KR20210141921A - 펜타미딘 유사체 및 그의 용도 - Google Patents

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앤드류 애셔 프로터
안나 홀버그
펙 이 룸
라자 숙훈
시드니 폴 엘머
학진 장
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Abstract

본 개시내용은 증식성 질환을 치료하는데 유용한 방향족(예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 페닐) 디아미딘 유사체 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 증식성 질환은 고형암 또는 혈액암을 포함할 수 있다. 조성물, 이를 합성하는 방법 및 유사체를 사용하여 다양한 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있다. 본 개시내용은 또한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.

Description

펜타미딘 유사체 및 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 12월 20일자로 출원된 미국 임시출원 일련 번호 62/782,351의 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
발명의 분야
본 발명은 포유 동물의 치료 또는 예방, 특히 암 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
펜타미딘, 1,5-비스(4-아미디노페녹시)펜탄은 1937년에 의료용으로 사용되었으며 다양한 감염성 질병(예: 아프리카 트리파노소미아증, 레슈마니아증, 바베시온증 및 뉴모시스티스 카리니 폐렴)을 치료하기 위한 항원생동물/항진균제로서 세계 보건기구의 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 정확한 약학적 작용 방식은 아직 밝혀지지 않았지만, 펜타미딘은 AT-풍부한 도메인의 작은 홈에 있는 DNA에 우선적으로 결합하는 것으로 알려져 왔으며 PRL(phosphatase of regenerating liver family)에 대한 억제 효과를 통해 항암 활성, 엔도-엑소뉴클레아제 활성, 및 S100B 및 p53 사이의 상호 작용을 나타내는 것으로 제안되었다.
펜타미딘이 수십 년 동안 활성 치료 화합물로 사용되어 왔음에도 불구하고, 수많은 부작용으로 인해 기생충 감염에 대한이 약물의 사용이 크게 제한되었으며,당뇨병과 중추 신경계에 악영향을 미칠 수 있기 때문에 이 화합물을 구현하는 대부분의 치료법은 부작용 및 용량 반응에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요하다. 특히 이의 부작용 중에서, 펜타미딘 치료법을 받는 환자는 간 손상을 나타내는 혈청 간 트랜스아미나제(예: ALT 및 AST 간 손상 마커)의 일시적인 상승을 일반적으로 나타낸다. 이 화합물은 미생물 감염에 사용되기 때문에, 중요한 기관(들)에 잠재적으로 유해한 결과로 인해, 종종 증가된 용량을 필요로 하는 항암제로서의 개발이 심각하게 제한되었다.
펜타미딘은 근육 내(IM) 또는 정맥내(IV)로 투여될 수 있다. 그러나 IV 투여만이 감염성 질병의 치료에 권장되는 경로이다. 이것은 화합물의 불량한 구강 생체이용률로 크게 고통받기 때문이다. 일부 연구는 약물이 에어로졸 투여를 통해 제공되면 독성 부작용을 관리할 수 있음을 보여주었다. 그러나 이러한 특정 투여 방식은 폐렴 치료로 제한된다. 경구 생체이용률에서 화합물의 단점을 극복하기 위해 펜타미딘 전구약물과 같은 다양한 접근법이 취해졌지만, 특히 독성이 감소된 경구 투여를 통해 치료적 수준에서 안전하고 효과적인 노출을 제공하는 펜타미딘 유사체는 현재까지 보고되지 않았다.
펜타미딘의 독성 부작용을 감안할 때, 특정 유형의 암을 위해 설계된 종양 학적 임상 개발을 가능하게 할 수 있는 증가된 기관 표적화를 나타내는 안전하고 효과적이며 비-독성의 펜타미딘 유사체에 대한 절박한 요구가 있다.
본 개시내용은 증식성 질환을 치료하는데 유용한 방향족(예를 들어, 피리 디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 페닐) 디아미딘 유사체 및 약제학적으로 허용되는 염의 군에 관한 것이다. 증식성 질환에는 고형암 또는 혈액암이 포함될 수 있다. 조성물, 이를 합성하는 방법 및 유사체를 사용하여 다양한 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있다. 본 개시내용은 또한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 펜타미딘 유사체가 간암, 폐암, 결장암, 담관암종, 신장암, 위암, 흑색종, 난소암, 유방암, 췌장암을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 유형의 암을 치료하는데 유용하다는 발견에 기초한다. 이러한 방향족 디아미딘 화합물은 펜타미딘과 비교하여 암세포에 대해 유사하거나 증가된 세포독성을 나타내며 또한 경구 생체이용률이 크게 향상되어 간에 대한 향상된 약동학 및 약력학을 나타내어 화합물을 펜타미딘 또는 기타 치료의 표준 분자보다 훨씬 더 안전하게 만든다. 요약하면, 이러한 특성은 본 발명의 화합물을 암 치료를 위한 임상 개발에 매우 바람직하게 만든다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (A)를 갖는 펜타미딘 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기에서,
Figure pct00002
는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내고;
m 또는 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
p는 0 또는 1이고;
Z1 또는 Z2는 독립적으로 O, S, SO2, NR3, 또는 CR5R6이고;
Y1 내지 Y10은 각각 독립적으로 N 또는 CR7이고, 여기서 Y1 내지 Y10 중 적어도 하나는 N이며, 단, 모이어티
Figure pct00003
가 모이어티
Figure pct00004
를 형성할 때, Y1 내지 Y5 중 하나는 N이고 Y8 내지 Y10 중 하나는 N이고 나머지 Y1 내지 Y10은 각각 CH이며, Y1 내지 Y5는 아미딘 치환기와 함께 취해져 Y8 내지 Y10에 의해 형성된 아미딘 치환된 피리딘 고리와 다른 아미딘 치환된 피리딘 고리를 형성하고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이거나,
또는 R2와 함께 취해진 R1은 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 사이클릭기를 형성하고, 여기서 사이클릭기는 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노에 의해 임의로 치환되며, 단 R2와 함께 취해진 R1은 함께 페닐기를 형성할 때, Z1 및 Z2는 모두 O이고, Y1 내지 Y5 중 하나는 N이고 Y8 내지 Y10 중 하나는 N이고 나머지 Y1 내지 Y10은 각각 CH이며, Y1 내지 Y5는 아미딘 치환기와 함께 취해져 Y8 내지 Y10에 의해 형성된 아미딘 치환된 피리딘 고리와 다른 아미딘 치환된 피리딘 고리를 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소, 할로, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이거나,
또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하고;
R7은 독립적으로 수소, 할로, 또는 아미딘(-Am)
Figure pct00005
이다.
화학식 (A)의 일부 변형에서,
Figure pct00006
, m, n, p, Z1, Z2, Y1 내지 Y10, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 상기와 같이 정의되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이거나, 또는 R2와 함께 취해진 R1은 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 사이클릭기를 형성하고, 여기서 사이클릭기는 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노에 의해 임의로 치환되며, 단 R2와 함께 취해진 R1은 함께 포화, 불포화 또는 부분 불포화 6원 사이클릭기를 형성할 때, Z1 및 Z2는 모두 O이고 Y1 내지 Y5 중 하나는 N이고 Y8 내지 Y10 중 하나는 N이고 나머지 Y1 내지 Y10은 각각 CH이며, Y1 내지 Y5는 아미딘 치환기와 함께 취해져 Y8 내지 Y10에 의해 형성된 아미딘 치환된 피리딘 고리와 다른 아미딘 치환된 피리딘 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, Y1 내지 10 중 적어도 하나는 N이다. 일부 실시형태에서, Y1 내지 Y5에 의해 형성된 고리는 Y6 내지 Y10에 의해 형성된 고리와 상이하다. 일부 실시형태에서, Y1 내지 Y10의 아미딘 치환된 2개의 고리는 상이해서 화합물은 대칭적이지 않다.
따라서 화학식 (A)는 다음 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제외하는 것으로 이해된다:
6,6'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))디니코틴이미다미드;
5,5'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))디피콜린이미다미드;
4,4'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))디피콜린이미다미드;
6,6'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))디피콜린이미다미드;
6,6'-(사이클로헥산-1,3-디일비스(옥시))디니코틴이미다미드; 및
5,5'-(1,4-페닐렌비스(옥시))디피콜린이미다미드.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)을 갖는 펜타미딘 유사체의 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00007
여기서,
Figure pct00008
, m, n, p, Z1, Z2, Y1 내지 Y10, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 화학식 (A)에 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, Y1 내지 Y10 중 적어도 하나는 N이다. 일부 실시형태에서, Y1 내지 Y5 에 의해 형성된 고리는 Y6 내지 Y10에 의해 형성된 고리와 상이하다. 일부 실시형태에서, Y1 내지 Y10의 아미딘 치환된 2개의 고리는 상이해서 화합물은 대칭적이지 않다.
한 실시형태에서, m은 1이고, n은 1이다. 또 다른 실시형태에서, m은 1이고, n은 0이다. 또 다른 실시형태에서, m은 0이고, n은 1이다. 또 다른 실시형태에서, m은 1이고, n은 2이다. 또 다른 실시형태에서, m은 2이고, n은 1이다. 한 실시형태에서, m은 2이고, n은 2이다. 또 다른 실시형태에서, m은 0이고, n은 0이다.
한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 O이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 S이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 수소이다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3 또는 CR5R6이다. 또 다른 실시형태에서, Z1은 NR3이고, 여기서 R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 Z2는 CR5R6이고, 여기서 R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이고; 또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다.
한 실시형태에서, 아미딘은 Y3 및 Y8에 독립적으로 부착된다. 다른 실시형태에서, 아미딘은 Y3 및 Y7에 독립적으로 부착된다. 또 다른 실시형태에서, 아미딘은 Y2 및 Y7에 독립적으로 부착된다. 또 다른 실시형태에서, 아미딘은 Y2 및 Y7에 독립적으로 부착된다.
한 실시형태에서, Y1, 2, 4, 5, 6, 8은 CR7(예: -CH)이고; Y2는 N이고; Y3 및 Y7은 아미딘에 부착된다. 다른 실시형태에서, Y1, 4, 5, 6, 및 7은 -CH이고; Y2는 N이고; Y3 및 Y8은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘이다. 다른 실시형태에서, Y1, 4, 5, 6, 및 8은 -CH이고; Y3은 N이고; Y2 및 Y7은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘이다. 다른 실시형태에서, Y1, 4, 5, 6, 및 8은 -CH이고; Y3은 N이고; Y2 및 Y7은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘이고, 여기서 m은 1이고 n은 0이다. 또 다른 실시형태에서, Y1, 4, 5, 및 6은 -CH이고; Y3 및 Y8은 N이고; Y2 및 Y7은 CR7이고; 여기서 R7은 아미딘이고, 여기서 m은 1이고, n은 0이다.
한 실시형태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R1 및 R2은 함께 취해져 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 사이클릭기(예:
Figure pct00009
)을 형성한다. 한 특정 실시형태에서, R1 및 R2은 함께 취해져 5원 사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 특정 실시형태에서, R1 및 R2은 함께 취해져 6원 사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 특정 실시 양태에서, R1 및 R2은 함께 취해져 7원 사이클로알킬을 형성한다.
도 1은 간암 세포주를 보유한 동소(orthotopic) BALB/c 누드 마우스에 대한 화합물 1의 생체 내 효과를 도시한다. 마우스를 화합물 1로 10mg/kg 및 20mg/kg의 용량으로, 경구로(p.o.), 일주일 동안 Q3D 치료한 다음 3주 동안 QD로 치료했다.
도 2는 비히클과 비교하여 10mg/kg 및 20mg/kg의 화합물 1로 치료된 마우스의 전체 간 중량을 도시한다.
도 3은 화합물 1로 치료된 간암 세포주를 보유한 마우스의 이미지를 도시한다.
도 4는 간 트랜스아미나제 수준(ALT, AST 및 ALP)에 대한 화합물 1의 생체 내 효과를 도시한다.
도 5는 경구 투여(PO)로 5mpk, 10mpk, 10mpk Q2D, 20mpk 및 40mpk에서 화합물 1로 치료된 BALB/c 누드 마우스의 체중 변화를 나타낸다.
도 6은 BALB/c 누드 마우스에서 화합물 1 MTD 연구의 기준선으로부터의 체중의 상대적 변화(%)를 도시한다.
도 7은 화합물 1(20mg/kg), 화합물 5(10mg/kg) 및 펜타미딘(20mg/kg)의 간 노출을 도시한다.
도 8은 간, 신장, 소장, 회장 및 혈장에서의 화합물 1의 노출을 도시한다.
도 9는 Hep3B 세포주에서 펜타미딘 및 시스플라틴의 세포 독성과 비교한 화합물 1의 세포 독성을 도시한다.
도 10은 교정(orthotic) 결장암 모델에서 10mg/kg QD, 20mg/kg QD, 40mg/kg QD, 10mg/kg BID, 및 20mg/kg BID에서 화합물 1로 치료된 BALB/c 누드 마우스에서 시간에 따른 체중 변화를 도시한다.
도 11은 10mg/kg QD, 20mg/kg QD, 40mg/kg QD, 10mg/kg BID 및 20mg/kg BID에서 화합물 1로 치료된 결장암 종양 세포(COLO 205-Luc)를 안정적으로 발현하는 루시퍼라제를 보유한 BALB/c 마우스에서 기준선으로부터 생체발광의 변화를 보여준다. 보고된 P 값은 비히클과 비교하여 각 치료에 대해 28일째이다.
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용과 관련하여 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다. 용어의 의미와 범위는 명확해야 하지만 잠재적인 모호성이 있는 경우 본 명세서에 제공된 정의가 사전 또는 외부 정의보다 우선한다. 용어 "포함하다" 및 "포함된" 및 "포함하는"과 같은 용어의 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다.
