CN115811976A - 使用myt1抑制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
公开了使用酪氨酸和苏氨酸特异性cdc2抑制激酶(Myt1)的抑制剂例如治疗有需要的受试者的方法。
Description
技术领域
本发明涉及利用膜相关酪氨酸和苏氨酸特异性cdc2抑制激酶(Myt1)(基因名称PKMYT1)的抑制剂例如治疗疾病或病状例如癌症并且特别是那些依赖于Myt1的活性的疾病或病状(例如携带CCNE1扩增/过表达的癌症或FBXW7突变的癌症)的方法。
背景技术
DNA不断经受可能导致DNA损伤的内源性损害(例如,停滞的复制叉、活性氧种类)和外源性损害(UV、电离照射、化学物质)。因此,细胞已经建立了复杂的机制来抵消这些有害事件,否则这些有害事件会损害基因组完整性并且导致基因组不稳定疾病诸如癌症。这些机制统称为DNA损伤响应(DDR)。整个DDR的一个组成部分是激活在细胞周期的各个阶段调节特定的DNA修复机制的各种检查点通路,包括G1、S、G2和有丝分裂检查点。由于p53突变,大多数癌细胞已经失去了它们的G1检查点,并且因此在进入有丝分裂并分裂成2个子细胞之前,依赖于G2检查点来进行必要的DNA损伤校正。
需要新的抗癌治疗方法,例如那些利用小分子的方法,尤其是允许靶向的癌症治疗的疗法。
发明内容
在一方面,本发明提供了一种在表达Myt1的细胞中抑制Myt1的方法,所述方法包括使所述细胞与本文公开的化合物接触。
在一些实施方案中,所述细胞过表达CCNE1。在一些实施方案中,所述细胞在受试者中。
在又另一方面,本发明提供了一种治疗有需要的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐,或本文公开的药物组合物。
在一些实施方案中,所述受试者罹患具有细胞过度增殖症状的疾病或病状,并且需要针对其的治疗。在一些实施方案中,所述疾病或病状是癌症。在一些实施方案中,所述癌症是过表达CCNE1的癌症。
在又另一方面,本发明提供了一种治疗受试者的癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的Myt1抑制剂,其中所述癌症先前已被鉴定为过表达CCNE1的癌症。
在另一方面,本发明提供了一种治疗受试者的癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用治疗量有效的Myt1抑制剂,其中所述癌症是过表达CCNE1的癌症。
在再另一方面,本发明提供了一种在过表达CCNE1的癌细胞中诱导细胞死亡的方法,所述方法包括使所述细胞与有效量的Myt1抑制剂接触。
在一些实施方案中,所述细胞在受试者中。在一些实施方案中,所述Myt1抑制剂是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,所述过表达CCNE1的癌症是子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、肺癌或子宫内膜癌。
在又另一方面,本发明提供了一种治疗受试者的癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的Myt1抑制剂,其中所述癌症先前已被鉴定为在FBXW7基因中具有失活突变的癌症。
在另一方面,本发明提供了一种治疗受试者的癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的Myt1抑制剂,其中所述癌症在FBXW7基因中具有失活突变。
在再另一方面,本发明提供了一种在FBXW7突变的癌细胞中诱导细胞死亡的方法,所述方法包括使细胞与有效量的Myt1抑制剂接触。
在一些实施方案中,所述细胞在受试者中。所述癌症是子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌或食道癌。在一些实施方案中,所述Myt1抑制剂是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,所述Myt1抑制剂是式(I)化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中
X、Y和Z中的每一者独立地是N或CR2;
R1和每个R2独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、氰基、–N(R7)2、–OR7、–C(O)N(R8)2、–SO2N(R8)2、–SO2R7A或–Q–R7B;或者R1与一个邻近(vicinal)R1的R2组合以形成任选取代的C3-6亚烷基;
R3和R4中的每一者独立地是任选取代的C1-6烷基或卤素;
R5是H或-N(R7)2;
R6是-C(O)NH(R8)、-C(O)R7A或-SO2R7A;
每个R7独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基或–SO2R7A;或者两个R7基团连同两者附接至的原子组合以形成任选取代的C2-9杂环基;
每个R7A独立地是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基;
每个R7B独立地是羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-9杂芳基、–N(R7)2、–C(O)N(R8)2、–SO2N(R8)2、–SO2R7A或任选取代的烷氧基;
每个R8独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基;或者两个R8连同它们附接至的原子组合以形成任选取代的C2-9杂环基;
Q是任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、任选取代的C2-6亚炔基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C3-8亚环烯基、任选取代的C6-10亚芳基、任选取代的C2-9亚杂环基或任选取代的C1-9亚杂芳基。
在一些实施方案中,Myt1抑制剂富含式(IA)阻转异构体:
在一些实施方案中,X是CR2。在一些实施方案中,Myt1抑制剂是式(II)化合物:
在一些实施方案中,化合物富含式(IIA)阻转异构体:
在一些实施方案中,Myt1抑制剂是式(III)化合物:
其中R2A是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、–N(R7)2、–OR7、–C(O)N(R8)2、–SO2N(R8)2、–SO2R7A或–Q–R7B。
在一些实施方案中,化合物富含式(IIIA)阻转异构体:
在一些实施方案中,R2A是氢、任选取代的C1-6烷基或卤素。
在一些实施方案中,R3是任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中,R3是卤素。在一些实施方案中,R4是任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中,R4是卤素(例如,氯)。
在一些实施方案中,R2是氢。在一些实施方案中,R2是任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中,R2是任选取代的甲基或任选取代的异丙基。R2是卤素。
在一些实施方案中,R1是氢。在一些实施方案中,R1是卤素。在一些实施方案中,R1是氯或溴。在一些实施方案中,R1是任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中,R1是任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的异丙基或任选取代的丁基。在一些实施方案中,R1是任选取代的C1-9杂芳基。在一些实施方案中,R1是1,3-噻唑基、1,2-噻唑基、1,3-噁唑基、苯并-1,3-噻唑基、苯并-1,3-噁唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基,其中R1任选被如针对任选取代的C1-9杂芳基所定义的取代基取代。在一些实施方案中,R1是任选取代的C3-8环烷基。在一些实施方案中,R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基,其中R1任选被如针对任选取代的C3-8环烷基所定义的取代基取代。在一些实施方案中,R1是任选取代的C2-9杂环基。在一些实施方案中,R1是1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、氧杂-氮杂-螺[3,3]庚烷或氧杂-氮杂-二环[3.2.1]辛烷,其中R1任选被如针对任选取代的C2-9杂环基所定义的取代基取代。在一些实施方案中,R1是任选取代的C3-8环烷基。在一些实施方案中,R1是任选取代的环己烯基或任选取代的环戊烯基。在一些实施方案中,R1是任选取代的C6-10芳基。在一些实施方案中,R1是任选取代的苯基。
在一些实施方案中,R1是–Q–R7B。在一些实施方案中,Q是任选取代的C2-6亚炔基。在一些实施方案中,Q是任选取代的C1-6亚烷基。在一些实施方案中,Q是任选取代的C6-10亚芳基。在一些实施方案中,R7B是任选取代的C2-9杂环基。在一些实施方案中,R7B是任选取代的C6-10芳基。
在一些实施方案中,R1任选被一个、两个或三个独立地选自由以下组成的组的基团取代:甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代、-C(O)NH2、-C(O)NH(Me)、-C(O)N(Me)2、-(CH2)n-C(O)OH和-(CH2)n-C(O)Ot-Bu,其中n是0或1。
在一些实施方案中,R1是–N(R7)2。在一些实施方案中,R1二乙氨基。
在一些实施方案中,R5是氢。在一些实施方案中,R5是–N(R7)2。在一些实施方案中,R5是–NH2。在一些实施方案中,R6是–C(O)NH(R8)。在一些实施方案中,R6是–C(O)NH2。在一些实施方案中,R6是–C(O)NH(Me)。在一些实施方案中,R6是–SO2R7A。在一些实施方案中,R6是–SO2Me。
在一些实施方案中,Myt1抑制剂是选自由化合物1-328(例如,化合物1-288)及其药学上可接受的盐组成的组的化合物。
在一些实施方案中,Myt1抑制剂呈药物组合物形式施用。在一些实施方案中,药物组合物富含氘同位素。
缩写
本文中使用了有机化学、药物化学、药理学和医学领域中常用的并且这些领域中的从业者熟知的缩写和术语。下文提供了代表性缩写和定义:
Ac是乙酰基[CH3C(O)-]、Ac2O是乙酸酐;AcOH是乙酸;APC是抗原呈递细胞;aq.是水性的;9-BBN是9-硼二环[3.3.1]壬烷;BINAP是(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘);Bn是苄基;BOC是叔丁氧羰基;CDI是羰基二咪唑;DCM是二氯甲烷;DIAD是偶氮二甲酸二异丙酯;DIBAL是二异丁基氢化铝;DIPEA是二异丙基乙基胺;DMA是二甲基乙酰胺;DMAP是4-二甲氨基吡啶;DMF是N,N-二甲基甲酰胺;DMSO是二甲亚砜;dppf是1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁;EDAC(或EDC)是1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亚胺HCl;ESI是电喷雾电离质谱;Et2O是乙醚;Et3N是三乙胺;Et是乙基;EtOAc是乙酸乙酯;EtOH是乙醇;3-F-Ph是3-氟苯基、HATU是(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐;HCl是盐酸;HOBt是1-羟基苯并三唑;HPLC是高效液相色谱;LCMS是具有质谱检测的HPLC;LiHMDS是双(三甲基甲硅烷基)氨基锂;LG是离去基团;M是摩尔;mCPBA是间氯过氧苯甲酸;mmol是毫摩尔;Me是甲基;MeCN是乙腈;MeOH是甲醇;Ms是甲磺酰基;MS是质谱;N是正常的;NaHMDS是六甲基二硅氮烷钠;NaOAc是乙酸钠;NaOtBu是叔丁醇钠;NMO是N-甲基吗啉N-氧化物;NMP是N-甲基吡咯烷酮;NMR是核磁共振波谱;Pd2(dba)3是三(二亚苄基丙酮)二钯;PdCl2(PPh3)2是二氯双-(三苯基膦)钯;PG表示未指定的保护基;Ph是苯基;PhMe是甲苯;PPh3是三苯基膦;PMB是对甲氧基苄基;rt是室温;RBF是圆底烧瓶;RuPhos Pd G1是氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II);SEM是[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基;SFC是超临界流体色谱;SNAr是芳香亲核取代;TBAB是四丁基溴化铵;TBAF是四丁基氟化铵;TBS是叔丁基二甲基甲硅烷基;tBu是叔丁基;Tf是三氟甲磺酸酯;TFA是三氟乙酸;THF是四氢呋喃;THP是四氢吡喃;TLC是薄层色谱;TMAD是四甲基偶氮二甲酰胺;TMS是三甲基甲硅烷基;TPAP是四丙基过钌酸铵;Ts是对甲苯磺酰基;UPLC是超高效液相色谱。
定义
如本文所用,术语“异常”是指与正常不同。当用于描述活性时,异常是指大于或小于正常对照或正常的非病态对照样品的平均值的活性。异常活性可指代导致疾病的活性的量,其中使异常活性返回正常或非疾病相关量(例如,通过施用化合物或使用如本文所述的方法)会导致疾病或一个或多个疾病症状的减少。
如本文所用,术语“酰基”表示基团-C(=O)-R,其中R为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环基。如本文针对每个相应R基团所述,酰基可为任选取代的。
如本文所用,术语“腺癌”表示由沿生物体内器官排列的腺细胞引起的恶性肿瘤。腺癌的非限制性实例包括非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌和结直肠癌。
如本文所用,术语“烷酰基”表示通过羰基附接至母体分子基团的氢或烷基,并且由甲酰基(即,羧基醛基团)、乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基例示。未取代的烷酰基含有1至7个碳。如本文针对烷基所述,烷酰基可以是未取代或取代的(例如,任选取代的C1-7烷酰基)。末端“-酰基”可添加至本文所定义的另一基团,例如芳基、环烷基和杂环基,以定义“芳酰基”、“环烷酰基”和“(杂环基)酰基”。这些基团分别表示被芳基、环烷基或杂环基取代的羰基。分别如针对“芳基”、“环烷基”或“杂环基”所定义,“芳酰基”、“环烷酰基”和“(杂环基)酰基”中的每一者可以是任选取代的。
如本文所用,术语“烯基”表示含有一个、两个或三个碳-碳双键的非环一价直链或支链烃基。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、1-甲基乙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基丙-1-烯基、2-甲基丙-1-烯基和1-甲基丙-2-烯基。如本文针对烷基所定义,烯基可以是任选取代的。
如本文所用,术语“亚烯基”是指二价烯基。任选取代的亚烯基是如本文针对烯基所述被任选取代的亚烯基。
除非另外指明,否则如本文所用,术语“烷氧基”表示式-OR化学取代基,其中R是C1-6烷基。在一些实施方案中,如本文所定义,烷基可以是进一步取代的。术语“烷氧基”可与本文所定义的其他术语(例如,芳基、环烷基或杂环基)组合以定义“芳基烷氧基”、“环烷基烷氧基”和“(杂环基)烷氧基”。这些基团分别表示被芳基、环烷基或杂环基取代的烷氧基。如本文针对每个单独部分所定义,“芳基烷氧基”、“环烷基烷氧基”和“(杂环基)烷氧基”中的每一者可以是任选取代的。
如本文所用,术语“烷氧基烷基”表示式-L-O-R化学取代基,其中L是C1-6亚烷基并且R是C1-6烷基。任选取代的烷氧基烷基是如本文针对烷基所述被任选取代的烷氧基烷基。
除非另外指明,否则如本文所用,术语“烷基”是指非环直链或支链饱和烃基,其在未被取代时具有1至12个碳。在某些优选的实施方案中,未取代的烷基具有1至6个碳。烷基通过甲基;乙基;正丙基和异丙基;正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基;新戊基等来例示,并且可以任选地(化合价允许时)被一个、两个、三个或者在具有两个或更多个碳的烷基的情况下被四个或更多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代:氨基;烷氧基;芳基;芳氧基;叠氮基;环烷基;环烷氧基;环烯基;环炔基;卤基;杂环基;(杂环基)氧基;杂芳基;羟基;硝基;硫醇;甲硅烷基;氰基;烷基磺酰基;烷基亚磺酰基;烷基亚氧硫基;=O;=S;-C(O)R或-SO2R(其中R是氨基);和=NR’(其中R’是H、烷基、芳基或杂环基)。取代基中的每一者可以本身是未取代的或者(化合价允许时)被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。
如本文所用,术语“亚烷基”是指二价烷基。任选取代的亚烷基是如本文针对烷基所述被任选取代的亚烷基。
如本文所用,术语“烷基氨基”是指具有式-N(RN1)2或-NHRN1的基团,其中RN1是烷基,如本文所定义。如针对烷基所定义,烷基氨基的烷基部分可以是任选取代的。取代的烷基氨基上的每个任选的取代基可以本身是未取代的或者(化合价允许时)被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。
如本文所用,术语“烷基亚氧硫基”表示式-S-(烷基)基团。如针对烷基所定义,烷基亚氧硫基可以是任选取代的。
如本文所用,术语“烷基亚磺酰基”表示式-S(O)-(烷基)基团。如针对烷基所定义,烷基亚磺酰基可以是任选取代的。
如本文所用,术语“烷基磺酰基”表示式-S(O)2-(烷基)基团。如针对烷基所定义,烷基磺酰基可以是任选取代的。
如本文所用,术语“炔基”表示含有至少一个碳-碳三键的二至六个碳原子的一价直链或支链烃基并且由乙炔基、1-丙炔基等所例示。如针对烷基所定义,炔基可以是未取代或取代的(例如,任选取代的炔基)。
如本文所用,术语“亚炔基”是指二价炔基。任选取代的亚炔基是如本文针对炔基所述被任选取代的亚炔基。
如本文所用,术语“氨基”表示-N(RN1)2,其中如果氨基是未取代的,则两个RN1均是H;或者,如果氨基是取代的,则每个RN1独立地是H、-OH、-NO2、-N(RN2)2、-SO2ORN2、-SO2RN2、-SORN2、-C(O)ORN2、N保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、环烷基、环烯基、杂烷基或杂环基,条件是至少一个RN1不是H,并且其中每个RN2独立地是H、烷基或芳基。取代基中的每一者本身可以是未取代的或被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。在一些实施方案中,氨基是未取代的氨基(即,-NH2)或取代的氨基(例如,-NHRN1),其中RN1独立地是-OH、SO2ORN2、-SO2RN2、-SORN2、-COORN2、任选取代的烷基或任选取代的芳基,并且每个RN2可以是任选取代的烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中,取代的氨基可以是烷基氨基,其中如本文针对烷基所述,烷基是任选取代的。在一些实施方案中,氨基是-NHRN1,其中RN1是任选取代的烷基。
如本文所用,术语“芳基”表示具有一个或两个芳环的单环、双环或多环碳环系统。芳基可以包含6至10个碳原子。未取代的碳环芳基内的所有原子均是碳原子。碳环芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基等。芳基可以是未取代的或被一、二、三、四或五个独立地选自由以下组成的组的取代基取代:烷基;烯基;炔基;烷氧基;烷基亚磺酰基;烷基亚氧硫基;烷基磺酰基;氨基;芳基;芳氧基;叠氮基;环烷基;环烷氧基;环烯基;环炔基;卤基;杂烷基;杂环基;(杂环基)氧基;羟基;硝基;硫醇;甲硅烷基;-(CH2)n-C(O)ORA;-C(O)R;和-SO2R,其中R是氨基或烷基,RA是H或烷基,并且n是0或1。取代基中的每一者本身可以是未取代的或被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。
如本文所用,术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。芳基和烷基部分可以作为如本文所述的单独的基团是任选取代的。
如本文所用,术语“亚芳基”是指二价芳基。任选取代的亚芳基是如本文针对芳基所述被任选取代的亚芳基。
除非另外指明,否则如本文所用,术语“芳氧基”表示式-OR化学取代基,其中R是芳基。在任选取代的芳氧基中,如本文针对芳基所述,芳基是任选取代的。
如本文所用,术语“叠氮基”表示-N3基团。
如本文所用,术语“癌症”是指在哺乳动物(例如,人)中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤。
如本文所用,术语“碳环”表示任选取代的C3-16单环、双环或三环结构,在所述结构中可以是芳族或非芳族的环由碳原子形成。碳环结构包括环烷基、环烯基、环炔基和某些芳基。
如本文所用,术语“羰基”表示-C(O)-基团。
如本文所用,术语“癌”是指由趋于浸润周围组织并产生转移的上皮细胞组成的恶性的新生长。
如本文所用,术语“氰基”表示-CN基团。
如本文中可互换使用的术语“CCNE1”和“细胞周期蛋白E1”是指G1/S特异性细胞周期蛋白E1(基因名称:CCNE1)。过表达CCNE1的细胞比正常表达CCNE1的细胞表现出更高的CCNE1活性。例如,与具有2个拷贝的二倍体正常细胞相比,CCNE1过表达细胞是表现出至少3个拷贝数的细胞。因此,表现出拷贝数大于3的CCNE1的细胞是过表达CCNE1的细胞。可以通过鉴定细胞中基因产物的表达水平(例如,CCNE1 mRNA转录物计数或CCNE1蛋白水平)来测量CCNE1过表达。
除非另外指明,否则如本文所用,术语“环烯基”是指具有至少一个环内双键和三至十个碳的非芳族碳环基团(例如,C3-10环烯基)。环烯基的非限制性实例包括环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、降冰片烯-1-基、降冰片烯-2-基、降冰片烯-5-基和降冰片烯-7-基。如针对环烷基所述,环烯基可以是未取代或取代的(例如,任选取代的环烯基)。
如本文所用,术语“环烯基烷基”表示被环烯基取代的烷基,其各自均如本文所定义。环烯基和烷基部分可以作为本文所定义的单独基团是取代的。
如本文所用,术语“亚环烯基”表示二价环烯基。任选取代的亚环烯基是如本文针对环烷基所述被任选取代的亚环烯基。
除非另外指明,否则如本文所用,术语“环烷氧基”表示式-OR化学取代基,其中R是环烷基。在一些实施方案中,如本文所定义,环烷基可以是进一步取代的。
除非另外指明,否则如本文所用,术语“环烷基”是指具有三至十个碳的环烷基(例如,C3-C10环烷基)。环烷基可以是单环或双环的。双环的环烷基可以是双环[p.q.0]烷基型,其中p和q中的每一者独立地是1、2、3、4、5、6或7,条件是p和q的总和是2、3、4、5、6、7或8。或者,双环的环烷基可以包括桥接的环烷基结构,例如双环[p.q.r]烷基,其中r是1、2或3,p和q中的每一者独立地是1、2、3、4、5或6,条件是p、q和r的总和是3、4、5、6、7或8。环烷基可以是螺环基,例如螺[p.q]烷基,其中p和q中的每一者独立地是2、3、4、5、6或7,条件是p和q的总和是4、5、6、7、8或9。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-双环[2.2.1.]庚基、2-双环[2.2.1.]庚基、5-双环[2.2.1.]庚基、7-双环[2.2.1.]庚基和十氢化萘基。环烷基可以是未取代的或被一、二、三、四或五个独立地选自由以下组成的组的取代基取代(例如,任选取代的环烷基):烷基;烯基;炔基;烷氧基;烷基亚磺酰基;烷基亚氧硫基;烷基磺酰基;氨基;芳基;芳氧基;叠氮基;环烷基;环烷氧基;环烯基;环炔基;卤基;杂烷基;杂环基;(杂环基)氧基;杂芳基;羟基;硝基;硫醇;甲硅烷基;氰基;=O;=S;-SO2R(其中R是任选取代的氨基);=NR’(其中R’是H、烷基、芳基或杂环基);和-CON(RA)2(其中每个RA独立地是H或烷基,或者两个RA连同它们附接至的原子组合以形成杂环基)。取代基中的每一者本身可以是未取代的或被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。
如本文所用,术语“环烷基烷基”表示被环烷基取代的烷基,其各自均如本文所定义。环烷基和烷基部分可作为本文所述的单独的基团是任选取代的。
如本文所用,术语“亚环烷基”表示二价环烷基。任选取代的亚环烷基是如本文针对环烷基所述被任选取代的亚环烷基。
除非另有说明,否则如本文所用,术语“环炔基”是指具有一个或两个碳-碳三键并且具有八至十二个碳的一价碳环基团。环炔基可以包含一个跨环键或桥。环炔基的非限制性实例包括环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基和环癸二炔基。如针对环烷基所定义,环炔基可以是未取代或取代的(例如,任选取代的环炔基)。
“疾病”或“病状”是指能够用本文提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的所处状态或健康状况。
如本文所用,术语“FBXW7”是指含有F-box/WD重复序列的蛋白质7基因、转录物或蛋白质。FBXW7突变的基因(在本文中也描述为具有失活突变的FBXW7基因)是不能在细胞中产生功能性FBXW7蛋白或产生减少量的FBXW7蛋白的基因。
如本文所用,术语“卤基”表示选自溴、氯、碘和氟的卤素。
如本文所用,术语“杂烷基”是指由一个或两个杂原子间隔一次;每次独立地由一个或两个杂原子间隔两次;每次独立地由一个或两个杂原子间隔三次;或每次独立地由一个或两个杂原子间隔四次的烷基、烯基或炔基。每个杂原子独立地是O、N或S。在一些实施方案中,杂原子是O或N。没有杂烷基包含两个连续的氧或硫原子。杂烷基可以是未取代或取代的(例如,任选取代的杂烷基)。当杂烷基是取代的并且取代基键合至杂原子时,根据杂原子的性质和化合价选择取代基。因此,键合至杂原子的取代基(化合价允许时)选自由以下组成的组:=O、-N(RN2)2、-SO2ORN3、-SO2RN2、-SORN3、-COORN3、N保护基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基或氰基,其中每个RN2独立地是H、烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环基,并且每个RN3独立地是烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环基。这些取代基中的每一者可以本身是未取代的或被本文针对每个相应的基团所定义的未取代的取代基取代。当杂烷基是取代的并且取代基键合至碳时,取代基选自针对烷基所述的那些,条件是键合至杂原子的碳原子上的取代基不是Cl、Br或I。应当理解,碳原子位于杂烷基的末端。
如本文所用,术语“杂芳基烷基”表示被杂芳基取代的烷基,其各自均如本文所定义。杂芳基和烷基部分可以作为本文所述的单独的基团是任选取代的。
如本文所用,术语“亚杂芳基”表示二价杂芳基。任选取代的亚杂芳基是如本文针对杂芳基所述被任选取代的亚杂芳基。
如本文所用,术语“杂芳氧基”是指结构-OR,其中R是杂芳基。如针对杂环基所定义,杂芳氧基可以是任选取代的。
如本文所用,术语“杂环基”表示具有稠合、桥接和/或螺3、4、5、6、7或8元环的单环、双环、三环或四环系统,除非另外指明,否则所述环含有一、二、三或四个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。在一些实施方案中,“杂环基”是具有稠合或桥接5、6、7或8元环的单环、双环、三环或四环系统,除非另外指明,否则所述环含有一、二、三或四个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。杂环基可以是芳族或非芳族的。非芳族5元杂环基具有零或一个双键、非芳族6和7元杂环基具有零至二个双键并且非芳族8元杂环基具有零至二个双键和/或零或一个碳-碳三键。除非另外指明,否则杂环基包含1至16个碳原子。某些杂环基可以包含多达9个碳原子。非芳族杂环基包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑基等。如果杂环系统具有至少一个芳族共振结构或至少一个芳族互变异构体,则这种结构是芳族杂环基(即,杂芳基)。杂芳基的非限制性实例包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异吲唑基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻二唑基(例如,1,3,4-噻二唑)、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基等。术语“杂环基”还表示具有其中一个或多个碳原子和/或杂原子桥接单环的两个非相邻成员的桥接多环结构的杂环化合物,例如奎尼丁、托烷或二氮杂-双环[2.2.2]辛烷。术语“杂环基”包括双环、三环和四环基团,其中上述杂环中的任一者稠合至一、二或三个碳环,例如芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或另外的单环杂环。稠合杂环基的实例包括1,2,3,5,8,8a-六氢吲哚嗪;2,3-二氢苯并呋喃;2,3-二氢吲哚;和2,3-二氢苯并噻吩。杂环基可以是未取代的或被一、二、三、四或五个独立地选自由以下组成的组的取代基取代:烷基;烯基;炔基;烷氧基;烷基亚磺酰基;烷基亚氧硫基;烷基磺酰基;氨基;芳基;芳氧基;叠氮基;环烷基;环烷氧基;环烯基;环炔基;卤基;杂烷基;杂环基;(杂环基)氧基;羟基;硝基;硫醇;甲硅烷基;氰基;-C(O)R或-SO2R(其中R是氨基或烷基);=O;=S;=NR’(其中R’是H、烷基、芳基或杂环基)。取代基中的每一者本身可以是未取代的或被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。
如本文所用,术语“杂环烷基”表示被杂环基取代的烷基,其各自均如本文所定义。杂环基和烷基部分可作为本文所述的单独的基团是任选取代的。
如本文所用,术语“亚杂环基”表示二价杂环基。任选取代的亚杂环基是如本文针对杂环基所述被任选取代的亚杂环基。
除非另外指明,否则如本文所用,术语“(杂环基)氧基”表示式-OR化学取代基,其中R是杂环基。(杂环基)氧基可以以针对杂环基所述的方式是任选取代的。
如本文所互换使用,术语“羟基(hydroxyl和hydroxy)”表示-OH基团。
如本文所用,术语“同位素富集的”是指一种同位素在分子内预定位置处的同位素含量比此同位素的自然丰度大至少100倍的药物活性剂。例如,同位素氘富集的组合物包含至少一个氢原子位置的氘的丰度比氘的自然丰度大至少100倍的活性剂。优选地,同位素氘富集比氘的自然丰度大至少1000倍。更优选地,同位素氘富集比氘的自然丰度大至少4000倍(例如,大至少4750倍,例如,大多达5000倍)。
如本文所用,术语“白血病”广义上是指造血器官的进行性恶性疾病,并且通常特征在于血液和骨髓中白细胞及其前体的异常增殖和发育。通常根据(1)疾病的持续时间和特征——急性或慢性;(2)所涉及的细胞类型;骨髓(骨髓性)、淋巴(淋巴性)或单核细胞性;以及(3)血液中异常细胞数量的增加或非增加-白血病性或非白血病性(亚白血病性)在临床上对白血病进行分类。
如本文所用,术语“淋巴瘤”是指由免疫起源的细胞引起的癌症。
如本文所用,术语“黑色素瘤”意指由皮肤和其他器官的黑色素细胞系统引起的肿瘤。
如本文所用,术语“Myt1”是指膜相关酪氨酸和苏氨酸特异性cdc2抑制激酶(Myt1)(基因名称PKMYT1)。
如本文所用,术语“Myt1抑制剂”表示无论在体外、在细胞培养物中还是在动物体内与酶Myt1接触时,降低Myt1活性以使得测量的Myt1 IC50是10μM或更小(例如,5μM或更小或者1μM或更小)的化合物。对于某些Myt1抑制剂,Myt1 IC50可以是100nM或更小(例如,10nM或更小或者3nM或更小)并且可以低至100pM或10pM。优选地,Myt1 IC50是1nM至1μM(例如,1nM至750nM、1nM至500nM或1nM至250nM)。甚至更优选地,Myt1 IC50小于20nm(例如,1nM至20nM)。
如本文所用,术语“硝基”表示-NO2基团。
如本文所用,术语“氧代”表示二价氧原子(例如,氧代结构可以表示为=O)。
如本文所用,术语“Ph”表示苯基。
如本文所用,术语“药物组合物”表示含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所述的化合物并且作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分,在政府监管机构的批准下制造或销售的组合物。可以将药物组合物配制例如用于以单位剂型口服施用(例如,片剂、胶囊、囊片、胶囊锭或糖浆剂);用于局部施用(例如,呈乳膏、凝胶、洗剂或软膏形式);用于静脉内施用(例如,呈无微粒栓(particulate emboli)的无菌溶液形式并且在适合静脉内使用的溶剂系统中);或者呈本文所述的任何其他制剂形式来配制。
如本文所互换使用,术语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载剂”是指除本文所述的化合物之外并且具有在患者体内无毒且非炎症性的性质的任何成分(例如,能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)。赋形剂可以包括例如:抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂或水合水。示例性赋形剂包括但不限于:丁羟甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱的)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、预胶凝淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羧基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”表示在合理医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触地使用而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如,药学上可接受的盐描述于:Berge等人,J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977和Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编),Wiley-VCH,2008中。所述盐可以在本文所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备,或者通过使游离碱基团与合适的有机酸反应来单独制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等,以及无毒的铵、季铵和胺阳离子,包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。
如本文所用,术语“癌前病变”或“癌前”是指非恶性但有可能变成恶性的病状。
如本文所用,术语“保护基”表示旨在在化学合成期间保护羟基、氨基、或羰基,使其不参与一个或多个不期望的反应的基团。如本文所用,术语“O-保护基”表示旨在在化学合成期间保护羟基或羰基,使其不参与一个或多个不期望的反应的基团。如本文所用,术语“N-保护基”表示旨在在化学合成期间保护含氮(例如,氨基、酰氨基、杂环N-H或肼)基团,使其不参与一个或多个不期望的反应的基团。常用的O-保护基和N-保护基在Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis,”第3版(John Wiley&Sons,New York,1999)中公开,该参考文献以引用的方式并入本文。示例性O-保护基和N-保护基包括烷酰基、芳酰基或氨基甲酰基,诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-异丙基甲硅烷氧基甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、异丁酰基、苯氧乙酰基、4-异丙基苯氧基乙酰基、二甲基甲脒基(dimethylformamidino)和4-硝基苯甲酰基。
用于保护含羰基基团的示例性O-保护基包括但不限于:缩醛(acetal)、缩羰酯(acylal)、1,3-二噻烷、1,3-二噁烷、1,3-二噁茂烷和1,3-二噻茂烷。
其他O-保护基包括但不限于:取代的烷基、芳基和芳基烷基醚(例如,三苯甲基醚;甲硫基甲基醚;甲氧基甲基醚;苄氧基甲基醚;硅烷氧基甲基醚;2,2,2-三氯乙氧基甲基醚;四氢吡喃基醚;四氢呋喃基醚;乙氧基乙基醚;1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基醚;2-三甲基甲硅烷基乙基醚;叔丁基醚;对氯苯基醚、对甲氧基苯基醚、对硝基苯基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚和硝基苄基醚);甲硅烷基醚(例如,三甲基甲硅烷基醚;三乙基甲硅烷基醚;三异丙基甲硅烷基醚;二甲基异丙基甲硅烷基醚;叔丁基二甲基甲硅烷基醚;叔丁基二苯基甲硅烷基醚;三苄基甲硅烷基醚;三苯基甲硅烷基醚和二苯基甲基甲硅烷基醚);碳酸酯(例如,甲酯、甲氧基甲酯、9-芴基甲酯;乙酯;2,2,2-三氯乙酯;2-(三甲基甲硅烷基)乙酯;乙烯酯、烯丙酯、硝基苯酯、苄酯;甲氧基苄酯;3,4-二甲氧基苄酯;和硝基苄酯)。
其他N-保护基包括但不限于手性助剂,诸如保护的或未保护的D、L或D,L-氨基酸,诸如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等;含磺酰基的基团,诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等;形成氨基甲酸酯的基团,诸如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基(benzhydryloxy)、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫羰基等;芳基烷基,诸如苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等;甲硅烷基烷基缩醛基团,诸如[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基;以及甲硅烷基,诸如三甲基甲硅烷基等。可用的N-保护基是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、二甲氧基苄基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)、四氢吡喃基(THP)、叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
术语“互变异构体”是指常常通过质子迁移而易于互换的结构异构体。互变异构体是可以通过不同的光谱特性来鉴定的不同化学形态(chemical species),但是通常不可以单独分离。互变异构体的非限制性实例包括酮-烯醇、烯胺-亚胺、酰胺-亚氨酸、亚硝基-肟、烯酮-炔醇和氨基酸-甲酸铵。
术语“肉瘤”通常是指由类似胚胎连接组织的物质组成并且通常由嵌入纤维状或同形物质中的紧密压靠的细胞构成的肿瘤。
如本文所用,术语“受试者”表示这样的人或非人动物(例如,哺乳动物),其由合格的专业人员(例如,医生或护士执业人员)在有或没有对来自受试者的样品进行本领域中已知的实验室测试的情况下确定为罹患疾病或病状或者有患疾病或病状的风险。优选地,受试者是人。疾病和病状的非限制性实例包括症状是细胞过度增殖的疾病,例如癌症。
如本文所用,“治疗(treatment和treating)”是指对受试者进行的旨在改良、改善、稳定、预防或治愈疾病或病状的医疗管理。此术语包括积极治疗(涉及改良疾病或病状的治疗);病因治疗(涉及相关疾病或病状的原因的治疗);姑息治疗(设计用于缓解疾病或病状的症状的治疗);预防治疗(涉及最小化或者部分或完全抑制相关疾病或病状的发展的治疗);以及支持治疗(用于补充另一疗法的治疗)。
附图说明
图1A是柱状图,示出了TCGA PanCancer Atlas测序的肿瘤中的CCNE1扩增/过表达。
图1B是散点图,示出了来自TCGA PanCancer Atlas的CCNE1基因表达数据。
图2A是柱状图,示出了TCGA PanCancer Atlas测序的肿瘤中的FBXW7突变。
图2B是棒棒糖图,示出了基因中FBXW7突变的频率。该图突出显示了第三和第四个WD40重复序列内的三个常见精氨酸热点突变(R465、R479和R505),它们破坏了对细胞周期蛋白E1底物的识别并且被归类为有害。
图3A是柱状图,示出了使用以不同剂量的化合物133处理的RPE1-hTERT Cas9TP53-/-和CCNE1过表达克隆的增殖测定结果。
