TW201718534A - ３－胺基－１，５，６，７－四氫－４ｈ－吲哚－４－酮 - Google Patents

３－胺基－１，５，６，７－四氫－４ｈ－吲哚－４－酮 Download PDF

Info

Publication number
TW201718534A
TW201718534A TW105119236A TW105119236A TW201718534A TW 201718534 A TW201718534 A TW 201718534A TW 105119236 A TW105119236 A TW 105119236A TW 105119236 A TW105119236 A TW 105119236A TW 201718534 A TW201718534 A TW 201718534A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
tetrahydro
anilino
pyridin
oxo
indole
Prior art date
Application number
TW105119236A
Other languages
English (en)
Inventor
凱斯 葛蘭姆
烏瑞區 可拉
漢斯 布萊恩
傑爾哈德 希梅斯特
俄索拉 莫恩尼
喬瑟夫 巴林特
Original Assignee
拜耳製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2015/063527 external-priority patent/WO2015193339A1/en
Application filed by 拜耳製藥公司 filed Critical 拜耳製藥公司
Publication of TW201718534A publication Critical patent/TW201718534A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/46—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，□其製造方法及其作為藥劑之用途。

Description

3-胺基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
本發明係關於經取代之四氫-4H-吲哚-4-酮化合物、其製造方法及其用途。
癌細胞之最基本特徵之一為其維持慢性增殖的能力，而在正常組織中嚴格控制進入細胞分裂週期及穿過細胞分裂週期之進程以確保細胞數目穩定且維持正常組織功能。喪失增殖控制被強調為癌症之六個標誌之一[Hanahan D及Weinberg RA,Cell 100,57,2000；Hanahan D及Weinberg RA,Cell 144,646,2011]。
真核細胞分裂週期(或細胞週期)藉由經過協同且調節事件次序來確保基因組之複製及其向子細胞之分佈。細胞週期分為四個連續階段：
1.G1階段表示DNA複製前之時間，其中細胞生長且對外部刺激敏感。
2.在S階段中，細胞複製其DNA，及3.在G2階段中，使製備物進入有絲分裂。
4.在有絲分裂(M階段)中，所複製之染色體藉由來自微管之紡錘體裝置建構支撐而分離，且完成細胞向兩個子細胞之分裂。
為了確保將染色體精確分佈至子細胞中所需之非常高的保真性，嚴格地調節並控制經由細胞週期之繼代。經過週期之進程所需之 酶必須在正確時間被活化且亦在相應階段一過去後就再次被去活化。若偵測到DNA損壞或DNA複製或紡錘體裝置建造尚未完成，則相應控制點(「檢查點(checkpoint)」)終止或延遲經過細胞週期之進程。有絲分裂檢查點(亦稱為紡錘體檢查點或紡錘體總成檢查點)控制紡錘體裝置之微管精確連接至所複製之染色體之著絲點(微管之連接位點)。只要存在未連接之著絲點，則有絲分裂檢查點為活性且產生等待信號以給以分裂細胞時間，從而確保各著絲點連接至紡錘極且校正連接錯誤。因此，有絲分裂檢查點防止有絲分裂細胞在未連接或錯誤連接之染色體情況下完成細胞分裂[Suijkerbuijk SJ及Kops GJ,Biochem.Biophys.Acta 1786,24,2008；Musacchio A及Salmon ED,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.8,379,2007]。一旦所有著絲點均以正確雙極(兩極性)方式與有絲分裂紡錘極連接，則滿足檢查點且細胞進入後期且進行有絲分裂。
有絲分裂檢查點係由多種必需蛋白質之複雜網狀結構建立，該等蛋白質包括MAD(有絲分裂阻滯缺陷(mitotic arrest deficient)，MAD 1-3)及Bub(不受苯并咪唑抑制之出芽(Budding)，Bub 1-3)家族成員、Mps1激酶、cdc20以及其他組分[綜述於Bolanos-Garcia VM及Blundell TL,Trends Biochem.Sci.36,141,2010中]，其中多者在增殖性細胞(例如癌細胞)及組織中被過度表現[Yuan B等人，Clin.Cancer Res.12,405,2006]。未滿足之有絲分裂檢查點之主要功能為使後期促進複合物/細胞週期體(APC/C)處於非活性狀態。檢查點一得到滿足，APC/C泛素連接酶就靶向週期素B及保全素(securin)以便蛋白水解降解，導致成對染色體分離且自有絲分裂退出。
當用微管去穩定化藥物處理釀酒酵母(yeast S.cerevisiae)細胞時，Ser/Thr激酶Bub1之非活性突變防止有絲分裂進程延遲，導致Bub1被識別為有絲分裂檢查點蛋白[Roberts BT等人，Mol.Cell Biol., 14,8282,1994]。多個近期公開案提供證據，Bub1在有絲分裂期間起多種作用，其已由Elowe[Elowe S,Mol.Cell.Biol.31,3085,2011]綜述。特定言之，Bub1為一種第一有絲分裂檢查點蛋白，其結合至所複製之染色體之著絲點且可能充當骨架蛋白以構成有絲分裂檢查點複合物。此外，經由組蛋白H2A之磷酸化，Bub1將著絲粒處黏著蛋白(protein shugoshin)定位於染色體之著絲粒區以防止成對染色體過早分離[Kawashima等人Science 327,172,2010]。另外，著絲粒處黏著蛋白與Thr-3磷酸化組蛋白H3一起充當染色體過客複合物(chromosomal passenger complex)之結合位點，該複合物包括蛋白存活素、保瑞林(borealin)、INCENP及Aurora B。染色體過客複合物被視為有絲分裂檢查點機制內之張力感應器，其使錯誤地形成之微管-著絲點連接(諸如同極性(syntelic)(兩個姊妹著絲點均連接至一個紡錘極)或部分極性(merotelic)(一個著絲點連接至兩個紡錘極)連接)溶解[Watanabe Y,冷泉港(Cold Spring Harb.)Symp.Quant.Biol.75,419,2010]。當前資料表明Thr 121處組蛋白H2A由Bub1激酶磷酸化足以定位AuroraB激酶而實現連接誤差校正檢查點[Ricke等人J.Cell Biol.199,931-949,2012]。
不完全有絲分裂檢查點功能與非整倍性及致腫瘤性有關[Weaver BA及Cleveland DW,Cancer Res.67,10103,2007；King RW,Biochim Biophys Acta 1786,4,2008]。相比之下，完全抑制有絲分裂檢查點已被認為會導致嚴重染色體誤分離且誘導腫瘤細胞之細胞凋亡[Kops GJ等人，Nature Rev.Cancer 5,773,2005；Schmidt M及Medema RH,Cell Cycle 5,159,2006；Schmidt M及Bastians H,Drug Res.Updates 10,162,2007]。因此，經由藥理學抑制有絲分裂檢查點之組分(諸如Bub1激酶)來廢除有絲分裂檢查點代表一種用於治療與不受控細胞增殖相關之增生性病症(包括實體腫瘤，諸如癌、肉瘤、白血病及淋巴惡性病，或其他病症)的新穎方法。
本發明係關於抑制Bub1激酶之化學化合物。
現有抗有絲分裂藥物(諸如長春花生物鹼(vinca alkaloid)、紫杉烷或埃博黴素(epothilone))活化有絲分裂檢查點，藉由穩定化或去穩定化微管動力學誘導有絲分裂停滯。此停滯防止所複製之染色體分離形成兩個子細胞。有絲分裂停滯延長迫使細胞在無細胞質分裂下退出有絲分裂(有絲分裂滑移或適應)；或有絲分裂失敗，導致細胞死亡[Rieder CL及Maiato H,Dev.Cell 7,637,2004]。相比之下，Bub1之抑制劑防止有絲分裂檢查點之建立及/或功能且干擾紡錘體連接誤差校正，其最後導致嚴重染色體誤分離，誘導細胞凋亡及細胞死亡。
此等發現表明，Bub1抑制劑應對治療溫血動物(諸如人類)中與增強之不受控增生性細胞過程相關之增生性病症(諸如癌症、發炎、關節炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌疾病)具有治療價值。
WO 2013/050438、WO 2013/092512、WO 2013/167698、WO 2014/147203、WO 2014/147204、WO2014202590、WO2014202588、WO2014202584、WO2014202583、WO2015/063003揭示經取代之吲唑、經取代之吡唑及經取代之環烷基吡唑，其為Bub1激酶抑制劑。
WO2015/193339揭示3-胺基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，其為Bub1激酶抑制劑。
特別言之，仍然認為，如藉由人類或動物體內不同器官組織中之不受控增殖細胞過程表現的癌症疾病在已存在之足夠多的藥物療法中並非可控疾病，歸因於此事實，強烈需要提供較佳抑制新目標且提供新的治療選擇的其他新穎的治療學上有用的藥物(例如藥理學性質改善之藥物)。
因此，Bub1之抑制劑代表應以單一藥劑形式或與其他藥物組合來補充治療選擇的有價值化合物。
根據第一態樣，本發明係關於式(I)化合物， 其中：R1表示氫或C1-C6烷基；R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中該C2-C4烯基視情況經鹵素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R3表示氫或C1-C6烷基；A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R4表示鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4羥烷基、C1-C4-烷基-C(O)-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、C1-C4-烷基-C(O)-NH-、R7R8N-或R7R8N-SO2-；E表示以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R5彼此獨立地表示鹵素、羥基、硝基、氰基、R9R10N-、(R13-C(O)-)(R14-C(O)-)N-、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C4烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一或多次：羥基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基及4員至6員雜環烷基，Q表示O或N-OH；R6彼此獨立地表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C6環烷基、R7R8N-或視情況彼此獨立地經R4取代一或多次之苯基，其中該等C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4鹵烷氧基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R10-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或R9R10N-，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；或， R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至7員含氮雜環，視情況含有一個選自O、NR9及S之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一或多次；其中當兩個R12取代基連接至同一環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成環丁烷、氮雜環丁烷或氧雜環丁烷基團的方式彼此連接；該氮雜環丁烷視情況經C1-C3烷基取代一次，或，R7及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點，R9表示氫或C1-C6烷基；R10表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基；R11表示羥基、硝基、氰基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、C1-C4-烷基-C(O)-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-、R7R8N-SO2-；其中該等C3-C6環烷基或4員至6員雜環烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基，其中該C1-C4烷氧基視情況經苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R12表示鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基或R9R10N-； R13、R14彼此獨立地表示C1-C4烷基或C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基視情況彼此獨立地經鹵素取代一或多次；m表示0、1或2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在第二態樣中，本發明係關於如上文所描述之式(I)化合物，其中：R1表示氫或C1-C4烷基；R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中該C2-C4烯基視情況經鹵素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R3表示氫或C1-C4烷基；A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R4表示鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基；E表示以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R5彼此獨立地表示鹵素、羥基、氰基、R9R10N-、C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C4烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一或多次：羥基、C1-C4烷氧基及C3-C6環烷基；Q表示O或N-OH；R6彼此獨立地表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C6環烷基、R7R8N-或視情況彼此獨立地經R4取代一或多次之苯基，其中該等C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4鹵烷氧基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R10-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或R9R10N-，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至7員含氮雜環，視情況含有一個選自O、NR9及S之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一或多次；R9表示氫或C1-C4烷基；R10表示氫、C1-C4烷基或C3-C4環烷基；R11表示羥基、氰基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)- NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-或R6-SO-、R6-SO2-；其中該等C3-C6環烷基或4員至6員雜環烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基，其中該C1-C4烷氧基視情況經苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R12表示鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基或R9R10N-；m表示0、1或2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在第三態樣中，本發明係關於如上文所描述之式(I)化合物，其中：R1表示氫或C1-C2烷基；R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中該C2-C4烯基視情況經R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R3表示氫或C1-C4烷基；A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R4表示鹵素； E表示以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R5彼此獨立地表示鹵素、R9R10N-、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C4烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一或多次：羥基、C1-C4烷氧基及C3-C4環烷基；Q表示O；R6彼此獨立地表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基、C3-C4環烷基、R7R8N-或視情況彼此獨立地經R4取代一或多次之苯基，其中該等C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷基、第三丁基-O-C(O)-或C1-C4烷氧基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C4環烷基、第三丁基-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或R9R10N-，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至6員含氮雜環，視情況含有一個選自O及NR9之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12 取代一或多次；R9表示氫或C1-C2烷基；R10表示氫或C1-C4烷基；R11表示羥基、6員雜環烷基、C1-C2烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-；其中該6員雜環烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基，其中該C1-C4烷氧基視情況經苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R12表示鹵素、羥基、C1-C2烷基、R9R10N-；m表示0或1；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在第四態樣中，本發明係關於如上文所描述之式(I)化合物，其中：R1表示氫或甲基；R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中該C2-C4烯基視情況經HO-C(O)-、(CH3)2N-或苯基取代，其中該苯基視情況經F取代一次、兩次或三次，R3表示氫、甲基或乙基；A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R4取代一次或兩次；R4表示氟或氯；E表示以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R5彼此獨立地表示氟、R9R10N-、C1-C2烷氧基、二氟乙氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C2烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一次或兩次：羥基、甲氧基及環丙基；Q表示O；R6彼此獨立地表示C1-C5烷基、C3-C4環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基，其中該C1-C5烷基視情況彼此獨立地經氟、羥基、甲氧基、環丙基或R7R8N-取代一次、兩次或三次且視情況經苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一次、兩次或三次，其中該等C3-C4環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一次、兩次或三次：氟、氯、羥基、甲基、第三丁基-O-C(O)-、甲氧基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C5烷基、環丙基、環丁基、第三丁基-O-C(O)-或苯基， 其中該C1-C5烷基視情況彼此獨立地經氟、羥基、甲氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C4環烷基、5員雜環烷基、5員雜芳基或R9R10N-取代一或多次，其中該苯基視情況彼此獨立地經氟或氯取代一次或兩次；R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至6員含氮雜環，視情況含有一個選自O及NR9之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一次或兩次；R9表示氫或甲基；R10表示氫、甲基或第三丁基；R11表示羥基、嗎啉基、甲氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-或R6-SO2-；其中該甲氧基視情況經苯基取代；R12表示氟、羥基、甲基或R9R10N-；m表示0或1；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於如上文所描述之式(I)化合物，其中：R1表示氫或C1-C4烷基；R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(CH2)n-；其中該C2-C4烯基視情況經鹵素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R3表示氫或C1-C4烷基；A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R4表示鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基；E表示以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R5彼此獨立地表示鹵素、羥基、氰基、R9R10N-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C4烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一或多次：羥基、C1-C4烷氧基及C3-C6環烷基；Q表示O或N-OH；R6彼此獨立地表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C6環烷基、R7R8N-或視情況彼此獨立地經R4取代一或多次之苯基，其中該等C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4鹵烷氧基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R10-O- C(O)-或苯基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或R9R10N-，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至7員含氮雜環，視情況含有一個選自O、NR9及S之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一或多次；R9表示氫或C1-C4烷基；R10表示氫、C1-C4烷基或C3-C4環烷基；R11表示羥基、氰基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-或R6-SO-、R6-SO2-；其中該等C3-C6環烷基或4員至6員雜環烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基，其中該C1-C4烷氧基視情況經苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R12表示鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基或R9R10N-；m表示0、1或2；n表示1、2、3或4；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於如上文所描述之式(I)化合物，其中： R1表示氫或C1-C2烷基；R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(CH2)n-；其中該C2-C4烯基視情況經R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R3表示氫或C1-C4烷基；A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R4表示鹵素；E表示以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R5彼此獨立地表示鹵素、R9R10N-、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C4烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一或多次：羥基、C1-C4烷氧基及C3-C4環烷基；Q表示O；R6彼此獨立地表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基、C3-C4環烷基、R7R8N-或視情況彼此獨立 地經R4取代一或多次之苯基，其中該等C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷基、第三丁基-O-C(O)-或C1-C4烷氧基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C4環烷基、第三丁基-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或R9R10N-，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至6員含氮雜環，視情況含有一個選自O及NR9之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一或多次；R9表示氫或C1-C2烷基；R10表示氫或C1-C2烷基；R11表示羥基、6員雜環烷基、C1-C2烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-；其中該6員雜環烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基，其中該C1-C4烷氧基視情況經苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R12表示鹵素、羥基、C1-C2烷基、R9R10N-；m表示0或1；n表示1、2、3或4； 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於如上文所描述之式(I)化合物，其中：R1表示氫或甲基；R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(CH2)n-；其中該C2-C4烯基視情況經HO-C(O)-、(CH3)2N-或苯基取代，其中該苯基視情況經F取代一次、兩次或三次，R3表示氫、甲基或乙基；A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R4表示氟或氯；E表示以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R5彼此獨立地表示氟、R9R10N-、C1-C2烷氧基、二氟乙氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C2烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一次或兩次：羥基、甲氧基及環丙基；Q表示O； R6彼此獨立地表示C1-C5烷基、C3-C4環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基，其中該C1-C5烷基視情況彼此獨立地經氟、羥基、甲氧基、環丙基或R7R8N-取代一次、兩次或三次且視情況經苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一次、兩次或三次，其中該等C3-C4環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一次、兩次或三次：氟、氯、羥基、甲基、第三丁基-O-C(O)-、甲氧基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C5烷基、環丙基、第三丁基-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C5烷基視情況彼此獨立地經氟、羥基、甲氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C4環烷基、5員雜環烷基、5員雜芳基或R9R10N-取代一或多次，其中該苯基視情況彼此獨立地經氟或氯取代一次或兩次；R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至6員含氮雜環，視情況含有一個選自O及NR9之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一次或兩次；R9表示氫或甲基；R10表示氫或甲基；R11表示羥基、嗎啉基、甲氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-或R6-SO2-；其中該甲氧基視情況經苯基取代；R12表示氟、羥基、甲基或R9R10N-；m表示0或1；n表示1或4；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該 N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於如上文所描述之式(I)化合物，其中：R1表示氫或C1-C2烷基；R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中該C2-C4烯基視情況經R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R3表示氫或C1-C4烷基；A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R4表示鹵素；E表示以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R5彼此獨立地表示鹵素、R9R10N-、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、R6a-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C4烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一或多次：羥基、C1-C4烷氧基及C3-C4環烷基；Q表示O； R6彼此獨立地表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基、C3-C4環烷基、R7R8N-或視情況彼此獨立地經R4取代一或多次之苯基，其中該等C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷基、第三丁基-O-C(O)-或C1-C4烷氧基；R6a彼此獨立地表示C1-C2烷基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C2烷基視情況經以下各者取代一次：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基、C3-C4環烷基、R7R8N-或視情況彼此獨立地經R4取代一或多次之苯基，其中該等C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷基、第三丁基-O-C(O)-或C1-C4烷氧基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、第三丁基-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或R9R10N-，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至6員含氮雜環，視情況含有一個選自O及NR9之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一或多次；R7a、R8a彼此獨立地表示氫、C1-C4烷基或C3-C4環烷基， 其中該C1-C4烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或R9R10N-，R9表示氫或C1-C2烷基；R10表示氫或C1-C4烷基；R11表示羥基、6員雜環烷基、C1-C2烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7aR8aN-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-；其中該6員雜環烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基，其中該C1-C4烷氧基視情況經苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R12表示鹵素、羥基、R9R10N-；m表示0或1；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於如上文所描述之式(I)化合物，其中：R1表示氫；R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中該C2-C4烯基視情況經R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R3表示氫或C1-C4烷基；A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R4表示鹵素；E表示以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R5彼此獨立地表示鹵素、R9R10N-、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、R6a-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C4烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一或多次：羥基、C1-C4烷氧基及C3-C4環烷基；Q表示O；R6彼此獨立地表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基、C3-C4環烷基、R7R8N-或視情況彼此獨立地經R4取代一或多次之苯基，其中該等C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷基、第三丁基-O-C(O)-或C1-C4烷氧基；R6a彼此獨立地表示C1-C2烷基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基， 其中該C1-C2烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基、C3-C4環烷基、R7R8N-或視情況彼此獨立地經R4取代一或多次之苯基，其中該等C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷基、第三丁基-O-C(O)-或C1-C4烷氧基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、第三丁基-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或R9R10N-，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至6員含氮雜環，視情況含有一個選自O及NR9之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一或多次；R7a、R8a彼此獨立地表示氫、C1-C4烷基或C3-C4環烷基，其中該C1-C4烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或R9R10N-，R9表示氫或C1-C2烷基；R10表示氫或C1-C4烷基；R11表示羥基、6員雜環烷基、C1-C2烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7aR8aN-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-；其中該6員雜環烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或 C1-C4鹵烷氧基，其中該C1-C4烷氧基視情況經苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R12表示鹵素、羥基、R9R10N-；m表示0或1；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
根據另一態樣，本發明係關於式(I)化合物，其選自由以下各者組成之群：(6RS)-6-(羥甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
根據另一態樣，本發明係關於式(I)化合物，其選自由以下各者組成之群：[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基甲酸第三丁酯，(6RS)-6-[(苯甲氧基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]胺基甲酸第三丁酯，(6RS)-6-胺基-3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮鹽酸鹽，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]環丙烷甲醯胺，(6RS)-4-側氧基-N-苯基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫- 1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-N-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-乙基-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-6-(嗎啉-4-基羰基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡咯啶-1-基羰基)-1,5,6,7-四 氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-N-(環丙基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-乙基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-第三丁基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-(苯胺基)-6-(哌啶-1-基羰基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-(丙-2-基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-6-(羥基甲基)-6-甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-6-(疊氮基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(二甲基胺基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四 氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-(羥基甲基)-1-甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-1-乙基-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-羥基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-乙烯基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，1-乙基-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基脲，1-環丙基-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基脲，1-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基-3-丙-2-基脲，1-(呋喃-2-基甲基)-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基脲，1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基脲，[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚- 6-基]甲基胺基甲酸甲酯，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基乙醯胺，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺醯胺，(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(4E)-5-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸，(4Z)-5-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸，(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-6-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(Z)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-(嗎啉-4-基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[甲基(丙-2-基)胺基]甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(1E)-3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(1Z)-3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶- 4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，1-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基-3-(2RS)-(四氫呋喃-2-基甲基)脲，(6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6R)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6R)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6S)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6S)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(乙基硫基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，4-氟-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基苯磺醯胺，[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基甲酸2-甲氧基乙酯，[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基甲酸2-氟乙酯，(6RS)-6-[(1,3-苯并噻唑-2-基硫基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4- 基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基環丙烷甲醯胺，2-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基丙醯胺，2-甲氧基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基乙醯胺，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基環丁烷甲醯胺，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基丙烷-2-磺醯胺，(6RS)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6R)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6S)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2-羥乙基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N-甲基-4-側氧基-3- (苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(乙基磺醯基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，3-甲氧基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基丙醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6R)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6S)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，4-氟-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基苯甲醯胺，[(2S)-1-側氧基-1-([(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯，(2S)-2-([(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，(2S)-2-羥基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7- 四氫-1H-吲哚-6-基]甲基丙醯胺，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺，1-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺，N-4-[(6RS)-6-(羥基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基呋喃-2-甲醯胺，(6RS)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2S)-2-羥基丙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2,2-二甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2-甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2- (吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-甲基-N-[2-(甲基胺基)乙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-IH-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2,2-二氟乙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-第三丁基-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(1-羥基環丙基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2R)-2-羥基丙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6R)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6- 甲酸，(6S)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-N,N-二乙基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]乙醯胺，2-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丙醯胺，3-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丁醯胺，3-羥基-3-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丁醯胺，2-環丙基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]乙醯胺，(3S)-3-羥基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丁醯胺，3-羥基-2,2-二甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)- 4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丙醯胺，(6RS)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6R)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6S)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6R)-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(3R)-3-羥基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丁醯胺，(6S)-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[2-(甲基胺基)乙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基-L-脯胺醯胺，(3-側氧基-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]胺基丙基)胺基甲酸第三丁基甲酯，(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟環丙基]羰基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-6-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺醯基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-2-[2-([(1R,2R)-2-氟環丙基]羰基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基- 3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲醯基)胺基]吡啶-4-基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)胺基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，3,3-二甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丁醯胺，(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲醯基)胺基]吡啶-4-基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)胺基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，N3-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]-β-丙胺醯胺三氟乙酸酯，(6RS)-N-[(1-羥基環丁基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(4E)-5-[(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸，(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，N-4-[(6RS)-6-(疊氮基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(6RS)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟環丙基]羰基胺基)吡啶-4-基]-N-(2- 羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟環丙基]羰基胺基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2,2-二甲基丙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-4-[(6RS)-6-(胺基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2-羥乙基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸， (6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-N-乙基-N-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-(丙-2-基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(1-羥基環丁基)甲基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙醯胺，(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N,N,6-三甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]羰基}-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙醯胺，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N,N-二乙基-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺， N-4-[(6RS)-6-甲基-6-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚-6-基羰基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-(2,2-二甲基丙基)-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]羰基-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-4-[(6RS)-6-甲基-6-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚-2-基]羰基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-N-(2-甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-4-[(6RS)-6-甲基-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮二環[2.2.1]庚-5-基羰基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(乙基硫基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙醯胺， N-4-[(6RS)-6-[(第三丁基硫基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(S)-丙-2-基亞磺醯基]甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲醯基)胺基]吡啶-4-基-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲醯基)胺基]吡啶-4-基-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)胺基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)胺基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(甲基磺醯基)胺基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-{4-[(6RS)-6-(乙醯胺基甲基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-{[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基}-4'-甲氧基聯苯-4-甲醯胺，5-[(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]戊酸，(6RS)-3-苯胺基-N,N-二異丙基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺， (6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基硫基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-4-氟-3-甲氧基苯甲醯胺，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基硫基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-2-氟-2-甲基丙醯胺，1-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基硫基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-3-環丙基脲，1-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基磺醯基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-3-環丙基脲，N-{[(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基}-L-丙胺醯胺， (6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N,N,6-三甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-N,N-二乙基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-N-丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N-異丁基-N,6-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-N-(環丙基甲基)-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-4-側氧基-6-(吡咯啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟環丙烷甲醯胺，(1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]羰基}-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟環丙烷甲醯胺，(1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-4-側氧基-6-(哌啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟環丙烷甲醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-({[2-(二甲基胺基)乙基]硫基}甲基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基磺醯基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺，(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-6-(羥基甲基)-6-甲基-3-(苯胺基)- 1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，N-4-[(6RS)-6-[(2-甲氧基乙基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(1,3-噁唑-2-基硫基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(1,3-噻唑-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙醯胺，N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(吡啶-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(4-氟苯甲基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(1S,2S)-2-氟-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺，4-氟-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲醯胺，4-氯-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲醯胺，3,4-二氯-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲醯胺N-4-[(6RS)-6-[(乙基磺醯基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙醯胺，2-氟-2-甲基-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基) 甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)丙醯胺，4-氟-3-甲氧基-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(第三丁基磺醯基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,N,6-三甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N,N-二乙基-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-N-(2-甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(環丙基甲基)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，2-氟-2-甲基-N-4-[(6RS)-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-(吡咯啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基丙醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟苯基)硫基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基磺醯基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(3,4-二氯苯基)硫基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氯苯基)硫基]甲基}-4-側氧基- 4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(4-氟-3-甲氧基苯基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(4-甲氧基苯基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(6RS)-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-[(異丙基硫基)甲基]-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-6-[(1,3-噻唑-2-基磺醯基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟-3-羥基苯基)硫基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(2-甲氧基乙基)磺醯基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟苯甲基)磺醯基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，(6RS)-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸第三丁酯，(6RS)-N,N-二甲基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶- 4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2R)-2-羥基丙基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-甲基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-環丁基-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6R)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6S)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6S)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6R)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6S)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6R)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-6-(2-羥基丙-2-基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫- 4H-吲哚-4-酮，(6R)-6-(2-羥基丙-2-基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6S)-6-(2-羥基丙-2-基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，N-{4-[(6RS)-6-(2-羥基丙-2-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-{4-[(6RS)-6-(2-羥基丙-2-基)-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-3-(苯胺基)-6-(丙-2-烯-1-基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-3-(苯胺基)-6-(丙-2-烯-1-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-(苯胺基)-6-(丙-2-烯-1-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-(羥基甲基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-({[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基}甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，4-氟-N-{4-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-{[(RS)-丙-2-基亞磺醯 基]甲基}-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}苯甲醯胺，N-{4-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-{[(RS)-丙-2-基亞磺醯基]甲基}-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺，(1S,2S)-2-氟-N-{4-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-{[(RS)-丙-2-基亞磺醯基]甲基}-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺，4-氯-N-{4-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-{[(RS)-丙-2-基亞磺醯基]甲基}-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}苯甲醯胺，3,4-二氯-N-{4-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-{[(RS)-丙-2-基亞磺醯基]甲基}-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}苯甲醯胺，(6RS)-6-(胺基甲基)-3-[(3-氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-N-({3-[(3-氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基}甲基)乙醯胺，(6S)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6R)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6S)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6S)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸鹽酸鹽，(6R)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸， (6R)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸鹽酸鹽，及(6RS)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-(羥基甲基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之一個特定態樣為中間物(17)，
其中R1、R2、A及E具有根據技術方案1至5中任一項或如本文所描述之態樣及實施例中所定義的意義。
本發明之一個特定態樣為中間物(20)，
其中R1、R2、E具有根據技術方案1至5中任一項或如本文中之態樣及實施例中所定義的意義。
