mmol)の混合物に、NaOH(327.5mg、8.19mmol)及びTBAI(403.2mg、1.09mmol)を加え、次いで、カルボノクロリド酸4-ニトロフェニル(1.32g、6.55mmol)を、混合物中で加え、25℃で0.5時間撹拌した。H₂O(50mL)を、混合物中で加え、次いで、CH₂Cl₂(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層を、無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル=1/0から1:1)により精製して、化合物6A(380mg、収率:19.98%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 - 8.28 (m, 2H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.81 - 7.63 (m, 3H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H).

化合物6A(380mg、1.09mmol)のDMF(5mL)中溶液に、Et₃N(331.2mg、3.27mmol)を加え、次いで、化合物1A(302mg、1.31mmol、HCl)を加え、混合物を、55℃で12時間撹拌した。これを、分取-HPLC(塩基条件)により精製して、化合物6B(50mg、収率:11.28%)を灰色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 7.00 - 6.84 (m, 5H), 6.28 - 5.93 (m, 1H), 5.72 - 5.39 (m, 2H), 4.35 - 4.14 (m, 2H), 3.46 - 3.16 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺404.1.

DCM(10mL)及びDMSO(1mL)中の化合物6B(50mg、123.9umol)の混合物に、DMP(368mg、867.6umol)をN₂下0℃で一度に加え、次いで、混合物を、N₂雰囲気下25℃で20時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO₃(15mL)及び飽和Na₂S₂O₃(15mL)でクエンチし、20分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。混合物を、20分間撹拌し、水(20mL×2)で洗浄した。合わせた有機層を、Na₂SO₄で脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、DCM(1mL)及びPE(10mL)の混合物で摩砕することにより精製して、化合物6(12.3mg、収率:24.19%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 - 7.24 (m, 5H), 7.15 - 6.93 (m, 8H), 6.71 (br s, 1H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.47 - 5.38 (m, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺366.1.

(実施例7)
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)ジベンゾ[B,E][1,4]ジオキシン-1-カルボキサミド(7)

DMF(2.7mL)及びトルエン(900uL)中のピロカテコール(100mg、908umol)及び2,3-ジフルオロベンゾニトリル(126mg、908umol)の混合物に、K₂CO₃(377mg、2.7mmol)をN₂下一度に加えた。混合物を、N₂下130℃で12時間撹拌した。反応混合物を、濃縮して、トルエンを除去した。残渣を水(20mL)に注ぎ、10分間撹拌した。懸濁液を、濾過し、濾過したケーキを、H₂O(3mL)で洗浄して、化合物7A(140mg、収率:73.7%)を黄色固体として得た。生成物を、更に精製せず、次の工程に用いた。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.17 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 4H), 6.90 - 6.85 (m, 1H).

エタンジオール(3mL)及びH₂O(1mL)中の化合物7A(140mg、669umol)の混合物に、KOH(188mg、3.4mmol)を加えた。混合物を、130℃で12時間撹拌した。水(20mL)を加えた。混合物を、HCl(1M)水溶液でpHを約5に調整した。懸濁液を、濾過し、濾過したケーキを、H₂O(3mL)で洗浄して、化合物7B(130mg、収率:85.1%)を白色固体として得た。生成物を、更に精製せず、次の工程に用いた。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 13.12 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 5H).

DMF(3mL)中の化合物7B(120mg、526umol)、化合物1A(133mg、578umol)及びHBTU(239mg、631umol)の混合物に、DIPEA(272mg、2.10mmol)を加え、混合物を、15℃で0.5時間撹拌した。固体を、濾過し、メタノール(5mL×3)で洗浄して、化合物7C(130mg、収率:61.1%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.15 (br dd, J = 8.9, 17.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 7.08 - 6.95 (m, 5H), 6.17 - 5.85 (m, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 4.13 - 3.90 (m, 1H), 3.00 - 2.74 (m, 2H).

DCM(15mL)、DMSO(2mL)中の化合物7C(60mg、148umol)及びDMP(252mg、593umol)の混合物を、15℃で1時間撹拌した。混合物を、DCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO₃(20mL)、飽和Na₂S₂O₃(20mL)でクエンチし、20分間撹拌し、混合物を、DCM(20mL×4)で抽出し、合わせた有機相を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル(10mL)中で20分間撹拌し、固体を、濾過し、乾燥して、化合物7(35.3mg、収率:59.1%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 5H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 4H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 5.52 - 5.43 (m, 1H), 3.26 (br dd, J = 4.1, 14.0 Hz, 1H), 3.00 (br dd, J = 9.2, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺403.1.

(実施例8)
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-9H-カルバゾール-9-カルボキサミド(8)

化合物8を、中間体1A及び9H-カルバゾールを用いて、実施例6の手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 -7.26 (m, 10H), 5.57 - 5.44 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.01 -2.83 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+1)⁺ 386.1.

(実施例9)
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)ジベンゾ[B,D]フラン-4-カルボキサミド(9)

ジベンゾ[b,d]フラン(5.00g、29.73mmol)を、THF(25mL)に溶解し、撹拌しながら-78℃に冷却し、t-BuLi(12.0ml、ヘキサン中の2.50M溶液62.50mmol)を、撹拌しながら滴下添加して、橙黄色の沈殿物を得た。添加を終了した後、混合物を放置して、室温まで加温し、3時間撹拌した。次いで、橙褐色の溶液を、-78℃に冷却し、過剰量のCO₂(固体)に注ぎ、無水MTBEで覆った。得られた白色の沈殿物を室温で1時間放置した。生成物を、2M NaOH中で抽出し、得られた水性相を、濃HClで再度酸性化させた後、酢酸エチル中で抽出した。次いで、この有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を、減圧下で蒸発させて、化合物9A(1.30g、収率20.61%)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.32 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.53 -7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H). MS(ESI) m/z (M+1)⁺ 213.0.

DMF(4mL)中の化合物9A(200mg、942.51umol)及び化合物1A(261mg、1.13mmol、HCl)の混合物に、HBTU(536mg、1.41mmol)を、N₂下25℃で一度に加えた。混合物を、25℃で0.1時間撹拌し、次いで、DIEA(365mg、2.83mmol、494uL)を加えた。得られた混合物を、25℃で3時間撹拌した。混合物を、分取-HPLC(塩基条件)により精製して、化合物9B(160mg、収率43.39%)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.32 -8.27 (m, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.15 - 7.89 (m, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.61- 7.57 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 4H), 7.35 - 7.18 (m, 6H), 6.26 - 5.97 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.93 - 3.92 (m, 1H). MS(ESI) m/z (M+1)⁺ 389.1.

化合物9B(150mg、386.18umol)のDMSO(4mL)及びCH₂Cl₂(4mL)中溶液に、N₂雰囲気下でDMP(491mg、1.16mmol)を加え、混合物を、0℃で1.5時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO₃(20mL)及び飽和Na₂S₂O₃(20mL)でクエンチした。混合物を0.5時間撹拌し、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。有機層を、NaHCO₃(30mL×3)、水(20mL×3)及びブライン(30mL×3)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。生成物をイソプロピルエーテル(12mL)中で摩砕することにより精製して、化合物9(30mg、収率20.10%)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 - 8.17 (m, 2H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (s, 5H), 6.85 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 3.20 - 3.40 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+1)⁺ 387.0.

(実施例10)
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド(10)

化合物10を、中間体1A及び9H-フルオレン-9-カルボン酸を用いて、実施例6の手順に従って調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.72 - 6.60 (m, 3H), 5.72 (br s, 1H), 5.46 - 5.29 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺385.1.

(実施例11)
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-9-メチル-9H-カルバゾール-4-カルボキサミド(11)

MeOH(50mL)中のメチル1H-インドール-4-カルボキシレート(2g、11.4mmol)及び2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン(1.96g、14.9mmol)の混合物に、TsOH.H₂O(1.09g、5.71mmol)を加えた。反応混合物を、65℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1から5:1)により精製して、化合物11A(220mg、収率:4.28%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 4.00 (s, 3H).

化合物11A(200mg、888umol)のDMF(2mL)中溶液に、0℃でNaH(53.3mg、1.33mmol、60%)を加えた。反応混合物を、0℃で0.5時間撹拌した。次いで、MeI(252mg、1.78mmol)を、反応混合物に加えた。反応混合物を放置して、15℃まで加温し、16時間撹拌した。飽和NH₄Cl(10mL)を、反応混合物に加えた。生成物を、EtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、分取-TLC(PE:EA=5:1、R_f=0.6)により精製して、化合物11B(150mg、収率:70.6%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).

化合物11B(150mg、627umol)のMeOH(5mL)及びH₂O(1.00mL)中溶液に、NaOH(50.2mg、1.25mmol)を加えた。反応混合物を、50℃で16時間撹拌した。1M HClを、pHを約6になるまで滴下添加した。溶媒を、蒸発させて、化合物11C(140mg、粗生成物)を白色固体として得た。粗生成物を、精製せずに次の工程において用いた。

DMF(2mL)中の化合物11C(140mg、622umol)及び中間体1A(143mg、622umol、HCl塩)の混合物に、HBTU(354mg、932umol)及びDIEA(241mg、1.86mmol)を加えた。反応混合物を、15℃で16時間撹拌した。反応混合物を、濾過した。粗生成物を、prep-HPLC(FA)により精製して、化合物11D(160mg、収率:64.1%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 5.3, 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.14 (m, 10H), 7.05 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 5.91 - 5.77 (m, 1H), 4.83 - 4.67 (m, 1H), 4.22 - 3.99 (m, 1H), 3.88 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.07 - 2.77 (m, 2H).

化合物11D(140mg、349umol)のDCM(20mL)中溶液に、DMP(592mg、1.39mmol)を加えた。次いで、反応混合物を、15℃で16時間撹拌した。混合物を、DCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO₃(30mL)及び飽和Na₂S₂O₃(30mL)を15℃で加えることによりクエンチし、次いで、混合物を、溶液が清澄になるまで撹拌し、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、H₂O(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をイソプロピルエーテル溶媒(10mL)中で摩砕することにより精製した。混合物を、濾過し、乾燥して、化合物11(84.2mg、収率:60.5%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 7.21 - 7.07 (m, 7H), 6.74 (br s, 1H), 6.54 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.80 (dt, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 5.1, 14.2 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 7.6, 14.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺400.1.

(実施例12)
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-9-メチル-9H-カルバゾール-1-カルボキサミド(12)

0℃における2-アミノ安息香酸メチル(10g、66.15mmol)のHCl(100mL)中溶液に、NaNO₂(4.66g、67.48mmol)のH₂O(100mL)溶液を滴下添加した。混合物を、0℃で0.5時間撹拌した。次いで、SnCl₂.2H₂O(29.85g、132.31mmol)のHCl(50mL)溶液を加えた。混合物を、25℃で2時間撹拌した。固体を、濾過し、H₂O(200mL)で洗浄し、収集し、真空中で乾燥させて、化合物12A(7.8g、収率:56.56%)を白色固体として得た。

化合物12A(2g、9.87mmol)のAcOH(20mL)溶液を、80℃まで加熱した。次いで、シクロヘキサノン(970mg、9.87mmol)を、溶液に滴下添加した。次いで、溶液を、100℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応をを室温まで冷却し、H₂O(20mL)を加えた。固体を、濾過し、収集し、真空中で乾燥して、化合物12B(1.3g、収率:49.69%)を紫色の固体として得た。MS(ESI)m/z(M+H)⁺229.9.

化合物12B(1.3g、5.67mmol)のトルエン(40mL)中溶液に、DDQ(1.54g、6.80mmol)を、一度に加えた。混合物を、100℃で12時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を、収集し濃縮した。残渣をカラム(PE:EA=5:1)により精製して、化合物12C(360mg、収率:28.19%)を薄黄色の固体として得た。¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz): δ 9.92 (br. s, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.59 - 7.44 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 4.03 (s, 3H).

化合物12C(360mg、1.60mmol)のDMF(5mL)中溶液に、NaH(320mg、7.99mmol、純度60%)を少量ずつ加え、その後、CH₃I(0.2mL、3.20mmol)を加えた。混合物を、25℃で12時間撹拌した。混合物を、pHを約4まで1N HClでクエンチし、H₂O(30mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を、収集し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物12D(380mg、粗生成物)を黄色油状物として得、これを、更に精製せず、次の工程のために直接用いた。MS(ESI)m/z(M+H)⁺239.8.

化合物12D(380mg、1.59mmol)のTHF(3mL)、MeOH(3mL)、及びH₂O(3mL)中溶液に、LiOH.H₂O(335mg、7.94mmol)を加えた。混合物を、25℃で48時間撹拌した。混合物を、pHを約4まで1N HClで酸性化させ、H₂O(20mL)で希釈し、EtOAc(15mL×2)で抽出した。有機層を、収集し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、SFC(カラム:AD(250mm×30mm、5um);移動相:[0.1%NH₃H₂O/EtOH])(RT:6.114分)により精製した。純粋な画分を、収集し、濃縮した。残渣をH₂O(10mL)に溶解し、1N HClでpHを約4まで酸性化した。混合物を、EtOAc(15mL×2)で抽出した。有機層を、収集し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物12E(310mg、収率:86.66%)を白色固体として得た。¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz): δ 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 4.02 (s, 3H).

化合物12E(310mg、1.38mmol)及び中間体1A(477mg、2.06mmol)のDMF(10mL)中溶液に、DIEA(0.6mL、3.44mmol)、HOBt(56mg、412.89umol)及びEDCI(396mg、2.06mmol)を加えた。混合物を、25℃で48時間撹拌した。溶媒を、真空中で除去した。残渣をEtOAc(40mL)に溶解し、1N HCl(40mL)で洗浄した。有機層を、収集し、飽和NaHCO₃(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をprep-HPLC(中性)により精製して、化合物12F(320mg、収率:57.40%)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z(M+H)⁺401.9.

化合物12F(150mg、373.64umol)のDCM(20mL)及びDMSO(3mL)中溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(DESS-MARTIN PERIODINANE)(476mg、1.12mmol)を加えた。混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応を、DCM(30mL)で希釈し、10%Na₂S₂O₃水溶液及び飽和NaHCO₃の溶液(v/v=1/1)(60mL)でクエンチした。固体を、濾過し、収集し、H₂O(10mL)で洗浄した。固体を、濾過し、収集し、真空中で乾燥して化合物12(28mg、収率:18.05%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z (M+H)⁺400.1. ¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 9.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.20 (br. s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.16 (m, 4H), 5.55 - 5.48 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H).

(実施例13)
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-クロロ-1-ナフトアミド(13)

DMF(1.67g、22.85mmol、1.76mL)を、0℃まで冷却し、POCl₃(2.5mL、26.74mmol)を滴下添加した。混合物を、0℃で0.5時間撹拌した。次いで、DCM(10mL)を加えた。混合物を、15℃で2時間撹拌した。次いで、3,4-ジヒドロナフタレン-2(1H)-オン(1g、6.84mmol)のDCM(5mL)溶液を加えた。混合物を、15℃で12時間撹拌した。反応を、DCM(20mL)で希釈し、H₂O(30mL)で慎重に滴下添加しながらクエンチした。有機層を、収集し、飽和NaHCO₃(30mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム(PE:EA=10:1)により精製して、化合物13A(940mg、収率:71.33%)を黄色油状物として得た。¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz): δ 10.47 (s, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 4H).

化合物13A(500mg、2.60mmol)及びDDQ(590mg、2.60mmol)のトルエン(20mL)溶液を、90℃で12時間撹拌した。次いで、追加のDDQ(590mg、2.60mmol)を加えた。混合物を、90℃で48時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を、収集し濃縮した。残渣を、カラム(PE:EA=10:1)により精製して、化合物13B(380mg、収率:57.60%)を白色固体として得た。¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz): δ 10.91 (s, 1H), 9.16 - 9.13 (m, 1H), 8.02 - 7.55 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H).

0℃における化合物13B(380mg、1.99mmol)及びDMSO(0.19mL、2.41mmol)のCH₃CN(10mL)及びH₂O(0.3mL)中溶液に、H₂SO₄(0.06mL、1.10mmol)を滴下添加した。加えた後、NaClO₂(270mg、2.99mmol)のH₂O(1.7mL)溶液を加えた。混合物を、0℃で2時間撹拌した。混合物を、H₂O(10mL)で洗浄し、EtOAc(15mL×2)で抽出した。有機層を、収集し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、SFC(0.1%NH₃H₂O EtOH)により精製した(RT:2.304分)。主なピークを、収集し、濃縮した。残渣をH₂O(10mL)に溶解し、1N HClでpHを約4に酸性化させ、EtOAc(15mL×2)で抽出した。有機層を、収集し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物13C(270mg、収率:65.55%)を薄黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz): δ 8.05 - 7.96 (m, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 2H), 7.68 - 7.45 (m, 3H).

化合物13C(260mg、1.26mmol)及び中間体1A(436mg、1.89mmol)のDMF(10mL)中溶液に、DIEA(0.55mL、3.15mmol)、HOBt(52mg、377.50umol)及びEDCI(362mg、1.89mmol)を加えた。混合物を、25℃で12時間撹拌した。溶媒を、真空中で除去した。残渣をEtOAc(30mL)に溶解し、1N HCl(30mL)で洗浄した。有機層を、収集し、飽和NaHCO₃(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をprep-HPLCにより精製して、化合物13D(160mg、収率:31.42%)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z(M+Na)⁺404.9。

化合物13D(160mg、417.93umol)のDCM(20mL)及びDMSO(3mL)中溶液に、DMP(532mg、1.25mmol)を加えた。混合物を、25℃で40分間撹拌した。混合物を、DCM(20mL)で希釈し、10%Na₂S₂O₃水溶液及び飽和NaHCO₃の溶液(v/v=1/1)(80mL)でクエンチした。有機層を、収集し、H₂O(40mL×5)で洗浄し、収集し、濃縮した。残渣をCH₃CN(8mL)で洗浄した。固体を、濾過し、収集し、真空中で乾燥して、化合物13(65mg、収率:38.84%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 381.1. ¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 9.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (br. s, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 3H), 7.70 - 7.30 (m, 9H), 5.77 - 5.68 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H).