본 명세서에서 사용된 "하나"는 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "또는"은 "및/또는"을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 직쇄형, 분지형 또는 사이클릭 배열 또는 이들의 임의의 조합의 포화 탄화수소기를 지칭하고, 특히 고려되는 알킬기는 10개 이하의 탄소 원자, 특히 1-6개의 탄소를 갖는 알킬 및 1-4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기를 포함한다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 사이클로프로필메틸 등이다. 알킬기는 비치환될 수 있거나, 그러한 치환이 화학적으로 가능할 정도로 치환될 수 있다. 전형적인 치환기는 할로, =O, =N-CN, =N-ORa, =NRa, -ORa, -NRa 2, -SRa, -SO2Ra, -SO2NRa 2, -NRaSO2Ra, -NRaCONRa 2, -NRaCOORa, -NRaCORa, -NO2, -CN, -COORa, -CONRa 2, -OOCRa, -CORa, 및 -Ra를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-C8　알킬, C2-C8 헤테로알킬, C3-C8 헤테로사이클릴, C4-C10 헤테로 사이클로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 각각의 Ra는 할로, =O, =N-CN, =N-ORb, =NRb, -ORb, -NRb 2, -SRb, -SO2Rb, -SO2NRb 2, -NRbSO2Rb, -NRbCONRb 2, -NRbCOORb, -NRbCORb, -NO2, -CN, -COORb, -CONRb 2, -OOCRb, -CORb, 및 -Rb로 임의로 치환되고, 여기서 각각 Rb는 독립적으로 H, C1-C8　알킬, C2-C8 헤테로알킬, C3-C8 헤테로사이클릴, C4-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이다. 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 C1-C8　아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴로 또한 치환될 수 있으며, 이들 각각은 특정기에 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 치환기가 동일하거나 인접한 원자(예: -NRb 2, 또는 -NRb-C(O)Rb)상에 두 개의 Ra 또는 Rb 기를 함유하는 경우, 두 개의 Ra 또는 Rb 기는 부착된 치환기의 원자와 함께 임의로 취해서 5-8개의 고리 원을 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 이는 Ra 또는 Rb 자체에 대해 허용되는 바와 같이 치환될 수 있으며 고리 원으로서 추가 헤테로원자(N, O 또는 S)를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 사슬을 지칭하고 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형, 분지형 또는 사이클릭 알케닐기를 포함한다. "알케닐"의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 사이클릭 알케닐기를 포함한다. 알케닐은 비치환되거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 2개의(바람직하게는 3개) 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 비분지형 및 분지형 탄화수소 모이어티를 지칭하고 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 사이클로프로필에티닐 등을 포함한다. 알키닐은 비치환되거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 산소를 통해 결합된 상기 알킬 그룹을 지칭하며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로폭시, tert-부톡시, 메톡시에톡시, 벤질옥시, 알릴옥시 등이 포함된다. 또한, 알콕시는 -O-(CH2)2-O-CH3 등과 같은 폴리에테르를 지칭하기도 한다. 알콕시는 산소 원자를 통해 연결된 임의의 탄화수소기일 수 있으며, 탄화수소 부분은 임의의 수의 탄소 원자, 일반적으로 1-10개의 탄소 원자를 가질 수 있으며 이중 또는 삼중 결합을 추가로 포함할 수 있으며, 알킬 사슬에 하나 또는 두 개의 산소, 황 또는 질소 원자를 포함할 수 있다. 알콕시는 비치환되거나 하나 이상의 적합한 치환기, 예를 들어 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클릴로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 탄화수소의 탄소 원자 사슬이 고리를 형성하는 사이클릭 알칸을 지칭하며, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 아다만틸, 노르피나닐, 데칼리닐, 노르보르닐, 호우사닐 등을 포함한다. 추가로, 사이클로알킬은 또한 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함할 수 있어서 "사이클로알케닐"기(예를 들어, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 노르보르네닐, 노르보르나디에닐 등)를 형성한다. 사이클로알킬은 또한 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고 "사이클로헤테로알킬"로 지칭될 수 있으며, 예를 들어 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사닐, 디옥사닐(예를 들어, 1,4-디옥사닐), 티아닐, 디티아닐, 헥사하이드로-1,3,5-트리아지닐, 트리옥사닐, 트리티아닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라졸리디닐, 옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 티올라닐, 티아졸리디닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미딘" 또는 "Am"은 다음 구조에 나타낸 바와 같이 -CNH2NH 기를 지칭한다:
Figure pct00010
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 질소(N), 산소(O) 또는 황(S)을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 화학적으로 가능한 "사이클로헤테로알킬" 및 "헤테로아릴"기의 모든 제한을 포함한다. 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 복수의 원자가 복수의 공유 결합을 통해 고리를 형성하는 임의의 화합물을 지칭하며, 여기서 고리는 고리 구성원으로서 탄소 원자 이외의 적어도 하나의 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 포화, 불포화 또는 부분 불포화일 수 있다. 불포화 헤테로사이클은 방향족 아릴일 수 있다. 헤테로사이클릭 고리의 비제한적 예는 비탄소원(들)으로서 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 및 9-원 모노사이클릭 고리를 포함하며 다음과 같다: (1) 포화된 3원자 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어 아지리디닐, 디아지리디닐, 옥시라닐, 디옥시라닐, 옥사지리디닐, 티이라닐 등일 수 있고, 불포화 3원자 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어, 아지리닐, 옥시레닐, 티이레닐, 디아지리닐 등일 수 있고; (2) 포화 4원자 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어 아제티디닐, 디아제티디닐, 옥세타닐, 디옥세타닐, 티에타닐, 디티에타닐 등일 수 있고, 불포화 4원자 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어 아제틸, 디아제틸, 옥세틸, 디옥세틸, 티에틸, 디티에틸 등일 수 있고; (3) 포화 5원자 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 티올라닐, 티아졸리디닐 등일 수 있고, 불포화 및 부분 불포화 5원자 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 디티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 등일 수 있고; (4) 포화 6원자 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사닐, 디옥사닐(예를 들어, 1,4-디옥사사이클로헥산), 티아닐, 디티아닐, 헥사하이드로-1,3,5-트리아지닐, 트리옥사닐, 트리티아닐 등일 수 있고, 불포화 6원자 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어 피리디닐, 디아지닐(예: 피리미디닐 또는 피리다지닐), 피라닐, 옥사지닐(예: 1,2-옥사지닐; 1,3-옥사지닐, 또는 1,4-옥사지닐), 티아지닐, 1,4-디옥시닐, 디티이닐, 트리아지닐(예: 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐), 테트라지닐, 펜타지닐, 티오피라닐 등일 수 있고; (5) 포화 7원자 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어 아제파닐, 디아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐 등일 수 있고, 불포화 7원자 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어 아제피닐, 디아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 티아제피 닐 등일 수 있고; (6) 포화 8원자 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어 아조카닐, 옥소카닐, 티오카닐 등일 수 있고, 불포화 8원자 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어 아조시닐, 옥소시닐, 티오시닐 등일 수 있고; (7) 포화 9원자 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어 아조나닐, 옥소나닐, 티오나닐 등일 수 있고, 불포화 9원자 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어 아조니닐, 옥소니닐, 티오니닐 등일 수 있다. 추가로 고려되는 헤테로사이클은, 예를 들어 첫 번째 비-헤테로사이클릭기(예: 페닐)의 두 원자와 공유 결합되어 하나 또는 두 개의 헤테로사이클릭(예: 1,4-디옥사닐, 1,4-디옥시닐 및 테트라하이드로피라닐)에 융합될 수 있거나 첫 번째 헤테로사이클릭 고리(예: 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐 및 피리디닐)상의 두 원자와 하나 또는 두 개의 비헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭기(예: 1,4-디옥사닐, 1,4-디옥시닐, 및 모르폴리닐)에 공유적으로 융합되어 따라서 함께 합쳐져서 "융합된 헤테로사이클" 또는 "융합된 헤테로사이클릭 모이어티" 또는 "헤테로아릴-융합된-사이클로헤테로알킬"로 지칭된다. 융합된 헤테로사이클은, 예를 들어 포화 또는 불포화(예를 들어, 방향족) 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 화합물일 수 있다. 융합된 헤테로사이클의 비제한적인 예는 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로디옥시노피리디닐, 디하이드로디옥시노피리다지닐, 디하이드로디옥시노피리미디닐, 디하이드로디옥시노피라지닐, 디하이드로피롤로피리디닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로피리도피리다지닐, 테트라하이드로피리도피라지닐, 테트라하이드로피리도피리미디닐, 크로마닐, 인돌릴, 퓨리닐, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀지닐, 1,8-나프티리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-b]피라지닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 프테리디닐, 아크리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤즈이미다졸릴, 페나지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 벤즈아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사지닐, 퀴놀린-2(1H)-오닐, 이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸일, 디벤즈아제피닐, 디벤즈옥세피닐, 디벤조티아제피닐, 디벤조티에피닐, 카르바졸릴, 플루오레닐 등을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리가 방향족인 경우, 이는 이하에 추가로 기술되는 바와 같이 본 명세서에서 "헤테로아릴"또는 "헤테로방향족"으로 또한 지칭될 수 있다. 방향족이 아닌 헤테로사이클릭 고리는 전술한 알킬 그룹 치환기에 적합한 임의의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 하나 이상의 비탄소 원자를 추가로 포함할 수있는 비치환 또는 치환된 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭기를 지칭한다. 용어 "아릴"은 또한 비방향족 카보사이클릭 고리, 또는 1-7개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로사이클릴기에 융합된 방향족 고리를 포함한다. 용어 "아릴"은 "아릴 고리", "방향족기" 및 "방향족 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴기는 일반적으로 "헤테로아릴"로 지칭되는 1-9개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴기는 전형적으로 4 내지 14개의 원자를 가지며, 이들 중 1 내지 9는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 5-8원 방향족기에서, 예를 들어, 헤테로아릴기는 1-4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴은 모노- 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭) 방향족기일 수 있다. 전형적인 아릴기는, 예를 들어 페닐 및 나프탈레닐 등을 포함한다. 전형적인 헤테로아릴기는, 예를 들어 퀴놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 디티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 디아지닐(예를 들어, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐), 트리아지닐(예: 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 또는 1,3,5-트리아지닐), 피라닐, 옥사지닐(예: 1,2-옥사지닐; 1,3-옥사지닐, 또는 1,4-옥사지닐), 티아지닐, 디옥시닐, 디티이닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 펜타지닐, 티오피라닐, 아제피닐, 디아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 티아제피닐, 아조시닐, 옥소시닐, 티오시닐, 아조니닐, 옥소니닐, 티오니닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 아크리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 폴리사이클릭 아릴 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴기는 첫 번째 아릴 또는 헤테로아릴 고리상의 2개의 원자를 적어도 하나의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭기와 융합(즉, 공유 결합)함으로써 형성될 수 있으며, 따라서 "융합된 아릴" 또는 "헤테로아릴-융합된-사이클로헤테로알킬"이라고 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴-융합된-사이클로헤테로알킬"은 사이클로헤테로알킬기에 융합된 피리디닐 또는 푸라닐과 같은 모노사이클릭 헤테로아릴 기로 구성된 헤테로사이클릴 모이어티를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴 및 사이클로헤테로알킬 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 예시적인 헤테로아릴-융합된-헤테로사이클로알킬기는 디하이드로디옥시노피리디닐, 디하이드로디옥시노피리다지닐, 디하이드로디옥시노피리미디닐, 디하이드로디옥시노피라지닐, 디하이드로디옥시노트리아지닐, 디하이드로피롤로피리디닐, 디하이드로푸라노피리디닐 및 디옥솔로피리디닐을 포함한다. 헤테로아릴-융합된-헤테로사이클로알킬기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
전형적인 헤테로아릴 기는 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티에 닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 트리아졸릴(1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴), 테트라졸릴, 푸라 자닐, 옥사디아졸릴(1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,2,3-옥사디아졸릴) 및 이미다졸릴과 같은 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족기를 포함하고 헤테로사이클릭기 중 하나와 페닐 고리 또는 임의의 헤테로방향족 모노사이클릭기를 융합하여 형성된 융합 바이사이클릭 모이어티는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 이미다조피리미디닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "모노사이클릭"은 비치환 또는 치환된 단일 고리 구조를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "폴리사이클릭" 및 "바이사이클릭"은 임의의 2 개의 인접한 원자에 의해 융합된 적어도 2개의 고리 구조를 포함하는 비치환 또는 치환된 폴리-고리 구조를 지칭한다. 바이사이클릭 고리는 방향족 고리에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬과 같은 비방향족 카르보사이클릭 고리일 수 있다. 바이사이클릭 고리는 또한 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬과 같은 또 다른 비방향족 카르보사이클릭 고리에 융합된 비방향족 카르보사이클릭 고리일 수 있다. 바이사이클릭 고리의 비제한적인 예로는 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로디옥시노피리디닐, 디하이드로디옥시노피리다지닐, 디하이드로디옥시노피리미디닐, 디하이드로디옥시노피라지닐, 디하이드로피롤로피리디닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로피리도피리다지닐, 테트라하이드로피리도피라지닐, 테트라하이드로피리도피리미디닐, 크로마닐, 데칼리닐, 퓨리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 이미다조피리미디닐 등을 포함한다. 고리 시스템 전체에 걸쳐 전자 분포 측면에서 방향족 특성을 갖는 임의의 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 시스템이 이 정의에 포함된다. 분자의 나머지 부분에 직접 부착 된 적어도 고리가 방향족 특성을 갖는 바이사이클릭기를 또한 포함한다.
아릴 및 헤테로아릴기는 허용되는 경우 치환될 수 있다. 적합한 치환기는 할로, Ra, -ORa, -NRa 2, -SRa, -SO2Ra, -SO2NRa 2, -NRaSO2Ra, -NRaCONRa 2, -NRaCOORa, -NRaCORa, -CN, -COORa, -CONRa 2, -OOCRa, -CORa, 및 -NO2을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 여기서 각 Ra는 독립적으로 H, C1-C8　 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C3-C8 헤테로사이클릴, C4-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 각각 Ra는 할로, =O, =N-CN, =N-ORb, =NRb, -ORb, -NRb 2, -SRb, -SO2Rb, -SO2NRb 2, -NRbSO2Rb, -NRbCONRb 2, -NRbCOORb, -NRbCORb, -CN, -COORb, -CONRb 2, -OOCRb, -CORb, 및 -NO2로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-C8　알킬, C2-C8 헤테로알킬, C3-C8 헤테로사이클릴, C4-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이다. 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 또한 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 특정 그룹에 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 치환기가 동일하거나 인접한 원자(예를 들어, -NRb 2, 또는 -NRb-C(O)Rb) 상에 2개의 Ra 또는 Rb기를 포함하는 경우, 2개의 Ra 또는 Rb기는 부착되어 있는 치환기의 원자와 함께 임의로 5-8개의 고리원을 갖는 고리를 형성하며, 이는 Ra 또는 Rb 자체에 대해 허용되는 바와 같이 치환될 수 있으며 고리 원으로서 추가 헤테로 원자(N, O 또는 S)를 포함할 수 있다.
용어 "설포닐"은 SO2-알킬, SO2-치환된 알킬, SO2-알케닐, SO2-치환된 알케닐, SO2-사이클로알킬, SO2-치환된 사이클로알킬, SO2-사이클로알케닐, SO2-치환된 사이클로알케닐, SO2-아릴, SO2-치환된 아릴, SO2-헤테로아릴, SO2-치환된 헤테로아릴, SO2-헤테로사이클릭 및 SO2-치환된 헤테로사이클릭을 지징하며, 여기서 각각의 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아실"은 "치환된" 변형제 없이 사용될 때 -C(O)R 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 할라이드, 아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들 용어는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아실옥시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알카노일기, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 발레릴, 피발로일 및 헥사노일, 및 후술하는 아릴카르보닐기 또는 후술하는 헤테로아릴카르보닐기를 지칭한다. 아릴카르보닐기의 아릴 모이어티는 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 피레닐과 같은 6 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. 헤테로아릴카르보닐기의 헤테로아릴 모이어티는 피리디닐, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴 및 인돌릴과 같은 O, N 및 S로부터 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유한다 .
본 명세서에서 사용된 용어 "카르복실산"은 -C(O)OH 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "에스테르"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 -C(O)O- 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아지도"는 -N3을 함유하는 1가 기에 관한 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설프하이드릴"은 티올, -SH를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아민"은 각각 1차, 2차 및 3차 아민, -R-NH2, -R-NH-R' 및 -R-N-(R'')R'을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미드"는 1차, 2차 및 3차 아미드, -R-C(O)NH2, -RC(O)NH-R'및 -R-C(O)NR'R''을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카보네이트"는 C(=O)(O-)2 기를 함유하는 카본산의 에스테르를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카바메이트"는 NH2COOH를 함유하는 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록실"은 -OH를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 요오도(-I)를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 임의의 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 비제한적인 예는 -CF3, -CFH2, -CF2H 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 아릴 또는 헤테로아릴기으로 대체된 임의의 알킬을 지칭한다. 아릴알킬의 예는 벤질(C6H5CH2-) 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 알킬의 임의의 하이드록시 유도체를 지칭하고 -OH기에 의해 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 임의의 알킬을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 할로기로 치환된 알킬기상의 하나 이상의 수소 원자를 갖는 상술한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 제한없이 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등과 같은 플루오로알킬기를 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 할로기(예를 들어, -F, -Cl, -Br 및 -I)로 치환된 알킬 그룹상의 하나 이상의 수소 원자를 갖는 알킬-O- 기를 지칭하고, 예를 들어, 트리플루오로메톡시 등과 같은 기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치환된"은 비치환된 기의 수소 원자가 작용기로 치환 된 것을 지칭하고, 특히 고려되는 작용기는 친핵성기(예: -NH2, -OH, -SH, -CN 등), 친전자성기(예: C(O)OR, C(X)OH 등), 극성기(예: -OH), 비극성기 (예: 헤테로사이클, 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 등), 이온기(예: -NH3 +) 및 할로겐(예: -F, -Cl), NHCOR, NHCONH2, OCH2COOH, OCH2CONH2, OCH2CONHR, NHCH2COOH, NHCH2CONH2, NHSO2R, OCH2-헤테로사이클, PO3H, SO3H, 아미노산 및 이들의 모든 화학적으로 합리적인 조합을 포함한다. 더욱이, 용어 "치환된"은 또한 다중 치환도를 포함하고, 다중 치환기가 개시되거나 청구되는 경우, 치환된 화합물은 개시되거나 청구된 치환기 모이어티 중 하나 이상에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에서 명시적으로 정의되지 않은 치환기의 명명법은 작용성의 말단 부분을 명명하고 이어서 부착 지점을 향한 인접한 작용성을 명명함으로써 도달된다. 예를 들어, 치환기 "알킬아릴옥시카르보닐"은 (알킬)-(아릴)-O-C(O)- 기를 지칭한다.
하나 이상의 치환기를 함유하는 본 명세서에 개시된 임의의 기에 관하여, 이러한기에는 입체적으로 비실용적 및/또는 합성적으로 실행불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴이 포함되지 않는 것으로 이해된다. 또한, 대상 화합물은 이러한 화합물의 치환으로 인해 발생하는 모든 입체화학적 이성질체를 포함한다.
본원의 개시내용에 추가하여, 특정 실시형태에서, 치환된 기는 1개의 치환기, 1 또는 2개의 치환기, 1, 2 또는 3개의 치환기, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 대상 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"이라는 용어는 치료가 필요한 대상에게 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 명세서에서 사용된 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용되는"은 치료되는 대상체의 일반적인 건강에 지속적인 해로운 효과가 없음을 의미한다.
숫자 또는 수치 범위를 지칭할 때 "약"이라는 용어는 언급된 수 또는 수치 범위가 실험적 변동성(또는 통계적 실험 오차내) 내 근사치이므로 수 또는 수치적 범위가, 예를 들어, 명시된 숫자 또는 숫자 범위의 1% 및 10% 사이에서 변할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "담체"는 본 명세서에 기재된 화합물의 세포 또는 조직으로의 혼입을 촉진하는 화학 화합물 또는 제제를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "포함하다", "갖다" 및 "포괄하다"는 개방형 연결 동사이다. "포함하다", "포함하는", "갖는", "갖다", "포괄하다" 및 "포괄하는"과 같은 이러한 동사 중 하나 이상의 모든 형태 또는 시제는 개방형이다. 예를 들어, 하나 이상의 모이어티를 "포함"하거나, "갖거나" 또는 "포괄"하는 임의의 방법은 이들 하나 이상의 모이어티만을 보유하는 것으로 제한되지 않고 다른 목록에없는 모이어티도 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 펜타미딘 유사체의 산 및 염기성 기로부터 형성된 염이다. 이러한 염의 예로는 무기산염 또는 유기산염과 같은 산부가염 및 염기부가염(예를 들어, 염산염, 이염산염, 황산염, 구연산염, 브롬화수소산염, 요오드수소산염, 질산염, 비설페이트, 인산염, 초 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 락트산염, 살리실산염, 타르타르산염, 판토텐산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 사카린산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산 염, 파모산염(파모에이트))뿐만아니라 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 나트륨, 아연 및 디 에탄올 아민의 염이 포함된다. 펜타미딘 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 대한 언급은 본 명세서에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염의 예는 이세티오네이트, 글루코네이트 및 메실레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수소"는 수소 원자(-H) 및 중수소(무거운 수소, 수소의 비-방사성 동위 원소, D 또는 2H)를 의미한다. 본 발명은 수소 원자가 존재하는 장소에서 수소 원자를 2H로 전환함으로써 합성될 수 있는 본 개시내용의 모든 분자의 중수소화 화합물 버전을 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
펜타미딘 유사체
한 측면에서 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00011
화학식 (A)
여기에서,
Figure pct00012
는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내고;
m 또는 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
p는 0 또는 1이고;
Z1 또는 Z2는 독립적으로 O, S, SO2, NR3, 또는 CR5R6이고;
Y1 내지 Y10은 각각 독립적으로 N 또는 CR7이고, 여기서 Y1 내지 Y10 중 적어도 하나는 N이며, 단, 모이어티
Figure pct00013
가 모이어티
Figure pct00014
를 형성할 때, Y1 내지 Y5 중 하나는 N이고 Y8 내지 Y10 중 하나는 N이고 나머지 Y1 내지 Y10은 각각 CH이며, Y1 내지 Y5는 아미딘 치환기와 함께 취해져 Y8 내지 Y10에 의해 형성된 아미딘 치환된 피리딘 고리와 다른 아미딘 치환된 피리딘 고리를 형성하고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이거나,
또는 R2와 함께 취해진 R1은 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 사이클릭기를 형성하고, 여기서 사이클릭기는 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노에 의해 임의로 치환되며, 단 R2와 함께 취해진 R1은 함께 페닐기를 형성할 때, Z1 및 Z2는 모두 O이고 Y1 내지 Y5 중 하나는 N이고 Y8 내지 Y10 중 하나는 N이고 나머지 Y1 내지 Y10은 각각 CH이며, Y1 내지 Y5는 아미딘 치환기와 함께 취해져 Y8 내지 Y10에 의해 형성된 아미딘 치환된 피리딘 고리와 다른 아미딘 치환된 피리딘 고리를 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소, 할로, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고,
또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하고;
R7은 독립적으로 수소, 할로, 또는 아미딘(-Am)
Figure pct00015
이다.