本發明之另一態樣係關於本文中所述之中間物中之任一者的用途，其用於製備如本文中所定義之式(I)化合物或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R1表示氫或C1-C6烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1表示氫或C1-C4烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1表示氫或C1-C2烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1表示氫或甲基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1表示氫。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中該C2-C4烯基視情況經鹵素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次。
R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中該C2-C4烯基視情況經鹵素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中該C2-C4烯基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩次或三 次且視情況經R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代一次，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(CH2)n-；其中該C2-C4烯基視情況經鹵素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(CH2)n-；其中該C2-C4烯基視情況經R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(CH2)n-；其中該C2-C4烯基視情況經HO-C(O)-、(CH3)2N-或苯基取代，其中該苯基視情況經氟取代一次、兩次或三次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中該C2-C4烯基視情況經HO-C(O)-、(CH3)2N-或苯基取代，其中該苯基視情況經F取代一次、兩次或三次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中該C2-C4烯基視情況經HO-C(O)-、(CH3)2N-或苯基取代一次，其中該苯基視情況經F取代一次、兩次或三次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R3表示氫或C1-C6烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R3表示氫或C1-C4烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R3表示氫、甲基或乙基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R4取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R4取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：
A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R4取代一次或兩次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R4表示鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4羥烷基、C1-C4-烷基-C(O)-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、C1-C4-烷基-C(O)-NH-、R7R8N-或R7R8N-SO2-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R4表示鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R4表示鹵素。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R4表示氟或氯。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：E表示以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5彼此獨立地表示鹵素、羥基、硝基、氰基、R9R10N-、(R13-C(O)-)(R14-C(O)-)N-、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C4烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一或多次：羥基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基及4員至6員雜環烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R5彼此獨立地表示鹵素、羥基、硝基、氰基、R9R10N-、(R13-C(O)-)(R14-C(O)-)N-、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一或多次：羥基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基及4員至6員雜環烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5彼此獨立地表示鹵素、羥基、氰基、R9R10N-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C4烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一或多次：羥基、C1-C4烷氧基及C3-C6環烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5彼此獨立地表示鹵素、R9R10N-、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C4烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一或多次：羥基、C1-C4烷氧基及C3-C4環烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5彼此獨立地表示氟、R9R10N-、C1-C2烷氧基、二氟乙氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C2烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一次或兩次：羥基、甲氧基及環丙基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： Q表示O或N-OH。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：Q表示O。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6彼此獨立地表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C6環烷基、R7R8N-或視情況彼此獨立地經R4取代一或多次之苯基，
其中該等C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4鹵烷氧基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6彼此獨立地表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C6環烷基、R7R8N-或視情況彼此獨立地經R4取代一或多次之苯基，其中該等C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4鹵烷氧基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合 物，其中：R6彼此獨立地表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基、C3-C4環烷基、R7R8N-或視情況彼此獨立地經R4取代一或多次之苯基，其中該等C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷基、第三丁基-O-C(O)-或C1-C4烷氧基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6彼此獨立地表示C1-C5烷基、C3-C4環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基，其中該C1-C5烷基視情況彼此獨立地經氟、羥基、甲氧基、環丙基或R7R8N-取代一次、兩次或三次且視情況經苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一次、兩次或三次，其中該等C3-C4環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一次、兩次或三次：氟、氯、羥基、甲基、第三丁基-O-C(O)-或甲氧基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R10-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或R9R10N-， 其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至7員含氮雜環，視情況含有一個選自O、NR9及S之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一或多次；其中當兩個R12取代基連接至同一環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成環丁烷、氮雜環丁烷或氧雜環丁烷基團的方式彼此連接；該氮雜環丁烷視情況經C1-C3烷基取代一次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R10-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或R9R10N-，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合 物，其中：R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至7員含氮雜環，視情況含有一個選自O、NR9及S之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C4環烷基、第三丁基-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或R9R10N-，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至6員含氮雜環，視情況含有一個選自O及NR9之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C5烷基、環丙基、第三丁基-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C5烷基視情況彼此獨立地經氟、羥基、甲氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C4環烷基、5員雜環烷基、5員雜芳基或R9R10N-取代一或多次，其中該苯基視情況彼此獨立地經氟或氯取代一次或兩次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合 物，其中：R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C5烷基、環丙基、環丁基、第三丁基-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C5烷基視情況彼此獨立地經氟、羥基、甲氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C4環烷基、5員雜環烷基、5員雜芳基或R9R10N-取代一或多次，其中該苯基視情況彼此獨立地經氟或氯取代一次或兩次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7表示氫或C1-C6烷基，R8表示氫、C1-C6烷基、C3-C4環烷基、第三丁基-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或R9R10N-，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7表示氫或C1-C5烷基，R8表示氫、C1-C5烷基、環丙基、第三丁基-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C5烷基視情況彼此獨立地經氟、羥基、甲氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C4環烷基、5員雜環烷基、5員雜芳基或R9R10N-取代一或多次，其中該苯基視情況彼此獨立地經氟或氯取代一次或兩次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至6員含氮雜環，視情況含有一個選自O及NR9之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一次或兩次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9表示氫或C1-C6烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9表示氫或C1-C4烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9表示氫或C1-C2烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9表示氫或甲基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R10表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R10表示氫、C1-C4烷基或C3-C4環烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R10表示氫或C1-C4烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R10表示氫或C1-C2烷基；在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R10表示氫或甲基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R10表示氫、甲基或第三丁基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示羥基、硝基、氰基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、C1-C4-烷基-C(O)-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-、R7R8N-SO2-；其中該等C3-C6環烷基或4員至6員雜環烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基，其中該C1-C4烷氧基視情況經苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示羥基、氰基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-或R6-SO-、R6-SO2-；其中該等C3-C6環烷基或4員至6員雜環烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基， 其中該C1-C4烷氧基視情況經苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示羥基、6員雜環烷基、C1-C2烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-；其中該6員雜環烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基，其中該C1-C4烷氧基視情況經苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示羥基、嗎啉基、甲氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-或R6-SO2-；其中該甲氧基視情況經苯基取代。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示羥基、嗎啉基、甲氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-或R6-SO2-；其中該甲氧基視情況經苯基取代。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R12表示鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、 C1-C4鹵烷氧基或R9R10N-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R12表示鹵素、經基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基或R9R10N-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R12表示鹵素、羥基、C1-C2烷基、R9R10N-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R12表示氟、羥基、甲基或R9R10N-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R13、R14彼此獨立地表示C1-C4烷基或C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基視情況彼此獨立地經鹵素取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：m表示0、1或2。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：m表示0或1。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：n表示1、2、3或4。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： n表示1或4。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於如本文所描述之式(I)化合物，限制條件為式(I)化合物不為(6RS)-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
本發明之一個態樣為如實例中所描述之式(I)化合物，其特徵為其如技術方案1至5中所主張之標題的名稱及其結構以及實例之化合物中特定揭示之所有殘基之子組合。
本發明之另一態樣為用於其合成之中間物。
本發明之另一態樣為根據本發明之化合物，其以其鹽形式存在。
應理解，本發明係關於上文根據本發明之式(I)化合物之本發明的任何實施例或態樣內的任何子組合。
更特定而言，本發明涵蓋根據本發明之式(I)化合物，其揭示於此正文之實例部分中，見下文。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明之式(I)化合物之方法，該等方法包含如本文中實驗部分中所描述之步驟。
本發明之另一實施例為如申請專利範圍部分中所揭示的根據技術方案之化合物，其中根據下文所揭示之較佳或更佳定義或特定揭示之例示性化合物之殘基及其子組合來限制定義。
定義
除非另外說明，否則如本文中所述視情況經取代之組分可彼此獨立地在任何可能位置處經取代一或多次。當任何變數在任何組分上出現多於一次時，各定義獨立。舉例而言，當R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R6a、R7、R8、R7a、R8a、R9、R10、R11、R12、R13及/或R14在任何式(I)化合物中出現多於一次時，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R8、R7a、R8a、R9、R10、R11、R12、R13及R14之各定義獨立。
若組分由多於一個部分組成，例如C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-，則可能取代基之位置可在此等部分中之任一者之任何適合位置處。
組分開端處之連字符標誌著與分子之其餘部分之連接點。除非另外指出，否則若環經取代，則取代基可在該環之任何適合位置處，若為適合的，亦在環氮原子上。
術語「包含」當用於本說明書中時包括「由……組成」。
若在說明書內提及「如上文所提及」或「上文所提及」，則係指在本說明書內任何前述頁中所作出之任何揭示內容。
本發明意義內之「適合」意謂化學上可能藉由熟習此項技術者之知識範圍內的方法來製造。
如本發明正文中提及之術語較佳具有以下意義：術語「鹵素原子」、「鹵基-」或「Hal-」應理解為意謂氟、氯、溴或碘原子，較佳為氟、氯、溴或碘原子。
術語「C1-C6烷基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，其具有1、2、3、4、5或6個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構體，尤其具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更尤其具有1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」)，例如甲基、乙基、正丙 基或異丙基。
術語「C2-C4烯基」應理解為意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一個或兩個雙鍵，且其具有2、3或4個碳原子，尤其2或3個碳原子(「C2-C3烯基」)，應理解在該烯基含有多於一個雙鍵之情況下，則該等雙鍵可彼此分離或共軛。該烯基為例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基或丁-1,3-二烯基。特定言之，該基團為乙烯基或烯丙基。
術語「C1-C4鹵烷基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，其中術語「C1-C4烷基」如上文所定義，且其中一或多個氫原子以相同或不同方式經鹵素原子置換，亦即一個鹵素原子獨立於另一鹵素原子。特定言之，該鹵素原子為F。該C1-C4鹵烷基為例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
術語「C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂式-O-烷基之直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，其中術語「烷基」如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基或第二丁氧基或其異構體。
術語「C1-C6鹵烷氧基」應理解為較佳意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈的飽和單價C1-C4烷氧基，其中一或多個氫原子以相同或不同方式經鹵素原子置換。特定言之，該鹵素原子為F。該C1-C6鹵烷氧基為例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C3-C6環烷基」應理解為意謂含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環或雙環烴環(「C3-C6環烷基」)。該C3-C6環烷基為例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；或雙環烴環。
術語「雜芳基」應理解為意謂具有5或6個環原子(「5員至6員雜芳基」)之單價單環芳環系統，其含有至少一個環雜原子原子且視情況一個、兩個或三個其他環雜原子來自N、NR10、O及/或S組，且其經由環碳原子，或除非另外定義，否則視情況經由環氮原子(當原子價允許時)結合。R10如本文所定義。視情況，該5員至6員雜芳基可與苯環稠合(苯并稠合)。較佳雜芳基苯并稠合基團包括(但不限於)1,3-苯并噻唑基。
該雜芳基可為5員雜芳基，諸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6員雜芳基，諸如吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。一般而言且除非另外提及，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能異構形式，例如互變異構體及相對於分子其餘部分之鍵聯點的位置異構體。因此，對於一些說明性非限制性實例，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語噻吩基包括噻吩-2-基及噻吩-3-基。
術語「4員至7員雜環烷基」或「4員至7員雜環」應理解為意謂含有3、4、5或6個碳原子及一或多個選自O、S、S(=O)、S(=O)2及NR10之含雜原子基團的飽和或部分不飽和單價單環或雙環烴環，其中R10如本文所定義；視情況，一個環碳原子經C(=O)基團置換，該雜環烷基可能經由任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子其餘部分。
特定言之，該4員至7員雜環烷基可含有3、4或5個碳原子及一或多個上文所提及之含雜原子基團(「4員至6員雜環烷基」)，更特定言之，該雜環烷基可含有4或5個碳原子及一或多個上文所提及之含雜原子基團(「5員至6員雜環烷基」)。
特定言之且舉例而言(但不限於)，該雜環烷基可為例如4員環，諸如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基；或5員環，諸如四氫呋喃基、二 氧戊環基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、吡咯啉基；或6員環，諸如四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7員環，諸如二氮雜環庚烷基環。視情況，該雜環烷基可經苯并稠合。
該雜環基可為雙環，諸如(但不限於)5,5-員環，例如六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基環；或5,6員雙環，例如六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基環。
如上文所提及，該含氮原子環例如可為部分不飽和的，亦即其可含有一或多個雙鍵，諸如(但不限於)2,5-二氫-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基環，或其例如可經苯并稠合，諸如(但不限於)二氫異喹啉基環。
如本文通篇所使用之術語「C1-C6」，例如在「C1-C6烷基」或「C1-C6烷氧基」之定義的情況下，應理解為意謂具有1至6個有限數目之碳原子(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。應進一步理解，該術語「C1-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特定言之C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特定言之C1-C4；在「C1-C6鹵烷基」或「C1-C6鹵烷氧基」之情況下，甚至更特定言之C1-C2。
此外，如本文所使用，如本文通篇所使用之術語「C3-C6」，例如在「C3-C6環烷基」之定義之情況下，應理解為意謂具有3至6之有限數目個碳原子(亦即3、4、5或6個碳原子)之環烷基。應進一步理解，該術語「C3-C6」應解釋為其中所包含的任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特定言之C3-C6。
術語「經取代」意指指定原子上之一或多個氫經指示組之選擇置換，限制條件為在現有情形下不超過指定原子之正常原子價且取代產生穩定化合物。取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化 合物時才為允許的。
術語「視情況經取代」意謂視情況經指定基團、自由基或部分取代。
環系統取代基意謂連接至芳族或非芳族環系統之取代基，其例如置換環系統上之可用氫。
如本文所使用，例如在本發明通式化合物之取代基的定義中，術語「一或多個」理解為意謂「一個、兩個、三個、四個或五個，特定言之一個、兩個、三個或四個，更特定言之一個、兩個或三個，甚至更特定言之一個或兩個」。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合的同位素變體。本發明化合物之同位素變體定義為至少一個原子經具有相同原子數、但原子質量不同於自然界中通常或主要存在之原子質量的原子置換的化合物。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體(例如併入一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)的彼等物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化及碳-14(亦即14C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。此外，用諸如氘之同位素取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。本發明化合物之同位素變體通常可藉由為熟習此項技術者已知之習知程序(諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所描述之製備)使用適合試劑之適當同位素變體來製備。
在詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物在本文中使用複數形式的情況下，其亦意謂單一化合物、鹽、多晶型 物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂化合物足夠穩固以經受住自反應混合物分離得到適用純度且調配為有效治療劑。
視各種所需取代基之位置及性質而定，本發明化合物可含有一或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以(R)或(S)組態存在，在單個不對稱中心之情況下產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情況下產生非對映異構體混合物。在某些情況下，不對稱性亦可由於圍繞指定鍵(例如與指定化合物之兩個經取代芳族環鄰接之中心鍵)存在限制性旋轉而存在。
環上之取代基亦可以順式或反式存在。希望所有此類組態(包括對映異構體及非對映異構體)均包括在本發明之範疇內。
較佳化合物為產生較理想生物活性之化合物。本發明化合物之經分離、純或部分純化異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構體混合物亦包括在本發明範疇內。此類物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
光學異構體可藉由根據習知方法解析外消旋混合物，例如藉由使用光活性酸或鹼形成非對映異構鹽，或形成共價非對映異構體來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由此項技術中已知之方法(例如，藉由層析或分步結晶)基於其物理及/或化學差異分離成其個別非對映異構體。隨後自經分離之非對映異構鹽釋放光活性鹼或酸。分離光學異構體之不同方法涉及使用對掌性層析法(例如對掌性HPLC管柱)，其含有或不含習知衍生，最佳選擇以使對映異構體之分離最大化。適合的對掌性HPLC管柱由Daicel製造，例如尤其Chiracel OD及Chiracel OJ均可常規選用。在進行或不進行衍生之情況下的酶促分離亦適用。本發明之光學活性化合物同樣可藉由利用光學活性起始物質 對掌性合成獲得。
為了將不同類型之異構體彼此區分，參考IUPAC規則E章節(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能的立體異構體，其呈單一立體異構體形式或呈該等立體異構體(例如R或S異構體或E或Z異構體)之任何比率之任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)之分離可藉由任何適合的目前先進技術方法(諸如層析，尤其例如對掌性層析)實現。
此外，本發明化合物可以互變異構體之形式存在。舉例而言，含有吡唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物可例如以1H互變異構體或2H互變異構體或甚至任何量之兩種互變異構體之混合物的形式存在，或者含有三唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物可例如以1H互變異構體、2H互變異構體或4H互變異構體或甚至任何量之該等1H、2H及4H互變異構體之混合物的形式存在，亦即：
本發明包括本發明化合物之所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或該等互變異構體的任何比率之任何混合物形式。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有此類可能的N-氧化物。
本發明亦關於如本文所揭示之化合物的適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽及共沉物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在，其中本發明 化合物含有極性溶劑(尤其水、甲醇或乙醇)例如作為化合物之晶格的結構元素。極性溶劑(尤其水)之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況下，半(hemi/semi)、單、倍半、二、三、四、五等溶劑合物或水合物分別為可能的。本發明包括所有此類水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物可以游離形式，例如游離鹼或游離酸或兩性離子形式存在或可以鹽形式存在。該鹽可為藥劑學中慣用之任何鹽，有機或無機加成鹽，特定言之任何醫藥學上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S.M.Berge，等人「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之醫藥學上可接受之適合鹽可為例如在例如鏈或環中具有氮原子之本發明化合物之酸加成鹽，其具有足夠鹼性，諸如與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸、磷酸或硝酸)或與有機酸(諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠質酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、伊康酸、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸)之酸加成鹽。
此外，本發明化合物之具有足夠酸性的另一醫藥學上可接受之 適合鹽為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；銨鹽或與提供生理學上可接受之陽離子的有機鹼之鹽，例如與N-甲基-還原葡糖胺、二甲基-還原葡糖胺、乙基-還原葡糖胺、離胺酸、二環己胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、sovak鹼、1-胺基-2,3,4-丁三醇之鹽。另外，鹼性含氮基團可經諸如以下之試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、二乙酯及二丁酯；及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物；及其他。
熟習此項技術者應進一步瞭解，所主張化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與適當無機酸或有機酸經由許多已知方法中之任一者反應製備。或者，本發明之酸性化合物的鹼及鹼土金屬鹽藉由使本發明化合物與適當鹼經由多種已知方法反應製備。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，其呈單一鹽或任何比率之該等鹽之任何混合物形式。
在本發明正文中，特定言之在實驗部分中，對於本發明之中間物及實例之合成，當以與相應鹼或酸形成之鹽形式提及化合物時，如藉由各別製備及/或純化方法獲得之該鹽形式的精確化學計量組成在大多數情況下為未知的。
除非另外規定，否則化學名稱或結構式之後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」，不應依化學計量規範理解，而僅理解為鹽形式。
此類似地適用於已藉由所描述之製備及/或純化方法以(若定義)化學計量組成未知的溶劑合物(諸如水合物)形式獲得合成中間物或實例化合物或其鹽的情況。
鹽包括水不溶性及尤其水溶性鹽。
此外，本發明涵蓋根據本發明之化合物之衍生物及其鹽，其在生物學系統(生物前驅體或前藥)中轉化為根據本發明之化合物或其鹽。該生物系統為例如哺乳動物生物體，尤其人類個體。生物前驅體例如藉由代謝過程轉化為根據本發明之化合物或其鹽。
如本文所使用，術語「活體內可水解之酯」理解為意謂含有羧基或羥基之本發明化合物的活體內可水解酯，例如在人類或動物體內水解產生母體酸或醇的醫藥學上可接受之酯。羧基之適合之醫藥學上可接受酯包括例如烷基、環烷基及視情況經取代苯基烷基，特定言之苯甲基酯；C1-C6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；C1-C6烷醯氧基甲基酯，例如特戊醯氧甲基；酞基酯；C3-C8環烷氧基-羰氧基-C1-C6烷基酯，例如1-環己基羰基氧基乙基；1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基；及C1-C6-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基，且可在本發明化合物中之任何羧基基團處形成。
含有羥基之本發明化合物之活體內可水解酯包括無機酯，諸如磷酸酯及[α]-醯氧基烷基醚及相關化合物，其由於酯的活體內水解而分解產生母體羥基。[α]-醯氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。用於羥基之活體內可水解酯形成基團之選擇包括烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(得到胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明涵蓋所有此類酯。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型物，其呈單一多晶型物或任何比率之多於一種多晶型物之混合物形式。
在本發明化合物之特性之情況下，術語「藥物動力學概況」意謂如在適合實驗中量測之一個單一參數或其組合，包括滲透性、生物可用性、曝露及藥力學參數(諸如持續時間)或藥理學效應量值。具有改良之藥物動力學概況之化合物可例如以更低劑量使用而實現相同作用，可實現更長作用持續時間，或可實現兩種作用之組合。
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者所已知般使用，且可以固定組合、非固定組合或部分套組形式存在。
本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者所已知般使用，且定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分一起存在於一個單位劑量或單一實體中的組合。「固定組合」之一個實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於同時投與之混雜物(諸如調配物)中的醫藥組合物。「固定組合」之另一實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於一個單元中而未混合的醫藥組合。
本發明中之非固定組合或「部分套組」係如熟習此項技術者所已知般使用，且被定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於多於一個單位中的組合。非固定組合或部分套組之一個實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分單獨地存在之組合。非固定組合或部分套組中的組分可分開、依序、同時、並行或在時間上錯開投與。本發明化合物與如下文所定義之抗癌劑之任何此類組合為本發明之一實施例。
術語「(化學治療)抗癌劑」包括(但不限於)：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿多-曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、艾樂替尼(alectinib)、阿侖妥珠單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(alendronic acid)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺 (altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯(hexyl aminolevulinate)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、阿內圖單抗拉夫坦辛(anetumab ravtansine)、血管緊張素II(angiotensin II)、抗凝血酶III(antithrombin III)、阿匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬醯胺酶(asparaginase)、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝索單抗(besilesomab)、貝林諾他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比山群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、布林莫單抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降鈣素(calcitonine)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左醛葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡鉑(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、雙氯乙基甲胺(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、可盤昔布(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克卓替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮 (cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達土木單抗(daratumumab)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素迪夫托斯(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、迪奴圖單抗(dinutuximab)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮(doxorubicin+estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮抑制素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、澤塔依伯汀(epoetin zeta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、 釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、穀卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、粒細胞群落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、組織胺二鹽酸鹽(histamine dihydrochloride)、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125籽、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗泰澤坦(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟二萜醇(ingenol mebutate)、干擾素α(interferon alfa)、干擾素β(interferon beta)、干擾素γ(interferon gamma)、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane)(123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊派利單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、依薩唑米(ixazomib)、蘭瑞肽(lanreotide)、蘭索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、伊索卓林(Iasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、樂伐替尼(lenvatinib)、來格司亭(lenograstim)、香菇多醣(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲基胺基乙醯丙酸鹽(methylaminolevulinate)、甲基潑尼龍 (methylprednisolone)、甲睪酮(methyltestosterone)、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、嗎啡鹽酸鹽(morphine hydrochloride)、嗎啡硫酸鹽(morphine sulfate)、大麻隆(nabilone)、那比西莫(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、萊西單抗(necitumumab)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、奈妥吡坦/帕洛諾司瓊(netupitant/palonosetron)、納武單抗噴曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼達尼布(nintedanib)、二胺硝吖啶(nitracrine)、納武單抗(nivolumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉帕尼(olaparib)、奧馬他辛美匹辛雷(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧落莫德(orilotimod)、奧斯替尼(osimertinib)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥次甲氫龍(oxymetholone)、奧唑加新(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕博希布(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103籽、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(PEG-epoetin beta)(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、派立珠單抗 (pembrolizumab)、派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b(peginterferon alfa-2b)、培美曲唑(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷(Perflubutane)、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、畢西巴尼(picibanil)、匹魯卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯啶酮+玻尿酸鈉(polyvinylpyrrolidone+sodium hyaluronate)、多醣-K(polysaccharide-K)、泊馬度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉克莫單抗(racotumomab)、鐳-223氯化物、拉多替尼(radotinib)、雷諾昔酚(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、錸-186依替膦酸鹽(rhenium-186 etidronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅拉吡坦(rolapitant)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、羅尼力布(roniciclib)、釤(153Sm)來昔決南釤(lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、腸泌素(secretin)、思圖昔單抗(siltuximab)、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、鈉甘胺雙唑(sodium glycididazole)、索尼蒂吉伯(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、康力龍(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬 (talaporfin)、泰利莫吉拉帕普維克(talimogene laherparepvec)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索那明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、鎝(99mTc)諾非單抗美噴坦(nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美拉西+奧特拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊甙(teniposide)、睪固酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、α促甲狀腺激素(thyrotropin alfa)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西妥莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲馬多(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷+替皮拉西(trifluridine+tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、血小板生成素、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星(zorubicin)。
現已發現且構成本發明之基礎的是，該等本發明之化合物具有出人意料及有利特性。
特定言之，已意外發現，該等本發明化合物可有效抑制Bub1激 酶，且因此可用於治療或預防不受控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病；或伴隨著不受控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病；尤其其中不受控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發發炎反應係由Bub1激酶介導之疾病，諸如血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移瘤(例如白血病及骨髓發育不良症候群)、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移瘤)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿學腫瘤(包括腎、膀胱及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移瘤。
用於合成如下文所描述之技術方案之化合物之中間物以及其用於合成如下文所描述的技術方案之化合物之用途為本發明之另一態樣。較佳中間物為如下文所揭示之中間物實例。
通用程序
可根據以下流程1至19製備根據本發明之化合物。
下文所描述之流程及程序說明本發明之通式(I)化合物之合成途徑且並不意欲具有限制性。熟習此項技術者顯而易知，可以多種方式來修改如流程中所例示之轉化次序。因此流程中所例示之轉化次序並不意欲具有限制性。另外，取代基R1、R2、R3、A及E中任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後實現。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
流程1 用於製備試劑A之製程，其中R1及R2具有如針對通式(I)所給出之意義且其中X1為離去基，諸如F、Cl、Br、I或磺酸芳酯，諸如對甲苯磺酸酯或磺酸烷酯，諸如甲烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯，其為市售的且可由熟習此項技術者合成。通式(1)化合物可藉由還原方法轉化為通式(2)化合物，諸如在-78℃至室溫之溫度範圍內藉由伯奇(Birch)還原，使用液氨中之鈉或鋰，得到通式(2)。通式(2)化合物可使用主要烷基化方法轉化為通式(3)化合物，該等烷基化方法為熟習此項技術者已知且在公共領域中可用(參見Bannwarth等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6,1525及Bandara等人，J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1,1982,1755之教示內容)以得到通式(3)。通式(2)化合物及/或通式(3)化合物可轉化為試劑A，諸如使用熟習此項技術者已知且在公共領域中可用的酸性水解方法(參見Bannwarth等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6,1525及Bandara等人，J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1,1982,1755之教示內容)以得到試劑A。先前已報導用於製備試劑A之類似的此類轉化(EP2617720 A1；WO 2010/46194 A；Austin等人，J. Am.Chem.Soc.,1997,119,6461)。
流程2 用於製備試劑A之另一製程，其中R1及R2具有如針對通式(I)所給出之意義。通式(4)化合物可藉由烷基化方法轉化為通式(5)或通式(6)之化合物，在鹼性條件下使用諸如丙二酸之烷基酯，諸如丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯以得到通式(5)或通式(6)任一者。或者，通式(5)可使用鹼性條件分離且轉化為通式(6)。通式(6)化合物可藉由使用酸性或鹼性條件，較佳鹼性條件，較佳使用諸如NaOH或KOH之鹼金屬氫氧化物來使酯水解而轉化為試劑A。在此水解之後，用酸處理得到試劑A。先前已報導用於製備試劑A之類似的此類轉化(WO2007/26024 A2；US2014/39203 A1)。
流程3 用於製備試劑A之另一製程，其中R1及R2具有如針對通式 (I)所給出之意義。通式(7)化合物可使用鹼性條件轉化為試劑A，諸如使用NaH、鹼金屬醇鹽以得到試劑A。先前已報導用於製備試劑A之類似的此類轉化(WO2011/62964 A1；1991 US5015653 A1；Tamura等人，J.Med.Chem.,1977,20,709；Huynh等人，Bioorg.Med.Chem.,2012,20,6831)。
流程4 用於製備試劑A之另一製程，其中R1表示氫原子且R2表示羥基或R7R8N-，具有如針對通式(I)所給出之意義。通式(8)化合物可藉由使用熟習此項技術者已知之保護方法，諸如矽烷基保護基，諸如第三丁基二苯基矽烷基(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)轉化為通式(9)化合物。通式(9)化合物可使用氧化方法，諸如在酸性條件下的CrO3轉化為試劑A。先前已報導用於製備試劑A之類似的此類轉化(Seitz等人，Synthesis,2014,46,381)。
流程5
流程5 用於製備試劑A之另一製程，其中R1表示氫原子且R2表示羥基或R7R8N-，具有如針對通式(I)所給出之意義。通式(10)化合物可藉由使用熟習此項技術者已知之還原方法，諸如在鹼性條件下的銠/氧化鋁(參見Smissmann等人，J.Pharm.Sci.,1966,55,1101之教示內容)轉化為通式(11)化合物。通式(11)化合物可藉由使用保護方法，諸如矽烷基保護基，例如第三丁基二苯基矽烷基(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)轉化為通式試劑A之化合物。
流程6 用於製備試劑A之另一製程，其中R1表示氫原子且R2表示羥基或R7R8N-，具有如針對通式(I)所給出之意義。式(12)化合物 (Pollak,Monatshefte fuer Chemie,1893,14,403；Hlasiwetz,Justus Liebigs Annalen der Chemie,1861,119,201；Andrus等人，Tetrahedron Lett.,2003,44,4819)可藉由使用保護方法，諸如胺基甲酸酯保護基，例如第三丁氧基羰基(Boc)(關於其他實例，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999或參見Hennings等人，Tetrahedron Lett,1997,38,6379或US4872902 A1之教示內容)轉化為通式(13)化合物。通式(13)化合物可藉由使用還原方法，較佳在鹼性條件下轉化為通式試劑A之化合物。
流程7 用於製備通式(14)之試劑C之製程，其中R5及m具有如針對通式(I)所給出之意義。另外，取代基中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後實現。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。通式14化合物(其中LG為離去基，諸如F、Cl、Br、I或磺酸芳酯，諸如對甲苯磺酸酯或磺酸烷基酯，諸如甲烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯)為市售的或可由熟習此項技術者合成。
通式(14)化合物可藉由，在鹼性、中性、酸性、催化性條件，較佳鹼性條件下，在適合溶劑中或使用親核試劑作為溶劑，諸如DMF、 四氫呋喃(THF)，在-78℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中用適合的親核試劑，諸如胺、醇、金屬醇鹽、疊氮化合物、硫醇或金屬硫醇鹽處理轉化為通式(15)化合物，該反應較佳在-10℃至各別溶劑之沸點下進行，得到通式(15)。先前已報導此類取代反應(Clark等人，J.Med.Chem.,2008,51,6631-6634；Guo等人，Tetrahedron Letts.,2013,54,3233-3237；Watterson等人，J.Med.Chem.,2007,50,3730-3742；Bellale等人，J.Med.Chem.,2014,57,6572-6582；Klimesova等人，Eur.J.Med.Chem.,1996,31,389-395；Leroy等人，Synth.Commun.,1997,27,2905-2916；LaMattina等人，J.Org.Chem.,1981,46,4179-4182；Beugelmans等人，Tetrahedron,1983,39,4153-4162)。
通式(15)化合物可藉由熟習此項技術者已知之多種還原方法，使用許多不同試劑及反應條件轉化為通式試劑C之化合物；此類方法及試劑可用金屬氫化物，諸如含氫化鋰鋁之THF(Bullock等人，J.Am.Chem.Soc.,1956,78,490,Wang等人，J.Org.Chem.,2006,71,4021-3160)或使用含鋅之乙酸(Rabe,Chem.Ber.,1913,46,1024)或使用二硼烷(De Munno等人，Heterocycles,1996,43,1893-1900)，或使用催化氫化方法，例如在酸性條件下之氫及鈀/碳(Stokker等人，J.Med.Chem.,1981,24,115-117；Bertini等人，J.Med.Chem.,2005,48,664-670)、在鹼性條件下之氫及鎳(Walpole等人，J.Med.Chem.,1993,36,2362-2372,Kuramochi等人，Bioorg.Med.Chem.,2005,13,4022-4036)進行。
流程8
流程8 用於製備通式(I)化合物之途徑，其中R1、R2、R3、A及E具有如上文針對通式(I)所給出之意義。另外，取代基R1、R2、R3、A及E中任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後實現。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
試劑A、試劑B及試劑C為市售的或可根據可獲自公共領域、熟習此項技術者可理解之程序來製備。特定實例描述於後續段落中。
通式之適當經取代之1,3-二羰基環己烷(試劑A)可與適當經取代之異硫氰酸酯(試劑B)(諸如3,5-二側氧基環己烷甲酸或5-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)環己烷-1,3-二酮或(3-羥基-5-側氧基環己-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯)於諸如乙腈之適合溶劑系統中，在諸如三乙胺或DBU之適合鹼存在下，在-78℃至+100℃範圍內之溫度下反應，該反應較佳在0℃或+100℃下進行，得到通式(1)。類似反應已在 文獻中進行(Muthusamy,S.等人J.Heterocyclic Chem.,1991,28,759-763；Jagodzinski,S.及Wesolowska；H.,Polish Journal of Chemistry,2001,75,387-400；Bolvig,S.等人，Journal of Molecular Structure,1996,378,45-59)。
通式(16)之中間物可藉由與諸如4-(胺基甲基)吡啶之適合胺，於諸如乙醇及乙酸乙酯之適合溶劑系統中，在室溫與各別溶劑之沸點之間的溫度下反應而轉化為通式(17)之中間物，該反應較佳在各別溶劑之沸點下進行，藉此反應中形成之水藉由熟習此項技術者已知之方法自反應中移除，該等方法諸如水之共沸移除(迪恩-斯塔克條件(Dean-Stark condition))或使用分子篩，從而得到通式(17)。
通式(17)之中間物與鹼及/或氧化試劑，較佳氧化劑，諸如過氧化氫於諸如甲醇之適合溶劑系統中，在室溫至各別溶劑之沸點之溫度範圍中反應，該反應較佳在各別溶劑之沸點下進行，得到通式(I)化合物。
流程9 用於製備通式(I)化合物之途徑，其中R1、R2、R3、A及E具有如上文針對通式(I)所給出之意義。另外，取代基R1、R2、R3、A 及E中任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後實現。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
試劑A、試劑B及試劑C為市售的或可根據可獲自公共領域、熟習此項技術者可理解之程序來製備。特定實例描述於後續段落中。
通式之適當經取代之1,3-二羰基環己烷(試劑A)可藉由與諸如4-(胺基甲基)吡啶之適合胺，於諸如乙醇及乙酸乙酯之適合溶劑系統中，在室溫與各別溶劑之沸點之間的溫度下反應而轉化為通式(18)之中間物，該反應較佳在各別溶劑之沸點下進行，藉此反應中形成之水藉由熟習此項技術者已知之方法自反應中移除，該等方法諸如水之共沸移除(迪恩-斯塔克條件)或使用分子篩，從而得到通式(18)。類似反應已在文獻中進行(Fowler,F.等人，Angew.Chem.Int.Ed.,2000,39,2132-2135)。
通式(18)之中間物可與適當經取代之異硫氰酸酯(B)，諸如3,5-二側氧基環己烷甲酸或5-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)環己烷-1,3-二酮或(3-羥基-5-側氧基環己-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯於諸如乙腈之適合溶劑系統中，在諸如三乙胺或DBU之適合鹼存在下，在-78℃至+100℃範圍內之溫度下反應，該反應較佳在0℃或+100℃下進行，得到通式(17)。
通式(17)之中間物與鹼及/或氧化試劑，較佳氧化劑，諸如過氧化氫於諸如甲醇之適合溶劑系統中，在室溫至各別溶劑之沸點之溫度範圍中反應，該反應較佳在各別溶劑之沸點下進行，得到通式(I)之中 間物。
流程10 用於製備通式(I)化合物之途徑，其中R1、R2、R3、A及E具有如上文針對通式(I)所給出之意義。另外，取代基R1、R2、R3、A及E中任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後實現。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
亦可使用流程3之情形中所描述之合成方法製備式(I)化合物。化合物試劑D及試劑E為市售的或可根據可獲自公共領域、熟習此項技術者可理解之程序來製備。
通式之適當經取代之1,3-二羰基環己烷(試劑A)可與通式之適當經取代之化合物(試劑D)(其中X1為適合的離去基)(諸如溴化物、氯化 物，較佳溴化物)在諸如乙酸銨之銨鹽存在下，於諸如乙醇之適合溶劑中，在0℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(19)。以此方式形成吡咯環之類似實例先前已使用內醯胺公佈(Anderson,D.R.等人，J.Med.Chem.,2007,50,2647-2654；Amici,R.等人，J.Med.Chem.,2008,51,487-501；Bargiotti,A.等人，J.Med.Chem.,2009,52,293-307)。
通式(19)之中間物可與諸如溴化銅(I)及N-溴丁二醯亞胺，較佳N-溴丁二醯亞胺之適合鹵化試劑於諸如乙腈之適合溶劑系統中，在0℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(20)。用於使吡咯溴化之類似實例先前已使用內醯胺公佈(Aiello,E.等人，J.Heterocyclic Chem.,1982,19,977-979；Duranti,A.等人，Bioorg.Med.Chem.,2003,11,3965-3973)。
通式(20)之中間物可與適合一級胺(諸如一級芳胺及一級胺，較佳一級芳胺，諸如苯胺或3-胺基噻吩)，在諸如雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(LHMDS)之鹼存在下在催化劑(諸如適合配位體，較佳2-(二第三丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯(tBuBrettPhos))存在下且在預催化劑(諸如鈀預催化劑，較佳氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(BrettPhos-PreCat MTBE醚加合物))存在下，於諸如四氫呋喃(THF)之適合溶劑系統中在0℃至200℃之溫度範圍中反應，該反應較佳在80℃下進行，得到通式(I)化合物。
流程11
流程11 用於製備通式(I)化合物之製程。另外，取代基中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後實現。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。
通式試劑F之化合物為市售的或可由熟習此項技術者合成。通式試劑G之化合物為市售的或可由熟習此項技術者合成。通式試劑E之化合物為市售的且在前述流程中已提及。通式試劑F之化合物藉由於諸如四氫呋喃(THF)之適合溶劑中，在0℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中用諸如三溴化苯基三甲基銨之適合溴化劑處理轉化為通式(21)化合物，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(21)。先前已報導1,5,6,7- 四氫-4H-吲哚-4-酮之此類溴化(Davies,H.M.L.及Manning,J.R.,J.Am.Chem.Soc.,2006,128,1060-1061；Remers,W.A.及Weiss,M.J.,J.Org.Chem.,1971,36,1241-1247)。
隨後使通式(21)化合物反應以將諸如第三丁氧基羰基(Boc)之適合保護基引入至吡咯氮上。用於引入此等保護基之試劑為熟習此項技術者熟知的(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。通式(22)化合物可與如上文所提及之通式(G)化合物(諸如芳族酸、雜芳族酸、芳族酸酯、雜芳族酸酯，較佳一級雜芳族酸及雜芳族酸酯，諸如吡啶-4-基酸及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶)在諸如碳酸銫之鹼存在下，在諸如鈀催化劑，較佳雙-(三苯基膦)二氯化鈀(II)之催化劑存在下，於諸如二甲氧基乙烷及水之適合溶劑系統中，在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中反應，該反應較佳在80℃-100℃下進行，得到通式(23)化合物。
或者，通式(21)化合物可與如上文所提及之通式化合物(試劑G)(諸如芳族酸、雜芳族酸、芳族酸酯、雜芳族酸酯，較佳一級雜芳族酸及雜芳族酸酯，諸如吡啶-4-基酸及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶)在諸如碳酸銫之鹼存在下，在諸如鈀催化劑，較佳雙-(三苯基膦)二氯化鈀(II)之催化劑存在下，於諸如二甲氧基乙烷及水之適合溶劑系統中，在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中反應，該反應較佳在80℃-100℃下進行，得到通式(19)化合物。
通式(23)中間物可與用於移除該保護基之適合的試劑反應，此類方法及用於移除此等保護基之其適合的試劑為熟習此項技術者熟知的(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。舉例而言，利用通式(23)中間物(其中PG為第三丁氧基羰基(Boc))，可與諸如鹽酸或三氟乙酸(TFA)之酸於 諸如二氯甲烷之適合溶劑系統中或使用酸作為溶劑，在0℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(19)化合物。
通式(19)之中間物可與諸如溴化銅(I)及N-溴丁二醯亞胺，較佳N-溴丁二醯亞胺之適合鹵化試劑於諸如乙腈之適合溶劑系統中，在0℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(20)。用於使吡咯溴化之類似實例先前已使用內醯胺公佈(Aiello,E.等人，J.Heterocyclic Chem.,1982,19,977-979；Duranti,A.等人，Bioorg.Med.Chem.,2003,11,3965-3973)。
通式(20)之中間物可與適合的一級胺，諸如一級芳胺及一級胺，較佳一級芳胺，諸如苯胺或3-胺基噻吩在諸如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(LHMDS)之鹼存在下，在催化劑(諸如鈀催化劑，較佳2-(二第三丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯(tBuBrettPhos))存在下，於諸如四氫呋喃(THF)之適合溶劑系統中，在0℃至200℃之溫度範圍中反應，該反應較佳在80℃下進行，得到通式(I)化合物。
流程12：用於製備通式(Ib)化合物之途徑，其中R1、R2、R3、R5、A、Q及m具有如上文針對通式(I)所給出之意義且R15表示R6-C(O)-或R7R8N-C(O)-。
通式(I-a)之中間物與醯化試劑(可當場產生之醯化劑)反應，得到通式(I-b)化合物。此等類型反應為熟知的(所選文獻實例為：S. Miwatashi等人，J.Med.Chem.,2005,48,5966-5979；J.Zhao等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2014,24,.2802-2806；M.P.Hay等人，J.Med.Chem.,2010,53,787-797；J.M.Keith等人，Med.Chem.Lett,2012,3,823-827；J.Liang等人，Eur.J.Med.Chem.,2013,67,175-187)。
此等類型試劑之非限制實例為：
i)羧酸與典型地在醯胺鍵形成中所用之脫水試劑，諸如(HBTU、HATU、PyBOP、BOP、T3P、EDC、DIC、DCC)
ii)酸氟化物、酸氯化物、酸溴化物，較佳在鹼存在下
iii)酸酐，較佳在鹼存在下
iv)氯甲酸酯，較佳在鹼存在下
v)異氰酸酯，較佳在鹼存在下
vi)異硫氰酸酯，較佳在鹼存在下