(実施例14)
化合物14〜36の一般的な合成
合成スキームA:

DMF中の酸A-2(1当量)の混合物に、HBTU(1.5当量)を加え、その後、TEA(3当量)を加えた。反応混合物を、20℃で5分間撹拌し、中間体1A(1当量)を加えた。反応混合物を、3時間撹拌し、水で希釈し、濾過した。粗生成物を、EtOAcで30分間撹拌し、濾過して、化合物A-3をオフホワイト色の固体として得た。

化合物A-2(1当量)のDCM及びDMSO中溶液に、DMP(2当量)を加えた。反応混合物を、20℃で2時間撹拌した。反応混合物を、DCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO₃及び10%Na₂S₂O₃水溶液を20℃でクエンチし、30分間撹拌し、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、H₂O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、EtOAc/ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物A-1を得た。

合成スキームB:

DMF中の酸クロリドB-2(1当量)の混合物に、HOBt(1当量)を0℃で加え、その後、TEA(3当量)を加えた。反応混合物を、0℃で5分間撹拌し、中間体1A(1当量)を加えた。反応混合物を、3時間撹拌し、水で希釈し、濾過した。粗生成物を、EtOAcで30分間撹拌し、濾過して、化合物A-3をオフホワイト色の固体として得た。

化合物A-3(1当量)のDCM及びDMSO中溶液に、DMP(2当量)を加えた。反応混合物を、20℃で2時間撹拌した。反応混合物を、DCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO₃、及び10%Na₂S₂O₃水溶液を20℃でクエンチし、30分間撹拌し、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、H₂O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、EtOAc/ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物A-1を得た。

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-ブロモ-6-クロロベンズアミド(14)

化合物14:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.17 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 6H), 5.52 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 410.9.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2,6-ジフルオロベンズアミド(15)

化合物15:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.2 (d, 0.6H), 8.25 (d, 0.4 H), 8.15 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.6H), 7.55 - 7.35 (m, 1.4H), 7.3 - 7.1 (m, 7.4 H), 5.41 (m, 0.6H), 4.47 (m, 0.4 H), 3.18 (dd, 0.6H), 3.04 (dd, 0.4 H), 2.78 (dd, 0.6 H), 2.59 (dd, 0.4 H), ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 332.3.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(16)

化合物16:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.26 (d, 0.4H), 8.37 (d, 0.6 H), 8.16 (s, 0.4H), 7.87 (s, 0.4H), 7.7 - 7.1 (m, 9.2 H), 5.52 (m, 0.4H), 4.55 (m, 0.6 H), 3.2 -3.05 (m, 1H), 2.78 (dd, 0.4 H), 2.89 (dd, 0.6 H), ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 383.3.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド(17)

化合物17:MS(ESI)m/z(M+H)⁺357.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2,6-ジメトキシベンズアミド(18)

化合物18:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.46 (d, 0.2H), 8.04 (s, 0.2 H), 7.93 (d, 0.8 H), 7.79 (s, 0.2 H), 7.4 - 7.1 (m, 7.6 H), 6.65 - 6.58 (m, 2H), 5.34 (m, 0.2H), 4.32 (m, 0.8 H), 3.63 (s, 6H), 3.08 (dd, 0.2 H), 2.96 (dd, 0.8 H), 2.89 (dd, 0.2 H), 2.68 (dd, 0.8 H), ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 357.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(19)

化合物19:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.2 (d, 1H), 8.2- 7.8 (m, 4H), 7.2 - 7 (m, 6H), 5.58 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 399.4.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2,6-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(20)

化合物20:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.25 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.3 - 7.2 (m, 5H), 5.63 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 433.1.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド(21)

化合物21:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.06 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.5 - 7.1 (m, 13H), 5.34 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 406.9.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2,5-ジクロロベンズアミド(22)

化合物22:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.99 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.3 - 7.1 (m, 6H), 5.28 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 364.9.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド(23)

化合物23:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.6-8.1 (m, 7H), 7-7.6 (m, 8H), 5.3 (m, 1H), 3.3 (d, 2H), 3.0 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 373.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド(24)

化合物24:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.05-7.35 (m, 7H), 6.75-6.85 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 3.3 (d, 2H), 2.95-3.0 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 341.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-フルオロベンズアミド(25)

化合物25:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.9 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.3 - 7.1 (m, 5H), 5.3 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 314.9.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2,3-ジメチルベンズアミド(26)

化合物26:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.68 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.34 - 6.9 (m, 8H), 5.33 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 325.1.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-フルオロ-6-ヨードベンズアミド(27)

化合物27:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.11 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.3 - 7.1 (m, 7H), 5.44 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 441.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-フルオロベンズアミド(28)

化合物28:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.89 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.9 - 7.7 (m, 3H), 7.4 - 7.1 (m, 7H), 5.34 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H), 2.9 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 315.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシベンズアミド(29)

化合物29:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.19 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.3 - 7.1 (m, 7H), 5.46 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 379.4.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルベンズアミド(30)

化合物30:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.18 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 - 7.1 (m, 7H), 5.47 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.27 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 363.4.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-6-クロロ-2-フルオロ-3-メチルベンズアミド(31)

化合物31:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.18 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 - 7.1 (m, 7H), 5.46 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.2 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 363.2.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(32)

化合物32:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.35 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 - 7.1 (m, 5H), 5.52 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 417.3.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2,4-ジクロロ-5-フルオロベンズアミド(33)

化合物33:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.05 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.35 - 7.2 (m, 6H), 5.36 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 382.7.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-ブロモ-2-クロロベンズアミド(34)

化合物34:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.05 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34 - 7.2 (m, 5H), 5.33 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 2.8 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 409.2.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-ブロモ-2-メトキシベンズアミド(35)

化合物35:MS(ESI)m/z(M+H)⁺405.

(S)-N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-ブロモベンズアミド(36)

化合物36:¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.93 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.4 - 7.1 (m, 7H), 5.36 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H) ppm. MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 374.9.

(実施例15)
化合物37〜48
5-クロロ-2-メトキシ-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)ベンズアミド(37)

DMF(15mL)中の5-クロロ-2-メトキシ安息香酸(300mg、1.61mmol)及び2-アミノ-3-フェニルプロパン-1--オールヒドロクロリド(362mg、1.93mmol、HCl)の混合物に、N₂下20℃でHBTU(732mg、1.93mmol)を一度に加えた。混合物を、20℃で0.1時間撹拌した。次いで、混合物に、DIPEA(1.04g、8.04mmol、1.4mL)を加え、20℃で0.5時間撹拌した。混合物を、H₂O(50mL)で0℃で希釈し、0℃で0.5時間撹拌し、沈殿物を形成させ、固体を収集し、真空中で乾燥させて、化合物37A(450mg、収率:86.82%)を黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 4.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.69 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 320.0.

DMSO(2mL)及びDCM(20mL)中の化合物37A(150mg、469.07umol)の混合物に、N₂下で20℃で一部でDMP(597mg、1.41mmol)を加えた。混合物を、20℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を、DCM(20mL)、飽和NaHCO₃(水溶液30mL)びNa₂S₂O₃(10%水溶液、30mL)で希釈し、次いで、15分間撹拌した。層を分離した。有機層を、水(150mL×2)及びブライン(150mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をEA(50mL)及びPE(25mL)で摩砕し、沈殿物を形成させ、固体を収集し、真空中で乾燥させて、化合物37(75mg、収率:49.96%)を黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.61 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 6H), 4.59 (dd, J = 5.1, 6.9, 9.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 4.9, 13.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺317.9.

3-クロロ-2-フルオロ-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(38)

化合物38を、対応する中間体2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オールヒドロクロリド及び3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)安息香酸を用いた、化合物37の手順に従って調製した。化合物38(90mg、収率58.0%)を薄黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ 9.58 (s, 1H), 9.38 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 4.65 (ddd, J = 4.6, 7.4, 9.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 4.4, 14.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.9, 14.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺374.0.

2-フルオロ-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(39)

化合物39を、対応する中間体2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オールヒドロクロリド及び2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)安息香酸を用いた、化合物37の手順に従って調製した。化合物39(100mg、収率33.2%)を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz,CD₃CN) δ 9.63 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 4.71 (ddd, J = 5.3, 7.4, 8.7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 5.1, 14.4 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 8.7, 14.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺340.0.

2,6-ジフルオロ-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)ベンズアミド(40)

化合物40を、対応する中間体2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オールヒドロクロリド及び2,6-ジフルオロ安息香酸を用いた、化合物37の手順に従って調製した。化合物40(100mg、収率48.79%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃CN) δ 9.74 - 9.55 (m, 1H), 7.46 (tt, J = 6.6, 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 5H), 7.09 - 6.95 (m, 1H), 4.69 (ddd, J = 4.9, 7.5, 9.0 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 4.9, 14.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 9.0, 14.3 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 289.9.

2-ブロモ-6-クロロ-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)ベンズアミド(41)

化合物41を、対応する中間体2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オールヒドロクロリド及び2-ブロモ-6-クロロ安息香酸を用いた、化合物37の手順に従って調製した。化合物41(30mg、収率15.9%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.69 (s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 6H), 4.72 - 4.54 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 4.5, 14.1 Hz, 1H), 2.93 (br dd, J = 9.4, 14.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺367.0.

2-クロロ-6-フルオロ-3-メチル-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)ベンズアミド(42)

化合物42を、対応する中間体2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オールヒドロクロリド及び2-クロロ-6-フルオロ-3-メチル安息香酸を用いた、化合物37の手順に従って調製した。化合物42(80.6mg、収率24.13%)を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.61 (s, 1H), 9.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 0.7, 6.2, 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.55 (ddd, J = 4.4, 7.5, 10.1 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 4.3, 14.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.1, 14.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 320.1.

2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシ-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)ベンズアミド(43)

化合物43を、対応する中間体2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オールヒドロクロリド及び2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシ安息香酸を用いた、化合物37の手順に従って調製した。化合物43(125mg、収率38.19%)を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 9.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 4.54 (ddd, J = 4.3, 7.4, 10.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 4.4, 14.3 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 10.1, 14.3 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 336.1.

2-クロロ-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-1-ナフトアミド(44)

化合物44を、対応する中間体2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オールヒドロクロリド及び2-クロロ-1-ナフトエ酸を用いた、化合物37の手順に従って調製した。化合物44(65mg、収率41.70%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.77 (s, 1H), 9.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 - 7.90 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 6H), 4.88 (ddd, J = 3.9, 7.6, 11.1 Hz, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 11.2, 14.3 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 338.1.

2,6-ジクロロ-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)ベンズアミド(45)

化合物45を、対応する中間体2-アミノ-3-フェニルプロパン-1--オールヒドロクロリド及び2,6-ジクロロ安息香酸を用いた、化合物37の手順に従って調製した。化合物45(150mg、収率45.47%)を、無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.66 (s, 1H), 9.05 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.34 - 7.18 (m, 5H), 4.61 (dt, J = 4.9, 8.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 4.8, 14.6 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 9.7, 14.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 322.0.

N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)ジベンゾ[b,d]フラン-4-カルボキサミド(46)

化合物46を、対応する中間体2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オールヒドロクロリド及びジベンゾ[b,d]フラン-4-カルボン酸(7B)を用いた、化合物37の手順に従って調製した。化合物46(90mg、収率28.10%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.71 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 1.3, 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.70 (ddd, J = 4.7, 7.2, 9.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 9.4, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 344.1.

9-メチル-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-9H-カルバゾール-4-カルボキサミド(47)

化合物47を、対応する中間体2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オールヒドロクロリド及び9-メチル-9H-カルバゾール-4-カルボン酸(11C)を用いた、化合物37の手順に従って調製した。化合物47(55mg、収率43.0%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.84 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.39 - 7.23 (m, 7H),7.16 (ddd, J = 2.1, 5.9, 8.1 Hz, 1H), 4.83 (ddd, J = 4.8, 7.7, 9.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 4.8, 14.2 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 9.9, 14.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺357.1.

9-メチル-N-(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-9H-カルバゾール-4-カルボキサミド(48)

化合物48を、対応する中間体2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オールヒドロクロリド及びジベンゾ[b,e][1,4]ジオキシン-1-カルボン酸(7B)を用いた、化合物37の手順に従って調製した。化合物48(110mg、収率35.1%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s, 1H), 8.61 (br, d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.20 (br, dd, J = 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.12 (br, d, J = 7.7Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 4H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 9.6, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺360.1.

実施例セクションII
(実施例1)
化合物1、12、14、18、22、28、54、94、99、100、101及び102
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-メチル-3-(キノリン-7-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(1)

エチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(0.5g、1.79mmol)及び7-キノリルボロン酸(463mg、2.68mmol)のジオキサン(15mL)及びH₂O(1mL)中溶液に、K₂CO₃(494mg、3.57mmol)を加え、次いでPd(dppf)Cl₂(261mg、357.06umol)をN₂雰囲気下で加え、混合物をN₂雰囲気下80℃で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、次いでEA(30mL)で希釈し、濾過し、EA(30mL×2)で洗浄し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム4g、20mL/分で0〜70%酢酸エチル/石油エーテル濃度勾配の溶離液)により精製した。化合物1A(0.48g、収率:91.4%)を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.94 (dd, J = 1.8, 4.2 Hz, 1H), 8.56 - 8.49 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+282.2.

化合物1A(0.48g、1.71mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、NaOH(341mg、8.53mmol)のH₂O(2mL)中溶液を加え、混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去し、水(10mL)で希釈し、EA(20mL)で抽出し、水性相を1N HClでpH約3に酸性化し、沈殿物が生成し、固体を濾過し、凍結乾燥した。化合物1B(0.22g、収率:50.9%)を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (dd, J = 1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 4.6, 8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 254.2.

化合物1B(210mg、829.20umol)、中間体1D(230mg、997.01umol、HCl)のDMF(6mL)中混合物に、DIEA(4.13mmol、720uL)を加え、次いでHBTU(377mg、994.09umol)を加えた。混合物を25℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をH₂O(40mL、0℃)中で加え、多量の黄色沈殿物が生成し、次いで0℃で15分間撹拌した。固体をH₂O(10mL×2)で洗浄し、凍結乾燥した。残渣をDCM(3mL)及びPE(20mL)中で摩砕し、次いで濾過した。化合物1C(190mg、収率:50.8%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 8.19 - 8.07 (m, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.11 (m, 7H), 5.92 - 5.74 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.19 - 2.74 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 430.2.

化合物1C(0.19g、442.41umol)のDMSO(10mL)及びDCM(60mL)中溶液に、DMP(751mg、1.77mmol)を加え、混合物を25℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、次いで飽和Na₂S₂O₃(60mL)及び飽和NaHCO₃(60mL)でクエンチし、DCM(50mL×2)で抽出し、有機層を水(100mL×2)及びブライン(100mL×2)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をCH₃CN(3mL)及びイソプロピルエーテル(3mL)中で摩砕し、次いで濾過し、凍結乾燥した。化合物1(30mg、収率:15.5%)を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br s, 1H), 8.42 - 8.26 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.00 - 7.43 (m, 5H), 7.33 - 6.76 (m, 6H), 5.43 - 4.51 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.21 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 428.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(12)
化合物12、14、18、22、28、54、94、99、100、101及び102を、各々対応するボロン酸又はボロン酸エステルを使用して、実施例1においてと同様に調製した。化合物12(88mg、収率:66.5%)を薄黄色固体として得た:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.30 - 7.11 (m, 5H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 5.42 - 5.15 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 3.5, 14.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 9.5, 13.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 437.2.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-メチル-3-(キノリン-8-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(14)
化合物14(90mg、収率:53.7%)を白色固体として得た:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (dd, J = 1.9, 4.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 4.1, 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 2H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 3H), 2.94 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 428.2.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ジフルオロメチル)-3-(キノリン-8-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(18)
化合物18(80mg、収率:54.7%)を白色固体として得た:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.60 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 1.8, 4.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.22 - 5.05 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 464.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ジフルオロメチル)-3-(イソキノリン-8-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(22)
化合物22(90mg、収率:53.1%)を白色固体として得た:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.14 - 9.06 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.09 - 7.79 (m, 3H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 5H), 5.36 - 5.07 (m, 1H), 3.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.2, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 464.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-メチル-3-(2-メチルフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(28)
化合物28(170mg、収率:85.5%)を白色固体として得た:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 - 7.99 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 5H), 6.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.13 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 3.9, 13.8 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺381.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(イソキノリン-8-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(54)
化合物54(15mg、収率:14.5%)を白色固体として得た:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 - 9.03 (m, 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.46 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 6.97 (m, 6H), 5.16 - 5.11 (m, 0.5H), 4.47 - 4.31 (m, 0.5H), 3.99 - 3.92 (m, 3H), 3.19 - 2.70 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 428.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-(ジフルオロメチル)-4-(1H-インダゾール-7-イル)オキサゾール-5-カルボキサミド(94)
中間体誘導体7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール及びエチル1-(ジフルオロメチル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを化合物12にて記載した通りの条件に供して、化合物94を得た。化合物94(63mg、収率:40.9%)を淡黄色固体として得た:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.94 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 8.01 - 7.84 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 3.9, 13.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺= 453.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-メチル-3-(2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(99)
中間体誘導体(2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)ボロン酸及びエチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを化合物12にて記載した通りの条件に供して、化合物99を得た。化合物99(70mg、収率:23.4%)を白色固体として得た:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 5H), 6.82 - 6.78 (m, 2H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.92 - 3.87 (m, 3H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺431.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(100)
中間体誘導体1-イソプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール及びエチル1-(ジフルオロメチル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを化合物12にて記載した通りの条件に供して、化合物100を得た。化合物100(60mg、収率:48.41%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z (M+H)⁺= 459.2. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 2H), 8.04 (br. s, 1H), 7.79 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 7H), 5.31 - 5.20 (m, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(101)
化合物101(50mg、収率:11.58%)を白色固体として得た:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.96 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 2.9, 6.7 Hz, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.58 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.37 (ddd, J = 4.8, 7.0, 8.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 3H), 3.17 (dd, J = 4.9, 13.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 8.7, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺=433.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(102)
化合物102(100mg、収率:71.0%)を白色固体として得た:¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 8.19 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 8H), 5.31 - 5.14 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 3.8, 13.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺433.1.

(実施例2)
化合物4、10、13、25、37、49及び63
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ジフルオロメチル)-3-(イソキノリン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(3)

エチル3-ヨード-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(20g、75.18mmol)のDMF(100mL)中溶液に、ナトリウム2-クロロ-2,2-ジフルオロアセテート(22.92g、150.36mmol)及びCs₂CO₃(48.99g、150.36mmol)を加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をH₂O(200mL)で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラムXg、0%〜10%〜20%酢酸エチル/石油エーテル濃度勾配の溶離液)により精製した。化合物4A(9.1g、収率:38.30%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.47 - 7.95 (m, 1H), 7.44 - 6.95 (m, 1H), 4.53 - 4.17 (m, 2H), 1.54 - 1.17 (m, 3H).