화학식 (A)의 일부 변형에서,
Figure pct00016
, m, n, p, Z1, Z2, Y1 내지 Y10, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 상기와 같이 정의되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로, 또는 R2와 함께 취해진 R1은 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 사이클릭기를 형성하고, 여기서 사이클릭기는 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노에 의해 임의로 치환되며, 단 R2와 함께 취해진 R1은 함께 포화, 불포화 또는 부분 불포화 6원 사이클릭기를 형성할 때, Z1 및 Z2는 모두 O이고 Y1 내지 Y5 중 하나는 N이고 Y8 내지 Y10 중 하나는 N이고 나머지 Y1 내지 Y10은 각각 CH이며, Y1 내지 Y5는 아미딘 치환기와 함께 취해져 Y8 내지 Y10에 의해 형성된 아미딘 치환된 피리딘 고리와 다른 아미딘 치환된 피리딘 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, Y1 내지 Y10 중 적어도 하나는 N이다. 일부 실시형태에서, Y1 내지 Y5에 의해 형성된 고리는 Y6 내지 Y10에 의해 형성된 고리와 상이하다. 일부 실시형태에서, Y1 내지 Y10의 아미딘 치환된 2개의 고리는 상이해서 화합물은 대칭적이지 않다.
일부 실시형태에서, 모이어티
Figure pct00017
는
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
, 및
Figure pct00022
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 모이어티
Figure pct00023
는
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
, 및
Figure pct00028
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 모이어티
Figure pct00029
는
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
, 및
Figure pct00034
으로 구성된 군으로부터 선택되고; 모이어티
Figure pct00035
는
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
, 및
Figure pct00040
으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 모이어티
Figure pct00041
는
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
, 및
Figure pct00045
으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 모이어티
Figure pct00046
는
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
, 및
Figure pct00050
으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Y1 내지 Y10의 아미딘 치환된 두 개의 고리는 상이하다.
일부 실시형태에서, 모이어티
Figure pct00051
는
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
, 및
Figure pct00059
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 모이어티
Figure pct00060
는
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
, 및
Figure pct00068
으로 구성된 군으로부터 선택되고; 모이어티
Figure pct00069
는
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
, 및
Figure pct00074
으로 구성된 군으로부터 선택되고; 모이어티
Figure pct00075
는
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
, 및
Figure pct00080
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, Y1 내지 Y10의 아미딘 치환된 두 개의 고리는 상이해서 화합물은 대칭적이지 않다.
본원의 설명에서, 모이어티의 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 측면은 설명의 각각 및 모든 조합이 설명의 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 나열된 것처럼, 다른 모이어티의 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 측면과 결합될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (A) 또는 (I)-(VIII)의 R과 관련하여 본 명세서에 제공된 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 측면은 Y, X, n, m 및/또는 p의 각각의 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 나열된 것처럼 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 측면과 조합될 수 있다. 또한 적용가능한 경우 각각 및 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 측면은 모든 식에 대해 개별적으로 그리고 개별적으로 나열된 것처럼, 화학식 (A) 또는 (I)-(VIII)의 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 측면이 본 명세서에 상세히 설명된 다른 화학식에 동일하게 적용되고 동일하게 설명된다. 예를 들어, 적용가능한 경우 화학식 (A)의 모든 설명, 변형, 실시 양태 또는 측면은 마치 각각의 모든 설명, 변형, 실시형태 또는 측면이 모든 식에 대해 개별적으로 그리고 개별적으로 나열된 것처럼 본 명세서에 상세히 기재된 바와 같이 본원의 임의의 적용가능한 화학식, 예컨대 화학식 (I)- (VIII)에 동일하게 적용되고 동일하게 설명된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 헤테로아릴 디아미딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00081
여기서,
Figure pct00082
, m, n, Z1, Z2, Y1 내지 Y10, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 화학식 (A)에서 정의되었다.
일부 실시형태에서, Y1 내지 Y10 중 적어도 하나는 N이다. 일부 실시형태에서, Y1 내지 Y5에 의해 형성된 고리는 Y6 내지 Y10에 의해 형성된 고리와 상이하다. 일부 실시형태에서, Y1 내지 Y10의 아미딘 치환된 2개의 고리는 상이해서 화합물은 대칭적이지 않다.
한 실시형태에서, m은 1이고, n은 1이다. 또 다른 실시형태에서, m은 1이고, n은 0이다. 또 다른 실시형태에서, m은 0이고, n은 1이다. 또 다른 실시형태에서, m은 1이고, n은 2이다. 또 다른 실시형태에서, m은 2이고, n은 1이다. 한 실시형태에서, m은 2이고, n은 2이다. 또 다른 실시형태에서, m은 0이고, n은 0이다.
한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 O이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 S이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3 이고, 여기서 R3은 수소이다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3 이고, 여기서 R3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3 또는 CR5R6 이다. 또 다른 실시형태에서, Z1은 NR3이고, 여기서 R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 Z2는 CR5R6 이고, 여기서 R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이고; 또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다.
한 실시형태에서, 아미딘은 Y3 및 Y8에 독립적으로 부착된다. 다른 실시형태에서, 아미딘은 Y3 및 Y7에 독립적으로 부착된다. 또 다른 실시형태에서, 아미딘은 Y2 및 Y7에 독립적으로 부착된다. 또 다른 실시형태에서, 아미딘은 Y2 및 Y7에 독립적으로 부착된다.
한 실시형태에서, Y1, 2, 4, 5, 6, 8은 CR7(예: -CH)이고; Y2는 N이고; Y3 및 Y7은 아미딘에 부착된다. 다른 실시형태에서, Y1, 4, 5, 6, 및 7은 -CH이고; Y2는 N이고; Y3 및 Y8은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘이다. 다른 실시형태에서, Y1, 4, 5, 6, 및 8은 -CH이고; Y3은 N이고; Y2 및 Y7은 CR7 이고, 여기서 R7은 아미딘이다. 다른 실시형태에서, Y1, 4, 5, 6, 및 8은 -CH이고; Y3은 N이고; Y2 및 Y7은 CR7 이고, 여기서 R7은 아미딘이고, 여기서 m은 1이고 n은 0이다. 또 다른 실시형태에서, Y1, 4, 5, 및 6은 -CH이고; Y3 및 Y8은 N이고; Y2 및 Y7은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘이고, 여기서 m은 1이고, n은 0이다.
한 실시형태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R1 및 R2은 함께 취해져 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 사이클릭기(예:
Figure pct00083
)을 형성한다. 한 특정 실시형태에서, R1 및 R2은 함께 취해져 5원 사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 특정 실시형태에서, R1 및 R2은 함께 취해져 6원 사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 특정 실시 양태에서, R1 및 R2은 함께 취해져 7원 사이클로알킬을 형성한다.
한 실시형태에서, R3은 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸 또는 에틸일 수 있다. 다른 실시형태에서, R3은 사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R3은 아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 헤테로아릴이다.
한 실시형태에서, R4는 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 할로이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 사이클로알킬이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 헤테로아릴이다. 한 특정 실시형태에서, R4는 페닐이다. 한 실시형태에서, R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 또는 R6과 함께 취해진 R5가 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다. 예를 들어, R5 및 R6은 수소일 수 있다. 한 실시형태에서, R7은 독립적으로 수소 또는 할로이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (II)를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00084
여기서,
Figure pct00085
, m, n, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 (A)에서 정의되었고,
X는 독립적으로 N 또는 CR7이고;
R7는 독립적으로 수소 또는 할로이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 X는 N이다. 일부 실시형태에서, 아미딘 치환된 2개의 고리는 상이해서 화합물은 대칭적이지 않다.
한 실시형태에서, m은 1이고, n은 1이다. 또 다른 실시형태에서, m은 1이고, n은 0이다. 다른 실시형태에서, m은 0이고, n은 1이다. 또 다른 실시형태에서, m은 1이고, n은 2이다. 또 다른 실시형태에서, m은 2이고, n은 1이다. 한 실시형태에서, m은 2이고, n은 2이다. 또 다른 실시형태에서, m은 0이고, n은 0이다.
한 실시형태에서, 두 X는 모두 N이다. 다른 실시형태에서, 하나의 X만이 N이거나 다른 X는 CR7이다.
한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 O이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 S이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 수소이다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3 이고, 여기서 R3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3 또는 CR5R6이다. 또 다른 실시형태에서, Z1은 NR3이고, 여기서 R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 Z2는 CR5R6이고, 여기서 R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이고; 또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다.
한 실시형태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R2와 함께 취해진 R1은 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 사이클릭기(예:
Figure pct00086
)을 형성한다. 한 특정 실시형태에서, R2와 함께 취해진 R1은 5원 사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 특정 실시형태에서, R2와 함께 취해진 R1은 6원 사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 특정 실시형태에서, R2와 함께 취해진 R1은 7원 사이클로알킬을 형성한다. 한 실시형태에서, R3은 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸 또는 에틸일 수 있다. 다른 실시형태에서, R3은 사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R3은 아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 헤테로아릴이다. 한 실시형태에서, R4는 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 할로이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 사이클로알킬이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 헤테로아릴이다. 한 특정 실시형태에서, R4는 페닐이다. 한 실시형태에서, R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 또는 R6과 함께 취해진 R5가 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다. 예를 들어, R5 및 R6은 수소일 수 있다. 한 실시형태에서, R7은 독립적으로 수소 또는 할로이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (III)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00087
여기서,
Figure pct00088
, m, n, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 화학식 (A)에서 정의되었고,
X는 독립적으로 N 또는 CR7이고;
R7는 독립적으로 수소 또는 할로이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 X는 N이다. 일부 실시형태에서, 아미딘 치환된 2개의 고리는 상이해서 화합물은 대칭적이지 않다.
한 실시형태에서, m은 1이고, n은 1이다. 또 다른 실시형태에서, m은 1이고, n은 0이다. 다른 실시형태에서, m은 0이고, n은 1이다. 또 다른 실시형태에서, m은 1이고, n은 2이다. 또 다른 실시형태에서, m은 2이고, n은 1이다. 한 실시형태에서, m은 2이고, n은 2이다. 또 다른 실시형태에서, m은 0이고, n은 0이다.
한 실시형태에서, 두 X는 모두 N이다. 다른 실시형태에서, 하나의 X만이 N이거나 다른 X는 CR7이다.
한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 O이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 S이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 수소이다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3 또는 CR5R6이다. 또 다른 실시형태에서, Z1은 NR3이고, 여기서 R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 Z2는 CR5R6이고, 여기서 R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이고; 또는 R6 과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다.
한 실시형태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R2와 함께 취해진 R1은 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 사이클릭기(예:
Figure pct00089
)을 형성한다. 한 특정 실시형태에서, R2와 함께 취해진 R1은 5원 사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 특정 실시형태에서, R2와 함께 취해진 R1은 6원 사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 특정 실시형태에서, R2와 함께 취해진 R1은 7원 사이클로알킬을 형성한다. 한 실시형태에서, R3은 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸 또는 에틸일 수 있다. 다른 실시형태에서, R3은 사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R3은 아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 헤테로아릴이다. 한 실시형태에서, R4는 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 할로이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 사이클로알킬이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 헤테로아릴이다. 한 특정 실시형태에서, R4는 페닐이다. 한 실시형태에서, R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 또는 R6과 함께 취해진 R5가 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다. 예를 들어, R5 및 R6은 수소일 수 있다. 한 실시형태에서, R7은 독립적으로 수소 또는 할로이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (IV)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00090
여기서,
Figure pct00091
, m, n, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 (A)에서 정의되었고,
X는 독립적으로 N 또는 CR7이고;
R7는 독립적으로 수소 또는 할로이다.
일부 실시형태에서, 아미딘 치환된 2개의 고리는 상이해서 화합물은 대칭적이지 않다.
한 실시형태에서, m은 1이고, n은 1이다. 또 다른 실시형태에서, m은 1이고, n은 0이다. 다른 실시형태에서, m은 0이고, n은 1이다. 또 다른 실시형태에서, m은 1이고, n은 2이다. 또 다른 실시형태에서, m은 2이고, n은 1이다. 한 실시형태에서, m은 2이고, n은 2이다. 또 다른 실시형태에서, m은 0이고, n은 0이다.
한 실시형태에서, 두 X는 모두 N이다. 다른 실시형태에서, 하나의 X만이 N이거나 다른 X는 CR7이다.
한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 O이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 S이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 수소이다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3 이고, 여기서 R3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3 또는 CR5R6이다. 또 다른 실시형태에서, Z1은 NR3이고, 여기서 R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 Z2는 CR5R6이고, 여기서 R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이고; 또는 R6 과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다.
한 실시형태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R2와 함께 취해진 R1은 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 사이클릭기(예:
Figure pct00092
)을 형성한다. 한 특정 실시형태에서, R2와 함께 취해진 R1은 5원 사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 특정 실시형태에서, R2와 함께 취해진 R1은 6원 사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 특정 실시형태에서, R2와 함께 취해진 R1은 7원 사이클로알킬을 형성한다. 한 실시형태에서, R3은 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸 또는 에틸일 수 있다. 다른 실시형태에서, R3은 사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R3은 아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 헤테로아릴이다. 한 실시형태에서, R4는 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 할로이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 사이클로알킬이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 헤테로아릴이다. 한 특정 실시형태에서, R4는 페닐이다. 한 실시형태에서, R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 또는 R6과 함께 취해진 R5가 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다. 예를 들어, R5 및 R6은 수소일 수 있다. 한 실시형태에서, R7은 독립적으로 수소 또는 할로이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (V)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00093
여기서, Z1, Z2, Y1 내지 Y10, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 (A)에서 정의되었고,
R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이다.
일부 실시형태에서, Y1 내지 Y10 중 적어도 하나는 N이다. 일부 실시형태에서, Y1 내지 Y5 에 의해 형성된 고리는 Y6 내지 Y10에 의해 형성된 고리와 상이하다. 일부 실시형태에서, Y1 내지 Y10의 아미딘 치환된 2개의 고리는 상이해서 화합물은 대칭적이지 않다.
한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 O이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 S이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 수소이다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3 또는 CR5R6이다. 또 다른 실시형태에서, Z1은 NR3이고, 여기서 R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 Z2는 CR5R6이고, 여기서 R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이고; 또는 R6 과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다. 다른 실시형태에서, Z1 및 Z2는 CR5R6이고, 여기서 R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이고; 또는 R6 과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다.
한 실시형태에서, 아미딘은 Y3 및 Y8에 독립적으로 부착된다. 다른 실시형태에서, 아미딘은 Y3 및 Y7에 독립적으로 부착된다. 또 다른 실시형태에서, 아미딘은 Y2 및 Y7에 독립적으로 부착된다. 또 다른 실시형태에서, 아미딘은 Y2 및 Y7에 독립적으로 부착된다.
한 실시형태에서, Y1, 2, 4, 5, 6, 8은 CR7(예: -CH)이고; Y2는 N이고; Y3 및 Y7은 아미딘에 부착된다. 다른 실시형태에서, Y1, 4, 5, 6, 및 7은 -CH이고; Y2는 N이고; Y3 및 Y8 은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘이다. 다른 실시형태에서, Y1, 4, 5, 6, 및 8은 -CH이고; Y3은 N이고; Y2 및 Y7은 CR7 이고, 여기서 R7은 아미딘이다. 다른 실시형태에서, Y1, 4, 5, 6, 및 8은 -CH이고; Y3은 N이고; Y2 및 Y7은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘이다. 또 다른 실시형태에서, Y1, 4, 5, 및 6은 -CH이고; Y3 및 Y8은 N이고; Y2 및 Y7 은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘이다.
한 실시형태에서, R3은 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸 또는 에틸일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R3은 사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R3은 아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 헤테로 아릴이다. 한 실시형태에서, R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 또는 R6과 함께 취해진 R5가 포화 또는 부분 불포화 3-9 원 고리를 형성한다. 예를 들어, R5 및 R6은 수소일 수 있다. 한 실시형태에서, R7은 독립적으로 수소 또는 할로이다. 한 실시형태에서, R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이다. 한 실시형태에서, R8은 수소이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (VI)를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00094
여기서, Z1, Z2, Y1 내지 Y10, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 (A)에서 정의되었고,
R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 X는 N이다. 일부 실시형태에서, 아미딘 치환된 2개의 고리는 상이해서 화합물은 대칭적이지 않다.