图3B是一系列图像,绘示了使用以PKMYT1 sgRNA转导的RPE1-hTERT Cas9TP53-/-和CCNE1过表达克隆的克隆形成存活测定的结果。将感染的细胞以低密度铺种,以测量它们形成>50个细胞的集落的能力。生长10天之后,对集落进行染色、成像和量化。将结果归一化为用非靶向LacZ对照sgRNA转导的RPE1-hTERT Cas9TP53-/-亲本和CCNE1过表达克隆的存活率。
图3C是折线图,示出了使用以不同剂量的化合物133处理的RPE1-hTERT Cas9TP54-/-和CCNE1过表达克隆的增殖测定结果。
图4A是柱状图,示出了使用以PKMYT1 sgRNA转导的FT282-hTERT TP53R175H和CCNE1过表达细胞的克隆形成存活测定的结果。将感染的细胞以低密度铺种,以测量它们形成>50个细胞的集落的能力。生长10天之后,对集落进行染色、成像和量化。将结果归一化为用AAVS1对照sgRNA转导的FT282-hTERT TP53R175H和CCNE1过表达细胞的存活率。
图4B是一系列图像,示出了图4A中描述的染色的集落。
图4C是折线图,示出了使用以不同剂量的化合物133处理的FT282-hTERT TP53R175H和CCNE1过表达克隆的增殖测定结果。
图5A、图5B和图5C示出了表达野生型或催化死亡FLAG标记的PKMYT1 sgRNA抗性ORF的稳定RPE1-hTERT Cas9 TP53-/-亲本和CCNE1过表达克隆的克隆形成存活测定的结果。将这些稳定的细胞系用LacZ非靶向sgRNA或PKMYT1 sgRNA#4转导,并且以低密度铺种以测量它们形成>50个细胞的集落的能力。生长10天之后,对集落进行染色、成像和量化。将结果归一化为用非靶向LacZ对照sgRNA转导的RPE1-hTERT Cas9 TP53-/-CCNE1过表达克隆的存活率并且在图5C中表示为柱状图。在本研究中,克隆2和克隆21两者的表现相似。
图6是图表,示出了用不同剂量的化合物28处理的一组CCNE1野生型和CCNE1扩增的/过表达癌细胞系的增殖测定结果。绘制了每个细胞系的IC50值,并且表明了与CCNE1 WT细胞系相比,CCNE1过表达细胞系显示出对Myt1抑制剂增强的敏感性。
图7是图表,示出了用不同剂量的化合物95处理的一组FBXW7野生型和FBXW7突变的癌细胞系的增殖测定结果。绘制了每个细胞系的IC50值,并且表明了与FBXW7 WT细胞系相比,FBXW7突变的细胞系显示出对Myt1抑制剂增强的敏感性。
具体实施方式
一般而言,本发明提供了使用Myt1抑制剂的方法。Myt1抑制剂可以用于抑制细胞(例如,受试者的细胞(例如,过表达CCNE1或在FBXW7基因中具有失活突变的细胞))中的Myt1。受试者可能需要治疗疾病或病状,例如具有细胞过度增殖症状的疾病或病状,例如癌症。Myt1抑制活性可用于治疗需要治疗癌症的受试者。
Myt1是一种细胞周期调节激酶,主要位于内质网和高尔基复合体中。它是包括Wee1和Wee1b在内的Wee激酶家族的一部分。它参与CDK1-细胞周期蛋白B复合物的负调控,这促进细胞从G2期进展到细胞周期的有丝分裂期(M期)。在DNA损伤期间,Myt1连同Wee1(仅介导Tyr15磷酸化)驱动CDK1(CDK1的Tyr15和Thr14两者)上的磷酸化,从而使激酶复合物在G2中保持在非活性状态,作为G2检查点反应的一部分,并且阻止进入有丝分裂直至损伤被修复。此外,有人提出使Myt1直接与细胞质中的CDK1复合物相互作用并且阻止它们的核易位,从而抑制细胞周期进展。
Myt1被认为是一个潜在的重要癌症靶标,因为它在许多癌细胞中是必不可少的。在包括肝细胞癌以及透明细胞肾细胞癌在内的各种癌症中都观察到了Myt1的过表达。Myt1下调在未受干扰的细胞中起次要作用,但在暴露于DNA损伤的细胞中起更突出的作用。此外,除了有缺陷的G1检查点调节之外,表现出高水平复制应激的细胞可能对Myt1功能的丧失特别敏感,因为这些细胞将容易过早进入有丝分裂,基因组物质受损,导致有丝分裂失败。
Myt1的抑制剂是G2-M转变的调节剂,其在使用合成致死治疗策略治疗具有CCNE1扩增或FBXW7功能丧失突变的肿瘤中可能特别有用。
细胞周期蛋白E1(由CCNE1基因编码)参与G1期到S期的细胞周期转变。在细胞周期的G1期晚期,它与细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)络合,以促进E2F转录因子激活并进入S期。细胞周期蛋白E1水平在正常细胞周期期间受到严格调控,在G1/S转变时积累并且在S期结束时完全降解。细胞周期蛋白E1的细胞周期依赖性蛋白酶体降解由SCFFBW7泛素连接酶复合物介导。一旦在G1晚期被激活,细胞周期蛋白E1/CDK2复合物就通过RB1的磷酸化和失活以及随后E2F转录因子的释放来促进向S期的转变。S期由E2F介导的参与DNA复制的多种基因(包括复制前复合物亚基ORC1、CDC6、CDT1和MCM解旋酶因子)的转录来促进。
CCNE1经常在人癌症中扩增和/或过表达(图1)。据报道,CCNE1扩增在几种癌症类型中出现,包括子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌和胃癌,频率范围为5-40%。重要的是,许多研究已经证实细胞周期蛋白E1是这些适应症中肿瘤发生的驱动因素,并且在更具侵袭性的亚型中观察到CCNE1扩增,所述亚型包括子宫癌肉瘤(UCS;约40%)、子宫浆液性癌(USC;约25%)、高级别浆液性卵巢癌(HGSOC;约25%)和三阴性乳腺癌(TNBC;约8%)。与具有正常细胞周期蛋白E1水平的患者相比,免疫组织化学和/或基因组拷贝数分析显示肿瘤活检中有细胞周期蛋白E1过表达证据的患者的总存活较低。细胞周期蛋白E1过表达的HGSOC患者对顺铂(目前的护理标准)的反应率较低。
SCFFBW7泛素连接酶复合物对细胞周期蛋白E1的缺陷型细胞周期调控的蛋白水解是在肿瘤中观察到的CCNE1过表达的另一种机制。F-box蛋白基因FBXW7在几种癌症类型中频繁发生突变,所述癌症类型包括子宫内膜癌、结直肠癌和胃癌,频率范围为5-35%(图2)。与CCNE1一样,在更具侵袭性的子宫内膜癌亚型中观察到FBXW7驱动突变,所述亚型包括UCS(约35%)和USC(约25%)。FBXW7在癌症中具有多种功能丧失突变波谱,所述突变包括遍布基因的截断突变和识别WD40重复序列的细胞周期蛋白E1内的错义突变。FBW7在SCF复合物内作为同源二聚体发挥作用,并且WD40重复序列内的许多有害错义突变大多是杂合的和显性负性的。值得注意的是,在WD40重复序列中发现了几个重复出现的热点错义突变,包括R465、R479和R505——所有这些突变都会破坏细胞周期蛋白E1结合和泛素化。
细胞周期蛋白E1过表达和/或FBXW7功能丧失被认为通过诱导基因组不稳定性(例如,增加的起源激发、有缺陷的核苷酸库、转录复制冲突和/或前叉不稳定性)来驱动肿瘤发生。细胞周期蛋白E1的过表达已表明会诱导复制压力,其特征为复制叉减慢或停滞,以及脆弱位点的杂合性丧失。细胞周期蛋白E1过表达引起复制压力的主要机制是在S期早期增加起源激发,然后耗尽包括核苷酸库在内的复制因子。总体复制蛋白和核苷酸的减少会降低分叉进展并引起停滞和随后的崩溃或逆转。
本发明方法中使用的化合物可以是例如式(I)化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中
X、Y和Z中的每一者独立地是N或CR2;
R1和每个R2独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、–N(R7)2、–OR7、–C(O)N(R8)2、–SO2N(R8)2、–SO2R7A或–Q–R7B;或者R1与一个邻近R1的R2组合以形成任选取代的C3-6亚烷基;
R3和R4中的每一者独立地是任选取代的C1-6烷基或卤素;
R5是H或-N(R7)2;
R6是-C(O)NH(R8)、-C(O)R7A或-SO2R7A;
每个R7独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基或–SO2R7A;或者两个R7基团连同两者附接至的原子组合以形成任选取代的C2-9杂环基;
每个R7A独立地是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基;
每个R7B独立地是羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-9杂芳基、–N(R7)2、–C(O)N(R8)2、–SO2N(R8)2、–SO2R7A或任选取代的烷氧基;
每个R8独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基;或者两个R8连同它们附接至的原子组合以形成任选取代的C2-9杂环基;
Q是任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、任选取代的C2-6亚炔基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C3-8亚环烯基、任选取代的C6-10亚芳基、任选取代的C2-9亚杂环基或任选取代的C1-9亚杂芳基。
优选地,式(I)化合物富含式(IA)阻转异构体:
其中所有变量均如本文所述。
本发明方法中使用的化合物可以是例如式(II)化合物:
其中所有变量均如本文所述。
优选地,式(II)化合物富含式(IIA)阻转异构体:
其中所有变量均如本文所述。
本发明方法中使用的化合物可以是例如式(III)化合物:
其中R2A是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、–N(R7)2、–OR7、–C(O)N(R8)2、–SO2N(R8)2、–SO2R7A或–Q–R7B。
优选地,式(III)化合物富含式(IIIA)阻转异构体:
本发明方法中使用的化合物可以是例如下表1中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
表1
本发明的方法包括(在可能的情况下)本文公开的化合物的个别非对映异构体、对映异构体、差向异构体和阻转异构体,以及其非对映异构体和/或对映异构体的混合物,包括外消旋混合物。尽管本文公开的特定立体化学是优选的,但是其他立体异构体,包括非对映异构体、对映异构体、差向异构体、阻转异构体以及这些的混合物,也可以用于治疗Myt1介导的疾病。无活性或活性较低的非对映异构体和对映异构体可能可用于例如与受体和活化机制有关的科学研究。
应当理解,某些分子可以多种互变异构形式存在。尽管实施例中可能仅指出一种互变异构体,但是本发明包括所有互变异构体。
本发明还包括化合物的药学上可接受的盐以及包含化合物和药学上可接受的载剂的药物组合物。化合物尤其可用于例如某些种类的癌症并且当癌症在患者中发展时减慢其进展。
本文公开的化合物可以用于药物组合物中,所述药物组合物包含(a)一种或多种化合物或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的载剂。化合物可以用于包含一种或多种其他活性药物成分的药物组合物中。化合物也可以用于其中本文公开的化合物或其药学上可接受的盐为唯一活性成分的药物组合物中。
光学异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
本文公开的化合物可以含有例如一个或多个立体异构源中心并且可作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、个别非对映异构体以及非对映异构体和/或对映异构体混合物而存在。本发明包括本文公开的化合物的所有此类异构形式。旨在将呈混合物的形式和作为纯或部分纯化的化合物的所有可能的立体异构体(例如,对映异构体和/或非对映异构体)都包括在本发明的范围内(即,作为纯化合物或呈混合物的形式的立体异构源中心的所有可能的组合)。
本文所述的一些化合物可能含有旋转受阻的键,使得两种单独的旋转异构体或阻转异构体可以被分离并发现具有可能有利的不同的生物活性。意欲将所有可能的阻转异构体都包括在本发明的范围内。
本文所述的一些化合物可能含有烯属双键,并且除非另外指明,否则意在包括E和Z几何异构体两者。
本文所述的一些化合物可能存在不同的氢附接点,这称为互变异构体。实例为酮和它的烯醇形式,称为酮-烯醇互变异构体。个别互变异构体以及其混合物均由本发明涵盖。
本文所公开的具有一个或多个不对称中心的化合物可通过本领域熟知的方法分离为非对映异构体、对映异构体等。
或者,对映异构体和其他具有手性中心的化合物可通过使用已知构型的光学纯的起始物质和/或试剂的立体定向合成来合成。
代谢物–前药
本发明包括治疗活性代谢物,其中代谢物本身落入权利要求的范围之内。本发明还包括前药,其是在将其施用于患者时或在施用于患者之后转化为要求保护的化合物的化合物。在一些情况下,本申请的要求保护的化学结构可能本身是前药。
同位素富集的衍生物
本发明包括在分子内的一个或多个位置处同位素富集的分子。因此,富集氘的化合物落入权利要求的范围内。
制备化合物的方法
本发明方法中使用的化合物可以使用本领域已知的反应和技术以及本文描述的那些来制备。本领域技术人员将理解制备本文所述的本发明化合物的方法是非限制性的,并且所述方法内的步骤可以互换而不影响最终产物的结构。
方法A
本发明的化合物可以如方案A中所示和本文所述来制备。可商购获得的5-溴-6-氯吡嗪-2-胺的氨基可以转化为羟基,该羟基可以在碱存在的情况下用苄基溴苄基化以产生关键中间体B。在金属介导的条件下,溴可以被芳香胺取代。根据芳基胺的性质,在此反应之前可能需要存在保护基。在金属介导的条件下,氯可以被丙二腈取代,以提供氨基吡咯中间体C。在用酸处理并伴随苄基断裂时,腈可以水解成甲酰胺。所得的羟基可以转化为三氟甲磺酸酯以产生三氟甲磺酸酯关键中间体D,其可以以多种不同方式衍生以提供本发明的化合物。例如,金属介导的偶联或SNAr置换可用于在R1处安装基团。根据R1基团的性质,在三氟甲磺酸酯衍生反应之前可能需要存在保护基。在R1基团带有不饱和度的情况下,可能需要氢化反应以得到本发明的化合物。在芳基胺和/或R1基团带有保护基的情况下,可能需要使用酸、碱和/或氟化物进行脱保护步骤,以得到本发明的化合物。根据芳基胺的性质,可以获得阻转异构体混合物。在此类情况下,可能必需要分离感兴趣的阻转异构体以得到本发明的化合物。或者,可以将阻转异构纯的中间体分离并且可以进一步衍生以得到本发明的化合物。例如,关键中间体D可以通过手性色谱法纯化以提供阻转异构纯的中间体,该中间体可以类似于上述中间体D进行操作以提供本发明的化合物。
方案A
方法B
本发明的化合物可以如方案B中所示和本文所述来制备。中间体B的氯可以在SNAr条件下被芳香胺置换。根据芳基胺的性质,在此反应之前可能需要存在保护基。然后溴可以在金属介导的条件下被丙二腈取代,以提供氨基吡咯。OBn可以被氢解以提供关键中间体E,其可以在腈水解后以多种不同方式衍生以得到本发明的化合物。例如,光延或烷基化条件可用于在R2处安装基团。或者,中间体E可以转化为三氟甲磺酸酯关键中间体F,其可以在腈水解后以多种不同方式衍生以得到本发明的化合物。例如,金属介导的偶联可用于在R2处安装基团。根据R2基团的性质,在羟基或三氟甲磺酸酯衍生反应之前可能需要存在保护基。在R2基团带有不饱和度的情况下,可能需要氢化反应以得到本发明的化合物。在芳基胺和/或R2基团带有保护基的情况下,可能需要使用酸、碱和/或氟化物进行脱保护步骤,以得到本发明的化合物。根据芳基胺的性质,可以获得阻转异构体混合物。在此类情况下,可能必需要分离感兴趣的阻转异构体以得到本发明的化合物。或者,可以将阻转异构纯的中间体分离并且可以进一步衍生以得到本发明的化合物。
方案B
方法C
本发明的化合物可以如方案C中所示和本文所述来制备。可商购获得的3-溴-2,6-二氯吡啶的2-氯可以在SNAr条件下使用碱而被丙二腈取代。在金属介导的条件下,溴可以被芳香胺取代,以提供氨基氮杂吲哚。根据芳基胺的性质,在此反应之前可能需要存在保护基。在用酸处理得到中间体G时,可以在腈可能水解成甲酰胺之前去除保护基。剩余的氯可以以多种不同方式衍生以提供本发明的化合物。例如,金属介导的偶联可用于在R1处安装基团。根据R1基团的性质,在氯衍生反应之前可能需要存在保护基。在R1基团带有不饱和度的情况下,可能需要氢化反应以得到本发明的化合物。在芳基胺和/或R1基团带有保护基的情况下,可能需要使用酸、碱和/或氟化物进行脱保护步骤,以得到本发明的化合物。根据芳基胺的性质,可以获得阻转异构体混合物。在此类情况下,可能必需要分离感兴趣的阻转异构体以得到本发明的化合物。或者,可以将阻转异构纯的中间体分离并且可以进一步衍生以得到本发明的化合物。
方案C
方法D
本发明的化合物可以如方案D中所示和本文所述来制备。充分取代的5-硝基吡啶的位置2处的卤素可以在SNAr条件或金属介导的C-N偶联条件下被芳香胺取代。根据芳基胺的性质,在此反应之前可能需要存在保护基。在钯介导的条件下,3-溴可以被丙二腈取代,以得到氨基氮杂吲哚。所得的氨基可以用合适的保护基例如BOC保护。硝基可以被还原,并且所得的氨基可以在桑德迈尔(Sandmeyer)条件下转化为卤素,得到卤化的衍生物。氨基吡咯N-保护基可以被裂解并且腈可以被水解成甲酰胺以得到中间体I,其可以以多种不同方式衍生以提供本发明的化合物。例如,金属介导的偶联可用于在R1处安装基团。在R1基团带有不饱和度的情况下,可能需要氢化反应以得到本发明的化合物。根据R1基团的性质,在卤素衍生反应之前可能需要存在保护基。在芳基胺和/或R1基团带有保护基的情况下,可能需要使用酸、碱和/或氟化物进行脱保护步骤,以得到本发明的化合物。根据芳基胺的性质,可以获得阻转异构体混合物。在此类情况下,可能必需要分离感兴趣的阻转异构体以得到本发明的化合物。或者,可以将阻转异构纯的中间体分离并且可以进一步衍生以得到本发明的化合物。
方案D
方法E
本发明的化合物可以如方案E中所示和本文所述来制备。在SNAr或钯介导的条件下,可商购获得的2,3-二氯-吡嗪的一个氯可以被丙二腈取代。剩余的氯可以在SNAr或钯介导的条件下被芳香胺取代,以提供氨基吡咯。根据芳基胺的性质,在此反应之前可能需要存在保护基。腈的水解可以在酸性或碱性条件下进行,以得到本发明的化合物。在芳基胺基团带有保护基的情况下,可能需要使用酸、碱和/或氟化物进行脱保护步骤,以得到本发明的化合物。根据芳基胺的性质,可以获得阻转异构体混合物。在此类情况下,可能必需要分离感兴趣的阻转异构体以得到本发明的化合物。或者,可以将阻转异构纯的中间体分离并且可以进一步衍生以得到本发明的化合物。
方案E
方法F
本发明的化合物可以如方案F中所示和本文所述来制备。在SNAr或钯介导的条件下,可商购获得的2,3-二氯吡嗪的一个氯可以被丙二腈取代。其他氯可以在SNAr或钯介导的条件下被芳香胺取代,以提供氨基吡咯。根据芳基胺的性质,在此反应之前可能需要存在保护基。吡嗪环可以使用合适的溴化试剂诸如NBS溴化。腈的水解可以在酸性或碱性条件下进行,并且保护基可以裂解以得到关键中间体H,其可以以多种不同方式衍生以得到本发明的化合物。例如,金属介导的偶联可用于在R2处安装基团。根据R2基团的性质,在溴衍生反应之前可能需要存在保护基。在R2基团带有不饱和度的情况下,可能需要氢化反应以得到本发明的化合物。在芳基胺和/或R2基团带有保护基的情况下,可能需要使用酸、碱和/或氟化物进行脱保护步骤,以得到本发明的化合物。根据芳基胺的性质,可以获得阻转异构体混合物。在此类情况下,可能必需要分离感兴趣的阻转异构体以得到本发明的化合物。或者,可以将阻转异构纯的中间体分离并且可以进一步衍生以得到本发明的化合物。
方案F
方法G
本发明的化合物可以如方案G中所示和本文所述来制备。可商购获得的2-氯-3-溴吡啶的氯可以在SNAr条件下被丙二腈取代。溴可以在SNAr或钯介导的条件下被芳香胺取代,以提供氨基吡咯。根据芳基胺的性质,在此反应之前可能需要存在保护基。腈的水解可以在酸性或碱性条件下进行,以得到本发明的化合物。对于带有保护基的芳基胺基团,可能需要使用酸、碱和/或氟化物进行脱保护步骤,以得到本发明的化合物。根据芳基胺的性质,可以获得阻转异构体混合物。在此类情况下,可能必需要分离感兴趣的阻转异构体以得到本发明的化合物。或者,可以将阻转异构纯的中间体分离并且可以进一步衍生以得到本发明的化合物。
方案G
方法H
本发明的化合物可以如方案H中所示和本文所述来制备。关键中间体C可以使用合适的溴化试剂诸如NBS溴化。在用酸处理并伴随苄基断裂时,腈可以水解成甲酰胺。所得的羟基可以转化为三氟甲磺酸酯。溴和三氟甲磺酸酯可以用不同的基团依次衍生或者替代地,溴和三氟甲磺酸酯可以用相同的基团同时衍生。溴和三氟甲磺酸酯可以以多种不同方式衍生以得到本发明的化合物。例如,金属介导的偶联可用于在R1和/或R2处依次或同时安装基团。根据R1和/或R2基团的性质,在溴或三氟甲磺酸酯衍生反应之前可能需要存在保护基。在芳基胺、R1和/或R2基团带有保护基的情况下,可能需要使用酸、碱和/或氟化物进行脱保护步骤,以得到本发明的化合物。根据用于制备中间体C的芳基胺的性质,可以获得阻转异构体混合物。在此类情况下,可能必需要分离感兴趣的阻转异构体以得到本发明的化合物。或者,可以将阻转异构纯的中间体分离并且可以进一步衍生以得到本发明的化合物。
方案H
方法I
本发明的化合物可以如方案I中所示和本文所述来制备。可商购获得的3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶的氯可以在SNAr或钯介导的条件下被芳香胺取代。根据芳基胺的性质,在此反应之前可能需要存在保护基。在钯介导的条件下,溴可以被丙二腈取代,以提供氨基吡咯。腈的水解可以在酸性或碱性条件下进行,以得到本发明的化合物。在芳基胺基团带有保护基的情况下,可能需要使用酸、碱和/或氟化物进行脱保护步骤,以得到本发明的化合物。根据芳基胺的性质,可以获得阻转异构体混合物。在此类情况下,可能必需要分离感兴趣的阻转异构体以得到本发明的化合物。或者,可以将阻转异构纯的中间体分离并且可以进一步衍生以得到本发明的化合物。
方案I
方法J
本发明的化合物可以如方案J中所示和本文所述来制备。可以使用合适的卤化试剂诸如NBS或NIS卤化关键中间体C。卤素可以以多种不同方式衍生。例如,金属介导的偶联可用于在R2处安装基团。在用酸处理并伴随苄基断裂时,腈可以水解成甲酰胺。所得的羟基可以转化为三氟甲磺酸酯。三氟甲磺酸酯可以以多种不同方式衍生以得到本发明的化合物。例如,金属介导的偶联可用于在R1处安装基团。根据R1和/或R2基团的性质,在卤素和/或三氟甲磺酸酯衍生反应之前可能需要存在保护基。在芳基胺、R1和/或R2基团带有保护基的情况下,可能需要使用酸、碱和/或氟化物进行脱保护步骤,以得到本发明的化合物。根据用于制备中间体C的芳基胺的性质,可以获得阻转异构体混合物。在此类情况下,可能必需要分离感兴趣的阻转异构体以得到本发明的化合物。或者,可以将阻转异构纯的中间体分离并且可以进一步衍生以得到本发明的化合物。
方案J
方法K
本发明的化合物可以如方案K中所示和本文所述来制备。在SNAr条件下,3-溴-2-氟-吡啶的氟可以被芳香胺取代。根据芳基胺的性质,在此反应之前可能需要存在保护基。在钯介导的条件下,溴可以被丙二腈取代,以提供氨基氮杂吲哚。腈的水解可以在酸性或碱性条件下进行,以得到本发明的化合物。在芳基胺或R1基团带有保护基的情况下,可能需要使用酸、碱和/或氟化物进行脱保护步骤,以得到本发明的化合物。根据芳基胺的性质,可以获得阻转异构体混合物。在此类情况下,可能必需要分离感兴趣的阻转异构体以得到本发明的化合物。或者,可以将阻转异构纯的中间体分离并且可以进一步衍生以得到本发明的化合物。
方案K
方法L
本发明的化合物可以如方案L中所示和本文所述来制备。关键中间体D的三氟甲磺酸酯可以以多种不同方式衍生以得到本发明的化合物。例如,金属介导的偶联可用于在R1处安装基团。吡嗪可以使用合适的溴化试剂诸如NBS溴化。溴可以以多种不同方式衍生以得到本发明的化合物。例如,金属介导的偶联可用于在R2处安装基团。根据R1和/或R2基团的性质,在三氟甲磺酸酯和/或溴衍生反应之前可能需要存在保护基。在芳基胺、R1和/或R2基团带有保护基的情况下,可能需要使用酸、碱和/或氟化物进行脱保护步骤,以得到本发明的化合物。根据用于制备中间体D的芳基胺的性质,可以获得阻转异构体混合物。在此类情况下,可能必需要分离感兴趣的阻转异构体以得到本发明的化合物。或者,可以将阻转异构纯的中间体分离并且可以进一步衍生以得到本发明的化合物。
方案L
方法M
本发明的化合物可以如方案M中所示和本文所述来制备。关键中间体C的腈在用格氏试剂处理后可以得到酮。苄基可以在酸性条件下裂解。所得的羟基可以转化为三氟甲磺酸酯以产生这样的三氟甲磺酸酯,其可以以多种不同方式衍生,以提供本发明的化合物。例如,金属介导的偶联可用于在R1处安装基团。根据R1基团的性质,在三氟甲磺酸酯衍生反应之前可能需要存在保护基。在R1基团带有不饱和度的情况下,可能需要氢化反应以得到本发明的化合物。在芳基胺和/或R1基团带有保护基的情况下,可能需要使用酸、碱和/或氟化物进行脱保护步骤,以得到本发明的化合物。根据用于制备中间体C的芳基胺的性质,可以获得阻转异构体混合物。在此类情况下,可能必需要分离感兴趣的阻转异构体以得到本发明的化合物。或者,可以将阻转异构纯的中间体分离并且可以进一步衍生以得到本发明的化合物。
方案M
方法N
本发明的化合物可以如方案N中所示和本文所述来制备。本文所述的氨基吡咯的氨基可以在重氮化条件下被质子取代。腈可以在酸性或碱性条件下水解成甲酰胺,以得到本发明的化合物。在芳基胺、R1和/或R2基团带有保护基的情况下,可能需要使用酸、碱和/或氟化物进行脱保护步骤,以得到本发明的化合物。根据N芳基的性质,可以获得阻转异构体混合物。在此类情况下,可能必需要分离感兴趣的阻转异构体以得到本发明的化合物。或者,可以将阻转异构纯的中间体分离并且可以进一步衍生以得到本发明的化合物。
方案N
方法O
本发明的化合物可以如方案O中所示和本文所述来制备。2-氨基吡啶可以转化为2-羟基吡啶,2-羟基吡啶可以转化为2-溴吡啶。在钯介导的条件下,2-溴可以被芳香胺取代。根据芳基胺的性质,在此反应之前可能需要存在保护基。在钯介导的条件下,3-溴可以被丙二腈取代,以提供氨基吡咯。腈的水解可以在酸性或碱性条件下进行,以得到本发明的化合物。在芳基胺基团带有保护基的情况下,可能需要使用酸、碱和/或氟化物进行脱保护步骤,以得到本发明的化合物。根据芳基胺的性质,可以获得阻转异构体混合物。在此类情况下,可能必需要进行手性色谱法来分离感兴趣的阻转异构体以得到本发明的化合物。或者,可以将阻转异构纯的中间体分离并且可以进一步衍生以得到本发明的化合物。
方案O
治疗方法
本发明的化合物可用于治疗依赖于膜相关酪氨酸和苏氨酸特异性cdc2抑制激酶(Myt1)(基因名称PKMYT1)活性的疾病或病状(例如,过表达CCNE1或在FBXW7基因中具有失活突变的癌症)。
所述疾病或病状可能具有细胞过度增殖的症状。例如,疾病或病状可以是癌症(例如,过表达CCNE1或在FBXW7基因中具有失活突变的癌症)。
CCNE1过表达发生率高的癌症包括例如子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、肺癌和子宫内膜癌。
缺乏FBXW7的癌症包括例如子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌和食道癌。
本发明的化合物可以通过选自由以下组成的组的途径来施用:口服、舌下、经颊、透皮、皮内、肌内、肠胃外、静脉内、动脉内、颅内、皮下、眶内、脑室内、脊柱内、腹膜内、鼻内、吸入、肿瘤内和局部施用。
药物组合物
用于本文所述的方法的化合物优选配制成药物组合物,以用于以适用于体内施用的生物相容形式施用于人受试者。药物组合物通常包含如本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。某些药物组合物可以包含一种或多种本文所述的另外的药物活性剂。
本文所述的化合物还可以以游离碱的形式;以盐、两性离子、溶剂化物的形式;或者作为其前药或药物组合物来使用。所有形式均在本发明的范围内。如本领域技术人员将理解,根据所选择的施用途径,化合物、其盐、两性离子、溶剂化物、前药或药物组合物可以以多种形式施用于患者。用于本文所述的方法的化合物可以例如通过口服、肠胃外、经颊、舌下、经鼻、经直肠、贴剂、泵或透皮施用来施用,并且可以对应地配制药物组合物。肠胃外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、经直肠和局部施用方式。肠胃外施用可以通过在选定的时间段内连续输注来进行。
对于人使用,本发明的化合物可以单独或与关于预期施用途径和标准药学实践选择的药物载剂混合施用。因此,根据本发明的所用的药物组合物可以以常规方式使用包括赋形剂和助剂的一种或多种生理上可接受的载剂来配制,所述载剂有利于将本发明的化合物加工成可以药用的制备剂。
本发明还包括施用可以含有一种或多种药学上可接受的载剂的药物组合物的方法。在制备本发明的药物组合物时,通常将活性成分与赋形剂混合、由赋形剂稀释,或封装在例如胶囊、小袋、纸或其他容器形式的载剂内。当赋形剂充当稀释剂时,其可以是充当活性成分的媒介物、载剂或介质的固体、半固体或液体材料(例如,生理盐水)。因此,组合物可以以片剂、散剂、锭剂、药囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂以及软和硬明胶胶囊的形式存在。如本领域中已知的,稀释剂的类型可以根据预期的施用途径而变化。所得的组合物可以包含另外的剂,例如防腐剂。
赋形剂或载剂是基于施用方式和途径来选择的。合适的药物载剂以及用于药物制剂的药物必需品描述于作为本领域中熟知的参考文献文本的Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第21版,Gennaro,编,Lippincott Williams&Wilkins(2005)以及USP/NF(美国药典(United States Pharmacopeia)和国家处方集(National For mulary))中。合适的赋形剂的实例是乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可以另外包含:润滑剂,例如滑石、硬脂酸镁和矿物油;润湿剂;乳化剂和悬浮剂;防腐剂,例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯;甜味剂;和调味剂。其他示例性赋形剂描述于Handbook of P harmaceutical Excipients,第6版,Rowe等人编,PharmaceuticalPres s(2009)中。
这些药物组合物可以以常规方式制造,例如,通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、磨细、乳化、囊封、包埋或冻干工艺来制造。本领域熟知的用于制备制剂的方法见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Gennaro,编,LippincottWilliams&Wilkins(2005)以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编,1988-1999,Marcel Dekker,New York。恰当的制剂取决于所选的施用途径。此类组合物的制剂和制备剂是药物制剂领域的技术人员所熟知的。在制备制剂时,可以在与其他成分组合之前将活性化合物研磨以提供适当的粒度。如果活性化合物基本上不可溶,则可以将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上可溶于水,则可以通过研磨来调整粒度以在制剂中提供基本上均一的分布,例如约40目。
剂量
用于本文所述的方法的化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或其药物组合物的剂量可以根据许多因素而变化,所述因素例如化合物的药效学特性;施用方式;接受者的年龄、健康状况和体重;症状的性质和程度;治疗的频率和同时治疗的类型(如果有的话);以及所述化合物在待治疗动物中的清除率。本领域技术人员可以基于上述因素确定适当的剂量。用于本文所述的方法的化合物可以最初以合适的剂量施用,所述合适的剂量可以根据临床反应按需要进行调整。一般而言,本发明化合物的合适的日剂量将是化合物有效产生治疗效果的最低剂量的量。这种有效剂量通常将取决于上文所述的因素。
本发明的化合物可以以单个剂量或以多个剂量施用于患者。当施用多个剂量时,剂量可以彼此分开例如1-24小时、1-7天、1-4周或1-12个月。可以根据时间表施用化合物,或者可以在没有预定时间表的情况下施用化合物。可以例如每天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次;每2天、每3天、每4天、每5天或每6天;每周1、2、3、4、5、6或7次;每个月1、2、3、4、5或6次;或每年1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次施用活性化合物。应当理解,对于任何特定受试者,应当根据个体需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断随时间调整具体剂量方案。
尽管主治医生将最终决定适当的量和剂量方案,但是本发明化合物的有效量可以是例如像在0.05mg与3000mg之间的本文所述的任何化合物的总日剂量。或者,可以使用患者的体重计算剂量量。此类剂量范围可以包括例如,在10-1000mg(例如,50-800mg)之间。在一些实施方案中,施用50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg的化合物。
在本发明的方法中,向患者施用多个剂量的本发明化合物的时间段可以变化。例如,在一些实施方案中,在1-7天;1-12周;或1-3个月的时间段内向患者施用本发明化合物的剂量。在一些实施方案中,在例如4-11个月或1-30年的时间段内向患者施用化合物。在一些实施方案中,在症状发作时向患者施用化合物。在这些实施方案中的任一者中,施用的化合物的量可以在施用时间段期间变化。当每天施用化合物时,施用可以例如每天发生1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次。
制剂
被鉴定为能够使用本文所述的任何方法来治疗本文所述的任何病状的化合物可以与药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂一起以单位剂型施用于患者或动物。用于此类疗法的化学化合物可以通过药物化学领域技术人员已知的任何标准技术来产生和分离。可以采用常规药学实践来提供合适的制剂或组合物,以将所鉴定的化合物施用于罹患疾病或病状的患者。可以在患者有症状之前开始施用。
本发明中使用的化合物(例如,本发明化合物)或其药物组合物的示例性施用途径包括口服、舌下、经颊、透皮、皮内、肌内、肠胃外、静脉内、动脉内、颅内、皮下、眶内、脑室内、脊柱内、腹膜内、鼻内、吸入和局部施用。化合物理想地与药学上可接受的载剂一起施用。配制用于治疗本文所述的病症的本文所述的化合物的药物制剂也是本发明的一部分。
用于口服施用的制剂
本发明考虑的药物组合物包括配制用于口服施用的那些(“口服剂型”)。口服剂型可以是例如片剂、胶囊、液体溶液或混悬液、粉末或者液体或固体晶体的形式,其含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如,蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉(包括马铃薯淀粉)、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠);制粒剂和崩解剂(例如,纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、淀粉(包括马铃薯淀粉)、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐或海藻酸);粘合剂(例如,蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸铝镁、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇);以及润滑剂、助流剂和抗粘剂(例如,硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石)。其他药学上可接受的赋形剂可以是着色剂、调味剂、增塑剂、保湿剂、缓冲剂等。
用于口服施用的制剂还可以呈现为咀嚼片、硬明胶胶囊(其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如,马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合)或呈现为软明胶胶囊(其中活性成分与水或油介质(例如,花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)。散剂、颗粒剂和丸剂可以使用上文在片剂和胶囊剂下提及的成分,以常规方式使用例如混合器、流化床装置或喷雾干燥设备来制备。
可以构建用于口服使用的控释组合物以通过控制活性原料药的溶解和/或扩散来释放活性药物。可以采用多个策略中的任一者以获得控释和目标血浆浓度相对于时间的曲线。在一个实例中,控释通过适当选择各种制剂参数和成分(包括例如各种类型的控释组合物和包衣)来获得。实例包括单个或多个单位片剂或胶囊组合物、油溶液、混悬液、乳液、微胶囊、微球、纳米颗粒、贴剂和脂质体。在一些实施方案中,组合物包含可生物降解、pH和/或温度敏感的聚合物包衣。
溶解或扩散控释可以通过对化合物的片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂制剂进行适当包衣或通过将化合物并入适当基质中来实现。控释包衣可以包含上文提及的包衣物质和/或例如以下中的一者或多者:虫胶、蜂蜡、糖蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3-丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇。在控释基质制剂中,基质材料还可以包括例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、卡波姆934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤化氟碳。
本发明的化合物和组合物可以并入其中以用于口服施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性混悬液,和用食用油(例如,棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液,以及酏剂和类似药物媒介物。
用于肠胃外施用的制剂
用于本发明的方法的本文所述的化合物可以如本文所述以药学上可接受的肠胃外(例如,静脉内或肌内)制剂施用。药物制剂还可以以含有常规无毒的药学上可接受的载剂和佐剂的剂型或制剂的形式肠胃外(静脉内、肌内、皮下等)施用。具体而言,适合于肠胃外施用的制剂包括:水性和非水性无菌注射溶液,其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质;以及水性和非水性无菌混悬液,其可以包含悬浮剂和增稠剂。例如,为制备这种组合物,可以将本发明的化合物溶解或悬浮在肠胃外可接受的液体媒介物中。可以采用的可接受的媒介物和溶剂是水(通过添加适量的盐酸、氢氧化钠或合适的缓冲液将水调节至合适的pH)、1,3-丁二醇、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。水性制剂还可以含有一种或多种防腐剂,例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。关于肠胃外制剂的另外信息可以见于例如美国药典-国家处方集(USP-NF),其以引用的方式并入本文。
肠胃外制剂可以是由USP-NF鉴定为适合于肠胃外施用的五种一般类型的制备剂中的任一者:
(1)药物注射液:原料药(例如,本发明的化合物)或其溶液的液体制备剂;
(2)注射用药:呈干燥固体形式的原料药(例如,本发明的化合物),其将与适当的无菌媒介物组合以用于呈药物注射液形式肠胃外施用;
(3)药物注射乳液:溶解或分散在合适的乳液介质中的原料药(例如,本发明的化合物)的液体制备剂;
(4)药物注射混悬液:悬浮在合适的液体介质中的原料药(例如,本发明的化合物)的液体制备剂;以及
(5)注射混悬液用药:呈干燥固体形式的原料药(例如,本发明的化合物),其将与适当的无菌媒介物组合以用于呈药物注射混悬液形式肠胃外施用。
用于肠胃外施用的制剂包括在与表面活性剂(例如,羟丙基纤维素)适当混合的水中制备的化合物的溶液。还可以在甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其混合物(有醇或醇)中以及在油中制备分散液。在普通贮藏和使用条件下,这些制备剂可以含有防腐剂以防止微生物生长。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于例如Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第21版,Gennaro,编,Lippincott Williams&Wilkins(2005)和2013年出版的The United States Pharmacopeia:The National Formulary(USP36NF31)中。
用于肠胃外施用的制剂可以例如含有赋形剂、无菌水或盐水、聚亚烷基二醇(例如,聚乙二醇)、植物来源的油或氢化萘。可以使用生物相容性的可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物来控制化合物的释放。化合物的其他潜在可用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入的制剂可以含有赋形剂(例如,乳糖)或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液,或者可以是以滴鼻剂的形式或作为凝胶施用的油性溶液。