化合物4A(500mg、1.58mmol)、1-ブロモイソキノリン(329mg、1.58mmol)、CsF(480mg、3.16mmol)及びB₂pin₂(603mg、2.37mmol)のトルエン(8mL)及びMeOH(8mL)中溶液に、N₂雰囲気下Pd(OAc)₂(35.52mg、158.21umol)及びP(1-アダマンチル)₂Bu(57mg、158.98umol)を一度に加えた。混合物をN₂雰囲気下80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をH₂O(10mL)で希釈し、EA(10mL×3)で抽出した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1から2:1)により精製した。化合物4B(80mg、収率:12.1%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.55 (ddd, J = 1.1, 7.0, 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺317.9.

化合物4B(80mg、252.14umol)のMeOH(10mL)及びH₂O(3mL)中溶液に、NaOH(40mg、1.00mmol)を加えた。混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈し、MTBE(10mL)で抽出し、次いで水性相を2N HClでpH約2〜3に酸性化し、凍結乾燥した。次いで残渣を溶液(DCM:MeOH=10:1)中で撹拌し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。化合物4C(39mg、収率:53.5%)を茶褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H).

化合物4C(64mg、221.27umol)及び中間体1D(56mg、242.75umol、HCl)のDMF(10mL)中溶液に、HBTU(101mg、266.32umol)を加え、次いでDIEA(114mg、882.06umol、153.64uL)を加え、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、EA(30mL×3)で抽出し、有機層を濃縮して、残渣を得た。残渣をPE:EA(10:1、20mL)中で摩砕し、濾取した。化合物4D(80mg、収率:76.8%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.71 - 9.27 (m, 1H), 8.84 - 8.54 (m, 2H), 8.41 - 7.57 (m, 6H), 7.30 (br s, 1H), 7.16 - 6.62 (m, 6H), 6.17 - 5.76 (m, 1H), 4.52 - 4.23 (m, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺466.1.

化合物4D(80mg、171.88umol)のDMSO(10mL)及びDCM(50mL)中溶液に、DMP(292mg、688.45umol)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO₃(25mL)及び飽和Na₂S₂O₃(25mL)でクエンチし、混合物を10分撹拌した。有機層を水(40mL×2)、ブライン(40mL×2)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、次いで濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:1から0:1)により精製した。化合物4(25mg、収率:29.9%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 - 7.97 (m, 3H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 5H), 5.46 - 5.36 (m, 1H), 3.15 (br dd, J = 4.5, 14.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 8.7, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺464.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(イソキノリン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(10)
化合物10、13、25、37、49及び63を、各々対応するカルボン酸を使用して、実施例2においてと同様に調製した。エチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを使用して、化合物10(55mg、収率:61.2%)を淡黄色固体として得た:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 3H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 5H), 5.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 4.7, 13.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 7.3, 14.3 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 428.2.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-メチル-3-(キノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(13)
エチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを使用して、化合物13(20mg、収率:76.2%)を白色固体として得た:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.77 (dt, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 4H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 429.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ジフルオロメチル)-3-(キノキサリン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(25)
化合物25(20mg、収率:52.2%)を白色固体として得た:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.23 - 7.82 (m, 5H), 7.78 (dt, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 4H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 5.77 - 5.67 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 465.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(37)
化合物37(15mg、収率:47.2%)を淡黄色固体として得た:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 1H), 7.71 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 5H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.16 - 3.21 (m, 1H), 2.75 - 2.81 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 488.2.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-メチル-3-(キナゾリン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(49)
エチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを使用して、化合物49(62mg、収率:61.3%)を白色固体として得た:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.01 (s, 5H), 5.61 - 5.35 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 5.0, 14.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 7.6, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 429.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ジフルオロメチル)-3-(キナゾリン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(63)
化合物63(28mg、収率:73.3%)を淡黄色固体として得た:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 - 7.99 (m, 4H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 5H), 5.36 (dt, J = 4.6, 7.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 4.2, 13.9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 8.5, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 465.1.

(実施例3)
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-メチル-3-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(2)

エチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(0.5g、1.79mmol)及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(665mg、3.57mmol)のジオキサン(20mL)中溶液に、S-Phos(147mg、357.06umol)及びCs₂CO₃(1.16g、3.57mmol)を加え、次いでPd(OAc)₂(40mg、178.53umol)をN₂雰囲気下で加えた。反応液を100℃で17時間撹拌した。反応混合物を濾過し、EA(30mL×2)で洗浄し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム4g、20mL/分で0〜10%酢酸エチル/石油エーテル濃度勾配の溶離液)により精製した。化合物2A(0.15g、収率:22.8%)を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.75 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 339.1.

実施例1に示した通りに、化合物2Aを化合物2Dに変換した。化合物2D(0.10g、収率:72.2%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 - 7.84 (m, 4H), 7.30 - 7.17 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.57 - 5.44 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 3H), 3.28 - 3.08 (m, 6H), 2.86 - 2.70 (m, 4H), 1.43 - 1.38 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 485.3.

化合物2D(100mg、206.38umol)のEtOAc(2mL)中溶液に、HCl/EtOAc(4M、4mL)を加え、混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をCH₃CN(10mL×2)中で摩砕し、次いで濃縮して、残渣を得た。化合物2(75mg、収率:94.3%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.35 (br s, 2H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 7.87 (br s, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 5H), 5.53 - 5.29 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.28 - 2.86 (m, 10H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 385.2.

(実施例4)
化合物6〜7
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(ベンゾ[D]チアゾール-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(7)

7-ブロモベンゾ[d]チアゾール(900mg、4.2mmol)のジオキサン(20mL)中溶液に、KOAc(843mg、8.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.07g、4.2mmol)、Pd(dppf)Cl₂(307mg、420umol)を加えた。次いで混合物をN₂雰囲気下90℃で12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、反応液を濾過した。濾過した液体を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。H₂O(20mL)を残渣に加え、混合物をEA(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物6A(1.0g、粗製物)を黒色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。

実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物6Aを化合物6に変換した。化合物6(50mg、収率:33%)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 9.36 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.41 - 5.22 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 3.8, 14.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.2, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺434.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(ベンゾ[D]チアゾール-7-イル)-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(7)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物6A及び4Aを化合物7に変換した。化合物7(60mg、収率:51.6%)を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 9.41 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 8.02 - 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 4H), 7.24 (br s, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 3.21 (br dd, J = 3.3, 13.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.1, 13.5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺470.1.

(実施例5)
化合物32、62、69及び61

K₂CO₃(5.26g、38.06mmol)を、4-ブロモ-1H-インダゾール(5g、25.38mmol)のDMF(50mL)中混合物に加えた。30分後、MeI(18.2g、128.22mmol、8.0mL)を加え、混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物をH₂O(150mL)及びEA(50mL)で処理した。有機層を分離し、水性層をEA(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、MgSO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1から5/1)により精製して、一対の異性体を得た。

異性体1(化合物32A、R_f=0.54、PE/EA=5/1):4-ブロモ-1-メチル-インダゾール(3.2g、収率59.8%)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 7.98 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 4.04 (s, 3H).

異性体2(化合物32B、R_f=0.24、PE/EA=5/1):4-ブロモ-2-メチル-インダゾール(1.3g、収率24.3%)を無色粘着性油状物として得た。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (dd, J=7.3, 8.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H).

KOAc(1.12g、11.37mmol)を、化合物32A(1.2g、5.69mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.17g、8.53mmol)のDMF(25mL)中混合物に加え、続いてPd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(232mg、284.09umol)を加えた。次いで窒素ガスを混合物に通して吹き込んだ。混合物を85℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物をEA(75mL)及びブライン(100mL)で処理した。混合物をセライトに通して濾過した。濾液を分離漏斗に移した。有機層を分離し、MgSO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1から5/1)により精製して、化合物32C(1.5g、収率87.9%)を無色粘着性油状物として得た。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 6.8, 8.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).

KOAc(1.2g、12.3mmol)を、化合物32B(1.3g、6.2mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.4g、9.3mmol)のDMF(20mL)中混合物に加えた。N₂ガスを混合物に通して吹き込んだ。次いでPd(dppf)Cl₂ ^.CH₂Cl₂(253mg、309.8umol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下85℃で12時間撹拌した。混合物をEA(50mL)及びブライン(50mL)で希釈した。混合物をセライトに通して濾過した。濾液を分離漏斗に移した。有機層を分離し、水性層をEA(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(35mL)で洗浄し、MgSO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1から2/1)により精製して、化合物32D(1.5g、収率94.4%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z (M+H)⁺259.2。

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-メチル-3-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(32)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物32C及びエチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを化合物32に変換した。化合物32(60mg、収率:60.0%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 8.38 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (br d, J = 9.5 Hz, 3H), 7.82 (br s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 7H), 5.38 - 5.25 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.15 (br dd, J = 3.4, 13.7 Hz, 1H), 2.81 (br dd, J = 10.2, 13.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 431.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ジフルオロメチル)-3-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(62)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物32C及び中間体4Aを化合物62に変換した。化合物62(96mg、収率:48.9%)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ8.52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.18 - 7.70 (m, 3H), 7.69 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 5H), 5.45 - 5.28 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 3H), 3.21 (dd, J = 4.4, 14.2 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 9.4, 14.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺467.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-メチル-3-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(69)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物32D及びエチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを化合物69に変換した。化合物69(230mg、収率:69.7%)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 6H), 7.15 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 5.33 - 5.28 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 3.9, 13.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 431.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ジフルオロメチル)-3-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(61)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物32D及び中間体4Aを化合物61に変換した。化合物61(250mg、収率:85.9%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺= 467.2.

(実施例6)
化合物33〜34、77

K₂CO₃(3.51g、25.38mmol)を、7-ブロモ-1H-インダゾール(5g、25.38mmol)のDMF(50mL)中混合物に加えた。30分後、MeI(18.05g、7.92mL、127.17mmol)を加え、混合物を25℃で3時間撹拌した。不溶物質を濾過により除去した。濾液を真空で濃縮した。残渣をH₂O(50mL)及びEA(50mL)で処理した。有機層を分離し、ブライン(15mL×2)で洗浄し、MgSO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1から3/1)により精製して、一対の異性体を得た。

異性体1(化合物33A、R_f=0.54、PE/EA=5/1):7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール(2.85g、収率53.2%)を無色油状物として得、これは静置した後、白色固体になった。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 0.9, 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.8, 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 4.28 (s, 3H).

異性体2(化合物33B、R_f=0.18、PE/EA=5/1):7-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾール(1.85g、収率34.5%)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 7.3, 8.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H).

KOAc(1.35g、13.74mmol)を、化合物33A(1.45g、6.87mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.62g、10.31mmol)のDMF(25mL)中混合物に加えた。窒素ガスを混合物に通して吹込み、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(280mg、342.87umol)を加えた。次いで混合物を85℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物をEA(75mL)及びブライン(100mL)で処理した。混合物をセライトに通して濾過した。濾液を分離漏斗に移した。有機層を分離し、MgSO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1から5/1)により精製して、化合物33C(1.7g、収率90.1%)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 7.99 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.0, 7.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.0, 8.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 1.41 (s, 12H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺259.2.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-メチル-3-(1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(33)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物33C及びエチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを化合物33に変換した。化合物33(70mg、収率:43.6%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 7.13 - 7.06 (m, 4H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.10 (br dd, J = 3.4, 13.9 Hz, 1H), 2.69 (br dd, J = 9.8, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺431.2.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ジフルオロメチル)-3-(1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(34)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物33C及び中間体4Aを化合物34に変換した。化合物34(30mg、収率:27.0%)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.92 - 7.43 (m, 4H), 7.22 - 7.07 (m, 7H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 9.4, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 467.2), 4.21 - 4.09 (m, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺= 467.2.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ジフルオロメチル)-3-(2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(77)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物2-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール(33Cと同様の手順を使用して中間体33Bから調製した)及び中間体4Aを化合物77に変換した。化合物77(30mg、収率:42.6%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (s, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 2H), 8.05 - 7.88 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺467.2.

(実施例7)
化合物17、31、51、70、24、26及び55

エチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(1g、3.57mmol)のMeOH(15mL)中溶液に、NaOH(714mg、17.85mmol)のH₂O(2mL)中溶液を加え、混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去し、次いで水(30mL)で希釈し、1N HClでpH約3に酸性化し、沈殿物が生成し、固体を濾過し、真空乾固した。残渣を更には精製せずに次のステップに使用した。化合物17A(850mg、収率:94.5%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (s, 1H), 8.31 - 8.08 (m, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 3H).

化合物17A(0.85g、3.37mmol)及び中間体1D(856mg、3.71mmol、HCl)のDMF(20mL)中溶液に、HBTU(1.53g、4.05mmol)及びDIEA(13.49mmol、2.35mL)を加え、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃で水(50mL)にて希釈し、沈殿物が生成し、固体を濾過し、真空乾固した。残渣を更には精製せずに次のステップに使用した。化合物17B(1.2g、収率:83.0%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.36 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 3.3, 5.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.89 - 2.62 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺429.0.

化合物17B(1.2g、2.80mmol)及び(3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(756mg、4.20mmol)のジオキサン(30mL)及びH₂O(3mL)中溶液に、K₂CO₃(775mg、5.60mmol)を加え、次いでPd(dppf)Cl₂(205mg、280.23umol)をN₂雰囲気下で加え、混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、EA(50mL)で希釈し、濾過し、EA(20mL×2)で洗浄し、濾液を水(50mL×2)で洗浄し、次いでNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム12g、30mL/分で0〜100%酢酸エチル/石油エーテル濃度勾配からEA:MeOH=10:1の溶離液)により精製した。化合物17C(0.4g、収率:32.7%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.11 (m, 7H), 5.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 3.5, 5.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.87 - 2.66 (m, 2H).

化合物17C(120mg、274.94umol)のMeOH(3mL)中溶液に、CH₃NH₂(549.88umol、8mL)を加え、次いで混合物を45℃で40時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、DCM(20mL)で希釈し、濾過し、固体を集めた。残渣を分取HPLC(カラム:YMC-Actus Triart C18 100×30mm×5um;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:10%〜66%、8.5分)により精製した。化合物17D(60mg、収率49.8%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.6, 11.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.11 (m, 8H), 4.47 (br s, 1H), 4.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.82 - 2.65 (m, 5H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺436.1.

化合物17D(60mg、137.78umol)のDMSO(3mL)及びDCM(50mL)中溶液に、DMP(234mg、551.12umol)を加え、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、Na₂S₂O₃(飽和、30mL)及びNaHCO₃(飽和、30mL)を加えることによりクエンチし、混合物をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH₂O(50mL)で洗浄し、次いでブライン(50mL×2)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCH₃CN中で摩砕し、濾過し、固体を真空乾固した。化合物17(15mg、収率:22.8%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.48 - 8.35 (m, 2H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (td, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺434.2.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(ベンゾ[D]オキサゾール-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(31)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール(33Cと同様の手順を使用して7-ブロモベンゾ[d]オキサゾールから調製した)及び中間体17Bを化合物31に変換した。化合物31(60mg、収率:60.2%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.20 (m, 6H), 5.26 - 5.19 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺418.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(ベンゾ[D]チアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(51)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物ベンゾ[d]チアゾール-4-イルボロン酸(33Cと同様の手順を使用して4-ブロモベンゾ[d]チアゾールから調製した)及び中間体17Bを化合物51に変換した。化合物51(75mg、収率:69.6%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 5.22 - 5.06 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 434.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(ベンゾ[D]チアゾール-4-イル)-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(70)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物ベンゾ[d]チアゾール-4-イルボロン酸(33Cと同様の手順を使用して4-ブロモベンゾ[d]チアゾールから調製した)及び中間体70A(17Bと同様の手順を使用して4Aから調製した)を化合物70に変換した。化合物70(50mg、収率:48.5%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 9.14 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 8.11 - 7.87 (m, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 5H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 470.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ジフルオロメチル)-3-(2,5-ジメチルフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(24)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物2-(2,5-ジメチルフラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン及び中間体70A(17Bと同様の手順を使用して4Aから調製した)を化合物24に変換した。化合物24(140mg、収率:79.8%)を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.56 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 - 7.67 (m, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.35 - 5.29 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 4.0, 14.1 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 12.1 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 431.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ジフルオロメチル)-3-(2-メチルフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(26)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチルフラン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン及び中間体70A(17Bと同様の手順を使用して4Aから調製した)を化合物26に変換した。化合物26(128mg、収率:95.87%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 - 7.67 (m, 3H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.23 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.79 (br dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺417.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(2,5-ジメチルフラン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(55)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物2-(2,5-ジメチルフラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン及び中間体17Bを化合物55に変換した。化合物55(22mg、収率:26.5%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 - 8.03 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 6.13 - 6.02 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 4.0, 13.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺395.2.

(実施例8)
化合物68及び71

イットリウムトリス(トリフルオロメタンスルホネート)(249mg、0.5mmol)及びトリエチルオルトホルメート(15mL、93.1mmol)を合わせた。この混合物に、2-アミノ-3-ブロモフェノール(1.8g、9.31mmol)のDMSO(20mL)及びピリジン(1.5mL、18.6mmol)中溶液を加えた。反応混合物を加熱ブロック中60℃で18時間撹拌した。混合物にH₂O(200mL)を加え、EA(50mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をFCC(0〜50%EA/PE)により精製して、化合物68A(1g、収率51.7%)を赤色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.96 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 198.0.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(ベンゾ[D]オキサゾール-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(68)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール(68B)(33Cと同様の手順を使用して68Aから調製した)及び中間体17Bを化合物68に変換した。化合物68(10mg、収率:6.7%)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.08 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.26 - 5.21 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 8.5, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 418.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(ベンゾ[D]オキサゾール-4-イル)-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(71)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物68B及び中間体70A(17Bと同様の手順を使用して4Aから調製した)を化合物71に変換した。化合物71(124mg、収率:77.99%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 - 7.88 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 2.9, 6.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.30 - 7.14 (m, 5H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 8.9, 14.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 454.1.