通式(I-a)中間物與含羰基化合物，諸如醇、醛及酮(較佳醛)在還原劑存在下反應，得到通式(I-b)化合物。亦稱為還原胺化之此等類型反應為熟知的(所選文獻實例為：Martinez-Asencio等人，Tetrahedron Letts.,2010,51,325-327；Martinez-Asencio等人，Org.Biomol.Chem.,2009,7,2176-2181；Ikeda等人，Eur.J.Med.Chem.,2011,46,636-646)。
此等類型試劑之非限制實例為：
i)醇與2-胺基吡啶，在例如KO t Bu之鹼及乙酸銅或奈米Fe3O4存在下(Martinez-Asencio等人，Tetrahedron Letts.,2010,51,325-327；Martinez-Asencio等人，Org.Biomol.Chem.,2009,7,2176-2181)。
ii)醛與還原劑，諸如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉或參(乙醯氧基)硼氫化鈉，較佳在諸如乙酸之酸存在下；Ikeda等人，Eur.J.Med.Chem.,2011,46,636-646；Eur.J.Med.Chem.,2000,35,815-826； Betzel等人，Bioconjugate Chem.,2013,24,205-214。
iii)在催化氫化條件下之醛與催化劑，諸如在H2氛圍下之Pd/NiO(Yang等人，Synth.Commun.,2014,44,1314-1322)。
流程13 用於製備通式(I-d)化合物之製程，其中R1、R2、R3、A、E具有如針對通式(I)所給出之意義且Q表示(=NOH)。通式(I-c)化合物(其中Q表示O)可轉化為通式(I-d)化合物(其中Q表示(=NOH))，其藉由用含有一或多個NH2基團之適合試劑(諸如胺、氧基胺、羥胺、腙或肼，較佳羥胺)於諸如乙醇、甲醇、水、DMF、四氫呋喃(THF)，較佳乙醇之適合溶劑中，在-78℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中處理，該反應較佳在RT至各別溶劑之沸點下進行，得到通式(I)。先前已報導此類轉化(Kesten等人，J.Med.Chem.,1992,35,3429-3447；Bisejieks等人，Heteocyclic Comunn.,2005,11,9-12；Maillard等人，Eur.J.Med.Chem.,1984,19,451-456；Hassan,Molecules,2013,18,2683-2711)。
流程14
流程14 用於製備通式(I-g)化合物之途徑，其中R1、R3、R7、R8、A、E及Q具有如上文針對通式(I)所給出之意義。通式(I-e)之中間物在酸性或鹼性條件，較佳鹼性條件下使用諸如NaOH之鹼金屬氫氧化物水解，得到通式(I-f)之中間物。通式(I-f)之中間物與親核試劑，較佳胺，使用脫水試劑，諸如HBTU、HATU、PyBOP、BOP、T3P、EDC、DIC、DCC反應，得到通式(I-g)化合物，此等類型反應為熟習此項技術者熟知的(所選文獻實例為：Su，等人，J.Nat.Prod.,2001,64,466；Sakagami，等人，Chem.Pharm.Bull.,2007,55,37；Demont，等人，Synlett.,2004,684；Jackson，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2002,12,1093)。
流程15
流程15 用於製備通式(I-m)化合物之途徑，其中R1、R3、R5、R7、R8、A、E、m及Q具有上文針對通式(I)所給出之意義且R15表示R6-C(O)-或R7R8N-C(O)-。通式(I-h)之中間物與醯化試劑(可當場產生之磺醯化試劑或醯化劑)反應，得到通式(I-j)化合物，此等類型反應為熟習此項技術者熟知的(所選文獻實例為：S.Miwatashi，等人，J.Med.Chem.,2005,48,5966-5979；J.Zhao，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2014,24,.2802-2806；M.P.Hay，等人，J.Med.Chem.,2010,53,787-797；J.M.Keith，等人，Med.Chem.Lett,2012,3,823-827；J.Liang，等人，Eur..J.Med.Chem.,2013,67,175-187；D.Lesuisse，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21,2224-2228)。
此等類型試劑之非限制實例可為：
i)羧酸與典型地在醯胺鍵形成中所用之脫水試劑，諸如(HBTU、HATU、PyBOP、BOP、T3P、EDC、DIC、DCC)
ii)酸氟化物、酸氯化物、酸溴化物，較佳在鹼存在下
iii)酸酐，較佳在鹼存在下
iv)氯甲酸酯，較佳在鹼存在下
v)異氰酸酯，較佳在鹼存在下
通式(I-j)之中間物在酸性或鹼性條件，較佳鹼性條件下使用諸如NaOH之鹼金屬氫氧化物水解，得到通式(I-k)之中間物。通式(I-k)之中間物與親核試劑，較佳胺，使用脫水試劑，諸如HBTU、HATU、PyBOP、BOP、T3P、EDC、DIC、DCC反應，得到通式(I-m)之中間物，此等類型反應為熟習此項技術者熟知的(所選文獻實例為：Su，等人，J.Nat.Prod.,2001,64,466；Sakagami，等人，Chem.Pharm.Bull.,2007,55,37；Demont，等人，Synlett.,2004,684；Jackson，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2002,12,1093)。
流程16 用於製備通式(I-q)化合物之途徑，其中R1、R3、R11、A、E及Q具有上文針對通式(I)所給出之意義且LG為離去基，諸如F、Cl、Br、I或磺酸芳酯，諸如對甲苯磺酸酯或磺酸烷基酯，諸如甲烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯。通式(I-p)中間物可使用熟習此項技術者熟知之方法轉化為通式(I-q)之中間物。(所選文獻實例為：Carro，等人， Eur.J.Med.Chem.,2014,71,237；Heathcock，等人，J.Am.Chem.Soc.,1982,104,1907；Matsumoto等人，Tetrahedron Lett.,2000,41,8393；Lightner，等人，J.Am.Chem.Soc.,1985,107,7499；Ryall，等人，Synth.Commun.,1990,20,431；Tsuda等人，Chem.Pharm.Bull.,1990,38,2136)。
流程17 用於製備通式(I-s)化合物之途徑，其中R1、R3、A、E及Q具有上文針對通式(I)所給出之意義且R16表示R6-C(O)-、R6-O-C(O)-或R7R8N-C(O)-。通式(I-r)之中間物與醯化試劑(可當場產生之醯化劑)反應，得到通式(I-s)化合物。此等類型反應為熟知的(所選文獻實例為：S.Miwatashi等人，J.Med.Chem.,2005,48,5966-5979；J.Zhao等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2014,24,.2802-2806；M.P.Hay等人，J.Med.Chem.,2010,53,787-797；J.M.Keith等人，Med.Chem.Lett,2012,3,823-827；J.Liang等人，Eur.J.Med.Chem.,2013,67,175-187)。
此等類型試劑之非限制實例為：
i)羧酸與典型地在醯胺鍵形成中所用之脫水試劑，諸如(HBTU、HATU、PyBOP、BOP、T3P、EDC、DIC、DCC)
ii)酸氟化物、酸氯化物、酸溴化物，較佳在鹼存在下
iii)酸酐，較佳在鹼存在下
iv)氯甲酸酯，較佳在鹼存在下
v)異氰酸酯，較佳在鹼存在下
vi)異硫氰酸酯，較佳在鹼存在下
通式(I-r)中間物與含羰基化合物，諸如醇、醛及酮(較佳醛)在還原劑存在下反應，得到通式(I-s)化合物。亦稱為還原胺化之此等類型反應為熟知的(所選文獻實例為：Martinez-Asencio等人，Tetrahedron Letts.,2010,51,325-327；Martinez-Asencio等人，Org.Biomol.Chem.,2009,7,2176-2181；Ikeda等人，Eur.J.Med.Chem.,2011,46,636-646)。
此等類型試劑之非限制實例為：
iv)醇與2-胺基吡啶，在例如KOtBu之鹼及乙酸銅或奈米Fe3O4存在下(Martinez-Asencio等人，Tetrahedron Letts.,2010,51,325-327；Martinez-Asencio等人，Org.Biomol.Chem.,2009,7,2176-2181)。
v)醛與還原劑，諸如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉或參(乙醯氧基)硼氫化鈉，較佳在諸如乙酸之酸存在下；Ikeda等人，Eur.J.Med.Chem.,2011,46,636-646；Eur.J.Med.Chem.,2000,35,815-826；Betzel等人，Bioconjugate Chem.,2013,24,205-214。
vi)在催化氫化條件下之醛與催化劑，諸如在H2氛圍下之Pd/NiO(Yang等人，Synth.Commun.,2014,44,1314-1322)。
流程18 用於製備通式(I)化合物之途徑，其中R1、R2、R3、A、E及Q具有如上文針對通式(I)所給出之意義。
通式(I-t)化合物可藉由視情況在相轉移催化劑或冠醚存在下，於諸如乙醇、甲醇、水、DMF、四氫呋喃(THF)，較佳DMF之適合溶劑中，在-78℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中用適合的鹼(諸如鹼金屬碳酸酯、鹼金屬氫碳酸酯、鹼金屬氫氧化物、氫化鈉、鹼金屬醇鹽、LHMDS)處理轉化為通式(I)化合物，其中含有適合的離去基(諸如F、Cl、Br、I或磺酸芳酯，諸如對甲苯磺酸酯或磺酸烷基酯，諸如甲烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯)之烷化試劑為市售的或可由熟習此項技術者合成，該反應較佳在RT至各別溶劑之沸點下進行，得到通式(I)。
先前已報導此類轉化(Zhang等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,3233-3237；WO2008/132434 A2，Kang等人，Bioorg.Med.Chem.,2010,18,6156-6169；Vanotti等人，J.Med.Chem.,2008,51,487-501)。
流程19 用於製備通式(I-x)化合物之途徑，其中R1、R3、R6、A、E及Q具有如上文針對通式(I)所給出之意義且t為1或2。通式(I-v)之中間物可與氧化劑(諸如間氯過苯甲酸、過氧化氫、二甲基二環氧乙烷)於諸如二氯甲烷、氯仿、丙酮之適合溶劑系統中，在-78℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中反應，得到通式(I-x)化合物，此等類型反應為熟習此項技術者熟知的(所選文獻實例為：C.J.Moody等人，Terahedron.,1990,46,6525-6544；K.Matsumoto，等人，Heterocycles,2008,76,191-196)。
為熟習此項技術者所知的是，若在起始或中間化合物上存在多個反應中心，則可能需要藉由保護基暫時阻斷一或多個反應中心以允許反應特定在所需反應中心處進行。有關大多數經證實保護基之使用的詳細描述可見於例如T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1999，第3版或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000中。
以本身已知之方式，例如藉由在真空中蒸餾出溶劑及使所獲得之殘餘物自適合溶劑中再結晶或使其進行慣用純化方法(諸如在適合載體材料上進行層析)中之一者來分離及純化根據本發明之化合物。此外，具有充分鹼性或酸性官能基之本發明化合物之逆相製備型HPLC可導致形成鹽，諸如在本發明化合物為充分鹼性之情況下，形成例如三氟乙酸鹽或甲酸鹽；或在本發明化合物為充分酸性之情況下，形成例如銨鹽。此類型之鹽可藉由多種熟習此項技術者已知之方法而分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，或用作後續生物分析中之鹽。另外，分離本發明化合物期間之乾燥過程可能不完全移除痕量共溶劑(尤其諸如甲酸或三氟乙酸)，從而得到溶劑合物或包合複合物。熟習此項技術者將認識到，溶劑合物或包含複合物就用於後續生物分析中而言為可接受的。應理解，如本文中所描述分離之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼、溶合物、包合複合物)未必為其中該化合物可應用於生物分析以便定量特定生物活性的唯一形式。
根據本發明之化合物之鹽可藉由將游離化合物溶解於適合溶劑(例如酮，諸如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醚，諸如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；氯化烴，諸如二氯甲烷或氯仿；或低分子量脂族醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇)中，該溶劑含有所需酸或鹼或隨後添加所需酸或鹼至其中來獲得。視關於一元或多元酸或鹼而定且視所需何種鹽而定，酸或鹼可以等莫耳定量比或不同於此之比率用於鹽製備 中。鹽係藉由用非鹽溶劑過濾、再沈澱、沈澱或藉由蒸發溶劑而獲得。所獲得之鹽可轉化為游離化合物，該等游離化合物又可轉化為鹽。以此方式，例如可作為工業規模製造中之過程產物獲得的醫藥學上不可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法轉化為醫藥學上可接受之鹽。尤其較佳為鹽酸鹽及用於實例部分中之方法。
根據本發明之化合物及鹽之純非對映異構體及純對映異構體可例如藉由不對稱合成，藉由在合成中使用對掌性起始化合物且藉由分離合成中所獲得之對映異構及非對映異構混合物來獲得。
對映異構及非對映異構混合物可藉由熟習此項技術者已知之方法分離為純對映異構體及純非對映異構體。較佳地，非對映異構混合物係藉由結晶(尤其分步結晶)或層析來分離。對映異構混合物可例如藉由與對掌性助劑形成非對映異構體、解析所得非對映異構體且移除對掌性助劑來分離。作為對掌性助劑，可經由形成非對映異構鹽使用例如對掌性酸(諸如杏仁酸)來分離對映異構鹼且使用對掌性鹼來分離對映異構酸。此外，諸如非對映異構酯之非對映異構衍生物可分別使用對掌性酸或對掌性醇作為對掌性助劑，分別由醇之對映異構混合物或酸之對映異構混合物形成。另外，非對映異構複合物或非對映異構籠形物可用於分離對映異構混合物。或者，對映異構混合物可在層析中使用對掌性分離管柱來分離。用於分離對映異構體之另一適合方法為酶促分離。
本發明之一個較佳態樣為根據實例製備如技術方案1至5之化合物的方法以及用於其製備之中間物。
視情況，根據本發明之式(I)化合物可轉化為其鹽，或視情況，根據本發明之化合物之鹽可轉化為游離化合物。相應方法為熟習此項技術者所慣用。
商業效用
如上文所提及，已意外發現，本發明化合物可有效抑制Bub1最終導致之細胞死亡(例如細胞凋亡)，且因此可用於治療或預防不受控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發發炎反應之疾病；或伴隨著不受控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病；尤其其中不受控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發發炎反應係由Bub1介導之疾病，諸如良性及惡性瘤形成，更尤其血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移瘤(例如白血病及骨髓發育不良症候群)、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移瘤)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿學腫瘤(包括腎、膀胱及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移瘤，尤其乳房、膀胱、骨骼、大腦、中樞及周邊神經系統、子宮頸、結腸、內分泌腺(例如甲狀腺及腎上腺皮質)之血液學腫瘤、實體腫瘤及/或轉移瘤、內分泌腫瘤、子宮內膜、食道、胃腸腫瘤、生殖細胞、腎臟、肝臟、肺臟、喉及下嚥、間皮瘤、卵巢、胰臟、前列腺、直腸、腎、小腸、軟組織、胃、皮膚、睪丸、輸尿管、陰道及外陰以及惡性瘤形成，包括該等器官中之原發性腫瘤及遠端器官中之相應繼發性腫瘤(「腫瘤轉移」)。血液學腫瘤可例如例示為白血病及淋巴瘤之侵襲性及惰性形式，亦即非霍奇金氏病(non-Hodgkins disease)、慢性骨髓白血病及急性骨髓白血病(CML/AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤及T細胞淋巴瘤。亦包括骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤形成、副腫瘤症候群、未知原發性位點之癌症以及AIDS相關惡性腫瘤。
本發明之另一態樣為根據本發明之式(I)化合物用於治療子宮頸、乳房、非小細胞肺、前列腺、結腸及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移瘤之用途，尤其較佳用於其治療，以及治療子宮頸、乳房、非小細胞 肺、前列腺、結腸及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移瘤之方法，該方法包含投與有效量之根據本發明之化合物。
本發明之一個態樣為根據本發明之式(I)化合物用於治療子宮頸腫瘤之用途以及治療子宮頸腫瘤之方法，該方法包含投與有效量之根據本發明之化合物。
因此，根據本發明之一態樣，本發明係關於根據本發明之式(I)化合物或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體；或該N-氧化物之鹽、互變異構體或立體異構體，尤其為其醫藥學上可接受之鹽或如本文中所描述且定義之其混合物，其適用於治療或預防疾病，尤其適用於治療疾病。
因此，本發明之另一特定態樣為上文所描述之根據本發明之式(I)化合物之用途，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其為其醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其用於預防或治療過度增殖病症或對細胞死亡(亦即細胞凋亡)誘導有反應之病症。
如本文所使用，術語「不當」在本發明之情形內，尤其在「不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應」之情形下，應理解為較佳意謂反應低於或高於正常，且關聯、造成或引起該等疾病之病變。
較佳地，用於治療或預防疾病，尤其治療，其中疾病為血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移瘤。
另一態樣為根據本發明之式(I)化合物用於治療子宮頸、乳房、非小細胞肺、前列腺、結腸及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移瘤，尤其較佳用於其治療之用途。較佳態樣為根據本發明之式(I)化合物用於預防及/或治療子宮頸腫瘤，尤其較佳用於其治療之用途。
本發明之另一態樣為根據本發明之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其為其醫藥學上可 接受之鹽或如本文所描述之其混合物之用途，其用於製造供治療或預防疾病用之藥劑，其中此類疾病為過度增殖病症或對細胞死亡(例如細胞凋亡)誘導有反應之病症。在一實施例中，疾病為血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移瘤。在另一實施例中，疾病為子宮頸、乳房、非小細胞肺、前列腺、結腸及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移瘤，在一較佳態樣中，疾病為子宮頸腫瘤。
治療過度增生性病症之方法
本發明係關於一種使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物過度增生性病症之方法。化合物可用於使細胞增殖及/或細胞分裂受到抑制、阻斷、降低、減少等及/或產生細胞死亡，例如細胞凋亡。此方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與有效治療病症之量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等。過度增生性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及侵襲皮膚之其他增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移癌。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及 外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜胚細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑色素瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑色素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及中樞神經系統淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
此等病症在人類中已得到充分表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所述之術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係按照慣例使用，例如管理或護理個體以便對抗、減輕、減少、緩解、改良疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀等。
治療激酶病症之方法
本發明亦提供用於治療與異常有絲分裂原細胞外激酶活性相關 的病症之方法，該等病症包括(但不限於)中風、心臟衰竭、肝腫大、心肥大、糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、囊腫性纖維化、異種移植排斥反應症狀、敗血性休克或哮喘。
有效量之本發明化合物可用於治療此類病症，包括上文[先前技術]部分中所提及之彼等疾病(例如癌症)。儘管如此，不論作用機制及/或激酶與病症之間的關係如何，此類癌症及其他疾病均可用本發明化合物治療。
片語「異常激酶活性」或「異常酪胺酸激酶活性」包括編碼激酶之基因或該基因所編碼之多肽的任何異常表現或活性。此類異常活性之實例包括(但不限於)基因或多肽之過表現；基因擴增；產生組成性活性或活性過高之激酶活性的突變；基因突變、缺失、取代、添加等。
本發明亦提供抑制激酶活性、尤其有絲分裂原細胞外激酶活性之方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物，包括其鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如酯)及其非對映異構形式。可抑制細胞中(例如活體外)或哺乳動物個體、尤其需要治療之人類患者之細胞中的激酶活性。
治療血管生成病症之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成相關之病症及疾病的方法。
血管生成之不當及異位表現可能對生物體有害。大量病理學病狀與額外血管生長相關。此等包括例如糖尿病性視網膜病變、局部缺血性視網膜靜脈閉塞及早產兒視網膜病變[Aiello等人New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人Lab.Invest.1995,72,638]、年齡相關之黃斑變性[AMD；參見Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增 生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、支架中再狹窄、血管移植再狹窄等。另外，與癌性及贅生性組織相關之血液供應增加促進生長，導致快速腫瘤擴大及轉移。此外，腫瘤中新血管及淋巴管之生長向反叛細胞提供逃脫途徑，從而促進癌轉移及隨後之癌擴散。因此，本發明化合物可用於治療及/或預防前述血管生成病症中之任一者，例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由使內皮細胞增生或涉及血管生成之其他類型受到抑制、阻斷、降低、減少等，以及引起此類細胞類型之細胞死亡，例如細胞凋亡。
較佳地，該方法之疾病為血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移瘤。
本發明化合物尤其可用於治療及預防(prevention，亦即prophylaxis)，尤其用於治療腫瘤生長及轉移，尤其用於在有或無預治療腫瘤生長之情況下治療所有適應症及階段之實體腫瘤。
本發明化合物之醫藥組合物
本發明亦關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。此等組合物可用於藉由投與有需要之患者來實現所需藥理學效應。出於本發明之目的，患者為需要治療特定病狀或疾病之哺乳動物，包括人類。
因此，本發明包括包含醫藥學上可接受之載劑或助劑及醫藥有效量之本發明化合物或其鹽的醫藥組合物。
本發明之另一態樣為包含醫藥學上有效量之根據本發明之式(I)化合物及醫藥學上可接受之助劑的醫藥組合物，其用於治療上文所提及之疾病，尤其用於治療血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移瘤。
醫藥學上可接受之載體或助劑較佳為在符合活性成分之有效活性之濃度下對患者無毒且無害之載體，以使得任何可歸因於載體之副作用不會使活性成分之有益效應失效。載劑及助劑為幫助組合物變得 適用於投與之所有類型的添加劑。
化合物之醫藥學上有效量較佳為對所治療之特定病狀產生結果或施加預期影響之量。
本發明化合物可與此項技術中所熟知之醫藥學上可接受之載劑或助劑一起，使用包括立即釋放、緩釋及延時釋放製劑之任何有效習知單位劑型經口、非經腸、局部、經鼻、經眼部、經眼、舌下、經直腸、經陰道及其類似途徑投與。
就經口投與而言，可將化合物調配為固體或液體製劑，諸如膠囊、丸劑、錠劑、糖衣錠、口含錠、熔融劑、散劑、溶液、懸浮液或乳液，且可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單位劑型可為膠囊，其可為含有例如界面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑(諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉)之助劑的普通硬殼或軟殼明膠型膠囊。
在另一實施例中，可將本發明化合物與習知錠劑基質(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)及以下各物之組合一起製成錠劑：黏合劑，諸如阿拉伯膠(acacia)、玉米澱粉或明膠；旨在輔助錠劑在投與後分解及溶解之崩解劑，諸如馬鈴薯澱粉、海藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠；旨在改良錠劑顆粒之流動且防止錠劑材料黏附於錠劑壓模及衝頭之表面的潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；旨在增強錠劑之美觀品質且使其較能為患者接受之染料、著色劑及調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。適用於口服液體劑型之適合賦形劑包括磷酸二鈣；及稀釋劑，諸如水及醇，例如乙醇、苯甲醇及聚乙烯醇，其中添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他材料可以包衣形式存在或以其他方式改變劑量單元之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或二者包覆包衣。
分散性散劑及粒劑適用於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混雜物。適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑由上文已提及之彼等者例示。亦可存在上文所描述之額外賦形劑，例如彼等甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。適合的乳化劑可為(1)天然存在之樹膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然存生之磷脂，諸如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；(4)該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。此類調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)及調味劑及著色劑。
本發明化合物亦可非經腸(亦即皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜內)投與，較佳以化合物於生理學上可接受之稀釋劑與醫藥載劑中的可注射劑型投與，該醫藥載劑可為添加或未添加醫藥學上可接受之界面活性劑(諸如皂或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑的無菌液體或液體混合物，諸如水、生理鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液；醇，諸如乙醇、異丙醇或十六烷醇；二 醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，諸如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環戊烷-4-甲醇；醚，諸如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯。
可用於本發明之非經腸調配物中之說明性油為石油、動物油、植物油或合成來源之油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟脂及礦物油。適合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。適合的脂肪酸酯為例如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。適合的皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽，且適合的清潔劑包括陽離子型清潔劑，例如二甲基二烷基銨鹵化物、烷基吡錠鹵化物及烷基胺乙酸鹽；陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸鹽，烷基、烯烴、醚及單甘油酯硫酸鹽及磺基丁二酸鹽；非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)，或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸酯及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明之非經腸組合物典型地在溶液中含有約0.5重量%至約25重量%之活性成分。亦宜使用防腐劑及緩衝劑。為了最小化或消除注射部位處之刺激，此類組合物可含有親水親油平衡值(hydrophile-lipophile balance；HLB)較佳約12至約17的非離子界面活性劑。此類調配物中之界面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%之範圍內。界面活性劑可為具有高於HLB的單一組分或可為兩種或多於兩種具有所需HLB之組分之混合物。
用於非經腸調配物中之說明性界面活性劑為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及環氧乙烷與藉由環氧丙烷與丙二醇縮合所形成之疏水性基質的高分子量加成物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。此類懸浮液可根據已知方法使用以下來調配：適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑，諸如 羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，其可為天然存在之磷脂，諸如卵磷脂；環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙氧基十六醇；環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己醣醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可採用的稀釋劑及溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及等張葡萄糖溶液。另外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。另外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
本發明組合物亦可以用於經直腸投與藥物之栓劑形式投與。可藉由將藥物與適合無刺激賦形劑混合來製備此等組合物，該賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融而釋放藥物。此類材料為例如可可脂及聚乙二醇。
用於非經腸投與之控制釋放調配物包括此項技術中已知之脂質聚合微球及聚合凝膠調配物。
可能需要或必需經由機械遞送裝置將醫藥組合物引入患者中。用於遞送醫藥劑之機械遞送裝置的建構及使用在此項技術中已熟知。例如向腦直接投與藥物之直接投與技術通常涉及將藥物遞送導管置入患者之腦室系統中以繞過血腦障壁。一種用於將藥劑輸送至身體之特定解剖學區域的此類可植入式遞送系統描述於1991年4月30日頒佈之美國專利第5,011,472號中。
本發明組合物在需要或必需時亦可含有醫藥學上可接受之其他 習知混配成分(一般稱為載劑或稀釋劑)。可利用用於製備呈適當劑型之此類組合物之習知程序。
此類成分及程序包括以下各自以引用的方式併入本文中之參考文獻中所述者：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
適當時可用於調配適於其預期投與途徑之組合物的常用醫藥成分包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、三乙醇胺)；吸附劑(實例包括(但不限於)粉末纖維素及活性炭)；氣溶膠推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；排氣劑-實例包括(但不限於)氮氣及氬氣；抗真菌防腐劑(實例包括(不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實例包括(但不限於)苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、氯化十六烷基吡錠、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏合材料(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳族糖漿、芳族酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射劑及抑菌注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及依地酸)；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅3號、FD&C紅20號、FD&C黃6號、FD&C藍2號、D&C綠5號、D&C橙5號、D&C紅8號、焦糖色及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇(cetomacrogol)、十六醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；囊封劑(實例包括(但不限於)明膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素)，調味劑(實例包括(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可豆、薄荷醇、橙油、薄荷油及香草精)；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)； 研和劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油)；油類(實例包括(但不限於)花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟脂、親水性石蠟脂、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；滲透增強劑(經皮遞送)(實例包括(但不限於)一元醇或多元醇、一價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜、醯胺、醚、酮及脲)，塑化劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌注用水)；硬化劑(實例包括(但不限於)十六烷醇、十六醇酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及維格姆(veegum))；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜糖(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)； 錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑包衣劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫二鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、泊拉可林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉)；錠劑滑動劑(實例包括(但不限於)膠態二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟(carnuba wax)及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、十六烷醇及石蠟)；張力劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包括(但不限於)海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉及黃蓍)；及濕潤劑(實例包括(但不限於)十七碳伸乙基氧基十六醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂 酸酯)。
根據本發明之醫藥組合物可說明如下：無菌靜脈內溶液：可使用無菌可注射水製造所需本發明化合物之5mg/mL溶液，且視需要調節pH值。將溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1-2mg/mL以供投與且以靜脈內輸注形式經約60分鐘投與。
用於靜脈內投與之凍乾粉末：可用(i)100-1000mg呈凍乾粉末形式之本發明之所需化合物、(ii)32-327mg/mL檸檬酸鈉及(iii)300-3000mg葡聚糖40來製備無菌製劑。調配物經無菌可注射生理食鹽水或5%右旋糖復原至10至20mg/mL之濃度，經生理食鹽水或5%右旋糖進一步稀釋至0.2-0.4mg/mL且經15-60分鐘藉由靜脈內推注或靜脈內輸注來投與。
肌肉內懸浮液：可製備以下溶液或懸浮液用於肌肉內注射：
50mg/mL所需水不溶性本發明化合物
5mg/mL羧甲基纖維素鈉
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化鈉
9mg/mL苯甲醇
硬殼膠囊：大多數膠囊單元藉由各自用100mg粉末狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂填充標準兩片硬明膠膠囊來製備。
軟明膠膠囊：製備活性成分於易消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物，且藉助於正位移泵將其注入熔融明膠中以形成含有100mg活性成分之軟明膠膠囊。將膠囊洗滌且乾燥。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備水可混溶之醫藥混合物。
錠劑：大多數錠劑藉由習知程序製備，以使得劑量單位為100 mg活性成分、0.2mg膠態二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖。可應用適當水性及非水性包衣來增加適口性，改良美觀性及穩定性或延遲吸收。
立即釋放錠劑/膠囊：此等劑型為藉由習知及新穎方法製得之固體口服劑型。此等單位劑型無水口服，以便藥物即刻溶解及遞送。將活性成分混入含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成分的液體中。此等液體藉由冷凍乾燥及固態萃取技術固化成固體錠劑或囊片。藥物化合物可與黏彈性及熱彈性糖及聚合物或起泡組分壓縮產生無需水即可立即釋放的多孔性基質。
劑量及投與
基於已知用於評估可用於治療過度增生性病症及血管生成病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及用於測定對哺乳動物之以上所鑑別之病狀之治療的標準藥理學分析，且藉由比較此等結果與用於治療此等病狀之已知藥劑之結果，可容易地測定用於治療各種所需適應症之本發明化合物的有效劑量。治療此等病狀中之一者所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮因素而變化極大：所用特定化合物及劑量單位、投與模式、療程、所治療患者之年齡及性別，及所治療病狀之性質及程度。
欲投與之活性成分之總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001mg至約200mg且較佳為每日每公斤體重約0.01mg至約20mg。臨床上適用之給藥時程之範圍將為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。另外，「藥物假期」(其中在一定時間段內不給與患者藥物)可有益於藥理學效應與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成分，且可每天投與一或多次或少於一天一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之平均日劑量較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日經直腸給藥 方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日經陰道給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日局部給藥方案較佳為0.1至200mg，每天投與次數介於一次至四次之間。經皮濃度較佳為維持0.01至200mg/kg日劑量所需之濃度。平均每日吸入給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至100mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據如主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投與時間、投與途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素而變。所需治療模式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
組合療法
本發明化合物可以單一醫藥劑形式或與一或多種其他醫藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之副作用。彼等組合之醫藥劑可為具有抗增生作用(諸如用於治療血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移瘤)之其他藥劑，及/或用於治療非所需副作用之藥劑。本發明亦關於此類組合。
適用於與本發明組合物一起使用之其他抗過度增生劑包括(但不限於)已在以下文獻中確認可用於治療贅生性疾病之彼等化合物：Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版)，編者Molinoff等人，由McGraw-Hill出版，第1225-1287頁，(1996)，該文獻在此以引用的方式併入，尤其為如上文所定義之(化學治療)抗癌劑。視具體情況而定，組合可為非固定組合或固定劑量組合。
針對特定藥理學或醫藥特性之測試方法為熟習此項技術者所熟知。
本文所描述之實例測試實驗用以說明本發明且本發明不限於所給出之實例。
如熟習此項技術者將瞭解，本發明不限於本文所描述之特定實施例，但涵蓋屬於如所附申請專利範圍所定義之本發明精神及範疇內之該等實施例之所有修改。
以下實例更詳細說明本發明而非限制其。製備未明確描述之其他本發明化合物可以類似方式製備。
實例中提及之化合物及其鹽表示本發明之較佳實施例以及覆蓋如特定實例所揭示之根據本發明之式(I)化合物的殘基之所有子組合的申請專利範圍。
實驗部分內之術語「根據」係以所提及之程序「類似於」使用的意義使用。
下表列舉此段落及中間物實例及實例章節中所用的縮寫，只要其未在本文主體中說明。
其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者所慣用之意義。
本申請案中所描述之本發明之各種態樣藉由不以任何方式限制本發明之以下實例來說明。
在結構式中使用波浪鍵()來指示在其所連接之相應對掌性中 心處之立體異構體的混合物。或者，亦可在結構式中使用簡單鍵()來指示其所連接之相應對掌性中心處之立體異構體的混合物。若對掌性中心之絕對組態尚未測定，則已分離之立體異構體鑑別為異構體n(例如異構體1、異構體2)。可藉由熟習此項技術者已知之方法，諸如結晶對映異構體之XRPD來進行絕對組態之測定。
特定實驗描述
以下特定實驗描述中之NMR波峰形式係如其在光譜中呈現來陳述，尚未考慮可能之更高級效應。採用微波照射之反應可用視情況配備有機器人單元之Biotage Initator®微波烘箱來進行。所報導之採用微波加熱的反應時間意欲理解為達到指定反應溫度後之固定反應時間。根據本發明方法製造之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在純化相同化合物之若干方式。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶純化。在一些情況下，可使用適合溶劑攪拌去雜質。在一些情況下，化合物可藉由層析、尤其急驟管柱層析，使用例如預裝填矽膠濾筒(例如來自Separtis，諸如Isolute®急驟矽膠或Isolute®急驟NH2矽膠以及Isolera®自動純化劑(Biotage))及溶離劑(諸如例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)來純化。在一些情況下，化合物可藉由製備型HPLC純化，該製備型HPLC使用例如配備有二極體陣列偵測器及/或聯機電噴霧電離質譜儀之Waters自動純化器，與適合之預填充逆相管柱及可含有添加劑(諸如三氟乙酸、甲酸或氨水)的諸如水及乙腈之梯度之溶離劑組合。在一些情況下，如上文所描述之純化方法可提供具有充分鹼性或酸性官能基、呈鹽形式的彼等本發明化合物，諸如在本發明化合物為充分鹼性之情況下，例如呈三氟乙酸鹽或甲酸鹽形式；或在本發明化合物為充分酸性之情況下，例如呈銨鹽形式。此類型之 鹽可藉由熟習此項技術者已知之各種方法分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，或用作後續生物分析中之鹽。應理解，呈如本文所描述之分離形式之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼等)未必為該化合物可應用於生物分析以便定量特定生物活性的唯一形式。
以下實例中所報導之產率百分比係基於以最低莫耳量使用之起始組分。空氣及水分敏感性液體及溶液係經由注射器或套管轉移，且經由橡膠隔墊引入反應容器中。商業級試劑及溶劑不經進一步純化即使用。術語「在真空中濃縮」係指在約15mm Hg之最小壓力下使用Buchi旋轉蒸發器。所有溫度均未經校正以攝氏度(℃)報導。
為了能更好地理解本發明，闡述以下實例。此等實例僅為達成說明之目的，且並不應視為以任何方式限制本發明之範疇。本文中所提及之所有公開案均以全文引用之方式併入。
分析型LC-MS條件
除非另外說明，否則隨後特定實驗描述中給出之LC-MS資料係指以下條件：
製備型HPLC條件
除非另外說明，否則隨後特定實驗描述中之「藉由製備型HPLC 純化」係指以下條件：
分析(預分析及後分析：方法A)：
分析(預分析及後分析：方法B)：
製備型HPLC(方法酸性)：
製備型HPLC(方法鹼性)：
製備型HPLC(方法對掌性)：
急驟管柱層析條件
如隨後特定實驗描述中所陳述之「藉由(急驟)管柱層析來純化」係指使用Biotage Isolera純化系統。關於技術規範，參見www.biotage.com上之「Biotage product catalogue」。
實例 實例1 (6RS)-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮 1-3：(4RS)-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-2-羥基-6-側氧基-N-苯基環己-1-烯-1-硫代碳醯胺
在3℃下向(5RS)-5-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-3-羥基環己-2-烯-1-酮(20.0g，52.6mmol；可根據EP 2617720製備)及苯基異硫氰酸酯(6.29mL，52.6mmol)於MeCN(90mL)中之溶液中添加DBU(13.3mL，89.3mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽340g，EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(20.1g，74%)。
1-2：(4RS)-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-6-側氧基-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-1-烯-1-硫代碳醯胺
在100℃下加熱(4RS)-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-2-羥基-6-側氧基-N-苯基環己-1-烯-1-硫代碳醯胺(3-3；20.1g，39.0mmol)及4-(甲基胺基)吡啶(7.92mL，77.9mmol)於DMA(110mL)中之溶液2小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽340g，EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(11.0g，67%)。
1-1：3-苯胺基-6-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌(4RS)-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-6-側氧基-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-1-烯-1-硫代碳醯胺(3- 2；11.0g，18.2mmol)、SIBX(45%，11.3g，18.2mmol)於EtOH(540mL)中之混合物16小時。添加Et3N(6mL)，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽375g，EtOH：DCM)純化，得到標題化合物(7.70g，74%)。
(6RS)-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌3-苯胺基-6-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(3-1；10.0g，17.5mmol)及TBAF(22.7mL，1M於THF中)於THF(250mL)中之混合物16小時。添加EtOAc(1L)，混合物用氫氧化鈉(2.5%水溶液)、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽340g，MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(4.31g，74%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.20-2.37(3H),2.55(1H),2.96(1H),3.44(2H),4.76(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.47(2H),8.41(2H),11.91(1H)
實例2 [(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基甲酸第三丁酯 2-2：{[(1RS)-3-羥基-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
向{[(1RS)-3-羥基-5-側氧基環己-3-烯-1-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(1.00g，4.14mmol；可購自FCH Group Company)及苯基異硫氰酸酯(496μL，4.14mmol)於MeCN(50mL)中之溶液中添加DBU(619μL，4.14mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。添加乙酸乙酯，混合物用鹽酸(1M)萃取，用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(353mg，23%)。
2-1：({(1RS)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)-3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-3-烯-1-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯
在90℃下加熱[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基甲酸第三丁酯(2-2；353mg，938μmol)及4-(甲基胺基)吡啶(228μL，2.25mmol)於EtOH(20mL)及EtOAc(20mL)中之溶液6小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(84mg，19%)。
[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基甲酸第三丁酯
在90℃下加熱({(1RS)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)-3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-3-烯-1-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(2-1；80mg，171μmol)、過氧化氫(34%水溶液，31μL，343μmol)於DMSO(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(20mg，27%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(9H),2.20-2.33(2H),2.59-2.65(2H),2.92(1H),3.04(2H),6.57(2H),6.83(1H),7.04(3H),7.42(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.91(1H)
實例3 (6RS)-6-[(苯甲氧基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮 3-2：(4RS)-4-[(苯甲氧基)甲基]-2-羥基-6-側氧基-N-苯基環己-1-烯-1-硫代碳醯胺
向(5RS)-5-[(苯甲氧基)甲基]-3-羥基環己-2-烯-1-酮(350mg，1.51mmol；可根據Archiv der Pharmazie,1979,312(3)，第240-247頁製備)及苯基異硫氰酸酯(200μL，1.67mmol)於MeCN(1mL)中之溶液中添加DBU(300μL，2.01mmol)，且在室溫下攪拌混合物18小時。添加鹽酸(1M)，混合物用乙醚萃取，用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(DCM)純化，得到標題化合物(420mg，76%)。
3-1：(4RS)-4-[(苯甲氧基)甲基)-6-側氧基-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-1-烯-1-硫代碳醯胺
在100℃下加熱(4RS)-4-[(苯甲氧基)甲基]-2-羥基-6-側氧基-N-苯基環己-1-烯-1-硫代碳醯胺(3-2；400mg，1.09mmol)及4-(甲基胺基)吡啶(130mg，1.20mmol)於EtOH(2mL)中之溶液3小時。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(EtOAc)純化，得到標題化合物(340mg，68%)。
(6RS)-6-[(苯甲氧基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在80℃下加熱(4RS)-4-[(苯甲氧基)甲基]-6-側氧基-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-1-烯-1-硫代碳醯胺(3-1；300mg，656μmol)、過氧化氫(35%水溶液，120μL，1.37mmol)於EtOH(1mL)中之混合物10分鐘。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(EtOAc：乙醚)純化，得到標題化合物(66mg，21%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.25(2H),2.50(1H),2.68(1H),2.98(1H),3.41(2H),4.45(2H),6.51(2H),6.56(1H),6.97(2H),7.20-7.42(8H),8.34(2H),11.83(1H)
實例4 [(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]胺基甲酸第三丁酯 4-4：(3,5-二羥基苯基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向5-胺基間苯二酚(75g，600mmol；CAS號20734-67-2)於THF(1.5L)中之經攪拌溶液中添加TEA(102mL，720mmol)，且隨後緩慢逐滴添加(Boc)2O(130.8g，600mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應完成後(TLC)，在真空下濃縮反應混合物且隨後將水添加至殘餘物中，用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，在二氧化矽層析(68g，51%)之後得到所需產物。
4-3：[(1RS)-3-羥基-5-側氧基環己-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，使用帕爾(Parr)設備向含化合物3(50g)之0.1M NaOH溶液(500mL)中添加10% Pd/C(15g)。在60℃下用H2(250psi)使反應物質氫化16小時。反應完成後(TLC)，經由矽藻土床過濾反應混合物且用乙酸乙酯萃取濾液。經合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。固體殘餘物於乙醚中再結晶，獲得所需產物(7.0g，14%)。
4-2：[(1RS)-3-羥基-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯
在3℃下向[(1RS)-3-羥基-5-側氧基環己-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(4-3；5.0g，22.0mmol)及苯基異硫氰酸酯(2.63mL，22.0mmol)於MeCN(50mL)中之溶液中添加DBU(7.50mL，50.3mmol)且在室溫下攪拌混合物64小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽340g，EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(4.02g，50%)。
4-1：{(1RS)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)-3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-3-烯-1-基}胺基甲酸第三丁酯
在130℃下加熱[(1RS)-3-羥基-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(4-2；1.33g，3.67mmol)及4-(甲基胺基)吡啶(731μL，7.34mmol)於DMA(10mL)中之溶液2小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(945mg，57%)。
[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]胺基甲酸第三丁酯
在80℃下加熱{(1RS)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)-3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-3-烯-1-基}胺基甲酸第三丁酯(4-1；940mg，2.08mmol)、過氧化氫(34%水溶液，374μL，4.15mmol)於MeOH(50mL)中之混合物6小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(600mg，69%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41(9H),2.39-2.49(2H),2.81(1H),3.15(1H),4.02(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.28(1H),7.44(1H),7.46(2H),8.42(2H),11.97(1H)
實例5 (6RS)-6-胺基-3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮鹽酸鹽
在室溫下攪拌[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]胺基甲酸第三丁酯(4；400mg，956μmol)及HCl於二噁烷(10mL，1M)中之混合物1小時。濃縮混合物，得到標題化合物(412mg，粗物質)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.73(2H),3.14(1H),3.48(1H),3.94(1H),6.72(2H),6.76(1H),7.13(2H),7.89(2H),8.04(1H),8.48(3H),8.63(2H),13.16(1H)
實例6 N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]環丙烷甲醯胺
在室溫下攪拌氯化4-[(6RS)-6-銨基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶(5；83mg，212μmol)及環丙烷碳醯氯(39μL，424μmol)於吡啶(2mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(26mg，32%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.61-0.73(4H),1.57(1H),2.42-2.56(2H),2.87(1H),3.17(1H),4.33(1H),6.60(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.45(1H),7.47(2H),8.42(2H),8.45(1H),11.97(1H)
實例7 (6RS)-4-側氧基-N-苯基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺 7-2：(1RS)-3-羥基-5-側氧基-N-苯基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲醯胺
在3℃下向(1RS)-3-羥基-5-側氧基環己-3-烯-1-甲酸甲酯(630mg，3.70mmol；可購自FCH Group Company)及苯基異硫氰酸酯(443μL，3.72mmol)於MeCN(5.7mL)中之溶液中添加DBU(867μL，5.81mmol)，且在室溫下攪拌混合物24小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(93mg，7%)。
7-1：(1RS)-5-側氧基-N-苯基-4-(苯基胺甲醯基硫基)-3-[(吡啶-4-基甲 基)胺基]環己-3-烯-1-甲醯胺
在120℃下加熱(1RS)-3-羥基-5-側氧基-N-苯基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲醯胺(7-2；90mg，246μmol)及4-(甲基胺基)吡啶(50μL，491μmol)於DMA(800μL)中之溶液1.5小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽25g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(67mg，60%)。
(6RS)-4-側氧基-N-苯基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在80℃下加熱(1RS)-5-側氧基-N-苯基-4-(苯基胺甲醯基硫基)-3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-3-烯-1-甲醯胺(7-1；65mg，142μmol)、過氧化氫(34%水溶液，26μL，285μmol)於MeOH(5mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(14mg，23%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.52-2.57(2H),2.65(1H),3.14(2H),6.59(2H),6.64(1H),7.01-7.09(3H),7.32(2H),7.46(1H),7.48(2H),7.62(2H),8.43(2H),10.07(1H),12.00(1H)
實例8 (6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 8-2：(1RS)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)-3-[(吡啶-4-基甲基)胺基] 環己-3-烯-1-甲酸甲酯
在3℃下向(1RS)-3-羥基-5-側氧基環己-3-烯-1-甲酸甲酯(630mg，3.70mmol；可購自FCH Group Company)及苯基異硫氰酸酯(443μL，3.72mmol)於MeCN(5.7mL)中之溶液中添加DBU(867μL，5.81mmol)，且在室溫下攪拌混合物24小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(216mg，19%)。
8-1：(1RS)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)-3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-3-烯-1-甲酸甲酯
在120℃下加熱(1RS)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)-3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-3-烯-1-甲酸甲酯(8-2；3.00g，9.83mmol)及4-(甲基胺基)吡啶(2.0mL，19.6mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液1.5小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽340g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(2.71g，70%)。
(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在80℃下加熱(1RS)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)-3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-3-烯-1-甲酸甲酯(8-1；2.70mg，6.83mmol)、過氧 化氫(34%水溶液，1.23mL，13.7mmol)於MeOH(50mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(1.42g，58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.56-2.62(2H),3.09-3.21(2H),3.37(1H),3.64(3H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44-7.49(3H),8.42(2H),12.00(1H)
實例9 (6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸
在室溫下攪拌(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(8；2.70g，7.47mmol)、氫氧化鉀(29.9mL，4M水溶液)、THF(29.7mL)及MeOH(29.7mL)之混合物10分鐘。添加鹽酸(39.8mL，3M)且濃縮混合物。沈澱物用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(2.52g，97%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.60(2H),3.17(2H),3.27(1H),6.63(2H),6.69(1H),7.08(2H),7.63(2H),7.77(1H),8.50(2H),12.39(1H),12.65(1H)
實例10 (6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四 氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；50mg，144μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(75μL，432μmol)、N-甲胺(216μL，2M於THF中)及T3P(130μL，50%於DMF中)之混合物3天。濃縮混合物，添加EtOAc，用碳酸氫鈉洗滌，過濾且乾燥，得到標題化合物(40mg，73%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.38(1H),2.55(1H),2.61(3H),2.95-3.11(3H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(2H),7.48(1H),7.95(1H),8.41(2H),11.97(1H)
實例11 (6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；47mg，134μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(70μL，401μmol)、丙-1-胺(33μL，402μmol)及T3P(121μL，50%於DMF中)之混合物2小時。濃縮混合物，添加DCM，用碳酸氫鈉洗滌，過濾且乾燥，得到標題化合物(34mg，61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.86(3H),1.42(2H),2.38(1H),2.55(1H),2.95-3.11(5H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(2H),7.47(1H),7.98(1H),8.42(2H),11.97(1H)
實例12 (6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；50mg，144μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(75μL，432μmol)、氨水(863μL，0.5M水溶液)及T3P(130μL，50%於DMF中)之混合物3天。濃縮混合物，添加EtOAc，用碳酸氫鈉洗滌，過濾且乾燥，得到標題化合物(40mg，76%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.41(1H),2.54(1H),2.98-3.11(3H),6.58(2H),6.63(1H),7.01(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.47(2H),7.49(1H),8.41(2H),12.00(1H)
實例13 (6RS)-N-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；50mg，144μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(75μL，432μmol)、N-甲胺(216μL，2M於THF中)及T3P(65μL，50%於DMF中)之混合物2小時。濃縮混合物，用碳酸氫鈉洗滌，過濾且乾燥，得到標題化合物(34mg，54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.38(1H),2.54(1H),2.97-3.19(5H),3.41(2H),4.75(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.47(2H),8.07(1H),8.41(2H),12.07(1H)