可以配制肠胃外制剂以用于快速释放或用于持续/延长释放化合物。用于肠胃外释放化合物的示例性制剂包括:水溶液、复溶粉末、共溶剂溶液、油/水乳液、混悬液、基于油的溶液、脂质体、微球和聚合物凝胶。
组合
本发明的方法可以包括向受试者组合施用本文所述的化合物与一种或多种另外的剂,例如:(a)细胞毒性剂;(b)抗代谢物;(c)烷化剂;(d)蒽环类药物;(e)抗生素;(f)抗有丝分裂剂;(g)激素疗法;(h)信号转导抑制剂;(i)基因表达调节剂;(j)细胞凋亡诱导剂;(k)血管生成抑制剂;(l)免疫治疗剂;(m)DNA损伤修复抑制剂;或其任何组合。
细胞毒性剂可以是例如放线菌素D(actinomycin D)、阿仑单抗(a lemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲密胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、两性霉素(amphotericin)、安吖啶(amsacrine)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、卡介苗(Bacille Calmette-Guérin,BCG)、苯达莫司汀(bendamustine)、蓓萨罗丁(bexarotene)、贝伐珠单抗(bevacuzimab)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulph an)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomi b)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、顺铂(cisplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabi ne)、秋水仙碱(colchicine)、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺(cyclo phosphamide)、环孢霉素(cyclosporine)、阿糖孢苷(cytarabine)、细胞松驰素B(cytochalasin B)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactin omycin)、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、1-去氢睾酮(1-dehydrotestosterone)、去白细胞介素(denileukin)、地塞米松(dexamethasone)、右雷佐生(dexrazoxane)、二羟基炭疽菌素二酮(dihydroxyanthracin dione)、双硫仑(disulfiram)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、吐根碱(emetine)、表柔比星(epirubicin)、厄洛替尼(erlotinib)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、依泊汀α(epoetin alfa)、雌莫司汀(estramustine)、溴化乙锭(ethidium bromide)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、非格司亭(filgrastim)、非那舒特(finasunate)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(flurouracil,5-FU)、氟维司群(fulvestrant)、更昔洛韦(ganciclovir)、格尔德霉素(geldanamycin)、吉西他滨(gemcitabine)、糖皮质激素(glucocorticoids)、短杆菌肽(gramicidin D)、醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)、羟基脲(hydroxyurea)、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、伊立替康(irinotecan)、干扰素、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊沙匹隆(ixabepilone)、乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDH-A)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、左旋咪唑(levamisole)、利多卡因(lidocaine)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、美托普林(metoprine)、甲硝唑(metronidazole)、光神霉素(mithramycin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、米托蒽醌(mitoxantrone)、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、尼罗替尼(nilotinib)、诺非单抗(nofetumomab)、奥瑞维金(oprelvekin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、喷司他丁(pentostatin)、帕利弗明(palifermin)、帕米膦酸(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普鲁卡因(procaine)、丙卡巴肼(procarbazine)、普萘洛尔(propranolol)、嘌呤霉素(puromycin)、奎纳克林(quinacrine)、根赤壳菌素(radicicol)、放射性同位素(radioactive isotopes)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷帕霉素(rapamycin)、拉布立酶(rasburicase)、马里佐米(salinosporamide A)、沙格司亭(sargramostim)、舒尼替尼(sunitinib)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、丁卡因(tetracaine)、6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)、噻替哌(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、曲妥单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸(tretinoin)、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)、唑来膦酸盐(zoledronate)或其组合。
抗代谢物可以是例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪(5-fluorouracil decarbazine)、克拉屈滨、培美曲塞、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、巯基嘌呤、氟达拉滨、普拉曲沙、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、奈拉滨、曲美沙特(trimetrexate)、硫鸟嘌呤、喷司他丁或其组合。
烷化剂可以是例如氮芥、噻替哌、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(BSNU)、洛莫司汀(CCNU)、环磷酰胺、白消安(busulfan)、二溴甘露醇、链脲佐菌素(streptozotocin)、丝裂霉素C、顺式二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂、阿曲他明、环磷酰胺、异环磷酰胺、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、阿曲他明、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、链脲佐菌素(streptozocin)、卡铂、顺铂、奥沙利铂、乌莫司汀、苯达莫司汀、曲贝替定、司莫司汀或其组合。
蒽环类药物可以是例如柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、醛柔比星(aldoxorubicin)、氨柔比星、安那霉素、卡比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、伐柔比星或其组合。
抗生素可以是例如更生霉素、博来霉素、光神霉素、蒽霉素(AMC)、氨苄青霉素、巴氨西林(bacampicillin)、羧苄青霉素(carbenicillin)、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、哌拉西林、匹哌西林、匹美西林、替卡西林、氨曲南、亚胺培南、多尼培南(doripenem)、厄他培南(ertapenem)、美罗培南(meropenem)、头孢菌素、克拉霉素、地红霉素、罗红霉素、泰利霉素、林可霉素、普那霉素(pristinamycin)、奎奴普丁、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、妥布霉素、链霉素、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺异噁唑、地美环素、米诺环素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、四环素、青霉素(penicillin)、阿莫西林、头孢氨苄、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、强力霉素、克林霉素、甲硝唑、替加环素、氯霉素、甲硝唑、替硝唑、呋喃妥因、万古霉素、替考拉宁、特拉万星、利奈唑胺、环丝氨酸、利福霉素(rifamycins)、多粘菌素(polymyxin B)、杆菌肽(bacitracin)、紫霉素(viomycin)、卷曲霉素、喹诺酮(quinolones)、柔红霉素、多柔比星、4'-脱氧多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素-c、米托蒽醌或其组合。
抗有丝分裂剂可以是例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、多西他赛、雌莫司汀、伊沙匹隆、紫杉醇、美登素(maytansinoid)、尾海兔素(dolastatin)、念珠藻素(cryptophycin)或其组合。
信号转导抑制剂可以是例如伊马替尼、曲妥珠单抗、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司、威罗非尼、拉帕替尼、硼替佐米、西妥昔单抗帕尼单抗、马妥珠单抗、吉非替尼、STI 571、雷帕霉素、黄酮哌啶醇、甲磺酸伊马替尼、瓦他拉尼、塞马替尼、莫特塞尼、阿西替尼、阿法替尼、博舒替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、恩曲替尼、帕唑帕尼、拉帕替尼、凡德他尼或其组合。
基因表达调节剂可以是例如siRNA、shRNA、反义寡核苷酸、HDAC抑制剂或其组合。HDAC抑制剂可以是例如曲古抑菌素A、曲泊辛B、丙戊酸、伏立诺他、贝立司他、LAQ824、帕比司他、恩替司他、他西地那林、莫西诺司他(mocetionstat)、吉维诺他、瑞司米他、阿贝司他(abexinostat)、奎西诺司他(quisinostat)、罗诺司他(rocilinostat)、帕替诺司他(practinostat)、CHR-3996、丁酸、苯基丁酸、4SC202、罗米地辛、司替诺(sirtinol)、卡比诺(cambinol)、EX-527、烟酰胺或其组合。反义寡核苷酸可以是例如库司替森(custirsen)、阿帕托森(apatorsen)、AZD9150、曲贝德生(trabadersen)、EZN-2968、LErafAON-ETU或其组合。siRNA可以是例如ALN-VSP、CALAA-01、Atu-027、SPC2996或其组合。
激素疗法可以是例如促黄体激素释放激素(LHRH)拮抗剂。激素疗法可以是例如地加瑞克(firmagon)、亮丙瑞林(leuproline)、戈舍瑞林、布舍瑞林、氟他胺、比卡鲁胺、酮康唑、氨鲁米特、泼尼松、羟孕酮已酸酯(hydroxyl-progesterone caproate)、醋酸甲羟孕酮(medroxy-prog esterone acetate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、己烯雌酚(diethylstil-bestrol)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、他莫昔芬、丙酸睾酮(testosterone propionate)、氟甲睾酮、氟他胺、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘氧芬、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮、柠檬酸托瑞米芬、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、依西美坦、法屈唑、伏罗唑、来曲唑、阿那曲唑、尼鲁米特、曲特瑞林、组氨瑞林(histerelin)、阿比特龙(arbiraterone)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、普雷马林、氟甲睾酮、维甲酸、芬维A胺、曲沙他滨或其组合。
细胞凋亡诱导剂可以是例如重组人TNF相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、喜树碱、硼替佐米、依托泊苷、他莫昔芬或其组合。
血管生成抑制剂可以是例如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、依维莫司或其组合。
免疫治疗剂可以是例如单克隆抗体、癌症疫苗(例如,树突细胞(DC)疫苗)、溶瘤病毒、细胞因子、过继性T细胞疗法、卡介苗(BCG)、GM-CSF、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、咪喹莫特、或其组合。单克隆抗体可以是例如抗CTLA4、抗PD1、抗PD-L1、抗LAG3、抗KIR或其组合。单克隆抗体可以是例如阿仑单抗、曲妥珠单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumabemtansine)、博纳吐单抗(blinatumomab)、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、帕尼单抗、雷莫芦单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、帕妥珠单抗、托西莫单抗、吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)、托西莫单抗或其组合。癌症疫苗可以是例如Sipuleucel-T、BioVaxID、NeuVax、DCVax、SuVaxM、hsp110伴侣复合物疫苗、CDX-1401、MIS416、CDX-110、GVAX Pancreas、HyperAcuteTM Pancreas、GTOP-99或Imprime溶瘤病毒可以是例如泰利莫齐拉赫帕雷(talimogenelaherparepvec)。细胞因子可以是例如IL-2、IFNα或其组合。过继性T细胞疗法可以是例如tisagenlecleucel、axicabtagene ciloleucel或其组合。
DNA损伤修复抑制剂可以是例如PARP抑制剂、细胞检查点激酶抑制剂或其组合。PARP抑制剂可以是例如奥拉帕尼、卢卡帕尼、维利帕尼(ABT-888)、尼拉帕尼(ZL-2306)、伊尼帕尼(BSI-201)、他唑帕尼(BMN 673)、2X-121、CEP-9722、KU-0059436(AZD2281)、PF-01367338或其组合。细胞检查点激酶抑制剂可以是例如MK-1775或AZD1775、AZD7762、LY2606368、PF-0477736、AZD0156、GDC-0575、ARRY-575、CCT245737、PNT-737或其组合。
实施例
以下实施例意在说明本发明。它们并不意在以任何方式限制本发明。如果在下面的实施例中没有另外描述,则反应通常使用干燥溶剂(Sure/SealTM)在氮气气氛下在室温(rt)下进行。反应通过TLC或通过在Waters Acquity-HClass系统上进样一小份等分试样来监测,该系统使用UPLC HSS C182.1x30mm柱,该柱用水中的乙腈(15%至98%)(两者均含有0.1%甲酸)的梯度(1.86min)洗脱。除非另有说明,否则经由制备型HPLC的纯化在Teledyne Isco CombiEZ Prep系统上使用以下两种方案进行:Phenomenex5μm NX-C18150x21.2mm柱,流速为40mL/min,持续12min(<100mg或多次进样<100mg);或者HP C18Rf gold柱(>100mg),用水中的乙腈(两者均含有0.1%甲酸)的适当梯度洗脱。根据通过在Waters Acquity-HClass系统上的反应监测观察到的保留时间选择梯度(见上文)。将含有所需化合物的级分合并,并且最后冻干。经由硅胶色谱法的纯化在Teledyne Isco CombiRf系统上使用适当大小的Rf硅胶柱进行。最终化合物的纯度通过在Waters Acquity-HClass系统上进样一小份等分试样来评估,该系统使用UPLC BEH C18 2.1x50mm柱,该柱用水中的乙腈(2%至98%)(两者均含有0.1%甲酸)的梯度(7min)洗脱。
缩写
本文中使用了有机化学、药物化学、药理学和医学领域中常用的并且这些领域中的从业者熟知的缩写和术语。下文提供了代表性缩写和定义:
Ac是乙酰基[CH3C(O)-];
ACN是乙腈;
Ac2O是乙酸酐;
AcOH是乙酸;
Ar是芳基;
BOC是叔丁氧羰基;
n-BuLi是正丁基锂;
cmpd是化合物;
conc.是浓的;
DCM是二氯甲烷;
DIPEA是二异丙基乙胺;
DMAP是4-(二甲氨基)吡啶;
DME是二甲氧基乙烷;
DMF是N,N-二甲基甲酰胺;
DMSO是二甲亚砜;
EtOAc是乙酸乙酯;
EtOH是乙醇;
h是小时;
HATU是1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐;
HCl是盐酸;
Hex是己烷;
HPLC是高效液相色谱;
IPA是异丙醇;
LCMS是具有质谱检测的HPLC;
LiHMDS是六甲基二硅氮烷锂;
M是摩尔;mmol是毫摩尔;
Me是甲基;
MeCN是乙腈;
MeMgBr是甲基溴化镁;
MeMgCl是甲基氯化镁;
MeOH是甲醇;
MOM是甲氧基甲基;
min是分钟;
N是正常的;
NBS是N-溴代琥珀酰亚胺;
NCS是N-氯代琥珀酰亚胺;
NIS是N-碘代琥珀酰亚胺;
NMP是N-甲基吡咯烷酮;
NMR是核磁共振波谱;
PdCl2(dppf)是[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II);
PdCl2(dppf).CH2Cl2是与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II);
Pd2(dba)3是三(二亚苄基丙酮)二钯(0);
Pd-PEPPSITM-SIPr是(1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II);
Ph是苯基;
PIV-Cl是新戊酰氯,三甲基乙酰氯;
试剂醇是90%乙醇、5%异丙醇和5%甲醇的混合物;
rt是室温;
sat.是饱和的;
tBu是叔丁基;
Tf是三氟甲磺酸酯;
TFA是三氟乙酸;
THF是四氢呋喃;
TMS是三甲基甲硅烷基;
Ts是对甲苯磺酰基;
Xantphos是4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。
实施例1.化合物的制备
中间体B(5-苄氧基-2-溴-3-氯-吡嗪)
步骤1.在0℃下在机械搅拌下将亚硝酸钠(40g,580mmol)分批添加到5-溴-6-氯-吡嗪-2-胺(110g,528mmol)在硫酸(770mL)中的溶液中。将所得的稠混合物在0℃下搅拌1h,然后缓慢倒入6L含有碎冰的冷水中,保持温度低于30℃。通过过滤收集所得的沉淀,用水洗涤,然后通过与甲苯在真空下共蒸发两次来干燥,得到呈淡米色固体形式的5-溴-6-氯-吡嗪-2-醇(104.6g,95%产率)。
步骤2.将苄基溴(48mL,404mmol)滴加到5-溴-6-氯-吡嗪-2-醇(80g,382mmol)和碳酸银(216g,778mmol)在甲苯(2L)中的悬浮液中。搅拌3h之后,将悬浮液用硅藻土过滤。将滤液蒸发至干以提供溶解在温EtOH中的黄色油状物。在超声处理下缓慢添加水之后,通过过滤收集沉淀以提供呈米色固体形式的5-苄氧基-2-溴-3-氯-吡嗪(85.2g,75%产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.51–7.46(m,2H),7.44–7.33(m,3H),5.36(s,2H)。
中间体C(6-氨基-2-苄氧基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈)
步骤1.向中间体B(90g,300mmol)在甲苯(1350mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(45.0g,401mmol)、3-甲氧基-2,6-二甲基-苯胺(48g,318mmol)、Pd2(dba)3(14.4g,15.7mmol)和Xantphos(18.0g,31mmol)。将混合物真空脱气并且用氮气回填。将所得的混合物在80℃下搅拌45min,然后在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM(500mL)中,添加200g硅胶,并且在真空下将悬浮液蒸发至干。将残余物在硅胶垫(1kg硅胶)上纯化,用己烷中的0至15%EtOAc的梯度洗脱,提供呈淡米色固体形式的5-苄氧基-3-氯-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡嗪-2-胺(108.4g,98%产率)。
步骤2.向丙二腈(42.1g,637mmol)在DME(1800mL)中的溶液中分批添加NaH(25.0g,628mmol,60%分散在矿物油中)。将所得的混合物搅拌30min,然后添加含5-苄氧基-3-氯-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡嗪-2-胺(115g,311mmol)的DME(500mL)和Pd(PPh3)4(17.7g,15.3mmol)。将所得的混合物在回流下搅拌2h,然后真空浓缩至1L。缓慢添加水(1L)并且将所得的双相混合物用机械搅拌器搅拌18h。通过过滤回收所得的固体,用水洗涤,并且真空干燥。在DCM中研磨提供了第一批通过过滤分离的呈米色固体形式的所需的物质。将母液真空浓缩,并且将残余物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用己烷中的10至60%EtOAc的梯度洗脱,提供第二批所需物质。将两批合并以提供呈米色固体形式的6-氨基-2-苄氧基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(103.1g,83%产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60(s,1H),7.53–7.47(m,2H),7.42–7.34(m,2H),7.33–7.27(m,1H),7.21–7.15(m,1H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),5.45(s,2H),4.91(s,2H),3.84(s,3H),1.90(d,J=0.7Hz,3H),1.83(s,3H)。MS:[M+1]:400.4。
中间体D([6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]三氟甲磺酸酯)
步骤1.用机械搅拌器将中间体C(83g,208mmol)在硫酸(550mL)中的溶液搅拌18h。将稠棕色混合物缓慢倒入冰浴中的冰水(2L)中,保持内部温度低于20℃,同时用机械搅拌器搅拌。沉淀出淡黄色固体。用氢氧化铵水溶液(28%溶液;850mL)将冰浴中的所得的悬浮液缓慢中和至碱性pH,同时保持内部温度低于40℃。通过过滤收集沉淀,用水洗涤,并且真空干燥,提供呈淡米色固体形式的6-氨基-2-羟基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(65.1g,96%产率)。
步骤2.向6-氨基-2-羟基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(30.5g,93.2mmol)和Cs2CO3(34.9g,107mmol)在DMF(300mL)中的溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(36.6g,103mmol)。将反应混合物搅拌1h,用水(900mL)稀释,并且用EtOAc(3x300 mL)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的20至100%EtOAc的梯度洗脱,得到呈灰白色固体形式的三氟甲磺酸[6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]酯(28g,65%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.75(s,1H),7.22m,2H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),6.37(s,2H),5.49(s,1H),3.86(s,3H),1.91(s,3H),1.84(s,3H)。MS:[M+1]:528.4。
中间体D(7.0g,15mmol)的手性SFC分离(仪器:Waters Prep 100SFC-MS;柱:Phenomenex Lux Cellulose-2,30x250mm,5μm;条件:25%MeOH与75%CO2等度;流速:70mL/min)提供了中间体D1和中间体D2。
中间体D1来自中间体D的手性SFC分离。峰1(保留时间4.95min,99.77%):呈白色蓬松固体形式的三氟甲磺酸R-6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基酯(1.93g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.89(br s,2H),7.50(br s,1H),7.28(dt,J=8.4,0.8Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),6.80(br s,1H),3.85(s,3H),1.82(d,J=0.7Hz,3H),1.74(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.83。MS:[M+1]:460.0。
中间体D2来自中间体D的手性SFC分离。峰2(保留时间6.44min,99.01%):呈白色蓬松固体形式的三氟甲磺酸S-6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基酯(1.95g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.89(br s,2H),7.50(br s,1H),7.28(dt,J=8.5,0.7Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),6.80(br s,1H),3.85(s,3H),1.82(d,J=0.7Hz,3H),1.74(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.83。MS:[M+1]:460.0。
中间体E(6-氨基-3-羟基-5-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈)
步骤1.在0℃下向5-苄氧基-2-溴-3-氯-吡嗪(5.08g,17.0mmol)和5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯胺(5.70g,34.1mmol)在THF(40mL)中的溶液中滴加含叔丁醇钾的THF(1M,48mL)。在0℃下搅拌90min之后,将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭,用水稀释,并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用己烷中的0至20%EtOAc的梯度洗脱,提供呈淡黄色固体形式的6-苄氧基-3-溴-N-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]吡嗪-2-胺(1.80g,25%产率)。
步骤2.在0℃下向NaH(631mg,16.5mmol,60%分散在矿物油中)在THF(28mL)中的悬浮液中滴加含丙二腈(556mg,8.42mmol)的THF(12mL)。在0℃下搅拌30min之后,去除冰浴并且添加6-苄氧基-3-溴-N-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]吡嗪-2-胺(1.80g,4.18mmol)和Pd(PPh3)4(242mg,209μmol)。将所得的混合物用氮气冲洗,并且在60℃下搅拌1h。将所得的混合物冷却至室温,缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液,然后用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用己烷中的0至100%EtOAc的梯度洗脱,提供呈浅褐色固体形式的6-氨基-3-苄氧基-5-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(1.63g,94%产率)。
步骤3.将混合物6-氨基-3-苄氧基-5-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(1.39g,3.35mmol)和钯碳(350mg,0.329mmol,10%重量/重量)用氮气冲洗并且添加MeOH(40mL)。将反应混合物用氢气冲洗并且在氢气气氛(1atm)下搅拌2h,然后用氮气冲洗,使用DCM和MeOH在硅藻土垫上过滤。将滤液真空浓缩,然后干燥,提供呈赭色固体形式的6-氨基-3-羟基-5-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(1.12g,100%)。MS:[M+1]:326.1。
中间体F(三氟甲磺酸[6-氨基-7-氰基-5-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基]酯)
步骤1.向6-氨基-3-羟基-5-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(1.12g,3.44mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(1.49g,4.17mmol)在THF(45mL)中的溶液中添加Et3N(1.23g,12.2mmol,1.70mL)。将反应混合物搅拌18h,然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用己烷中的0至100%EtOAc的梯度洗脱,提供呈深黄色固体形式的三氟甲磺酸[6-氨基-7-氰基-5-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基]酯(1.72g,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.13(br s,2H),7.41(dd,J=8.5,0.9Hz,1H),7.19(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),7.11(d,J=2.6Hz,1H),5.22(d,J=6.8Hz,1H),5.17(d,J=6.8Hz,1H),3.38(s,3H),1.90(s,3H)。MS:[M+1]:458.0。
中间体G(2-氨基-5-氯-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺)
步骤1.在0℃下向丙二腈(11.8g,179mmol)在DME(200mL)中的溶液中分批添加NaH(7.0g,175.00mmol,60%分散在矿物油中)。然后添加3-溴-2,6-二氯-吡啶(20g,88.15mmol)并且将所得的混合物在90℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温,用1M HCl中和,用水稀释并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,过滤并且真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC分多批纯化。将所需的级分合并并且浓缩至干,提供呈灰白色固体形式的2-(3-溴-6-氯-2-吡啶基)丙二腈(8.0g,35%产率)。
步骤2.向2-(3-溴-6-氯-2-吡啶基)丙二腈(5g,19.5mmol)在DMF(75mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(1.75g,1.91mmol)、5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯胺(3.6g,21.53mmol)、Cs2CO3(12.7g)和Xantphos(1.12g,1.94mmol)。将混合物真空脱气并且用氮气回填3次。将所得的混合物在130℃下搅拌8h,然后冷却至室温。将所得的混合物用水稀释,并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的10至60%EtOAc的梯度洗脱。将所需的级分浓缩至干,并且将残余物与DCM一起研磨,提供呈灰白色固体形式的2-氨基-5-氯-1-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(2.2g,33%产率)。
步骤3.向2-氨基-5-氯-1-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(2.20g,6.42mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加含氯化氢4M的二噁烷(4M,5mL)。将混合物搅拌30min。真空去除挥发物以提供呈灰白色固体形式的2-氨基-5-氯-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈HCl盐(2.10g,98%产率)。
步骤4.在室温下将2-氨基-5-氯-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(2.3g,7.70mmol)在浓硫酸(25mL)中的溶液搅拌1h。然后将其用碎冰稀释,用浓氨水碱化至pH 8。过滤悬浮液。将沉淀用水洗涤,真空干燥,提供灰白色混合物,其主要含有2-氨基-5-氯-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(2g,82%产率),其无需进一步纯化即直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),7.42(s,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.16(m,3H),6.98–6.91(m,2H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.71(d,J=2.6Hz,1H),1.81(s,3H)。MS:[M+1]:317.1。
中间体H(6-氨基-3-溴-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.在剧烈搅拌下将丙二腈(26.6g,403mmol)滴加到NaH60%分散在矿物油中(16g,418mmol)于DME(600mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌30min,然后添加2,3-二氯吡嗪(30g,201mmol)。将反应混合物搅拌3h,然后加热回流1h。在真空下将DME蒸发,并且将所得的残余物用冷HCl水溶液1M处理,得到通过过滤回收的黄色产物,用水和最少量乙醇洗涤,提供呈黄色固体形式的2-(3-氯吡嗪-2-基)丙二腈(34.2g,95%产率)。
步骤2.将含有2-(3-氯吡嗪-2-基)丙二腈(1.00g,5.60mmol)、3-甲氧基-2,6-二甲基-苯胺(2.54g,16.8mmol)和NMP(10mL)的微波小瓶加盖,在150℃下搅拌1h,然后在200℃下搅拌8h。将反应混合物冷却至室温,倒入饱和NaHCO3水溶液并且用水和EtOAc稀释。将混合物通过硅藻土垫过滤并且将各层分离。将有机层经Na2SO4干燥,过滤,吸附在二氧化硅上并且通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至100%EtOAc的梯度洗脱。将适当的级分合并,真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法再次纯化,用DCM中的0至20%MeOH的梯度洗脱。将合适的级分合并,真空浓缩并且干燥,提供呈米色固体形式的6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(346mg,21%产率)。
步骤3.向6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(600mg,2.05mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NBS(436mg,2.45mmol)。将混合物搅拌10min,用水稀释,搅拌20min,然后过滤。将固体用水洗涤并且真空干燥。通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至100%EtOAc的梯度洗脱,提供6-氨基-3-溴-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(350mg,46%产率)。
步骤4.向6-氨基-3-溴-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(350mg,940μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加H2SO4(1.88mmol,1mL)。将混合物搅拌60min,用碎冰淬灭并且用DCM萃取。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将残余物在硅胶上使用DCM中的0至20%MeOH的梯度进行纯化,提供6-氨基-2-溴-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(300mg,82%产率)。
步骤5.向6-氨基-3-溴-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(300mg,769μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加含BBr3溶液的DCM(1M,2.31mL)。将混合物搅拌2h。真空去除挥发物,提供粗混合物6-氨基-3-溴-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(263mg,91%产率),其无需进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.55(s,2H),7.31(s,1H),7.21(s,1H),7.13–7.06(m,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),1.78(s,3H),1.70(s,3H)。MS:[M+1]:378.3。