(実施例9)
化合物35及び50

TEA(1.5mL、10.64mmol)を、2-アミノ-3-ブロモフェノール(1g、5.32mmol)及びCDI(1.72g、10.64mmol)のTHF(20mL)中混合物に加えた。混合物を60℃で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン(60mL)で希釈した。有機層を1M塩酸(2×30mL)及び水(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。化合物35A(1.1g、収率96.64%)を赤色固体として得、これを次のステップに直接使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.19 (br s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H).

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-メチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[D]オキサゾール-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(35)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(35B)(33Cと同様の手順を使用して35Aから調製した)及び中間体17Bを化合物35に変換した。化合物35(18mg、収率:29.62%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.47 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (br t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.49 - 5.40 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 3H), 3.30 (dd, J = 4.8, 14.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 434.2.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1-(ジフルオロメチル)-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[D]オキサゾール-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(50)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物35B及び中間体70A(17Bと同様の手順を使用して4Aから調製した)を化合物50に変換した。化合物50(20mg、収率:22.8%)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.27 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 - 7.90 (m, 1H), 7.83 - 7.58 (m, 2H), 7.23 - 6.59 (m, 9H), 5.24 (s, 1H), 2.99 - 2.97 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 470.1.

(実施例10)
化合物16

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(1H-インダゾール-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(16)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(16A)(33Cと同様の手順を使用して4-ブロモ-1H-インダゾールから調製した)及びエチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを化合物16に変換した。化合物16(60mg、収率:77.4%)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 13.05 (br s, 1H), 8.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 7H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 3.8, 14.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺417.1.

(実施例11)
化合物39

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(1H-インダゾール-7-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(39)
NaH(406mg、10.2mmol、純度60%)を、0℃で7-ブロモ-1H-インダゾール(1g、5.1mmol)のTHF(15mL)中混合物に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでSEM-Cl(1.35mL、7.62mmol)を加えた。添加後、反応温度を室温(22℃)にゆっくり上げ、混合物を22℃で15時間撹拌した。混合物を飽和NH₄Cl(30mL)を加えてクエンチした。次いで混合物をEA(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水MgSO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/0から8/1)により精製して、化合物39A(1.1g、収率66.2%)を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 0.9, 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), -0.13 (s, 9H).

実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(39B)(33Cと同様の手順を使用して39Aから調製した)及びエチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを化合物39Fに変換した。化合物39F(203mg、収率:70.49%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 (s, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.71 - 7.50 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 6H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 8.5, 14.1 Hz, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 3H), 0.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.14 (s, 9H).

HCl/EtOAc(4M、4mL)を化合物39F(160mg、0.3mmol)の混合物に加えた。混合物を30℃で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したケーキを真空下で濃縮した。化合物39(66mg、収率54.1%)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.74 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 3H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 4H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺=417.1.

(実施例12)
化合物9、47及び48

エチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(4g、14.28mmol)及び1H-ベンゾ[d]イミダゾール(2g、16.93mmol)のDMF(40mL)中溶液に、Cs₂CO₃(9.31g、28.57mmol)、1H-ベンゾトリアゾール(340mg、2.86mmol)及びCuI(272mg、1.43mmol)を加えた。混合物をN₂下110℃で48時間撹拌した。混合物をH₂O(100mL)で希釈し、EtOAc(150mL)で洗浄した。水性相を集め、1N HClでpHを約4に調整し、EtOAc(300mL)で洗浄した。水性相を集め、真空で濃縮した。残渣をMeOH(40mL)で摩砕した。固体を濾別した。濾液を集め、濃縮した。残渣を分取HPLC(HCl)により精製して、化合物9A(380mg、収率:10.74%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z (M+H)⁺242.9。

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(1H-ベンゾ[D]イミダゾール-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(9)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物49A及び中間体1Dを化合物9に変換した。化合物9(70mg、収率:46.85%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z (M+H)⁺417.1. ¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (br. s, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 7H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H).

4-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(1g、7.93mmol)及びHCOOH(10mL)の混合物を90℃で2時間撹拌した。溶液を5N NaOHでpH約7に調整した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を集め、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物47A(1g、粗製物)を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。

エチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート及び中間体47Aを中間体9Aにおいてと同様の反応条件に供し、反応により生成物47B及び48Aを得た。生成物を分取HPLC(HCl)により精製して、混合物400mgを茶褐色固体として得、これをSFC(カラム:AD(250mm×30mm、5um);移動相:[0.1%NH₃H₂O MEOH];B%:25%〜25%、分)により再度精製して、化合物47B(100mg、収率:2.61%)を白色固体として;化合物48A(100mg、収率:2.61%)を白色固体として得、これをSFCにより再度精製して、48A(90mg)を得た。MS(ESI) m/z (M+H)⁺260.9。

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[D]イミダゾール-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(47)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物47B及び中間体1Dを化合物47に変換した。化合物47(50mg、収率:48.0%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺435.2.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[D]イミダゾール-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(48)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物48A及び中間体1Dを化合物48に変換した。化合物48(40mg、収率:28.2%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 - 8.21 (m, 3H), 7.80 - 7.41 (m, 3H), 7.38 - 7.04 (m, 7H), 5.31 (br. s, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺435.2.

(実施例13)
化合物20及び21

2-(フラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1g、5.15mmol)のDMF(15mL)中溶液に、NCS(723mg、5.41mmol)を加えた。混合物を25℃で4時間撹拌した。得られた溶液を10%Na₂S₂O₃水溶液(50mL)で処理し、MTBE(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム12g、25mL/分で0〜10%酢酸エチル/石油エーテル濃度勾配の溶離液)により精製した。化合物20A(0.37g、収率:31.4%)を無色油状物として得た。化合物20B(0.13g、収率:11.0%)を無色油状物として得た。化合物20A及び化合物20Bの混合物。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.92 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).^. MS (ESI) m/z (M+H)⁺254.9.

化合物70A(400mg、861.69umol)及び化合物20A(216mg、945.38umol)及び化合物20B(80mg、350.14umol)のジオキサン(20mL)及びH₂O(2mL)中溶液に、N₂下Pd(dppf)Cl₂(70mg、95.67umol)及びK₂CO₃(300mg、2.17mmol)を加え、混合物をN₂雰囲気下90℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEA(30mL)及びH₂O(40mL)で希釈し、濾過し、濾液をEA(20mL×2)で抽出し、次いで有機相をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取TLC(SiO₂、PE:EA=1:2.5)により精製した。次いで残渣を分取HPLC(HCl条件;カラム:YMC-Actus Triart C18 100×30mm×5um;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:30%〜60%、10分)により精製した。化合物20C(120mg、収率:31.6%)を白色固体として得た。化合物21A(45mg、収率:11.8%)を白色固体として得た。

化合物20C:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (s, 0.3H), 8.54 (s, 0.7H), 8.21 - 7.71 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 6H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 5.86 (d, J = 5.7 Hz, 0.7H), 5.75 (d, J = 5.7 Hz, 0.3H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 0.7H), 3.87-3.83 (m, 0.3H), 2.91 - 2.69 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺439.0.

化合物21A:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (s, 0.2H), 8.62 (s, 0.8H), 8.23 - 7.69 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 6H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 5.86 (d, J = 5.7 Hz, 0.8H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 0.2H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 3.5, 5.7 Hz, 0.8H), 3.88 (d, J = 5.3 Hz, 0.2H), 2.92 - 2.67 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺439.0.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(2-クロロフラン-3-イル)-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(20)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物20Cを化合物20に変換した。化合物20(90mg、収率:70.6%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 - 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.38 - 5.21 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺437.0.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(5-クロロフラン-3-イル)-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(21)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物21Aを化合物21に変換した。化合物21(30mg、収率:65.7%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 - 7.71 (m, 2H), 7.26 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.74 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.36 - 5.23 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.3, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺437.1.

(実施例14)
化合物36

2-(フラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1g、5.10mmol)のDMF(15mL)中溶液に、NCS(1.50g、11.21mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた溶液を10%Na₂S₂O₃水溶液(50mL)で処理し、MTBE(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム12g、20mL/分で0〜10%酢酸エチル/石油エーテル濃度勾配の溶離液)により精製した。化合物36A(0.5g、収率:37.0%)を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.45 - 6.23 (m, 1H), 1.31 (s, 12H).

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(2,5-ジクロロフラン-3-イル)-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(36)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物36A及び中間体70A(17Bと同様の手順を使用して4Aから調製した)を化合物36に変換した。化合物36(100mg、収率:71.7%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 - 7.72 (m, 3H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.47 - 5.19 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 3.6, 13.8 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺471.0.

(実施例15)
化合物19及び15

2-(フラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(500mg、1.79mmol)及び3-フリルボロン酸(250mg、2.23mmol)のジオキサン(20mL)及びH₂O(1mL)中溶液に、N₂下K₂CO₃(620mg、4.49mmol)及びPd(dppf)Cl₂(131mg、179.03umol)を加えた。混合物をN₂下80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEA(30mL)及びH₂O(30mL)で希釈し、濾過した。濾液をEA(20mL)で抽出し、次いで有機相をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム24g、30mL/分で0〜30%酢酸エチル/石油エーテル濃度勾配の溶離液)により精製した。化合物19A(350mg、収率:88.8%)を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.39 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺221.0.

化合物19A(100mg、454.08umol)のDMF(3mL)中溶液に、NCS(68mg、509.24umol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応液をH₂O(20mL)で希釈し、EA(20mL×2)で抽出し、有機相をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取TLC(SiO₂、PE:EA=2:1)により精製した。化合物19B(70mg、収率:60.5%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.92 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 254.9.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(2-クロロフラン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(19)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物19Bを化合物19に変換した。化合物19(40mg、収率:35.0%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 3.9, 13.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺401.1.
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(2,5-ジクロロフラン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(15)

化合物19A(50mg、227.04umol)のDMF(2mL)中溶液に、NCS(68mg、509.24umol)を加えた。混合物を100℃で1.5時間撹拌した。反応液をH₂O(20mL)で希釈し、EA(20mL×2)で抽出し、有機相をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取TLC(SiO₂、PE:EA=2:1)により精製した。化合物15A(40mg、収率60.9%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.93 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺289.0.

実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物15Aを化合物15に変換した。化合物15(35mg、収率:47.2%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.35 - 5.19 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 10.1, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺435.0.

(実施例16)
化合物23、3、46、52及び79

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(2,5-ジメチルフラン-3-イル)-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド(23)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物メチル4-ブロモ-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキシレート及び2-(2,5-ジメチルフラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを化合物23に変換した。化合物23(110mg、収率:65.02%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 5.94 (s, 1H), 5.61 - 5.41 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 3.5, 14.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺399.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド(3)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物メチル4-ブロモ-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキシレート及び(4-フルオロフェニル)ボロン酸を化合物3に変換した。化合物3(235mg、収率:68.1%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26 - 8.12 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 7H), 5.56 - 5.38 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 10.3, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺399.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(2-メチルフラン-3-イル)-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド(46)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物エチル4-クロロ-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキシレート及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチルフラン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボロランを化合物46に変換した。化合物46(45mg、収率:42.84%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 7.22 (qd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.60 - 5.43 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 3.5, 13.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.1, 14.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺385.1.

エチル4-クロロ-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキシレート(3.0g、15.57mmol)のジオキサン(50mL)及びH₂O(5mL)中溶液に、Cs₂CO₃(15.2g、46.72mmol)及び3-フリルボロン酸(2.1g、18.69mmol)を加え、混合物を脱気し、N₂で3回パージし、次いでPd(P(t-Bu)₃)₂(796mg、1.56mmol)を加えた。混合物をN₂下80℃で12時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、残渣をH₂O(100mL)で希釈し、EA(100mL×3)で抽出した。得られた有機相を合わせ、ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から10:1)により精製して、化合物52A(2g、収率57.3%)を無色油状物として得た。¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

化合物52A(1.5g、6.69mmol)のDMF(20mL)中溶液に、NCS(1.0g、7.49mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応液をH₂O(60mL)で希釈し、EA(20mL×3)で抽出し、合わせた有機相をNa₂S₂O₃(10%水溶液、20mL)及びブライン(20mL×3)で洗浄し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から10:1)により精製して、純粋な化合物52B(330mg、収率:19.5%)を無色油状物として、及び化合物52A及び化合物52Cから成る混合物(500mg)を得た。化合物52A及び化合物52Cから成る混合物を分取TLC(PE:EA=100:1、5回)により精製して、化合物52C(135mg、収率:7.8%)を白色固体として得た。化合物52B:¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) δ 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 化合物52C: ¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(5-クロロフラン-3-イル)-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド(52)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物エチル4-(5-クロロフラン-3-イル)-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキシレート(52C)を化合物52に変換した。化合物52(60mg、収率:62.8%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 6.81 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.57 - 5.49 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 10.3, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 405.0.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(2-クロロフラン-3-イル)-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド(79)
実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物エチル4-(2-クロロフラン-3-イル)-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキシレート(52B)を化合物79に変換した。化合物52(50mg、収率:52.3%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.56 - 5.47 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺405.0.

(実施例17)
化合物85〜86、57及び82

N-(1-(オキサゾール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド(85)
LiAlH₄(406.2mg、10.70mmol)のTHF(20mL)中混合物に、tert-ブチル(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(3g、9.73mmol)のTHF(20mL)中溶液をN₂雰囲気下0℃で滴下添加した。添加後、混合物を0℃で1時間撹拌した。5℃未満に温度を維持しながら、EtOAc(6mL)を反応混合物に滴下添加し、この後HCl(1M、10mL)を加えた。反応混合物を分離漏斗中で分離し、水溶液をEtOAc(30mL×2)で抽出し、合わせた有機相をHCl(1M、30mL×3)、飽和NaHCO₃(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水した。濾過し、濾液を濃縮して、化合物85A(2.3g、収率:94.8%)を白色固体として得た。生成物を次のステップに直接使用した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.52 (s, 1H), 7.40 - 7.10 (m, 6H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).

オキサゾール(166.2mg、2.41mmol)を含むTHF(20mL)中溶液を窒素下BH₃.THF(1M、2.41mL)で処理し、混合物を5〜15℃で30分間撹拌し、次いで-70℃に冷却した。n-BuLiを含む溶液(シクロヘキサン中2.5M、1mL)を滴下添加し、混合物を-70℃で30分間撹拌した。化合物85A(300mg、1.20mmol)を含むTHF(10mL)中溶液を加え、混合物を撹拌し、反応が完結する(24時間後)間、室温(5〜15℃)に加温した。次いで混合物を-78℃に冷却し、エタノール中5%酢酸(13.8mL)をゆっくり加えることによりクエンチし、室温(5〜15℃)に加温し、18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をH₂O(15mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から0:1)により精製して、化合物85B(170mg、収率:24.4%)を無色油状物として得た。MS(ESI) m/z (M-Boc)⁺218.9。

化合物85B(170mg、533.97umol)のEtOAc(5mL)中混合物をHCl/EtOAc(4M、10mL)と混合し、室温(5〜15℃)で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、化合物85C(150mg、粗製物、HCl)を白色固体として得た。生成物を次のステップに直接使用した。

4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボン酸(121.4mg、588.9umol)、化合物85C(150mg、588.90umol、HCl)、DIEA(0.3mL、1.77mmol)及びHBTU(245.67mg、647.79umol)のDMF(10mL)中混合物を5〜15℃で3時間撹拌した。反応液をH₂O(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、HCl(1M、30mL)、飽和NaHCO₃水溶液(30mL)、ブライン(30mL×2)で洗浄し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(HClシステム)精製により精製して、化合物85D(50mg、収率:20.8%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.02 - 8.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 - 7.16 (m, 12H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.64 - 4.49 (m, 1H), 3.20 - 2.77 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺407.0.

化合物85D(50mg、123.01umol)のDCM(20mL)中混合物に、DMP(156.5mg、369.04umol)を加え、室温(5〜15℃)で撹拌した。1.5時間後、DMP(100mg)を加え、反応液を30℃で終夜(16時間)撹拌した。反応液をDCM(20mL)で希釈し、飽和Na₂S₂O₃水溶液(30mL)でクエンチし、分離した。有機相を飽和NaHCO₃水溶液(20mL)及びブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水した。濾過し、濾液を濃縮した。化合物85(40mg、収率:62.3%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 7H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺405.1. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.88 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 3H), 7.47 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.99 (dt, J = 5.3, 7.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 5.1, 13.9 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 7.5, 14.1 Hz, 1H).
N-(1-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド(86)

1,3-ベンゾオキサゾール(573.4mg、4.81mmol)のTHF(20mL)中溶液に、-10℃でi-PrMgCl(2.0M、1.60mL)を加え、反応混合物を-10℃で1時間撹拌した。次いで化合物85A(400mg、1.60mmol)をTHF(20mL)中溶液として加え、反応混合物を-10℃で2時間、続いて5〜15℃で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をEtOAc(60mL)で希釈し、ブライン(30mL×2)で洗浄し、濃縮して、残渣を得た。残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(30mL×3)で洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0から5:1)により精製して、化合物86A(270mg、収率:45%)を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.77 - 7.63 (m, 1H), 7.52 (dt, J = 2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 5.11 - 4.88 (m, 2H), 4.53 - 4.19 (m, 2H), 3.08 (br. d, J=7.6 Hz, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+Na⁺) 391.0.

化合物85にて記載した通りの手順を使用して、化合物86Aを化合物86に変換した。化合物86(180mg、収率:78.53%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 6H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.89 - 5.79 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 3.8, 14.1 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 9.9, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺455.0.
N-(1-(オキサゾール-2-イルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド(57)

化合物(tert-ブトキシカルボニル)フェニルアラニン及びオキサゾール-2-アミンを化合物85にて記載した条件を使用してカップリングして、中間体57Aを得、これを化合物57に変換した。化合物57(35mg、収率:11.2%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.72 (br. s, 1H), 9.47 (br. d, J=7.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺420.2.
N-(1-シアノ-2-フェニルエチル)-4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド(82)

2-フェニルアセトアルデヒド(3g、24.97mmol、1.95mL)のMeOH(70mL)中撹拌溶液に、MeOH中NH₃(30mL)及びTi(i-PrO)₄(10.64g、37.45mmol、11.05mL)を加え、得られた溶液を15℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物にTMSCN(4.46g、44.94mmol、5.62mL)を加え、次いで反応混合物を15℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)でクエンチし、得られた白色沈殿物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相をブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物82A(2g、収率:54.8%)を黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.36 - 7.20 (m, 5H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.38 (br s, 2H)

化合物85にて記載した通りの条件を使用して、化合物82Aを4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボン酸とカップリングして、化合物82を得た。化合物82(130mg、収率:40.1%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.88 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 5.25 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.07 (m, 2H).