한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 O이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 S이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 수소이다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3 또는 CR5R6이다. 또 다른 실시형태에서, Z1은 NR3이고, 여기서 R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 Z2는 CR5R6이고, 여기서 R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이고; 또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다. 다른 실시형태에서, Z1 및 Z2는 CR5R6이고, 여기서 R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이고; 또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다.
한 실시형태에서, R3은 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 알킬로, 예를 들어, R3은 메틸 또는 에틸일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R3은 사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R3은 아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 헤테로아릴이다. 한 실시형태에서, R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 또는 R6과 함께 취해진 R5가 포화 또는 부분 불포화 3-9 원 고리를 형성한다. 예를 들어, R5 및 R6은 수소일 수 있다. 한 실시형태에서, R7은 독립적으로 수소 또는 할로이다. 한 실시형태에서, R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이다. 한 실시형태에서, R8은 수소이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (VII)를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00095
여기서, Z1, Z2, Y1 내지 Y10, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 (A)에서 정의되었고,
R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 X는 N이다. 일부 실시형태에서, 아미딘 치환된 2개의 고리는 상이해서 화합물은 대칭적이지 않다.
한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 O이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 S이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 수소이다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3 또는 CR5R6이다. 또 다른 실시형태에서, Z1은 NR3이고, 여기서 R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 Z2는 CR5R6이고, 여기서 R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이고; 또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다. 한 실시형태에서, R3은 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸 또는 에틸일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R3은 사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R3은 아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 헤테로아릴이다. 한 실시형태에서, R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 또는 R6과 함께 취해진 R5가 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다. 예를 들어, R5 및 R6은 수소일 수 있다. 한 실시형태에서, R7은 독립적으로 수소 또는 할로이다. 한 실시형태에서, R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이다. 한 실시형태에서, R8은 수소이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (VIII)를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00096
여기서, Z1, Z2, Y1 내지 Y10, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 (A)에서 정의되었고,
R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 X는 N이다. 일부 실시형태에서, 아미딘 치환된 2개의 고리는 상이해서 화합물은 대칭적이지 않다.
한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 O이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 S이고 임의로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 수소이다. 한 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3 또는 CR5R6이다. 또 다른 실시형태에서, Z1은 NR3이고, 여기서 R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 Z2는 CR5R6이고, 여기서 R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이고; 또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성한다. 한 실시형태에서, R3은 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸 또는 에틸일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, R3은 사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R3은 아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 헤테로아릴이다. 한 실시형태에서, R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로 아릴, 아미노, 또는 R6과 함께 취해진 R5가 포화 또는 부분 불포화 3-9 원 고리를 형성한다. 예를 들어, R5 및 R6은 수소일 수 있다. 한 실시형태에서, R7은 독립적으로 수소 또는 할로이다. 한 실시형태에서, R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이다. 한 실시형태에서, R8은 수소이다.
예시적인 화합물은 다음의 구조를 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
Figure pct00097
;
Figure pct00098
Figure pct00099
방법
본 명세서에 제공된 임의의 화학식의 화합물 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물과 같은 본 명세서에 상세히 기재된 화합물 및 조성물은 본 명세서에 제공된 바와 같은 투여 및 치료 방법에 사용될 수 있다. 본 명세서에 상세히 기재된 임의의 방법 또는 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 화학식 또는 그의 변형의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용할 수 있음이 이해된다. 한 실시형태에서, 본 명세서에 상세히 기재된 임의의 방법 또는 약제학적 조성물은, 예를 들어 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법에서 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한다. 한 실시형태에서, 본 명세서에 상세히 기재된 임의의 방법 또는 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한다. 한 실시형태에서, 본 명세서에 상세히 기재된 임의의 방법 또는 약제학적 조성물은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한다. 한 실시형태에서, 본 명세서에 상세히 기재된 임의의 방법 또는 약제학적 조성물은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한다. 한 실시형태에서, 본 명세서에 상세히 기재된 임의의 방법 또는 약제학적 조성물은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한다. 한 실시형태에서, 본 명세서에 상세히 기재된 임의의 방법 또는 약제학적 조성물은 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한다. 한 실시형태에서, 본 명세서에 상세히 기재된 임의의 방법 또는 약제학적 조성물은 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한다. 한 실시형태에서, 본 명세서에 상세히 기재된 임의의 방법 또는 약제학적 조성물은 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한다. 한 실시형태에서, 본 명세서에 상세히 기재된 임의의 방법 또는 약제학적 조성물은 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한다. 한 실시형태에서, 본 명세서에 상세히 기재된 임의의 방법 또는 약제학적 조성물은 표 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한다. 따라서, 한 실시형태에서 본 명세서에 상세히 기재된 임의의 방법 또는 약제학적 조성물은 식
Figure pct00100
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함하는 것으로 이해된다. 한 실시형태에서 본 명세서에 상세히 기재된 임의의 방법 또는 약제학적 조성물은 식
Figure pct00101
의 화합물의 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 대상체에게 투여하는 방법을 포함한다.
본 명세서에는 본 명세서에 기재된 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 방법은 고형 종양을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 간암, 담관암종, 결장암, 간 담관암종 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 암, 특히 간암, 담관암종, 골육종, 흑색종, 유방암, 신장암, 전립선암, 위암, 대장암, 갑상선암, 두경부암, 난소암, 췌장암, 신경암, 폐암, 자궁암, 백혈병 또는 림프종에서 선택된 암과 같은 세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 대상체는 전형적으로 이러한 증식성 장애 중 하나 이상에 대한 치료가 필요한 것으로 진단된 포유 동물이고, 종종 대상체는 인간이다. 방법은 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하며; 임의로 화합물은 하나 이상의 추가 치료제, 특히 특정 대상체를 괴롭히는 암 또는 증식성 장애를 치료하는데 유용한 것으로 알려진 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 당업자는 대장암 및 결장암이 상호교환적으로 사용되고 콩팥암 및 신장암이 본 개시내용에서 상호교환적으로 사용된다는 것을 이해할 것이다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 일반적으로 치료적 유효량으로 투여된다. 용어 "치료적 유효량"은 이러한 화합물 또는 다른 치료법을 필요로 하는 대상체에게 투여될 때 상태 또는 이의 위험을 예방, 감소, 개선, 치료 또는 제거하는데 필요하고 충분한 화합물 또는 다른 치료법의 양(또는 용량)을 지칭할 수 있다. 대상체에게 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 화합물 및 이의 상대적 활성, 연령, 체중, 개별 환자의 반응, 환자 증상의 심각성 등을 포함하여 관련 상황에 비추어 의사 또는 돌봄인에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 치료적 유효량은 다양할 수 있으며, 예를 들어 대상체의 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 유사한 유용성을 갖는 제제의 임의의 허용된 투여 방식, 예를 들어 경구, 피부, 국소, 피내, 척수강내, 정맥내, 피하, 근육내, 관절 내, 척추내 또는 척추, 비강, 경막외, 직장, 질 또는 경피/경점막 경로로 투여될 수 있다. 적절한 경로는 치료되는 상태의 특성과 중증도에 따라 다르다. 경구 투여는 일반적으로 감소된 생체내 독성의 조합에서 증가된 경구 생체이용률뿐만 아니라 향상된 기관 표적화를 나타내기 때문에 본 개시내용의 화합물에 대한 1차 투여 경로일 수 있다. 그러나, 정맥내(IV) 투여는 본 개시내용의 화합물에 대한 투여 경로일 수 있다. 근육내(IM) 투여는 본 개시내용의 화합물에 대한 투여 경로일 수 있다. 피하, 설하 또는 경피 투여는 또한 본 개시내용의 화합물에 대한 투여 경로로서 고려될 수 있다. 설하 투여는 화합물에 대한 적절한 제형으로 실시될 수 있다. 흡입 투여는 또한 화합물 및 이 경로(예를 들어, 폐암)에 의해 혜택을 받을 수 있는 암 유형에 대한 적절한 제형을 사용하여 투여 경로에 사용될 수 있다.
특정 실시예에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 약 0.1mg/kg 내지 약 300mg/kg 또는 심지어 500mg/kg의 용량으로 인간 환자에게 경구 투여될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 매일 약 1mg/kg 내지 약 300mg/kg의 용량으로 인간 환자에게 경구 투여될 수 있다. 다른 특정 실시예에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 약 1mg/kg 내지 약 100m/kg의 용량으로 인간 환자에게 경구 투여될 수 있다.
대상체는 암으로 고통받을 수 있다. 대상은 포유류일 수 있다. 대상체는 암으로 고통받는 인간 환자일 수 있다. 암의 예에는 부신암, 항문암, 담관암, 방광암, 혈액암, 골암, 뇌종양, 유방암, 심혈관계암, 자궁경부암, 결장암, 소화기계암, 내분비계암, 자궁내막암, 식도암, 안암, 담낭암, 위장암, 신장암, 후두암, 백혈병, 간암, 폐암, 담관암종, 림프종, 중피종, 근육계암, 골수이형성증후군, 골수종, 비강암, 비인두암, 신경계암, 림프계암, 구강암, 구인두암, 난소암, 췌장암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 생식기계암, 호흡기암, 육종, 침샘암, 골격계암, 피부암, 소장암, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 방광암 또는 질암을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 한 실시형태에서, 대상체는 간암을 앓고 있다. 다른 실시형태에서, 대상체는 담관암종을 앓고 있다. 다른 실시형태에서, 대상체는 간 담관암종을 앓고 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 신장암을 앓고 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 결장암을 앓고 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 폐암(예를 들어, 소세포 폐암 또는 비-소세포 폐암)을 앓고 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 유방암을 앓고 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 난소암을 앓고 있다.
암의 예는 고형 종양을 유발하지 않는 암뿐만 아니라 고형 종양을 유발하는 암을 포함한다. 또한, 본 명세서에 언급된 암은 원발성 암(예: 처음 성장하기 시작한 신체 부위의 이름을 딴 암) 또는 이차 또는 전이성 암(예: 신체의 다른 부분에서 유래한 암)일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하여 개체에서 암 세포 증식을 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 적어도 약 10%(예를 들어, 적어도 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100% 중 적어도 어느 하나를 포함)의 세포 증식이 억제된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양의 증식이 억제된다. 일부 실시형태에서, 간암 세포의 증식이 억제된다. 일부 실시형태에서, 결장암 세포의 증식이 억제된다. 일부 실시형태에서, 신장암 세포의 증식이 억제된다. 일부 실시형태에서, 담관암종 세포의 증식이 억제된다.
또한, 본 명세서에 제공된 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하여 개체에서 종양 전이를 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 적어도 약 10% (예를 들어, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100% 중 적어도 어느 하나를 포함)의 전이가 억제된다. 일부 실시형태에서, 간암의 전이가 억제된다. 일부 실시형태에서, 결장암의 전이가 억제된다. 일부 실시형태에서, 신장암의 전이가 억제된다. 일부 실시형태에서, 담관암종의 전이가 억제된다. 임의의 상기 실시형태에서, 림프절, 폐, 뼈 또는 뇌로의 전이가 억제된다. 임의의 상기 실시형태에서, 종양 전이는 치료 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 동안 억제될 수 있다.
일부 실시형태에서, 방법은 개체에서 종양 크기 및/또는 종양 부담을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 종양 크기는 적어도 약 10%(예를 들어, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100% 중 적어도 임의의 것을 포함)가 감소된다. 일부 실시형태에서, 종양은 간암이다. 일부 실시형태에서, 종양은 신장암이다. 일부 실시형태에서, 종양은 결장암이다. 일부 실시형태에서, 종양은 담관암종이다.
일부 실시형태에서, 방법은 개체에서 무진행 생존을 연장하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주 중 적어도 어느 하나까지 질병 진행 시간을 연장시킨다. 일부 실시형태에서, 개체는 고형 종양을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 간암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 신장암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 결장암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 담관암종을 갖는다.
일부 실시형태에서, 방법은 암을 갖는 개체에서 하나 이상의 증상을 완화시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 개체는 고형 종양을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 간암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 신장암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 결장암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 담관암종을 갖는다.
일부 실시형태에서, 방법은 암이 있는 개체의 삶의 질을 개선하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 개체는 고형 종양을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 간암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 신장 암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 결장암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 담관암종을 갖는다.
일부 실시형태에서, 방법은 암이 있는 환자에서 객관적인 반응(예: 부분 반응 또는 완전 반응)을 초래한다. 일부 실시형태에서, 개체는 고형 종양을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 개체는 간암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 신장암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 결장암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 담관암종을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 사이토크롬 P-450에 의해 대사되지 않아서, 기존 치료에 비해 독성, 특히 간독성이 감소된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 개체가 감소된 간 기능을 갖는 개체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 개체는 클래스 B 또는 클래스 C의 차일드-퍼그(Child-Pugh) 점수를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 방법은 간암이 있는 개체에서 간 손상 또는 종양 부담의 하나 이상의 마커를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 알라닌 아미노 트랜스퍼라제(ALT), 아스파르테이트 아미노 트랜스퍼라제(AST) 또는 알칼리성 포스페이트(ALP)의 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 간 손상 마커의 수준은 적어도 약 5%(예를 들어, 약 10%, 약, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50% 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90%)가 감소된다.
본 개시내용의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 암을 앓고 있는 대상체(예를 들어, 인간 환자)에게, 예를 들어, 경구, 정맥내 또는 피하 투여될 수 있으며, 약 0.5mg/kg, 0.6mg/kg, 약 0.7mg/kg, 약 0.8mg/kg, 약 0.9mg/kg, 약 1mg/kg, 약 2mg/kg, 약 3mg/kg, 약 4mg/kg, 약 5mg/kg, 약 6mg/kg, 약 7mg/kg, 약 8mg/kg, 약 9mg/kg, 약 10mg/kg, 약 15mg/kg, 약 20mg/kg, 약 30mg/kg, 약 40mg/kg, 약 50mg/kg, 약 60mg/kg, 약 70mg/kg, 약 80mg/kg, 약 90mg/kg, 약 100mg/kg, 약 110mg/kg, 약 120mg/kg, 약 130mg/kg, 약 140mg/kg, 약 150mg/kg, 약 160mg/kg, 약 170mg/kg, 약 180mg/kg, 약 190mg/kg, 약 200mg/kg, 약 210mg/kg, 약 220mg/kg, 약 230mg/kg, 약 240mg/kg, 약 250mg/kg, 약 260mg/kg, 약 270mg/kg, 약 280mg/kg, 약 290mg/kg, 약 300mg/kg, 약 350mg/kg, 약 400mg/kg, 약 450mg/kg, 약 500mg/kg 또는 약 600mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.
한 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 경구로, 예를 들어 약 0.5mg/kg, 0.6mg/kg, 약 0.7mg/kg, 약 0.8mg/kg, 약 0.9mg/kg, 약 1mg/kg, 약 2mg/kg, 약 3mg/kg, 약 4mg/kg, 약 5mg/kg, 약 6mg/kg, 약 7mg/kg, 약 8mg/kg, 약 9mg/kg, 약 10mg/kg, 약 15mg/kg, 약 20mg/kg, 약 30mg/kg, 약 40mg/kg, 약 50mg/kg, 약 60mg/kg, 약 70mg/kg, 약 80mg/kg, 약 90mg/kg, 약 100mg/kg, 약 110 mg/kg, 약 120mg/kg, 약 130mg/kg, 약 140mg/kg, 약 150mg/kg, 약 160mg/kg, 약 170mg/kg, 약 180mg/kg, 약 190mg/kg, 약 200mg/kg, 약 210mg/kg, 약 220mg/kg, 약 230mg/kg, 약 240mg/kg, 약 250mg/kg, 약 260mg/kg, 약 270mg/kg, 약 280mg/kg, 약 290mg/kg, 약 300mg/kg, 약 350mg/kg, 약 400mg/kg, 약 450mg/kg, 약 500mg/kg 또는 약 600mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.
한 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 정맥내, 예를 들어 0.5mg/kg, 0.6mg/kg, 약 0.7mg/kg, 약 0.8mg/kg, 약 0.9mg/kg, 약 1mg/kg, 약 2mg/kg, 약 3mg/kg, 약 4mg/kg, 약 5mg/kg, 약 6mg/kg, 약 7mg/kg, 약 8mg/kg, 약 9mg/kg, 약 10mg/kg, 약 15mg/kg, 약 20mg/kg, 약 30mg/kg, 약 40mg/kg, 약 50mg/kg, 약 60mg/kg, 약 70mg/kg, 약 80mg/kg, 약 90mg/kg, 약 100mg/kg, 약 110 mg/kg, 약 120mg/kg, 약 130mg/kg, 약 140mg/kg, 약 150mg/kg, 약 160mg/kg, 약 170mg/kg, 약 180mg/kg, 약 190mg/kg, 약 200mg/kg, 약 210mg/kg, 약 220mg/kg, 약 230mg/kg, 약 240mg/kg, 약 250mg/kg, 약 260mg/kg, 약 270mg/kg, 약 280mg/kg, 약 290mg/kg, 또는 약 300mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.
한 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 피하로, 예를 들어 0.5mg/kg, 0.6mg/kg, 약 0.7mg/kg, 약 0.8mg/kg, 약 0.9mg/kg, 약 1mg/kg, 약 2mg/kg, 약 3mg/kg, 약 4mg/kg, 약 5mg/kg, 약 6mg/kg, 약 7mg/kg, 약 8mg/kg, 약 9mg/kg, 약 10mg/kg, 약 15mg/kg, 약 20mg/kg, 약 30mg/kg, 약 40mg/kg, 약 50mg/kg, 약 60mg/kg, 약 70mg/kg, 약 80mg/kg, 약 90mg/kg, 약 100mg/kg, 약 110 mg/kg, 약 120mg/kg, 약 130mg/kg, 약 140mg/kg, 약 150mg/kg, 약 160mg/kg, 약 170mg/kg, 약 180mg/kg, 약 190mg/kg, 약 200mg/kg, 약 210mg/kg, 약 220mg/kg, 약 230mg/kg, 약 240mg/kg, 약 250mg/kg, 약 260mg/kg, 약 270mg/kg, 약 280mg/kg, 약 290mg/kg, 또는 약 300mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.