中间体I(2-氨基-5-溴-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺)
步骤1.向2,3-二溴-5-硝基-吡啶(20g,63.85mmol)在NMP(120mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(11.08g,103.4mmol,12mL)、3-甲氧基-2,6-二甲基-苯胺(14g,95.23mmol)。将混合物在130℃下加热过夜。将其冷却至室温之后,滴加水稀释,在室温下搅拌20min,过滤。将固体用水洗涤,真空干燥。将残余物使用2x330g硅胶纯化,用庚烷中的10至30%EtOAc的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的3-溴-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-硝基-吡啶-2-胺(12g,53%产率)。
步骤2.向丙二腈(4.4g,66.6mmol,4.19mL)在DME(120mL)中的溶液中分批添加NaH(2.90g,66.9mmol,60%分散在矿物油中)。将所得的混合物搅拌5min,然后添加3-溴-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-硝基-吡啶-2-胺(11.6g,32.9mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(1.34g,1.65mmol)。将混合物在110℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温,用水稀释并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至60%EtOAc的梯度洗脱,提供呈黄色固体形式的2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(11g,99%产率)。
步骤3.向2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(1.130g,3.35mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加Et3N(3.37mmol,470uL)、DMAP(45mg,368μmol)和叔丁氧羰基碳酸叔丁酯(1.47g,6.73mmol)。将混合物在50℃下搅拌1h,然后冷却至室温。添加乙二胺(500μL)并且将混合物搅拌2h。将所得的混合物用水稀释,用DCM(2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用中的20至60%EtOAc的梯度洗脱,提供N-[3-氰基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.27g,87%产率)。
步骤4.向N-[3-氰基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.94g,6.72mmol)在DCM(30mL)和MeOH(30mL)中的溶液中添加钯碳(10%重量/重量,400mg,376μmol)。将混合物在1atm H2下搅拌3h。将悬浮液经硅藻土垫过滤并且真空浓缩,提供呈灰白色固体形式的N-[5-氨基-3-氰基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.7g,99%产率)。
步骤5.向N-[5-氨基-3-氰基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(15.1g,37.1mmol)在DMF(60mL)和乙腈(80mL)的混合物中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(5.72g,55.5mmol,6.6mL),然后添加溴化铜(II)(10g,44.8mmol)。将混合物在60℃下搅拌20min,然后用水稀释,用氨处理,用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤。将滤液浓缩至干。将残余物使用3X 330硅胶柱纯化,用DCM中的0至5%EtOAc梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的N-[5-溴-3-氰基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(9.67g,55%产率)。MS:471.2(M+H)+。还从纯化中分离出以下副产物:(3-氰基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,2%产率)。
步骤6.在80℃下向N-[5-溴-3-氰基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.05g,2.23mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中添加HCl水溶液(6M,6mL)。将混合物搅拌20min,然后浓缩至干,与MeOH共蒸发,用Et3N处理,然后浓缩至干。将残余物在C18柱体上通过反相快速色谱法纯化,用CH3CN/水/0.1%甲酸洗脱,提供呈灰白色固体形式的2-氨基-5-溴-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(515mg,60%产率)。
步骤7.向2-氨基-5-溴-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(580mg,1.56mmol)在EtOH(6mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中添加LiOH.H2O(500mg,11.9mmol)和H2O2(27%重量/重量的水溶液,21.02mmol,650uL)。将混合物在60℃下搅拌20min,冷却至室温,用水稀释并且过滤。将固体用水洗涤,真空干燥,得到呈灰白色固体形式的2-氨基-5-溴-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(600mg,99%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.20(dt,J=8.4,0.7Hz,1H),7.13(s,2H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.83(s,2H),3.73(s,3H),1.75(d,J=0.7Hz,3H),1.65(s,3H)。MS:[M+1]:469.1。
化合物2(6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.向中间体D(0.25g,0.55mmol)在DMF中的溶液中添加2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.213g,1.08mmol)和Et3N(234μL,1.66mmol)。将氮气鼓泡到反应混合物中10min。然后添加CuI(10mg,0.054mmol)和PdCl2(PPh3)2(20mg,0.027mmol)并且将反应混合物在100℃下加热1.5h。将反应混合物冷却至室温,用冷水稀释并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的60%EtOAc洗脱,得到呈黄色固体形式的2-((6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.27g,83%产率)。
步骤2.向2-((6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.13g,0.55mmol)在甲醇中的溶液中添加钯碳(10%重量/重量,50%水分)。将悬浮液在氢气气氛下搅拌2h。将反应混合物在硅藻土上过滤并且用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩,并且将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的30%EtOAc洗脱,提供呈灰白色固体形式的2-(2-(6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.105g,49%产率)。
步骤3.对于使用BBr3的O-Me脱保护,用于化合物35的相同程序提供了残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈白色固体形式的6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基苯基)-2-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(2.7mg,3.5%产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(bs,1H),8.40(s,1H),7.65(s,1H),7.47(s,1H),7.35(s,2H),7.27(s,1H),7.07(d,J=8Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),3.39(s,2H),3.06(s,1H),2.99(s,1H),2.80(s,2H),2.02(s,3H),1.83(s,1H),1.76(s,3H),1.68(s,3H),1.46(s,1H)。MS:[M+1]:395.5。
化合物6(2-氨基-5-(环戊烯-1-基)-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺)
向中间体G(33mg,104μmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中添加2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(40mg,206μmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(8mg,10μmol)和Na2CO3水溶液(2M,200μL)。将混合物在100℃下搅拌5h。将挥发物真空去除。将残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色固体形式的2-氨基-5-(环戊烯-1-基)-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(5mg,14%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.03(s,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,2H),6.91(s,2H),6.88(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),6.66(d,J=2.5Hz,1H),6.41(t,J=2.1Hz,1H),2.72(m,2H),2.50(m,2H),1.94(m,2H),1.78(s,3H)。MS:[M+1]:349.1。
化合物16(2-氨基-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)-5-(3-吗啉代丙-1-炔基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺)
将4-丙-2-炔基吗啉(40mg,0.32mmol)、中间体G(50mg,0.16mmol)、碘化铜(I)(3mg,16μmol)、Na2CO3(70mg,0.66mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(9mg,31μmol)和PdCl2(3mg,17μmol)在DMF(2mL)中的溶液真空脱气并且用氮气回填。将混合物在100℃下搅拌5h。将混合物通过制备型HPLC纯化,用CH3CN/水/10mM碳酸氢铵(pH 10)洗脱。将所需的级分合并并且冻干,提供呈灰白色固体形式的2-氨基-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)-5-(3-吗啉代丙-1-炔基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(22mg,35%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),7.74(d,J=3.6Hz,1H),7.38–7.16(m,1H),7.06(s,3H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),6.88(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),6.66(d,J=2.5Hz,1H),3.57(m,4H),3.50(s,2H),2.52–2.47(m,4H),1.77(s,3H)。MS:[M+1]:406.2。
化合物18(2-氨基-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)-5-(3-吗啉代丙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺)
向2-氨基-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)-5-(3-吗啉代丙-1-炔基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(20mg,49μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加钯碳(10%重量/重量,6mg)。将混合物在氢气气氛下搅拌30min。将所得的混合物过滤并且真空浓缩,提供呈白色固体形式的2-氨基-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)-5-(3-吗啉代丙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(17.8mg,88%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74bs,1H),8.01(d,J=4.0Hz,1H),7.24(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),6.97(d,J=4.0Hz,1H),6.90–6.81(m,3H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),6.67(d,J=8.1Hz,1H),6.63(d,J=2.5Hz,1H),3.51(m,4H),2.77–2.58(m,2H),2.28(m,6H),1.91–1.78(m,2H),1.77(s,3H)。MS:[M+1]:410.2。
化合物23(2-氨基-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)-5-嘧啶-2-基-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺)
向中间体G(50mg,0.158mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加三丁基(嘧啶-2-基)锡烷(73mg,0.199mmol,60μL)、CuI(3mg,16μmol)、LiCl(7mg,165μmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(12mg,16μmol)。将混合物真空脱气并且用氮气回填三次,然后在110℃下搅拌18h。然后将混合物通过制备型HPLC纯化,提供呈微黄色固体形式的2-氨基-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)-5-嘧啶-2-基-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(8mg,14%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.90(d,J=4.8Hz,2H),8.32(d,J=3.9Hz,1H),8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.43(t,J=4.8Hz,1H),7.28(d,J=8.3Hz,1H),7.16(d,J=3.8Hz,1H),7.05(s,2H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.90(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.72(d,J=2.5Hz,1H),1.82(s,3H)。MS:[M+1]:361.2。
化合物27(2-氨基-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-5-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺HCl盐)
向5-[2-氨基-3-氨基甲酰基-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(75mg,0.162mmol,与化合物6类似制备)在MeOH(1mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M,0.5mL)。将混合物搅拌2h。将挥发物真空去除。将残余物溶解在水和CH3CN中,然后冻干,提供呈灰白色固体形式的2-氨基-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-5-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺HCl盐(64mg,99%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),9.20(s,2H),8.01–7.41(m,1H),7.26(d,J=8.4,Hz,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),7.02(s,3H),6.92–6.82(m,2H),6.72–6.61(m,2H),4.11(s,2H),3.44(m 2H),3.19(m,2H),1.77(s,3H)。MS:[M+1]:464.2。
化合物28(6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.将三丁基(噻唑-2-基)锡烷(345mg,0.922mmol,290uL)、中间体D(210mg,0.457mmol)、CuI(11mg,58μmol)、LiCl(40mg,0.943mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(35mg,45μmol)在DMF(3mL)中的混合物真空脱气,然后用氮气回填。将最终混合物在120℃下搅拌4h。将挥发物真空去除。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的20至100%EtOAc的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(136mg,75%产率)。
步骤2.对于使用BBr3的OMe脱保护,对适当的中间体(23mg,58μmol)进行用于化合物35的相同程序以提供残余物,将该残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(10mg,45%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.49(s,1H),7.91(d,J=3.2Hz,1H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.61(s,2H),7.40(s,1H),7.29(s,1H),7.06(d,,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),1.77(s,3H),1.69(s,3H)。MS:[M+1]:381.2。
化合物31(6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-3-甲基-2-噻唑-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.向6-氨基-2-苄氧基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈中间体C(4g,10mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加NBS(4g,10mmol)。将混合物搅拌1h,用水稀释,并且最后搅拌20min。将所得的固体过滤,用水洗涤并且真空干燥,然后通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的20至80%EtOAc的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-2-苄氧基-3-溴-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(3.86g,81%产率)。
步骤2.向6-氨基-2-苄氧基-3-溴-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(650mg,1.36mmol)在二噁烷(10mL)和水(3mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(80mg,69μmol)、K2CO3(800mg,5.79mmol)。将混合物真空脱气,然后用氮气回填三次。然后添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(712mg,2.84mmol,0.8mL)并且将最终混合物在100℃下搅拌18h。将混合物冷却至室温,用EtOAc稀释,用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至45%EtOAc的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-2-苄氧基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(300mg,53%产率)。
步骤3.对于使用硫酸的腈水解,对适当的中间体(260mg,0.629mmol)进行用于化合物164的相同程序,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-2-羟基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(205mg,96%产率)。
步骤4.向6-氨基-2-羟基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(206mg,0.603mmol)和Cs2CO3(390mg,1.20mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(235mg,0.658mmol)。将混合物搅拌1h,然后用水稀释并且用EtOAc(4x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至70%EtOAc的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的三氟甲磺酸[6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]酯(160mg,56%产率)。
步骤5.将三丁基(噻唑-2-基)锡烷(83mg,0.223mmol,70uL)、三氟甲磺酸[6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]酯(50mg,0.106mmol)、CuI(3mg,16μmol)、LiCl(7mg,0.165mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(8mg,11μmol)在DMF(1.5mL)中的混合物真空脱气,然后用氮气回填。将反应混合物在110℃下搅拌4h,冷却至室温并且真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-甲基-2-噻唑-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(22mg,51%产率)。
步骤6.对于使用BBr3的OMe脱保护,对适当的中间体(22mg,53μmol)进行用于化合物35的相同程序以提供残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-3-甲基-2-噻唑-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(5mg,24%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.94(d,J=3.3Hz,1H),7.76(d,J=3.3Hz,1H),7.47(s,2H),7.35(s,1H),7.22(s,1H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),2.76(s,3H),1.77(s,3H),1.69(s,3H)。MS:[M+1]:395.2。
化合物33(6-氨基-3-溴-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.向6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(化合物28,60mg,0.15mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加NBS(30mg,0.17mmol)。将混合物搅拌18h,用水稀释,用20%Na2S2O3水溶液处理,用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的20至100%EtOAc的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-3-溴-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(45mg,63%产率)。
步骤2.对于使用BBr3的OMe脱保护,对适当的中间体(35mg,74μmol)进行用于化合物35的相同程序以提供残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-3-溴-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(10mg,29%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),7.97(d,J=3.3Hz,1H),7.88(d,J=3.3Hz,1H),7.75(s,2H),7.45(s,1H),7.19–7.00(m,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),1.79(s,3H),1.71(s,3H)。MS:[M+1]:460.2。
化合物35(6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.向中间体D(50mg,0.109mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(8mg,10μmol)、[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]硼酸(40mg,0.209mmol)和Na2CO3水溶液(2M,200μL)。将混合物真空脱气并且用氮气回填。将反应混合物在100℃下搅拌4h,冷却至室温,用水稀释,然后过滤。将固体用水洗涤,真空干燥并且最后通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的20至100%EtOAc的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(36mg,72%产率)。
步骤2.(使用BBr3的OMe脱保护的一般程序)向6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(36mg,79μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加BBr3(1M在DCM中,230μL)。将混合物搅拌1h。将挥发物真空去除。将残余物溶解在MeOH中并且再次浓缩至干。然后将其溶解在MeOH中,添加Et3N(100μL)并且将混合物再次浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(16mg,46%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.81(m,1H),8.62(s,1H),8.48(s,1H),8.41(m,1H),7.63(s,2H),7.45(s,1H),7.33(s,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),1.77(s,3H),1.69(s,3H)。MS:[M+1]:443.2。
化合物46(6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-[4-(甲基氨基甲酰基)-1-哌啶基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.向中间体D(50mg,0.109mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中添加N-甲基哌啶-4-甲酰胺(80mg,0.563mmol)。将混合物在密封的小瓶中在130℃下搅拌2h,然后冷却至室温并且通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-[4-(甲基氨基甲酰基)-1-哌啶基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(14mg,28%产率)。
步骤2.对于使用BBr3的OMe脱保护,对适当的中间体(15mg,32μmol)进行用于化合物35的相同程序以提供残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-[4-(甲基氨基甲酰基)-1-哌啶基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(10mg,69%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.72(d,J=4.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),7.14–6.96(m,4H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),4.13(d,J=12.4Hz,2H),2.85–2.68(m,2H),2.53(d,J=4.6Hz,3H),2.35–2.20(m,1H),1.74(m,5H),1.65(s,3H),1.64–1.50(m,2H)。MS:[M+1]:438.2。
化合物97(1-[6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-吡嗪-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]乙烯酮)
步骤1.在0℃下向中间体C(2.5g,6.26mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加含MeMgBr溶液的THF(3M,6.50mL)。将混合物升温并且搅拌18h。添加额外量的含MeMgBr溶液的THF(3M,4.00mL)并且将混合物再多搅拌5h。将所得的混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭,用水稀释,用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化,用己烷中的0至30%EtOAc的梯度洗脱,提供1-[6-氨基-2-苄氧基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]乙酮(120mg,5%产率)。
步骤2.向1-[6-氨基-2-苄氧基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]乙酮(100mg,0.240mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(500μL)。将混合物在50℃下搅拌10h。将挥发物真空去除。将残余物通过制备型HPLC纯化,提供1-[6-氨基-2-羟基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]乙酮(43mg,55%产率)。
步骤3.向1-[6-氨基-2-羟基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]乙酮(43mg,0.132mmol)和Cs2CO3(50mg,0.153mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(52mg,0.146mmol)。将混合物搅拌1h。将挥发物真空去除。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至70%EtOAc的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的三氟甲磺酸[7-乙酰基-6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]酯(46mg,76%产率)。
步骤4.向三氟甲磺酸[7-乙酰基-6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]酯(46mg,0.100mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加LiCl(9mg,0.212mmol)、三丁基(吡嗪-2-基)锡烷(74mg,0.200mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(7mg,9.6μmol)。将混合物在120℃下搅拌10h。将挥发物真空去除。将残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色固体形式的1-[6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-吡嗪-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]乙酮(38mg,97%产率)。
步骤5.对于使用BBr3的OMe脱保护,对适当的中间体(38mg,98μmol)进行用于化合物35的相同程序以提供残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色固体形式的1-[6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-吡嗪-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]乙酮(18mg,49%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),9.55(s,1H),8.72(s,1H),8.69–8.62(m,2H),8.13(s,2H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),2.76(s,3H),1.77(s,3H),1.69(s,3H)。MS:[M+1]:375。
化合物102(6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氟甲基)-2-乙烯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.向中间体C(800mg,2.00mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NIS(450mg,2.00mmol)。将混合物搅拌30min,用水稀释并且搅拌20min。通过过滤收集所得的沉淀,然后通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的20至60%EtOAc的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-2-苄氧基-3-碘-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(820mg,78%产率)。
步骤2.向6-氨基-2-苄氧基-3-碘-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(745mg,1.42mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜(I)(900mg,2.88mmol)。将混合物在70℃下搅拌4h。将挥发物真空去除。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的20至60%EtOAc的梯度洗脱,提供6-氨基-2-苄氧基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(300mg,45%产率)。
步骤3.将6-氨基-2-苄氧基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(300mg,0.642mmol)在硫酸(1mL)中的溶液搅拌5h,倒入碎冰,用氨溶液中和并且将所得的沉淀过滤。将沉淀用水洗涤,真空干燥,得到呈黄色固体形式的6-氨基-2-羟基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(232mg,91%产率)。
步骤4.向6-氨基-2-羟基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(232mg,0.587mmol)和Cs2CO3(200mg,0.615mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(210mg,0.588mmol)。将混合物搅拌1h,用水稀释并且搅拌20min。将所得的沉淀过滤,用水洗涤,真空干燥。通过硅胶色谱法进一步纯化,用己烷中的20至100%EtOAc的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的三氟甲磺酸[6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]酯(190mg,61%产率)。
步骤5.向三氟甲磺酸[6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]酯(90mg,0.171mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(14mg,17μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(30mg,0.195mmol)和Na2CO3水溶液(2M,100μL)。将混合物在120℃下搅拌18h。将挥发物真空去除。将残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氟甲基)-2-乙烯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(10mg,14%产率)。
步骤6.对于使用BBr3的OMe脱保护,对适当的中间体(10mg,25μmol)进行用于化合物35的相同程序以提供残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氟甲基)-2-乙烯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(3mg,31%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.85(s,2H),7.41(m,2H),7.10–6.89(m,3H),6.50(m,1H),5.60(m,1H),1.76(s,3H),1.68(s,3H)。MS:[M+1]:392.2。