(実施例18)
化合物41、40、38、67、40、65、42、64、74及び72

tert-ブチル(1-シアノ-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(27g、97.7mmol)のジオキサン(150mL)中混合物に、HCl(6N、360mL)を加えた。混合物を100℃で12時間撹拌した。加水分解反応液を室温に冷却し、次いで真空で濃縮して120mLにした。水性相をNaOH(固体)でpHを約11〜12にまでアルカリ性化した。アルカリ性化した水性相を精製せずに次のステップに使用した。

アルカリ性化した水性溶液化合物41A(97.7mmol)のH₂O(120mL)中混合物に、ジオキサン(60mL)及び(Boc)₂O(45mL、195.9mmol)を加え、pHをNaOH(2M)にて10と11の間で維持しながら、これを25℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。pHを約12〜13にアルカリ性化した後、水性相をEA(80mL×2)で洗浄し、6N HClでpHを約2〜3にまで酸性化し、次いでEA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、化合物41B(29.5g、粗製物)を薄赤色粘着性液体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 7.32 - 7.14 (m, 6H), 6.73 - 6.35 (m, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 9H).

化合物41B(11g、37.3mmol)のDMF(80mL)中混合物に、K₂CO₃(10.3g、74.5mmol)を、続いてMeI(4.9mL、78.9mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いでH₂O(200mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、化合物41C(8.56g、収率74.2%)を薄黄色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 7.33 - 7.11 (m, 5H), 6.84 - 5.99 (m, 1H), 5.91 - 5.34 (m, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+Na)⁺ 332.1, (M-Boc+H)⁺ 210.1.

化合物41C(4g、12.9mmol)のEtOAc(10mL)中混合物に、HCl/EtOAc(4M、40mL)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をEA(20mL)で摩砕した。固体を集め、真空乾固して、化合物41D(2.68g、収率84.3%、HCl)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 8.27 (s, 3H), 7.41 - 7.17 (m, 5H), 6.71 - 6.34 (m, 1H), 4.53 - 3.93 (m, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.11 - 2.82 (m, 2H).
メチル3-(1-シクロプロピル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-2-オキソ-4-フェニルブタノエート(41)及び3-(1-シクロプロピル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-2-オキソ-4-フェニルブタン酸(60)

1-シクロプロピル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.3g、1.3mmol)及び中間体41D(387.5mg、1.6mmol、HCl)のDMF(10mL)中混合物に、HBTU(500mg、1.3mmol)及びDIEA(750uL、4.31mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでH₂O(100mL)で希釈し、EA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を1N HCl(30mL)、飽和NaHCO₃(30mL)、ブライン(30mL×3)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、化合物41E(0.55g、収率99.7%)を白色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.96 - 7.67 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.33 - 7.13 (m, 8H), 5.96 - 5.55 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 3H), 2.97 - 2.68 (m, 2H), 1.14 - 0.96 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 420.1.

化合物41E(0.54g、1.3mmol)のDCM(50mL)中混合物に、DMP(1.6g、3.9mmol)を加えた。混合物を25℃で50分間撹拌した。反応液をDCM(20mL)で希釈し、飽和Na₂S₂O₃溶液40mL及び飽和NaHCO₃溶液40mLによりクエンチし、5分間撹拌した。反応をクエンチした後、反応混合物を分離漏斗中に注ぎ入れ、分離した。分離した水性相をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、化合物41(0.51g、収率93.6%)を淡黄色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ. 8.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 8H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 1.12 - 0.98 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 418.2.

化合物41(0.15g、359.3umol)のAcOH(2mL)中混合物に、HCl(12M、2mL)を一度に加えた。混合物を40℃で1時間撹拌した。混合物をH₂O(50mL)で希釈し、EA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取HPLC(HCl条件)により精製して、化合物60(40mg、収率27.6%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ. 8.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 8H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 1.14 - 0.96 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 404.1.
メチル2-オキソ-4-フェニル-3-(4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド)ブタノエート(38)及び2-オキソ-4-フェニル-3-(4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド)ブタン酸(67)

化合物41においてと同様の手順を使用して、化合物38を4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボン酸及び中間体41Dから調製した。化合物38(0.440g、収率88.4%)を白色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (DMSO-d_6,400 MHz) δ 9.27 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.31 - 7.21 (m, 5H), 5.32 (ddd, J = 5.0, 7.5, 9.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 4.9, 14.2 Hz, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 396.1.

化合物60においてと同様の手順を使用して、化合物67を化合物38から調製した。化合物67(0.123g、収率82.89%)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 7.84 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 5.40 (ddd, J = 4.8, 7.8, 9.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 4.8, 14.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 382.1.
メチル3-(3-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-2-オキソ-4-フェニルブタノエート(40)及び3-(3-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-2-オキソ-4-フェニルブタン酸(65)

化合物41においてと同様の手順を使用して、化合物40を3-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸及び中間体41Dから調製した。化合物40(0.520g、収率87.1%)を黄色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 8.12 (br.s., 2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 5H), 5.00 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 5.3, 14.1 Hz, 1H), 2.94 (br.dd, J = 8.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺410.1.

化合物60においてと同様の手順を使用して、化合物65を化合物40から調製した。化合物65(60mg、収率40.5%)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 14.10 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 4.95 (ddd, J = 4.8, 6.8, 9.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 4.6, 13.9 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 9.7, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺396.2.
メチル3-(4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-2-オキソ-4-フェニルブタノエート(42)及び3-(4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-2-オキソ-4-フェニルブタン酸(64)

化合物41においてと同様の手順を使用して、化合物42を4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸及び中間体41Dから調製した。化合物42(0.290g、収率67.0%)を薄黄色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ. 9.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 7H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 3.81 - 3.54 (m, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 411.1.

化合物60においてと同様の手順を使用して、化合物64を化合物42から調製した。化合物64(40mg、収率50.4%)を白色固体として得た。¹H NMR (CD₃CN-d_3, 400 MHz): δ 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.11 (m, 8H), 5.31 - 5.16 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 5.0, 14.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 8.8, 14.1 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 397.2.
メチル-3-(3-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-2-オキソ-4-フェニルブタノエート(74)及び3-(3-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-2-オキソ-4-フェニルブタン酸(72)

化合物41においてと同様の手順を使用して、化合物74を4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸及び中間体41Dから調製した。化合物74(0.150g、収率75.3%)を薄黄色固体として得た、¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 4H), 7.14 (dt, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 5.06 (ddd, J = 5.0, 6.8, 9.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 4.9, 13.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 9.5, 13.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 410.1.

化合物60においてと同様の手順を使用して、化合物72を化合物74から調製した。化合物72(50mg、収率64.7%)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 8.66 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.44 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.19 (m, 6H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 9.8, 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 396.2.

(実施例19)
化合物58、75、76、73、78、81、84、88、90、91、92、98及び105

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-メチル-4-(ナフタレン-1-イル)オキサゾール-5-カルボキサミド(58)
(フラスコA)1-ナフトエ酸(25g、145.2mmol)のCH₃CN(40ml)中混合物にCDI(28.3g、174.2mmol)を加え、混合物を25℃で2時間撹拌した。(フラスコB)エチルカリウムマロネート(32.3g、191.7mmol)のCH₃CN(200mL)中混合物にMgCl₂(15.2、64.0mmol)及びTEA(44.8g、435.6mmol)を少しずつ加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。フラスコA中の溶液をフラスコB中のスラリー液に移し、混合物を70℃で12時間撹拌した。反応混合物をHCl(3N、600mL)でクエンチし、溶液を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。得られた濃出物をMTBE(150mL×3)で抽出した。有機層をH₂O(150mL×3)、飽和NaHCO₃(150mL×3)及び飽和NaCl(150mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物58A(18g、収率46.9%)を無色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 243.1.

化合物58A(18g、74.3mmol、1当量)のEtOH(150mL)中混合物に、NH₄OAc(45.8g、594.4mmol)を一度に加えた。混合物を90℃で24時間撹拌した。溶媒を除去し、減圧下で濃縮した。EA(100ml)及びH₂O(50mL)を混合物に加え、有機層を分離した。水溶液をEA(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層を水(100ml×2)、飽和NaHCO₃(100mL×2)、ブライン(100mL×2)で洗浄した。次いで無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル=20/1から5/1)により精製して、化合物58B(16g、収率81.2%)を無色油状物として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.21 (br. s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.61 - 7.42 (m, 5H), 4.51 (s, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 242.0.

ピリジン(10mL、124.3mmol)を、化合物58B(3g、12.4mmol)のトルエン(20mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を0℃に冷却した。塩化アセチル(6.7mL、93.3mmol)を滴下添加し、混合物を窒素の雰囲気下0℃で6時間撹拌した。化合物58BをLCMSによりモニターしたので、追加の塩化アセチル(20mL、279.8mmol)を反応混合物中に加え、混合物を窒素の雰囲気下0℃で12時間撹拌した。反応液をブライン(30ml)でクエンチし、EA(50ml×3)で抽出し、Na₂SO₄で脱水し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO₂、PE/EA=20/1から5/1)により精製して、化合物58C(2.5g、収率66.4%)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 10.89 (s, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 3H), 7.58 - 7.36 (m, 4H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 284.1.

[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(986.6mg、2.3mmol)を、化合物58C(0.5g、1.8mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(15mL)中撹拌溶液中に加えた。混合物を25℃で30分間撹拌した。反応液を飽和NaHCO₃水溶液(20ml)でクエンチし、混合物をEtOAc(20ml)で希釈し、EtOAc(20ml×2)で抽出した。有機層を水(15ml×2)、ブライン(15ml)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル=20/1から5/1)により精製して、化合物58D(380mg、収率74.2%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.02 (dd, J = 7.8, 14.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 4H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 282.0.

化合物58Dを加水分解して中間体58Eを得、実施例1に記載した手順と同様の手順を使用してこれを中間体1Dと反応させて、化合物58を得た。化合物58(0.140g、収率64.8%)を黄色固体として得た、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 4H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 3.15 (br dd, J = 3.4, 13.9 Hz, 1H), 2.94 (br dd, J = 9.8, 13.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 428.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(75)
化合物58にて記載した手順と同様の手順を使用して、化合物75を2-フルオロ-3-メトキシ安息香酸から調製して、化合物75を得た。化合物75(0.160g、収率53.6%)を黄色固体として得た、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 - 7.05 (m, 7H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 3.9, 13.9 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 9.8, 14.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 426.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(76)
化合物58にて記載した手順と同様の手順を使用して、化合物76を2,6-ジフルオロ安息香酸から調製して、化合物76を得た。化合物76(0.153g、収率53.8%)を黄色固体として得た、¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.07 (m, 7H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 3.5, 14.1 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 10.0, 14.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 414.1.
N-(4-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(73)

実施例1にて記載した手順と同様の手順を使用して、化合物73を4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸及び中間体73Aから調製して、化合物73を得た。化合物73(0.160g、収率73.08%)を白色固体として得た、¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 8.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 3.4, 13.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺414.1.
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(2,5-ジメチルフラン-3-イル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(78)

化合物58にて記載した手順と同様の手順を使用して、化合物78を4-(2,5-ジメチルフラン-3-イル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸及び中間体1Dから調製して、化合物78を得た。化合物78(65mg、収率40.9%)を白色固体として得た、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 4H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.39 - 5.34 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 3.8, 13.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 9.8, 13.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺396.1.
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(2,5-ジクロロフラン-3-イル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(81)

化合物58Dにて記載した手順と同様の手順を使用して、化合物81Aをフラン-3-カルボン酸から調製して、化合物81Aを得た。化合物81A(1.28g、収率64.2%)を白色固体として得た、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.37 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺221.9.

化合物81A(300mg、1.36mmol)のDMF(3mL)中溶液に、NCS(580mg、4.34mmol)を加えた。混合物を100℃で6時間撹拌した。反応液をH₂O(30mL)で希釈し、EA(20mL×3)で抽出し、有機相をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から5:1)により精製した。化合物81B(80mg、収率:20.3%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.85 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.39 (br t, J = 7.1 Hz, 3H).

化合物81Bを加水分解して中間体の酸を得、実施例1に記載した手順と同様の手順を使用してこれを中間体1Dと反応させて、化合物81を得た。化合物81(68mg、収率88.3%)を淡黄色固体として得た、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 4H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.42 - 5.31 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.50 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺436.0.
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-2-メチル-4-(2-メチルフラン-3-イル)オキサゾール-5-カルボキサミド(84)

化合物58にて記載した手順と同様の手順を使用して、化合物84を2-メチルフラン-3-カルボン酸から中間体84A及び84Bを経由して調製して、化合物84を得た。化合物84(60mg、収率37.52%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z (M+1)⁺382.1. ¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 8.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (br. s, 1H), 7.81 (br. s, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.45 - 5.32 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(88)

化合物58にて記載した手順と同様の手順を使用して、化合物88をベンゾ[b]チオフェン-4-カルボン酸から中間体88A及び88Bを経由して調製して、化合物88を得た。化合物88(110mg、収率92.6%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 5H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 3.5, 13.8 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 9.9, 14.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺=434.1.
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(2-クロロフラン-3-イル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(90)

化合物90A(400mg、1.81mmol)のDMF(3mL)中溶液に、NCS(266mg、1.99mmol)を加えた。混合物を15℃で16時間撹拌した。次いで混合物を25℃で16時間撹拌した。反応液をH₂O(40mL)で希釈し、EA(30mL×2)で抽出し、有機相をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から4:1)により精製した。化合物90B(300mg、収率:64.9%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 1.46 - 1.33 (m, 3H).

化合物90Bを加水分解して中間体の酸を得、実施例1に記載した手順と同様の手順を使用してこれを中間体1Dと反応させて、化合物90を得た。化合物90(90mg、収率51.8%)を白色固体として得た、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 5.43 - 5.38 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 3.8, 14.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 10.0, 13.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺402.1.
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(91)

化合物58にて記載した手順と同様の手順を使用して、化合物91をベンゾ[b]チオフェン-7-カルボン酸から中間体91A及び91Bを経由して調製して、化合物91を得た。化合物91(15mg、収率49.6%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 5.45 - 5.41 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 3.9, 13.9 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.8, 13.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺434.1.
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(5-クロロフラン-3-イル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(92)

化合物90A(400mg、1.81mmol)のDMF(3mL)中溶液に、NCS(266mg、1.99mmol)を加えた。混合物を15℃で16時間撹拌した。次いで混合物を25℃で16時間撹拌した。反応液をH₂O(40mL)で希釈し、EA(30mL×2)で抽出し、有機相をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から4:1)により精製した。化合物92B(55mg、収率:11.9%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

化合物92Bを加水分解して中間体の酸を得、実施例1に記載した手順と同様の手順を使用してこれを中間体1Dと反応させて、化合物92を得た。化合物92(45mg、収率61.3%)を白色固体として得た、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.45 - 5.41 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 3.9, 13.9 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 9.9, 14.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 402.1.
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-4-(5-クロロ-2-メチルフラン-3-イル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(98)

化合物98A(100mg、0.42mmol)のDMF(5mL)中溶液に、NCS(57mg、0.42mmol)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物をH₂O(20mL)で洗浄し、EtOAc(15mL×2)で抽出した。有機層を集め、濃縮した。残渣をカラム(PE:EA=10:1)により精製して、化合物2(60mg、収率:52.34%)を無色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 6.94 (s, 1h), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.31 - 1.27 (m, 3H).

化合物98Bを加水分解して中間体の酸を得、実施例1に記載した手順と同様の手順を使用してこれを中間体1Dと反応させて、化合物98を得た。化合物98(80mg、収率40.15%)を薄黄色固体として得た、MS (ESI) m/z (M+1)⁺416.1. ¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
2-(5-(エトキシカルボニル)-2-メチルオキサゾール-4-イル)-N,N,N-トリメチルベンゼンアミニウム(105)

2-ニトロ安息香酸を化合物58にて記載した通りの条件に供して、化合物105Aを得た。化合物105A(480mg、収率60.4%)を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 4.21 - 4.13(m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.17 - 1.11 (m, 3H).

化合物105A(200mg、724.00umol)のEtOH(20mL)中溶液に、Pd/C(45mg、72.40umol、純度10%)及びNH₃.H₂O(2.17mmol、270uL、純度30%)を加えた。混合物をH₂風船(15psi)下25℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル=2/1から0/1)により精製した。化合物105B(75mg、収率42.1%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 3H).

化合物105B(120mg、487.29umol)及びMeI(2.77g、19.49mmol、1.21mL)のアセトン(3mL)中溶液に、K₂CO₃(300mg、2.17mmol)を加えた。混合物を40℃で48時間撹拌し、MeI(2.77g、19.49mmol、1.21mL)を加えた。混合物を40℃で48時間撹拌し、反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を分取TLC(SiO₂、DCM:EA=1:1)により精製した。化合物105(40mg、収率27.2%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.47 (m, 9H), 2.61 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺433.1.

(実施例20)
化合物80、83、87、89、95、96及び97

N-(4-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(80)
2-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸(5.77g、31.50mmol)のジオキサン(45mL)中溶液に、H₂O(12mL)中のNaOH(1.95g、48.82mmol)及びジオキサン(15mL)中のBoc₂O(8.66g、39.69mmol、9.12mL)を加えた。混合物を25℃で20時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、H₂O(60mL)を混合物に加えた。水溶液をHCl(0.5M)でpHが約3になるまで処理し、反応液をEA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をH₂O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。化合物80A(8.58g、収率:96.2%)を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 12.66 (br s, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.13 (br dd, J = 4.9, 13.9 Hz, 1H), 2.81 (br dd, J = 10.5, 13.7 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H).

化合物80A(8.58g、30.29mmol)及びN-メトキシメタンアミン(4.14g、42.41mmol、HCl)、HOBt(4.50g、33.32mmol)のCHCl₃(100mL)中混合物に、NMM(12.25g、121.16mmol、13.32mL)を滴下添加した。次いでEDCI(8.13g、42.41mmol)を混合物に加え、混合物を25℃で18時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。H₂O(100mL)及びEA(100mL)を混合物に加え、有機層を分離した。水性層をEA(60mL×2)で抽出した。合わせた有機層をHCl(0.5M、100mL)、飽和NaHCO₃(100mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物80B(9.26g、収率:91.7%)を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.38 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 4.66 (br s, 1H), 3.67 (br s, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 3H), 2.95 (br dd, J = 4.5, 13.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 1.27 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+Na)⁺348.9.