한 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 경구로 간암으로 고통받는 대상체에게, 예를 들어 약 0.5mg/kg, 0.6mg/kg, 약 0.7mg/kg, 약 0.8mg/kg, 약 0.9mg/kg, 약 1mg/kg, 약 2mg/kg, 약 3mg/kg, 약 4mg/kg, 약 5mg/kg, 약 6mg/kg, 약 7mg/kg, 약 8mg/kg, 약 9mg/kg, 약 10mg/kg, 약 15mg/kg, 약 20mg/kg, 약 30mg/kg, 약 40mg/kg, 약 50mg/kg, 약 60mg/kg, 약 70mg/kg, 약 80mg/kg, 약 90mg/kg, 약 100mg/kg, 약 110 mg/kg, 약 120mg/kg, 약 130mg/kg, 약 140mg/kg, 약 150mg/kg, 약 160mg/kg, 약 170mg/kg, 약 180mg/kg, 약 190mg/kg, 약 200mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.
투여는 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 1주일에 1회, 10일에 1회 또는 2주에 1회일 수 있다. 투여는 또한 투여 사이에 약 1일 내지 약 7일의 투여 휴일(들)을 포함할 수 있다.
병용 요법
본 명세서에 제공된 개시내용은 대상체에게 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 기재한다. 본 명세서에 개시된 방법은 화학식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 항암제의 조합을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 조합된 조성물은 공동-제형으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
어떠한 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 하나 초과의 화합물이 한 번에 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 2개의 화합물의 조합은 상승작용적으로 또는 부가적으로 작용할 수 있고, 어느 하나의 화합물이 단독으로 투여되는 경우보다 적은 양으로 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 이의 약제학적 조성물은 또 다른 치료제의 투여와 동시에 투여된다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 이의 약제학적 조성물은 또 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 이의 약제학적 조성물은 다른 치료제의 투여 전 또는 후에 투여된다.
병용 요법에서, 병용 요법에서 사용되는 추가 치료제(들)는 에토포사이드, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 젬시타빈, 이리노테칸, 안트라사이클린 및 탁솔과 같은 항암제일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 화학식 (I)-(VIII)에서와 같은 펜타 미딘 유사체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 용량은, 예를 들어 투여되는 화합물, 투여 경로, 환자의 상태, 암의 단계 및 병용 요법에 사용되는 항암 약물의 물리적 특성을 포함하여 케이스를 둘러싼 특정 상황을 고려하여 결정될 것이다.
대상체에게 투여하기 위해, 펜타미딘 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 전형적으로 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체로 제형화된다. 치료용 조성물은 일반적으로 제조 및 보관 조건 하에서 멸균되고 적절하게 안정하다.
펜타미딘 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 사용될 수 있는 수많은 유형의 항암 접근법은, 예를 들어 화학요법제, 생물학적 제제, 방사선 및 수술의 치료가 있다. 본 발명의 방법은 이러한 접근법을 이용하여 당업계에서 사용되는 것과 동일한 유형의 암을 치료할 수 있다. 또한, 이러한 접근법은 사용을 위해 당업계에 공지된 것과 유사한 매개 변수(예를 들어, 요법 및 용량)에 따라 수행될 수 있다.
예를 들어, 항대사산물, 항생제, 알킬화제, 식물 알칼로이드, 호르몬제, 항응고제, 항혈전제 및 기타 천연 제품을 포함하는 여러 다른 유형의 화학요법 약물이 본 명세서에 개시된 펜타미딘 유사체와 함께 사용될 수 있다.
항암제를 투여하기 위한 수많은 접근법이 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명에서 사용하기 위해 쉽게 개조될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 병용 요법을 위한 경구 투여이다. 전신 투여의 경우, 약물은, 예를 들어 정맥 주사 또는 주입(연속 또는 볼루스)에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여의 적절한 일정 및 투여는, 예를 들어 동물에서의 전임상 연구 및 인간에서의 임상 연구(예를 들어, 1상 연구)에 기초하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 화학요법 약물을 투여하는 데 사용되는 많은 요법은, 예를 들어 약물(또는 약물들)의 정맥 투여 후 환자가 치료의 임의의 불리한 부작용으로부터 회복되는 기간(예: 1-4주) 후에 이 치료를 반복하는 것을 포함한다. 각각의 투여에서 두 약물을 모두 사용하는 것이 바람직할 수 있으며, 또는 대안적으로 일부(또는 모든) 치료에 하나의 약물만 포함되도록 하는 것이 바람직할 수 있다.
약제학적 제형
본 개시내용의 화합물은 유사한 유용성을 갖는 제제의 임의의 허용된 투여 방식, 예를 들어 경구, 피부, 국소, 피내, 척수강내, 정맥내, 피하, 근육내, 관절 내, 척추내 또는 척추, 비강, 경막외 또는 경피/경점막 흡입 경로로 투여될 수 있다.
하나의 특정 실시예에서, 약제학적 조성물은 환자에게 경구로 투여될 수 있다. 또 다른 특정 실시예에서, 펜타미딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 환자에게 정맥내로(예를 들어, 주사 또는 주입) 투여될 수 있다. 또 다른 특정 실시예에서, 약제학적 조성물은 환자에게 근육내로 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 약제학적 조성물은 환자에게 비강으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물(예를 들어, 경구 투여 또는 흡입, 주사, 주입, 피하 전달, 근육 내 전달, 복강내 전달, 설하 전달 또는 기타 방법용으로)은 액체 형태일 수 있다. 액체 약제학적 조성물은, 예를 들어 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 물, 식염수 용액, 바람직하게는 생리 식염수, 링거 용액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질로 작용할 수 있는 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매와 같은 멸균 희석제; 항균제; 항산화제; 킬레이트제; 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 긴장성 조절을 위한 제제. 비경구용 조성물은 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 다회 용량 바이알에 넣을 수 있다. 생리 식염수를 사용하는 것이 바람직하고, 주사가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균이다. 액체 약제학적 조성물은 경구로 전달될 수 있다.
화학식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 서방형 또는 느린 방출(시간이 지정된 방출 또는 제어 방출이라고도 함)을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 잘 알려진 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 예를 들어 경구, 직장, 피내 또는 피하 이식에 의해 또는 원하는 표적 부위에 이식에 의해 투여될 수 있다. 서방형 제형은 담체 매트릭스에 분산되고/되거나 속도 조절 막으로 둘러싸인 저장소 내에 함유된 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 제형에 사용하기 위한 부형제는 생체적합성이며 생분해성일 수 있으며; 바람직하게는 제형은 비교적 일정한 수준의 활성 성분 방출을 제공한다. 부형제의 비제한적인 예는 물, 알코올, 글리세롤, 키토산, 알기네이트, 콘드로이틴, 비타민 E, 미네랄 오일 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함한다. 서방형 제형 내에 함유된 화합물의 양은 이식 부위, 방출 속도 및 예상되는 방출 기간, 치료 또는 예방할 상태, 질병 또는 장애의 특성에 따라 달라진다.
하나 이상의 펜타미딘 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 시간이 지남에 따라 효과적일 수 있다. 일부 경우에, 약제학적 조성물은 1일 이상 동안 효과적일 수 있다. 일부 경우에, 약제학적 조성물의 효능 기간은 장기간에 걸쳐있다. 일부 경우에, 약제학적 조성물의 효능은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주 또는 1개월 이상일 수 있다.
하나 이상의 펜타미딘 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제조할 때, 활성 성분은 부형제에 의해 희석될 수 있다. 적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, PEG, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 멸균 식염수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 본 개시내용의 조성물은 당업계에 공지된 과정를 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 일부 경우에, 펜타미딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 장기 보존을 제공하고, 강력한 활성 성분을 함유하는 제형을 벌크업시키고, 약물 흡수를 촉진하고, 점도를 감소시키고, 향미를 첨가하거나, 약제학적 조성물의 용해도를 증진시키는 부형제를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 펜타미딘 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 생리학적으로 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 담체는 경구 투여에 적합하다. 활성 화합물은 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 기타 자연 조건으로부터 화합물을 보호하기 위해 물질로 코팅될 수 있다. 담체는 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 척수강내) 투여(예를 들어, 주사 또는 주입)에 적합할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)-(VIII)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제형화하는 것을 고려한다. 일반적으로, 약제학적 염은 염 및 염기 부가염 (예: 염산염, 이염산염, 황산염, 구연산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 비설페이트, 인산염, 초 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 락트산염, 살리실산염, 타르타르산염, 판토텐산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 사카린산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄술폰산 염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 파모산염(파모에이트))뿐만아니라, 알루미늄염, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민의 염을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 추가로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고 문헌, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용과 본 명세서에 제공된 도면 및 서열의 부록은 그 전체가 본 명세서에 명백하게 참고로 포함된다.
실시예
펜타미딘의 유사체는 아래에 추가로 설명된 합성 방법을 사용하여 설계되고 합성되었다(표 1 참조).
Figure pct00102
일반 정보
1H NMR 스펙트럼 및 13C NMR 스펙트럼을 배리안(Varian) 400MHz 또는 브룩커 어밴스(Bruker Avance) III 500MHz 분광계에서 기록했다. 달리 명시하지 않는 한, 스펙트럼은 잔류 클로로포름(δ7.26, 1H), DMSO(δ2.54, 1H) 또는 메탄올(δ3.34, 1H)을 참조한다. 화학적 이동은 ppm(δ)으로 보고 된다; 다중도는 s(단일), d (이중), t(삼중), q(사중), quint(5중), sext(6중), m(다중) 및 br(넓은)로 표시된다. 커플링 상수 J는 헤르츠(Hertz)로 보고된다. 실리카 겔 크로마토그래피는 하이-푸리트(Hi-Purit) 실리카 플래시 카트리지(National Chromatography Inco) 또는 레디셉(RediSep) Rf 골드 C18 카트리지(Teledyne Isco)를 사용하는 텔리딘 아이스코 콤비플래쉬(Teledyne Isco CombiFlash®)Rf+ 기기를 사용하여 수행되었다. 분석 HPLC는 워터스(Waters) ACQUITY BEH 쉴드(Shield) RPC18(2.1 x 50 mm, 1.7μm) 컬럼을 사용하여 포토다이오드 어레이 검출기가 있는 워터스 ACQUITY UPLC에서 수행되었다. 분석 LCMS는 워터스 3100 질량 검출기가 있는 워터스 ACQUITY UPLC에서 수행되었다. 다이셀(Daicel) Chiralpak® AD-H, Chiralpak® IA, Chiralpak® IB, Chiralpak® IC, Chiralcel® OD-H 또는 Chiralcel® OJ-H 컬럼을 사용하여 포토다이오드 어레이 검출기가 있는 워터스 알라언스(Alliance) e2695에서 키랄 HPLC를 수행했다. 광학 회전은 자스코(Jasco) P-2000 디지털 편광계에서 얻었으며 []D T온도(T), 농도(c = g/100mL) 및 용매로 보고 된다. 달리 표시되지 않는 한 시판되는 시약 및 용매를 받은대로 사용했다.
표 1. 헤테로아릴 펜타미딘 유사체
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
실시예 1
5-(5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸옥시)피콜린이미다미드의 제조
Figure pct00107
단계 1
아세톤(120mL) 중의 4-하이드록시벤조니트릴(10g, 0.08mol, 1eq.)의 교반된 용액에 1,5-디브로모펜탄(95.72g, 0.42mol, 5eq.) 및 탄산칼륨(23.21g, 0.16mol, 2 eq.)을 첨가했다. 그런 다음 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC-LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(500mL)로 희석하고 EtOAC(2 x 800mL)로 추출했다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 유리 컬럼으로 정제하여 4-((5-브로모펜틸)벤조니트릴(15g, 66.94%)을 수득했다.
분석 데이터
LC-MS: 268([M+1])+
단계 2
아세톤(5mL) 중의 4-((5-브로모펜틸)벤조니트릴(0.52g, 4.33mmol, 1eq.)의 교반된 용액에 화합물 5-하이드록시피콜리노니트릴(1.15g, 4.33mmol, 1eq.) 및 탄산칼륨(1.19g, 8.66mmol, 2eq.)을 70℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 LC-MS로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(80mL)로 희석하고 EtOAC(400mL)로 추출했다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-((5-(시아노페녹시)펜틸)옥시)피콜리노니트릴(0.6g, 45.11%)을 수득했다.
분석 데이터
LC-MS: 308([M+1]) +
단계 3
0℃에서 톨루엔(5mL) 중 NH4Cl(0.27g, 0.65mmol, 8eq.)의 교반된 현탁액에 트리메틸알루미늄(0.27g, 5.21mmol, 8eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 5-((5-(4-시아노 페녹시)펜틸)옥시)피콜리노니트릴(0.2g, 0.65mmol, 1eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여기에 빙냉 조건하에 메탄올(5mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL)로 세척하였다. 수성층을 1N NaOH 용액(15mL)으로 염기성화하고 에탄올-에틸 아세테이트(20%, 3 x 20mL)로 추출했다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 5-(5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸옥시)피콜린이미다미드를 유리 염기로서 수득하였다. 유리 염기 물질을 에탄올(5mL) 중 1.25N HCl에 용해시켰다. 감압 하에 에탄올을 제거하여 고체를 얻었고 동결건조 후 흰색 고체로 5-(5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸옥시)피콜린이미다미드를 디하이드로클로라이드 염(0.18g, 84.68%)으로 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 342 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.35(s, 2H), 9.18(s, 2H), 9.10(s, 2H), 8.80(s, 2H), 8.48(s, 1H), 8.30(d, 1H), 7.80(d, 2H), 7.74(d, 1H), 7.18(d, 2H), 4.18(t, 2H), 4.22(t, 2H), 1.83(m, 4H), 1.61(m, 2H).
실시예 2
6-((5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸)옥시)니코틴이미다미드의 제조
Figure pct00108
단계 1
DMF(6mL) 중의 NaH(0.28g, 7.21mmol, 2.0eq.)의 교반된 현탁액에 펜탄-1,5- 디올(0.37g, 3.62mmol, 1eq.)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 6-클로로니코티노니트릴(0.35g, 2.52mmol, 1eq.)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링했다. 출발 물질을 소비한 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출했다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-((5-하이드록시펜틸)옥시)니코티노니트릴(0.50g, 67.02%)을 수득하고 이를 다음 단계에서 사용하였다.
분석 데이터
LCMS: 207[M+1] +
단계 2
DMF(5mL) 중 6-((5-하이드록시펜틸)옥시)니코티노니트릴(0.15g, 0.72mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 NaH(0.005g, 1.45mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반되도록 하였다. 이 혼합물에 4-플루오로벤조니트릴(0.10g, 0.87mmol, 1.2eq.)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링했다. 출발 물질을 소비한 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 조 생성물 6-((5-(4-시아노페녹시)펜틸)옥시)니코티노니트릴(0.18g, 80.71%)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다 .
분석 데이터
LCMS: 308[M+1] +
단계 3
0℃에서 톨루엔(5mL) 중의 NH4Cl(0.19g, 3.66mmol, 8.0eq)의 교반된 현탁액에 트리메틸알루미늄(1.83mL, 3.66mmol, 8.0eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 6-((5-(4-시아노페녹시)펜틸)옥시)니코티노니트릴(0.14g, 0.45mmol, 1.0eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙냉 조건하에 메탄올(5mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL)로 세척하였다. 수성 층을 1N NaOH 용액(15mL)으로 염기성화하고 에탄올-에틸 아세테이트(3 x 20mL, 20%)로 추출했다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 조 생성물(0.11g)를 얻었고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 6-((5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸)옥시)니코틴이미다미드를 디포르메이트 염으로서 수득하였다. 고체를 에탄올(8mL) 중 1.25M HCl에 용해시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 고체를 얻었고, 동결건조 후 6-((5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸)옥시)니코틴이미다미드를 디하이드로클로라이드 염(0.02g, 11.17%)으로 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 342[M+1] +
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30(brs, 2H), 9.18(brs, 2H), 8.95(brs, 2H), 8.78 (brs, 2H), 8.62(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.80(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.03(d, 1H), 4.40(t, 2H), 4.11(t, 2H), 1.70-1.90(m, 4H), 1.50-1.65(m, 2H).