化合物110(6-氨基-2-环丙基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.向镁屑(140mg,5.76mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中添加碘(13mg,52μmol)。将混合物搅拌10min,然后添加CD3I(5.14mmol,320μL)并且将混合物在氮气下搅拌18h以产生灰白色悬浮液。向混合物中滴加ZnCl2(0.5M在THF中,10.5mL)。在添加之后,将混合物搅拌20min,然后添加6-氨基-2-苄氧基-3-溴-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(500mg,1.05mmol)和Pd(PPh3)4(120mg,0.103mmol)。将最终混合物在70℃下搅拌6h。将反应物用HCl 1M淬灭,用水稀释,并且用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至60%EtOAc的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-2-苄氧基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(328mg,75%产率)。
步骤2.将6-氨基-2-苄氧基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(328mg,0.788mmol)在H2SO4(2mL)中的混合物搅拌4h。将混合物冷却至0℃,然后使用浓氨水中和至pH 7。将所得的混合物冻干,并且将残余物与水一起研磨并且过滤。将固体真空干燥,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-2-羟基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(220mg,81%产率)。
步骤3.向6-氨基-2-羟基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(232mg,0.674mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(320mg,0.982mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(360mg,1.01mmol)。将混合物搅拌1h。将挥发物真空去除。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的20至100%EtOAc的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的三氟甲磺酸[6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]酯(200mg,62%产率)。
步骤4.向三氟甲磺酸[6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]酯(200mg,0.420μmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加氯化锂(36mg,0.849mmol)和三丁基(环丙基)锡烷(275mg,0.831mmol)。将混合物在120℃下搅拌10h。将挥发物真空去除。将残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-2-环丙基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(80mg,52%产率)。
步骤5.对于使用BBr3的OMe脱保护,对适当的中间体(35mg,95μmol)进行用于化合物35的相同程序以提供残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色固体形式的6-氨基-2-环丙基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(20mg,59%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),7.24(s,1H),7.14–6.98(m,4H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),2.11(m,1H),1.84–1.68(s,3H),1.64(s,3H),1.04–0.81(m,4H)。MS:[M+1]:356.2。化合物110(20mg,0.056mmol)的手性SFC分离(仪器:Waters Prep15SFC-MS;柱:Phenomenex Lux Cellulose-2,10x250mm,5μm;条件:55%MeOH与45%CO2等度;流速:10mL/min)提供了化合物111和化合物112。
化合物111来自110的手性SFC分离。峰1(保留时间5.33min,99.95%):获得了呈灰白色固体形式的S-6-氨基-2-环丙基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(7.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),7.24(s,1H),7.14–6.98(m,4H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),2.11(m,1H),1.84–1.68(s,3H),1.64(s,3H),1.04–0.81(m,4H)。MS:[M+1]:356.2。
化合物112来自110的手性SFC分离。峰2(保留时间6.00min,99.78%):获得了呈灰白色固体形式的R-6-氨基-2-环丙基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-3-(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(5.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),7.24(s,1H),7.14–6.98(m,4H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),2.11(m,1H),1.84–1.68(s,3H),1.64(s,3H),1.04–0.81(m,4H)。MS:[M+1]:356.2。
化合物116(2-氨基-5-环丙基-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺)
步骤1.在密封的小瓶中,向N-[5-溴-3-氰基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(在中间体I的合成中描述)(110mg,0.233mmol)在水(0.5mL)和二噁烷(2mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(41mg,0.477mmol)、Cs2CO3(270mg,0.829mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(18mg,22μmol)。将混合物脱气并且用氮气回填3次。将所得的混合物加热至100℃并且搅拌18h。将挥发物真空去除。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至60%EtOAc的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的2-氨基-5-环丙基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(63mg,81%产率)。
步骤2.向2-氨基-5-环丙基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(73mg,0.220mmol)在EtOH(1.5mL)和水(300μL)中的溶液中添加LiOH.H2O(50mg,1.19mmol)和H2O2(700uL,27%重量/重量水溶液)。将混合物在60℃下搅拌20min,然后将挥发物真空去除。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的20至60%EtOAc的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的2-氨基-5-环丙基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(22mg,29%产率)。
步骤3.对于使用BBr3的OMe脱保护,对适当的中间体(22mg,63μmol)进行用于化合物35的相同程序以提供残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色固体形式的2-氨基-5-环丙基-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(15mg,71%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),7.58(s,1H),7.50(s,1H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),6.86(m,3H),6.69(s,2H),1.88m,1H),1.69(s,3H),1.61(s,3H),0.86(m,2H),0.81–0.68(m,2H)。MS:[M+1]:337.2。
化合物116(410mg,1.22mmol)的手性SFC分离(仪器:Waters Prep 100SFC-MS;柱:Phenomenex Lux Cellulose-2,30x250mm,5μm;条件:50%ACN/EtOH 1:1与50%CO2等度;流速:70mL/min)提供了化合物117和化合物118。
化合物117来自116的手性SFC分离。峰1(保留时间5.60min,99.83%):获得了呈灰白色固体形式的S-2-氨基-5-环丙基-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(130mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.12(d,J=2.2Hz,1H),8.08–7.92(m,2H),7.46(s,1H),7.00(d,J=8.2Hz,2H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),2.03(m,1H),1.70(s,3H),1.59(s,3H),0.96(m,2H),0.68(m,2H)。MS:[M+1]:337.2。
化合物118来自116的手性SFC分离。峰2(保留时间7.81min,98.81%):R-2-氨基-5-环丙基-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(130mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.12(d,J=2.2Hz,1H),8.08–7.92(m,2H),7.46(s,1H),7.00(d,J=8.2Hz,2H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),2.03(m,1H),1.70(s,3H),1.59(s,3H),0.96(m,2H),0.68(m,2H)。MS:[M+1]:337.2。
化合物132(2-氨基-5-氯-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺)
步骤1.在18min内向3-甲氧基-2,6-二甲基-苯胺(3.61g,23.9mmol)和3-溴-5-氯-2-氟-吡啶(5.02g,23.9mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加含LiHMDS溶液的THF(1M,48mL)。观察到16℃的放热。在30min之后,将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释并且用EtOAc萃取。将有机层分离,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。将粗产物通过快速色谱法(干负载)纯化,用庚烷中的0至20%EtOAc的梯度洗脱。将级分合并,浓缩并且真空干燥,提供呈桃红色固体形式的3-溴-5-氯-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡啶-2-胺(6.58g,81%产率)。
步骤2.向NaH(1.08g,24.9mmol,60%分散在矿物油中)在DME(60mL)中的悬浮液中滴加含丙二腈(1.62g,24.6mmol)的DME(15mL)。在搅拌30min之后,添加含3-溴-5-氯-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡啶-2-胺(4.00g,11.7mmol)的DME(15mL)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(1.08g,1.32mmol)。将反应混合物用氮气冲洗(鼓泡通过溶液),然后在100℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温并且滴加冰水(250mL)。通过过滤收集所得的沉淀并且用水洗涤。将固体风干,然后与甲苯(2x)共蒸发,真空干燥,提供4.67g粗产物。通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用庚烷中的0至100%EtOAc的梯度洗脱。将级分合并,浓缩并且真空干燥,提供呈象牙色结晶固体形式的2-氨基-5-氯-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(3.27g,85%产率)。
步骤3.向2-氨基-5-氯-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(7.50g,23.0mmol)在水(60mL)和试剂醇(180mL)中的悬浮液中添加LiOH.H2O,98%(7.22g,172mmol)和H2O2(27%重量/重量水溶液,9.8mL)。将混合物在60℃下搅拌30min,然后冷却至室温。滴加水(500mL)并且通过过滤收集固体,用水洗涤并风干。将滤液用水稀释,并且获得了第二批固体。最后将滤液用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩,然后真空干燥,提供第三批粗产物。将合并的粗物质通过硅胶色谱法纯化,使用庚烷中的50至100%EtOAc的梯度。将纯级分合并并且浓缩,真空干燥,提供呈浅黄色固体形式的2-氨基-5-氯-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(3.90g,49%产率)。或者,腈水解可以在H2SO4条件(使用用于化合物164的相同程序)下进行,以定量产率提供2-氨基-5-氯-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺。
步骤4.对于使用BBr3的OMe脱保护,对合适的中间体(3.90g,11.3mmol)使用用于化合物35的相同程序以提供残余物,将该残余物与MeOH(4x)共蒸发,真空干燥,与饱和NaHCO3水溶液一起研磨并且过滤。将粗产物通过硅胶色谱法二氧化硅纯化,使用CH2Cl2中的0至20%MeOH的梯度,提供呈浅米色固体形式的2-氨基-5-氯-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(3.54g,95%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.14(d,J=2.2Hz,1H),7.74(d,J=2.1Hz,1H),7.14(br s,2H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),6.86(br s,2H),1.74(s,3H),1.65(s,3H)。MS:[M+1]:331.1。
化合物132(3.54g,10.7mmol)的手性SFC分离(仪器:Waters Prep100SFC-MS;柱:Phenomenex Lux Cellulose-2,30x250mm,5μm;条件:45%ACN/EtOH 1:1与55%CO2等度;流速:70mL/min)提供了化合物133和化合物134。
化合物133来自132的手性SFC分离。峰1(保留时间5.37min,99.70%):获得了呈灰白色固体形式的S-2-氨基-5-氯-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(1.26g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.14(d,J=2.2Hz,1H),7.74(d,J=2.1Hz,1H),7.14(br s,2H),7.06(dt,J=8.2,0.7Hz,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),6.86(brs,2H),1.74(d,J=0.7Hz,3H),1.65(s,3H)。MS:[M+1]:331.1。
化合物134来自132的手性SFC分离。峰2(保留时间7.79min,99.19%):R-2-氨基-5-氯-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(1.26g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.14(d,J=2.2Hz,1H),7.74(d,J=2.1Hz,1H),7.14(brs,2H),7.06(dt,J=8.2,0.7Hz,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),6.86(br s,2H),1.74(d,J=0.7Hz,3H),1.65(s,3H)。MS:[M+1]:331.1。
化合物150(6-氨基-5-(5-羟基-2-甲基-苯基)-3-苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.中间体F(101mg,0.236mmol)、苯基硼酸(29mg,0.24mmol)。将Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol)和无水磷酸三钾(176mg,0.829mmol)装载到用氮气冲洗的微波小瓶中,然后添加二噁烷(2mL),将小瓶加盖并且置于设定为90℃的加热块中。在90min之后,将反应混合物冷却至室温,用水稀释,用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至100%EtOAc的梯度洗脱,提供呈橘黄色固体形式的6-氨基-5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(30mg,36%产率)。
步骤2.对于使用硫酸的腈水解,对合适的中间体(28mg,0.079mmol)进行用于化合物164的相同程序,提供呈淡黄色固体形式的6-氨基-5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(20mg,68%产率)。
步骤3.对于使用BBr3的OMe脱保护,用于化合物35的相同程序提供了残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈白色蓬松固体形式的6-氨基-5-(5-羟基-2-甲基-苯基)-3-苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(11mg,57%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(br s,1H),8.73(s,1H),7.92–7.76(m,2H),7.49(br s,2H),7.45–7.37(m,3H),7.35–7.28(m,2H),7.26(br s,1H),6.92(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.77(d,J=2.5Hz,1H),1.89(s,3H)。MS:[M+1]:360.2。
化合物153(6-氨基-5-(5-羟基-2-甲基-苯基)-3-(3-吡啶基甲氧基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.向中间体E(51mg,0.16mmol)、3-吡啶基甲醇(41mg,0.38mmol)和三苯基膦(62mg,0.24mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(47uL,0.24mmol)。将所得的混合物搅拌18h。添加额外的三苯基膦(62mg,0.24mmol)、3-吡啶基甲醇(41mg,0.38mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(47uL,0.24mmol),并且将混合物再搅拌2.5h并浓缩至干。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至100%EtOAc的梯度洗脱,提供呈不纯(含有三苯基氧化膦)的琥珀色胶状物形式的6-氨基-5-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]-3-(3-吡啶基甲氧基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(115mg),其无需进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2.向6-氨基-5-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]-3-(3-吡啶基甲氧基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(65.0mg,0.156mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M,1.50mL)。在搅拌75min之后,将反应混合物浓缩并且真空干燥。粗6-氨基-5-(5-羟基-2-甲基-苯基)-3-(3-吡啶基甲氧基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(假定双HCl盐)无需进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3.向粗6-氨基-5-(5-羟基-2-甲基-苯基)-3-(3-吡啶基甲氧基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(70mg,0.156mmol,假定双HCl盐)在MeOH(1.0mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(4M,1.0mL)。将反应混合物转移到90℃的预热的加热块中并且搅拌18h。在冷却至室温之后,将混合物用3N HCl中和并且用水稀释。通过过滤收集沉淀并且用水洗涤,然后风干。通过制备型HPLC纯化提供了呈白色蓬松固体形式的6-氨基-5-(5-羟基-2-甲基-苯基)-3-(3-吡啶基甲氧基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(4mg,7%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(br s,1H),8.48(d,J=2.2Hz,1H),8.42(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.65(dt,J=7.8,2.0Hz,1H),7.26(ddd,J=7.9,4.9,0.9Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),7.15(br s,1H),7.04(br s,1H),7.00(br s,2H),6.87(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.66(d,J=2.5Hz,1H),5.09(d,J=12.2Hz,1H),5.08(d,J=12.2Hz,1H),1.72(s,3H)。MS:[M+1]:391.2。
化合物160(6-氨基-5-(5-羟基-2-甲基-苯基)-3-[2-(3-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.向装有中间体F(251mg,0.549mmol)、Pd(PPh3)4(65mg,0.056mmol)、CuI(43mg,0.023mmol)并且用氮气冲洗的微波小瓶中添加含3-乙炔基吡啶(72mg,0.698mmol)的DMF(2.5mL),然后添加Et3N(610μL,4.39mmol)。将小瓶加盖,然后转移到预热的加热块(120℃)中。在1h之后,将反应混合物在真空下浓缩,然后加入THF中并且吸附在二氧化硅上。将挥发物在真空下蒸发并且将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至100%EtOAc、然后EtOAc中的0至20%MeOH的梯度洗脱,提供呈褐色固体形式的6-氨基-5-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]-3-[2-(3-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(260mg,99%)。
步骤2.向6-氨基-5-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]-3-[2-(3-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(225mg,0.548mmol)在MeOH(3mL)中的悬浮液中添加含HCl的二噁烷(4M,3mL)。在搅拌30min之后,将反应混合物浓缩至干,然后真空干燥,提供呈褐色粘性固体形式的6-氨基-5-(5-羟基-2-甲基-苯基)-3-[2-(3-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(319mg,双HCl盐),其无需进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3.将6-氨基-5-(5-羟基-2-甲基-苯基)-3-[2-(3-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈双HCl盐(241mg,0.548mmol)在浓H2SO4(2mL)中搅拌。在3天之后,将反应混合物用碎冰淬灭,置于冰浴中并且用1:1NH4OH/H2O碱化(pH约10)。通过过滤收集固体并且风干过夜,提供呈赭黄色固体形式的粗产物(249mg)。将一部分(67mg)通过制备型HPLC纯化,提供呈浅黄色蓬松固体形式的6-氨基-5-(5-羟基-2-甲基-苯基)-3-[2-(3-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(26mg,46%计算产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(br s,1H),8.75(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),8.42(s,1H),7.98(dt,J=7.9,1.9Hz,1H),7.73(br s,2H),7.44(ddd,J=8.0,4.9,0.9Hz,1H),7.35(br d,J=4.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),6.94(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.77(d,J=2.6Hz,1H),1.85(s,3H)。MS:[M+1]:385.3。
化合物162(6-氨基-5-(5-羟基-2-甲基-苯基)-3-[2-(3-吡啶基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.将6-氨基-5-(5-羟基-2-甲基-苯基)-3-[2-(3-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(102mg,0.265mmol)和钯碳(30mg,0.028mmol,10%重量/重量)在氢气气氛下在MeOH(3mL)中搅拌过夜,使用MeOH在盘式过滤器上过滤,浓缩并且通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色蓬松固体形式的6-氨基-5-(5-羟基-2-甲基-苯基)-3-[2-(3-吡啶基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(7mg,7%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.31(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.55(ddd,J=7.8,2.4,1.7Hz,1H),7.34(br s,1H),7.30(br s,2H),7.28(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.23(ddd,J=7.8,4.8,0.9Hz,1H),7.15(br s,1H),6.92(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.72(d,J=2.6Hz,1H),3.01–2.93(m,2H),2.92–2.84(m,2H),1.82(s,3H)。MS:[M+1]:389.2。
化合物164(6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.在0℃下经由加料漏斗向NaH(3.54g,92mmol,60%分散在矿物油中)在THF(100mL)中的悬浮液中滴加含丙二腈(3.99g,60.4mmol)的THF(30mL)。在添加结束时去除冷浴,并且将所得的混合物在室温下搅拌45min。添加2,3-二氯-5,6-二甲基-吡嗪(5.49g,31.0mmol)和Pd(PPh3)4(1.76g,1.52mmol),将反应混合物回流3.25h,冷却至室温,倒入200mL 1:1碎冰和1N HCl,并且用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。使用DCM/THF将粗产物吸附在二氧化硅上并且通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至100%EtOAc的梯度洗脱。将混合级分通过使用相同条件的第二硅胶色谱法再纯化。将来自两个柱的洁净级分合并,浓缩并且真空干燥,提供呈橘黄色固体形式的2-(3-氯-5,6-二甲基-吡嗪-2-基)丙二腈(5.0g,78%产率)。
步骤2.将反应物分入3个小瓶,每个含有1/3的量。将2-(3-氯-5,6-二甲基-吡嗪-2-基)丙二腈(3.04g,14.7mmol)、3-甲氧基-2,6-二甲基-苯胺(6.61g,43.7mmol)、叔丁醇钾(3.30g,29.4mmol)和Pd-PEPPSITM-SIPr催化剂(513mg,0.752mmol)装入微波小瓶中,用氮气冲洗三次,然后添加干NMP(30mL),再次用氮气冲洗,加盖并且进行微波照射(100℃)30min。将小瓶合并并且用EtOAc、饱和NH4Cl水溶液和水稀释。将各层分离,并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化,用庚烷中的0至100%EtOAc的梯度洗脱。将所需的级分合并,浓缩并且真空干燥,提供呈黄色固体形式的6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(2.57g,54%产率)。
步骤3.(使用硫酸的腈水解的一般程序)将6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(7.11g,22.1mmol)溶解在浓硫酸(70mL)中,然后搅拌45min。将反应混合物缓慢倒入碎冰(500cc)中,然后置于冰浴中并且用浓NH4OH(约190mL)中和至pH 8-9,保持内部温度低于35℃。在搅拌1h之后,将沉淀过滤,用水洗涤,风干,然后通过与甲苯在真空下共蒸发进一步干燥,然后真空干燥,提供呈黄色固体形式的6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(7.5g,定量产率)。
步骤4.向6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(7.50g,22.1mmol)在DCM(132mL)中的悬浮液中缓慢添加BBr3(66.3mmol,6.4mL)。在搅拌70min之后,将反应混合物浓缩至干,重悬于DCM中,并且添加MeOH(观察到放热)。在浓缩之后,将粗混合物再次与DCM/MeOH共蒸发,然后与饱和NaHCO3水溶液(100mL)一起小心研磨,用水稀释并且搅拌1.5h。将沉淀过滤,用水洗涤并且风干,然后通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用DCM中的0至20%MeOH的梯度洗脱。将混合的级分合并并且通过使用相同条件的硅胶色谱法再纯化。将来自两个柱的洁净物质合并,浓缩,然后真空干燥,提供6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(5.3g,74%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),7.45(br s,1H),7.18–7.02(m,4H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),2.48–2.45(m,3H),2.35–2.24(m,3H),1.81–1.73(m,3H),1.68(s,3H)。MS:[M+1]:326.4。
化合物164(5.40g,16.6mmol)的手性SFC分离(仪器:Waters Prep100SFC-MS;柱:Phenomenex Lux Cellulose-2,30x250mm,5μm;条件:55%ACN/EtOH 1:1与45%CO2等度;流速:70mL/min)提供了化合物165和化合物166。
化合物165来自164的手性SFC分离。峰1(保留时间4.07min,99.99%):获得了呈浅米色固体形式的S-6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(1.31g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),7.45(br s,1H),7.12(br s,1H),7.09(br s,2H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),2.47(s,3H),2.31(s,3H),1.76(s,3H),1.68(s,3H)。MS:[M+1]:327.3。
化合物166来自164的手性SFC分离。峰2(保留时间4.81min,99.83%):获得了呈浅米色固体形式的R-6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(1.43g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),7.45(br s,1H),7.12(br s,1H),7.09(br s,2H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),2.47(s,3H),2.31(s,3H),1.76(s,3H),1.68(s,3H)。MS:[M+1]:327.3。
化合物173(6-氨基-2-环丁基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.将三氟甲磺酸[6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]酯(200mg,0.435μmol)和Pd(PPh3)4(56mg,49μmol)装载到微波小瓶中,用氮气冲洗,添加THF(2mL),用氮气鼓泡,添加环丁基溴化锌溶液(0.5M,4.35mL),用氮气鼓泡,加盖并且转移到在70℃下预热的加热块中。将反应混合物搅拌90min,冷却至室温,用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至100%EtOAc的梯度洗脱,提供呈白色/米色固体形式的6-氨基-2-环丁基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(110mg,69%产率)。
步骤2.对于使用BBr3的OMe脱保护,对合适的中间体(110mg,0.301mmol)进行用于化合物35的相同程序以提供残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色蓬松固体形式的6-氨基-2-环丁基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(54mg,51%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),7.61(s,1H),7.59(br s,1H),7.32(br s,2H),7.23(br s,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),3.66(p,J=8.6Hz,1H),2.42–2.17(m,4H),2.10–1.94(m,1H),1.88(td,J=8.5,4.0Hz,1H),1.76(s,3H),1.68(s,3H)。MS:[M+1]:352.4。
化合物178(6-氨基-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.在-78℃下向6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(化合物190,46.0mg,0.129mmol)在DCM(2mL)中的溶液中滴加溶液(315mg,0.712mmol,50%在THF中)。将混合物在0℃下搅拌45min,浓缩并且通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色蓬松固体形式的6-氨基-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(23mg,50%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.92(d,J=0.6Hz,1H),7.46(br s,2H),7.37(br s,1H),7.26(br s,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),1.75(d,J=22.4Hz,6H),1.77(s,3H),1.69(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-137.78(hept,J=22.1Hz)。MS:[M+1]:358.2。
化合物178(19mg,0.053mmol)的手性SFC分离(仪器:Mettler Toledo MinigramSFC;柱:Phenomenex Lux Cellulose-2,10x250mm,5μm;条件:45%ACN/EtOH 1:1与55%CO2等度;流速:10mL/min)提供了化合物179和化合物180。
化合物179来自178的手性SFC分离。峰1(保留时间3.63min,99.87%):呈白色蓬松固体形式的S-6-氨基-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.92(s,1H),7.46(br s,2H),7.42–7.32(m,1H),7.30–7.19(m,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),1.77(s,3H),1.75(d,J=22.4Hz,6H),1.69(s,3H).19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-137.75(hept,J=22.1Hz)。MS:[M+1]:358.2。