實例14 (6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 14-1：(1RS)-3-{[(3-氟吡啶-4-基)甲基]胺基}-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯 基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯
在120℃下加熱(1RS)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)-3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-3-烯-1-甲酸甲酯(8-2；900mg，2.95mmol)及1-(3-氟吡啶-4-基)甲胺(630μL，5.89mmol)於DMA(9mL)中之溶液1.5小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(524mg，41%)。
(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在80℃下加熱(1RS)-3-{[(3-氟吡啶-4-基)甲基]胺基}-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯(14-1；500mg，1.21mmol)、過氧化氫(34%水溶液，218μL，2.42mmol)於MeOH(25mL)中之混合物2小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽50g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(230mg，50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.61(2H),3.15(2H),3.39(1H),3.65(3H),6.55(2H),6.60(1H),6.99(2H),7.40(1H),7.55(1H),8.25(1H),8.51(1H),11.73(1H)
實例15 (6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 15-1：(1RS)-3-{[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]胺基}-5-側氧基-4-(苯基胺 甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯
在120℃下加熱(1RS)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)-3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-3-烯-1-甲酸甲酯(8-2；900mg，2.95mmol)及1-(3-甲氧基吡啶-4-基)甲胺(814mg，5.89mmol)於DMA(9mL)中之溶液1.5小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(754mg，57%)。
(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在80℃下加熱(1RS)-3-{[(3-甲氧基吡啶-4-基)甲基]胺基}-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯(15-1；720mg，1.69mmol)、過氧化氫(34%水溶液，305μL，3.38mmol)於MeOH(33mL)中之混合物2小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽50g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(234mg，35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.59(2H),3.11(1H),3.20(1H),3.36(1H),3.65(3H),3.89(3H),6.52(2H),6.58(1H),6.98(2H),7.31(1H),7.41(1H),8.01(1H),8.35(1H),11.40(1H)
實例16 (6RS)-N-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；70mg，202μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(105μL，605μmol)、2-甲氧基乙胺(53μL，605μmol)及T3P(181μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(45mg，53%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.37(1H),2.54(1H),2.97-3.16(3H),3.24(2H),3.26(3H),3.36(2H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(1H),7.46(2H),8.11(1H),8.42(2H),11.96(1H)
實例17 (6RS)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；70mg，202μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(105μL，605μmol)、2-(甲基胺基)乙醇(49μL，605μmol)及T3P(181μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(53mg，61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30-2.38(1H),2.46-2.57(1H),2.86+3.10(3H),2.92-3.07(2H),3.28-3.55(4H),3.64+3.72(1H),4.69+4.86(1H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.42-7.48(3H),8.41(2H),11.96(1H)
實例18 (6RS)-N-乙基-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；70mg，202μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(105μL，605μmol)、N-甲基乙胺(52μL，605μmol)及T3P(181μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(56mg，67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02+1.13(3H),2.25-2.36(1H),2.46-2.59(1H),2.83+3.04(3H),2.94(1H),3.04(1H),3.22-3.47(2H),3.61(1H),6.60(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.42(2H),11.95(1H)
實例19 (6RS)-6-(嗎啉-4-基羰基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；70mg，202μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(105μL，605μmol)、嗎啉(53μL，605μmol)及T3P(181μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(65mg，73%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.33(1H),2.54(1H),2.96(1H),3.05(1H),3.48(2H),3.58(6H),3.66(1H),6.59(2H),6.64(1H), 7.05(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.42(2H),11.97(1H)
實例20 (6RS)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡咯啶-1-基羰基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；70mg，202μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(105μL，605μmol)、吡咯啶(50μL，605μmol)及T3P(181μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(60mg，71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.79(2H),1.89(2H),2.36(1H),2.52(1H),2.96(1H),3.05(1H),3.21-3.32(2H),3.44(1H),3.52(2H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.43(1H),7.47(2H),8.42(2H),11.96(1H)
實例21 (6RS)-6-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；70mg，202μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(105μL，605μmol)、氮雜環丁烷(41μL，605μmol)及T3P(181μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(44mg，54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.20(2H),2.32(1H),2.47(1H),2.89-3.01(2H),3.20(1H),3.87(2H),4.21(2H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.42(1H),7.47(2H),8.42(2H),11.97(1H)
實例22 (6RS)-N-(環丙基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；70mg，202μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(105μL，605μmol)、1-環丙基甲胺(52μL，605μmol)及T3P(181μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(57mg，67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.16(2H),0.41(2H),0.96(1H),2.38(1H),2.56(1H),2.95-3.14(5H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(1H),7.46(2H),8.08(1H),8.41(2H),11.96(1H)
實例23 (6RS)-N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；70mg，202μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(105μL，605μmol)、1-環丙基-N-甲基甲胺(58μL，605μmol)及T3P(181μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC (鹼性方法)純化，得到標題化合物(58mg，66%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.21+0.26(2H),0.44+0.50(2H),0.96(1H),2.26-2.37(1H),2.45-2.58(1H),2.91+3.11(3H),2.92-3.08(2H),3.21(1H),3.31(1H),3.65(1H),6.60(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.94(1H)
實例24 (6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；70mg，202μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(105μL，605μmol)、N-甲基丙-1-胺(62μL，605μmol)及T3P(181μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(63mg，74%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.81+0.86(3H),1.47+1.55(2H),2.24-2.36(1H),2.47-2.59(2H),2.83+3.04(3H),2.89-3.08(2H),3.19-3.36(1H),3.64(1H),6.60(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.42(2H),11.95(1H)
實例25 (6RS)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四 氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；70mg，202μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(105μL，605μmol)、N-甲基甲胺(302μL，2M於THF中)及T3P(181μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(53mg，67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.33(1H),2.46(1H),2.85(3H),2.95(1H),3.03(1H),3.07(3H),3.66(1H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.96(1H)
實例26 (6RS)-N-乙基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；70mg，202μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(105μL，605μmol)、乙胺(302μL，2M於THF中)及T3P(181μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(25mg，32%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(3H),2.38(1H),2.55(1H),2.95-3.15(5H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(1H),7.47(2H),7.99(1H),8.41(2H),11.96(1H)
實例27 (6RS)-N-第三丁基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；50mg，144μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(75μL，432μmol)、2-甲基丙-2-胺(45μL，432μmol)及T3P(65μL，50%於DMF中)之混合物3天。濃縮混合物，添加碳酸氫鈉，過濾沈澱物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(5mg，8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27(9H),2.33(1H),2.50(1H),2.89-3.10(3H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.46(2H),7.59(1H),8.41(2H),11.95(1H)
實例28 (6RS)-3-(苯胺基)-6-(哌啶-1-基羰基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；50mg，144μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(75μL，432μmol)、哌啶(43μL，432mmol)及T3P(130μL，50%於DMF中)之混合物3天。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(16mg，25%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.44(2H),1.52(2H),1.60(2H),2.29(1H),2.54(1H),2.94(1H),3.04(1H),3.46(2H),3.49(2H),3.66(1H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.43(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.95(1H)
實例29 (6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-(丙-2-基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；50mg，144μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(75μL，432μmol)、丙-2-胺(37μL，432μmol)及T3P(65μL，50%於DMF中)之混合物3天。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(18mg，32%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.06(6H),2.36(1H),2.54(1H),2.92-3.07(3H),3.84(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(1H),7.46(2H),7.85(1H),8.42(2H),11.95(1H)
實例30 (6RS)-6-(羥基甲基)-6-甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮 30-3：(4RS)-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-4-甲基-6-側氧基-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-1-烯-1-硫代碳醯胺
在3℃下向(5RS)-5-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-3-羥基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(5.00g，12.7mmol；可根據Synthesis,2014,46(3),381-386製備)及苯基異硫氰酸酯(1.52mL，12.7mmol)於MeCN(25mL)中之溶液中添加DBU(1.89mL，12.7mmol)，且在室溫下攪拌混合物2.5天。將混合物倒入水中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(5.18g，77%)。
30-2：(4RS)-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-4-甲基-6-側氧基-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-1-烯-1-硫代碳醯胺
在80℃下加熱(4RS)-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-4-甲基-6-側氧基-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-1-烯-1-硫代碳醯胺(30-3；3.33g，6.29mmol)及4-(甲基胺基)吡啶(894μL，8.80mmol)於DMA(16.7mL)中之溶液2小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(1.78g，43%)。
30-1：(6RS)-3-苯胺基-6-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-6-甲基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌(4RS)-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-4-甲基-6-側氧基-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-1-烯-1-硫代碳醯胺(30-2；1.41g，2.28mmol)、SIBX(45%，1.70g，2.73mmol)於MeOH(32mL)及DCM(85mL)中之混合物1小時。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉中，用DCM萃取且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，EtOAc：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(662mg，50%)。
(6RS)-6-(羥基甲基)-6-甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在60℃下攪拌(6RS)-3-苯胺基-6-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-6-甲基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(30-1；3.1g，5.29mmol)及TBAF(7.94mL，1M於THF中)於THF(75mL)中之混合物16小時。添加EtOAc(1L)，混合物用氫氧化鈉(2.5%水溶液)、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(800mg，41%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98(3H),2.08(1H),2.38(1H),2.59(1H),2.97(1H),3.27(2H),4.89(1H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.47(2H),8.41(2H),11.87(1H)
實例31 (6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 31-1：(1RS)-3-{[(2-胺基吡啶-4-基)甲基]胺基}-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯
在130℃下加熱(1RS)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)-3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-3-烯-1-甲酸甲酯(8-2；6.00g，19.6mmol)及4-(胺基甲基)吡啶-2-胺(4.84g，39.3mmol)於DMA(30mL)中之溶液1.5小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽340g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(4，12g，51%)。
(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在90℃下加熱(1RS)-3-{[(2-胺基吡啶-4-基)甲基]胺基}-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯(31-1；4.11g，10.0mmol)、過氧化氫(34%水溶液，1.81mL，20.0mmol)於MeOH(103mL)中之混合物2小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽110g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(2.40g，64%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.52-2.62(2H),3.07(1H),3.14(1H),3.33(1H),3.34(3H),5.76(2H),6.55(2H),6.57(1H),6.60(1H),6.68(1H),7.02(2H),7.24(1H),7.77(1H),11.79(1H)
實例32 (6RS)-6-(疊氮基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮 32-1：[(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯
在室溫下攪拌(6RS)-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(1；2.00g，6.00mmol)、甲磺醯氯(557μL，7.20mmol)於吡啶(32mL)中之混合物4小時。添加MeOH，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽110g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(2.16g，88%)。
(6RS)-6-(疊氮基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚 -4-酮
在80℃下攪拌[(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(32-1；1.00g，2.43mmol)、疊氮化鈉(1.58g，24.3mmol)於DMA(40mL)中之混合物2天。在過濾之後，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽50g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(865mg，99%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.26-2.40(2H),2.45-2.55(1H),2.71(1H),3.02(1H),3.51(2H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.47(2H),8.42(2H),11.96(1H)
實例33 (6RS)-6-[(二甲基胺基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在60℃下攪拌[(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(32-1；50mg，122μmol)、N-甲基甲胺(243μL，2M於THF中)於DMA(1mL)中之混合物1小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(11mg，25%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.15(6H),2.17-2.24(2H),2.27-2.47(3H),2.58(1H),3.01(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.91(1H)
實例34 (6RS)-6-(羥基甲基)-1-甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌(6RS)-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(1；50mg，150μmol)、DIAD(47μL，240μmol)、三苯膦(63mg，240μmol)、MeOH(30μL，750μmol)於THF(3mL)中之混合物2.5天。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(18mg，32%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.23-2.37(3H),2.64(1H),3.02(1H),3.47(2H),3.57(3H),4.79(1H),6.47(2H),6.52(1H),6.94(2H),7.22(1H),7.35(2H),8.50(2H)
實例35 (6RS)-6-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮 35-4：(5RS)-5-羥基環己-2-烯-1-酮
向苯-1,3,5-三醇(100g，792.96mmol)及NaOH(31.72g，792.96mmol)於H2O(1.5L)中之溶液中添加Rh-Al(10%，2g)。在30℃下，在H2(60psi)下攪拌混合物14小時。TLC(DCM：MeOH=15：1)指示起始物質完全耗盡。過濾固體且濃縮濾液。藉由矽膠層析(用DCM：MeOH=10：1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之粗5-羥基環己烷-1,3-二酮(120g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.18-4.15.(m,1H),3.35(s,3H),2.58-2.52(m,2H),2.35-2.29(m,2H)。
35-3：(5RS)-5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-羥基環己-2-烯-1-酮
在-5℃下在N2下，向粗5-羥基環己烷-1,3-二酮(35-4；130g)於DMF(800mL)中之溶液中一次性添加NaH(80.8g，2.02mol)。在-5℃下攪拌混合物10分鐘。隨後在-5℃下添加含TBSCl(229.39g，1.52mol)之DMF(200mL)。在15℃下攪拌混合物另外14小時。TLC指示反應完成。使混合物冷卻至0℃且在0℃下用水淬滅。用EA(1L)萃取水相。用HCl水溶液(1M)將水相調節至pH 5~6。過濾固體，得到呈白色固體狀之5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基環己烷-1,3-二酮(40g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.52-4.50.(m,1 H),3.49-3.32(m,2 H),2.81-2.66(m,4 H),0.83(s,6 H),0.07(s,6 H)。
35-2：(4RS)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-羥基-6-側氧基-N-苯基環己-1-烯-1-硫代碳醯胺
在3℃下向(5RS)-5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-羥基環己-2-烯-1-酮(35-3；1.00g，4.13mmol)及苯基異硫氰酸酯(494μL，4.13mmol)於MeCN(10mL)中之溶液中添加DBU(1.40mL，9.38mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物倒入冰冷的水中，用鹽酸酸化，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(386mg，25%)。
35-1：(4RS)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-6-側氧基-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-1-烯-1-硫代碳醯胺
在90℃下加熱(4RS)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-羥基-6-側氧基-N-苯基環己-1-烯-1-硫代碳醯胺(35-2；235mg，622μmol)及4-(甲基胺基)吡啶(124μL，1.24mmol)於EtOH(5mL)及EtOAc(5mL)中之溶液6小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽25g，EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(113mg，39%)。
(6RS)-6-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在90℃下加熱(4RS)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-6-側氧基-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-1-烯-1-硫代碳醯胺(35-1；106mg，226μmol)、過氧化氫(34%水溶液，41μL，453μmol)於EtOH(5mL)中之混合物2小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽25g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(70mg，71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.08(3H),0.09(3H),0.84(9H),2.42(1H),2.55(1H),2.86(1H),3.17(1H),4.48(1H),6.57(2H),6.62(1H),7.03(2H),7.44(1H),7.47(2H),8.42(2H),11.94(1H)
實例36 (6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌(6RS)-6-(疊氮基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)- 1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(32；801mg，2.24mmol)、三苯膦(1.31g，4.98mmol)、氨水(4.78mL，25%水溶液)於THF(35mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽28g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(722mg，96%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.13-2.27(2H),2.37(1H),2.59-2.69(3H),2.97(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.47(2H),8.40(2H),11.90(1H)
實例37 (6RS)-1-乙基-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在80℃下攪拌(6RS)-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(1；50mg，150μmol)、DIAD(47μL，240μmol)、三苯膦(63mg，240μmol)、EtOH(1mL)於THF(3mL)中之混合物2.5天。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(6mg，10%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(3H),2.21-2.37(3H),2.68(1H),3.04(1H),3.48(2H),4.00(2H),4.79(1H),6.45(2H),6.51(1H),6.93(2H),7.16(1H),7.32(2H),8.52(2H)
實例39 (6RS)-6-羥基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌(6RS)-6-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-(苯胺 基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(35；64mg，148μmol)及TBAF(295μL，1M於THF中)於THF(10mL)中之混合物4小時。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽10g，MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(48mg，最大100%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(1H),2.55(1H),2.83(1H),3.13(1H),4.29(1H),5.20(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.92(1H)
實例40 (6RS)-6-乙烯基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮 40-1：(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醛
使乙二醯二氯(196μL，2.25mmol)於DCM(6mL)中之溶液冷卻至-78℃。緩慢添加DMSO(319μL，4.50mmol)，繼而添加(6RS)-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(1；300mg，900μmol)於DCM(6mL)及DMSO(1.2mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物1小時，添加Et3N(1.0mL)且使混合物升溫至室溫。添加水，混合物用DCM/MeOH萃取且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽25g，MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(158mg，53%)。
(6RS)-6-乙烯基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在0℃下向甲基(三苯基)鏻溴化物(270mg，754μmol)於THF(5mL)中之溶液中添加KOtBu(85mg，754μmol)，且在0℃至室溫下攪拌混合物0.5小時。在0℃下添加(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醛(40-1；50mg，151μmol)於THF(2mL)中之溶液，且攪拌混合物2小時。添加水及EtOAc，混合物用氯化銨飽和溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(29mg，55%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.38(2H),2.79(1H),2.92-3.05(2H),5.07(1H),5.14(1H),5.95(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(1H),7.47(2H),8.42(2H),11.96(1H)
實例41 1-乙基-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基脲
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、異氰酸酯基乙烷(14μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(23mg，59%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.00(3H),2.16-2.35(3H),2.60(1H),2.93(1H),2.99-3.08(3H),3.13(1H),5.81(1H),6.04(1H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.92(1H)
實例42 1-環丙基-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫- 1H-吲哚-6-基]甲基脲
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、異氰酸酯基環丙烷(15μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(22mg，55%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.35(2H),0.58(2H),2.17-2.35(3H),2.41(1H),2.60(1H),2.93(1H),3.04-3.19(2H),6.11(1H),6.17(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.93(1H)
實例43 1-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基-3-丙-2-基脲
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、2-異氰酸酯基丙烷(18μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(17mg，42%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(3H),1.04(3H),2.16-2.35(3H),2.59(1H),2.92(1H),3.02-3.18(2H),3.67(1H),5.68(1H),5.93(1H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.93(1H)
實例44 1-(呋喃-2-基甲基)-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基脲
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、2-(異氰酸酯基甲基)呋喃(19μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(20mg，46%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.17-2.35(3H),2.60(1H),2.93(1H),3.05-3.20(2H),4.21(2H),6.18(1H),6.20(1H),6.30(1H),6.38(1H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.46(2H),7.57(1H),8.41(2H),11.94(1H)
實例45 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基脲
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、2-氯-1-氟-4-異氰酸酯基苯(22μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(23mg，48%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.22-2.41(3H),2.66(1H), 2.97(1H),3.13-3.32(2H),6.55(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.24(1H),7.27(1H),7.44(1H),7.46(2H),7.79(1H),8.41(2H),8.81(1H),11.93(1H)
實例46 [(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基甲酸甲酯
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、氯甲酸甲酯(14μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物2小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(20mg，54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.18-2.38(3H),2.62(1H),2.94(1H),3.10(2H),3.55(3H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.34(1H),7.43(1H),7.46(2H),8.40(2H),11.94(1H)
實例47 N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基乙醯胺
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、乙醯氯(13μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物2小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(8mg，23%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.85(3H),2.22(1H),2.28- 2.37(2H),2.61(1H),2.93(1H),3.11(1H),3.19(1H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.47(2H),8.00(1H),8.40(2H),11.98(1H)
實例48 N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺醯胺
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、甲磺醯氯(14μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物2小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(13mg，3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.26(1H),2.32-2.41(2H),2.67(1H),2.93(3H),2.99-3.08(3H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.22(1H),7.44(1H),7.47(2H),8.41(2H),11.97(1H)
實例49 (6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸
在室溫下攪拌(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(15；291mg，743μmol)、氫氧化鉀(2.97mL，4M水溶液)、THF(6mL)及MeOH(6mL)之混合物15分鐘。添加鹽酸(4mL，3M)且濃縮混合物。沈澱物用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(215mg，77%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.55(1H),3.06-3.22(4H),3.89(3H),6.52(2H),6.58(1H),6.98(2H),7.30(1H),7.42(1H),8.01(1H),8.34(1H),11.38(1H),12.61(1H)
實例50 (6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在室溫下攪拌(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(31；177mg，470μmol)、乙醯氯(67μL，940μmol)於吡啶(5mL)及THF(0.5mL)中之混合物1小時。添加MeOH，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽50g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(161mg，82%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.58(2H),3.11(1H),3.18(1H),3.34(1H),3.64(3H),6.55(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.15(1H),7.37(1H),8.09(1H),8.23(1H),10.36(1H),12.01(1H)
實例51 (4E/Z)-5-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸
在0℃下向(3-羧丙基)(三苯基)鏻溴化物(324mg，754μmol)於THF(5mL)中之溶液中添加KOtBu(169mg，1.51mmol)且在0℃至室溫下攪拌混合物0.5小時。在0℃下添加(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2- (吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醛(40-1；50mg，151μmol)於THF(2mL)中之溶液，且攪拌混合物2小時。添加水及EtOAc，混合物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(27mg，42%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.15-2.37(6H),2.71(1H),2.93(1H),3.26(1H),5.40(2H),6.59(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.49(2H),8.40(2H),12.17(1H)
實例52 (6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸
在室溫下攪拌(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(14；222mg，585μmol)、氫氧化鉀(2.34mL，4M水溶液)、THF(5mL)及MeOH(5mL)之混合物15分鐘。添加鹽酸(3.1mL，3M)且濃縮混合物。沈澱物用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(185mg，85%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.42-2.62(3H),3.10(2H),6.55(2H),6.60(1H),6.99(2H),7.39(1H),7.56(1H),8.24(1H),8.50(1H),11.67(1H)
實例53 (6RS)-6-[(E/Z)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在0℃下向(4-氟苯甲基)(三苯基)鏻溴化物(340mg，754μmol)於THF(5mL)中之溶液中添加KOtBu(85mg，754μmol)，且在0℃至室溫下攪拌混合物0.5小時。在0℃下添加(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醛(40-1；50mg，151μmol)於THF(2mL)中之溶液，且攪拌混合物2小時。添加水及EtOAc，混合物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(34mg，50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30-2.53(2H),2.83-2.93(1H),2.96-3.48(2H),5.73+6.37(1H),6.47-6.65(4H),7.04(2H),7.14-7.22(2H),7.35(1H),7.43-7.50(4H),8.39-8.44(2H),11.99(1H)
實例54 (6RS)-6-(嗎啉-4-基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在100℃下攪拌[(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(32-1；50mg，122μmol)、嗎啉(53μL，608μmol)於DMA(1.5mL)中之混合物2小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(15mg，30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.20(1H),2.26-2.45(7H),2.47-2.56(1H),2.60(1H),3.05(1H),3.59(4H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.91(1H)
實例55 (6RS)-6-[甲基(丙-2-基)胺基]甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在100℃下攪拌[(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(32-1；50mg，122μmol)、N-甲基丙-2-胺(101μL，972μmol)於DMA(1.5mL)中之混合物4小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(15mg，29%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93(6H),2.15(3H),2.17(1H),2.27-2.41(4H),2.59(1H),2.75(1H),3.02(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.46(2H),8.40(2H),11.89(1H)
實例56 (6RS)-6-[(1E/Z)-3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在0℃下向[2-(二甲胺基)乙基](三苯基)鏻溴化物(688mg，1.66μmol)於THF(11mL)中之溶液中添加KOtBu(186mg，1.66mmol)且在0℃至室溫下攪拌混合物0.5小時。在0℃下添加(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醛(40-1；110mg，332μmol)於THF(5mL)中之溶液，且攪拌混合物2小時。添加水，混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽28g，MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(49mg，38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.13(6H),2.22(1H),2.37(1H),2.75(1H),2.85-2.95(3H),3.28(1H),5.47(1H),5.57(1H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.44(1H),7.47(2H),8.41(2H),11.94(1H)
實例57 1-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基-3-(2RS)-(四氫呋喃-2-基甲基)脲
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、(2RS)-2-(異氰酸酯基甲基)四氫呋喃(21μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(28mg，61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.48(1H),1.74-1.90(3H),2.16-2.33(3H),2.59(1H),2.92(1H),2.96-3.19(4H),3.61(1H),3.72-3.83(2H),5.91(1H),6.15(1H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.93(1H)
實例58 N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺異構體1
藉由製備型HPLC(對掌性方法)分離(6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺(24；20.5mg，51μmol)，得到標題化合物(8mg，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.81+0.86(3H),1.47+1.55(2H),2.24-2.36(1H),2.47-2.59(2H),2.83+3.04(3H),2.89-3.08(2H),3.19-3.36(1H),3.64(1H),6.60(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.42(2H),11.95(1H)
實例59 N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺異構體1
藉由製備型HPLC(對掌性方法)分離(6RS)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺(25；110mg，294μmol)，得到標題化合物(41mg，37%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.33(1H),2.46(1H),2.85(3H),2.95(1H),3.03(1H),3.07(3H),3.66(1H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.96(1H)
實例60 N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺異構體2
藉由製備型HPLC(對掌性方法)分離(6RS)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺(25；110mg，294μmol)，得到標題化合物(42mg，38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.33(1H),2.46(1H),2.85(3H),2.95(1H),3.03(1H),3.07(3H),3.66(1H),6.59(2H),6.64(1H), 7.05(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.96(1H)
實例61 N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺異構體2
藉由製備型HPLC(對掌性方法)分離(6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺(24；20.5mg，51μmol)，得到標題化合物(9mg，44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.81+0.86(3H),1.47+1.55(2H),2.24-2.36(1H),2.47-2.59(2H),2.83+3.04(3H),2.89-3.08(2H),3.19-3.36(1H),3.64(1H),6.60(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.42(2H),11.95(1H)
實例62 (6RS)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在100℃下攪拌[(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(32-1；150mg，365μmol)、丙烷-2-硫醇鈉(179mg，1.82mmol)於DMA(5mL)中之混合物5小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(63mg，44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22(6H),2.30(1H),2.37(1H),2.46(1H),2.62-2.72(3H),2.95(1H),3.13(1H),6.58(2H),6.63 (1H),7.04(2H),7.43(1H),7.47(2H),8.41(2H),11.94(1H)
實例63 (6RS)-6-[(乙基硫基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在100℃下攪拌[(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(32-1；150mg，365μmol)、乙硫醇鈉(153mg，1.82mmol)於DMA(5mL)中之混合物5小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(45mg，32%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.19(3H),2.29(1H),2.39(1H),2.45(1H),2.54(2H),2.60-2.72(3H),3.13(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.94(1H)
實例64 4-氟-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基苯磺醯胺
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、4-氟苯磺醯氯(35mg，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(26mg，56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.20(1H),2.28-2.35(2H), 2.64(1H),2.86(2H),2.99(1H),6.56(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.42-7.49(5H),7.85-7.90(3H),8.41(2H),11.94(1H)
實例65
[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基甲酸2-甲氧基乙酯
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、氯甲酸2-甲氧基乙酯(21μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(24mg，57%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.22(1H),2.27-2.37(2H),2.62(1H),2.94(1H),3.10(2H),3.26(3H),3.50(2H),4.08(2H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.41-7.49(4H),8.41(2H),11.93(1H)
實例66 [(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基甲酸2-氟乙酯
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、氯甲酸2-氟乙酯(17μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(23mg，57%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.23(1H),2.28-2.39(2H),2.63(1H),2.95(1H),3.12(2H),4.16(1H),4.26(1H),4.54(1H),4.66 (1H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.47(2H),7.53(1H),8.41(2H),11.94(1H)
實例67 (6RS)-6-[(1,3-苯并噻唑-2-基硫基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在100℃下攪拌[(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(32-1；150mg，365μmol)、1,3-苯并噻唑-2-硫醇鈉(345mg，1.82mmol)於DMA(5mL)中之混合物5小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(70mg，40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.43(1H),2.53-2.55(1H),2.71(1H),2.83(1H),3.16(1H),3.59(2H),6.58(2H),6.62(1H),7.03(2H),7.37(1H),7.42-7.47(4H),7.83(1H),8.02(1H),8.40(2H),11.94(1H)
實例68 (6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸
在室溫下攪拌(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(50；158mg，378μmol)、氫氧化鉀(1.51mL，4M水溶液)、THF(1.5mL)及MeOH(1.5mL)之混合 物15分鐘。添加鹽酸(2.0mL，3M)且濃縮混合物。沈澱物用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(106mg，66%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.51-2.61(2H),3.07-3.23(3H),6.55(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.15(1H),7.37(1H),8.08(1H),8.22(1H),10.36(1H),11.98(1H),12.62(1H)
實例69 N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基環丙烷甲醯胺
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、環丙烷碳醯氯(16μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(27mg，71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.62-0.73(4H),1.58(1H),2.24(1H),2.30-2.40(2H),2.61(1H),2.94(1H),3.14(1H),3.23(1H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.47(2H),8.22(1H),8.41(2H),11.93(1H)
實例70 2-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基丙醯胺
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、2-甲基丙醯氯(19 μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(27mg，70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(6H),2.23(1H),2.28-2.43(3H),2.60(1H),2.92(1H),3.09-3.22(2H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.46(2H),7.89(1H),8.41(2H),11.92(1H)
實例71 2-甲氧基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基乙醯胺
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、甲氧基乙醯氯(17μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(30mg，77%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.22(1H),2.31(1H),2.41(1H),2.61(1H),2.92(1H),3.15-3.28(2H),3.34(3H),3.84(2H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.46(2H),8.02(1H),8.41(2H),11.92(1H)
實例72 N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基環丁烷甲醯胺
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、環丁甲醯氯(21 μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(26mg，67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.77(1H),1.89(1H),1.99-2.07(2H),2.08-2.20(2H),2.24(1H),2.28-2.39(2H),2.59(1H),2.91(1H),3.03(1H),3.11(1H),3.19(1H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.46(2H),7.81(1H),8.41(2H),11.92(1H)
實例73 N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基丙烷-2-磺醯胺
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；50mg，150μmol)、丙烷-2-磺醯氯(68μL，602μmol)於吡啶(1.7mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(8mg，11%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.24(6H),2.22-2.44(3H),2.66(1H),2.99-3.10(3H),3.20(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.21(1H),7.44(1H),7.47(2H),8.41(2H),11.96(1H)
實例74 N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺異構體1
藉由製備型HPLC(對掌性方法)分離(6RS)-N-(2-羥乙基)-N-甲基- 4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺(17；120mg，297μmol)，得到標題化合物(36mg，30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30-2.38(1H),2.46-2.57(1H),2.86+3.10(3H),2.92-3.07(2H),3.28-3.55(4H),3.64+3.72(1H),4.69+4.86(1H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.42-7.48(3H),8.41(2H),11.96(1H)
實例75 N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺異構體2
藉由製備型HPLC(對掌性方法)分離(6RS)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺(17；120mg，297μmol)，得到標題化合物(30mg，24%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30-2.38(1H),2.46-2.57(1H),2.86+3.10(3H),2.92-3.07(2H),3.28-3.55(4H),3.64+3.72(1H),4.69+4.86(1H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.42-7.48(3H),8.41(2H),11.96(1H)
實例76 (6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(52；70mg，192μmol)、DMF(2mL)、 DIPEA(100μL，575μmol)、N-甲基甲胺(287μL，2M於THF中)及T3P(173μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(53mg，70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.35(1H),2.52(1H),2.85(3H),2.94-3.03(2H),3.07(3H),3.67(1H),6.59(2H),6.60(1H),6.99(2H),7.40(1H),7.54(1H),8.24(1H),8.50(1H),11.68(1H)