LiAlH₄(1.18g、31.21mmol)のTHF(50mL)中溶液に、N₂雰囲気下0℃で化合物80B(9.26g、28.37mmol)のTHF(100mL)中溶液を滴下添加した。添加後、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃でEA(100mL)及びHCl(1M、100mL)を加えた。有機層を分離し、水性層をEA(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をHCl(1M、100mL)、H₂O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物80C(5.65g、収率:74.5%)を黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.50 (s, 1H), 7.37 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.13 (br dd, J = 4.6, 13.9 Hz, 1H), 2.74 (br dd, J = 10.1, 13.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).

化合物80C(2g、7.48mmol)及びCsF(568mg、3.74mmol)のMeOH(50mL)中溶液に、0℃でトリメチルシリルホルモニトリル(890.76mg、8.98mmol、1.12mL)を滴下添加した。混合物を20℃に加温し、5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでH₂O(30mL)で希釈し、EA(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。化合物80D(2.62g、粗製物)を黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.23 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 4.63 - 4.28 (m, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 1H), 3.12 - 2.93 (m, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 1H), 1.25 (s, 4.5H), 1.22 (s, 4.5H).

化合物80D(530mg、1.80mmol)のDMSO(10mL)中溶液に、K₂CO₃(498mg、3.60mmol)を加え、H₂O₂(3.06g、27.01mmol、2.60mL、純度30%)を混合物に滴下添加した。混合物を20℃で3時間撹拌した。反応液を飽和Na₂S₂O₃(20mL)でクエンチし、H₂O(30mL)で希釈した。混合物をEA(40mL×3)で抽出し、合わせた有機層をH₂O(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。化合物80E(507mg、収率:90.1%)を淡黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.34 - 7.16 (m, 4H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.52 - 6.04 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 6.0, 12.6 Hz, 1H), 4.04 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 1H), 2.90 - 2.61 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).

化合物80E(1.39g、4.45mmol)のEtOAc(15mL)中溶液に、HCl/EtOAc(4M、15mL)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをEA(20mL)で洗浄した。固体を減圧乾固した。化合物80F(933mg、収率:84.3%、HCl)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.17 - 7.90 (m, 3H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6.74 - 6.36 (m, 1H), 4.23 - 3.77 (m, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 1H), 2.92 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.82 (br d, J = 7.1 Hz, 1H).

化合物80F及び4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸を中間体58E及び1Dにおいてと同様の条件を使用してカップリングし、次いで実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物80を得た。化合物80(95mg、収率60.7%)を白色固体として得た、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 4H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 5.39 - 5.29 (m, 1H), 3.22 (br dd, J = 4.8, 14.3 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 9.0, 13.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺414.1.

N-(4-アミノ-1-(2-クロロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(83)
化合物2-アミノ-3-(2-クロロフェニル)プロパン酸を中間体83Fに変換し、次いで化合物80においてと同様の条件を使用してこれを4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸とカップリングし、次いで実施例1に記載した通りの手順を更に使用して、化合物83を得た。化合物83(120mg、収率36%)を白色固体として得た、¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 8.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 5.46 - 5.33 (m, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 9.8, 14.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺430.1.

N-(4-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(87)
化合物2-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロパン酸を中間体87Fに変換し、次いで化合物80においてと同様の条件を使用してこれを4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸とカップリングし、次いで実施例1に記載した通りの手順を更に使用して、化合物87を得た。化合物87(160mg、収率55%)を薄黄色固体として得た、¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 8.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 3H), 5.42 - 5.27 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 3.8, 14.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺414.1.

N-(4-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(89)
化合物2-アミノ-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸を中間体89Fに変換し、次いで化合物80においてと同様の条件を使用してこれを4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸とカップリングし、次いで実施例1に記載した通りの手順を更に使用して、化合物89を得た。化合物89(70mg、収率31.5%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.44 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 10.0, 13.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 430.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(95)
化合物2-アミノ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸を中間体95Fに変換し、次いで化合物80においてと同様の条件を使用してこれを3-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とカップリングし、次いで実施例1に記載した通りの手順を更に使用して、化合物95を得た。化合物96(70mg、収率55.13%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.92 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.96 (br s, 1H), 6.69 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 4.6, 14.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 8.9, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺=463.1.

N-(4-アミノ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド(96)
化合物2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸を中間体96Fに変換し、次いで化合物80においてと同様の条件を使用してこれを4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸とカップリングし、次いで実施例1に記載した通りの手順を更に使用して、化合物96を得た。化合物96(120mg、収率77%)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 8.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 3.7, 14.2 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 10.0, 13.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺430.1.

N-(4-アミノ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジオキソブタン-2-イル)-3-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(97)
化合物3-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシブタンアミドを3-(2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と化合物80においてと同様の条件を使用してカップリングし、次いで実施例1に記載した通りの手順を更に使用して、化合物97を得た。化合物97(120mg、収率65.3%)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 5.29 - 5.11 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.1, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺429.1.

(実施例21)
化合物5及び8

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド(5)
フラスコ1:ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(2g、12.04mmol)のCH₃CN(15mL)中溶液に、CDI(2.19g、13.48mmol)を加えた。混合物を25℃で4時間撹拌した。

フラスコ2:エチルカリウムマロネート(2.70g、15.89mmol)のCH₃CN(25mL)中溶液に、MgCl₂(1.15g、12.04mmol)を15分かけて数回に分けて加えた。混合物を25℃で0.5時間撹拌し、次いでTEA(3.65g、36.12mmol)を加え、スラリー液を0.5時間撹拌した。フラスコ1中の溶液をフラスコ2中のスラリー液に移した。混合物を25℃で18時間撹拌した。反応混合物を3N HCl(40mL)でクエンチし、溶液を減圧下で濃縮した。得られたものをMTBE(50mL×2)で抽出した。有機層をH₂O(50mL)、飽和NaHCO₃(50mL)、飽和NaCl(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物5A(2.1g、収率73.9%)を黄色油状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。

化合物5A(1.1g、4.66mmol)及びDMFDMA(2.47mL、18.63mmol)のDMF(15mL)中混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、化合物5B(1.2g、収率88.5%)を茶褐色油状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。

NaOAc(676mg、8.24mmol)を、化合物5B(1.20g、4.12mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(573mg、8.24mmol)のMeOH(7mL)及びMTBE(7mL)中混合物に加えた。混合物を25℃で17時間撹拌した。混合物に飽和NH₄Cl(20mL)を加え、MTBE(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をFCC(0〜10%EA/PE)により精製して、化合物5C(444mg、収率41.3%)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.07 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

HCl(12M、5mL)を、化合物5C(244mg、0.93mmol)のAcOH(5mL)中混合物に加えた。混合物を118℃で4.5時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。H₂O(50mL)を混合物に加え、混合物をDCM(50mL)で抽出した。有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、化合物5D(185mg、収率84.9%)を黄色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.96 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.14 - 6.06 (m, 2H).

化合物5D及び中間体1Dを中間体58E及び1Dにおいてと同様の条件を使用してカップリングし、次いで実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物5を得た。化合物5(40mg、収率20.8%)を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 5H), 7.07 (br dd, J = 7.7, 15.7 Hz, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.03 - 5.86 (m, 2H), 5.31 (br s, 1H), 3.15 (br dd, J = 3.4, 13.6 Hz, 1H), 2.81 (br dd, J = 10.3, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺408.1.

N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド(8)
化合物2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸を、化合物5にて記載した通りの手順を使用して中間体8Dに変換し、次いで化合物58にて記載した通りの手順を使用して中間体8Dを中間体1Dとカップリングして、化合物8を得た。化合物8(60mg、収率54%)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ. 9.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 7.14 (m, 6H), 5.38 (s, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 444.1.

(実施例22)
化合物11、27、30、29、45及び59

2-クロロキナゾリン(1g、6.08mmol)及びK₂CO₃(1.00g、7.24mmol)の混合物に、NH₂NH₂.H₂O(5mL、純度85%)を加えた。混合物を100℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、得られた粗製の結晶を濾取した。結晶を氷水で洗浄し、空気乾燥して、残渣を得た。残渣をPE(20mL)中で摩砕し、濾取した。化合物11A(490mg、収率:50.4%)を黄色固体として得た。

化合物11A(490mg、3.06mmol)及びエチル2,4-ジオキソペンタノエート(484mg、3.06mmol)の溶液に、HOAc(5mL)を加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、EA(25mL)で希釈し、濾過した。有機層をNaHCO₃(25mL)、ブライン(25mL×3)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、次いで濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取TLC(PE:EA=1:1)により精製した。化合物11B(180mg、収率:18.1%)を黄色油状物として得た。化合物11C(110mg、収率:11.3%)を黄色油状物として得た。

化合物11B:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.69 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.78 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺282.9.

化合物11C:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.79 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 2H), 7.83 (ddd, J = 1.5, 6.4, 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺282.9.
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(キナゾリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(11)

化合物11Bを、実施例19に記載した通りに中間体58Dから化合物58への変換に使用した通りの手順に供して、化合物11を得た。化合物11(45mg、収率41.4%)を淡黄色固体として得た、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.51 (s, 1H), 9.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 5.43 - 5.15 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 3.1, 14.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺429.1.
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-1-(キナゾリン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(27)

化合物11Cを、実施例19に記載した通りに中間体58Dから化合物58への変換に使用した通りの手順に供して、化合物27を得た。化合物27(28mg、収率77.1%)を淡黄色固体として得た、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.76 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 - 7.98 (m, 3H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 4H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.56 - 5.29 (m, 1H), 3.24 - 3.00 (m, 2H), 2.64 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺429.2.
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(5-フェニルピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(30)

化合物11にて記載した通りの手順を使用して、化合物30Bを2-クロロ-5-フェニルピリミジンから調製した。次いで、化合物30Bを、実施例19に記載した通りに中間体58Dから化合物58への変換に使用した通りの手順に供して、化合物30を得た。化合物30(130mg、収率82.9%)を白色固体として得た、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 3H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 4H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺455.1.
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-1-(5-フェニルピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(29)

化合物11にて記載した通りの手順を使用して、化合物30Cを2-クロロ-5-フェニルピリミジンから調製した。次いで、化合物30Cを、実施例19に記載した通りに中間体58Dから化合物58への変換に使用した通りの手順に供して、化合物29を得た。化合物29(50mg、収率33.8%)を白色固体として得た、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 (s, 2H), 8.12 (br s, 1H), 7.90 - 7.47 (m, 7H), 7.33 - 7.15 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 5.56 - 5.42 (m, 1H), 3.35 - 3.12 (m, 2H), 2.65 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺455.2.
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-メチル-1-(4-フェニルピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(45)

化合物11にて記載した通りの手順を使用して、化合物45Bを2-クロロ-4-フェニルピリミジンから調製した。次いで、化合物45Bを、実施例19に記載した通りに中間体58Dから化合物58への変換に使用した通りの手順に供して、化合物45を得た。化合物45(110mg、収率73.5%)を白色固体として得た、¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 9.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 3H), 8.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.25 - 7.13 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺455.2.
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メチル-1-(4-フェニルピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(59)

化合物11にて記載した通りの手順を使用して、化合物45Cを2-クロロ-4-フェニルピリミジンから調製した。次いで、化合物45Cを、実施例19に記載した通りに中間体58Dから化合物58への変換に使用した通りの手順に供して、化合物59を得た。化合物59(25mg、収率11.9%)を黄色固体として得た、¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz): δ 8.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 2H), 8.10 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.82 (br s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 4H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 5.49 (dt, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 4.9, 14.2 Hz, 1H), 3.16 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.69 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺455.1.

(実施例23)
化合物43〜44
メチル4-(4-((7,9-ジオキソ-6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデン)-λ³-ヨーダニル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキシレート(43)

メチル4-ブロモ-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキシレート(2g、8.97mmol)及び(4-アミノフェニル)ボロン酸(1.60g、11.66mmol)のジオキサン(25mL)及びH₂O(2mL)中溶液に、K₂CO₃(3.72g、26.90mmol)を加え、Pd(dppf)Cl₂(656mg、896.67umol)をN₂雰囲気下で加え、混合物をN₂雰囲気下80℃で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、次いでEA(50mL)で希釈し、濾過し、有機層を濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム12g、30mL/分で0〜30%酢酸エチル/石油エーテル濃度勾配の溶離液)により精製した。化合物43A(1.3g、収率:61.6%)を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.47 - 7.33 (m, 2H), 6.65 - 6.56 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺236.1.

TsOH・H₂O(2.63g、13.81mmol)のH₂O(20mL)中溶液に、0℃で化合物43A(1.3g、5.53mmol)のCH₃CN(30mL)中懸濁液を加え、混合物を30分間撹拌し、次いでNaNO₂(572mg、8.29mmol)のH₂O(10mL)中溶液及びKI(1.38g、8.29mmol)のH₂O(10mL)中溶液を、0℃で混合物に滴下添加した。添加後、混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を0℃で飽和Na₂SO₃(約20mL)を加えることによりクエンチした。混合物を真空で濃縮して、CH₃CNを除去した。反応液を濾過し、濾過ケーキを真空乾固した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム12g、30mL/分で0〜10%酢酸エチル/石油エーテル濃度勾配の溶離液)により精製した。化合物43B(1.4g、収率:73.2%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 4.02 - 3.92 (s, 3H).

過ホウ酸ナトリウム四水和物(4g、26.00mmol)を、化合物43B(900mg、2.60mmol)のAcOH(15mL)中溶液に少しずつ加え、混合物を50℃で10時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、濾過し、濾液を水(100mL)で希釈し、DCM(40mL×2)で3回抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をDCM:PE(1:15)(20mL×3)中で摩砕した。濾過し、ケーキを得た。化合物43C(590mg、収率:48.9%)を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 6H).

化合物43C(590mg、1.27mmol)のEtOH(20mL)中溶液に、Na₂CO₃(539mg、5.08mmol)のH₂O(10mL)中溶液を加え、次いで6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7,9-ジオン(281mg、1.65mmol)を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を水(80mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム4g、20mL/分で0〜100%酢酸エチル/石油エーテル濃度勾配の溶離液)により精製した。生成物(一部のメチルエステルをエチルエステルに変換した)をMeOH(20mL)に溶解し、次いでNa₂CO₃(100mg)のH₂O(2mL)中溶液を加え、混合物を20℃で4時間撹拌した。次いで反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。化合物43(130mg、収率:19.9%)を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 4H), 1.85 - 1.78 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+Na)⁺537.0.
エチル3-(4-((7,9-ジオキソ-6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデン)-λ³-ヨーダニル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(44)

化合物43にて記載した手順を使用して、化合物エチル3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを化合物44に変換した。化合物44(120mg、収率57.5%)を淡黄色固体として得た、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 4H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.16 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.82 - 1.77 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)⁺546.9.

(実施例24)
化合物56及び66
エチル-4-(4-((7,9-ジオキソ-6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデン)-λ³-ヨーダニル)フェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキシレート(56)

(フラスコA)4-ヨード安息香酸(25g、100.80mmol)のCH₃CN(300mL)中溶液に、CDI(18.5g、114.09mmol)を加え、混合物を20℃で2時間撹拌した。同時に、フラスコB中、カリウム;3-エトキシ-3-オキソ-プロパノエート(22.30g、131.04mmol)のCH₃CN(300mL)中溶液に、MgCl₂(10.6g、111.33mmol)及びTEA(301.75mmol、42mL)を加え、混合物を20℃で2時間撹拌した。次いでフラスコAの溶液をフラスコBに移し、混合物を20℃で18時間撹拌した。反応混合物をH₂O(200mL)で希釈し、HC1(4M)でpHを約4に調整し、EA(300mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、NaHCO₃(水溶液)(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄した。次いで有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。化合物56A(31.5g、収率:98.2%)を黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.91 - 7.73 (m, 2H), 7.70 - 7.42 (m, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 3H).

化合物56A(31.5g、99.02mmol)のEtOH(300mL)中溶液に、NH₄OAc(20g、259.46mmol)を加え、次いで混合物を85℃で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、次いで水(150mL)で希釈し、EA(100mL×3)で抽出し、有機層を飽和NaHCO₃(100mL×2)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム220g、100mL/分で0〜10%酢酸エチル/石油エーテル濃度勾配の溶離液)により精製した。化合物56B(26g、収率:71.5%)を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺317.9.

化合物56B(2g、6.31mmol)のDCE(20mL)中溶液に、0℃でPhI(OAc)₂(2.44g、7.57mmol)を少しずつ加え、次いで混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO₃(80mL)で洗浄し、水性相をDCM(30mL)で抽出し、有機層を集め、H₂O(50mL)で洗浄し、次いでNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム20g、30mL/分で0〜10%酢酸エチル/石油エーテル濃度勾配の溶離液)により精製した。化合物56C(220mg、収率:8.2%)を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.19 - 1.15 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺376.0.

化合物56C(220mg、586.42umol)のAcOH(2mL)及びDCE(1mL)中溶液を90℃で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をEtOAc(30mL)に溶解し、飽和NaHCO₃(30mL)で洗浄した。有機層を集め、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取TLC(PE:EA=5:1)により精製した。化合物56D(110mg、収率:52.5%)を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.86 - 7.72 (m, 4H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

化合物56D(0.4g、1.12mmol)のCHCl₃(8mL)中溶液に、m-CPBA(314mg、1.46mmol、純度80%)を加え、混合物を20℃で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、ほとんどの溶媒を除去して、残渣を得た。残渣をEtOH(15mL)に溶解し、反応液にH₂O(10mL)中のNa₂CO₃(475mg、4.48mmol)を加え、次いで6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7,9-ジオン(248mg、1.46mmol)を素早く加えた。次いで反応混合物を20℃で2時間撹拌した。残渣を水(100mL)で希釈し、EA(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム12g、30mL/分で0〜100%酢酸エチル/石油エーテル濃度勾配の溶離液)により精製した。化合物56(190mg、収率:30.7%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.25 - 8.09 (m, 2H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 4H), 1.84 - 1.75 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)⁺ 548.1.
エチル-4-(2-((7,9-ジオキソ-6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデン)-λ³-ヨーダニル)フェニル)-2-メチルオキサゾール-5-カルボキシレート(66)

中間体58Dの合成にて記載した手順と同様の手順を使用して、化合物2-ヨード安息香酸を中間体66Dに変換した。更に、化合物56にて記載した条件と同様の条件を使用して、中間体66Dを6,10-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7,9-ジオンで処理して、最終化合物66を得た。化合物66(90mg、収率15.3%)を白色固体として得た、¹H NMR (CDCl_3,400MHz): δ 8.77 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.1, 8.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 4H), 1.85 (td, J = 3.9, 7.1 Hz, 4H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺548.0.