化合物180来自178的手性SFC分离。峰2(保留时间4.00min,99.90%):呈白色蓬松固体形式的R-6-氨基-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.92(s,1H),7.46(br s,2H),7.37(br s,1H),7.26(br s,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),1.77(s,3H),1.74(d,J=22.4Hz,6H),1.69(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-137.75(hept,J=22.1Hz)。MS:[M+1]:358.2。
化合物181 2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5,6-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(来自方法D)
步骤1.将3-溴-2-氯-6-甲基-5-硝基-吡啶(10.11g,40.2mmol)和3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺(苯胺A2,9.20g,60.8mmol)装载到压力容器中。添加NMP(40mL)和2,6-二甲基吡啶(8.58g,80.1mmol,9.3mL)并且将反应混合物加热至130℃(颗粒浴(pellet bath))持续5天,直至通过UPLCMS评估达到满意的转化率。将反应混合物冷却至室温并且将所得的糊状物转移至锥形烧瓶中,并且在搅拌下滴加500mL HCl0.5N,产生粘性胶状物。将上清液在布氏漏斗上过滤。将剩余的胶状物用H2O洗涤,溶解在DCM中,并且与也溶解在DCM(总共200mL)中的固体合并。将DCM溶液经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用庚烷中的0至100%DCM的梯度洗脱,提供呈浅黄色固体形式的3-溴-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-5-硝基-吡啶-2-胺(10.5g,71%产率)。
步骤2.向含有含氢化钠(3.13g,72.2mmol,60%重量/重量在矿物油中)的DME(150mL)的RBF中缓慢添加丙二腈(4.75g,71.9mmol)在DME(50mL)中的溶液。在搅拌1h之后,添加3-溴-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-5-硝基-吡啶-2-胺(10.5g,28.7mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2.31g,2.83mmol)。通过鼓泡N2通过溶液将所得的混合物脱气(配备冷凝器),并且加热至95℃持续1h。将反应混合物冷却至室温,倒入饱和NH4Cl水溶液并且用DCM(3x)萃取。将合并的有机萃取物用H2O、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且吸附在二氧化硅上。将粗残余物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用庚烷中的0至100%EtOAc的梯度洗脱。将适当的级分合并,浓缩并且将所得的固体与DCM一起研磨,过滤,并且真空干燥,提供呈亮黄色固体形式的2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(7.97g,79%产率)。将从来自先前研磨的滤液获得的第二批物质通过快速色谱法纯化并且以相同方式研磨,提供额外的呈深黄色固体形式的2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(1.04g,10%产率)。
步骤3.向2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(9.0g,25.6mmol)在THF(120mL)中的溶液中添加三乙胺(7.99g,78.9mmol,11mL)、DMAP(312mg,2.55mmol)和叔丁氧羰基碳酸叔丁酯(17.0g,77.9mmol)。将混合物在50℃下搅拌40min。停止加热,并且添加乙二胺(6.20g,103mmol,6.90mL)并且将混合物在室温下搅拌45min,然后用H2O和DCM稀释。将各层分离并且用DCM(2x)萃取水层。将合并的有机萃取物用半饱和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化,用庚烷中的0至60%EtOAc的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的N-[3-氰基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(13.94g,定量产率),其被N-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(50mol%,通过1H NMR)污染。
步骤4.向装有含N-[3-氰基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(13.94g,25.6mmol)(假定从先前步骤定量)的DCM(280mL)和MeOH(280mL)的RBF中添加呈在某些溶剂混合物中的浆液形式的钯碳(2.08g,1.95mmol,10%重量/重量)。将反应混合物用H2冲洗并且在H2气氛(气球)下搅拌过夜。将反应混合物用N2冲洗,在硅藻土垫上过滤,用DCM和MeOH冲洗。将滤液浓缩并且真空干燥,提供浅黄色固体,其通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用庚烷中的EtOAc(20至100%)的梯度洗脱。将适当的级分合并并且真空浓缩,提供呈灰白色固体形式的N-[5-氨基-3-氰基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(9.34g,87%产率)。
步骤5.向N-[5-氨基-3-氰基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(10.34g,24.5mmol)在乙腈(100mL)和DMF(60mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(5.20g,50.5mmol,6.0mL),然后添加溴化铜(II)(6.58g,29.4mmol)。将混合物加热至70℃持续35min,冷却至室温,用H2O(600mL)和浓NH4OH(30mL)稀释并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NH4Cl(2x)、半饱和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用庚烷中的EtOAc(0至100%)的梯度洗脱。将适当的级分合并并且真空浓缩,提供呈象牙色固体形式的N-[5-溴-3-氰基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(6.18g,52%产率)。
步骤6.将含N-[5-溴-3-氰基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(6.18g,12.7mmol)的EtOH(60mL)用HCl水溶液(6M,34mL)处理并且在80℃下搅拌70min,然后冷却至室温并且浓缩。将残余物溶解在MeOH中,用过量的Et3N碱化并且再次浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用庚烷中的EtOAc(0至100%)的梯度洗脱。将适当的级分合并并且真空浓缩,提供呈深品红色固体形式的2-氨基-5-溴-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(3.70g,75%产率)。
步骤7.将2-氨基-5-溴-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(3.70g,9.6mmol)在浓硫酸(18M,25mL)中搅拌55min,然后将反应混合物用碎冰淬灭,置于冰浴中并且用缓慢添加的饱和NH4OH碱化至pH 8-9。通过在布氏漏斗上过滤收集所得的固体并且用H2O洗涤。将该物质风干,然后与甲苯共蒸发两次并且真空干燥,然后在10%MeOH/DCM中搅拌并且在二氧化硅塞上过滤,用10%MeOH/DCM洗脱以去除残余的铵盐。将滤液浓缩,然后真空干燥,提供呈粉红色固体形式的2-氨基-5-溴-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(3.80g,98%产率)。
步骤8.在室温下经由加料漏斗在N2下向RBF中的甲基氯化镁(3M,18.8mL)在THF(160mL)中的溶液中滴加氯化锌在THF(0.5M,112mL)中的溶液。在添加之后,将所得的白色悬浮液在室温下搅拌35min。向锌酸盐溶液中添加2-氨基-5-溴-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(4.48g,11.1mmol),将烧瓶用20mL THF冲洗,并且添加四(三苯基膦)钯(0)(1.14g,0.987mmol)。将混合物用N2鼓泡,然后配备冷凝器并且回流(加热块设置为80℃)24h。将反应混合物冷却至室温,然后用饱和NH4Cl水溶液稀释并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用庚烷中的EtOAc(0至100%)的梯度洗脱,然后通过硅胶色谱法(干负载)再次纯化,用DCM中的MeOH(1至15%)的梯度洗脱。将来自两个柱的适当级分合并并且真空浓缩,提供呈浅粉红色固体形式的2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5,6-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(2.22g,59%产率,77%纯度),其含有一些2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺副产物(19%,通过UPLCMS)。
步骤9.向2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5,6-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(2.22g,6.56mmol,77%纯度)在DCM(25mL)中的悬浮液中滴加含三溴硼烷的DCM(1M,26mmol,26mL)。将反应混合物在室温下搅拌45min,然后浓缩至干。将粗产物加入DCM中并置于冰浴中,并且小心添加MeOH(放热)。将混合物浓缩至干,然后与MeOH共蒸发两次。将残余物与饱和NaHCO3水溶液一起研磨。通过在布氏漏斗上过滤收集固体,用H2O洗涤并且风干。将仍然湿的固体溶解在DCM/MeOH中,浓缩至干并且在20%MeOH/DCM(50mL)中研磨。通过过滤收集固体,用20%MeOH/DCM洗涤,风干,然后真空干燥,提供呈浅米色固体形式的2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5,6-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(1.60g,75%产率)。MS:[M+1]:325.1。将一个不同的批通过制备型HPLC纯化,产生呈灰白色蓬松固体形式的2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5,6-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(63%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.82(s,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.71(br s,2H),6.64(br s,2H),2.26(s,3H),2.23(s,3H),1.74(s,3H),1.65(s,3H)。MS:[M+1]:325.1。
化合物181(1.60g,4.93mmol)的手性SFC分离(仪器:Waters Prep100SFC-MS;柱:Phenomenex Lux Cellulose-2,30x250mm,5μm;条件:55%IPA+10mM甲酸铵与45%CO2等度;流速:70mL/min)提供了化合物182和化合物183。
化合物182来自181的SFC分离。峰1(保留时间3.94min,99.86%):获得了呈灰白色蓬松固体形式的(S)-2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5,6-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(381mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),7.83(s,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),6.72(s,2H),6.65(s,2H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),1.74(s,3H),1.65(s,3H)。MS:[M+1]:325.1。
化合物183来自181的SFC分离。峰2(保留时间4.35min,98.09%):获得了呈灰白色蓬松固体形式的(R)-2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5,6-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(495mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),7.83(s,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.72(s,2H),6.66(s,2H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),1.74(s,3H),1.65(s,3H)。MS:[M+1]:325.1。
化合物181 2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5,6-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(来自方法O)
步骤1.将硫酸(140.1mL,2575mmol)缓慢添加到水(1.15L)中,并且将溶液冷却至25℃。一次添加2-氨基-3-溴-5,6-二甲基吡啶(114.8g,571.0mmol)以得到溶液。将溶液用冰水浴冷却至0℃–5℃以得到悬浮液。在强烈搅拌下,在90分钟内滴加亚硝酸钠(49.25g,713.7mmol)在水(175.0mL)中的溶液。去除冰水浴,并且将悬浮液缓慢升温至11℃并搅拌1小时。滴加氢氧化钠(175g,4.37mol)在400mL的水中的溶液以将温度保持在20℃以下。用含K2HPO4(约58g,0.33mol)的70mL的水将溶液的pH调节至7。将悬浮液在10℃下过滤。将滤饼在水(250mL)中研磨并且过滤。将滤饼用大量冰冷的水洗涤并且通过真空抽吸干燥。将产物在60℃下在真空下烘箱干燥过夜,得到呈浅黄色结晶固体形式的3-溴-5,6-二甲基吡啶-2-醇(105.69g,91.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(br s,1H),7.73(s,1H),2.11(s,3H),1.96(s,3H)。MS:[M+1]:202.0,204.0。
步骤2.在90min内在氮气下在90℃下向3-溴-5,6-二甲基吡啶-2-醇(105.3g,521.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(316mL)和甲苯(527mL)中的溶液中滴加氧溴化磷(1.3:1,56.5%(重量/重量)在二甲苯中)(278mL,781.7mmol)。在添加完成之后,将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且缓慢添加到水(2L)中。将烧瓶用500mL的水洗涤。将合并的水相用MTBE(3x1L)萃取。将有机相合并并且用0.5N NaOH(1L)、水(3x1L)和盐水(1L)洗涤,然后用硫酸钠干燥并且浓缩。将固体部分溶解在MTBE(400mL)中并且添加庚烷(300mL)。将混合物在减压下浓缩至约1.7个体积以提供沉淀。将混合物过滤并且用庚烷冲洗。将残余物干燥,提供呈米色固体形式的2,3-二溴-5,6-二甲基吡啶(114.290g,82.8%)。将滤液进一步浓缩并且过滤以提供第二批固体:(8.73g,6.32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),2.36(s,3H),2.21(s,3H)。MS:[M+1]:264.0,266.0,268.0。
步骤3.将中间体A2(33.0g,218.0mmol)、脱气的1,2-二甲氧基乙烷(750mL)、2,3-二溴-5,6-二甲基吡啶(55g,207.6mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(10.8g,18.68mmol)和碳酸铯(169.1g,519.0mmol)装入2000mL 4-颈圆底烧瓶中。将反应混合物超声处理20分钟,同时用氮气喷射悬浮液。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.55g,9.341mmol)并且将悬浮液加热至回流。在搅拌13小时之后,将反应混合物冷却至室温并且在硅胶垫上过滤。将滤饼用乙酸乙酯(1.2L)洗涤。将滤液蒸发至约200mL的体积并且添加庚烷(300mL)。将溶剂蒸发以提供在约2个体积的溶剂中的悬浮液。将悬浮液过滤并且用庚烷洗涤,提供呈浅黄色固体形式的3-溴-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5,6-二甲基吡啶-2-胺。(56.2g,80.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(s,1H),7.26(s,1H),7.02(d,J=8.6Hz,1H),6.77(d,J=8.3Hz,1H),3.76(s,3H),2.07(s,3H),2.04(s,3H),2.03(s,3H),1.94(s,3H)。MS:[M+1]:335.2,337.2。
步骤4.向丙二腈(33.3g,503.5mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1000mL)中的脱气溶液中分4份添加叔丁醇钠(46.3g,482.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟以得到溶液。一次添加3-溴-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5,6-二甲基吡啶-2-胺(80g,238.6mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(与二氯甲烷络合)(14.9g,18.26mmol),并且将悬浮液加热至强回流。在搅拌17小时之后,将反应混合物转移到5000mL烧瓶中并且添加乙酸乙酯(1.5L)。添加N-乙酰基-L-半胱氨酸(12.1g,74mmol,4x Pd mol含量)和Na2CO3(15.7g,148mmol)在水(500mL)中的溶液。将双相溶液在60℃下搅拌10分钟,然后在75分钟内缓慢冷却至40℃。在5000ml烧瓶中,在40℃下将两个层分离,并且将有机相用水(2x250mL)和盐水(200mL)洗涤,然后在硅胶垫(3英寸,185g)上过滤。将滤饼用DCM/EtOAc冲洗。将滤液蒸发,并且在旋转蒸发期间将溶剂转换为EtOAc以提供悬浮液。将悬浮液在室温下过滤并且将滤饼在50mL的冰冷的乙酸乙酯中研磨。将产物过滤并且将滤饼用50mL的冰冷的乙酸乙酯冲洗。将产物在60℃下在真空下烘箱干燥过夜,提供呈浅黄色固体形式的2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。(65.38g,85.5%,8%(重量/重量)DME)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.07(d,J=8.6Hz,1H),6.76(br s,2H),3.84(s,3H),2.26(s,3H),2.23(s,3H),1.78(s,3H),1.69(s,3H)。MS:[M+1]:321.2。
步骤5.在室温下在5分钟内向甲磺酸(600mL,9239mmol)中缓慢添加硫酸(93mL)/水(7.0mL)的溶液。在15分钟内分批添加2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(80g,249.7mmol)以保持反应温度低于40℃。将所得的溶液在室温下搅拌90分钟。在低于40℃下在20分钟内分批添加DL-甲硫氨酸(149.028g,998.8mmol)。将溶液在40℃下搅拌。在搅拌37小时之后,将反应混合物冷却至室温,然后在1.5h内缓慢添加到K2HPO4(100g)和NaOH(540g)在水(5L)中的溶液中。添加EtOAc(1L)并且将双相混合物搅拌5min以得到沉淀。将产物过滤。将母液用EtOAc(3x1L)萃取。将有机相合并,经Na2SO4干燥,过滤并且在减压下浓缩至约100mL以得到悬浮液。将悬浮液过滤并且用EtOAc(50mL)冲洗。将固体合并并且在水(800mL)中研磨两次。将残余物悬浮在EtOAc(500mL)中,搅拌10分钟并且过滤。将产物在减压下烘箱干燥以得到67.8g的粗产物。将化合物悬浮在DMSO(350mL,5体积)中并且将混合物加热至65℃以得到溶液。用水浴将溶液缓慢冷却至28℃。在2小时内滴加水(1.05L)以得到悬浮液。在室温下搅拌5分钟之后,将产物过滤。将固体在100mL的水中研磨并且过滤。将滤饼用2x100mL的水洗涤。将产物在真空下在60℃下烘箱干燥,得到呈浅黄色固体形式的2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5,6-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺。61.5g,(75%,3%(重量/重量)EtOAc和6%(重量/重量)DMSO)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),7.82(s,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.71(br.s,2H),6.64(br.s.,2H),2.27(s,3H),2.24(s,3H),1.75(s,3H),1.66(s,3H)。MS:[M+1]:325.2。
化合物184和化合物190
步骤1.向中间体D(1.07g,2.33mmol)在DCM(9mL)中的溶液中添加含BBr3溶液的DCM(1M,9.3mL,9.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h,添加二氧化硅,将混合物浓缩,然后通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用DCM中的0至20%MeOH的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的三氟甲磺酸[6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]酯(744mg,72%产率)。
步骤2.在一氧化碳气氛(气球)下在70℃下将三氟甲磺酸[6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]酯(744mg,1.67mmol)、PdCl2(PPh3)2(117mg,0.167mmol)在DMF(8mL)和MeOH(8mL)和Et3N(1.40mL,10.0mmol)的混合物中的溶液加热。将装置预先用一氧化碳冲洗一次。在2h之后,添加更多的PdCl2(PPh3)2(117mg,0.167mmol)并且将反应混合物继续18h。将反应混合物冷却至室温,通过硅藻土过滤,用MeOH冲洗并且将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用DCM中的0至20%的MeOH的梯度洗脱,提供深绿色粘性固体。将固体溶解在EtOAc中,使用EtOAc/MeOH(5%)使其通过二氧化硅塞,在蒸发挥发物后,提供呈浅棕色粘性固体形式的6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羧酸甲酯(418mg,70%产率)。
步骤3.将6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羧酸甲酯(322mg,0.906mmol)在THF(12mL)中的溶液冷却至-40℃,并且滴加含MeMgCl溶液的THF(3M,4.53mL,13.1mmol)。将混合物升温至室温过夜,用饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭,用1N HCl将pH调节至7-8并且将混合物用DCM(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用DCM中的0至20%MeOH的梯度洗脱,提供呈浅褐色固体形式的6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺化合物190(103mg,32%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),7.99(s,1H),7.50(br s,1H),7.42(br s,2H),7.23(br s,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),5.95–5.81(m,1H),5.30–5.17(m,1H),2.19(s,3H),1.78(s,3H),1.70(s,3H)。MS:[M+1]:338.1;以及呈浅褐色固体形式的2-乙酰基-6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺化合物184(31mg,10%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(br s,1H),8.38(d,J=1.9Hz,1H),7.68(br s,2H),7.40(s,2H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),2.68(s,3H),1.77(s,3H),1.69(s,3H)。MS:[M+1]:340.1。
化合物190(39mg,0.110mmol)的手性SFC分离(仪器:Mettler Toledo MinigramSFC;柱:Phenomenex Lux Cellulose-2,10x250mm,5μm;条件:40%IPA+10mM甲酸铵与60%CO2等度;流速:10mL/min)提供了化合物191和化合物192。
化合物191来自190的手性SFC分离。峰1(保留时间3.83min,100%):呈灰白色固体形式的S-6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(10mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(br s,1H),7.99(s,1H),7.52(br d,J=3.0Hz,1H),7.32(br s,2H),7.18(br d,J=3.1Hz,1H),7.08(dt,J=8.2,0.8Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),5.26(s,1H),1.77(s,3H),1.68(s,3H),1.51(s,6H)。MS:[M+1]:356.2。
化合物192来自190的手性SFC分离。峰2(保留时间4.07min):R-6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(10mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(br s,1H),7.99(s,1H),7.52(br d,J=3.2Hz,1H),7.32(brs,2H),7.18(br d,J=3.1Hz,1H),7.08(dt,J=8.3,0.8Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),5.26(s,1H),1.77(s,3H),1.68(s,3H),1.51(s,6H)。MS:[M+1]:356.2。
化合物184(103mg,0.290mmol)的手性SFC分离(仪器:Mettler Toledo MinigramSFC;柱:Phenomenex Lux Cellulose-2,10x250mm,5μm;条件:40%IPA+10mM甲酸铵与60%CO2等度;流速:10mL/min)提供了化合物185和化合物186。
化合物185来自184的手性SFC分离。峰1(保留时间3.87min,100%):呈黄色蓬松固体形式的S-2-乙酰基-6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(br s,1H),8.38(s,1H),7.69(br s,2H),7.41(brs,2H),7.09(dt,J=8.3,0.7Hz,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),2.68(s,3H),1.77(d,J=0.8Hz,3H),1.69(s,3H)。MS:[M+1]:340.2。
化合物186来自184的手性SFC分离。峰2(保留时间4.21min,99.80%):呈黄色蓬松固体形式的R-2-乙酰基-6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(br s,1H),8.38(s,1H),7.69(br s,2H),7.41(br s,2H),7.09(dt,J=8.2,0.7Hz,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),2.68(s,3H),1.77(d,J=0.7Hz,3H),1.69(s,3H)。MS:[M+1]:340.1。
化合物198(6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.将中间体D(500mg,1.09mmol)、4,4,6-三甲基-2-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(502mg,2.26mmol)、二噁烷(5mL)和Na2CO3水溶液(2M,1.63mL,3.26mmol)装载到微波小瓶中,用氮气冲洗(室内真空(house vac),然后氮气,3x)。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(444mg,0.544mmol),将小瓶再次冲洗,加盖并且转移到预热的(80℃)加热块中并搅拌过夜。在冷却至室温之后,将反应混合物在硅藻土上过滤,用水和DCM洗涤并且用盐水稀释。将各层分离(相分离器)。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并且通过硅胶色谱法纯化,用DCM中的0至50%EtOAc的梯度洗脱,提供呈深黄色胶状物形式的6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-[1-(三氟甲基)乙烯基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(169mg,38%产率)。
步骤2.在0℃下向6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-[1-(三氟甲基)乙烯基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(42.0mg,0.104mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加含重氮甲烷溶液的Et2O(0.5M,400μL),然后升温至室温。添加另一份重氮甲烷溶液(0.5M,400μL)。在通过UPLCMS认为反应完成之后,将反应混合物用AcOH(200μL)淬灭,搅拌几分钟并且浓缩至干,然后加入饱和NaHCO3水溶液和DCM中。将各层分离(相分离器)。将水层用DCM(3x)萃取。将合并的有机萃取物浓缩,然后真空干燥,提供呈黄色胶状物形式的6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-[5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡唑-5-基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(48mg,定量产率)。
步骤3.将6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-[5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡唑-5-基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(48.0mg,0.107mmol)溶解在二甲苯(3mL)中并且在回流冷凝器对空气开放的情况下加热至130℃,持续总共75min。将反应混合物浓缩,然后通过硅胶色谱法纯化,用庚烷中的0至100%EtOAc的梯度、然后EtOAc中的0至20%MeOH的梯度洗脱,提供呈浅黄色固体形式的6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(35mg,81%产率)。
步骤4.对于使用BBr3的OMe脱保护,用于化合物35的相同程序提供了残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈白色蓬松固体形式的6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(17mg,50%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),7.88(s,1H),7.49(br s,2H),7.36(br s,1H),7.28(br s,1H),7.08(d,J=8.2Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),1.76(s,3H),1.69(s,3H),1.46–1.29(m,4H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-66.85。MS:[M+1]:406.1。
化合物198(14.5mg,0.358mmol)的手性SFC分离(仪器:Mettler Toledo MinigramSFC;柱:Phenomenex Lux Cellulose-2,10x250mm,5μm;条件:40%ACN/EtOH 1:1与60%CO2等度;流速:10mL/min)提供了化合物199和化合物200。
化合物199来自198的手性SFC分离。峰1(保留时间3.50min,99.99%):呈白色蓬松固体形式的S-6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(5mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),7.88(s,1H),7.48(br s,2H),7.36(br s,1H),7.27(br s,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),1.76(s,3H),1.68(s,3H),1.43–1.33(m,4H)。MS:[M+1]:406.2。
化合物200来自198的手性SFC分离。峰2((保留时间3.81min,99.95%):呈白色蓬松固体形式的R-6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(5mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),7.87(s,1H),7.48(brs,2H),7.36(br s,1H),7.27(br s,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),1.76(s,3H),1.69(s,3H),1.43–1.35(m,4H)。MS:[M+1]:406.2。
化合物209(5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.向6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(298mg,0.927mmol)在THF(7mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(550μL,4.63mmol)。在搅拌30min之后,将混合物回流3.5h,然后冷却至室温并浓缩至干并且通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至100%EtOAc的梯度洗脱。将合并的纯级分浓缩并且真空干燥,提供呈浅黄色固体形式的5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(150mg,53%产率)。
步骤2.对于使用硫酸的腈水解,对适当的中间体(150mg,0.490mmol)进行用于化合物164的相同程序,提供呈灰白色固体形式的5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(144mg,91%产率)。
步骤3.对于使用BBr3的OMe脱保护,用于化合物35的相同程序提供了残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供呈灰白色蓬松固体形式的5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-二甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(76mg,55%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(br s,1H),8.13(s,1H),7.86(br s,1H),7.60(br s,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),2.64(s,3H),1.75(s,3H),1.64(s,3H)。1Me单峰可能被埋在dmso峰下。MS:[M+1]:311.1。
化合物212(2-氨基-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺)
步骤1.向NaH(108mg,2.83mmol,60%分散在矿物油中)在DME(3mL)中的悬浮液中滴加含3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(300mg,1.15mmol)的DME(3mL)。在添加之后,将混合物搅拌25min,然后添加丙二腈(188mg,2.85mmol)。将所得的混合物回流18h,冷却至室温并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化,提供2-[3-溴-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙二腈(100mg,30%产率)。
步骤2.向2-[3-溴-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙二腈(50mg,172μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加Pd2dba3(16mg,17μmol)、5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯胺(33.3mg,199μmol)、Cs2CO3(84mg,259μmol)和Xantphos(10.0mg,17.3μmol)。将混合物真空脱气并且用氮气回填(3次)。将混合物在130℃下搅拌8h,冷却至室温,用水稀释并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的5至100%EtOAc的梯度洗脱,提供2-氨基-1-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(30mg,46%产率)。