實例77 (6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(49；70mg，185μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(97μL，556μmol)、N-甲基甲胺(287μL，2M於THF中)及T3P(167μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(47mg，63%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.32(1H),2.52(1H),2.85(3H),2.96-3.01(2H),3.07(3H),3.65(1H),3.89(3H),6.54(2H),6.58(1H),6.98(2H),7.30(1H),7.41(1H),8.01(1H),8.34(1H),11.34(1H)
實例78 (6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(52；70mg，192μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(100μL，575μmol)、2-(甲基胺基)乙醇(46μL，575μmol)及T3P(173μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(41mg，48%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.35(1H),2.54(1H),2.86+3.11(3H),2.95-3.03(2H),3.29-3.55(4H),3.64+3.72(1H),4.68+4.86(1H),6.57(2H),6.60(1H),6.99(2H),7.40(1H),7.54(1H),8.25(1H),8.50(1H),11.68(1H)
實例79 (6RS)-N-(2-羥乙基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(49；70mg，185μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(97μL，556μmol)、2-(甲基胺基)乙醇(45μL，556μmol)及T3P(167μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(54mg，67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.29-2.36(1H),2.54(1H),2.86+3.11(3H),2.95-3.03(2H),3.36-3.55(4H),3.62+3.71(1H),3.88+3.89(3H),4.68+4.85(1H),6.54(2H),6.58(1H),6.98(2H),7.30(1H),7.40+7.41(1H),8.01(1H),8.34(1H),11.34(1H)
實例80
(6RS)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫 -4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌包含(6RS)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(62；130mg，332μmol)、mCPBA(70mg，75%)及DMA(10mL)之混合物。在4小時之後添加第二部分mCPBA(35mg，75%)，且在4小時之後添加第三部分mCPBA(35mg，75%)。在室溫下攪拌混合物16小時，添加Et3N(200μL)，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(93mg，63%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27(6H),2.42(1H),2.53-2.59(2H),2.79-2.95(2H),3.24-3.32(3H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.48(2H),8.42(2H),12.01(1H)
實例81 (6RS)-6-[(乙基磺醯基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌包含(6RS)-6-[(乙基硫基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(63；128mg，339μmol)、mCPBA(72mg，75%)及DMA(10mL)之混合物。在4小時之後添加第二部分mCPBA(36mg，75%)，且在4小時之後添加第三部分mCPBA(36mg，75%)。在室溫下攪拌混合物16小時，添加Et3N(200μL)，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(82mg，56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.24(3H),2.40(1H),2.53(1H),2.79-2.91(2H),3.16(2H),3.24-3.35(3H),6.58(2H),6.63(1H),7.O4(2H),7.44(1H),7.47(2H),8.41(2H),12.01(1H)
實例82 3-甲氧基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基丙醯胺
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、3-甲氧基丙醯氯(22mg，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。添加MeOH，濃縮混合物且藉由自MeOH結晶純化，得到標題化合物(13mg，34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.27-2.42(5H),2.68(1H),3.00(1H),3.13-3.25(2H),3.22(3H),3.54(2H),6.70(2H),6.76(1H),7.12(2H),7.79(2H),8.03-8.10(2H),8.59(2H),12.63(1H)
實例83 (6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(68；50mg，123μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(65μL，371μmol)、N-甲基甲胺(185μL，2M於THF中)及T3P(111μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合 物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(28mg，52%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.31(1H),2.49(1H),2.85(3H),2.94-3.01(2H),3.06(3H),3.64(1H),6.57(2H),6.61(1H),7.02(2H),7.15(1H),7.36(1H),8.08(1H),8.23(1H),10.35(1H),11.95(1H)
實例84 (6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(68；50mg，123μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(65μL，371μmol)、2-(甲基胺基)乙醇(30μL，371μmol)及T3P(111μL，50%於DMF中)之混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(33mg，55%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.28-2.36(1H),2.53-2.59(1H),2.85+3.10(3H),2.93-3.03(2H),3.29-3.54(4H),3.62+3.69(1H),4.69+4.85(1H),6.57(2H),6.61(1H),7.02(2H),7.15(1H),7.35+7.36(1H),8.08(1H),8.23(1H),10.35(1H),11.96(1H)
實例85 4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯異構體1
藉由製備型HPLC(對掌性方法)分離(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(8；213mg，589μmol)，得到標題化合物(80mg，38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.56-2.62(2H),3.09-3.21(2H),3.37(1H),3.64(3H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44-7.49(3H),8.42(2H),12.00(1H)
實例86 4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯異構體2
藉由製備型HPLC(對掌性方法)分離(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(8；213mg，589μmol)，得到標題化合物(85mg，38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.56-2.62(2H),3.09-3.21(2H),3.37(1H),3.64(3H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44-7.49(3H),8.42(2H),12.00(1H)
實例87 (6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
87-2：(4RS)-2-{[(2-胺基吡啶-4-基)甲基]胺基}-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-6-側氧基-N-苯基環己-1-烯-1-硫代碳醯胺
在120℃下加熱(4RS)-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-2-羥基-6-側氧基-N-苯基環己-1-烯-1-硫代碳醯胺(1-3；33.9g，65.7mmol)及4-(胺基甲基)吡啶-2-胺(16.2g，131mmol)於DMA(250mL)中之溶液2小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽750g，EtOH：DCM)純化，得到標題化合物(24.8g，60%)。
87-1：(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在50℃下加熱(4RS)-2-{[(2-胺基吡啶-4-基)甲基]胺基}-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-6-側氧基-N-苯基環己-1-烯-1-硫代碳醯胺(87-2；16.3g，26.3mmol)、過氧化氫(30%水溶液，10.7mL，105mmol)於MeOH(500mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽375g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(8.95g，58%)。
(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在50℃下攪拌(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(87-1；3.0g， 5.11mmol)及TBAF(6.1mL，1M於THF中)於THF(80mL)中之混合物2小時。添加EtOAc(1L)，混合物用氫氧化鈉(2.5%水溶液)、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽110g，MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(1.17g，62%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.16-2.34(3H),2.62(1H),2.93(1H),3.43(2H),4.74(1H),5.73(2H),6.53-6.62(4H),6.69(1H),7.02(2H),7.23(1H),7.75(1H),11.69(1H)
實例88 4-氟-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基苯甲醯胺
將4-氟苯甲酸(34mg，241μmol)及HATU(92mg，241μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；40mg，120μmol)及DIPEA(42μL，241μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在50℃下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(33mg，58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.28-2.41(2H),2.53-2.58(1H),2.69(1H),2.99(1H),3.31-3.46(2H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.32(2H),7.44(1H),7.46(2H),7.96(2H),8.40(2H),8.66(1H),11.92(1H)
實例89 [(2S)-1-側氧基-1-([(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7- 四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯
將N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸(129mg，680μmol)及HATU(258mg，680μmol)於DMA(3mL)中之溶液添加至(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；113mg，340μmol)及DIPEA(118μL，680μmol)於DMA(3mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽28g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(56mg，33%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20(3H),1.36(9H),2.19-2.40(3H),2.61(1H),2.90(1H),3.09-3.29(2H),3.94(1H),6.57(2H),6.63(1H),6.92(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.46(2H),7.93(1H),8.41(2H),11.93(1H)
實例90 (2S)-2-([(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將1-(第三丁氧基羰基)-L-脯氨酸(97mg，451μmol)及HATU(172mg，451μmol)於DMA(2mL)中之溶液添加至(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；75mg，226μmol)及DIPEA(79μL，451μmol)於DMA(2mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化 矽28g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(85mg，71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31+1.38(9H),1.73-1.88(3H),2.12(1H),2.24(1H),2.25-2.42(2H),2.63(1H),2.92(1H),3.13(1H),3.20-3.31(2H),3.40(1H),4.06(1H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.42(1H),7.47(2H),7.96+8.05(1H),8.41(2H),11.91(1H)
實例91 (2S)-2-羥基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基丙醯胺
將(2S)-2-羥丙酸(22mg，241μmol)及HATU(92mg，241μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；40mg，120μmol)及DIPEA(42μL，241μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在50℃下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(29mg，56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.24(3H),2.22(1H),2.30(1H),2.40(1H),2.61(1H),2.91(1H),3.13-3.27(2H),4.00(1H),5.51(1H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.46(2H),7.91(1H),8.40(2H),11.93(1H)
實例92 N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
將1,3-噻唑-2-甲酸(31mg，241μmol)及HATU(92mg，241μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；40mg，120μmol)及DIPEA(42μL，241μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在50℃下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(22mg，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.26-2.38(2H),2.55(1H),2.68(1H),2.97(1H),3.31-3.47(2H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.42-7.47(3H),8.04(1H),8.07(1H),8.40(2H),9.09(1H),11.91(1H)
實例93 1-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(30mg，241μmol)及HATU(92mg，241μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；40mg，120μmol)及DIPEA(42μL，241μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(6mg，11%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.24-2.39(2H),2.42-2.54(1H),2.66(1H),2.98(1H),3.22-3.36(2H),3.84(3H),6.02(1H),6.57(2H),6.63(1H),6.81(1H),6.90(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.46(2H),8.12(1H),8.40(2H),11.92(1H)
實例94 N-4-[(6RS)-6-(羥基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺 94-1：N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺
在室溫下攪拌(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(87-1；2.34g，3.99mmol)、乙醯氯(425μL，5.98mmol)於THF(100mL)及吡啶(2.78mL)中之混合物1小時。添加MeOH，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽50g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(2.46g，98%)。
N-4-[(6RS)-6-(羥基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
在室溫下攪拌N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺(94-1；2.45g，3.90mmol)及TBAF(4.68mL，1M於THF中)於THF(65mL)中之混合物16小時。添加EtOAc，混合物用氫氧化鈉(2.5%水溶液)、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後，藉由自MeOH/DCM結晶及母液之Biotage(SNAP二氧化矽25g，MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(1.17g，77%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.19-2.35(3H), 2.65(1H),2.96(1H),3.39-3.48(2H),4.75(1H),6.56(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.15(1H),7.36(1H),8.08(1H),8.22(1H),10.34(1H),11.91(1H)
實例95 N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、四氫-2H-哌喃-4-甲醯氯(27mg，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(19mg，45%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.57-1.65(4H),2.20-2.43(4H),2.60(1H),2.92(1H),3.16(2H),3.26-3.35(2H),3.87(2H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.47(2H),7.95(1H),8.40(2H),11.98(1H)
實例96 N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基呋喃-2-甲醯胺
在室溫下攪拌(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(36；30mg，90μmol)、2-呋喃甲醯氯(18μL，181μmol)於吡啶(1mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由 製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(16mg，40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.28(1H),2.36(1H),2.45-2.54(1H),2.66(1H),2.97(1H),3.26-3.42(2H),6.57(2H),6.63(1H),6.64(1H),7.04(2H),7.13(1H),7.44(1H),7.45(2H),7.86(1H),8.40(2H),8.55(1H),11.91(1H)
實例97 (6RS)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(1.5mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇(61μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(49mg，66%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04+1.11(6H),2.28+2.38(1H),2.47-2.57(1H),2.88-3.08(2H),2.94+3.18(3H),3.23-3.39(2H),3.68+3.83(1H),4.51+4.60(1H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.92+11.95(1H)
實例98 (6RS)-N-[(2S)-2-羥基丙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四 氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(0.95mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、(2S)-1-胺基丙-2-醇(41μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(42mg，57%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02(3H),2.39(1H),2.55(1H),2.95-3.18(5H),3.65(1H),4.69(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.46(2H),7.99(1H),8.42(2H),11.96(1H)
實例99 (6RS)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、2-胺基-2-甲基丙-1-醇(49μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(26mg，36%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.19(6H),2.36(1H),2.47-2.55(1H),2.91-3.15(3H),3.41(2H),4.81(1H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.42-7.49(4H),8.41(2H),11.95(1H)
實例100 (6RS)-N-(2,2-二甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、2,2-二甲基丙-1-胺(61μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(48mg，60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.84(9H),2.37(1H),2.57(1H),2.89-3.09(4H),3.17(1H),6.57(2H),6.63{1H),7.04(2H),7.44(1H),7.46(2H),7.90(1H),8.41(2H),11.97(1H)
實例101 (6RS)-N-(2-甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、2-甲基丙-1-胺(51μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(48mg，69%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.85(6H),1.69(1H),2.38(1H),2.56(1H),2.86-3.05(4H),3.10(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.47(2H),7.99(1H),8.41(2H),11.98(1H)
實例102 (6RS)-N-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、N,2-二甲基丙-1-胺(62μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(32mg，44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.80-0.89(6H),1.90(1H),2.25+2.35(1H),2.46-2.58(1H),2.83+3.05(3H),2.92-3.25(4H),3.66(1H),6.58-6.66(3H),7.05(2H),7.43-7.47(3H),8.41(2H),11.95(1H)
實例103 (6RS)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(57μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(27mg，36%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.15(6H),2.29(2H),2.37(1H),2.54(1H),2.94-3.21(5H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.46(2H),7.95(1H),8.41(2H),11.95(1H)
實例104 (6RS)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶- 4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺(67μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(33mg，42%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.15+2.17(6H),2.28-2.42(3H),2.46-2.55(1H),2.86+3.07(3H),2.92-3.05(2H),3.36-3.51(2H),3.63(1H),6.59(2H),6.64(1H),7.04(2H),7.43-7.47(3H),8.41(2H),11.95(1H)
實例105 (6RS)-N-甲基-N-[2-(甲基胺基)乙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(56μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(15mg，19%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.27+2.28(3H),2.29-2.37(1H),2.48-2.55(1H),2.60(2H),2.85+3.07(3H),2.92-3.03(2H),3.32-3.45(2H),3.64(1H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.43(1H),7.46 (2H),8.41(2H),11.96(1H)
實例106 (6RS)-N-(2,2-二氟乙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、2,2-二氟乙胺(37μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(36mg，46%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.41(1H),2.56(1H),3.03(2H),3.17(1H),3.52(2H),6.03(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(1H),7.46(2H),8.42(2H),8.44(1H),11.97(1H)
實例107 (6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、2,2,2-三氟-N-甲基乙胺(59mg，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(21mg，26%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.26+2.36(1H),2.47-2.56 (1H),2.88-3.07(2H),2.98+3.20(3H),3.76(1H),4.21+4.49(2H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.42(2H),11.97(1H)
實例108 (6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、3,3,3-三氟丙-1-胺(51μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(38mg，47%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.35-2.58(5H),2.96-3.12(3H),3.31(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.26(1H),8.41(2H),11.97(1H)
實例109 (6RS)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、2,2-二氟-N-甲基乙胺(61μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(31mg，42%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.29+2.36(1H),2.44-2.57(1H),2.89-3.07(2H),2.93+3.16(3H),3.64-3.81+3.96(3H),6.12(1H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.43(1H),7.46(2H),8.42(2H),11.97(1H)
實例110 (6RS)-N-第三丁基-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、N,2-二甲基丙-2-胺(62μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1天。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(16mg，20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35(9H),2.32(1H),2.48(1H),2.89-3.05(2H),2.95(3H),3.64(1H),6.59(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.45(2H),8.41(2H),11.92(1H)
實例111 (6RS)-N-[(1-羥基環丙基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、1-(胺基甲基)環丙醇(38μL，518μmol)及T3P(156 μL，50%於DMF中)之混合物1天。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(25mg，31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.48(2H),0.52(2H),2.38(1H),2.54(1H),2.94-3.09(2H),3.14(1H),3.24(2H),5.34(1H),6.57(2H),6.62(1H),7.03(2H),7.44(1H),7.45(2H),8.03(1H),8.41(2H),11.95(1H)
實例112 (6RS)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、2,2-二甲基丙-1-胺(61μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(41mg，72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.05(3H),1.06(3H),2.38(1H),2.56(1H),2.96-3.11(4H),3.20(1H),4.47(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.46(2H),7.90(1H),8.41(2H),11.96(1H)
實例113 (6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四 氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、2,2-二甲基丙-1-胺(61μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(30mg，36%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.41(1H),2.56(1H),3.04(2H),3.20(1H),3.94(2H),6.57(2H),6.62(1H),7.03(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),8.70(1H),11.97(1H)
實例114 (6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽(85mg，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(48mg，79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.31(1H),2.41-2.56(3H),2.85+3.08(3H),2.91-3.04(2H),3.46-3.68(3H),6.59(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.96(1H)
實例115 (6RS)-N-[(2R)-2-羥基丙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、2(2R)-1-胺基丙-2-醇(41μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(42mg，57%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02(3H),2.39(1H),2.55(1H),2.95-3.08(4H),3.14(1H),3.65(1H),4.71(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.46(2H),7.99(1H),8.42(2H),11.96(1H)
實例116 4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸異構體1
藉由製備型HPLC(對掌性方法)分離4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；50mg，144μmol)，得到標題化合物(15mg，29%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.60(2H),3.17(2H),3.27(1H),6.63(2H),6.69(1H),7.08(2H),7.63(2H),7.77(1H),8.50(2H),12.39(1H),12.65(1H)
實例117 4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸異構體2
藉由製備型HPLC(對掌性方法)分離4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶 -4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；50mg，144μmol)，得到標題化合物(15mg，29%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.60(2H),3.17(2H),3.27(1H),6.63(2H),6.69(1H),7.08(2H),7.63(2H),7.77(1H),8.50(2H),12.39(1H),12.65(1H)
實例118 (6RS)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；50mg，144μmol)、DMF(1.5mL)、DIPEA(75μL，432μmol)、1-甲基哌嗪(48μL，432μmol)及T3P(130μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(40mg，65%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.19(3H),2.22-2.36(5H),2.53(1H),2.93-3.07(2H),3.41-3.58(4H),3.67(1H),6.59(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.95(1H)
實例119 (6RS)-6-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(90 μL，518μmol)、(3S)-吡咯啶-3-醇(42μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(44mg，61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.71-1.99(2H),2.32-2.39(1H),2.44-2.55(2H),2.92-3.09(2H),3.24-3.69(4H),4.26+4.32(1H),4.94+5.03(1H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.44(1H),7、46(2H),8.41(2H),11.97(1H)
實例120 (6RS)-6-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、(3R)-吡咯啶-3-醇(42μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(38mg，48%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72-1.99(2H),2.32-2.39(1H),2.42-2.55(2H),2.92-3.09(2H),3.26-3.68(4H),4.26+4.32(1H),4.95+5.03(1H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.97(1H)
實例121 (6RS)-6-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；50mg，144μmol)、DMF(1.5mL)、DIPEA(150μL，863μmol)、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(47mg，432μmol)及T3P(130μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(54mg，58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.31(1H),2.45(1H),2.89-3.02(2H),3.23(1H),3.60(1H),3.93(1H),4.06(1H),4.39(1H),4.46(1H),5.75(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.46(2H),8.42(2H),11.97(1H)
實例122 (6RS)-N,N-二乙基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；50mg，144μmol)、DMF(1.5mL)、DIPEA(75μL，432μmol)、N-乙基乙胺(46μL，432μmol)及T3P(130μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(37mg，61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(3H),1.13(3H),2.27(1H),2.56(1H),2.92(1H),3.05(1H),3.24(1H),3.30-3.42(3H),3.55(1H),6.60(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.95(1H)
實例123 N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]乙醯胺
在室溫下攪拌氯化4-[(6RS)-6-銨基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶(5；40mg，102μmol)、乙醯氯(15μL，204μmol)於吡啶(2mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(11mg，27%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.82(3H),2.43(1H),2.53(1H),2.84(1H),3.16(1H),4.30(1H),6.58-6.60(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.47(1H),7.48(2H),8.25(1H),8.43(2H),12.00(1H)
實例124 2-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丙醯胺
在室溫下攪拌氯化4-[(6RS)-6-銨基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶(5；40mg，102μmol)、2-甲基丙醯氯(21μL，204μmol)於吡啶(2mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(9mg，23%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.99(3H),1.00(3H),2.37(1H),2.44-2.53(2H),2.84(1H),3.15(1H),4.29(1H),6.59(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.46(1H),7.47(2H),8.11(1H),8.42(2H),11.96(1H)
實例125 3-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丁醯胺
在室溫下攪拌氯化4-[(6RS)-6-銨基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶(5；40mg，102μmol)、3-甲基丁醯氯(25μL，204μmol)於吡啶(2mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(15mg，35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.87(6H),1.91-2.00(3H),2.46(1H),2.53(1H),2.86(1H),3.16(1H),4.32(1H),6.59(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(1H),7.46(2H),8.18(1H),8.42(2H),11.97(1H)
實例126 3-羥基-3-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丁醯胺
在室溫下攪拌包含氯化4-[(6RS)-6-銨基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶(5；40mg，102μmol)、DMF(1.5mL)、DIPEA(107μL，613μmol)、3-羥基-3-甲基丁酸(33μL，307μmol)及T3P(184μL，50%於DMF中)之混合物2小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(9mg，20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(6H),2.21(2H),2.45(1H),2.53(1H),2.88(1H),3.17(1H),4.36(1H),4.73(1H),6.60(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.21(1H),8.42(2H),11.97(1H)
實例127 2-環丙基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]乙醯胺
在室溫下攪拌包含氯化4-[(6RS)-6-銨基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶(5；40mg，102μmol)、DMF(1.5mL)、DIPEA(107μL，613μmol)、環丙基乙酸(29μL，307μmol)及T3P(184μL，50%於DMF中)之混合物2小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(17mg，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.11(2H),0.42(2H),0.95(1H),1.99(2H),2.44(2H),2.86(1H),3.16(1H),4.32(1H),6.60(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.44(1H),7.47(2H),8.10(1H),8.42(2H),11.96(1H)
實例128 (3S)-3-羥基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丁醯胺
在室溫下攪拌包含氯化4-[(6RS)-6-銨基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶(5；40mg，102μmol)、DMF(1.5mL)、DIPEA(107μL，613μmol)、(3S)-3-羥基丁酸(32mg，307μmol)及T3P(184μL，50%於DMF中)之混合物2小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(18mg，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.25(1H),1.06(3H),2.11 (1H),2.22(1H),2.44(1H),2.85(1H),3.15(1H),3.60(1H),3.98(1H),4.32(1H),6.59(2H),6.63(1H),7.05(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.19(1H),8.42(2H),11.96(1H)
實例129 3-羥基-2,2-二甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丙醯胺
在室溫下攪拌包含氯化4-[(6RS)-6-銨基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶(5；40mg，102μmol)、DMF(1.5mL)、DIPEA(107μL，613μmol)、3-羥基-2,2-二甲基丙酸(36mg，307μmol)及T3P(184μL，50%於DMF中)之混合物2小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(11mg，24%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(6H),2.41(1H),2.54(1H),2.90(1H),3.09(1H),3.37(2H),4.34(1H),4.90(1H),6.59(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.44(1H),7.47(2H),7.65(1H),8.42(2H),11.95(1H)
實例130 N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺異構體1
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(90 μL，518μmol)、(2S)-2-胺基丙-1-醇(40μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(28mg，36%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(3H),2.38(1H),2.53(1H),2.93-3.12(3H),3.23(1H),3.32-3.37(1H),3.78(1H),4.71(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(1H),7.46(2H),7.80(1H),8.41(2H),11.96(1H)
實例131 N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺異構體2
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(90μL，518μmol)、(2S)-2-胺基丙-1-醇(40μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(29mg，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(3H),2.37(1H),2.54(1H),2.94-3.12(3H),3.25(1H),3.37(1H),3.77(1H),4.71(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(1H),7.46(2H),7.79(1H),8.41(2H),11.95(1H)
實例132 N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺異構體1
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(90μL，518μmol)、(2R)-2-胺基丙-1-醇(40μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(26mg，35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(3H),2.38(1H),2.53(1H),2.93-3.12(3H),3.23(1H),3.34(1H),3.78(1H),4.71(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(1H),7.46(2H),7.80(1H),8.41(2H),11.95(1H)
實例133 (3R)-3-羥基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丁醯胺
在室溫下攪拌包含氯化4-[(6RS)-6-銨基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶(5；40mg，102μmol)、DMF(1.5mL)、DIPEA(107μL，613μmol)、(3R)-3-羥基丁酸(32mg，307μmol)及T3P(184μL，50%於DMF中)之混合物2小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(14mg，30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.06(3H),2.11(1H),2.22(1H),2.40-2.55(2H),2.85(1H),3.15(1H),3.97(1H),4.32(1H),4.64(1H),6.59(2H),6.63(1H),7.05(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.19(1H),8.42(2H),11.96(1H)
實例134 N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺異構體2
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(90μL，518μmol)、(2R)-2-胺基丙-1-醇(40μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(27mg，37%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(3H),2.37(1H),2.53(1H),2.93-3.12(3H),3.24(1H),3.36(1H),3.77(1H),4.71(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(1H),7.46(2H),7.79(1H),8.41(2H),11.96(1H)
實例135 (6RS)-N-[2-(甲基胺基)乙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、N-甲基乙烷-1,2-二胺(45μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1天。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(19mg，25%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.35(3H),2.42(1H),2.55 (1H),2.65(2H),2.99-3.13(3H),3.21(2H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(1H),7.47(2H),8.13(1H),8.32(1H),8.42(2H),12.02(1H)
實例136 N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基-L-脯胺醯胺
在室溫下攪拌包含(2S)-2-([(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(90；82mg，155μmol)、TFA(179μL，2.32mmol)及DCM(5mL)之混合物16小時。將混合物倒入氨水(25%水溶液)中，用DM/MeOH萃取，有機層用水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化殘餘物，得到標題化合物(49mg，70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.61(2H),1.86(1H),1.96(1H),2.17-2.31(2H),2.38(1H),2.60(1H),2.78-2.93(3H),3.11-3.27(2H),3.53(1H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.46(2H),8.11(1H),8.41(2H),11.92(1H)
實例137 (3-側氧基-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]胺基丙基)胺基甲酸第三丁基甲酯
在室溫下攪拌包含氯化4-[(6RS)-6-銨基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶(5；40mg，102μmol)、DMF(1.5mL)、DIPEA(107μL，613μmol)、N-(第三丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙 胺酸(62mg，307μmol)及T3P(184μL，50%於DMF中)之混合物2小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(21mg，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39(9H),2.29(2H),2.43(1H),2.53(1H),2.76(3H),2.85(1H),3.16(1H),3.36(2H),4.31(1H),6.60(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(1H),7.46(2H),8.33(1H),8.42(2H),11.96(1H)
實例138 (6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟環丙基]羰基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
將rel-(1R,2R)-2-氟環丙烷甲酸(318mg，3.06mmol)及HATU(1.16g，3.06mmol)於DMF(1mL)中之溶液添加至(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(31；500mg，1.33mmol)及DIPEA(532μL，3.06mmol)於DMF(1mL)中之混合物中，且在50℃下攪拌反應物16小時。添加MeOH，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽50g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(812mg，最大100%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.26(2H),1.64(1H),2.20(1H),2.52(1H),2.58(1H),3.08-3.21(2H),3.64(3H),4.94(1H),6.55(2H),6.60(1H),7.02(2H),7.16(1H),7.39(1H),8.09(1H),8.26(1H),10.74(1H),12.04(1H)
實例139 (6RS)-6-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺醯基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌包含(6RS)-6-[(1,3-苯并噻唑-2-基硫基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(67；115mg，238μmol)、mCPBA(50mg，75%)及DMA(7mL)之混合物。在4小時之後添加第二部分mCPBA(25mg，75%)，且在4小時之後添加第三部分mCPBA(25mg，75%)。在室溫下攪拌混合物4小時，添加Et3N(400μL)，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(5mg，4%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.42-2.56(2H),2.85-2.98(2H),3.29(1H),3.96(1H),4.05(1H),6.57(2H),6.62(1H),7.04(2H),7.42(1H),7.46(2H),7.69-7.76(2H),8.27(1H),8.37(1H),8.41(2H),12.01(1H)
實例140 (6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟環丙基]羰基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸
在室溫下攪拌(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟環丙基]羰基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲基甲酯(138；614mg，1.33mmol)、氫氧化鉀(5.3mL，4M水溶液)、THF(5.4mL)及MeOH(5.4mL)之混合物10分鐘。添加鹽酸(6mL，3M)且 濃縮混合物。沈澱物用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(452mg，76%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.18(1H),1.64(1H),2.20(1H),2.48-2.59(2H),3.06-3.25(3H),4.94(1H),6.56(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.15(1H),7.39(1H),8.09(1H),8.26(1H),10.73(1H),12.02(1H),12.60(1H)
實例141 (6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸 141-4：(1RS)-3-羥基-1-甲基-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯
在3℃下向(1RS)-3-羥基-1-甲基-5-側氧基環己-3-烯-1-甲酸甲酯(6.98g，37.9mmol；可根據Australian Journal of Chemistry,1989,42(8),1217-1225製備)及苯基異硫氰酸酯(5.44mL，45.5mmol)於MeCN(75mL)中之溶液中添加DBU(6.79mL，45.5mmol)，且在3℃下攪拌混合物16小時。將混合物倒入水(1L)中，添加鹽酸(10mL，4M)，用乙酸乙酯萃取混合物，有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，濃縮且乾燥混合物，得到標題化合物(8.55g，71%)。
141-3：(1RS)-3-{[(2-胺基吡啶-4-基)甲基]胺基}-1-甲基-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯
在100℃下加熱(1RS)-3-羥基-1-甲基-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯(141-3；8.55g，26.8mmol)及4-(甲基胺基)吡啶(5.94g，48.2mmol)於DMA(75mL)中之溶液1小時。將混合物倒入水(1L)中，用DCM萃取，有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽340g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(8.67g，76%)。
141-2：(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在50℃下加熱(1RS)-3-{[(2-胺基吡啶-4-基)甲基]胺基}-1-甲基-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯(141-3；6.07g，14.3mmol)、過氧化氫(30%水溶液，5.84mL，57.2mmol)於MeOH(272mL)中之混合物3小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽110g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(3.19g，57%)。
141-1：(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
歷經20分鐘，向(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-甲基-4- 側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(141-2；1.60g，4.1mmol)於THF(54mL)及吡啶(2.86mL)中之溶液中添加乙醯氯(437μL，6.15mmol)於THF(10mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。添加MeOH，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(1.48g，84%)。
(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸
在室溫下攪拌(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(141-1；1.48g，3.42mmol)、氫氧化鋰(20.5mL，1M水溶液)、THF(61mL)及MeOH(19mL)之混合物3小時。添加檸檬酸(1.38g)水溶液(20mL)且濃縮混合物。沈澱物用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(1.19g，77%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.32(3H),2.07(3H),2.41(1H),2.64(1H),2.85(1H),3.31(1H),6.54(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.14(1H),7.37(1H),8.08(1H),8.21(1H),10.35(1H),11.95(1H),12.59(1H)
實例142 (6RS)-2-2-[(4-氟苯甲醯基)胺基]吡啶-4-基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
將4-氟苯甲酸(428mg，3.06mmol)及HATU(1.16g，3.06mmol)於DMF(2mL)中之溶液添加至(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(31；500mg，1.33mmol)及DIPEA(532μL，3.06mmol)於DMF(2mL)中之混合物中，且在50℃下攪拌反應物16小時。添加MeOH及EtOAc，混合物用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，濃縮且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(603mg，91%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.55-2.63(2H),3.10-3.23(2H),3.37(1H),3.65(3H),6.58(2H),6.61(1H),7.03(2H),7.24(1H),7.36(2H),7.43(1H),8.11(2H),8.18(1H),8.34(1H),10.76(1H),12.08(1H)
實例143 (6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)胺基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
將1,3-噻唑-5-甲酸(395mg，3.06mmol)及HATU(1.16g，3.06mmol)於DMF(2mL)中之溶液添加至(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(31；500mg，1.33mmol)及DIPEA(532μL，3.06mmol)於DMF(2mL)中之混合物中，且在50℃下攪拌反應物16小時。添加MeOH及EtOAc，混合物用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，濃縮且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(645mg，90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.54-2.65(2H),3.09-3.22 (2H),3.37(1H),3.64(3H),6.58(2H),6.61(1H),7.02(2H),7.25(1H),7.44(1H),8.20(1H),8.30(1H),8.88(1H),9.33(1H),11.12(1H),12.07(1H)
實例144 3,3-二甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丁醯胺
在室溫下攪拌氯化4-[(6RS)-6-銨基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶(5；40mg，102μmol)、3,3-二甲基丁醯氯(28μL，204μmol)於吡啶(2mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽50g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(14mg，33%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(9H),1.96(2H),2.43(1H),2.52(1H),2.87(1H),3.15(1H),4.32(1H),6.59(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(1H),7.46(2H),8.12(1H),8.42(2H),11.96(1H)
實例145 (6RS)-2-2-[(4-氟苯甲醯基)胺基]吡啶-4-基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸
在室溫下攪拌(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲醯基)胺基]吡啶-4-基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(142；527mg，1.06mmol)、氫氧化鉀(4.2mL，4M水溶液)、THF(4.2mL)及MeOH(4.2 mL)之混合物10分鐘。添加鹽酸(5.6mL，3M)且濃縮混合物。沈澱物用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(450mg，88%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.53-2.63(2H),3.08-3.27(3H),6.59(2H),6.61(1H),7.02(2H),7.24(1H),7.36(2H),7.43(1H),8.11(2H),8.18(1H),8.34(1H),10.75(1H),12.05(1H),12.62(1H)
實例146 (6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)胺基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸
在室溫下攪拌(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)胺基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(143；625mg，1.28mmol)、氫氧化鉀(5.1mL，4M水溶液)、THF(5.1mL)及MeOH(5.1mL)之混合物10分鐘。添加鹽酸(6.8mL，3M)且濃縮混合物。沈澱物用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(480mg，79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.52-2.62(2H),3.07-3.26(3H),6.58(2H),6.61(1H),7.02(2H),7.25(1H),7.44(1H),8.20(1H),8.29(1H),8.88(1H),9.33(1H),11.11(1H),12.05(1H),12.62(1H)
實例147 N 3 -甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]-β-丙胺醯胺三氟乙酸酯
在室溫下攪拌(3-側氧基-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶- 4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]胺基丙基)胺基甲酸第三丁基甲酯(137；20mg，40μmol)於TFA(2.5mL)中之溶液1小時，濃縮且乾燥，得到標題化合物(23mg，100%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.47-2.58(5H),2.64(1H),2.93(1H),3.10(2H),3.24(1H),4.41(1H),6.72(2H),6.77(1H),7.13(2H),7.73(2H),8.06(1H),8.31(2H),8.57(1H),8.61(2H),12.50(1H)
實例148 (6RS)-N-[(1-羥基環丁基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(90μL，518μmol)、1-(胺基甲基)環丁醇(52mg，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(40mg，54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(1H),1.61(1H),1.84-1.97(4H),2.37(1H),2.56(1H),2.94-3.10(2H),3.16-3.27(3H),5.17(1H),6.58(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.45(1H),7.46(2H),7.97(1H),8.41(2H),11.96(1H)
實例149 (4E)-5-[(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸 149-1：N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲醯基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺
使乙二醯二氯(196μL，2.25mmol)於DCM(6mL)中之溶液冷卻至-78℃。緩慢添加DMSO(318μL，4.50mmol)，繼而添加N-4-[(6RS)-6-(羥基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺(94；350mg，896μmol)於DCM(6mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物1小時，添加Et3N(1.0mL)且使混合物升溫至室溫。添加水，混合物用DCM/MeOH萃取且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽25g，MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(69mg，20%)。
(4E)-5-[(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸
在0℃下向(3-羧丙基)(三苯基)鏻溴化物(790mg，1.84mmol)於THF(12mL)中之溶液中添加KOtBu(413mg，3.68mmol)且在0℃至室溫下攪拌混合物0.5小時。在0℃下添加N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲醯基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺(149-1；143mg，368μmol)於THF(5mL)中之溶液，且攪拌混合物2小時。添加水及EtOAc，混合物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽25g，MeOH：DCM)，繼而製備型TLC(MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(38mg，20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.59(1H),2.06(3H),2.10-2.39(6H),2.69(1H),2.92(1H),5.34-5.44(2H),6.57(2H),6.60(1H), 7.01(2H),7.17(1H),7.35(1H),8.08(1H),8.22(1H),10.33(1H),12.02(1H)
實例150 (6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 150-1：(1RS)-3-({[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基}胺基)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯
在130℃下加熱(1RS)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)-3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-3-烯-1-甲酸甲酯(8-2；863mg，2.83mmol)及1-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(638mg，3.39mmol；可商購自例如UkrOrgSynthesis Ltd.)於DMA(12mL)中之溶液1小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽50g，EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(660mg，49%)。
(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在80℃下加熱(1RS)-3-({[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基}胺基)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯(150-1；510mg，1.07mmol)、過氧化氫(34%水溶液，193μL，2.15mmol)於MeOH(7.9mL)中之混合物1小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽25g，EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(140mg，30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.57-2.66(2H),3.10(1H),3.18(1H),3.37(1H),3.65(3H),4.33(2H),6.33(1H),6.51(2H),6.57(1H),6.96(2H),7.29(1H),7.44(1H),8.13(1H),8.38(1H),11.40(1H)
實例151 N-4-[(6RS)-6-(疊氮基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺 151-1：[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯
在室溫下攪拌N-4-[(6RS)-6-(羥基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺(94；1.18g，3.01mmol)、DMAP(37mg，0.3mmol)及甲磺醯氯(280μL，3.61mmol)於吡啶(16mL)中之溶液5小時。添加MeOH，濃縮混合物且藉由自MeOH結晶純化，得到標題化合物(1.26g，90%)。
N-4-[(6RS)-6-(疊氮基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
在60℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；200mg，427μmol)、疊氮化鈉(278mg，4.27mmol)於DMA(8mL)中之混合物16小時。過濾、濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽10g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(164mg，88%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.28(1H),2.35(1H),2.47(1H),2.69(1H),3.02(1H),3.50(2H),6.56(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.15(1H),7.36(1H),8.08(1H),8.23(1H),10.35(1H),11.97(1H)
實例152 (6RS)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(89μL，518μmol)、2-甲氧基-N-甲基乙胺(56μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(45mg，59%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.27-2.35(1H),2.47-2.57(1H),2.86+3.09(3H),2.91-3.06(2H),3.25+3.27(3H),3.39-3.51(3H),3.56-3.70(2H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.42-7.48(3H),8.41(2H),11.95(1H)
實例153 (6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟環丙基]羰基胺基)吡啶-4-基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟環丙基]羰基胺 基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(140；60mg，134μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(70μL，401μmol)、2-(甲基胺基)乙醇(32μL，401μmol)及T3P(120μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(38mg，56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.18(1H),1.64(1H),2.20(1H),2.32(1H),2.46-2.57(1H),2.85+3.10(3H),2.92-3.03(2H),3.28-3.55(4H),3.61+3.70(1H),4.55-4.95(1H),4.85+5.02(1H),6.58(2H),6.61(1H),7.02(2H),7.16(1H),7.36+7.37(1H),8.08(1H),8.26(1H),10.73(1H),11.98(1H)
實例154 (6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟環丙基]羰基胺基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟環丙基]羰基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(140；60mg，134μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(70μL，401μmol)、N-甲基甲胺(201μL，2M於THF中)及T3P(124μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(37mg，58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.18(1H),1.64(1H),2.20(1H),2.31(1H),2.49(1H),2.85(3H),2.92-3.03(2H),3.06(3H),3.64(1H),4.93(1H),6.58(2H),6.61(1H),7.02(2H),7.15(1H),7.37(1H), 8.08(1H),8.26(1H),10.73(1H),11.98(1H)
實例155 (6RS)-N-(2,2-二甲基丙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(180μL，1.04mmol)、N,2,2-三甲基丙-1-胺鹽酸鹽(71mg，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(59mg，79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.88+0.92(9H),2.24+2.36(1H),2.42-2.61(1H),2.91+3.14(3H),2.95-3.07(2H),3.13-3.30(2H),3.68(1H),6.59(2H),6.63(1H),7.5(2H),7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.95(1H)
實例156 N-4-[(6RS)-6-(胺基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
在室溫下攪拌N-4-[(6RS)-6-(疊氮基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺(151；155mg，373μmol)、三苯膦(218mg，832μmol)、氨水(798μL，25%水溶液)於THF(5.5mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二 氧化矽28g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(129mg，86%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.16-2.26(2H),2.36(1H),2.58-2.67(3H),2.97(1H),6.56(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.15(1H),7.35(1H),8.07(1H),8.22(1H),10.34(1H),11.91(1H)
實例157 (6RS)-3-苯胺基-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 157-1：3-({[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲基}胺基)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯
在130℃下加熱(1RS)-3-羥基-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯(8-2；50mg，164μmol)及1-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲胺(157-2；25mg，196μmol；可商購自例如UkrOrgSynthesis Ltd.)於DMA(0.7mL)中之溶液1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(75mg，98%)。
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在90℃下加熱3-({[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲基}胺基)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯(157-1；450mg，967μmol)、過氧化氫(34%水溶液，174μL，1.93mmol)於MeOH(7.1 mL)中之混合物5.5小時。添加硫代硫酸鈉飽和溶液，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽25g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(110mg，26%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.34(2H),0.56(2H),1.29(1H),2.54-2.65(2H),3.07-3.21(2H),3.36(1H),3.65(3H),3.94(2H),6.52(2H),6.57(1H),6.97(2H),7.27(1H),7.36(1H),8.04(1H),8.33(1H),11.37(1H)
實例158 (6RS)-3-苯胺基-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸
在室溫下攪拌(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(157；104mg，241μmol)、氫氧化鉀(964μL，4M水溶液)、THF(1mL)及MeOH(1mL)之混合物10分鐘。添加鹽酸(1.26mL，3M)且濃縮混合物。沈澱物用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(45mg，45%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.34(2H),0.56(2H),1.29(1H),2.49-2.63(2H),3.06-3.18(2H),3.24(1H),3.93(2H),6.52(2H),6.57(1H),6.97(2H),7.28(1H),7.39(1H),8.05(1H),8.32(1H),11.35(1H),12.58(1H)
實例159 (6RS)-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(158；30mg，72μmol)、DMF(0.8mL)、DIPEA(38μL，216μmol)、2-(甲基胺基)乙醇(17μL，216μmol)及T3P(65μL，50%於DMF中)之混合物1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(32mg，94%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.35(2H),0.56(2H),1.29(1H),2.30-2.37(1H),2.48-2.58(1H),2.86+3.11(3H),2.92-3.04(2H),3.31-3.56(4H),3.65+3.73(1H),3.88-3.97(2H),4.68+4.85(1H),6.54(2H),6.57(1H),6.98(2H),7.27(1H),7.36+7.37(1H),8.04(1H),8.31(1H),11.31(1H)
實例160
(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 160-1：(1RS)-3-({[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲基}胺基)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯
在130℃下加熱(1RS)-3-羥基-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯(8-2；700mg，2.29mmol)及1-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(160-2；584mg，3.21mmol；可商購自例如 UkrOrgSynthesis Ltd.)於DMA(10mL)中之溶液1小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽50g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(515mg，48%)。
(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在90℃下加熱(1RS)-3-({[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲基}胺基)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯(160-1；460mg，980μmol)、過氧化氫(34%水溶液，177μL，1.96mmol)於MeOH(7.2mL)中之混合物5.5小時。添加硫代硫酸鈉飽和溶液，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽25g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(165mg，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.54-2.66(2H),3.07-3.20(2H),3.36(1H),3.38(3H),3.65(3H),3.75(2H),4.28(2H),6.53(2H),6.58(1H),6.98(2H),7.30(1H),7.39(1H),8.05(1H),8.39(1H),11.28(1H)
實例161 (6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸
在室溫下攪拌(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(160；121mg，278μmol)、氫氧化鉀(1.11mL，4M水溶液)、THF(1.1mL)及MeOH(1.1mL)之混合物10分鐘。添加鹽酸(1.5mL，3M)且濃縮混合物。沈澱物用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(100mg，85%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.51-2.63(2H),3.06-3.17(2H),3.24(1H),3.39(3H),3.75(2H),4.29(2H),6.53(2H),6.58(1H),6.98(2H),7.30(1H),7.40(1H),8.04(1H),8.39(1H),11.25(1H),12.60(1H)
實例162 (6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(161；30mg，71μmol)、DMF(1.1mL)、DIPEA(37μL，213μmol)、N-甲基甲胺(107μL，2M於THF中)及T3P(64μL，50%於DMF中)之混合物1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(30mg，94%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.33(1H),2.51(1H),2.85(3H),2.91-3.05(2H),3.07(3H),3.38(3H),3.68(1H),3.75(2H),4.29(2H),6.56(2H),6.59(1H),6.99(2H),7.30(1H),7.39(1H),8.04(1H),8.39(1H),11.20(1H)
實例163 (6RS)-N-(2-羥乙基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(161；30mg，71μmol)、DMF(0.8mL)、DIPEA(37μL，213μmol)、2-(甲基胺基)乙醇(16mg，214μmol)及T3P(64μL，50%於DMF中)之混合物1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(30mg，88%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30-2.38(1H),2.48-2.59(1H),2.86+3.11(3H),2.91-3.06(2H),3.31-3.56(4H),3.38(3H),3.61-3.77(3H),4.28(2H),4.68+4.86(1H),6.55(2H),6.59(1H),6.99(2H),7.29-7.33(1H),7.39(1H),8.04(1H),8.39(1H),11.21(1H)
實例164 (6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 164-1：(1RS)-3-({[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]甲基}胺基)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯
在130℃下加熱(1RS)-3-羥基-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環 己-3-烯-1-甲酸甲酯(8-2；1.51g，4.95mmol)及2-{[4-(胺基甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醇(164-2；1.00g，5.95mmol；可商購自例如UkrOrgSynthesis Ltd.)於DMA(2mL)中之溶液5小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽340g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(352mg，16%)。
(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在90℃下加熱(1RS)-3-({[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]甲基}胺基)-5-側氧基-4-(苯基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯(164-1；387mg，850μmol)、過氧化氫(34%水溶液，153μL，1.70mmol)於MeOH(5mL)中之混合物24小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽50g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(133mg，37%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.53-2.65(2H),3.04-3.19(2H),3.37(1H),3.65(3H),3.84(2H),4.25(2H),5.61(1H),6.55(2H),6.58(1H),6.99(2H),7.31(1H),7.44(1H),8.02(1H),8.42(1H),11.59(1H)
實例165 (6RS)-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸
在室溫下攪拌(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲基甲酯(164；255mg，605μmol)、氫氧化鉀(2.42mL，4M水溶液)、THF(2.4mL)及MeOH(2.4mL)之混合物10分鐘。添加鹽酸(3.2mL，3M)且濃縮混合物。沈澱物用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(149mg，58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.48-2.63(2H),3.03-3.16(2H),3.23(1H),3.85(2H),4.25(2H),5.61(1H),6.56(2H),6.59(1H),6.99(2H),7.31(1H),7.44(1H),8.02(1H),8.42(1H),11.57(1H),12.62(1H)
實例166 (6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸
在90℃下加熱(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(150；510mg，1.07mmol)、過氧化氫(34%水溶液，193μL，2.15mmol)於MeOH(7.9mL)中之混合物1小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽25g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(290mg，61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.53-2.66(2H),3.06-3.21(2H),3.37(1H),3.65(3H),4.33(2H),6.33(1H),6.51(2H),6.57(1H),6.96(2H),7.29(1H),7.44(1H),8.13(1H),8.38(1H),11.40(1H)
實例167 (6RS)-N-乙基-N-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)- 4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(90μL，518μmol)、2-(乙胺基)乙醇(51μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(51mg，67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03+1.12(3H),1.47+1.75(1H),2.27+2.32(1H),2.48-2.60(1H),2.89-3.53(7H),3.57+3.68(1H),4.70+4.85(1H),6.59(2H),6.64(1H),7.05(2H),7.43(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.96(1H)
實例168 (6RS)-N-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-(丙-2-基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(90μL，518μmol)、2-(異丙胺基)乙醇(83μL，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(13mg，16%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.91-1.17(6H),1.41-1.56(2H),2.26+2.30(1H),2.46-2.59(2H),2.89-3.70(5H),4.21+4.46(1H),6.56-6.66(3H),7.05(2H),7.43-7.49(3H),8.42(2H),11.96+11.99(1H)
實例169 (6RS)-N-[(1-羥基環丁基)甲基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(90μL，518μmol)、1-[(甲基胺基)甲基]環丁醇(60mg，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(52mg，61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42-2.06(6H),2.27-2.37(1H),2.45-2.59(1H),2.90-3.08(2H),2.93+3.16(3H),3.45-3.54(2H),3.65-3.81(1H),5.18+5.32(1H),6.59(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43+7.44(1H),7.46(2H),8.41(2H),11.95(1H)
實例170 (6RS)-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(90μL，518μmol)、(2R)-2-(甲基胺基)丙-1-醇(65mg，518μmol)及T3P(156μL，50%於DMF中)之混合物1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(22mg，27%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97+1.08(3H),2.23-2.62 (4H),2.68+2.90(3H),2.92-3.09(2H),3.37-3.47(1H),3.57-3.74(1H),4.07+4.54(1H),6.56-6.66(3H),7.05(2H),7.41-7.50(3H),8.39-8.43(2H),11.96+12.03(1H)
實例171 (6RS)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，115μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(60μL，345μmol)、(2S)-2-(甲基胺基)丙-1-醇(65mg，345μmol)及T3P(104μL，50%於DMF中)之混合物1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(22mg，41%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97+1.08(3H),2.23-2.59(4H),2.68+2.90(3H),2.92-3.11(2H),3.36-3.45(1H),3.58-3.75(1H),4.08+4.54(1H),6.55-6.66(3H),7.05(2H),7.41-7.49(3H),8.39-8.43(2H),11.95+12.00(1H)
實例172 N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙醯胺
在40℃下攪拌包含(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；50mg，119 μmol)、EtOAc(4mL)、DIPEA(62μL，358μmol)、1-甲基哌嗪(80μL，717μmol)及T3P(142μL，50%於DMF中)之混合物16小時。添加水，混合物用EtOAc萃取且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽11g，MeOH：DCM)及乙醚消化來純化殘餘物，得到標題化合物(26mg，41%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(3H),2.07(3H),2.16(3H),2.25(4H),2.44(1H),2.73(1H),2.93(1H),3.43(1H),3.51(4H),6.53(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.14(1H),7.35(1H),8.07(1H),8.21(1H),10.35(1H),11.87(1H)
實例173 (6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N,N,6-三甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在40℃下攪拌包含(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；50mg，119μmol)、EtOAc(4mL)、DIPEA(62μL，358μmol)、N-甲基甲胺(358μL，2M於THF中)及T3P(142μL，50%於DMF中)之混合物16小時。添加水，混合物用EtOAc萃取且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽11g，MeOH：DCM)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(24mg，43%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(3H),2.07(3H),2.45(1H),2.78(1H),2.91(1H),2.94(6H),3.51(1H),6.53(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.13(1H),7.36(1H),8.07(1H),8.21(1H),10.35(1H),11.87(1H)
實例174 N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]羰基}-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺
在40℃下攪拌包含(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；50mg，119μmol)、EtOAc(4mL)、DIPEA(62μL，358μmol)、(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉(44μL，358μmol)及T3P(142μL，50%於DMF中)之混合物16小時。添加水，混合物用EtOAc萃取且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽11g，MeOH：DCM)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(18mg，28%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09(6H),1.41(3H),2.07(3H),2.46(1H),2.73(1H),2.95(1H),3.28-3.47(5H),4.12(2H),6.53(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.15(1H),7.34(1H),8.08(1H),8.20(1H),10.35(1H),11.87(1H)
實例175 N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙醯胺
在40℃下攪拌包含(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；50mg，119μmol)、EtOAc(4mL)、DIPEA(62μL，358μmol)、3-氟氮雜環丁烷 (40mg，358μmol)及T3P(142μL，50%於DMF中)之混合物16小時。添加水，混合物用EtOAc萃取且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽11g，MeOH：DCM)及乙醚消化來純化殘餘物，得到標題化合物(25mg，42%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30(3H),2.07(3H),2.47(1H),2.64(1H),2.81(1H),3.39(1H),3.84(1H),4.13(1H),4.44(1H),4.71(1H),5.36(1H),6.54(2H),6.59(1H),7.01(2H),7.15(1H),7.39(1H),8.09(1H),8.21(1H),10.36(1H),11.92(1H)
實例176 N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙醯胺
在40℃下攪拌包含(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；50mg，119μmol)、EtOAc(4mL)、DIPEA(62μL，358μmol)、3,3-氮雜環丁烷(46mg，358μmol)及T3P(142μL，50%於DMF中)之混合物16小時。添加水，混合物用EtOAc萃取且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽11g，MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(22mg，36%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.33(3H),2.07(3H),2.54(1H),2.64(1H),2.85(1H),3.39(1H),4.32(2H),4.76(2H),6.53(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.15(1H),7.39(1H),8.09(1H),8.21(1H),10.37(1H),11.92(1H)
實例177 (6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；50mg，119μmol)及HATU(68mg，179μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至2-甲氧基-N-甲基乙胺(16μL，143μmol)及DIPEA(25μL，143μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(26mg，41%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(3H),2.07(3H),2.42(1H),2.75(1H),2.92(1H),3.08(2H),3.12(3H),3.22-3.41(4H),3.44-3.55(2H),6.54(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.13(1H),7.34(1H),8.07(1H),8.21(1H),10.34(1H),11.86(1H)
實例178 (6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N,N-二乙基-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；50mg，119μmol)及HATU(91mg，239μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至N-乙基乙烷氯化銨(39mg，358μmol)及DIPEA(125μL，717μmol)於DMA(1mL)中之混合 物中，且在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(23mg，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01(6H),1.39(3H),2.07(3H),2.45(1H),2.72(1H),2.91(1H),3.30(4H),3.42(1H),6.53(2H),6.58(1H),6.99(2H),7.14(1H),7.33(1H),8.07(1H),8.20(1H),10.34(1H),11.87(1H)
實例179 N-4-[(6RS)-6-甲基-6-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚-6-基羰基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基1吡啶-2-基乙醯胺
將(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；50mg，119μmol)及HATU(91mg，239μmol)於DMA(0.9mL)中之溶液添加至2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(52mg，358μmol)及DIPEA(167μL，956μmol)於DMA(0.9mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(14mg，23%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27(3H),2.07(3H),2.45(1H),2.62(1H),2.78(1H),3.37(1H),3.97(2H),4.56(2H),4.64(4H),6.53(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.14(1H),7.37(1H),8.08(1H),8.21(1H),10.35(1H),11.90(1H)
實例180
(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N,6-二甲 基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
180-2：[(2S)-2-甲氧基丙基]甲基胺基甲酸第三丁酯
自1.83g氫化鈉(60%)中移除礦物油，且添加THF(60mL)，繼而添加碘甲烷(2.84mL，45.7mmol)，且使[(2R)-2-羥丙基]胺基甲酸第三丁酯(CAS號：119768-44-4；2.00g，11.4mmol)溶解於THF(10mL)中。在室溫下攪拌混合物4小時，添加甲醇且移除溶劑。添加二氯甲烷，經由矽膠過濾懸浮液且濃縮，得到960mg(34%)標題化合物。
180-1：(2S)-2-甲氧基-N-甲基丙-1-銨氯化物
在50℃下加熱包含[(2S)-2-甲氧基丙基]甲基胺基甲酸第三丁酯(180-2；960mg，4.72mmol)及鹽酸(14mL，4M於二噁烷中)之混合物16小時。移除溶劑，用乙醚消化殘餘物，且乾燥沈澱物，得到425mg(61%)標題化合物。
(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；50mg，119μmol)及HATU(91mg，239μmol)於DMA(0.9mL)中之溶液添加至(2S)-2-甲氧基-N-甲基丙-1-銨氯化物(180-1；50mg，358μmol)及DIPEA(125μL，717μmol)於DMA(0.9mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC (MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(20mg，31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.80+0.83(3H),1.41(3H),2.07(3H),2.38(1H),2.76(1H),2.94(1H),3.03+3.08(3H),3.10-3.32(5H),3.37+3.46(1H),3.54+3.58(1H),6.54(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.12(1H),7.31+7.32(1H),8.06(1H),8.19(1H),10.34(1H),11.85+11.86(1H)
實例181 (6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺 181-2：[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]甲基胺基甲酸第三丁酯
自1.83g氫化鈉(60%)中移除礦物油，且添加THF(60mL)，繼而添加碘甲烷(2.84mL，45.7mmol)，且使[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]甲基胺基甲酸第三丁酯(CAS號：167938-56-9；2.00g，11.4mmol)溶解於THF(10mL)中。在室溫下攪拌混合物4小時，添加甲醇且移除溶劑。添加二氯甲烷，經由矽膠過濾懸浮液且濃縮，得到1.00g(38%)標題化合物。
181-1：(2S)-1-甲氧基-N-甲基丙-2-銨氯化物
在50℃下加熱包含[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]甲基胺基甲酸第三丁酯(180-2；1.00g，4.92mmol)及鹽酸(12.3mL，4M於二噁烷中)之混合物16小時。移除溶劑，用乙醚消化殘餘物，且乾燥沈澱物，得到446mg(62%)標題化合物。
(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；50mg，119μmol)及HATU(91mg，239μmol)於DMA(0.9mL)中之溶液添加至(2S)-1-甲氧基-N-甲基丙-2-銨氯化物(181-1；50mg，358μmol)及DIPEA(125μL，717μmol)於DMA(0.9mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(22mg，34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01(3H),1.41(3H),2.07(3H),2.39+2.47(1H),2.63-3.55(11H),4.39+4.45(1H),6.53(2H),6.58(1H),6.99(2H),7.13(1H),7.33(1H),8.07(1H),8.20(1H),10.34(1H),11.85(1H)
實例182 (6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；50mg，119μmol)及HATU(91mg，239μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至2-甲氧基-N,2-二甲基丙-1-銨氯化物(30mg，195μmol)及DIPEA(83μL，479μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且反應物在室溫下攪拌6小時且在50℃下攪拌1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC (MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(10mg，16%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.69(3H),0.85(3H),1.43(3H),2.07(3H),2.38(1H),2.77(1H),2.95(1H),3.03(4H),3.22(3H),3.54-3.62(2H),6.53(2H),6.60(1H),6.99(2H),7.09(1H),7.29(1H),8.05(1H),8.18(1H),10.34(1H),11.84(1H)
實例183 (6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；50mg，119μmol)及HATU(91mg，239μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至N-甲基丙-1-胺(18μL，179μmol)及DIPEA(62μL，358μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(19mg，32%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.69(3H),1.37(2H),1.40(3H),2.07(3H),2.42(1H),2.76(1H),2.91(1H),2.99(3H),3.11(1H),3.29(1H),3.51(1H),6.53(2H),6.59(1H),6.99(2H),7.13(1H),7.32(1H),8.07(1H),8.20(1H),10.35(1H),11.85(1H)
實例184 (6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-(2,2-二甲基丙基)-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；45mg，108μmol)及HATU(82mg，215μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至N,2,2-三甲基丙-1-銨氯化物(44mg，323μmol)及DIPEA(112μL，645μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(23mg，40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.63(9H),1.42(3H),2.07(3H),2.39(1H),2.79(2H),2.92(1H),3.22(3H),3.39(1H),3.60(1H),6.54(2H),6.59(1H),6.99(2H),7.06(1H),7.28(1H),8.05(1H),8.18(1H),10.33(1H),11.83(1H)
實例185 N-4-[(6RS)-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]羰基-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
將(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；45mg，108μmol)及HATU(82mg，215μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至(3R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(41μL，323μmol)及DIPEA(56μL，323μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化 合物(15mg，26%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34(3H),1.85-3.55(10H)2.07(3H),2.15(6H),3.85(1H),6.52(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.14(1H),7.36(1H),8.08(1H),8.21(1H),10.34+10.35(1H),11.87(1H)
實例186 N-4-[(6RS)-6-甲基-6-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚-2-基]羰基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
將(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；45mg，108μmol)及HATU(82mg，215μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷二鹽酸鹽(60mg，323μmol)及DIPEA(169μL，968μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(11mg，19%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34(3H),1.41-1.86(2H),2.07(3H),2.23+2.25(3H),2.35-2.61(2H),2.69-3.86(7H),4.36-4.83(1H),6.53(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.14(1H),7.34(1H),8.08(1H),8.21(1H),10.34+10.35(1H),11.88+11.90(1H)
實例187 (6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-N-(2-甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；45mg，108μmol)及HATU(82mg，215μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至N,2-二甲基丙-1-胺(39μL，323μmol)及DIPEA(56μL，323μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(16mg，29%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.55(3H),0.67(3H),1.41(3H),1.72(1H),2.07(3H),2.38(1H),2.77(1H),2.81(1H),2.92(1H),3.10(3H),3.25(1H),3.56(1H),6.53(2H),6.59(1H),6.99(2H),7.11(1H),7.29(1H),8.06(1H),8.19(1H),10.34(1H),11.84(1H)
實例188 N-4-[(6RS)-6-甲基-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮二環[2.2.1]庚-5-基羰基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
將(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(141；45mg，108μmol)及HATU(82mg，215μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(44mg，323μmol)及DIPEA(112μL，645μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC (MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(24mg，42%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(3H),1.53-1.87(2H),2.07(3H),2.38-2.59(2H),2.74(1H),2.89-3.85(5H),4.49-5.12(2H),6.50-6.61(3H),7.00(2H),7.15(1H),7.36(1H),8.08(1H),8.21+8.22(1H),10.35+10.36(1H),11.89+11.91(1H)
實例189 N-4-[(6RS)-6-[(乙基硫基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)及乙硫醇鈉(81mg，960μmol)於DMA(2.3mL)中之混合物5小時。添加水，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(44mg，60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.19(3H),2.07(3H),2.26(1H),2.35-2.47(2H),2.54(2H),2.59-2.70(3H),3.11(1H),6.56(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.14(1H),7.34(1H),8.06(1H),8.24(1H),10.32(1H),11.95(1H)
實例190 N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)及丙烷-2-硫醇鈉(94mg，960μmol)於DMA(2.3mL)中之混合物5小時。添加水，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(43mg，57%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22(6H),2.07(3H),2.25-2.39(2H),2.44(1H),2.60-2.72(3H),2.95(1H),3.13(1H),6.55(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.15(1H),7.35(1H),8.08(1H),8.23(1H),10.34(1H),11.95(1H)
實例191 N-4-[(6RS)-6-[(第三丁基硫基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)及2-甲基丙烷-2-硫醇鈉(108mg，960μmol)於DMA(3mL)中之混合物5小時。添加水，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(45mg，58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.29(9H),2.07(3H),2.25-2.36(2H),2.40-2.48(1H),2.61-2.71(3H),3.11(1H),6.55(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.15(1H),7.35(1H),8.07(1H),8.23(1H),10.33(1H),11.94(1H)
實例192 (6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-1,5,6,7- 四氫-4H-吲哚-4-酮 192-1：[(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯
在室溫下攪拌(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(87；1.17g，3.34mmol)、DMAP(41mg，334μmol)及甲磺醯氯(311μL，4.01mmol)於吡啶(18mL)中之溶液4小時。添加MeOH，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽110g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(1.27g，89%)。
(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(192-1；512mg，1.20mmol)及丙烷-2-硫醇鈉(707mg，7.20mmol)於DMA(17mL)中之混合物5小時。添加水，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽55g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(411mg，84%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22(6H),2.26(1H),2.35(1H),2.42(1H),2.59-2.71(3H),2.94(1H),3.09(1H),5.74(2H),6.55(2H),6.58(1H),6.60(1H),6.69(1H),7.02(2H),7.22(1H),7.76(1H),11.71(1H)
實例193 (6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(S)-丙-2-基亞磺醯基]甲基- 1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(192；714mg，1.76mmol)、mCPBA(741mg，75%)及DMA(50mL)之混合物16小時。添加TEA(1mL)，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽55g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(246mg，32%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.18(6H),2.39(1H),2.46(1H),2.63-2.90(5H),3.15(1H),5.84(2H),6.54-6.63(4H),6.71(1H),7.03(2H),7.26(1H),7.76(1H),11.78+11.81(1H)
實例194 (6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(192；714mg，1.76mmol)、mCPBA(741mg，75%)及DMA(50mL)之混合物16小時。添加TEA(1mL)，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽55g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(173mg，21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.26(6H),2.39(1H),2.48(1H),2.76-2.88(2H),3.20-3.33(4H),5.81(2H),6.54-6.63(4H),6.71(1H),7.03(2H),7.25(1H),7.76(1H),11.81(1H)
實例195 (6RS)-2-2-[(4-氟苯甲醯基)胺基]吡啶-4-基-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲醯基)胺基]吡啶-4-基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(145；60mg，123μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(65μL，372μmol)、N-甲基甲胺(186μL，2M於THF中)及T3P(112μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(36mg，54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.33(1H),2.53(1H),2.86(3H),2.94-3.03(2H),3.07(3H),3.65(1H),6.59-6.64(3H),7.03(2H),7.24(1H),7.36(2H),7.41(1H),8.10(2H),8.18(1H),8.34(1H),10.74(1H),12.02(1H)
實例196 (6RS)-2-2-[(4-氟苯甲醯基)胺基]吡啶-4-基-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲醯基)胺基]吡啶-4-基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(145；60mg，123μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(65μL，372μmol)、2-(甲基胺基)乙醇(30μL，372μmol)及T3P(112μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(49 mg，69%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30-2.38(1H),2.46-2.58(1H),2.86+3.11(3H),2.93-3.07(2H),3.29-3.56(4H),3.60-3.76(1H),4.69+4.86(1H),6.59-6.64(3H),7.03(2H),7.24(1H),7.35(2H),7.41+7.42(1H),8.10(2H),8.18(1H),8.34(1H),10.74(1H),12.02(1H)
實例197 (6RS)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)胺基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)胺基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(146；60mg，127μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(66μL，380μmol)、N-甲基甲胺(190μL，2M於THF中)及T3P(114μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(43mg，64%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.33(1H),2.53(1H),2.86(3H),2.93-3.03(2H),3.07(3H),3.66(1H),6.56-6.64(3H),7.03(2H),7.25(1H),7.42(1H),8.20(1H),8.29(1H),8.88(1H),9.33(1H),11.11(1H),12.02(1H)
實例198 (6RS)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)胺基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)胺基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(146；60mg，127μmol)、DMF(2mL)、DIPEA(66μL，380μmol)、2-(甲基胺基)乙醇(31μL，380μmol)及T3P(114μL，50%於DMF中)之混合物1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(49mg，69%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.34(1H),2.47-2.56(1H),2.86+3.11(3H),2.89-3.05(3H),3.19-3.76(4H),3.89(1H),6.57-6.64(3H),7.03(2H),7.25(1H),7.41+7.42(1H),8.19(1H),8.29(1H),8.88(1H),9.33(1H),11.12(1H),12.05(1H)
實例199 N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(甲基磺醯基)胺基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺
在室溫下攪拌N-4-[(6RS)-6-(胺基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺(156；40mg，103μmol)、甲磺醯氯(16μL，205μmol)於吡啶(1.2mL)中之混合物16小時。添加MeOH，濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(36mg，70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.25(1H),2.31-2.40(2H),2.65(1H),2.92(3H),2.99-3.07(3H),6.56(2H),6.60(1H), 7.01(2H),7.16(1H),7.21(1H),7.36(1H),8.08(1H),8.23(1H),10.35(1H),11.97(1H)
實例200 N-{4-[(6RS)-6-(乙醯胺基甲基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺
在室溫下攪拌N-4-[(6RS)-6-(胺基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺(156；40mg，103μmol)、乙醯氯(15μL，205μmol)於吡啶(1.2mL)中之混合物16小時。添加MeOH，濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(28mg，59%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.85(3H),2.07(3H),2.22(1H),2.27-2.36(2H),2.59(1H),2.93(1H),3.10(1H),3.18(1H),6.55(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.15(1H),7.35(1H),8.00(1H),8.08(1H),8.22(1H),10.34(1H),11.95(1H)
實例202 5-[(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]戊酸