(実施例25)
化合物103
N-(4-アミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-3-(1-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[D]イミダゾール-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(103)

1-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロベンゼン(4.5g、20.45mmol)及びイソプロピルアミン(1.21g、20.45mmol)のEtOH(20mL)中溶液を50℃で48時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をカラム(PE:EA=10:1)により精製して、化合物103A(5g、収率:94.34%)を茶褐色油状物として得た。

化合物103A(5g、19.30mmol)のAcOH(60mL)中溶液に、Fe(5.39g、96.49mmol)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を飽和NaHCO₃(200mL)で洗浄し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層を集め、ブライン(200mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物103B(4.4g、粗製物)を茶褐色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。

化合物103B(4.4g、19.20mmol)のTHF(60mL)中溶液に、TEA(5.4mL、38.41mmol)、CDI(6.23g、38.41mmol)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物をH₂O(50mL)で洗浄し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を集め、濃縮した。残渣をカラム(PE:EA=2:1)により精製して、化合物103C(2.5g、収率:51.03%)を茶褐色固体として得た。

化合物103C(400mg、1.57mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(B₂Pin₂)(398mg、1.57mmol)のジオキサン(10mL)中溶液に、Pd(dppf)Cl₂(115mg、156.79umol)、KOAc(462mg、4.70mmol)を加えた。混合物をN₂下90℃で12時間撹拌した。溶液を濾過した。濾液を集め、濃縮した。残渣をカラム(PE:EA=2:1)により精製して、化合物103D(398mg、収率:84.00%)を薄茶褐色固体として得た。

実施例1に記載した通りの手順を使用して、化合物103D及び中間体103Eを化合物103に変換した。化合物103(70mg、収率:64.6%)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 9.96 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 - 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.11 (m, 8H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺ 475.2.

(実施例26)
化合物93及び104
N-(1-オキソ-3-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド(93)

tert-ブチル(1-シアノ-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(1g、3.62mmol)のDCM(15mL)中溶液に、ピリジン(6.19mmol、0.5mL)を加え、次いで塩化アセチル(5.61mmol、0.4mL)を滴下添加し、混合物を10℃で20時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)及び水(50mL)で希釈し、水性相をDCM(20mL×2)で抽出し、有機層を1N HCl(30mL)、飽和NaHCO₃(30mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。化合物93A(1g、収率:86.7%)を薄黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 4.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.10 - 2.83 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+Na)⁺341.1.

化合物93A(500mg、1.57mmol)、Et₃N^.HCl(432mg、3.14mmol)のトルエン(15mL)中混合物に、NaN₃(250mg、3.85mmol)を加え、混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をトルエン(20mL)で希釈し、水(50mL×3)で抽出し、合わせた水層を濃HClでpH約2に酸性化し、EA(30mL×2)で抽出し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をEA(2mL)及びPE(20mL)中で2回摩砕し、濾過し、真空乾固した。化合物93B(500mg、収率:74.4%)を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.33 - 7.16 (m, 6H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.01 - 5.89 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 3H), 1.26 - 1.18 (m, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺362.2.

化合物93B(400mg、1.11mmol)のMeOH(15mL)中溶液に、H₂O(3mL)中のK₂CO₃(610mg、4.41mmol)を加え、混合物を15℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去し、水(20mL)で希釈し、EA(20mL)で抽出し、水性層を濃HClでpH約2に酸性化し、EA(20mL×2)で抽出し、有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。化合物93C(420mg、粗製物)を薄黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.30 - 7.16 (m, 6H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.37 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 2.98 - 2.57 (m, 2H), 1.24 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+Na)⁺342.2.

化合物93C(420mg、1.32mmol)のEA(3mL)中溶液に、HCl/EtOAc(4M、3mL)を加え、混合物を15℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をEA(3mL)及びPE(20mL)中で摩砕し、濾過し、真空乾固した。化合物93D(300mg、収率:89.2%、HCl)を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.26 (br s, 3H), 7.39 - 7.12 (m, 6H), 5.03 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+Na)⁺276.2

実施例17に記載した通りの手順を使用して、化合物93D及び4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボン酸を化合物93に変換した。化合物93(15mg、収率:37.7%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.33 (br dd, J = 7.3, 16.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.06 (m, 5H), 5.74 - 5.67 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺406.1.
N-(1-オキソ-3-フェニル-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロパン-2-イル)-4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボキサミド(104)

tert-ブチル(1-シアノ-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(500mg、1.81mmol)のDMF(5mL)中溶液に、0℃でイミダゾール(246mg、3.62mmol)及びTBDMSiCl(2.90mmol、0.35mL)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物をEA(200mL)で希釈し、ブライン(200mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油エーテル/酢酸エチル=10/1から1/1)により精製した。化合物104A(2.9g)を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.14 (m, 6H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.20 - 2.70 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.00 - 0.83 (m, 9H), 0.26 - 0.08 (m, 6H).

化合物104A(450mg、1.15mmol)及びK₂CO₃(318mg、2.30mmol)のDMSO(10mL)中溶液に、0℃でH₂O₂(23.04mmol、2.21mL、純度30%)を加え、混合物を15℃で20時間撹拌した。反応混合物を氷水にて飽和Na₂S₂O₃(20mL)でゆっくりクエンチし、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、有機層をブライン(30mL×2)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。化合物104B(400mg、粗製物)を無色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。

化合物104B(400mg、978.94umol)の1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチル-メタンアミン(75.28mmol、10mL)中溶液を30℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水にて水(50mL)で希釈し、EA(20mL×3)で抽出し、有機層をブライン(30mL×2)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。化合物104C(420mg、粗製物)を薄黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。

化合物104C(410mg、884.22umol)のCH₃COOH(5mL)中溶液に、NH₂NH₂ ^.H₂O(884.22umol、0.43mL)を加え、混合物を85℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷水で水(60mL)にて希釈し、EA(30mL×3)で抽出し、有機層をブライン(80mL×2)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。化合物104D(400mg、粗製物)を薄黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS(ESI) m/z (M+H)⁺433.3。

化合物104D(400mg、924.58umol)のEA(3mL)中溶液に、HCl/EtOAc(4M、4.62mL)を加え、混合物を15℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。化合物104E(350mg、粗製物、HCl)を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS(ESI) m/z (M+H)⁺333.2。

化合物104E及び4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-3-カルボン酸を、実施例17においてと同様のペプチドカップリング条件を使用してカップリングし、次いで実施例17での手順を使用してTBAFを使用して脱保護化し、続いて酸化して、化合物104を得た。化合物104(40mg、収率:53.5%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃CN) δ 8.45 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 7.34 - 7.16 (m, 6H), 5.92 - 5.87 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 4.6, 14.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 8.6, 13.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺405.1.

実施例セクションIII
(実施例A)
肝線維症のモデルにおけるカルパインインヒビターの有効性
CCL4モデル
本試験を、雄BALB/cマウスにおける四塩化炭素(CCl4)によって誘発される肝線維症に対する本明細書中に開示されるカルパイン化合物の効果を評価するために実施する。肝線維症を、4週間の間に週2回CCl4を投与することにより、マウスにおいて誘発させる。CCl4が投与される動物を、CCl4注射の開始後の14日目に治療的処置モードにおいて本明細書中に開示される化合物により処置し、試験終了まで続ける。試験を、最終のCCl4投与の96時間後、即ち、CCl4投与後32日目に終了する。本明細書中に記載の化合物は、線維症スコアの改善を示し、ビヒクルと比較して、肝臓の酵素、肝臓の質量又は体重に対する影響は示さない。

肝線維症の誘発
四塩化炭素(CCl4)を、Sigma社(カタログ番号319961)から購入する。肝線維症を誘発するために、マウスに、投与体積が体重1kg当たり1mlで、腹腔内(ip)注射によって、CCl4(1:1、CCl4:鉱油)を投与する。CCl4投与日毎に、動物を、CCl4の投与前に秤量し、投与体積を、個々の動物の体重当たりで調整する。動物を、週2回、即ち、毎週月曜日及び木曜日に4週間、朝の処置の2時間後にCCl4:鉱油を投与する。最終のCCl4注射を、最初のCCl4注射の28日後に投与する。

出血
動物を、試験開始の4日前、及び治療的処置が開始される前の日、CCl4投与後13日目に、顎下経路によって出血させる。血漿を調製し、分析されるまで、-20℃で貯蔵する。試験終了後、CCl4投与の32日後に、動物を、心穿刺により出血させる。血清を調製し、肝臓の酵素パネル分析のために契約会社に発送するまで、-20℃で貯蔵する。

化合物の投与
処置用化合物を、経口胃管栄養投与のためにメチルセルロース中で調製する。一例では、式II-aの次の化合物を投与することができる。

ビヒクル(0.5%メチルセルロース)を、毎週調製する。処置用化合物を、Aragen社で週1回調製し、暗所で室温で貯蔵する。各化合物合計100マイクロリットルを、経口経路によって毎日AM及びPMに投与する。動物は、第1のCCl4投与の14日後に処置を受け、試験終了まで続ける。動物を、最終の処置を受けた後、2〜4時間以内に採取する。

収穫
生存している動物をすべて、最終のCCl4投与のおよそ96時間後、即ち、CCL4投与の32日後人道的に安楽死させる。肝臓の中葉を、組織像用に10%NBFに固定し、残存する肝臓の中葉を、秤量し、異なる2つの管に急速凍結する。

組織学的解析
ピクロシリウスレッド(PSR)染色スライドを、偏光下で検査する。切片中の複屈折は、線維症と考えられ、次の主観的スケールに従ってスコアをつける:0=正常な門脈領域の上部に線維症なし;1=小葉間に微細なストランドの形態で線維症が最小限増加;2=小葉間で微細なストランドの形態で線維症及び壊死/石灰化の領域でいくつかのコラーゲン複屈折が穏やかに増加;3=小葉間で微細なストランドの形態で線維症及び壊死/石灰化の領域で軽い複屈折が中程度に増加;4=小葉間で又は壊死/石灰化の領域で線維症が著しく増加;5=線維症が激しく増加。統計解析を、対応のないt-検定(GraphPad Prism software)を用いて行った。

臨床的観察及び体重
上に記載される手段を、BID30mg/kg又はBID100mg/kgで投与される試験化合物として、化合物405を用いて、続けて行った。体重を、各CCl4投与前に測定した。CCl4投与体積を、個別の体重に基づいて調整した。CCl4を投与した全マウスは、試験の第1週において体重減少を示し、次いで、試験の後半の間に体重が次第に増加するのを示す傾向があった。CCl4を投与した動物では、生理食塩水によって処置された対照動物と比較して、肝臓の質量の有意な増加を示した。肝臓の平均質量2.24+/-0.06gを、CCl4を投与されていない対照マウス1.45+/-0.03gと比較して、ビヒクルで処置した動物において記録した(p<0.0001)。

線維症
PSRで染色し、偏光下で観察した肝臓切片では、CCl4で処置したマウスにおいてコラーゲン蓄積及び架橋を示し、化合物405による線維症の誘発が確認された(図1)。化合物405による処置によって、コラーゲン線維の長さ及び厚さの減少を示した。切片を、これらの方法セクションに記載されたスケールを用いて分析した。図2では、各群についてスコアをまとめて示す。CCl4によって処置されたマウスに、化合物405を投与したとき、線維症スコアの統計的に有意な減少を観察した。

100mg/kgで、1日2回治療的に投与した化合物405は、本モデルにおいて線維症を有意に減少させた。これらの結果から、肝線維症において化合物405の抗線維化効果が示唆される。データによって、カルパインインヒビターが、それ単独で又は組合せで、肝線維症の異なる形態で有益な効果を有し得ることが示唆される。併用療法は、NASHのような疾患において特に考えることができ、抗炎症薬又は代謝性成分を調節する薬剤との抗線維化薬の組合せが、最大の利点をもたらし得る。

(実施例B)
健常及び患部ヒト肝臓中のCAPN1、CAPN2、及びCAPN9発現
CAPN1、CAPN2、及びCAPN9の免疫組織化学的(IHC)評価を、正常及び患部ヒト肝臓で行う。含まれる疾患は、脂肪肝、NASH、肝硬変、PBC及びPSCであった。

方法論
CAPN1を、CAPN1(Invitrogen社/Thermo社、クローンMA3-940)、(Biorbyt305855、クローン1381CT669.7.66.71)を用いたCAPN2及びCAPN9(Abnova H00010753-MO2、クローン3A6)に対するモノクローナル抗体を用いて検出する。すべてのアッセイを、豊富であるが、制限された対照タンパク質(胃腸粘膜中のサイトケラチン)の検出によって制御し、各切片のIHC分析を、非免疫IgG及び「非一次」陰性対照によって制御する。3つのアッセイを完了し、それぞれの場合において、アッセイ対照によって、粘膜上皮細胞中のサイトケラチンの期待されるパターンが得られる。非免疫対照は、特異的CAPN-免疫反応性の解釈に干渉しない無視できるレベルの非特異的免疫反応性を生成する。

抗体特異性を評価するために、CAPN1、CAPN2及びCAPN9抗体を、親細胞株、又は遺伝子組換えヒトCAPN2若しくはCAPN9を発現する細胞株を含む切片を用いて、試験する。CAPN1抗体は、試験される条件下で、いかなる細胞株をも染色しない。CAPN2及びCAPN9抗体は、適切な及び期待される細胞株を標識化するに過ぎなかった。

免疫組織化学
すべての切片を、厚さ4μmで用い、すべてのインキュベーションを、別段に明記されていない限り、室温で行った。切片を、脱パラフィンし、抗原を、自動加熱及び冷却によって97℃で20分間PT Link自動化抗原回収システム(antigen retrieval system)において、pH6(CAPN1及びCAPN2)又はpH9(CAPN9)のFlex Plus 3-in-1抗原回収緩衝液を用いて、回収し、再水和した。抗原回収後、スライドを、Flex緩衝液(50mMトリスHCl、300mM NaCl、0.1%Tween-20、pH7.6)に入れ、放置して冷却させた。次いで、スライドを、DAKO社Autostainer Plusに取り付けた。次いで、切片を、Flex Plus Peroxidase Blocking試薬でインキュベートし、Flex緩衝液ですすぎ、その後、Protein Block試薬(DAKO社、カタログ番号X0909)でインキュベートし、これをエアジェットにより除去した。次いで、切片を、DAKO抗体希釈剤(antibody diluent)(DAKO社、カタログ番号K8006)に希釈された一次抗体、アイソタイプ及び濃度を一致させた非免疫IgG又は抗体希釈剤単独(非一次)でインキュベートした。それぞれの一次抗体によるインキュベーション後、切片を、Flex緩衝液で2回すすぎ、Flex plus-HRP secondaryでインキュベートし、Flex緩衝液で2回すすぎ、次いで、ジアミノベンジジン(DAB)基質でインキュベートした。発色反応を、スライドを蒸留水ですすぐことにより停止した。色素形成後、切片を、DAKO Autostainer Plusから除去し、ヘマトキシリンで対比染色し、エタノール(90〜99%)の上昇系列で脱水し、キシレンを3回変えて取り除き、次いで、DePeX下でカバーガラスを被せた。結腸におけるパンサイトケラチン(PCK)発現を示すアッセイ対照を、抗マウスDAKO EnVision Flex plus-HRP及び発色試薬を検証するために含めた。「非一次」対照をやはり含めた。染色切片を、分析し、適当なデジタル画像を、Aperio ScanScope AT Turboを用いて取り込んだ。

結果
CAPN1、2、及び9の発現及び分布は、正常と診断された組織と比較して、患部肝臓が大幅に増加した。これは、線維性又は変性の変化を有する組織(NASH、肝硬変、PBC、PSC)において特に注目すべきである。免疫反応性が正常と診断された一部の切片はしばしば、疾患の領域を有し、これは、CAPN1染色(脂肪化又は壊死及び炎症を有する領域)の増加を示した。CAPN1は、健常及び患部組織中の最も広範の細胞型で観察され、CAPN2及び9は、胆管上皮において大部分は強力にアップレギュレートされた。

CAPN1
CAPN1反応性は、正常組織と比較して、疾患組織で増加した。CAPN1反応性は、広汎性であったが、これには、胆管上皮細胞、クッパー細胞、マクロファージ及び肝細胞が含まれる(図3)。胆管上皮細胞及びクッパー細胞において、最も強力な染色が観察された。免疫反応性の明らかな増加は、NASH及び肝硬変において見出され、脂肪肝サンプルは、免疫-反応性がより低いことを示す。肝細胞及び内皮細胞染色は、患部切片において最も強力である傾向があった。正常と診断されたいくつかの組織では、最小の脂肪化を示す領域(図3、下部中央)、並びに壊死及び炎症の領域(図3、下部右側)は、CAPN1肝細胞染色が増加していることを示す。

CAPN1反応性は、正常組織と比較して、PBC及びPSC組織が増加した。PBC及びPSCサンプルにおいて、CAPN1の全体的な染色は、PSCと比較して、PBCサンプルにおいて一般的に多かった(図4)。PSCにおいて、胆管上皮の強力な染色が観察された。激しい炎症がある対象では、免疫反応性は、ほぼ偏在した。

CAPN2
CAPN2反応性は、疾患の状態に関わらず、胆管上皮細胞において生じ、CAPN2免疫反応性は、正常組織と比較して、患部組織において増加した(図5)。炎症がある患部肝臓では、炎症細胞(主に、マクロファージ)及び内皮細胞は、様々な度合いで、CAPN2陽性であった。線維症のバンドに隣接する肝細胞は、小結節又は中葉の中心に向かって次第に喪失するCAPN2陽性であった。

PBC及びPSCサンプルでは、CAPN2反応性は、正常組織と比較して増加した。CAPN2陽性胆管上皮は、PBCとPSCとの間にあまり差がなく、強度で変わった(図6)。炎症がある患部肝臓では、炎症細胞(主に、マクロファージ)及び内皮細胞は、様々な度合いで、CAPN2陽性であった。肝細胞は、可変性が広い一部の対象において、CAPN2陽性であった。炎症が最も大きい対象は、染色が最も強い傾向があった。