步骤3.将2-氨基-1-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(30mg,135μmol)在H2SO4(1mL)中搅拌。在90min之后,将反应混合物倒入碎冰,置于冰浴中并且用1:1NH4OH/H2O中和。将沉淀过滤,用水洗涤并且风干过夜。通过制备型HPLC纯化提供了呈橘黄色固体形式的2-氨基-1-(5-羟基-2-甲基-苯基)-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(3.2mg,11%产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.45(s,1H),7.77(s,1H),7.34(s,2H),7.31–7.13(m,2H),6.98(s,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),6.71(s,1H),1.78(s,3H)。MS:[M+1]:351.3。
化合物214(6-氨基-3-(2-环丙基乙炔基)-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.将6-氨基-2-苄氧基-3-溴-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈(400mg,836μmol,在化合物31的制备中描述)在浓H2SO4(2mL)和DCM(2mL)中的溶液搅拌10min。添加NaOH 0.4M,然后添加水,并且通过过滤回收所得的沉淀。将粗产物通过硅胶色谱法纯化,使用DCM中的0至20%MeOH的梯度,提供6-氨基-3-溴-2-羟基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(300mg,88%产率)。
步骤2.向6-氨基-3-溴-2-羟基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(300mg,739μmol)和Cs2CO3(440mg,1.35mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(288mg,807μmol)。将混合物搅拌1h,用水稀释,用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,使用己烷中的0至100%EtOAc的梯度,提供三氟甲磺酸6-氨基-3-溴-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基酯(460mg,43%产率)。
步骤3.将装有含三氟甲磺酸[6-氨基-3-溴-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]酯(35mg,65μmol)、乙炔基环丙烷(5.0mg,75μmol)、CuI(1.3mg,7μmol)和PdCl2(PPh3)2(5.0mg,7μmol)的DMF(1mL)的微波小瓶用氮气冲洗,然后添加Et3N(520μmol,73uL)并且将混合物搅拌1h。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化,提供三氟甲磺酸[6-氨基-7-氨基甲酰基-3-(2-环丙基乙炔基)-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]酯(10mg,29%产率)。
步骤4.将三丁基(噻唑-2-基)锡烷(38.5μmol,12.1uL)、三氟甲磺酸[6-氨基-7-氨基甲酰基-3-(2-环丙基乙炔基)-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]酯(10.0mg,19.1μmol)、CuI(0.5mg,2.5μmol)、LiCl(1.7mg,40μmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(1.5mg,2μmol)在DMF(3mL)中的混合物真空脱气,然后用氮气回填。将反应混合物在120℃下搅拌3h。添加水,并且将所得的沉淀通过过滤回收,提供粗6-氨基-3-(2-环丙基乙炔基)-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(5mg,57%产率)。
步骤5.对于使用BBr3的OMe脱保护,用于化合物35的相同程序提供了残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供6-氨基-3-(2-环丙基乙炔基)-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(1.1mg,23%产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.16(d,J=4.2Hz,1H),8.47(d,J=4.2Hz,2H),7.89(d,J=1.1Hz,1H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),6.98(d,J=8.3Hz,1H),2.55–2.47(m,1H),1.88(d,J=21.7Hz,6H),1.37–1.31(m,2H),1.11–1.05(m,2H)。MS:[M+1]:445.3。
化合物215(2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺)
步骤1.将装有4-丙-2-炔基吗啉(26mg,204umol)、碘化铜(I)(3.5mg,19umol)和三乙胺(1.49mmol,207uL)的微波小瓶用N2冲洗,然后添加含三氟甲磺酸6-氨基-3-溴-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基酯(100mg,186umol)的DMF(1mL),然后添加PdCl2(PPh3)2(14mg,19umol)。将小瓶加盖加热至120℃。在1h之后,在真空下浓缩,然后使用THF吸附在二氧化硅(4g)上。通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至100%EtOAc、然后EtOAc中的0至20%MeOH的梯度洗脱,提供6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-双(3-吗啉代丙-1-炔基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(16mg,15%产率)。
步骤2.对于使用BBr3的OMe脱保护,用于化合物35的相同程序提供了残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(7mg,45%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.70(s,2H),7.35–7.13(m,2H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),3.62–3.51(m,11H),3.49(s,2H),2.52(q,J=4.3,3.9Hz,4H),1.74(s,3H),1.66(s,3H)。MS:[M+1]:544.5。
化合物219和化合物220
步骤1.将中间体D(150mg,327μmol)、Zn(CN)2(38.3mg,327μmol)和Zn粉(4mg,65μmol)在NMP(3mL)中的混合物脱气。添加Pd(PPh3)4(38mg,33μmol),并且将混合物在120℃下搅拌24h,冷却至室温,用饱和NH4Cl水溶液淬灭,并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化,提供6-氨基-2-氰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(50mg,46%产率)。
步骤2.对于使用BBr3的OMe脱保护,用于化合物35的相同程序提供了残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供6-氨基-2-氰基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺化合物219(2.6mg,9%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.28(s,1H),7.88(s,2H),7.38(s,1H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),1.73(s,3H),1.65(s,3H),MS:[M+1]:324.2;以及6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2,7-二甲酰胺化合物220(10mg,33%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.67(s,1H),8.35(s,1H),7.64(s,3H),7.41(s,1H),7.13(s,1H),7.11–6.97(m,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),1.73(s,3H),1.65(s,3H)。MS:[M+1]:341.4。
化合物221(2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺)
步骤1.向3-甲氧基-2,6-二甲基-苯胺(2.02g,13.4mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(1.64g,14.6mmol)、3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(3.16g,12.1mmol)、Pd2dba3(582mg,635μmol)和Xantphos(723mg,1.26mmol)。将混合物真空脱气并且用氮气回填。将所得的混合物在120℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温,用EtOAc稀释,用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩至干。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至70%EtOAc的梯度洗脱,提供3-溴-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.55g,34%产率)。
步骤2.向丙二腈(556mg,8.41mmol)在DME(20mL)中的溶液中添加NaH(361mg,8.34mmol,60%分散在矿物油中)。将混合物搅拌5min,然后添加3-溴-N-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.55g,4.13mmol)和Pd(PPh3)4(231mg,200μmol)。将所得的混合物在压力小瓶中在120℃下搅拌17h。在减压下去除DME,然后将混合物用EtOAc稀释,用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩至干。将残余物通过快速色谱法纯化,用己烷中的0至100%EtOAc的梯度洗脱,提供2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(44mg,3%产率)。
步骤3.对于使用硫酸的腈水解,对适当的中间体(44mg,0.121mmol)进行用于化合物164的相同程序,提供2-氨基-1-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(40mg,87%产率)。
步骤4.对于使用BBr3的OMe脱保护,用于化合物35的相同程序提供了残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供2-氨基-1-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(25mg,59%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.47(dt,J=2.0,1.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.31(s,2H),7.23(s,1H),7.10(dt,J=8.3,0.8Hz,1H),7.00–6.80(m,2H),1.82–1.57(m,6H)。MS:[M+1]:365.3。
化合物242(6-氨基-3-[2-(4,4-二氟-1-羟基-环己基)乙炔基]-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
向装有含中间体H(20.0mg,53.2μmol)、CuI(1.0mg,5.3μmol)、1-乙炔基-4,4-二氟-环己醇(43mg,266μmol)的DMF(1mL)的微波小瓶中添加PdCl2(PPh3)2(4mg,6μmol)和Et3N(425μmol,60uL)。将小瓶加盖并且加热至80℃持续3h。在冷却至室温之后,将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化,提供6-氨基-3-[2-(4,4-二氟-1-羟基-环己基)乙炔基]-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(5.1mg,21%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.21(s,1H),7.57(d,J=10.6Hz,2H),7.28(s,2H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),5.77(s,1H),2.11–1.74(m,8H),1.73(s,3H),1.65(s,3H)。MS:[M+1]:456.4。
化合物243(6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-N2-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2,7-二甲酰胺)
步骤1.在一氧化碳气氛(气球)下在70℃下将中间体D(1.00g,2.18mmol)、含PdCl2(PPh3)2(319mg,435mmol)的DMF(5mL)、MeOH(5mL)的混合物和Et3N(1.90mL,13.6mmol)的混合物加热持续18h。将装置预先用一氧化碳冲洗一次。真空蒸发挥发物并且将残余物通过制备型HPLC纯化,提供6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羧酸甲酯(689mg,86%产率)。
步骤2.向含6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羧酸甲酯(689mg,1.87mmol)的THF(5mL)中添加NaOH(1M,5.60mL)并且将混合物搅拌1.5h。使用浓HCl酸化pH,添加DMSO,在减压下去除挥发物并且将残余物通过制备型HPLC纯化,提供6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羧酸(366mg,55%产率)。
步骤3.向含吡啶-3-胺(7.95mg,84.4μmol)、6-氨基-7-氨基甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-羧酸(25mg,70μmol)和HATU(29mg,77μmol)的DCM(5mL)中添加DIPEA(211μmol,37μL)。将反应混合物搅拌18h。向混合物中添加水,将有机相分离,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩,提供粗6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-N2-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2,7-二甲酰胺(21mg,34%产率,49%纯度)。
步骤4.对于使用BBr3的OMe脱保护,用于化合物35的相同程序提供了残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-N2-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2,7-二甲酰胺(3.5mg,12%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.61(s,1H),8.92(d,J=2.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.32(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.20–8.10(m,1H),7.75(d,J=9.0Hz,3H),7.40(dd,J=8.3,4.7Hz,1H),7.30(s,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),1.75(s,3H),1.67(s,3H)。MS:[M+1]:418.3。
化合物257(6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-3-乙烯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.将三丁基(乙烯基)锡烷(37.1mg,117μmol)、中间体H(40.0mg,106μmol)、CuI(2.56mg,13.4μmol)、LiCl(9.30mg,220μmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(8.1mg,10μmol)在DMF(1mL)中的混合物真空脱气,然后用氮气回填。将最终混合物在130℃下搅拌3h,冷却至室温,过滤并且制备型HPLC纯化,提供6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-3-乙烯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(1.4mg,4%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.29(s,1H),8.19(s,1H),7.38(d,J=24.4Hz,2H),7.20(s,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),6.69(dd,J=17.3,10.8Hz,1H),5.80(dd,J=17.3,1.8Hz,1H),5.15(dd,J=10.7,1.8Hz,1H),1.75(s,3H),1.67(s,3H)。MS:[M+1]:324.3。
化合物260(6-氨基-2-(环丙氧基)-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.在140℃下将环丙醇(12mg,202μmol)、中间体D(31mg,67μmol)和Cs2CO3(66mg,202μmol)在NMP(1mL)中的溶液搅拌16h。将混合物冷却至室温,过滤并且通过制备型HPLC纯化,提供6-氨基-2-(环丙氧基)-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(3mg,12%产率)。
步骤2.对于使用BBr3的OMe脱保护,用于化合物35的相同程序提供了残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供6-氨基-2-(环丙氧基)-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.52mg,18%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.45(s,1H),7.35(s,1H),7.19(d,J=19.0Hz,3H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),4.25–4.14(m,1H),1.73(s,3H),1.65(s,3H),0.73(t,J=5.0Hz,2H),0.68(s,2H)。MS:[M+1]:354.4。
化合物263(6-氨基-2-(二氟甲基)-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.将PdCl2(PPh3)2(79.6mg,109μmol)、中间体D(1.00g,2.18mmol)和甲酸钠(222mg,3.27mmol)装入微波烧瓶中。将烧瓶用一氧化碳冲洗。添加DMF(5mL)并且将一氧化碳的缓慢流通入悬浮液中。将混合物在一氧化碳气氛下在100℃下剧烈搅拌2h。将所得的混合物冷却至室温,过滤并且将上清液通过制备型HPLC纯化,提供6-氨基-2-甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的粗混合物(556mg,75%产率)。
步骤2.在0℃下向6-氨基-2-甲酰基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(180mg,530μmol)在DCM(2mL)中的溶液中滴加溶液(50%在THF中,1.46M,2.00mL)。将混合物升温至室温。在2h之后,添加额外的溶液(50%在THF中,1.17g,2.65mmol)。在1h之后,添加更多的溶液(50%在THF中,2.35g,5.30mmol),并且将最终混合物搅拌4h,然后用DCM稀释,并且添加饱和Na2CO3水溶液。将双相混合物搅拌1h。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化,提供6-氨基-2-(二氟甲基)-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(10mg,5%产率)。
步骤3.对于使用BBr3的OMe脱保护,用于化合物35的相同程序提供了残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供6-氨基-2-(二氟甲基)-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(3.0mg,31%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.29(s,1H),8.00(s,1H),7.65(s,2H),7.30(d,J=34.1Hz,2H),7.11–6.98(m,2H),6.99–6.69(m,1H),1.73(s,3H),1.65(s,3H)。MS:[M+1]:348.2。
化合物266(6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-双(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺)
步骤1.向镁屑(380mg,15.7mmol)在Et2O(20mL)中的悬浮液中添加碘(33mg,130μmol)。将混合物搅拌10min,然后添加CD3I(975μL,15.7mmol)。将混合物在氮气气氛下搅拌18h以产生灰白色悬浮液。滴加ZnCl2(0.5M在THF中,1.4mL)并且将混合物搅拌20min。添加中间体D(1.2g,2.61mmol)和Pd(PPh3)4(300mg,259μmol)。将混合物在氮气气氛下在70℃下搅拌72h。将反应物用HCl水溶液1M淬灭,用水稀释,并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至80%EtOAc的梯度洗脱,提供6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(400mg,46%产率)。
步骤2.向6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(400mg,1.22mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NBS(259mg,1.46mmol)。将混合物搅拌10min,用水稀释,搅拌20min并且过滤。将沉淀通过制备型HPLC纯化,提供6-氨基-3-溴-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(400mg,81%产率)。
步骤3.向镁(177mg,7.3mmol)在乙醚(10mL)中的悬浮液中添加碘(16mg,61μmol)。将混合物搅拌10min,然后向其中添加CD3I(455μL,7.31mmol)。将混合物在氮气气氛下搅拌18h以产生灰白色悬浮液。滴加ZnCl2(0.5M在THF中,14.6mL)。在添加之后,将混合物搅拌20min。添加6-氨基-3-溴-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(496mg,1.22mmol)、Pd2dba3(111mg,122μmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(71mg,244μmol)并且将混合物在氮气气氛下在70℃下搅拌18h。将反应物用HCl水溶液1M淬灭,用水稀释并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至60%EtOAc的梯度洗脱,提供6-氨基-5-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-双(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(400mg,95%产率)。
步骤4.对于使用BBr3的OMe脱保护,用于化合物35的相同程序提供了残余物,该残余物通过制备型HPLC纯化,提供6-氨基-5-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-双(三氘代甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(65mg,17%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),7.41(s,1H),7.22–6.98(m,4H),6.89(d,J=8.3Hz,1H),1.74–1.69(m,3H),1.63(s,3H)。MS:[M+1]:332.2。
芳基胺制备的实施例
多种芳基胺用于制备本发明的化合物。这些芳基胺中的一些可商购获得并且一些是制备的。表2列出了本文描述其制备的此类芳基胺的一些实例。
表2
芳基胺A1的制备
本发明的化合物可以由芳基胺A1制备,芳基胺A1可以如方案A1中所示和本文所述来制备。可商购获得的4-甲基-3-硝基-苯酚可以用合适的保护基诸如O-MOM进行O-保护。硝基可以被还原以产生芳基胺A1。
方案A1
步骤1.向4-甲基-3-硝基-苯酚(25g,163mmol)在DCM(250mL)中的悬浮液中添加DIPEA(34mL,195mmol),然后滴加氯(甲氧基)甲烷(26.0g,323mmol,24.5mL)。在搅拌18h之后,将反应混合物用水洗涤。将各层分离。将有机层用0.2N HCl(2x)、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并且浓缩,然后真空干燥,提供呈深红色油状物形式的4-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-2-硝基-苯(31.4g,98%产率)。
步骤2.向4-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-2-硝基-苯(31.4g,159mmol)在EtOH(200mL)和水(75mL)中的悬浮液中添加氯化铵(43.3g,809mmol),然后添加铁粉(44.5g,796mmol)。将反应混合物加热至80℃持续3.5h,然后将温度增加至90℃,搅拌4天。将反应混合物冷却至室温,过滤并且用EtOAc冲洗。将滤液浓缩并且用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释。将各层分离,并且将水层用EtOAc(2x)回萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并且浓缩,提供26.3g呈深棕色油状物形式的粗产物,将其在硅胶垫上纯化,用己烷中的20-30%EtOAc洗脱。将纯级分合并,浓缩,然后真空干燥,提供呈紫色油状物形式的5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯胺(25.4g,95%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.94(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),6.45–6.30(m,2H),5.12(s,2H),3.47(s,3H),2.10(s,3H)。MS:[M+1]:168.3。
芳基胺A2的制备
本发明的化合物可以由芳基胺A2制备,芳基胺A2可以如方案A2中所示和本文所述(根据Can J Chem 2012,90,75-84调整)来制备。可商购获得的1,3-二甲基-2-硝基苯可以在合适的溴化条件下溴化。在用甲醇钠和溴化铜(I)处理后,所得的溴可以转化为甲氧基。硝基可以被还原以产生芳基胺A2。
方案A2
步骤1.将3颈3L圆底烧瓶配备上机械搅拌器、回流冷凝器和加料漏斗,并且装载1,3-二甲基-2-硝基-苯(300g,1.98mol)、DCM(900mL)、铁粉(28.0g,501mmol)和溴化铁(III)(11.9g,40.3mmol)。在45-60min内经由加料漏斗滴加溴(112mL,2.19mol)。温度的内部监测显示放热达到30℃。在溴添加完成之后90min,添加更多溴(5mL,97.6mmol)并且将反应混合物再搅拌45min以完成转化。将反应混合物用冰水(1.5L)和Et2O(1.5L)稀释。将各层分离。将水层用Et2O(0.5L)回萃取。将合并的有机层用20%Na2S2O3水溶液(1L)、盐水(500mL)洗涤,经Na2SO4干燥,经硅胶垫(300cc)过滤,浓缩然后真空干燥,提供呈灰白色固体形式的1-溴-2,4-二甲基-3-硝基-苯(451.5g,99%产率)。
步骤2.将含1-溴-2,4-二甲基-3-硝基-苯(451.5g,1.96mol)的DMF(1.6L)装入配备有机械搅拌器和回流冷凝器的5L 4颈圆底烧瓶。添加CuBr(28.0g,195mmol),然后添加MeONa(1.31L,5.89mol,25%在MeOH中)。将反应混合物缓慢加热至95℃,实现温和回流(mild reflux)。在6h之后,将反应混合物冷却至室温过夜。将反应混合物用Et2O和饱和NH4Cl水溶液(每种1.5L)稀释。将各层分离,并且用Et2O(750mL)回萃取。将合并的有机萃取物用盐水(750mL)洗涤,经Na2SO4干燥并且经二氧化硅垫过滤,用Et2O冲洗并且浓缩,真空干燥,提供呈赭色固体形式的1-甲氧基-2,4-二甲基-3-硝基-苯(352g,99%产率)。
步骤3.向配备有机械搅拌器的3颈3L烧瓶中的1-甲氧基-2,4-二甲基-3-硝基-苯(115g,635mmol)在EtOH(1.5L)中的溶液中添加铁粉(213g,3.81mol),然后分批添加氯化铵(204g,3.81mol)在水(500mL)中的溶液。将混合物加热至85℃持续8h。将混合物冷却至室温并且在硅藻土上过滤。减少滤液的体积(蒸发大部分EtOH)并且将所得的混合物用Et2O(800mL)和水(150mL)稀释。将各层分离,并且用Et2O(500mL)回萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,浓缩并且真空干燥,提供呈棕色油状物形式的3-甲氧基-2,6-二甲基-苯胺(89.1g,93%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.88(dq,J=8.3,0.7Hz,1H),6.31(d,J=8.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.61(br s,2H),2.14(d,J=0.7Hz,3H),2.07(s,3H)。MS:[M+1]:152.3。
芳基胺A3的制备
本发明的化合物可以由芳基胺A3制备,芳基胺A3可以如方案A3中所示和本文所述来制备。在中间体A2的制备中描述的1-甲氧基-2,4-二甲基-3-硝基-苯的甲氧基可以使用BBr3裂解,并且所得的苯酚可以用合适的保护基诸如O-MOM进行O-保护。硝基可以被还原以产生芳基胺A3。
方案A3
步骤1.经由加料漏斗向1-甲氧基-2,4-二甲基-3-硝基-苯(20g,110mmol)在DCM(200mL)中的溶液中滴加含BBr3溶液的DCM(1M,168mL)(在干冰/乙腈浴中冷却)。将混合物缓慢升温至室温过夜。然后将反应混合物缓慢倒入冰、水(1L)和KH2PO4(75g)的搅拌混合物中。将各层分离,并且将水层用DCM(2x500mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(500mL)洗涤,经MgSO4干燥,经二氧化硅垫(375g)过滤,用DCM洗脱,浓缩并且真空干燥,提供呈黄色固体形式的2,4-二甲基-3-硝基-苯酚(18.0g,98%产率)。
步骤2.向2,4-二甲基-3-硝基-苯酚(18.96g,113mmol)在DCM(200mL)中的悬浮液中滴加DIPEA(23.7mL,136mmol),然后滴加氯(甲氧基)甲烷(9.5mL,125mmol)。在搅拌3.5h之后,添加更多的氯(甲氧基)甲烷(2.0mL,26mmol)并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并且用水(100mL)稀释。将各层分离,并且将水层用DCM(100mL)回萃取。将合并的有机萃取物用0.2N HCl(2x100mL)、1M NaOH(100mL)、盐水(100mL)洗涤,经MgSO4干燥,在二氧化硅(ca 100cc)上过滤,用DCM洗脱,浓缩,并且真空干燥,提供呈淡黄色蜡状固体形式的1-(甲氧基甲氧基)-2,4-二甲基-3-硝基-苯(22.1g,92%产率)。
步骤3.在氮气下向含有钯碳(5.06g,4.76mmol,10%重量/重量)的烧瓶中添加MeOH(300mL),然后添加1-(甲氧基甲氧基)-2,4-二甲基-3-硝基-苯(20.1g,95.1mmol)。将烧瓶用氢气冲洗并且在氢气气氛下搅拌2天。将反应混合物用氮气冲洗2h,并且添加硅藻土。使用MeOH和DCM将混合物在硅藻土垫上过滤。将滤液浓缩并且真空干燥,提供呈淡橘黄色混浊油状物形式的3-(甲氧基甲氧基)-2,6-二甲基-苯胺(17.1g,99%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.86(d,J=8.3Hz,1H),6.49(d,J=8.3Hz,1H),5.15(s,2H),3.48(s,3H),2.14(s,3H),2.11(s,3H)。MS:[M+1]:182.2。
芳基胺A4的制备
本发明的化合物可以由芳基胺A4制备,芳基胺A4可以如方案A4中所示和本文所述来制备。可商购获得的2-氯-3-甲氧基-苯甲酸可以用合适的溴化试剂溴化,并且羧酸可以在库尔修斯(Curtius)条件下转化为NHBoc。溴可以转化为甲基,并且NHBoc可以在酸性条件下裂解以产生芳基胺A4。
方案A4
步骤1.向2-氯-3-甲氧基-苯甲酸(50g,268mmol)在AcOH(250mL)和水(250mL)中的溶液中滴加溴(27.5mL,537mmol)。将混合物在60℃下搅拌18h,冷却至室温,添加盐水,并且将混合物用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩,提供呈棕色油状物形式的6-溴-2-氯-3-甲氧基-苯甲酸(71g,定量产率),其在真空下静置整个周末后固化。
步骤2.向6-溴-2-氯-3-甲氧基-苯甲酸(23.6g,88.9mmol)、Et3N(38mL,271mmol)和叔丁醇(42.5mL,450mmol)在甲苯(500mL)中的溶液中添加[叠氮基(苯氧基)磷酰基]羟苯(29.5mL,136mmol)。将混合物在100℃加热16h,冷却至室温,然后真空去除挥发物。将残余物用EtOAc(100mL)稀释,并且将有机层用5%柠檬酸、水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至20%EtOAc的梯度洗脱,提供呈微黄色固体形式的N-(6-溴-2-氯-3-甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(16.2g,54%产率)。
步骤3.向N-(6-溴-2-氯-3-甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(25g,74.3mmol)在二噁烷(500mL)中的溶液中添加三甲基环三硼氧烷(50%重量/重量在THF中,20.51g,81.7mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(5.22g,7.43mmol)和Na2CO3水溶液(2M,111mL,223mmol)。将混合物在100℃下加热16h,冷却至室温,然后真空去除挥发物。添加EtOAc和水。将有机层分离并且用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用庚烷中的0至30%EtOAc的梯度洗脱,提供呈微黄色固体形式的N-(2-氯-3-甲氧基-6-甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(13.8g,68%产率)。
步骤4.将含HCl的二噁烷(4M,100mL)添加到N-(2-氯-3-甲氧基-6-甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(13.8g,50.8mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中。在3h之后,在真空下将挥发物蒸发至干,提供白色固体,在剧烈搅拌下向其中添加250mL的EtOAc和250mL的饱和NaHCO3水溶液。将有机层分离。将水层用EtOAc回萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用庚烷中的0至30%EtOAc的梯度洗脱,提供呈透明油状物形式的2-氯-3-甲氧基-6-甲基-苯胺(7.9g,91%产率),其在静置后固化。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.95–6.79(m,1H),6.27(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),4.06(br s,2H),3.83(d,J=1.6Hz,3H),2.12(d,J=0.8Hz,3H)。MS:[M+1]:172.2。
芳基胺A5的制备
本发明的化合物可以由芳基胺A5制备,芳基胺A5可以如方案A5中所示和本文所述来制备。可商购获得的3-甲氧基-2-甲基-苯胺可以用氯化试剂氯化以产生芳基胺A5。
方案A5
步骤1.在0℃下将NCS(98g,734mmol)分4批(每次添加之间为15分钟)添加到3-甲氧基-2-甲基-苯胺(100g,729mmol)在DCM(500mL)中的溶液中。在最后一次添加之后30min,添加100g的硅胶,将混合物在真空下蒸发并且将黑色残余物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用己烷中的0至10%EtOAc的梯度洗脱,提供呈橘黄色固体形式的6-氯-3-甲氧基-2-甲基-苯胺(55.6g,44%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.08(d,J=8.8Hz,1H),6.28(d,J=8.8Hz,1H),4.02(br s,2H),3.78(s,3H),2.07(s,3H)。MS:[M+1]:172.3。
芳基胺A6的制备
本发明的化合物可以由芳基胺A6制备,芳基胺A6可以如方案A6中所示和本文所述来制备。可商购获得的3-氨基-2,4-二氯-苯酚可以用合适的保护基诸如O-PMB进行O-保护以产生芳基胺A6。
方案A6