在氫氣氛圍下，在室溫下攪拌包含(4E)-5-[(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸(149；27mg，59μmol)、Pd/C(6.3mg，10%)、THF(1mL)及 EtOH(1.3mL)之混合物16小時。在過濾之後，濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(9mg，32%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.29-1.45(4H),1.50(2H),2.06(3H),2.18(4H),2.31(1H),2.54(1H),2.97(1H),6.55(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.15(1H),7.35(1H),8.07(1H),8.22(1H),10.34(1H),11.93(1H)
實例203 (6RS)-3-苯胺基-N,N-二異丙基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(9；60mg，173μmol)及HATU(66mg，173μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至N-異丙基丙-2-胺(73μL，518μmol)及DIPEA(30μL，173μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在50℃下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(16mg，22%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17(6H),1.30(6H),2.24(1H),2.57(1H),2.90(1H),3.03(1H),3.42-3.61(2H),4.14(1H),6.59(2H),6.64(1H),7.08(2H),7.43(1H),7.46(2H),8.42(2H),11.93(1H)
實例204 (6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(166；30mg，70μmol)、DMF(1.1mL)、DIPEA(55μL，316μmol)、N-甲基甲胺(158μL，2M於THF中)及T3P(95μL，50%於DMF中)之混合物2小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(5mg，16%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.32(1H),2.47-2.52(1H),2.84(3H),2.93(1H),2.99(1H),3.06(3H),3.66(1H),4.30(2H),6.30(1H),6.52(2H),6.55(1H),6.94(2H),7.28(1H),7.42(1H),8.11(1H),8.35(1H),11.34(1H)
實例205 (6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(166；30mg，70μmol)、DMF(0.8mL)、DIPEA(37μL，211μmol)、2-(甲基胺基)乙醇(17μL，211μmol)及T3P(63μL，50%於DMF中)之混合物1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(10mg，29%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.32(1H),2.45-2.57(1H),2.84+3.10(3H),2.92(1H),3.00(1H),3.30-3.54(4H),3.64+3.72(1H), 4.29(2H),4.67+4.83(1H),6.30(1H),6.51(2H),6.55(1H),6.95(2H),7.28(1H),7.42+7.43(1H),8.11(1H),8.35(1H),11.33+11.35(1H)
實例206 (6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(165；50mg，123μmol)、DMF(1.8mL)、DIPEA(64μL，368μmol)、N-甲基甲胺(184μL，2M於THF中)及T3P(114μL，50%於DMF中)之混合物1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(8mg，14%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.34(1H),2.52(1H),2.87(3H),2.94(1H),3.00(1H),3.08(3H),3.68(1H),3.86(2H),4.26(2H),5.59(1H),6.59(2H),6.61(1H),7.01(2H),7.32(1H),7.43(1H),8.02(1H),8.42(1H),11.55(1H)
實例207 (6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(165；50mg，123 μmol)、DMF(1.8mL)、DIPEA(64μL，368μmol)、2-(甲基胺基)乙醇(30μL，368μmol)及T3P(111μL，50%於DMF中)之混合物1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(12mg，19%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.32-2.38(1H),2.49-2.59(1H),2.87+3.12(3H),2.93(1H),3.01(1H),3.29-3.55(4H),3.66+3.73(1H),3.85(2H),4.21-4.30(2H),4.67+4.83(1H),5.57(1H),6.56-6.63(3H),7.01(2H),7.33(1H),7.42+7.44(1H),8.02+8.03(1H),8.42(1H),11.55(1H)
實例208 (6RS)-3-苯胺基-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(158；30mg，72μmol)、DMF(1.1mL)、DIPEA(38μL，216μmol)、N-甲基甲胺(108μL，2M於THF中)及T3P(65μL，50%於DMF中)之混合物1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(15mg，47%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.35(2H),0.56(2H),1.29(1H),2.32(1H),2.51(1H),2.86(3H),2.92-3.04(2H),3.07(3H),3.67(1H),3.93(2H),6.54(2H),6.57(1H),6.97(2H),7.27(1H),7.36(1H),8.04(1H),8.31(1H),11.30(1H)
實例209 (6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
將(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(31；150mg，398μmol)及HATU(348mg，917μmol)於DMF(1mL)中之溶液添加至(1RS)-2,2-二氟環丙烷甲酸(112mg，917μmol)及DIPEA(160μL，917μmol)於DMF(1mL)中之混合物中，且在50℃下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽10g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(154mg，72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.01(2H),2.53(1H),2.58(1H),2.98(1H),3.10(1H),3.18(1H),3.35(1H),3.64(3H),6.55(2H),6.61(1H),7.01(2H),7.19(1H),7.41(1H),8.12(1H),8.22(1H),10.90(1H),12.05(1H)
實例210 (6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸
在室溫下攪拌(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(209；150mg，312μmol)、氫氧化鉀(1.25mL，4M水溶液)、THF 1.2mL)及MeOH(1.2mL)之混合物10分鐘。添加鹽酸(1.67mL，3M) 且濃縮混合物。沈澱物用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(111 mg，77%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.91-2.06(2H),2.51-2.61(2H),2.98(1H),3.06-3.17(2H),3.22(1H),6.55(2H),6.61(1H),7.01(2H),7.18(1H),7.41(1H),8.11(1H),8.22(1H),10.89(1H),12.02(1H),12.59(1H)
實例211 (6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
在室溫下攪拌包含(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(210；55mg，118μmol)、DMF(1.5mL)、DIPEA(62μL，354μmol)、N-甲基甲胺(177μL，2M於THF中)及T3P(106μL，50%於DMF中)之混合物1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(24mg，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.01(2H),2.33(1H),2.48-2.56(1H),2.86(3H),2.94-3.04(2H),3.07(3H),3.33(1H),3.65(1H),6.59(2H),6.63(1H),7.03(2H),7.19(1H),7.37(1H),8.12(1H),8.23(1H),10.87(1H),11.97(1H)
實例212 N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基硫基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-4-氟-3-甲氧基苯甲醯胺
將4-氟-3-甲氧基苯甲酸(42mg，246μmol)及HATU(94mg，246μmol)於DMA(1.2mL)中之溶液添加至(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(192；50mg，123μmol)及DIPEA(43μL，246μmol)於DMA(1.2mL)中之混合物中，且在50℃下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及自MeOH結晶純化，得到標題化合物(18mg，25%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21(6H),2.29(1H),2.37(1H),2.44(1H),2.61-2.71(3H),2.94(1H),3.13(1H),3.93(3H),6.57(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.23(1H),7.35(1H),7.39(1H),7.63(1H),7.84(1H),8.17(1H),8.34(1H),10.77(1H),12.00(1H)
實例213 N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基硫基)甲基1-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-2-氟-2-甲基丙醯胺
將2-氟-2-甲基丙酸(26mg，246μmol)及HATU(94mg，246μmol)於DMA(1.2mL)中之溶液添加至(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(192；50mg，123μmol)及DIPEA(43μL，246μmol)於DMA(1.2mL)中之混合物中，且在50℃下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及自MeOH結晶純化，得到標題化合物(17mg， 27%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21(6H),1.54(3H),1.58(3H),2.28(1H),2.36(1H),2.44(1H),2.59-2.70(3H),2.93(1H),3.12(1H),6.55(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.22(1H),7.40(1H),8.11-8.14(2H),9.70(1H),11.98(1H)
實例214 1-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基硫基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-3-環丙基脲
在室溫下攪拌(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(192；60mg，148μmol)、異氰酸酯基環丙烷(25μL，295μmol)於吡啶(1.6mL)中之混合物2.5天。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)及自MeOH結晶純化，得到標題化合物(10mg，13%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.41(2H),0.64(2H),1.20(6H),2.27(1H),2.34(1H),2.43(1H),2.56(1H),2.60-2.69(3H),2.93(1H),3.10(1H),6.54(2H),6.59(1H),6.98-7.03(3H),7.31(1H),7.53(1H),7.95(1H),8.03(1H),8.98(1H),11.87(1H)
實例215 1-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基磺醯基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-3-環丙基脲
在室溫下攪拌(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(194；30mg，68μmol)、異氰酸酯基環丙烷(11μL，137μmol)於吡啶(0.8mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由自MeOH結晶純化，得到標題化合物(21mg，55%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.41(2H),0.64(2H),1.25(6H),2.39(1H),2.50(1H),2.56(1H),2.76-2.86(2H),3.22-3.31(4H),6.54(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.02(1H),7.32(1H),7.54(1H),7.96(1H),8.03(1H),8.99(1H),11.96(1H)
實例216 N-{[(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基}-L-丙胺醯胺
在室溫下攪拌包含[(2S)-1-側氧基-1-([(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(89；54mg，107μmol)、TFA(124μL，1.61mmol)及DCM(3.5mL)之混合物16小時。添加氨水(0.5mL，25%水溶液)及DMSO(3mL)，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(36mg，79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17(3H),2.24(1H),2.31(1H),2.38(1H),2.62(1H),2.72(1H),2.92(1H),3.13-3.27(2H),3.32(1H),6.57(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.43(1H),7.47(2H),8.02(1H),8.41(2H),11.93(1H)
實例217 (6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N,N,6-三甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺 217-2：(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
將(1S,2S)-2-氟環丙烷甲酸(373mg，3.59mmol)及HATU(1.36g，3.59mmol)於DMF(13mL)中之溶液添加至(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(141-2；700mg，1.79mmol)及DIPEA(625μL，3.59mmol)於DMF(13mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物2.5天。濃縮混合物且添加EtOAc。混合物用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後，不經進一步純化即使用標題化合物(578mg，64%)。
217-1：(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸
將(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(217-2；574mg，1.21mmol)、氫氧化鋰(7.2mL，1M水溶液)、THF(21mL)及MeOH(6.7mL)之混合物在室溫下攪拌16小時且在50℃下攪拌3小時。添加檸檬酸(486mg)水溶液(10mL)且濃縮混合物。沈澱物用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(425mg，72%)。
(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]- N,N,6-三甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(217-1；47mg，102μmol)及HATU(77mg，203μmol)於DMA(0.9mL)中之溶液添加至N-甲基甲胺(152μL，2M於THF中)及DIPEA(53μL，305μmol)於DMA(0.9mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(25mg，48%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.18(1H),1.40(3H),1.64(1H),2.20(1H),2.44(1H),2.77(1H),2.91(1H),2.94(6H),3.51(1H),4.93(1H),6.53(2H),6.59(1H),7.01(2H),7.14(1H),7.37(1H),8.07(1H),8.24(1H),10.72(1H),11.89(1H)
實例218 (6RS)-3-苯胺基-N,N-二乙基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(217-1；47mg，102μmol)及HATU(77mg，203μmol)於DMA(0.9mL)中之溶液添加至N-乙基乙烷氯化銨(33mg，305μmol)及DIPEA(106μL，610μmol)於DMA(0.9mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮 混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(22mg，40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01(6H),1.18(1H),1.39(3H),1.64(1H),2.20(1H),2.44(1H),2.72(1H),2.91(1H),3.30(4H),3.42(1H),4.93(1H),6.53(2H),6.59(1H),6.99(2H),7.15(1H),7.35(1H),8.07(1H),8.23(1H),10.72(1H),11.90(1H)
實例219 (6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-N-丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(217-1；47mg，102μmol)及HATU(77mg，203vmol)於DMA(0.9mL)中之溶液添加至N-甲基丙-1-胺(31μL，305μmol)及DIPEA(53μL，305μmol)於DMA(0.9mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(16mg，29%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.69(3H),1.18(1H),1.37(2H),1.40(3H),1.64(1H),2.20(1H),2.42(1H),2.75(1H),2.91(1H),2.95-3.17(4H),3.29(1H),3.51(1H),4.93(1H),6.53(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.13(1H),7.34(1H),8.07(1H),8.23(1H),10.72(1H),11.88(1H)
實例220 (6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N- 異丁基-N,6-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(217-1；47mg，102μmol)及HATU(77mg，203μmol)於DMA(0.9mL)中之溶液添加至N,2-二甲基丙-1-胺(37μL，305μmol)及DIPEA(53μL，305μmol)於DMA(0.9mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(16mg，27%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.55(3H),0.67(3H),1.18(1H),1.41(3H),1.58-1.77(2H),2.20(1H),2.38(1H),2.76(1H),2.82(1H),2.93(1H),3.10(3H),3.26(1H),3.57(1H),4.93(1H),6.53(2H),6.59(1H),6.99(2H),7.11(1H),7.31(1H),8.06(1H),8.22(1H),10.71(1H),11.86(1H)
實例221 (6RS)-3-苯胺基-N-(環丙基甲基)-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(217-1；47mg，102μmol)及HATU(77mg，203μmol)於DMA(0.9mL)中之溶液添加至環丙基-N-甲基甲銨氯化物(37mg，305μmol)及DIPEA(106μL， 610μmol)於DMA(0.9mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(12mg，21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.05(1H),0.13(1H),0.30(1H),0.36(1H),0.81(1H),1.18(1H),1.41(3H),1.64(1H),2.20(1H),2.42(1H),2.77(1H),2.92(1H),3.01-3.12(4H),3.25(1H),3.53(1H),4.93(1H),6.53(2H),6.59(1H),6.99(2H),7.13(1H),7.35(1H),8.07(1H),8.23(1H),10.72(1H),11.89(1H)
實例222 (6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(217-1；47mg，102μmol)及HATU(77mg，203μmol)於DMA(0.9mL)中之溶液添加至3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-銨氯化物(50mg，305μmol)及DIPEA(106μL，610μmol)於DMA(0.9mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(30mg，49%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.18(1H),1.39(3H),1.64(1H),2.20(1H),2.27-2.39(2H),2.43(1H),2.75(1H),2.94(1H),3.13(3H),3.32(1H),3.44-3.55(2H),4.93(1H),6.53(2H),6.59(1H),6.99(2H),7.15(1H),7.34(1H),8.07(1H),8.24(1H),10.72(1H),11.89(1H)
實例223 (1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-4-側氧基-6-(吡咯啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟環丙烷甲醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(217-1；47mg，102μmol)及HATU(77mg，203μmol)於DMA(0.9mL)中之溶液添加至吡咯啶(25μL，305μmol)及DIPEA(53μL，305μmol)於DMA(0.9mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(26mg，46%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.18(1H),1.33(3H),1.64(1H),1.78(4H),2.20(1H),2.47(1H),2.80(1H),2.86(1H),3.10-3.81(5H),4.93(1H),6.53(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.15(1H),7.38(1H),8.08(1H),8.24(1H),10.72(1H),11.90(1H)
實例224 (1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]羰基}-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟環丙烷甲醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(217-1；47mg，102μmol)及HATU(77mg，203μmol)於DMA(0.9mL)中之溶液添加 至(3R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(39μL，305μmol)及DIPEA(53μL，305μmol)於DMA(0.9mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(18mg，30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.18(1H),1.34(3H),1.46-1.80(2H),1.83-2.25(2H),2.15(6H),2.41(1H),2.77(1H),2.92(1H),2.98-3.99(6H),4.93(1H),6.54(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.14(1H),7.38(1H),8.08(1H),8.24(1H),10.73(1H),11.89(1H)
實例225 (1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-4-側氧基-6-(哌啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟環丙烷甲醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(217-1；47mg，102μmol)及HATU(77mg，203μmol)於DMA(0.9mL)中之溶液添加至哌啶(30μL，305μmol)及DIPEA(53μL，305μmol)於DMA(0.9mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(31mg，55%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.18(1H),1.40(3H),1.44(4H),1.53-1.70(3H),2.20(1H),2.44(1H),2.73(1H),2.93(1H),3.39-3.53(5H),4.93(1H),6.53(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.14(1H),7.36(1H),8.07(1H),8.24(1H),10.72(1H),11.90(1H)
實例226
N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-({[2-(二甲基胺基)乙基]硫基}甲基)-4-側氧基- 4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)及2-(二甲胺基)乙硫醇鈉(122mg，960μmol)於DMA(3mL)中之混合物5小時。添加水，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(7mg，9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.14(6H),2.27(1H),2.35-2.49(4H),2.59-2.71(5H),3.13(1H),6.56(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.15(1H),7.35(1H),8.08(1H),8.23(1H),10.34(1H),11.95(1H)
實例227 N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基磺醯基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺
在室溫下攪拌(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(194；30mg，68μmol)及(4-氟苯基)甲基甲酸氯化物(26mg，137μmol)於吡啶(0.8mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(9mg，21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.26(6H),2.41(1H),2.53(1H),2.75-2.89(2H),3.23-3.32(4H),3.26(3H),6.57(2H),6.62(1H), 7.03(2H),7.10(1H),7.29(2H),7.36(1H),7.41(2H),7.92(1H),7.95(1H),8.04(1H),12.03(1H)
實例228 (6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-6-(羥基甲基)-6-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮 228-2：(4RS)-2-{[(2-胺基吡啶-4-基)甲基]胺基}-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-4-甲基-6-側氧基-N-苯基環己-1-烯-1-硫代碳醯胺
在90℃-100℃下加熱(4RS)-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-4-甲基-6-側氧基-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-1-烯-1-硫代碳醯胺(30-3；9.9g，18.7mmol)及4-(胺基甲基)吡啶-2-胺(4.14g，33.6mmol)於DMA(52mL)中之溶液10小時。將混合物倒入水中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽340g，EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(6.07g，51%)。
228-1：(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在50℃下加熱(4RS)-4-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-4-甲基-6-側氧基-N-苯基-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-1-烯-1-硫代碳醯胺(228-2；27.9g，43.9mmol)、過氧化氫(30%水溶液，17.9mL，176 mmol)於MeOH(836mL)中之混合物16小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽340g，EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(18.6g，71%)。
(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-6-(羥基甲基)-6-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在50℃下攪拌(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(228-1；1.5g，2.5mmol)及TBAF(6.2mL，1M於THF中)於THF(35mL)中之混合物16小時。添加EtOAc(100mL)，混合物用氫氧化鈉(2.5%水溶液)、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽340g，MeOH：DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(540mg，57%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98(3H),2.06(1H),2.37(1H),2.56(1H),2.93(1H),3.24(1H),3.29(1H),4.85(1H),5.73(2H),6.56(2H),6.60(1H),6.61(1H),6.71(1H),7.03(2H),7.22(1H),7.77(1H),11.65(1H)
實例229 N-4-[(6RS)-6-[(2-甲氧基乙基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧 基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)及2-甲氧基乙硫醇鈉(110mg，960μmol)於DMA(3mL)中之混合物5小時。添加水，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(54mg，72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.08(3H),2.28(1H),2.40(1H),2.45(1H),2.62-2.73(5H),3.14(1H),3.26(3H),3.50(2H),6.57(2H),6.61(1H),7.02(2H),7.16(1H),7.34(1H),8.09(1H),8.23(1H),10.32(1H),11.94(1H)
實例230 N-4-[(6RS)-6-[(1,3-噁唑-2-基硫基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)及1,3-噁唑-2-硫醇鈉(118mg，960μmol)於DMA(3mL)中之混合物5小時。添加水，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(54mg，68%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.08(3H),2.37(1H),2.45(1H),2.59(1H),2.74(1H),3.13(1H),3.29-3.41(2H),6.56(2H),6.61(1H),7.02(2H),7.16(1H),7.27(1H),7.33(1H),8.09(1H),8.17(1H),8.23(1H),10.32(1H),11.96(1H)
實例231 N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(1,3-噻唑-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)及1,3-噻唑-2-硫醇鈉(134mg，960μmol)於DMA(3mL)中之混合物5小時。添加水，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(53mg，64%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.08(3H),2.39(1H),2.47(1H),2.60(1H),2..77(1H),3.15(1H),3.42(2H),6.57(2H),6.61(1H),7.02(2H),7.16(1H),7.33(1H),7.68(1H),7.75(1H),8.09(1H),8.23(1H),10.32(1H),11.95(1H)
實例232 N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(吡啶-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)及吡啶-2-硫醇鈉(128mg，960μmol)於DMA(3mL)中之混合物5小時。添加水，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(54mg，66%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.36(1H),2.47(1H),2.50(1H),2.73(1H),3.12(1H),3.28-3.40(2H),6.56(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.09-7.18(2H),7.32(1H),7.36(1H),7.65(1H),8.06 (1H),8.23(1H),8.44(1H),10.29(1H),11.92(1H)
實例233 N-4-[(6RS)-6-[(4-氟苯甲基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)及(4-氟苯基)甲硫醇鈉(158mg，960μmol)於DMA(3mL)中之混合物5小時。添加水，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(64mg，74%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.08(3H),2.23(1H),2.36-2.44(2H),2.56(1H),2.63(1H),3.09(1H),3.35(1H),3.78(2H),6.57(2H),6.61(1H),7.02(2H),7.12-7.17(3H),7.33(1H),7.38(2H),8.06(1H),8.25(1H),10.29(1H),11.93(1H)
實例234 (1S,2S)-2-氟-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
將(1S,2S)-2-氟環丙烷甲酸(26mg，246μmol)及HATU(94mg，246μmol)於DMA(1.2mL)中之溶液添加至(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(192；50mg，123μmol)及DIPEA(43μL，246μmol)於DMA(1.2mL)中之混合 物中，且在50℃下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(24mg，38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(1H),1.20(6H),1.62(1H),2.18(1H),2.27(1H),2.34(1H),2.43(1H),2.58-2.70(3H),2.93(1H),3.12(1H),4.90(1H),6.54(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.14(1H),7.35(1H),8.07(1H),8.24(1H),10.70(1H),11.97(1H)
實例235 N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
將1,3-噻唑-5-甲酸(32mg，246μmol)及HATU(94mg，246μmol)於DMA(1.2mL)中之溶液添加至(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(192；50mg，123μmol)及DIPEA(43μL，246μmol)於DMA(1.2mL)中之混合物中，且在50℃下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(30mg，45%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21(6H),2.29(1H),2.36(1H),2.44(1H),2.60-2.71(3H),2.93(1H),3.13(1H),6.57(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.24(1H),7.40(1H),8.18(1H),8.28(1H),8.86(1H),9.31(1H),11.08(1H),12.00(1H)
實例236 4-氟-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7- 四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲醯胺
將4-氟苯甲酸(34mg，246μmol)及HATU(94mg，246μmol)於DMA(1.2mL)中之溶液添加至(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(192；50mg，123μmol)及DIPEA(43μL，246μmol)於DMA(1.2mL)中之混合物中，且在50℃下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(24mg，34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21(6H),2.29(1H),2.37(1H),2.45(1H),2.60-2.71(3H),2.94(1H),3.13(1H),6.57(2H),6.59(1H),7.01(2H),7.23(1H),7.34(2H),7.39(1H),8.08(2H),8.16(1H),8.32(1H),10.72(1H),11.99(1H)
實例237 4-氯-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲醯胺
將4-氯苯甲酸(39mg，246μmol)及HATU(94mg，246μmol)於DMA(1.2mL)中之溶液添加至(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(192；50mg，123μmol)及DIPEA(43μL，246μmol)於DMA(1.2mL)中之混合物中，且在50℃下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性 方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(26mg，37%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21(6H),2.29(1H),2.36(1H),2.44(1H),2.60-2.71(3H),2.94(1H),3.13(1H),6.57(2H),6.59(1H),7.01(2H),7.23(1H),7.40(1H),7.58(2H),8.02(2H),8.16(1H),8.32(1H),10.78(1H),12.00(1H)
實例238 3,4-二氯-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲醯胺
將3,4-二氯苯甲酸(39mg，246μmol)及HATU(94mg，246μmol)於DMA(1.2mL)中之溶液添加至(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(192；50mg，123μmol)及DIPEA(43μL，246μmol)於DMA(1.2mL)中之混合物中，且在50℃下攪拌反應物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(26mg，37%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21(6H),2.29(1H),2.37(1H),2.44(1H),2.59-2.71(3H),2.94(1H),3.13(1H),6.57(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.24(1H),7.40(1H),7.79(1H),7.96(1H),8.18(1H),8.25(1H),8.31(1H),10.91(1H),12.00(1H)
實例239 N-4-[(6RS)-6-[(乙基磺醯基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
在室溫下攪拌包含N-4-[(6RS)-6-[(乙基硫基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺(189；37mg，85μmol)、mCPBA(36mg，75%)及DMA(2.5mL)之混合物。在16小時之後，添加第二部分mCPBA(9mg，75%)。在室溫下攪拌混合物4小時，添加DMSO(750μL)，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(23mg，58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.25(3H),2.08(3H),2.41(1H),2.48-2.57(2H),2.81-2.89(2H),3.16(2H),3.25-3.31(2H),6.58(2H),6.62(1H),7.03(2H),7.18(1H),7.35(1H),8.09(1H),8.24(1H),10.32(1H),12.01(1H)
實例240 N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙醯胺
在室溫下攪拌包含N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙醯胺(190；36mg，80μmol)、mCPBA(34mg，75%)及DMA(2.5mL)之混合物。在16小時之後，添加第二部分mCPBA(8mg，75%)。在室溫下攪拌混合物4小時，添加DMSO(750μL)，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(23mg，57%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.25(6H),2.05(3H),2.39 (1H),2.51(1H),2.77-2.86(2H),3.23-3.31(4H),6.55(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.15(1H),7.34(1H),8.07(1H),8.22(1H),10.33(1H),12.01(1H)
實例241 2-氟-2-甲基-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)丙醯胺
在室溫下攪拌包含N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基硫基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-2-氟-2-甲基丙醯胺(213；28mg，57μmol)、mCPBA(30mg，75%)及DMA(2mL)之混合物16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(18mg，58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28(6H),1.57(3H),1.61(3H),2.44(1H),2.49-2.57(2H),2.81-2.90(2H),3.26-3.38(3H),6.59(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.27(1H),7.41(1H),8.15(1H),8.17(1H),9.68(1H),12.07(1H)
實例242 4-氟-3-甲氧基-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲醯胺
在室溫下攪拌包含N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基硫基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-4-氟-3-甲氧基苯甲醯 胺(212；32mg，57μmol)、mCPBA(30mg，75%)及DMA(2mL)之混合物16小時濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(16mg，44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28(6H),2.44(1H),2.48-2.58(2H),2.81-2.92(2H),3.27-3.35(3H),3.96(3H),6.61(2H),6.63(1H),7.04(2H),7.27(1H),7.37(1H),7.41(1H),7.66(1H),7.86(1H),8.20(1H),8.37(1H),10.76(1H),12.09(1H)
實例243 N-4-[(6RS)-6-[(第三丁基磺醯基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
在室溫下攪拌包含N-4-[(6RS)-6-[(第三丁基硫基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺(191；39mg，84μmol)、mCPBA(36mg，75%)及DMA(2.5mL)之混合物。在16小時之後，添加第二部分mCPBA(9mg，75%)。在室溫下攪拌混合物4小時，添加DMSO(750μL)，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(25mg，57%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35(9H),2.08(3H),2.44(1H),2.56(1H),2.78-2.91(2H),3.24-3.39(3H),6.57(2H),6.61(1H),7.03(2H),7.18(1H),7.35(1H),8.09(1H),8.24(1H),10.32(1H),12.02(1H)
實例244 (6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,N,6-三甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺 244-2：(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
將2-氟-2-甲基丙酸(340μL，3.59mmol)及HATU(1.36g，3.59mmol)於DMA(13mL)中之溶液添加至(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(141-2；700mg，1.79mmol)及DIPEA(625μL，3.59mmol)於DMA(13mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮混合物，添加EtOAc，混合物用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後，藉由Biotage(SNAP NH 28g，EtOAc：己烷)純化混合物，得到標題化合物(603mg，67%)。
244-1：(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸
在室溫下攪拌(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(244-2；1.600mg，1.25mmol)、氫氧化鋰(7.5mL，1M水溶液)、THF(22mL)及MeOH(7mL)之混合物16小時。添加檸檬酸(506mg)水溶液(10mL)且濃縮混合物。沈澱物用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(304mg，50%)。
(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,N,6-三甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(244-1；43mg，92μmol)及HATU(70mg，185μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至N-甲基甲胺(139μL，2M於THF中)及DIPEA(48μL，277μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物1小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(19mg，40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39(3H),1.54(3H),1.59(3H),2.44(1H),2.77(1H),2.90(1H),2.93(6H),3.49(1H),6.52(2H),6.59(1H),6.99(2H),7.20(1H),7.40(1H),8.11(1H),8.12(1H),9.70(1H),11.90(1H)
實例245 (6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(244-1；43mg，92μmol)及HATU(70mg，185μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至N-甲基丙-1-胺(28μL，277μmol)及DIPEA(48μL，277μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物1小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(19mg，37%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.70(3H),1.39(2H),1.43 (3H),1.57(3H),1.61(3H),2.45(1H),2.78(1H),2.94(2H),3.01(3H),3.13(1H),3.52(1H),6.55(2H),6.61(1H),7.01(2H),7.22(1H),7.38(1H),8.11-8.16(2H),9.68(1H),11.89(1H)
實例246 (6RS)-N,N-二乙基-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(244-1；43mg，92μmol)及HATU(70mg，185μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至N-乙基乙烷氯化銨(30mg，277μmol)及DIPEA(97μL，554μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物1小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(21mg，41%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(6H),1.41(3H),1.57(3H),1.61(3H),2.47(1H),2.75(1H),2.93(1H),3.18-3.43(4H),3.44(1H),6.55(2H),6.61(1H),7.01(2H),7.23(1H),7.38(1H),8.11-8.16(2H),9.67(1H),11.91(1H)
實例247 (6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-N-(2-甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基}-6- 甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(244-1；43mg，92μmol)及HATU(70mg，185μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至N,2-二甲基丙-1-胺(33μL，277μmol)及DIPEA(48μL，277μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物1小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(18mg，35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.57(3H),0.68(3H),1.43(3H),1.57(3H),1.61(3H),1.74(1H),2.41(1H),2.79(1H),2.84(1H),2.95(1H),3.11(3H),3.26(1H),3.57(1H),6.55(2H),6.62(1H),7.01(2H),7.20(1H),7.35(1H),8.10-8.15(2H),9.67(1H),11.88(1H)
實例248 (6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(244-1；43mg，92μmol)及HATU(70mg，185μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-銨氯化物(45mg，277μmol)及DIPEA(97μL，554μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物1小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(24mg，43%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41(3H),1.57(3H),1.61(3H),2.35(2H),2.47(1H),2.77(1H),2.96(1H),3.15(3H),3.36(1H),3.52(2H),6.55(2H),6.61(1H),7.01(2H),7.23(1H),7.37(1H),8.11-8.17(2H),9.68(1H),11.91(1H)
實例249 (6RS)-N-(環丙基甲基)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(244-1；43mg，92μmol)及HATU(70mg，185μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至環丙基-N-甲基甲銨氯化物(34mg，277μmol)及DIPEA(97μL，554μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物1小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(10mg，19%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.06(1H),0.14(1H),0.31(1H),0.37(1H),0.83(1H),1.43(3H),1.57(3H),1.61(3H),2.45(1H),2.80(1H),2.95(1H),3.07(1H),3.09(3H),3.27(1H),3.54(1H),6.55(2H),6.61(1H),7.01(2H),7.22(1H),7.39(1H),8.10-8.15(2H),9.68(1H),11.90(1H)
實例250 2-氟-2-甲基-N-4-[(6RS)-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-(吡咯啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基丙醯胺
將(6RS)-3-苯胺基-2-{2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基}-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(244-1；43mg，92μmol) 及HATU(70mg，185μmol)於DMA(1mL)中之溶液添加至吡咯啶(23μL，277μmol)及DIPEA(48μL，277μmol)於DMA(1mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌反應物1小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(20mg，41%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(3H),1.58(3H),1.61(3H),1.79(4H),2.49(1H),2.83(1H),2.88(1H),3.14-3.79(5H),6.55(2H),6.61(1H),7.02(2H),7.24(1H),7.42(1H),8.10-8.17(2H),9.68(1H),11.92(1H)
實例251 N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟苯基)硫基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)及4-氟苯硫醇鈉(156mg，960μmol)於DMA(3mL)中之混合物5小時。添加水，濃縮混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)及製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(40mg，47%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.30-2.39(2H),2.46(1H),2.71(1H),3.06-3.18(3H),6.54(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.14(1H),7.18(2H),7.33(1H),7.46(2H),8.08(1H),8.22(1H),10.35(1H),11.95(1H)
實例252 N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基磺醯基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
在室溫下攪拌(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(194；30mg，68μmol)及嗎啉-4-甲醯氯(24μL，205μmol)於吡啶(0.8mL)中之混合物2天。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(12mg，31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.26(6H),2.41(1H),2.76-2.89(2H),3.14(1H),3.23-3.33(3H),3.45(4H),3.54-3.62(5H),6.57(2H),6.61(1H),7.02(2H),7.11(1H),7.35(1H),7.91(1H),8.02(1H),9.11(1H),11.99(1H)
實例253 N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(3,4-二氯苯基)硫基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)、3,4-二氯苯硫醇鈉(193mg，960μmol)於DMA(3mL)中之混合物5小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(59mg，66%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.37(1H),2.41-2.49(2H),2.72(1H),3.13(1H),3.18(1H),3.26(1H),6.55(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.15(1H),7.34(1H),7.38(1H),7.56(1H),7.65(1H), 8.08(1H),8.22(1H),10.35(1H),11.95(1H)
實例254 N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氯苯基)硫基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)及4-氯苯硫醇鈉(160mg，960μmol)於DMA(3mL)中之混合物5小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(50mg，60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.32-2.48(3H),2.72(1H),3.09-3.17(2H),3.20(1H),6.54(2H),6.59(1H),7.01(2H),7.15(1H),7.32-7.43(5H),8.08(1H),8.22(1H),10.34(1H),11.95(1H)
實例255 N-4-[(6RS)-6-[(4-氟-3-甲氧基苯基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)、4-氟-3-甲氧基苯硫醇鈉(173mg，960μmol)於DMA(3mL)中之混合物5小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(34mg，38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.29-2.48(3H),2.70(1H),3.05(1H),3.09-3.16(2H),3.81(3H),6.54(2H),6.59(1H),7.00(2H),7.10-7.16(2H),7.20(1H),7.33(1H),7.35(1H),8.08(1H),8.22(1H),10.35(1H),11.94(1H)
實例256 N-4-[(6RS)-6-[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)及3,4-二氟苯硫醇鈉(161mg，960μmol)於DMA(3mL)中之混合物5小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(41mg，46%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.31-2.47(3H),2.71(1H),3.10-3.17(2H),3.21(1H),6.55(2H),6.60(1H),7.01(2H),7.15(1H),7.23(1H),7.34(1H),7.40(1H),7.55(1H),8.08(1H),8.22(1H),10.35(1H),11.94(1H)
實例257 N-4-[(6RS)-6-[(4-甲氧基苯基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧 基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)及4-甲氧基苯硫醇鈉(156mg，960μmol)於DMA(3mL)中之混合物5小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(54mg，60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.26-2.37(2H),2.38-2.47(1H),2.70(1H),2.98(1H),3.06(1H),3.13(1H),3.73(3H),6.54(2H),6.59(1H),6.92(2H),7.00(2H),7.14(1H),7.33(1H),7.38(2H),8.08(1H),8.22(1H),10.35(1H),11.94(1H)
實例258 (6RS)-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 258-2：(1RS)-3-羥基-5-側氧基-4-(吡啶-2-基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯
向(1RS)-3-羥基-5-側氧基環己-3-烯-1-甲酸甲酯(4.96g，29.2mmol；可購自FCH Group Company)及2-異硫氰基吡啶(3.97g，29.2mmol)於MeCN(100mL)中之溶液中添加TEA(1.64mL，11.7mmol)，且在回流下攪拌混合物16小時。添加乙酸乙酯，混合物用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，EtOAc：己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.35g，14%)。
258-1：(1RS)-5-側氧基-4-(吡啶-2-基胺甲醯基硫基)-3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環己-3-烯-1-甲酸甲酯
在120℃下加熱(1RS)-3-羥基-5-側氧基-4-(吡啶-2-基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯(258-2；1.35g，4.41mmol)及1-(吡啶-4-基)甲胺(895μL，8.81mmol)於DMA(5mL)中之溶液1.5小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽100g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(280mg，14%)。
(6RS)-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在90℃下加熱(1RS)-3-羥基-5-側氧基-4-(吡啶-2-基胺甲醯基硫基)環己-3-烯-1-甲酸甲酯(258-1；275mg，693μmol)、過氧化氫(34%水溶液，121μL，1.39mmol)於MeOH(25mL)中之混合物24小時。濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽50g，MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(35mg，14%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.57(2H),3.12(1H),3.18(1H),3.37(1H),3.64(3H),6.37(1H),6.58(1H),7.38(1H),7.52(2H),7.94(1H),8.02(1H),8.45(2H),12.01(1H)
實例259 (6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-[(異丙基硫基)甲基]-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮 259-1：[(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-2-{2-[(甲基磺醯基)胺基]吡啶-4-基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯
在室溫下攪拌(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-6-(羥基甲基)-6-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮(228；6.70g，18.5mmol)、DMAP(452mg，3.70mmol)及甲磺醯氯(2.15mL，27.7mmol)於吡啶(100mL)中之溶液4小時。添加MeOH，濃縮混合物且藉由Biotage(SNAP二氧化矽340g，MeOH：DCM)且藉由自MeOH結晶純化，得到標題化合物(873mg，9%)。
(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-[(異丙基硫基)甲基]-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