CAPN9
強力なCAPN9反応性は、疾患の状態に関わらず、胆管上皮細胞において生じた(図7)。しかしながら、CAPN9反応性の増加は、正常組織と比較して、PBC及びPSC組織において観察された。患部肝臓は、一般に、胆管過形成が含まれ、これにより、CAPN9陽性細胞分布全体が増加した。患部肝臓中の肝細胞は、健常な肝臓と比較して、CAPN9反応性が穏やかに増加した。正常と診断された肝臓では、脂肪化(脂肪肝)の一部の領域は、肝細胞性CAPN9反応性が増加した。多くの切片は、アイソタイプ対照において観察された、穏やかな内在性肝細胞色素を有した。

PBC及びPSCサンプルでは、CAPN9反応性は、正常組織と比較して増加した。胆管上皮細胞は、強力なCAPN9反応性を示した(図8)。PBCとPSCとの間でほとんど差を示さなかった。患部肝臓は、一般に、胆管過形成が含まれ、これにより、CAPN9陽性細胞分布全体が増加した。CAPN9反応性は、変性した肝細胞において最も強力であった。

(実施例C)
NASHの動物モデル
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のラットコリン欠乏アミノ酸定義高脂肪食(CDAHFD)モデルによって、ヒト疾患の最重要な特徴が再現される。本モデルを用いて、CDAHFDラットモデルにおける、化合物405(Table 1a(表6)に示す)の抗線維化効果を調査した。

雄性Wistarラット(Charles River Laboratories社)を、無作為に割り付けて、次の処置を受けさせた:グループ1(n=8)は、健常対照として使用し、正常な食事を12週間摂餌させ;グループ2(n=8)は、疾患対照として使用し、CDAHFDを摂餌させ、ビヒクルメチルセルロース(MC)をCDAHFD摂餌の5週間後に開始する、経口胃管栄養法処置を1日1回(QD)受け、グループ3(n=8)は、疾患対照として使い、CDAHFDを摂餌させ、ビヒクルメチルセルロース(MC)をCDAHFD摂餌の5週間後に開始する、経口胃管栄養法処置を1日2回(BID)受け、グループ4(n=8)は、CDAHFDを摂餌させ、化合物405(200mg/kg)をCDAHFD摂餌の5週後に開始する、経口胃管栄養法をQD受け、グループ5(n=8)は、CDAHFDを摂餌させ、化合物405による処置(100mg/kg)をCDAHFD摂餌の5週間後に開始する、経口胃管栄養法処置をBID受け、グループ6(n=8)は、CDAHFDを摂餌させ、化合物405(60mg/kg)をCDAHFD摂餌の5週間後に開始する、経口胃管栄養法処置をQD受け、グループ7(n=8)は、CDAHFDを摂餌させ、化合物405(30mg/kg)をCDAHFD摂餌の5週間後に開始する、経口胃管栄養法処置をBID受けた。試験終了時(12週間)、肝組織及び血清を、更なる分析のために採取した。肝臓の一部を、組織学的解析のために用い、各個々の動物から得られた予備の肝臓を、液体窒素で急速凍結し、-80℃で貯蔵した。血清を、採取して、ALTを測定した。

CDAHFDを摂餌させたラットは、CDAHFD食餌の5週間後、肝線維症(F3)を発症し、肝線維症は、12週間までに肝硬変(F4)に進行した(図9A)。線維症の進行としての本モデルでは、α-SMA及びコラーゲン1a1発現は、CDAHFDを摂餌させたラットにおいて時間の経過により次第に増加する(図9B及び図9C)。肝臓中のカルパイン2の発現は、CDAHFDを摂餌させたラットにおいて増加し(NC 1.00±0.14、NCと比較して、2週間4.34±1.38 ^**p<0.001、6週間3.50±0.90 *p<0.05及び12週間、3.67±0.32 ^*p<0.05)、カルパイン1の発現は、本試験の経過に伴って変化しなかった(図9D及び図9E)。カルパイン9の発現は、ラット肝臓においてqPCRにより検出できなかった。

体重は、正常な食事を摂餌させたラットと比較して、CDAHFDを摂餌させたラットにおいて減少した。化合物405によるQD処置(200mg/kg及び60mg/kg)は、ビヒクル(メチルセルロース)対照ラットに対して、CDAHFDを摂餌させたラットの体重を変化させなかった。肝臓の質量及び脾臓の質量(総質量のパーセントとして)は、正常な食事を摂餌させたラットと比較して、CDAHFDを摂餌させたラットにおいて有意に高かった(図10A〜図10C)。ALT、AST、及びALPを含めた、血液トランスアミナーゼ(U/L)のレベルは、正常な食事を摂餌させたラットと比較して、CDAHFDを摂餌させたすべてのラットにおいて有意に増加し、しかしながら、血清分析では、ビヒクル処置群(MC QD)と比較して、化合物405が、血液トランスアミナーゼのレベルを変更しなかったことが明らかになった。アルブミンレベルは、正常な食事ラットと比較して、すべてのCDAHFDラットにおいて低下し、しかしながら、化合物405は、すべてのCDAHFDを摂餌させたラットにおいて、アルブミンレベルが変化しなかった(図11A〜図11E)。総ビリルビンは、有意に変化しなかった。

BID試験では、化合物405(100mg/kg及び30mg/kg)処置は、CDAHFDラットにおいて、体重及び(総質量のパーセントとして)脾臓の質量に影響を与えなかった。しかしながら、(総質量のパーセントとして)肝臓の質量は、化合物405による処置後に増加した(MC BID 0.059±0.002%対100mg/kgBID 0.066±0.008%及び30mg/kg BID 0.066±0.003% ^*p<0.05)(図12A〜図12C)。アラニントランスアミナーゼ(ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、及びALP(アルカリホスファターゼ)を含めた、血液トランスアミナーゼのレベル(U/L)は、正常な食事(NC)を摂餌させたラットと比較して、CDAHFDを摂餌させたラットにおいて増加する。しかし、ビヒクル処置群(MC BID)と比較して、化合物405は、ALT、AST、及びALPを含めて、血液トランスアミナーゼのレベル(U/L)が変化しなかった。正常な食事(NC)を摂餌させたラットと比較して、CDAHFDを摂餌させたラットにおいてアルブミンレベルが低下したにもかかわらず、化合物405は、CDAHFDを摂餌させたラットにおいてアルブミンレベルが変更されなかった(図13A〜図13E)。総ビリルビンは、有意に変化しなかった。

代表的な組織学的サンプルによって、CDAHFDラットにおいて12週間で線維症を橋渡しすることが明らかになる(図14)。コラーゲン定量化の複数の方法を用いて、治療群間で肝線維症の差を比較した。コラーゲン比例部位(CPA)測定により、化合物405 200mg/kg QDは、CDAHFDラットにおけるMC QDと比較して、コラーゲン沈着を有意に減少させた(11.28±3.50%対6.08±1.69%、^**p<0.05(図14A及び図14B)。類似の知見はまた、ヒドロキシプロリン分析でも観察された。化合物405 200mg/kg QD処置は、ヒドロキシプロリンを有意に減少させた(MC QD 731.3±165.9nmol/L対200mg/kg QD 495.1±113.9nmol/L ^*p<0.05)(図14C)。化合物405 60mg/kg QDは、CPA及びヒドロキシプロリンにより測定された通り、線維症を有意に減少させなかった。しかしながら、SMA(Acta2)タンパク質発現は、MCにより処置されたCDAHFDラットと比較して、化合物405 200及び60mg/kg QDにより処置した後、有意に減少した(MC QD 5.82±0.67対200mg/kg 1.7±0.58% ^**p< 0.01及び60mg/kg 2.40±1.16% ^**p<0.01)(図14A及び図14D)。脂肪肝の組織学的解析では、化合物405処置QDによって、CDAHFDラットにおける肝臓脂肪含有量が変化しなかったことが示された(図14A及び図14E)。

BID試験では、同じ傾向は、化合物405 100mg/kg BIDとして存在し、CDAHFDを摂餌させたラットにおけるコラーゲン沈着を減少させ、ヒドロキシプロリンを有意に減少させた(MC BID 706.9±173.5nmol/L対100mg/kg BID 458.2±146nmol/L ^*p<0.05)(図15C)。更に、化合物405 100mg/kg BIDは、CDAHFDラットにおける肝臓中のSMA(Acta2)タンパク質発現を有意に減少させた(MC BID 7.08±1.36%対100mg/kg BID 2.01±1.14%、^**p<0.01)(図15A及び図15D)。脂肪肝の組織学的解析では、化合物405のBID処置によって、CDAHFDラットにおける肝臓脂肪含有量が変化しなかったことが示された(図15A及び図15E)。

mRNA発現分析によって、化合物405 200mg/kg又は60mg/kg QDが、線維化促進又は炎症遺伝子の発現を有意に減少させなかったことが示された(図16A〜図16F)。比較により、化合物405 30mg/kg BIDは、SMAの発現を減少させ(MC BID 73.65±37.51対30mg/kg 11.46±2.02 ^**p<0.01)、並びに化合物405 100及び30mg/kg BIDは、Col1a1(MC BID 106.6±59.97対100mg/kg 35.76±33.84 ^**p<0.01、及び30mg/kg 13.37±2.53 ^**p<0.01)、CTGF(MC BID 42.89±32.82対100mg/kg 3.84±2.24 ^*p<0.05及び30mg/kg 3.55±1.35 ^**p<0.01)及びIL-6(MC BID 54.89±47.23対100mg/kg 15.81±9.01 ^**p<0.01及び30mg/kg 2.80±1.35 ^**p<0.01)の発現を減少させた(図17A〜図17D)。化合物405のBID処置は、カルパイン1及びカルパイン2の発現を変化させなかった(図17E及び図17F)。

(実施例D)
PSCの動物モデル
PSCの模倣の態様と考えられるモデルは、本モデルが、特有の胆管線維症を示すため、mdr2-/-マウスモデルである。PSC中でCAPN 1,2及び9をアップレギュレートする細胞である、胆管上皮細胞は、本モデルにおける線維症の発症を担うと思われる。

処置用化合物は、線維症-感受性BALB/cバックグラウンドでMdr2-/-マウスにおいて試験し、これは、促進的胆管線維症及び早発性門脈圧亢進症を自発的に発生する(Ikenaga、Nら(2015)A new Mdr2-/- mouse model of sclerosing cholangitis with rapid fibrosis progression、early-onset portal hypertension and liver cancer.Am J. Pathology 185巻(2号)、325〜34)。これらのマウスは、4週齢で開始し、12週目にコラーゲン沈着及び肝硬変の初期の徴候を増加し続ける線維性病変及び細胆管反応(ductular reaction)を発症する。

Mdr2-/-マウスは、6週齢の6週目に投与され、線維症の発症を、12週目に評価する。試験終了時の評価には、全線維症の手段としてのヒドロキシプロリン、組織学的解析及びTGFβ、プロコラーゲン、α-平滑筋アクチンを含めた、線維化促進遺伝子の遺伝子発現が含まれる。

Claims

原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、及び肝硬変からなる群から選択される疾患又は障害を処置する方法であって、1種又は複数のカルパインインヒビターを、それを必要とする対象に投与する工程を含み、カルパインインヒビターが、式I:

の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩[式中、
A₁は、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、5員〜10員のヘテロシクリルは、オキソ、置換されていてもよい5員、8員、又は9員のヘテロアリール、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリルで置換されていないことを条件とし;
A₂は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、-CR₂-、-S-、-S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₄は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、-(CR₂)_n-S-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-S(=O)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-SO₂-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-O-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-C(=S)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-C(=O)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NR-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-CH=CH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-OC(O)NH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(O)NH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(O)O-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(O)-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(S)NH-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(S)O-(CR₂)_n-、-(CR₂)_n-NHC(S)-(CR₂)_n-、及び単結合からなる群から選択され;
A₂及びA₄が、単結合であるとき、A₃は、A₈に直接結合しており;
A₃は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリルからなる群から選択され、又はA₂が、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、及び置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリルから選択される場合、その場合、A₃は、水素、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル,-C≡CH、及び置換されていてもよい2員〜5員のポリエチレングリコールからなる群から選択され;
A₅は、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、-S-、-S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₆は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、置換されていてもよいC_2〜8アルケニル、置換されていてもよい-O-C_1〜6アルキル、置換されていてもよい-OC_2〜6アルケニル、-OSO₂CF₃、及び任意の天然又は非天然アミノ酸側鎖からなる群から選択され;
A₇は、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリル、置換されていてもよいC_1〜8アルキル、-S-、S(=O)-、-SO₂-、-O-、-C(=S)-、-C(=O)-、-NR-、-CH=CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-、及び単結合からなる群から選択され;
A₅及びA₇が単結合であるとき、A₆は、R₈が結合している炭素に直接結合しており;
A₈は、A₁の環員であり、C、CH、及びNからなる群から選択され;
R⁸は、-COR¹、-CN、-CH=CHSO₂R、及び-CH₂NO₂からなる群から選択され;
R¹は、H、-OH、C_1〜4ハロアルキル、-COOH、-CH₂NO₂、-C(=O)NOR、-NH₂、-CONR²R³、-CH(CH₃)=CH₂、-CH(CF₃)NR²R³、
-C(F)=CHCH₂CH₃、

からなる群から選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
各R、R²、及びR³は、-H、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、置換されていてもよいC_1〜8アルコキシアルキル、置換されていてもよい2員から5員のポリエチレングリコール、置換されていてもよいC_3〜7カルボシクリル、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリル、置換されていてもよいC_6〜10アリール、及び置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールから独立して選択され;
R⁶は、-H及び置換されていてもよいC₁〜₄アルキルから独立して選択される]である、方法。
A₁が、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロシクリルであり、ただし、5員〜10員のヘテロシクリルが、オキソで置換されていないことを条件とする、請求項1に記載の方法。
A₁が、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいフタラジニル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいオキサゾリル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいイソオキサゾリル、置換されていてもよいイソチアゾリル、置換されていてもよいトリアゾリル、置換されていてもよいチアジアゾリル、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいピリダジニル、置換されていてもよいピリミジニル、置換されていてもよいピラジニル、置換されていてもよいトリアジニル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいイソキノリニル、置換されていてもよいベンズイミダゾリル、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル、置換されていてもよいベンゾチアゾリル、置換されていてもよいインドリル、置換されていてもよいイソインドリル、又は置換されていてもよいベンゾチエニルである、請求項1又は請求項2に記載の方法。
A₁が、置換されていてもよいオキサゾリル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいピラゾリル、又は置換されていてもよいイソオキサゾリルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
A₁が、置換されていてもよい5員、8員、9員のヘテロアリールである、請求項1に記載の方法。
A₂が、単結合である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
A₄が、単結合である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
A₃が、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリルから選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
A₃が、置換されていてもよいC_6〜10アリールである、請求項8に記載の方法。
A₃が、置換されていてもよいフェニルである、請求項9に記載の方法。
A₃が、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールである、請求項8に記載の方法。
A₅が、置換されていてもよいC_1〜8アルキルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
A₇が、単結合である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
A₆が、置換されていてもよいC_6〜10アリール、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール、置換されていてもよい3員〜10員のヘテロシクリル、及び置換されていてもよいC_3〜10カルボシクリルからなる群から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
A₆が、置換されていてもよいC_6〜10アリールである、請求項14に記載の方法。
A₆が、置換されていてもよいフェニルである、請求項15に記載の方法。
A₆が、置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールである、請求項14に記載の方法。
R⁸が、-COR¹であり、R¹が、-COOH、-C(=O)NOR、又は-CONR²R³からなる群から選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
各R、R²、及びR³が、-H及び置換されていてもよいC_1〜4アルキルから独立して選択される、請求項18に記載の方法。
R⁶が、-H及び置換されていてもよいC_1〜4アルキルから独立して選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、及び肝硬変からなる群から選択される疾患又は障害を処置する方法であって、1種又は複数のカルパインインヒビターを、それを必要とする対象に投与する工程を含み、カルパインインヒビターが、

又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、方法。
疾患又は障害が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
肝硬変が、アルコール性肝疾患、アルファ-1アンチトリプシン欠損症、自己免疫性肝炎、セリアック病、ウイルス性慢性肝炎、ヘモクロマトーシス、特発性門脈性線維症、及びウイルソン病からなる群から選択される病態のうちの1種又は複数により引き起こされる、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
カルパインインヒビターが、VAP-1インヒビター、ASBTインヒビター、デュアルCCR2/5アンタゴニスト、抗胆汁うっ滞性胆汁酸、FXRアゴニスト、FGFR1c/4アゴニスト、間葉系幹細胞(MSC)細胞療法、CCL24インヒビター、及びCCL11インヒビターからなる群から選択される1種又は複数の追加の薬剤と組み合わせて投与され;疾患又は障害が、原発性硬化性胆管炎である、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
カルパインインヒビターが、オベチコール酸、エラフィブラノル、セニクリビロク、セロンセルチブ、ナイアシン受容体アゴニスト、SGLT2インヒビター、VAP-1インヒビター、FGF21模倣体、アデノシンA3受容体アゴニスト、mTOTモジュレーター、FXRアゴニスト、ガレクチン-3インヒビター、ABCA1アクチベーター、SCD1インヒビター、ACCインヒビター、I型NK T-細胞インヒビター、パン-PPARアゴニスト、DGAT2インヒビター、PPARアルファアゴニスト、甲状腺ホルモンR-bアゴニスト、5-LO/LTインヒビター、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、FGF19模倣体、カスパーゼインヒビター、GLP-1Rアゴニスト、SIRT1/AMPアゴニスト、ACCインヒビター、ケトヘキソキナーゼインヒビター、GLP-1Rアゴニスト、ASBTインヒビター、DGAT2/CYP2E1インヒビター、TLR4アンタゴニスト、甲状腺ホルモンR-bアゴニスト、IFN-ガンマ受容体アンタゴニズム、CB1アンタゴニスト、FGF21リガンド、P2Y13受容体アゴニスト、CCL24インヒビター、MCH受容体-1アンタゴニスト、PPARα、デルタアゴニスト、DPP-4インヒビター、LXRアンタゴニスト、GLP1Rアゴニスト、エオタキシン-1インヒビター、ベータ-クロトー/FGFR1cアゴニスト、LOXL2インヒビター、AMPKアクチベーター、miR-103/107インヒビター、インフラマソームインヒビター、CD3アンタゴニスト、及びカテプシンBインヒビターからなる群から選択される1種又は複数の追加の薬剤と組み合わせて投与され;疾患又は障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。