向3-氨基-2,4-二氯-苯酚.HCl盐(20g,93.3mmol)在DMF(150mL)中的悬浮液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(14.0mL,103mmol)、四丁基碘化铵(1g,3.00mmol)和Cs2CO3(64.0g,196mmol)。将混合物在40℃下搅拌过夜,然后将其用水稀释,搅拌20min,并且过滤。将沉淀用水洗涤并且真空干燥。将所得的粗产物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的0至100%DCM的梯度洗脱,提供呈灰白色固体形式的2,6-二氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯胺(20g,72%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38–7.30(m,2H),7.05(d,J=8.9Hz,1H),6.92–6.77(m,2H),6.32(s,1H),5.01(s,2H),4.46(s,2H),3.79(s,3H)。MS:[M+1]:298.0。
芳基胺A7的制备。
本发明的化合物可以由关键中间体A7、A8或A9制备,这些中间体可以如方案A7中所示和本文所述(根据J.AM.CHEM.SOC.2004,126,1150-1160调整)来制备。可商购获得的3-甲氧基苯胺可以用合适的保护基诸如NH-PIV进行N-保护。可以使用定向邻位金属化方法来引入合适的R1诸如CH3或CD3。NH-PIV保护基可以在酸性条件下裂解,并且剩余的邻位氮可以用合适的溴化试剂诸如NBS溴化。此时,溴可以在金属介导的条件下被硼酸酯取代,并且进一步被合适的R2诸如CH3或CD3衍生以产生关键中间体A7、A8或A9。或者,溴苯胺可以在溴取代之前用合适的保护基诸如NH-Boc进行N-保护。在这种情况下,NH-Boc可以在酸性条件下裂解以产生关键中间体A7、A8或A9。
方案A7
芳基胺A7
步骤1.将2,2-二甲基丙酰氯(51mL,416mmol)缓慢添加到3-甲氧基苯胺(50g,406mmol,45.5mL)、吡啶(66mL,816mmol)和DMAP(500mg,4.1mmol)在DCM(500mL)中的溶液中。在1h之后,添加1N HCl水溶液并且将各层分离。将水层用CH2Cl2回萃取。将有机层合并,用1N HCl水溶液、盐水洗涤,然后经Na2SO4干燥,过滤并且蒸发至干,提供N-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-丙酰胺(84g,定量产率)。
步骤2.在0℃下向N-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-丙酰胺(82g,396mmol)在THF(820mL)中的溶液中滴加nBuLi(2.5M,325mL,813mmol)。在0℃下2h之后,将溶液冷却至-78℃并且滴加CD3I(27mL,434mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物倒入1N HCl水溶液中并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩至干,提供呈白色固体形式的N-[3-甲氧基-2-(三氘代甲基)苯基]-2,2-二甲基丙酰胺(82g,92%产率)。
步骤3.将含N-[3-甲氧基-2-(三氘代甲基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺(81.5g,363mmol)的二噁烷(300mL)和浓HCl(12M,300mL)加热至回流24h。将深色混合物在冰浴中冷却至0℃,用2N NaOH水溶液中和,用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩至干,提供深色残余物,该残余物通过硅胶色谱法纯化,用庚烷中的0至50%EtOAc的梯度洗脱,提供呈透明油状物形式的3-甲氧基-2-(三氘代甲基)苯胺(36g,71%产率)。
步骤4.在0℃下向3-甲氧基-2-(三氘代甲基)苯胺(35g,250mmol)在DCM(500mL)中的溶液中添加NBS(45g,253mmol)。将混合物在0℃下搅拌3h并且浓缩至大约75mL并过滤。将滤液蒸发至干,并且将残余物通过硅胶色谱法纯化,用庚烷中的0%至50%EtOAc的梯度洗脱,提供6-溴-3-甲氧基-2-(三氘代甲基)苯胺(35g,64%产率)。
步骤5.将叔丁氧羰基碳酸叔丁酯(87.2g,400mmol)添加到6-溴-3-甲氧基-2-(三氘代甲基)苯胺(35g,160mmol)、DMAP(3.90g,32mmol)和DIPEA(415mmol,72.3mL)在THF(500mL)中的溶液中。将混合物加热至回流18h。在真空下去除挥发物,并且将残余物通过硅胶过滤,用庚烷中的50%EtOAc洗脱,提供呈透明油状物形式的N-[6-溴-3-甲氧基-2-(三氘代甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯和N-[6-溴-3-甲氧基-2-(三氘代甲基)苯基]-N-叔-丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(64g),其溶解在甲醇(500mL)中。添加K2CO3(110g,796mmol)并且将混合物在60℃下搅拌48h。在真空下去除挥发物。向残余物中添加EtOAc和水。将有机层分离,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用0至40%EtOAc的梯度洗脱,提供呈透明油状物形式的N-[6-溴-3-甲氧基-2-三氘代甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(50g,定量产率)。
步骤6.向N-[6-溴-3-甲氧基-2-(三氘代甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(33g,103mmol)在二噁烷(700mL)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(51g,201mmol)、KOAc(35.5g,362mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(7.6g,10.4mmol)。将混合物真空脱气,用氮气回填并且在回流下搅拌18h。将混合物冷却至室温并且浓缩至较小体积。将黑色残余物用EtOAc稀释并且通过硅胶垫(250g)过滤,用2L的含50%EtOAc的庚烷洗脱。蒸发滤液,并且将残余物通过硅胶色谱法纯化,用庚烷中的0至20%EtOAc的梯度洗脱,提供N-[3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2-(三氘代甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(22.5g,59%产率),其在真空下静置后固化。
步骤7.向PdCl2(dppf).CH2Cl2(5.3g,7.24mmol)在DMF(500mL)中的溶液中快速连续添加CD3I(60.6g,418mmol,26mL)、N-[3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2-(三氘代甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(52g,142mmol)和磷酸三钾水溶液(2M,350mL)。在溶液中鼓泡氮气2min,然后将混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌30min,然后冷却至室温,并且添加EtOAc。将有机层用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用庚烷中的0至20%EtOAc的梯度洗脱,提供呈稠透明油状物形式的N-[3-甲氧基-2,6-双(三氘代甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(15g,41%产率)。
步骤8.将含HCl的二噁烷(4M,100mL)添加到N-[3-甲氧基-2,6-双(三氘代甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(22.5g,87.4mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中。在3h之后,在真空下去除挥发物以提供白色固体。添加EtOAc和水,然后添加饱和NaHCO3水溶液直至碱性pH。将有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用庚烷中的0至40%EtOAc的梯度洗脱,提供呈透明油状物形式的3-甲氧基-2,6-双(三氘代甲基)苯胺(7.5g,55%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.96(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.38(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),3.86(d,J=2.4Hz,3H),3.64(s,2H)。MS:[M+1]:158.3。
用于制备芳基胺A8的替代途径(无Boc)
步骤1.在密封的管中,将6-溴-3-甲氧基-2-甲基苯胺(3.4g,15.7mmol)、双(频哪醇合)二硼(5.58g,21.98mmol)和Cs2CO3(15.4g,47.1mmol)加入无水1,4-二噁烷(68mL)中,并且将氮气吹扫到反应混合物中15min。然后,将PdCl2(dppf)(1.92g,2.36mmol)添加到反应混合物中并且在100℃下加热2h。在完成之后,将反应混合物用冰水淬灭并且使用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩,得到粗产物,该粗产物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的10至12%EtOAc的梯度洗脱,提供3-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(2.50g,60%产率)。
步骤2.在密封的管中,将3-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(2.5g,9.39mmol)、碘甲烷-d3(4.08g,28.19mmol)和磷酸三钾(9.95g,46.9mmol)加入无水DMF(50mL)中并且将氮气吹扫到反应混合物中15min。然后,添加PdCl2(dppf)(0.766g,0.939mmol)并且将反应混合物在80℃下加热2h。在完成之后,将反应混合物使用冰水淬灭并且使用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩,得到粗产物,该粗产物通过硅胶色谱法纯化,用己烷中的6至8%EtOAc的梯度洗脱,得到呈无色液体形式的纯3-甲氧基-2-甲基-6-(甲基-d3)苯胺(0.75g,51%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.68(d,J=7.2Hz,1H),6.31(d,J=7.4Hz,1H),4.63(s,2H),3.55(s,3H),1.94(s,3H)。MS:[M+1]:155.3。
芳基胺A10的制备
本发明的化合物可以由关键中间体A10制备,中间体A10可以如方案A8中所示和本文所述来制备。可商购获得的3-甲氧基-2-硝基苯甲酸可以被溴化。然后可以将酸酯化,将溴转化为甲基并且将硝基还原为氨基。所得的氨基可以在桑德迈尔(Sandmeyer)条件下转化为溴,并且然后可以将酯皂化。然后可以在库尔修斯条件下将所得的酸转化为NHBoc。在这种情况下,NH-Boc可以在酸性条件下裂解以产生关键中间体A10。
方案A8
步骤1.在暗处向3-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(10.04g,50.93mmol)和Ag2SO4(8.10g,26.0mmol)中滴加浓硫酸(200mL)和分子溴(9.4g,58.6mmol,3.0mL)。将混合物在暗处搅拌3.5h,然后通过添加碎冰淬灭,在冰浴中冷却并且搅拌。通过过滤收集固体,用H2O洗涤并且风干。将所得的固体加入丙酮(300mL)中,过滤,将残余物(银盐)用丙酮洗涤。将滤液经MgSO4干燥,过滤并且浓缩,提供呈紫色固体形式的6-溴-3-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(14.64g,100%产率)。
步骤2.向6-溴-3-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(14.64g,53.0mmol)在DMF(140mL)中的溶液中添加无水碳酸钾(14.66g,106.1mmol),然后添加甲基碘(11.4g,80.3mmol,5.0mL)。在将反应混合物搅拌2h之后,滴加H2O(420mL)。通过过滤收集固体并且用H2O洗涤,风干然后真空干燥,提供呈浅米色固体形式的6-溴-3-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯(12.89g,84%产率)。
步骤3.在压力容器中,将6-溴-3-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯(6.0g,20.7mmol)在二噁烷(100mL)和Na2CO3水溶液(2M,31mL,62.3mmol)中的溶液用N2鼓泡通过,然后添加Pd(dppf)Cl2(1.64g,2.01mmol)和三甲基环三硼氧烷(6.74g,26.8mmol,7.5mL)。将溶液用N2鼓泡通过。将容器加盖,在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温,倒入H2O并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,经二氧化硅塞过滤并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化,用庚烷中的EtOAc(0至100%)的梯度洗脱。将适当的级分合并并且真空浓缩,提供呈浅米色蜡状固体形式的3-甲氧基-6-甲基-2-硝基-苯甲酸甲酯(3.06g,66%产率)。
步骤4.向3-甲氧基-6-甲基-2-硝基-苯甲酸甲酯(3.06g,13.6mmol)在MeOH(225mL)中的溶液中添加在一些MeOH中形成浆液的钯碳(10%重量/重量,1.42g,1.33mmol)。将混合物用H2冲洗并且在氢气气氛下搅拌2h。将悬浮液通过硅藻土过滤并且将滤液浓缩,然后真空干燥,提供呈浅琥珀色油状物形式的2-氨基-3-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯(2.56g,97%产率)。
步骤5.向2-氨基-3-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯(2.13g,10.9mmol)在DMF(12mL)和MeCN(18mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(2.0mL,17mmol),然后添加溴化铜(II)(2.86g,12.8mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌9min,然后冷却至室温,用H2O稀释并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用庚烷中的EtOAc(0至70%)的梯度洗脱。将适当的级分合并并且真空浓缩,提供呈黄色油状物形式的2-溴-3-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯(1.52g,54%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.15–7.05(m,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),2.26(d,J=0.7Hz,3H)。
步骤6.向2-溴-3-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(1.52g,5.87mmol)在MeOH(15mL)和THF(15mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(4M,15mL,60.0mmol)和过氧化氢溶液30%(1.5mL)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜,然后在90℃下搅拌4天。将反应混合物冷却至室温并且真空去除挥发物。将残余物用3N HCl(20mL)稀释并且用CHCl3/iPrOH(4:1,4x)萃取。将合并的有机萃取物浓缩,然后真空干燥并且将粗产物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用含1%AcOH改性剂的CH2Cl2中的MeOH(0至10%)的梯度洗脱。将适当的级分合并并且真空浓缩,提供呈白色固体形式的2-溴-3-甲氧基-6-甲基-苯甲酸(896mg,62%产率)。
步骤7.向2-溴-3-甲氧基-6-甲基-苯甲酸(1.15g,4.68mmol)、三乙胺(1.42g,14.1mmol,2.0mL)和叔丁醇(1.73g,23.4mmol,2.25mL)在甲苯(8mL)中的溶液中添加DPPA(1.93g,7.01mmol,1.52mL)并且将混合物加热至回流1h并冷却至室温。将挥发物真空去除。将残余物用柠檬酸水溶液15%稀释并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用1N NaOH水溶液、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用庚烷中的EtOAc(0至30%)的梯度洗脱。将适当的级分合并并且真空浓缩,提供呈无色油状物形式的N-(2-溴-3-甲氧基-6-甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.34g,91%产率)。
步骤8.向N-(2-溴-3-甲氧基-6-甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.34g,4.24mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M,10.5mL,42.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌75min。将溶液真空蒸发至干,然后悬浮在饱和NaHCO3水溶液中并且用DCM(3x,相分离器)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并且将粗产物通过硅胶色谱法纯化,用庚烷中的EtOAc(0至50%)的梯度洗脱。将适当的级分合并并且真空浓缩,提供呈灰白色蜡状固体形式的2-溴-3-甲氧基-6-甲基-苯胺(807mg,88%产率)。MS:[M+1]:218.0。
芳基胺A11的制备
本发明的化合物可以由关键中间体A11制备,中间体A11可以如方案A9中所示和本文所述来制备。可商购获得的6-溴-3-甲氧基-2-甲基苯甲酸可以在库尔修斯重排条件下转化为N-Boc。NH-Boc可以在酸性条件下裂解以产生关键中间体A11。
方案A9
步骤1.向6-溴-3-甲氧基-2-甲基-苯甲酸(1g,4.08mmol)、三乙胺(1.23g,12.2mmol,1.70mL)和叔丁醇(1.55g,20.9mmol)在甲苯(7mL)中的溶液中添加[叠氮基(苯氧基)磷酰基]羟苯(1.72g,6.25mmol,1.35mL)。将混合物加热至回流5h并且冷却至室温。将挥发物真空去除。将残余物用柠檬酸水溶液15%稀释并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用庚烷中的EtOAc(0至30%)的梯度洗脱。将适当的级分合并并且真空浓缩,提供呈无色油状物形式的N-(6-溴-3-甲氧基-2-甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.41g,定量产率),其不是纯的但原样用于下一步骤。
步骤2.向N-(6-溴-3-甲氧基-2-甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.41g,4.46mmol)在MeOH(22mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M,22mL)。将反应混合物在室温下搅拌80min。将溶液真空蒸发至干,然后悬浮在饱和NaHCO3水溶液中并且用DCM(3x)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(干负载)纯化,用庚烷中的EtOAc(0至50%)的梯度洗脱。将适当的级分合并并且真空浓缩,提供呈白色固体形式的6-溴-3-甲氧基-2-甲基-苯胺(586mg,61%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23(dd,J=8.8,0.6Hz,1H),6.26(d,J=8.8Hz,1H),4.06(br s,2H),3.78(s,3H),2.09(t,J=0.5Hz,3H)。MS:[M+1]:218.0。
选定的化合物的手性分离
在Mettler Toledo Minigram SFC(MTM)、Waters Prep 15SFC-MS(WP15)或WatersPrep 100SFC-MS(WP100)上使用手性SFC方法分离阻转异构体的外消旋混合物(表3)。选择合适的柱以获得令人满意的峰分离度。将每个峰的适当的级分合并、浓缩并且通常加入水和合适的水混溶性有机溶剂(诸如EtOH、IPA、CH3CN或其混合物)的混合物中并且冷冻干燥。将分离的产物通过手性SFC再分析以评估手性纯度。
C1A是Phenomenex Lux Cellulose-2,10x250mm,5μm;C1B是Phenomenex LuxCellulose-2,30x250mm,5μm;C2是Chiral Technologies IA,10x250mm,5μm;C3是ChiralTechnologies IC,10x250mm,5μm;C4是Chiral Technologies ID,10x250mm,5μm;C5是Chiral Technologies IG,10x250mm,5μm;C6是Chiral Technologies AS,10x250mm,5μm;C7是Phenomenex Lux Cellulose-4,10x250mm,5μm。
分离的阻转异构体的结构分配通过生物活性来确认,其中生物活性对映异构体被分配为具有(S)构型,这通过关键化合物的X射线晶体学来确认。
表3
实施例2.酶测定
Myt1激酶活性的检测利用重组人Myt1激酶测定,该测定使用可商购获得的ADP-Glo Assay(来自Promega的ADP-GloTM Kinase Assay,10000次测定,#V9102)来测量ATP的水解。简而言之,在反应缓冲液(70mM HEPES,3mM MgCl2,3mM MnCl2,50μg/ml PEG20000,3μM原钒酸Na,1.2mM DTT)中制备5μL重组人Myt1(来自Thermo Fisher#A33387的昆虫细胞中表达的全长PKMYT1重组人蛋白;约80%纯度)并且添加到384孔白色聚苯乙烯、平底孔、未处理的微孔板(Corning#3572)中。此后,将5μL的化合物(在反应缓冲液中稀释至0.5%DMSO)添加到微孔板中并且将板短暂旋转并在22℃下孵育15分钟。在反应缓冲液中稀释超纯三磷酸腺苷(ATP)溶液(来自Promega的ADP-Glo试剂盒)并且将5μL添加到微孔板中,短暂旋转并且在30℃下孵育60分钟。最终Myt1酶浓度是18nM并且最终ATP浓度是10μM。在孵育60分钟之后,添加15μL的ADP-Glo试剂并且将板短暂旋转并密封,并且在暗处在22℃下孵育40分钟。随后,将30μL的激酶检测试剂添加到每个孔中并且将板短暂旋转,密封并且在暗处在22℃下孵育45-60分钟。使用Envision(250ms积分)读取发光。计算每种测试的抑制剂化合物的IC50和%最大抑制。
示例性制备的化合物及其活性显示在下表4中。
表4
在表4中,方法栏表示上述用于制备化合物的制备方法。
实施例3.基因验证
将PKMYT1的两个sgRNA和LacZ(对照)的一个sgRNA转导到RPE1-hTERT Cas9TP53-/-亲本(WT)和CCNE1过表达克隆中。将感染的细胞以低密度铺种,以测量它们形成<50个细胞的集落的能力。生长10天之后,对集落进行染色、成像和量化。使用克隆形成存活测定,我们观察到与用PKMYT1 sgRNA转导的亲本细胞相比,CCNE1过表达细胞存在严重的细胞适应性缺陷(图3A和图3B)。使用FT282-hTERT TP53-/-亲本(WT)和CCNE1过表达克隆重复此实验并且观察到类似结果(图4A和图4B)。
为了确定PKMYT1的激酶活性是否负责维持CCNE1过表达RPE1-hTERT Cas9TP53-/-细胞的活力,将PKMYT1开放阅读框(ORF)克隆到诱导型哺乳动物表达载体中。然后通过PCR诱变在PKMYT1ORF序列中产生sgRNA抗性沉默突变。产生了单点突变,导致残基238处的天冬酰胺(N)变为丙氨酸(A)氨基酸。激酶结构域中的N238A氨基酸变化导致催化失活的PKMYT1突变体。产生了表达野生型PKMYT1 ORF或激酶死N238A突变体的RPE1-hTERT Cas9TP53-/-亲本和CCNE1过表达克隆中的稳定细胞系(图5A)。这些稳定的细胞系用LacZ非靶向sgRNA或PKMYT1 sgRNA#4转导。将细胞以低密度铺种,以测量它们形成>50个细胞的集落的能力。生长10天之后,对集落进行染色、成像和量化。sgRNA抗性PKMYT1 ORF的表达,而不是催化死版本的表达挽救了由sgRNA#4转导引起的适应性缺陷进入两个CCNE1过表达克隆(图5B和图5C)。此结果表明靶向PKMYT1的激酶活性选择性地杀伤CCNE1过表达细胞。
实施例4.药理学验证
将RPE1-hTERT Cas9 TP53-/-亲本(WT)和CCNE1过表达克隆用化合物133以剂量滴定方式处理并且测定细胞活力。发现CCNE1过表达细胞比对应的WT细胞对化合物133更敏感(图3C)。类似的效果见于FT282-hTERT TP53R175H WT和CCNE1过表达克隆(图4C)。对于使用RPE1-hTERT和FT282-hTERT细胞系的剂量反应增殖测定,将细胞接种在96孔板中并且用连续稀释的Myt1抑制剂给药。每天使用IncuCyte S3显微镜对细胞进行一次成像并且随时间计算百分比孔汇合度。一旦细胞达到四次群体倍加,实验结束,并且绘制了最终时间点的IC50曲线。相对于未处理孔中的细胞汇合度计算百分比汇合度。
在细胞增殖测定中评价了一组16个癌细胞系(具有正常水平的CCNE1(n=8)或升高水平的CCNE1(n=8))对化合物28的敏感性(图6)。这些癌细胞系增殖测定中的剂量反应曲线如下产生。将细胞接种在96孔板中并且用连续稀释的化合物28给药。7天之后,使用Cell Titer Glo(CTG)评估这些细胞的增殖状态并且绘制IC50值。
在一组8个癌细胞系(具有野生型FBXW7(n=5)或FBXW7突变(n=3))中进行了类似的实验,其中在细胞增殖测定中评价了这些细胞对化合物95的敏感性(图7)。这些癌细胞系增殖测定中的剂量反应曲线如下产生。将细胞接种在96孔板中并且用连续稀释的Myt1抑制剂给药。每天使用IncuCyte S3显微镜对细胞进行一次成像并且随时间计算百分比孔汇合度。一旦细胞达到四次群体倍加,实验结束,并且绘制了最终时间点的IC50曲线。相对于未处理孔中的细胞汇合度计算百分比汇合度。
其他实施方案
在不偏离本发明的范围和精神的情况下,所述发明的各种修改和变化对本领域技术人员将是显而易见的。尽管已结合具体实施方案对本发明进行了描述,但是应当理解所要求保护的本发明不应当不适当地限定于此类具体实施方案。实际上,所描述的对本领域技术人员显而易见的用于执行本发明的方式的各种修改旨在包含在本发明的范围内。
其他实施方案在权利要求书范围内。
Claims (62)
1.一种治疗受试者的癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的膜相关酪氨酸和苏氨酸特异性cdc2抑制激酶(Myt1)抑制剂,其中所述癌症先前已被鉴定为过表达CCNE1的癌症。
2.一种治疗受试者的癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的Myt1抑制剂,其中所述癌症是过表达CCNE1的癌症。
3.一种在过表达CCNE1的癌细胞中诱导细胞死亡的方法,所述方法包括使所述细胞与有效量的Myt1抑制剂接触。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述癌症是子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、肺癌或子宫内膜癌。
5.一种治疗受试者的癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的Myt1抑制剂,其中所述癌症先前已被鉴定为在FBXW7基因中具有失活突变的癌症。
6.一种治疗受试者的癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的Myt1抑制剂,其中所述癌症在FBXW7基因中具有失活突变。
7.一种在FBXW7突变的癌细胞中诱导细胞死亡的方法,所述方法包括使所述细胞与有效量的Myt1抑制剂接触。
8.如权利要求5至7中任一项所述的方法,其中所述癌症是子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌或食道癌。
9.如权利要求3、4、7或8所述的方法,其中所述细胞在受试者中。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述Myt1抑制剂是式(I)化合物:
或其药学上可接受的盐,
其中
X、Y和Z中的每一者独立地是N或CR2;
R1和每个R2独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、氰基、–N(R7)2、–OR7、–C(O)N(R8)2、–SO2N(R8)2、–SO2R7A或–Q–R7B;或者R1与一个邻近R1的R2组合以形成任选取代的C3-6亚烷基;
R3和R4中的每一者独立地是任选取代的C1-6烷基或卤素;
R5是H或-N(R7)2;
R6是-C(O)NH(R8)、-C(O)R7A或-SO2R7A;
每个R7独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基或–SO2R7A;或者两个R7基团连同两者附接至的原子组合以形成任选取代的C2-9杂环基;
每个R7A独立地是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基;
每个R7B独立地是羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-9杂芳基、–N(R7)2、–C(O)N(R8)2、–SO2N(R8)2、–SO2R7A或任选取代的烷氧基;
每个R8独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基;或者两个R8连同它们附接至的原子组合以形成任选取代的C2-9杂环基;
Q是任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、任选取代的C2-6亚炔基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C3-8亚环烯基、任选取代的C6-10亚芳基、任选取代的C2-9亚杂环基或任选取代的C1-9亚杂芳基。
12.如权利要求10或11所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中X是CR2。
17.如权利要求15或16所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R2A是氢、任选取代的C1-6烷基或卤素。
18.如权利要求10至17中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R3是任选取代的C1-6烷基。
19.如权利要求10至17中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R3是卤素。
20.如权利要求10至19中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R4是任选取代的C1-6烷基。
21.如权利要求10至19中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R4是卤素。
22.如权利要求19或21所述的方法,其中所述卤素是氯。
23.如权利要求10至22中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R2是氢。
24.如权利要求10至22中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R2是任选取代的C1-6烷基。
25.如权利要求24所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R2是任选取代的甲基或任选取代的异丙基。
26.如权利要求10至22中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R2是卤素。
27.如权利要求10至26中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是氢。
28.如权利要求10至26中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是卤素。
29.如权利要求28所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是氯或溴。
30.如权利要求10至26中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是任选取代的C1-6烷基。
31.如权利要求30所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的异丙基或任选取代的丁基。
32.如权利要求10至26中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是任选取代的C1-9杂芳基。
33.如权利要求32所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是1,3-噻唑基、1,2-噻唑基、1,3-噁唑基、苯并-1,3-噻唑基、苯并-1,3-噁唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基,其中R1任选被如针对任选取代的C1-9杂芳基所定义的取代基取代。
34.如权利要求10至26中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是任选取代的C3-8环烷基。
35.如权利要求34所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基,其中R1任选被如针对任选取代的C3-8环烷基所定义的取代基取代。
36.如权利要求10至26中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是任选取代的C2-9杂环基。
37.如权利要求36所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、氧杂-氮杂-螺[3,3]庚烷或氧杂-氮杂-二环[3.2.1]辛烷,其中R1任选被如针对任选取代的C2-9杂环基所定义的取代基取代。
38.如权利要求10至26中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是任选取代的C3-8环烷基。
39.如权利要求38所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是任选取代的环己烯基或任选取代的环戊烯基。
40.如权利要求10至26中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是任选取代的C6-10芳基。
41.如权利要求40所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是任选取代的苯基。
42.如权利要求10至26中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是–Q–R7B。
43.如权利要求42所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中Q是任选取代的C2-6亚炔基。
44.如权利要求42所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中Q是任选取代的C1-6亚烷基。
45.如权利要求42所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中Q是任选取代的C6-10亚芳基。
46.如权利要求42至45中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R7B是任选取代的C2-9杂环基。
47.如权利要求42至45中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R7B是任选取代的C6-10芳基。
48.如权利要求10至47中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1任选被一个、两个或三个独立地选自由以下组成的组的基团取代:甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代、-C(O)NH2、-C(O)NH(Me)、-C(O)N(Me)2、-(CH2)n-C(O)OH和-(CH2)n-C(O)Ot-Bu,其中n是0或1。
49.如权利要求10至26中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是–N(R7)2。
50.如权利要求49所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R1是二乙氨基。
51.如权利要求10至50中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R5是氢。
52.如权利要求10至50中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R5是–N(R7)2。
53.如权利要求52所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R5是–NH2。
54.如权利要求10至53中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R6是–C(O)NH(R8)。
55.如权利要求10至53中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R6是–C(O)NH2。
56.如权利要求10至53中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R6是–C(O)NH(Me)。
57.如权利要求10至53中任一项所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R6是–SO2R7A。
58.如权利要求57所述的方法,或其药学上可接受的盐,其中R6是–SO2Me。
59.如权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述化合物选自由化合物1-328及其药学上可接受的盐组成的组。
60.如权利要求59所述的方法,其中所述化合物选自由化合物1-288及其药学上可接受的盐组成的组。
61.如权利要求1至60中任一项所述的方法,其中所述Myt1抑制剂呈药物组合物形式施用。
62.如权利要求61所述的方法,其中所述药物组合物富含氘同位素。
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WO2024012409A1 (zh) * | 2022-07-12 | 2024-01-18 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 作为myt1抑制剂的化合物 |
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WO2015073528A1 (en) * | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
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