在100℃下攪拌[(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-2-{2-[(甲基磺醯基)胺基]吡啶-4-基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(259-1；100mg，227μmol)、丙烷-2-硫醇鈉(134mg，1.36mmol)於DMA(3.2mL)中之混合物5小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(8mg，8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07(3H),1.17(6H),2.24(1H),2.39(1H),2.66(2H),2.74(1H),2.83(1H),2.95(1H),5.73(2H),6.52-6.61(4H),6.70(1H),7.01(2H),7.23(1H),7.76(1H),11.70(1H)
實例260 N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-6-[(1,3-噻唑-2-基磺醯基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙醯胺
在室溫下攪拌包含N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(1,3-噻唑- 2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙醯胺(231；45mg，92μmol)、mCPBA(48mg，75%)及DMA(2.5mL)之混合物16小時，添加DMSO，過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(6mg，14%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.23(3H),2.44(2H),2.77(1H),2.87(1H),3.25(1H),3.81(1H),3.89(1H),6.57(2H),6.61(1H),7.03(2H),7.20(1H),7.36(1H),8.19-8.25(2H),8.35(1H),8.48(1H),10.41(1H),12.08(1H)
實例261 N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟-3-羥基苯基)硫基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺
在100℃下攪拌[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲烷磺酸酯(151-1；75mg，160μmol)、4-氟-3-甲氧基苯硫醇鈉(173mg，960μmol)於DMA(3mL)中之混合物5小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC(MeOH：DCM)純化，得到標題化合物(34mg，38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.27-2.37(2H),2.44(1H),2.69(1H),3.00(1H),3.07(1H)，3.12(1H),6.54(2H),6.59(1H),6.91(1H),7.00(2H),7.07(1H),7.15(1H),7.26(1H),7.33(1H),8.08(1H),8.22(1H),10.04(1H),10.34(1H),11.94(1H)
實例262 N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(2-甲氧基乙基)磺醯基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺
在室溫下攪拌包含N-4-[(6RS)-6-[(2-甲氧基乙基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺(229；46mg，99μmol)、mCPBA(52mg，75%)及DMA(2.5mL)之混合物16小時，添加DMSO，過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(7mg，13%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.39(1H),2.47(1H),2.79-2.90(1H),3.20-3.35(4H),3.28(3H),3.44(2H),3.71(2H),6.56(2H),6.60(1H),7.02(2H),7.17(1H),7.36(1H),8.08(1H),8.24(1H),10.35(1H),12.02(1H)
實例263 N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟苯甲基)磺醯基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺
在室溫下攪拌包含N-4-[(6RS)-6-[(4-氟苯甲基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺(233；55mg，107μmol)、mCPBA(56mg，75%)及DMA(2.5mL)之混合物16小時，添加DMSO，過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到標題化合物(8mg，14%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(3H),2.38(1H),2.47(1H),2.79-2.91(2H),3.21-3.31(3H),4.57(2H),6.56(2H),6.60(1H),7.02(2H),7.17(1H),7.26(2H),7.36(1H),7.46(2H),8.09(1H),8.24 (1H),10.35(1H),12.03(1H)
已根據流程1至19中所概述之通用程序且類似於針對實例1至263所描述之實驗，製備實例264至311之化合物：
生物學研究
可使用以下分析來說明根據本發明之化合物之商業效用。
在所選生物分析中測試實例一或多次。當測試超過一次時，資料係以平均值形式或以中位值形式報導，其中‧平均值(亦稱為算術平均值)表示所得值之總和除以所測試次數，且‧中位值表示該組值當以升序或降序排列時的中間數。若資料集中之值個數為奇數，則中值為中間值。若資料集中之值個數為偶數，則中值為兩個中間值之算術平均值。
合成實例一或多次。當合成超過一次時，生物分析資料表示利用獲自測試一或多個合成批次之資料集所計算之平均值。
生物分析1.0： Bub1激酶分析
使用時差式螢光能量傳遞(TR-FRET)激酶分析對本發明中所描述 之化合物之Bub1抑制活性進行定量，該分析藉由表現於Hi5昆蟲細胞中之具有N-末端His6-標記物之人類Bub1(胺基酸704-1085)之(重組)催化域量測購自例如Biosyntan(Berlin,Germany)之合成肽生物素-Ahx-VLLPKKSFAEPG(SEQ ID NO.1)(呈醯胺形式之C端)之磷酸化，且藉由親和-(Ni-NTA)及尺寸排阻層析純化。
在典型分析中，在同一微量滴定盤內一式兩份地測試11種不同濃度之各化合物(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM及20μM)。為此目的，藉由將2mM儲備液連續稀釋(1：3.4)於透明低容量384孔源微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中預先製備100倍濃度之化合物溶液(於DMSO中)，自其中轉移50nl化合物至來自相同供應商之黑色低容量測試微量滴定盤中。隨後，添加2μl Bub1(視酶批次活性而調節Bub1之最終濃度，以便在分析之線性動態範圍內：典型地使用約200ng/mL)於分析緩衝液水溶液[50mM Tris/HCl(pH 7.5)，10mM氯化鎂(MgCl2)，200mM氯化鉀(KCl)，1.0mM二硫蘇糖醇(DTT)，0.1mM鄰釩酸鈉，1%(v/v)甘油，0.01%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)，0.005%(v/v)Trition X-100(Sigma)，1×不含EDTA之完全蛋白酶抑制劑混合物(Roche)]中之溶液至測試盤中之化合物中，且在22℃下培育混合物15分鐘，以允許推定之酶-抑制劑複合物在激酶反應開始之前預平衡，該激酶反應係藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，10μM最終濃度)及肽受質(1μM最終濃度)(於分析緩衝液中)之1.67倍濃度溶液來起始。在22℃下培育所得混合物(5μl最終體積)60分鐘，且藉由添加5μl EDTA水溶液(50mM EDTA，於100mM HEPES(pH 7.5)及0.2%(w/v)牛血清白蛋白中)終止反應，該EDTA水溶液亦含有TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM抗磷酸化絲胺酸抗體[Merck Millipore，目錄號35-002]及0.4nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077，或者可使用來自Cisbio Bioassays之鋱穴狀化合物標記之抗小鼠IgG抗體])。在22℃下進一步培育終止之反應混合物1小時，以使得肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測來自識別結合至肽之生物素部分的抗生蛋白鏈菌素-XL665之磷絲胺酸殘基的Eu螯合劑-抗體複合物的共振能量轉移來評估產物之量。為此目的，在TR-FRET盤讀取器(例如Rubystar或Pherastar(兩者均來自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在330-350nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射，且將發射比(665nm/622nm)視為磷酸化受質之量的指示。使用高(=無抑制劑情況下之酶反應=0%=最小抑制)及低(=不具有酶之所有分析組分=100%=最大抑制)Bub1活性之兩組對照孔將資料標準化。藉由將標準化抑制資料擬合4參數對數方程式(最小值、最大值、IC50、Hill；Y=Max+(Min-Max)/(1+(X/IC50)Hill))計算IC50值。
nd：未測定
<110> 德商拜耳製藥公司
<120> 3-胺基-15,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮
<130> BHC153014
<150> EP15177393.4
<151> 2015-07-17
<150> EP15172613.0
<151> 2015-06-17
<150> PCT/EP2015/063527
<151> 2015-06-17
<160> 1
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 合成生物體
<400> 1

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：R1表示氫或C1-C6烷基；R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中該C2-C4烯基視情況經鹵素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R3表示氫或C1-C6烷基；A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R4表示鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4羥烷基、C1-C4-烷基-C(O)-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、C1-C4-烷基-C(O)-NH-、R7R8N-或R7R8N-SO2-；E表示以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R5彼此獨立地表示鹵素、羥基、硝基、氰基、R9R10N-、(R13-C(O)-)(R14-C(O)-)N-、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C4烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一或多次：羥基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基及4員至6員雜環烷基；Q表示O或N-OH；R6彼此獨立地表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C6環烷基、R7R8N-或視情況彼此獨立地經R4取代一或多次之苯基，其中該等C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4鹵烷氧基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R10-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或 R9R10N-，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；或，R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至7員含氮雜環，視情況含有一個選自O、NR9及S之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一或多次；其中當兩個R12取代基連接至同一環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成環丁烷、氮雜環丁烷或氧雜環丁烷基團的方式彼此連接；該氮雜環丁烷視情況經C1-C3烷基取代一次，或，R7及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點，R9表示氫或C1-C6烷基；R10表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基；R11表示羥基、硝基、氰基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、C1-C4-烷基-C(O)-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-、R7R8N-SO2-；其中該等C3-C6環烷基或4員至6員雜環烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基， 其中該C1-C4烷氧基視情況經苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R12表示鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基或R9R10N-；R13、R14彼此獨立地表示C1-C4烷基或C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基視情況彼此獨立地經鹵素取代一或多次；m表示0、1或2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物：其中：R1表示氫或C1-C4烷基；R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中該C2-C4烯基視情況經鹵素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R3表示氫或C1-C4烷基；A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R4表示鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基； E表示以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R5彼此獨立地表示鹵素、羥基、氰基、R9R10N-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C4烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一或多次：羥基、C1-C4烷氧基及C3-C6環烷基；Q表示O或N-OH；R6彼此獨立地表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C6環烷基、R7R8N-或視情況彼此獨立地經R4取代一或多次之苯基，其中該等C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4鹵烷氧基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、R10-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或 R9R10N-，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至7員含氮雜環，視情況含有一個選自O、NR9及S之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一或多次；R9表示氫或C1-C4烷基；R10表示氫、C1-C4烷基或C3-C4環烷基；R11表示羥基、氰基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-或R6-SO-、R6-SO2-；其中該等C3-C6環烷基或4員至6員雜環烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基，其中該C1-C4烷氧基視情況經苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R12表示鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基或R9R10N-；m表示0、1或2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中：R1表示氫或C1-C2烷基；R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-； 其中該C2-C4烯基視情況經R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R3表示氫或C1-C4烷基；A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R4表示鹵素；E表示以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R5彼此獨立地表示鹵素、R9R10N-、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C4烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一或多次：羥基、C1-C4烷氧基及C3-C4環烷基；Q表示O；R6彼此獨立地表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C2烷氧基、C3-C4環烷基、R7R8N-或視情況彼此獨立地經R4取代一或多次之苯基，其中該等C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基 視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷基、第三丁基-O-C(O)-或C1-C4烷氧基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C4環烷基、第三丁基-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C6烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C6環烷基、4員至6員雜環烷基、雜芳基或R9R10N-，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次；R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至6員含氮雜環，視情況含有一個選自O及NR9之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一或多次；R9表示氫或C1-C2烷基；R10表示氫或C1-C4烷基；R11表示羥基、6員雜環烷基、C1-C2烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-；其中該6員雜環烷基視情況彼此獨立地經以下各者取代一或多次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基，其中該C1-C4烷氧基視情況經苯基取代，其中該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一或多次，R12表示鹵素、羥基、C1-C2烷基、R9R10N-；m表示0或1；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物， 其中R1表示氫或甲基；R2表示羥基、C2-C4烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中該C2-C4烯基視情況經HO-C(O)-、(CH3)2N-或苯基取代，其中該苯基視情況經F取代一次、兩次或三次，R3表示氫、甲基或乙基；A表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R4取代一次或兩次；R4表示氟或氯；E表示以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R5彼此獨立地表示氟、R9R10N-、C1-C2烷氧基、二氟乙氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中該C1-C2烷氧基視情況彼此獨立地經選自以下之取代基取代一次或兩次：羥基、甲氧基及環丙基；Q表示O；R6彼此獨立地表示C1-C5烷基、C3-C4環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基， 其中該C1-C5烷基視情況彼此獨立地經氟、羥基、甲氧基、環丙基或R7R8N-取代一次、兩次或三次且視情況經苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R4取代一次、兩次或三次，其中該等C3-C4環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下各者取代一次、兩次或三次：氟、氯、羥基、甲基、第三丁基-O-C(O)-、甲氧基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C5烷基、環丙基、環丁基、第三丁基-O-C(O)-或苯基，其中該C1-C5烷基視情況彼此獨立地經氟、羥基、甲氧基、視情況經羥基取代一次之C3-C4環烷基、5員雜環烷基、5員雜芳基或R9R10N-取代一或多次，其中該苯基視情況彼此獨立地經氟或氯取代一次或兩次；R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4員至6員含氮雜環，視情況含有一個選自O及NR9之額外雜原子，且其可視情況彼此獨立地經R12取代一次或兩次；R9表示氫或甲基；R10表示氫、甲基或第三丁基；R11表示羥基、嗎啉基、甲氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-或R6-SO2-；其中該甲氧基視情況經苯基取代；R12表示氟、羥基、甲基或R9R10N-；m表示0或1；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其選自由以下各者組成之群：(6RS)-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基甲酸第三丁酯，(6RS)-6-[(苯甲氧基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]胺基甲酸第三丁酯，(6RS)-6-胺基-3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮鹽酸鹽，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]環丙烷甲醯胺，(6RS)-4-側氧基-N-苯基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺， (6RS)-N-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-N-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-乙基-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-6-(嗎啉-4-基羰基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡咯啶-1-基羰基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-N-(環丙基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺， (6RS)-N-乙基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-第三丁基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-(苯胺基)-6-(哌啶-1-基羰基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-(丙-2-基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-6-(羥基甲基)-6-甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-6-(疊氮基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(二甲基胺基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-(羥基甲基)-1-甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-(胺基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-1-乙基-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮， (6RS)-6-羥基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-乙烯基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，1-乙基-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基脲，1-環丙基-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基脲，1-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基-3-丙-2-基脲，1-(呋喃-2-基甲基)-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基脲，1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基脲，[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基甲酸甲酯，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基乙醯胺，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺醯胺，(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(4E)-5-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸， (4Z)-5-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸，(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-6-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(Z)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-(嗎啉-4-基甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[甲基(丙-2-基)胺基]甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(1E)-3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(1Z)-3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，1-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基-3-(2RS)-(四氫呋喃-2-基甲基)脲，(6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6R)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6R)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺， (6S)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6S)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(乙基硫基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，4-氟-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基苯磺醯胺，[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基甲酸2-甲氧基乙酯，[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基甲酸2-氟乙酯，(6RS)-6-[(1,3-苯并噻唑-2-基硫基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基環丙烷甲醯胺，2-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基丙醯胺，2-甲氧基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基乙醯胺，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基環丁烷甲醯胺， N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基丙烷-2-磺醯胺，(6RS)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6R)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6S)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2-羥乙基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(乙基磺醯基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，3-甲氧基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基丙醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺， (6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6R)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6S)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-6-(羥基甲基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，4-氟-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基苯甲醯胺，[(2S)-1-側氧基-1-([(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯，(2S)-2-([(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，(2S)-2-羥基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基丙醯胺，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺，1-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺，N-4-[(6RS)-6-(羥基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H- 吲哚-6-基]甲基呋喃-2-甲醯胺，(6RS)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2S)-2-羥基丙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2,2-二甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2-甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-甲基-N-[2-(甲基胺基)乙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2,2-二氟乙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶- 4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-第三丁基-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(1-羥基環丙基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2R)-2-羥基丙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6R)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6S)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4- 基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-N,N-二乙基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]乙醯胺，2-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丙醯胺，3-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丁醯胺，3-羥基-3-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丁醯胺，2-環丙基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]乙醯胺，(3S)-3-羥基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丁醯胺，3-羥基-2,2-二甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丙醯胺，(6RS)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6R)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6S)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6R)-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4- 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(3R)-3-羥基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丁醯胺，(6S)-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[2-(甲基胺基)乙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基-L-脯胺酸醯胺，(3-側氧基-3-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]胺基丙基)胺基甲酸第三丁基甲酯，(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟環丙基]羰基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-6-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺醯基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-2-[2-([(1R,2R)-2-氟環丙基]羰基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲醯基)胺基]吡啶-4-基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)胺基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，3,3-二甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]丁醯胺，(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲醯基)胺基]吡啶-4-基-4-側氧基-3-(苯胺 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)胺基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，N3-甲基-N-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]-β-丙胺醯胺三氟乙酸酯，(6RS)-N-[(1-羥基環丁基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(4E)-5-[(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸，(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，N-4-[(6RS)-6-(疊氮基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(6RS)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟環丙基]羰基胺基)吡啶-4-基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[2-([rel-(1R,2R)-2-氟環丙基]羰基胺基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2,2-二甲基丙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-4-[(6RS)-6-(胺基甲基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基- 4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2-羥乙基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸(6RS)-N-乙基-N-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2-羥乙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-(丙-2-基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(1-羥基環丁基)甲基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2- (吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙醯胺，(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-N,N,6-三甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]羰基}-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙醯胺，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N,N-二乙基-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-4-[(6RS)-6-甲基-6-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚-6-基羰基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺， (6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N-(2,2-二甲基丙基)-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]羰基-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-4-[(6RS)-6-甲基-6-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚-2-基]羰基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-N-(2-甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-4-[(6RS)-6-甲基-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮二環[2.2.1]庚-5-基羰基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(乙基硫基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(第三丁基硫基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮， (6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(S)-丙-2-基亞磺醯基]甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲醯基)胺基]吡啶-4-基-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-2-[(4-氟苯甲醯基)胺基]吡啶-4-基-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)胺基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-2-[(1,3-噻唑-5-基羰基)胺基]吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(甲基磺醯基)胺基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-{4-[(6RS)-6-(乙醯胺基甲基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-{[(6RS)-2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基}-4'-甲氧基聯苯-4-甲醯胺，5-[(6RS)-2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]戊酸，(6RS)-3-苯胺基-N,N-二異丙基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺， (6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1RS)-2,2-二氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基硫基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-4-氟-3-甲氧基苯甲醯胺，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基硫基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-2-氟-2-甲基丙醯胺，1-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基硫基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-3-環丙基脲，1-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基磺醯基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-3-環丙基脲，N-{[(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基]甲基}-L-丙胺醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N,N,6-三甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-N,N-二乙基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯 胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-N-丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N-異丁基-N,6-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-N-(環丙基甲基)-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-3-苯胺基-2-[2-({[(1S,2S)-2-氟環丙基]羰基}胺基)吡啶-4-基]-N,6-二甲基-4-側氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-4-側氧基-6-(吡咯啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟環丙烷甲醯胺，(1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]羰基}-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟環丙烷甲醯胺，(1S,2S)-N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-甲基-4-側氧基-6-(哌啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-2-氟環丙烷甲醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-({[2-(二甲基胺基)乙基]硫基}甲基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基磺醯基)甲基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺， (6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-6-(羥基甲基)-6-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，N-4-[(6RS)-6-[(2-甲氧基乙基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(1,3-噁唑-2-基硫基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(1,3-噻唑-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙醯胺，N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(吡啶-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(4-氟苯甲基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(1S,2S)-2-氟-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺，4-氟-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲醯胺，4-氯-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲醯胺，3,4-二氯-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基硫基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(乙基磺醯基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)乙醯胺， 2-氟-2-甲基-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)丙醯胺，4-氟-3-甲氧基-N-(4-(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-[(丙-2-基磺醯基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基吡啶-2-基)苯甲醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(第三丁基磺醯基)甲基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,N,6-三甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N,N-二乙基-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-N-(2-甲基丙基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(環丙基甲基)-2-2-[(2-氟-2-甲基丙醯基)胺基]吡啶-4-基-N,6-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，2-氟-2-甲基-N-4-[(6RS)-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-(吡咯啶-1-基羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基丙醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟苯基)硫基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-6-[(異丙基磺醯基)甲基]-4-側氧基- 4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(3,4-二氯苯基)硫基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氯苯基)硫基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(4-氟-3-甲氧基苯基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，N-4-[(6RS)-6-[(4-甲氧基苯基)硫基]甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙醯胺，(6RS)-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-苯胺基-6-[(異丙基硫基)甲基]-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，N-(4-{(6RS)-3-苯胺基-4-側氧基-6-[(1,3-噻唑-2-基磺醯基)甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基}吡啶-2-基)乙醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟-3-羥基苯基)硫基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(2-甲氧基乙基)磺醯基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-{4-[(6RS)-3-苯胺基-6-{[(4-氟苯甲基)磺醯基]甲基}-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，(6RS)-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲 哚-6-甲酸第三丁酯，(6RS)-N,N-二甲基-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-2-基胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2R)-2-羥基丙基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-甲基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-環丁基-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6R)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6S)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6S)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6R)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6S)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)- 4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6R)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲醯胺，(6RS)-6-(2-羥基丙-2-基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6R)-6-(2-羥基丙-2-基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6S)-6-(2-羥基丙-2-基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，N-{4-[(6RS)-6-(2-羥基丙-2-基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-{4-[(6RS)-6-(2-羥基丙-2-基)-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-3-(苯胺基)-6-(丙-2-烯-1-基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-3-(苯胺基)-6-(丙-2-烯-1-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-(苯胺基)-6-(丙-2-烯-1-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-(羥基甲基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-({[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基}甲基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲基}-3-(苯胺基)-2-(吡啶- 4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，4-氟-N-{4-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-{[(RS)-丙-2-基亞磺醯基]甲基}-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}苯甲醯胺，N-{4-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-{[(RS)-丙-2-基亞磺醯基]甲基}-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺，(1S,2S)-2-氟-N-{4-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-{[(RS)-丙-2-基亞磺醯基]甲基}-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺，4-氯-N-{4-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-{[(RS)-丙-2-基亞磺醯基]甲基}-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}苯甲醯胺，3,4-二氯-N-{4-[(6RS)-4-側氧基-3-(苯胺基)-6-{[(RS)-丙-2-基亞磺醯基]甲基}-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基}苯甲醯胺，(6RS)-6-(胺基甲基)-3-[(3-氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，(6RS)-N-({3-[(3-氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-基}甲基)乙醯胺，(6S)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6R)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，(6RS)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-6-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6S)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-甲基-4-側氧基 -4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6S)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸鹽酸鹽，(6R)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸，(6R)-2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-6-甲酸鹽酸鹽，及(6RS)-3-[(3-氟苯基)胺基]-6-(羥基甲基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  6. 一種製備如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物的方法，該方法包含使通式(17)之中間化合物： 其中R1、R2、A及E如請求項1至5中任一項中針對該式(I)化合物所定義，與鹼及/或氧化試劑、較佳氧化劑、諸如過氧化氫反應，從而得到通式(I)化合物的步驟： 其中R1、R2、A及B如請求項1至5中任一項中針對該式(I)化合 物所定義。
  7. 一種製備如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物的方法，該方法包含使通式(20)之中間化合物： 其中R1、R2及E如請求項1至5中任一項中針對該式(I)化合物所定義，與式A-NH2之胺反應，其中A如請求項1至5中任一項中針對該式(I)化合物所定義，從而得到通式(I)化合物的步驟： 其中R1、R2、A及E如請求項1至5中任一項中針對該式(I)化合物所定義。
  8. 一種如請求項1至5中任一項之化合物之用途，其用於治療或預防疾病。
  9. 如請求項8之用途，其中該疾病為對細胞死亡誘導有反應之過度增殖疾病及/或病症。
  10. 如請求項9之用途，其中該對細胞死亡誘導有反應之過度增殖疾病及/或病症為血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移瘤。
  11. 如請求項10之用途，其中該腫瘤為子宮頸、乳房、非小細胞肺、前列腺、結腸及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移瘤。
  12. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至5中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
  13. 如請求項12之組合物，其用於治療血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移瘤。
  14. 一種組合，其包含一或多種選自如請求項1至5中任一項之化合物之第一活性成分及一或多種選自化學治療抗癌劑及標靶特異性抗癌劑之第二活性成分。
  15. 一種化合物，其選自： 其中R1、R2、A及E具有如請求項1至5中任一項之意義；及 其中R1、R2、E具有如請求項1至5中任一項之意義。
  16. 一種如請求項15之化合物之用途，其用於製備如請求項1至5中任一項之式(I)化合物或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
TW105119236A 2015-06-17 2016-06-17 ３－胺基－１，５，６，７－四氫－４ｈ－吲哚－４－酮 TW201718534A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2015/063527 WO2015193339A1 (en) 2014-06-17 2015-06-17 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
EP15172613 2015-06-17
EP15177393 2015-07-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201718534A true TW201718534A (zh) 2017-06-01

Family

ID=57545595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105119236A TW201718534A (zh) 2015-06-17 2016-06-17 ３－胺基－１，５，６，７－四氫－４ｈ－吲哚－４－酮

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10227299B2 (zh)
EP (1) EP3310775B1 (zh)
JP (1) JP2018522847A (zh)
CN (1) CN107922389A (zh)
CA (1) CA2989469A1 (zh)
TW (1) TW201718534A (zh)
UY (1) UY36737A (zh)
WO (1) WO2016202755A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6545199B2 (ja) * 2014-06-17 2019-07-17 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ３−アミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インドール−４−オン類
WO2016120196A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives
WO2018158175A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 inhibitors
IL301532A (en) 2020-09-23 2023-05-01 Scorpion Therapeutics Inc History Pyrrolo[2,3-C]pyridin-4-one is useful in cancer treatment
WO2022072634A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Scorpion Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds for use in the treatment cancer
WO2022072645A2 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Scorpion Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer
TW202227063A (zh) 2020-10-09 2022-07-16 美商史考皮恩治療有限公司 治療癌症之方法
WO2022094271A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Scorpion Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer
WO2022098992A1 (en) 2020-11-05 2022-05-12 Scorpion Therapeutics, Inc. Use of macrocyclic compounds in methods of treating cancer
WO2022197913A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Scorpion Therapeutics, Inc. Bicyclic derivatives which can be used to treat cancer
WO2023173083A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Scorpion Therapeutics, Inc. Tetrahydroindole derivatives as egfr and/or her2 inhibtors useful for the treatment of cancer

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA111754C2 (uk) * 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
EP2794596B1 (en) 2011-12-21 2017-05-31 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted benzylpyrazoles
EP2847180B1 (en) * 2012-05-11 2017-01-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted cycloalkenopyrazoles as bub1 inhibitors for the treatment of cancer
EP2976335A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted indazoles
EP2976336A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-heteroaryl substituted indazoles
JP2016522232A (ja) 2013-06-21 2016-07-28 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヘテロアリール置換されたピラゾール類
JP2016526540A (ja) 2013-06-21 2016-09-05 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換ベンジルピラゾール
US9765058B2 (en) 2013-06-21 2017-09-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzylpyrazoles
JP2016525075A (ja) 2013-06-21 2016-08-22 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヘテロアリール置換ピラゾール類
CN105764893A (zh) 2013-10-30 2016-07-13 拜耳制药股份公司 杂芳基取代的吡唑
JP6545199B2 (ja) 2014-06-17 2019-07-17 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ３−アミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インドール−４−オン類
WO2016120196A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives
CA2994596A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1h-pyrrol-3-amines
CA3008393A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hetero-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones

Also Published As

Publication number Publication date
CA2989469A1 (en) 2016-12-22
US20180155285A1 (en) 2018-06-07
UY36737A (es) 2017-01-31
JP2018522847A (ja) 2018-08-16
EP3310775B1 (en) 2020-04-01
US10227299B2 (en) 2019-03-12
WO2016202755A1 (en) 2016-12-22
EP3310775A1 (en) 2018-04-25
CN107922389A (zh) 2018-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201718534A (zh) ３－胺基－１，５，６，７－四氫－４ｈ－吲哚－４－酮
TWI699359B (zh) ４ｈ-吡咯［３,２-ｃ］吡啶-４-酮衍生物
US10308629B2 (en) 1H-pyrrol-3-amines
EP3402795A1 (en) 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
CA2952307A1 (en) 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
TW201625592A (zh) 苯甲基取代吲唑
BR112021019998B1 (pt) 4h-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona, seus usos, composição farmacêutica, e kit de partes
CN111670183A (zh) 作为cdk8/19抑制剂的新型杂环化合物
TW201605867A (zh) 噻吩并嘧啶
US20200216439A1 (en) Hetero-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
US20230365554A1 (en) Substituted pyrrolo-pyridinone derivatives and therapeutic uses thereof
WO2017025493A1 (en) Quinoline ezh2 inhibitors
KR20230135541A (ko) 신규한 화합물 및 이의 체크포인트 키나제 2 저해 용도
TW201348240A (zh) 噻吩并嘧啶