실시예 3
5-((5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸)옥시)피리미딘-2-카르복스이미다미드의 제조
Figure pct00109
단계 1
아세톤(120mL) 중 4-하이드록시벤조니트릴(10g, 0.08mol, 1.0eq.)의 교반된 용액에 1,5-디브로모펜탄(95.72g, 0.42mol, 5.0eq.) 및 탄산칼륨(23.21g, 0.16mol, 2.0eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고; TLC 및 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(2 x 500mL)로 희석하고 EtOAC(2 x 800mL)로 추출했다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 유리 컬럼으로 정제하여 4-((5-브로모펜틸)옥시)벤조니트릴(15g, 66.94%)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
분석 데이터
LCMS: 268[M+1]] +
단계 2
아세톤(10mL) 중의 5-하이드록시피리미딘-2-카르보니트릴(0.3g, 2.47mmol, 1.0eq.)의 교반된 용액에 4-((5-브로모펜틸)옥시)벤조니트릴(0.79g, 2.97mmol, 1.2 eq.)의 화합물 및 탄산칼륨(0.68g, 4.95mmol, 2.0eq.)을 70℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 LCMS로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 EtOAC(3 x 40mL)로 추출했다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-((5-(4-시아노페녹시)펜틸)옥시)피리미딘-2-카르보니트릴(0.2g, 32.76%)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
분석 데이터
LCMS: 309[M+1] +
단계 3
0℃에서 톨루엔(5mL) 중의 NH4Cl(0.34g, 6.49mmol, 8.0eq.)의 교반된 현탁액에 트리메틸알루미늄(3.2mL, 6.49mmol, 8.0eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 5-((5- (4-시아노페녹시)펜틸)옥시)피리미딘-2-카르보니트릴(0.25g, 0.81mmol, 1.0eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올(5mL)을 빙냉 조건하에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 1N HCL(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL)로 세척하였다. 수성층을 1N NaOH 용액(15mL)으로 염기성화하고 에탄올-에틸 아세테이트(3 x 20mL, 20%)로 추출했다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 조 물질(0.260g)을 얻었으며, 이를 역상 HPLC로 정제하여 4-((5-((3-아미노벤조 [d]이속사졸-6-일))옥시)펜틸)옥시)벤즈이미다미드를 디포르메이트 염으로서 수득했다. 고체를 에탄올(8mL) 중 1.25M HCl에 용해시키고 용매를 감압하에 증발시켜 고체를 얻었고, 동결건조 후 5-((5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸)옥시)피리미딘 -2-카르복스이미다미드를 디하이드로클로라이드 염(0.01g, 5.36%)으로 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 343([M+1]) +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53(br. s., 2H), 9.30(br. s., 2H), 9.15(br. s., 2H), 8.82(s, 2H), 8.78(br. s., 2H), 7.82(d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.16(d, J = 8.33 Hz, 2H), 4.35(t, J = 6.14 Hz, 2H), 4.13(t, J = 6.36 Hz, 2H), 1.76 - 1.91 (m, 4H), 1.61(br. s., 2H)
실시예 4
5-((5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸)옥시)피라진-2-카르복스이미다미드의 제조
Figure pct00110
단계 1
THF(10mL)중 펜탄-1,5-디올(0.86g, 8.26mmol, 1eq.) 용액에 NaH(0.33g, 8.26 mmol, 1eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 용액에 4-플루오로벤조니트릴(1g, 8.26mmol, 1eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 출발 물질을 소비한 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 200mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(3 x 50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하여 4-((5-하이드록시펜틸)옥시)벤조니트릴(0.8g, 47.33%)을 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 206[M+1] +
단계 2
THF(10mL) 중의 4-((5-하이드록시펜틸)옥시)벤조니트릴(0.5g, 2.43mmol, 1 eq.) 용액에 NaH(0.117g, 2.92mmol, 1.2eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 그 후 5-클로로피라진-2-카르보니트릴(0.306g, 2.19mmol, 0.9 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 출발 물질을 소비한 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 200mL)로 추출했다. 조합한 유기층을 물(3 x 50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에 농축하여 5-((5-(4-시아노페녹시)펜틸)옥시)피라진-2-카르보니트릴(0.4g, 53.26%)를 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 309[M+1] +
단계 3
톨루엔(5mL) 중의 염화암모늄(555mg, 10.39mmol, 8eq.)의 현탁액에 트리메틸 알루미늄(5.2mL, 10.39mmol, 8eq.)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 5-((5- (4-시아노페녹시)펜틸)옥시)피라진-2-카르보니트릴(400mg, 1.30mmol, 1eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(5mL)로 희석하고 실온에서 30분 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 3M 수성 HCl(25mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL)로 세척했다. 수성층을 5N NaOH(20mL)로 염기성화하고 에탄올-에틸 아세테이트(3 x 25mL)의 1:5 혼합물 용액으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 물질을 얻고 이를 역상 HPLC로 정제하여 5-((5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸)옥시)피라진-2-카르복스이미다미드를 유리 염기로서 수득하였다. 고체를 1.25M HCl(5mL)에 용해시키고, 용액을 진공하에 농축하고 동결건조하여 5-((5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸)옥시)피라진-2-카르복스이미다미드를 디HCl 염(50mg, 11.26%)으로서 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 343[M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 9.45(bs,2H), 9.20(bs,2H), 9.15(bs,2H), 9.07(s,1H), 8.80(bs,2H),8.49(s,1H), 7.80(d,4H), 7.17(d,4H), 4.42(t,2H), 4.08(t,4H), 1.70-1.90(m,4H), 1.50-1.65(m,2H).
실시예 5
5-(4-(4-카르밤이미도일페녹시)부톡시)피콜린이미다미드의 제조
Figure pct00111
단계 1
아세톤(10mL) 중의 4-하이드록시벤조니트릴(1g, 8.39mmol, 1eq.) 용액에 K2CO3(2.32g, 16.78mmol, 2eq.) 및 1,4-디브로모부탄(7.25g, 33.56mmol, 4eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 출발 물질을 소비한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 200mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(3 x 50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 콤비-플래쉬로 정제하여 4-(4-브로모부톡시)벤조니트릴(1.5g, 70.42%)을 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 255 [M+1] +
단계 2
아세톤(10mL) 중의 6-하이드록시니코티노니트릴(0.2g, 1.65mmol, 1eq)의 용액에 K2CO3(0.57g, 4.162mmol, 2.5eq) 및 4-(4-브로모부톡시)벤조니트릴(0.50g, 1.99mmol, 1.2eq)을 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(150mL)로 희석하고 실온에서 10분 동안 교반하도록 두었다. 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜 5-(4-(4-시아노페녹시)부톡시)피콜리노니트릴(0.3g, 61.47%)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
분석 데이터
LCMS: 294[M+1] +
단계 3
톨루엔(8mL) 중의 염화암모늄(370mg, 6.81mmol, 8eq)의 현탁액에 트리메틸 알루미늄(3.41mL, 6.81mmol, 8eq.)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 5-(4-(4- 시아노페녹시)부톡시)피콜리노니트릴(250mg, 0.85mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(5mL)로 희석하고 실온에서 30분 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 3M 수성 HCl(25mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL)로 세척했다. 수성층을 5N NaOH(20mL)로 염기성화하고 에탄올-에틸 아세테이트(3 x 25mL)의 1:5 혼합물 용액으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 물질을 수득하고 이를 역상 HPLC로 정제하여 5-(4-(4-카르밤이미도일페녹시)부톡시)피콜린이미다미드를 유리 염기로서 수득하였다. 고체를 1.25M HCl(5mL)에 용해시키고, 용액을 진공하에 농축하고 동결건조하여 5-(4-(4-카르밤이미도일페녹시)부톡시)피콜린이미다미드를 디-HCl 염(80mg, 28.77 %)으로서 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 328[M+1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41(brs, 2H), 9.20(brs, 2H), 9.16(brs, 2H), 8.85 (brs, 2H), 8.46(s, 1H), 8.32(d, 1H), 7.82(d, 2H), 7.71(d, 1H), 7.18(d, 2H), 4.20-4.28(m, 2H), 4.10-4.19(m, 2H), 1.85-1.96(m, 4H).
실시예 6
5-(4-(4-카르밤이미도일페녹시)부톡시)피콜린이미다미드의 제조
Figure pct00112
단계 1
불활성 대기 하에서 아세톤(20mL) 중의 4-하이드록시벤조니트릴(1.0g, 8.40mmol, 1eq.) 용액에 K2CO3(2.3g, 16.80mmol, 2eq.) 및 (E)-1,4-디브로모부트-2-엔(5.4g, 25.21mmol, 3eq.)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후 반응 혼합물을 물(200mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 300mL)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 고체를 수득하고 이를 에테르 및 펜탄으로 분쇄하여 (E)-4-((4-브로모부트-2-엔-1-일)옥시) 벤조니트릴(1.68g, 80%)을 얻었다.
분석 데이터
LCMS: 253[M+1] +
단계 2
불활성 대기 하에서 아세톤(20mL) 중의 5-하이드록시피콜리노니트릴(0.2g, 1.66mmol, 1eq.) 용액에 실온에서 K2CO3(0.46g, 3.2mmol, 2eq.) 및 (E)-4-((4-브로모부트-2-엔-1-일)옥시)벤조니트릴(0.5g, 1.99mmol, 0.5eq.)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 고체를 얻었으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 분쇄하여 (E)-5-((4- (4-이소시아노페녹시)부트-2-엔-1-일)옥시)피콜리노니트릴(0.25g, 51%)을 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 292[M+1] +
단계 3
톨루엔(10mL) 중의 염화암모늄(0.54g, 10.13mmol, 8eq.)의 현탁액에 트리메틸알루미늄(5mL, 10.13mmol, 8eq.)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 (E)-5-((4-(4-이소시아노페녹시)부트-2-엔-1-일)옥시)피콜리노니트릴(0.37g, 1.267mmol, 1eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 메탄올 (5mL)로 희석하고 실온에서 30분 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 3M 수성 HCl(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL)로 세척했다. 수성층을 5N NaOH(15mL)로 염기성화하고 에탄올-에틸 아세테이트(20%, 3 x 50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 물질을 수득하고 이를 역상 HPLC로 정제하여 유리 염기로서 5-(4-(4-카르밤이미도일페녹시)부톡시)피콜린이미다미드로 수득하였다. 고체를 1.25M HCl(5mL)에 용해시키고, 용액을 진공하에 농축하고 동결건조하여 5-(4-(4-카르밤이미도일페녹시)부톡시)피콜린이미다미드를 디-HCl 염(0.05g, 12.07%)으로서 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 326[M+1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40(brs, 2H), 9.08(brs, 2H), 8.82(brs, 2H), 8.53 (brs, 2H), 8.30(d, 1H), 7.82(d, 2H), 7.74(d, 1H), 7.19(d, 2H), 6.17(brs, 2H), 4.82(brs, 2H), 4.74(brs, 2H).
실시예 7
5,5'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))비스(피라진-2-카르복스이미다미드)의 제조
Figure pct00113
단계 1
0℃에서 THF(10mL) 중 펜탄-1,5-디올(0.22g, 2.15mmol, 1eq.)의 교반된 용액에 NaH(0.26g, 6.44mmol, 3.0eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 5-클로로피라진-2-카르보니트릴(0.30g, 2.14mmol, 3.0eq.)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하도록 두었다. 반응의 진행은 TLC 및 LCMS로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 용리액으로 사용하여 실리카겔 상에서 콤비-플래쉬로 정제하여 5,5'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))비스(피라진-2-카르보니트릴)(0.36g, 53.81%)를 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 311[M+1]] +
단계 2
0℃에서 톨루엔(10mL) 중의 NH4Cl(1.10g, 20.64mmol, 16eq.)의 교반된 현탁액에 트리메틸알루미늄(10.32mL, 20.64mmol, 16eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 5,5'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))비스(피라진-2-카르보니트릴(0.40g, 1.29mmol, 1.0eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올(5mL)을 빙냉 하에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하도록 하였다. 1N HCL(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL)로 세척하였다. 수성층을 1N NaOH 용액(15mL)으로 염기성화하고 에탄올-에틸 아세테이트(20%, 3 x 20mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 조 생성물 (0.35g)을 얻었고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 5,5'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))비스(피라진-2-카르복스이미다미드)5-5-(헵타-1,6-디인-1,7디일)를 디포르메이트 염으로서 얻었다. 고체를 에탄올 (8mL)중의 1.25M HCl에 용해시킨 후 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 고체를 동결건조하여 5,5'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))비스(피라진-2-카르복스이미다미드)를 디하이드로클로라이드 염(0.08g, 13.25%)으로서 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 345([M+1]) +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52(brs, 4H), 9.24(brs, 4H), 9.05 - 9.12(brs, 2H), 8.52(brs, 2H), 4.47(t, 4H), 1.92-1.80(m, 4H), 1.55 - 1.65(m, 2H)
실시예 8
6,6'-(헵탄-1,7-디일)디피콜린이미다미드의 제조
Figure pct00114
단계 1
THF(20mL) 중의 헵타-1,6-디인(0.30g, 3.26mmol, 1.0eq.)의 교반된 용액에 6-브로모피콜리노니트릴(1.8g, 9.38mmol, 3.0eq.), 트리에틸아민(1.37mL, 9.38mmol, 3.0eq.) 및 CuI(62mg, 0.32mmol, 0.1eq.)을 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 20분 동안 질소로 퍼징하여 탈산소화시켰다. 이 혼합물에 (Ph3P)4Pd(0.188g, 0.163mmol, 0.05eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징하여 다시 탈산소화시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 조 물질을 수득하고 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상의 콤비-플래쉬로 정제하여 6,6'-(헵타-1,6-디인-1,7-디일)디피콜리노니트릴(400mg, 40.40%)을 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 297[M+1] +
단계 2
에틸 아세테이트(10mL) 및 메탄올(10mL) 용액 중의 6,6'-(헵타-1,6-디인 -1,7-디일)디피콜리노니트릴(0.3g, 1.01mmol)의 교반된 현탁액에 Pt/O2(40mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 수소 대기하에 실온에서 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 1H NMR로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고 베드를 에틸 아세테이트(20mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하고 이를 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상에서 콤비-플래쉬로 정제하여 6,6'-(헵탄-1,7-디일)디피콜리노니트릴(250mg, 82.50%)을 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 305[M+1] +
단계 3
0℃에서 톨루엔(8mL) 중 NH4Cl(0.32g, 6.052mmol, 8eq.)의 교반된 현탁액에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄의 2M 용액(3mL, 6.052mmol, 8eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 6,6'-(헵탄-1,7-디일)디피콜리노니트릴(0.230g, 0.75mmol, 1.0eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여기에 빙냉하에 메탄올(5mL)을 첨가한 다음 실온에서 30분 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL)로 세척하였다. 수성층을 1N NaOH 용액(15mL)으로 염기성화하고 에탄올-에틸 아세테이트(20%, 3 x 20mL)로 추출했다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 조 생성물 (0.3g)을 수득하고 이를 역상 HPLC로 정제하여 6,6'-(헵탄-1,7-디일)디피콜린이미 다미드를 디포르메이트 염으로 수득하였다. 고체를 에탄올(8mL)중의 1.25M HCl에 용해시키고, 용매를 감압하에 증발시키고 수득된 물질을 동결건조하여 6,6'-(헵탄 -1,7-디일)디피콜린이미다미드를 디하이드로클로라이드 염(0.06g, 21.89%)으로서 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 339[M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50(brs, 8H), 8.20(d, 2H), 8.04(t, 2H), 7.62(d, 2H), 6.60(brs, 2H), 2.82(t, 4H), 1.78-1.63(m, 4H), 1.40-1.20(m, 6H).
실시예 9
5,5'-(헵탄-1,7-디일)디니코틴이미다미드의 제조
Figure pct00115
단계 1
THF(10mL) 중의 헵타-1,6-디인(0.1g, 1.089mmol, 1.0eq.)의 교반된 용액에 메틸 5-브로모니코티네이트(0.69g, 3.62mmol, 3.0eq.), 트리에틸아민(0.45mL, 3.26mmol, 3.0eq.) 및 CuI(20mg, 0.108mmol, 0.1eq.)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20분 동안 N2로 퍼징하여 탈산소화시켰다. 그 다음 Pd(PPh3)4(62mg, 0.0544mmol, 0.05eq.)를 첨가하고 다시 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하여 탈산소화시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가져오고 물(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 조 물질을 수득하고 이를 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하는 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디메틸 5,5'-(헵타-1,6-디인-1,7-디일)디니코티네이트 (180mg, 45.80%)를 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 343.4[M+1] +
단계 2
메탄올(5mL) 중의 디메틸 5,5'-(헵타-1,6-디인-1,7-디일)디니코티네이트 (0.18g, 0.593mmol)의 교반된 현탁액에 Pd-C(150mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 1H NMR로 모니터링되었다. 반응이 완료된 후 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고 베드를 에틸 아세테이트(20mL)로 세척하고 여액을 감압하에 증발시켜 조 물질을 수득하고 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디메틸 5,5'-(헵탄-1,7-디일)디니코티네이트(120mg, 65.57%)를 수득하였다.
단계 3
0℃에서 톨루엔(5mL) 중 NH4Cl(0.15g, 2.91mmol, 8eq.)의 교반된 현탁액에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄의 2M 용액(1.45mL, 2.909mmol, 8eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 디메틸 5,5'-(헵탄-1,7-디일)디니코티네이트(0.12g, 0.363mmol, 1.0eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여기에 빙냉 하에 메탄올(3mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하도록하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL)로 세척 하였다. 수성층을 1N NaOH 용액(15mL)으로 염기성화하고 에탄올-에틸 아세테이트 (20%, 3 x 20mL)로 추출했다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 조 생성물(0.3g)를 얻었고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 5,5'-(헵탄-1,7-디일)디니코틴이미다미드를 디포르메이트 염으로서 수득하였다. 고체를 에탄올(8mL) 중 1.25M HCl에 용해시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 고체를 제공하고 동결건조시켜 5,5'-(헵탄-1,7-디일)디니코틴이미다미드를 디하이드로클로라이드 염(0.022g, 14.59%)으로서 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 339.3[M+1] +
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.55(brs, 4H), 9.25(brs, 4H), 8.81(s, 2H), 8.75 (s, 2H), 8.08(s, 2H), 2.70-2.60(m, 4H), 1.70-1.55(m, 4H), 1.40-1.22(m, 6H).
실시예 10
6,6'-(헵탄-1,7-디일)디니코틴이미다미드의 제조
Figure pct00116
단계 1
THF(20mL) 중의 헵타-1,6-디인(0.25g, 2.71mmol, 1.0eq.)의 교반된 용액에 메틸 6-브로모니코티네이트(1.46g, 6.79mmol, 2.5eq.), 트리에틸아민(1.14mL, 8.13 mmol, 3.0eq.) 및 CuI(52mg, 0.271mmol, 0.1eq.)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2로 20분 동안 퍼징하여 탈산소화했다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(156mg, 0.135mmol, 0.05 eq.)를 첨가하고 다시 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 퍼징하여 탈산소화시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가져와서, 물(30mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 35mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하는 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디메틸 6,6'-(헵타-1,6-디인-1,7-디일)디니코티네이트(0.95g, 96.93%)을 수득 하였다.
분석 데이터
LCMS: 363.3[M+1] +
단계 2
메탄올(15mL) 및 에틸 아세테이트(5mL) 중 디메틸 6,6'-(헵타-1,6-디인 -1,7-디일)디니코티네이트(0.95g, 2.76mmol)의 교반된 현탁액에 Pd-C(1g)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 수소 대기하에 실온에서 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 1H NMR로 모니터링했다. 완료 후, 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고, 베드를 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하고 여액을 감압하에 증발시켜 조 물질을 수득하고 이를 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하는 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디메틸 6,6'-(헵탄-1,7-디일)디니코티 네이트(0.6g, 61.79%)를 수득하였다.
단계 3
0℃에서 톨루엔(7mL) 중 NH4Cl(0.19g, 3.51mmol, 10eq.)의 교반된 현탁액에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄 2M 용액(1.75mL, 3.51mmol, 10eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 디메틸 6,6'-(헵탄-1,7-디일)디니코티네이트(0.13g, 0.351mmol, 1.0eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여기에 빙냉 조건하에 메탄올(5mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(30mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL)로 세척하였다. 수성층을 1N NaOH 용액(25mL)으로 염기성화하고 에탄올-에틸 아세테이트(20%, 3 x 60mL)로 추출했다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조하고 진공하에 농축하여 조 생성물(0.3g)를 얻었고, 역상 HPLC로 정제하여 5,5'-(헵탄-1,7-디일)디니코틴이미다미드를 디포르메이트 염으로 얻었다. 고체를 에탄올(8mL) 중의 1.25 M HCl에 용해시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 고체를 제공하고, 동결건조 후 6,6'-(헵탄-1,7-디일)디니코틴이미다미드를 디히드로클로라이드 염(0.012g, 10.16%)으로서 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 339.2[M+1] +
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 - 9.44(brs, 4 H), 8.97 - 9.13(brs, 4 H), 8.81 - 8.92(s, 2 H), 8.01 - 8.23(m, 2 H), 7.39 - 7.63(m, 2 H), 2.75 - 2.93 (m, 4 H), 1.60 - 1.78(m, 4 H), 1.23 - 1.46(m, 6 H).
실시예 11
5-(5-(3-카르밤이미도일페녹시)펜틸옥시)피콜린이미다미드의 제조
Figure pct00117
단계 1
아세톤(20mL) 중 3-하이드록시벤조니트릴(2.0g, 16.78mmol, 1.0eq.)의 교반 된 용액에 1,5-디브로모펜탄(11.58g, 3.0eq.) 및 K2CO3(4.41g, 31.95mmol, 2eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 아세톤(20mL)으로 세척하였다. 감압하에 아세톤을 제거하여 유성 잔류물을 얻었고, 이를 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하는 실리카겔을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(5-브로모펜틸옥시)벤조니트릴(3g, 66.66%)을 얻었다.
분석 데이터
LCMS: 268[M+1] +
단계 2
DMF(10mL) 중의 5-하이드록시피리딘-2-카르보니트릴(0.2g, 1.66mmol, 1eq.)의 교반된 용액에 3-(5-브로모펜틸옥시)벤조니트릴(0.49g, 1.83mmol, 1.1eq.) 및 K2CO3(0.343g, 2.49mmol, 1.5eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 150mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발 건조시켜 잔류물을 수득하고 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상의 콤비-플래쉬로 정제하여 5-(5-(3-시아노페녹시)펜틸옥시)피콜리노니트릴(0.3g, 58.61%)를 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 308[M+1] +
단계 3
0℃에서 톨루엔(10mL) 중의 NH4Cl(0.522g, 9.76mmol, 10eq.)의 교반된 현탁액에 트리메틸알루미늄(4.88ml, 9.76mmol, 10eq.)을 질소하에 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 5-{[5-(4-시아노페녹시)펜틸]옥시}피리딘-2-카르보니트릴(1.0g, 3.25mmol, 1.0eq.)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃ 에서 메탄올(5mL)을 적가하여 급냉시킨 다음, 실온에서 30분 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 3M 수성 HCl 용액(50mL)로 산성화하고 에틸 아세테이트(20mL)로 추출했다. 유기층을 분리하고 5N NaOH 용액(50mL)을 사용하여 수성층을 염기성화하고 20% 에탄올-에틸 아세테이트(3 x 200ML)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 공비물로 완전히 건조시켰다. 잔류물을 50% 에탄올-에틸 아세테이트 혼합물(2 x 50mL)로 분쇄하고 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발시켜 조 물질을 얻었고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 5-(5-(3-카르밤이미도일페녹시)펜틸옥시)피콜린이미다미드 유리 염기를 얻었다. 이 고체를 0℃에서 에탄올(5mL) 중 1.25M HCl에 용해시키고 에탄올을 제거하고 잔류물을 동결 건조하여 5-(5-(3-카르밤이미도일페녹시)펜틸옥시)피콜린이미다미드 디하이드로클로라이드 염(130mg, 39%)을 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 342[M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43(d, 4H), 9.25(d, 4H), 8.45(d, 1H), 8.40(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.50(t, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.27(d, 1H), 4.22(t, 2H), 4.10(t, 1H), 1.90-1.78(m, 4H), 1.66-1.55(m, 2H).
실시예 12
4-({5-[(6-시아노피리딘-3-일)옥시]펜틸}옥시)피리딘-2-카르보니트릴의 제조
Figure pct00118
단계 1
0℃에서 DMF(15mL) 중 펜탄-1,5-디올(500mg, 3.62mmol, 1.0eq.)의 교반된 용액에 NaH(217mg, 5.43mmol, 1.5eq.)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 4-클로로피리딘-2-카르보니트릴(754mg, 7.24mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 4-클로로피리딘-2-카르보니트릴을 소비한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 물(3 x 20mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 에틸 아세테이트를 제거하여 조유를 수득하고, 이를 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상에서 콤비-플래쉬로 정제하여 4-[(5-하이드록시펜틸)옥시]피리딘-2-카르보니트릴(350mg, 46.41%)을 수득하였다.
단계 2
0℃에서 DMF(10mL) 중 4-[(5-하이드록시펜틸)옥시]피리딘-2-카르보니트릴 (350mg, 3.62mmol, 1.0eq.)의 교반된 용액에 NaH(102mg ,2.53mmol, 1.5eq.)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 5-플루오로피리딘-2-카르보니트릴(413mg, 3.39mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 4-[(5-하이드록시펜틸)옥시]피리딘-2-카르보니트릴을 소비한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 물(3 x 20mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조유를 수득하고 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하는 실리카 겔상의 콤비-플래쉬로 정제하여 4-({5-[(6-시아노피리딘 -3-)일)옥시]펜틸}옥시)피리딘-2-카르보니트릴(185mg, 35.37%)을 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 309([M+1]) +
단계 3
0℃에서 톨루엔(10mL) 중 NH4Cl(257mg, 4.80mmol, 8eq.)의 교반된 현탁액에 트리메틸알루미늄(2.40mL, 4.80mmol, 8eq.)을 질소하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 4-({5-[(6-시아노피리딘-3-일)옥시]펜틸}옥시)피리딘-2-카르보니 트릴(187mg, 0.60mmol, 1eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(5mL)을 적가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl 용액(150mL)으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 5N NaOH 용액(50mL)으로 염기성화하고 20% 에탄올-에틸 아세테이트(5 x 200mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 미량의 물을 톨루엔 공비 혼합물로 제거하여 고체 잔류물을 얻었다. 고체를 1:1 에탄올-에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 분쇄하고 여과하였다. 여액을 증발 건조시킨 다음 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 4-({5-[(6-시아노피리딘-3-일)옥시]펜틸}옥시)피리딘-2-카르보니트릴을 유리 염기로서 수득하였다. 이 고체를 에탄올(5mL) 중 1.25M HCl에 0℃에서 용해시키고 용매를 증발 건조시키고 동결건조하여 4-({5-[(6-시아노피리딘-3-일)옥시]펜틸}옥시)피리딘-2-카르보니트릴을 하이드로클로라이드 염(20mg, 7.00%)으로서 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 342[M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ d 9.60(s, 2H), 9.40(d, 4H), 9.16(s., 2H), 8.60(d, 1H), 8.48(d, 1H), 8.33(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.83-7.55(m, 1H), 7.47-7.27(m, 1H), 4.23(t, 4H), 1.97-1.83(m, 4H), 1.65-1.55(m, 2H).
실시예 13
5-(((1r,4r)-4-(4-카르밤이미도일페녹시)사이클로헥실)옥시)피콜린이미다미드의 제조
Figure pct00119
단계 1
DMSO(10mL) 중 트랜스-사이클로헥산-1,4-디올(1g, 8.60mmol, 1.0 eq.) 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60%)(104mg, 4.30mmol, 0.5eq.)를 불활성 대기하 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 이 용액에 DMSO(2mL) 중의 4-플루오로벤조니트릴(522mg, 4.30mmol, 0.5eq.)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(5 x 100mL)에 이어 염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 조 물질을 수득하고, 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상에서 콤비-플래쉬로 정제하여 4-(((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)옥시)벤조니트릴(900mg, 50%)을 수득하였다.
단계 2
DMSO(5mL) 중의 4-(((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)옥시)벤조니트릴 (300mg, 1.38mmol, 1.0eq.)의 용액에 불활성 대기하에 0℃에서 NaH(미네랄 오일 중 60%)(49.68mg, 2.07mmol, 1.5eq.)를 첨가하고 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 이 용액에 DMSO(2mL) 중의 5-플루오로피콜리노니트릴(202.3mg, 1.65mmol, 1.2eq.) 용액을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하도록 두었다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 150mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(5 x 100mL)에 이어 염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 조 물질을 수득하고, 이를 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상에서 콤비-플래쉬로 정제하여 5-(((1r,4r)-4-(4-시아노페녹시)사이클로헥실)옥시)피콜리노니트릴(200mg, 45.35%)를 수득하였다.
단계 3
톨루엔(5mL) 중의 염화암모늄(267.3mg, 5.0mmol, 8eq.)의 현탁액에 트리메틸 알루미늄(2M)(721mg, 2.5mL, 5.0mmol, 8eq.)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 5-(((1r,4r)-4-(4-시아노페녹시)사이클로헥실)옥시)피콜리노니트릴(200mg, 0.62 mmol, 1.0eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가로 15분 동안 교반하도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(5mL)로 희석하고 실온에서 30분 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl(25mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50mL)로 세척했다. 수성층을 5N NaOH(20mL)로 염기성화하고 에탄올-에틸 아세테이트(3 x 50mL)의 1:5 혼합물 용액으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 물질을 수득하고 이를 역상 HPLC로 정제하여 5-(((1r,4r)-4-(4-카르밤이미도일페녹시)사이클로헥실)옥시)피콜린이미다미드를 유리 염기로서 수득하였다. 고체를 EtOH(5mL) 중 1.25M HCl에 용해시키고 용액을 진공하에 농축하고 동결건조하여 5-(((1r,4r)-4-(4-카르밤이미도일페녹시)사이클로헥실)옥시)피콜린이미다미드 다이하이드로클로라이드 염(5mg, 4.95%)을 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 354[M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 - 8.54(m, 6H), 8.46(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.77(d, 1H), 7.20(d, 2H), 4.76(brs , 1H), 4.69(brs , 1H), 2.15-2.00 (m, 4H), 1.75-1.60(m, 4H).
실시예 14
5-(((1s,4s)-4-(4-카르밤이미도일페녹시)사이클로헥실)옥시)피콜린이미다미드의 제조
Figure pct00120
단계 1
DMSO(5mL) 중 트랜스-사이클로헥산-1,4-디올(300mg, 2.58mmol, 1.0eq.) 용액에 불활성 대기 하에서 0℃에서 NaH(미네랄 오일 중 60%)(30.98mg, 1.29 mmol, 0.5 eq.)를 첨가하고 생성된 혼합물을 15분 동안 동일한 온도에서 교반하도록 두었다. 이 용액에 DMSO(2mL) 중의 4-플루오로벤조니트릴(312.9mg, 2.58mmol, 1.0eq.) 용액을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(5 x 100mL), 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 조 물질을 얻었으며, 이를 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카겔상에서 콤비-플래쉬로 정제하여 4-(((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)옥시)벤조니트릴(200mg, 71.4%)을 수득했다.
단계 2
DMSO(5mL)중에 4-(((1s,4s-4-하이드록시사이클로헥실)옥시)벤조니트릴(180 mg, 0.82mmol, 1.0eq.) 용액에 불활성 대기하에 0℃에서 NaH(미네랄 오일 중 60%)(29.52mg, 1.23mmol, 1.5eq.)를 첨가하고 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하도록 두었다. 이 혼합물에 DMSO(2mL) 중 5-플루오로피콜리노니트릴(121.4mg, 0.99mmol, 1.2eq.)의 용액을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 150mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(5 x 100mL), 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 조 물질을 얻었고, 이를 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상에서 콤비-플래쉬로 정제하여 5-(((1s,4s)-4-(4-시아노페녹시)사이클로헥실)옥시)피콜리노니트릴(220mg, 83.3%)을 수득했다.
단계 3
톨루엔(6mL) 중의 염화암모늄(294.2mg, 5.5mmol, 8eq.)의 현탁액에 트리메틸 알루미늄(2M)(793.1mg, 2.75mL, 5.5mmol, 8eq.)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 5-(((1s,4s)-4-(4-시아노페녹시)사이클로헥실)옥시)피콜리노니트릴(220mg, 0.68mmol, 1.0eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가 15분 동안 교반되도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(5mL)로 희석하고 실온에서 30분 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl(25mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50mL)로 세척했다. 수성층을 5N NaOH(20mL)로 염기성화하고 에탄올-에틸 아세테이트(3 x 50mL)의 1:5 혼합물 용액으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 물질을 수득하고 이를 역상 HPLC로 정제하여 5-(((1s, 4s)-4-(4-카르밤이미도일페녹시)사이클로헥실)옥시)피콜린이미다미드를 유리 염기로서 수득하였다. 고체를 EtOH(5mL) 중 1.25M HCl에 용해시키고 용액을 진공하에 농축하고 동결건조하여 5-(((1s,4s)-4-(4-카르밤이미도일페녹시)사이클로헥실)옥시)피콜린이미다미드 디하이드로클로라이드 염(5mg, 4.95%)을 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 354[M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ11.33-10.49(m, 6H), 8.48(brs, 1H), 8.22(brs, 1H), 7.81-7.74(m, 3H), 7.19(d, 2H), 2.00-1.75(m, 8H).
실시예 15
4-(5-(3-카르밤이미도일페녹시)펜틸옥시)피콜린이미다미드의 제조
Figure pct00121
단계 1
디메틸 포름아미드(10mL) 중 1,5-펜탄디올(2.25g, 2.16mmol, 3.0eq.)의 교반 된 용액에 수소화나트륨(1.5g, 1.08mmol, 1.5eq.)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 4-클로로-피리딘-2-카르보니트릴(1.0g, 7.20mmol, 1.0eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 4-클로로피리딘-2-카르보니트릴을 소비한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 물(3 x 20mL)로 세척 하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조 오일을 수득하고 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상의 콤비-플래쉬로 정제하여 4-[(5-하이드록시펜틸)옥시]피리딘-2-카르보니트릴(600mg, 40.54%)를 수득하였다.
단계 2
디클로로메탄(5mL) 중의 4-(5-하이드록시펜틸옥시)피콜리노니트릴(0.450g, 2.18mmol, 1eq.)의 교반된 용액에 0℃에서 TEA(0.33g, 3.27mmol, 1.5eq.)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 이 용액에 메탄설 포닐 클로라이드(0.299g, 2.61mmol, 1.2eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 디클로로메탄(3 x 50mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 조 잔류물을 수득하고 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상에서 콤비-플래쉬로 정제하여 5-(2-시아노피리딘-4-일옥시)펜틸 메탄설포네이트(0.4g, 68.4%)를 수득하였다.
단계 3
DMF(5mL) 중 5-(2-시아노피리딘-4-일옥시)펜틸 메탄설포네이트(0.4g, 1.49 mmol, 1eq.)의 교반된 용액에 K2CO3(0.61g, 4.47mmol, 3eq.)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-하이드록시벤조니트릴(0.23g, 1.93mmol, 1.3eq.)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축 건조시켜 조 잔류물을 수득하고 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상의 콤비-플래쉬로 정제하여 4-(5-(3-시아노페녹시)펜틸옥시)피콜리노니트릴(0.2g, 43.67%)를 수득하였다.
분석 데이타
LCMS: 308[M+1] +
단계 4
톨루엔(6mL) 중의 NH4Cl(0.348g, 6.51mmol, 10eq.)의 교반된 현탁액에 트리메틸알루미늄(3.25mL, 6.51mmol, 10eq.)을 질소하에 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 4-(5-(3-시아노페녹시)펜틸옥시)피콜리노니트릴(0.2g, 0.65mmol, 1.0eq.)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃에서 메탄올(5mL)을 적가하여 급냉시킨 다음, 실온에서 30분 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 3M 수성 HCl 용액(50mL)으로 산성화하고 에틸 아세테이트(20mL)로 추출했다. 유기층을 분리하고 5N NaOH 용액(50mL)을 사용하여 수성층을 염기성화하고 20% 에탄올-에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 공비로 완전히 건조시켰다. 잔류물을 50% 에탄올-에틸 아세테이트 혼합물(2 x 50mL)로 분쇄하고 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발시켜 조 물질을 수득하고 이를 역상 HPLC로 정제하여 4-(5-(3-카르밤이미도일페녹시)펜틸옥시)피콜린이미다미드를 유리 염기로서 수득하였다. 이 고체를 0℃에서 에탄올(5mL) 중 1.25M HCl에 용해시키고 에탄올을 제거하고 잔류물을 동결건조하여 4-(5-(3-카르밤이미도일페녹시)펜틸옥시)피콜린이미다미드의 디하이드로클로라이드 염(30mg, 13.49%)을 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 342[M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65(brs, 2 H), 9.43(s, 2 H), 9.47(s, 2 H), 9.26 (brs, 2 H), 8.60(d, 1 H), 8.06(brs, 1 H), 7.51(m, 1 H), 7.41(m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 4.24(t, 2 H), 4.10(m, 2 H), 1.84(d, 4 H), 1.59(brs, 2 H).
실시예 16
5,5'-(부탄-1,4-디일비스(옥시))디피콜린이미다미드의 제조
Figure pct00122
단계 1
DMF(5mL) 중에 1,4-디브로모부탄(500mg, 2.31mmol, 1.0eq.) 용액에 K2CO3(960mg, 6.93mmol, 3.0eq.) 및 5-하이드록시피콜리노니트릴(612.35mg, 5.09 mmol, 2.2eq.)을 실온에서 첨가했다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(5 x 50mL)에 이어 1N NaOH 용액(3 x 30mL), 이어서 염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 조 물질을 수득하고, 이를 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상에서 콤비-플래쉬로 정제하여 5,5'-(부탄-1,4-디일비스(옥시))디피콜리노니트릴(250mg, 36.7%)을 수득하였다.
단계 2
톨루엔(10mL) 중 염화암모늄(334.5mg, 6.25mmol, 8.0eq.)의 현탁액에 트리메틸알루미늄(2M)(901.5mg, 3.13mL, 6.25mmol, 8.0eq.)을 0℃에서 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 5,5'-(부탄-1,4-디일비스(옥시))디피콜리노니트릴(230mg, 0.78mmol, 1.0 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가 15분 동안 교반하도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(5mL)로 희석하고 실온에서 30분 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50mL)로 세척했다. 수성층을 5N NaOH(15mL)로 염기성화하고 에탄올-에틸 아세테이트(5 x 80mL)의 1:5 혼합물 용액으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 물질을 얻고 이를 역상 HPLC로 정제하여 유리 염기로서 5,5'-(부탄-1,4-디일비스(옥시))디피콜린이미다미드를 수득하였다. 고체를 EtOH(5mL) 중 1.25M HCl에 용해시키고 용액을 진공하에 농축하고 동결건조하여 5,5'-(부탄-1,4-디일비스(옥시))디피콜린이미다미드 디히드로클로라이드(20mg, 7.8%)를 수득하였다.
분석 데이타
LCMS: 329[M+1] +
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.40(brs, 4H), 9.15(brs, 1H), 8.49(d, 2H), 8.30 (dd, 2H), 7.75(dd, 2H), 4.26(brs, 4H), 1.90(brs, 4H).
실시예 17
5-(3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로폭시)피콜린이미다미드의 제조
Figure pct00123
단계 1
DMSO(30mL) 중 벤질 알코올(5.35g, 49.5mmol, 1.2eq.)의 교반된 용액에 수소화나트륨(1.28g, 53.5mmol, 1.3eq.)을 0℃에서 조금씩 첨가하고 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 4-플루오로벤조니트릴(5g, 41.2mmol, 1eq.)을 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(200mL)에 붓고 침전물을 여과하고 진공하에 건조하여 4-(벤질옥시)벤조니트릴(6.97g, 80%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
MeOH 및 디옥산(1:1, 80mL) 용액 중의 4-(벤질옥시)벤조니트릴(6.9g, 32.9mmol, 1eq.)의 교반된 용액에 티오닐 클로라이드(39.23g, 329.7 mmol, 10eq.)를 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(500mL)로 희석하고 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜 메틸 4-(벤질옥시)벤즈이미데이트 하이드로클로라이드(5g, 62%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3
메탄올(100mL) 중 메틸 4-(벤질옥시)벤즈이미데이트 하이드로클로라이드(5g, 20.7mmol, 1eq.)의 교반된 용액에 메탄올(50mL) 중 7M 암모니아를 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 이어서 메탄올을 감압하에 완전히 증발시켜 4-(벤질옥시)벤즈이미다미드 (4.4g, 94%)를 수득하고 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4
THF(30mL) 중 4-(벤질옥시)벤즈이미다미드(2g, 8.8mmol, 1eq.)의 교반된 용액에 물(10mL)중 수산화나트륨(1.05g, 26.5mmol, 3eq.) 용액을 첨가하고, 이어 Boc 무수물(5.78g, 26.5mmol, 3eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하도록 두었다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50mL)를 사용하여 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 진공하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상의 콤비-플래쉬로 정제하여 tert-부틸(4-(벤질옥시)페닐)(이미노)메틸카르바메이트(1.5g, 71%)를 수득하였다.
단계 5
메탄올(100mL) 중의 tert-부틸(4-(벤질옥시)페닐)(이미노)메틸카르바메이트 (1.5g, 4.6mmol, 1eq.)의 교반된 용액에 Pd-C(300mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 대기하에 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 메탄올(30mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 tert-부틸(4-하이드록시페닐)(이미노)메틸카르바메이트(1.3g, 86%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6
아세톤(15mL) 중의 tert-부틸(4-하이드록시페닐)(이미노)메틸카르바메이트 (0.500g, 2.1mmol, 1eq.) 및 1,3-디브로모프로판(1.28g, 6.3mmol, 3eq.)의 교반된 용액에 탄산칼륨(0.434g, 3.1mmol, 1.5eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 고체를 여과로 제거하고 여액을 농축하여 유성 조 물질을 수득하고 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸(4-(3-브로모프로폭시)페닐)(이미노)메틸카르바메이트(340mg, 45%)를 수득하였다.
단계 7
DMF(10mL) 중의 (Z)-tert-부틸(5-하이드록시피리딘-2-일)메탄디일리덴디카르바메이트(0.280mg, 0.8mmol, 1eq.) 및 tert-부틸(4-(3-브로모프로폭시)페닐)(이미노)메틸카르바메이트(325mg, 0.9mmol, 1.1eq.)의 교반된 용액에 탄산칼륨(0.331mg, 2.4mmol, 3eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(5 x 50mL)에 이어 염수(20mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 조 물질을 얻었고, 이를 실리카겔 상 콤비-플래쉬로 정제하여 트리Boc-5-(3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로폭시)피콜린이미다미드(350mg, 69%)를 수득하였다.
단계 8
디옥산 중의 4M HCl 용액 중의 트리Boc-5-(3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로 폭시)피콜린이미다미드(0.350mg, 0.5mmol, 1eq.)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하도록 하였다. 반응의 진행은 1H NMR로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여액을 분리하고 진공하에 건조하여 5-(3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로폭시)피콜린이미다미드 다이하이드로클로라이드(152mg, 85%)를 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 313.15[M+1] +
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.40(brs., 2 H) 9.15(brs, 2 H) 9.20(brs, 2 H) 8.91 (brs, 2 H) 8.51(d, 1 H) 8.33(d, 1 H) 7.84(d, 2 H) 7.76(dd, 1 H) 7.18(m, 2 H) 4.37(t, 2 H) 4.28(t, 2 H) 2.24 - 2.31(m, 2 H).
실시예 18
5-{2-[(1R,3S)-3-[2-(4-카르밤이미도일페닐)에틸]사이클로헥실]에틸}피리딘 -2-카르복스이미다미드의 제조
Figure pct00124
단계 1
CHCl3(80mL) 중의 5-메틸피콜리노니트릴(5g, 42.30mmol, 1.0eq.) 용액에 AIBN(3.47g, 21.15mmol, 0.5eq.)에 이어 NBS(15.05g, 84.60mmol, 2.0eq.)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(150mL)로 희석하고 디클로로메탄(3 x 300mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 조 물질을 얻었고, 이를 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상의 콤비-플래쉬로 정제하여 5-(브로모메틸)피콜리노니트릴(2.5g, 30%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2
5-(브로모메틸)피콜리노니트릴(2.5g, 12.69mmol, 1.0 eq.) 및 트리에틸포스 파이트(2.7mL, 15.22mmol, 1.2eq.)의 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 교반하도록 두었다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 조 물질을 얻었고, 이를 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상에서 콤비-플래쉬로 정제하여 점성 액체로서 디에틸(6-시아노피리딘 -3-일)메틸포스포네이트(2.5g, 83%)를 수득하였다.
단계 3
THF(10mL) 중 디에틸(6-시아노피리딘-3-일)메틸포스포네이트(0.316g, 1.24 mmol, 1.5eq.)의 교반된 용액에 THF 중 1M 칼륨 tert-부톡사이드 용액(1.24mL, 1.24 mmol, 1.5eq.)을 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 15분 동안 동일한 온도에서 교반되도록 하였다. 이 용액에 THF(5mL) 중 4-(2-((1S,3S)-3-포르밀사이클로헥실)에틸)벤조니트릴(0.2g, 0.828mmol, 1eq.) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액(40mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 용리액으로서 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상에서 콤비-플래쉬로 정제하여 5-((E)-2-((1S,3S)-3-(4-시아노펜에틸)사이클로헥실)비닐)피콜리노니트릴(0.180g, 63.8%)을 수득하였다.
단계 4
메탄올(20mL) 중의 5-((E)-2-((1S,3S)-3-(4-시아노펜에틸)사이클로헥실)비닐)피콜리노니트릴(0.130g, 0.380mmol, 1eq.) 용액에 Pd-C(7mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 수소 대기하에 실온에서 교반하였다. 반응의 진행은 TLC 및 1H NMR로 모니터링되었다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하고 베드를 메탄올(20mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 5-(2-((1R,3S)-3- (4-시아노펜에틸)사이클로헥실)에틸)피콜리노니트릴(100mg)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5
톨루엔(5mL) 중 NH4Cl(161mg, 3.02mmol, 8eq.)의 현탁액에 톨루엔 중 2M 트리메틸알루미늄(1.5mL, 3.02mmol, 8eq.)을 0℃에서 적가하고 혼합물을 같은 온도에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 실온으로 가져와서 추가 10분 동안 교반되도록 하였다. 이 혼합물에 톨루엔(5mL) 중에 용해된 5-(2-((1R,3S)-3-(4-시아노펜에틸)사이클로헥실)에틸)피콜리노니트릴(130mg, 0.378mmol, 1eq.)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 이상 교반한 다음 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(5mL)로 희석하고 실온에서 15분 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 3M 수성 HCl(15mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(30mL)로 세척했다. 수성층은 3M 수성 NaOH 용액으로 염기성화하고 20% 에탄올-에틸 아세테이트 용액(3 x 50mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 조 물질을 수득하고 이를 역상 HPLC로 정제하여 유리 염기로서 원하는 생성물을 수득하였다. 고체를 에탄올(3mL) 중 1.25M HCl에 용해시키고 농축하여 얻은 고체를 동결건조하여 원하는 화합물을 디-HCl 염(20mg, 11.7%)으로 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 378.3[M+1] +
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.68(d, 1H) 8.10(d, 1H) 7.94(dd, 1H) 7.73 (d, 2H) 7.45(d, 2H) 2.85 - 2.70(m, 4H) 1.95 - 1.75(m, 4H), 1.70 - 1.50(m, 4H), 1.40 -1.20(m, 4H) 1.00 - 0.77(m, 2 H).
실시예 19
4-{[5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸]옥시}피리딘-2-카르복스이미다미드의 제조
Figure pct00125
단계 1
DMF(15mL) 중의 펜탄-1,5-디올(4.5g, 43.47mmol, 3.0eq.)의 교반된 용액에 NaH(360mg, 21.6mmol, 1.5eq.)를 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 4-클로로피리딘-2-카르보니트릴(2g, 14.4mmol, 1.0 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 4-클로로피리딘-2-카르보니트릴을 소비한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고 물(3 x 50mL)로 세척하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조유를 수득하고 이를 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상에서 콤비-플래쉬로 정제하여 4-[(5-하이드록시펜틸)옥시]피리딘-2-카르보니트릴(1g, 34.38%)를 수득 하였다.
분석 데이터
LCMS: 206([M+1]) +
단계 2
DMF(10mL) 중 4-[(5-하이드록시펜틸)옥시]피리딘-2-카르보니트릴(500mg, 2.42mmol, 1.0eq.)의 교반된 용액에 NaH(291mg, 7.27mmol, 1.5eq.)를 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 4-플루로벤조 니트릴(588mg, 4.85mmol, 2.0eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 4-[(5-하이드록시펜틸)옥시]피리딘-2-카르보니트릴을 소비한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고 물(3 x 20mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 에틸 아세테이트를 제거하여 조유를 얻었으며, 이를 용리액으로 에틸 아세테이트-헥산 시스템을 사용하여 실리카 겔상에서 콤비-플래쉬로 정제하여 4-{[5-(4- 시아노페녹시)펜틸]옥시}피리딘-2-카르보니트릴(300mg, 40.26%)을 수득하였다.
단계 3
톨루엔(10mL) 중의 NH4Cl(418mg, 7.81mmol, 8eq.)의 교반된 현탁액에 트리메틸알루미늄(4.0mL, 7.81mmol, 8eq.)을 질소하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 4-{[5-(4-시아노페녹시)펜틸]옥시}피리딘-2-카르보니트릴 (300mg, 0.97mmol, 1eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메탄올(5mL)을 적가하고 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 2M HCl 용액(150mL)으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 5N NaOH 용액(50mL)으로 염기성화하고 20% 에탄올-에틸 아세테이트(5 x 200mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 미량의 물을 톨루엔 공비 혼합물로 제거하여 고체 잔류 물을 얻었다. 고체를 1:1 에탄올-에틸 아세테이트(2 x 200mL)로 분쇄하고 여과하였다. 여액을 증발 건조시킨 다음 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 4-{[5-(4-카르밤 이미도일페녹시)펜틸]옥시}피리딘-2-카르복스이미다미드를 유리 염기로서 수득하였다. 이 고체를 0℃에서 에탄올(5mL) 중 1.25 M HCl에 용해시키고 물질을 증발 건조시킨 다음 동결건조하여 4-{[5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸]옥시}피리딘-2-카르복스이미다미드 하이드로클로라이드염(10 mg, 2.5%)으로 수득하였다.
분석 데이터
LCMS: 342[M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58(brs, 2H), 9.38(brs, 2H), 9.21(brs, 2H), 8.95 (brs, 2H), 8.60(d, 1H), 7.99(s, 1H), 7.84(d, 2H), 7.34(d, 1H), 7.15(d, 2H), 4.23(t, 2H), 4.12(t, 2H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.65-1.50(m, 2H).
실시예 20. 피리디닐 유사체 화합물의 세포독성
이 연구의 목적은 3개의 암 세포주에 대한 화합물 1-15의 잠재적인 세포 사멸 효과를 조사하는 것이다. 50% 억제 농도(IC50)는 상이한 화합물 농도에서 CellTiter-Glo™ 발광 세포 생존력 검정을 사용하여 다양한 암 세포주에서 이러한 화합물에 대해 결정되었다. 각 세포주(예: NCI-H209; NCI-H69; 및 SW1271)를 화합물 1-15로 처리하고 배양 배지는 0.2% [v/v] DMSO 비히클 대조군을 포함한다. 모든 세포는 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 10-20% 소 태아 혈청이 보충된 배지에서 배양되었다. NCI-H209; NCI-H69; 및 SW1271 세포주에 대한 IC50 값은 하기 표 2에 제시되어 있다.
표 2. 화합물 1 내지 15의 IC 50
Figure pct00126
*N/A, 결정되지 않음
실시예 21. 피리디닐 화합물의 세포독성
이 연구의 목적은 61개의 상이한 유형의 암 세포주에 대한 세포 독성에 대한 화합물 1의 효과를 조사하는 것이다. IC50은 위에서 설명한대로 CellTiter-Glo™를 사용하여 얻은 값이다. 표 3에 나타낸 각 세포주는 화합물 1, 기준 대조군으로서 표준 화학요법 약물인 시스플라틴으로 처리되었으며, 배양 배지는 0.2%[v/v] DMSO 비히클 대조군을 포함한다. 모든 암 세포주는 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 10-20% 소 태아 혈청이 보충된 배지에서 배양되었다. 표 3은 다양한 유형의 간암, 담관암종, 담낭암, 신장암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 위암, 결장암 및 골암에 대한 화합물 1의 IC50 값을 보여준다.
표 3. 화합물 1의 세포독성(IC 50 )
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
간 세포주
이 연구의 목적은 다양한 유형의 간암의 세포 생존력에 대한 화합물 1의 효과를 조사하는 것이다. 10개의 다른 간암 세포주가 연구에 사용되었다. 표 4에 제시된 각각의 간 세포주를 화합물 1, 펜타미딘, 기준 대조군으로서 치료의 표준(시스플라틴)으로 처리하고, 배양 배지는 0.2%[v/v] DMSO 비히클 대조군을 함유하고 상기 기재된 바와 같이 IC50 값을 얻었다. 상대 발광 단위로 표현된 CellTiter-Glo™ 세포 생존력 검정으로부터의 원시 데이터 값은 각 개별 플레이트에 대한 비히클에 대해 정규화되었으며, 발광 감소는 생존율(%)의 감소를 나타냈다. 데이터는 가변 기울기(비대칭 4-점 선형 회귀)가 있는 비-선형 시그모이드 플롯을 사용하여 GraphPad PRISM에서 분석되었으며 각 화합물에 대한 IC50 값이 생성되었다. 실험은 8일 동안 완전 성장 배지에서 펜타미딘, 화합물 1 및 치료의 표준 대조군 시스플라틴을 테스트했다. 세포를 처음 0일에 테스트 화합물로 처리한 다음 3일에 새로운 화합물 희석액으로 세포에 보충했다. 펜타미딘, 화합물 1 및 시스플라틴을 9개 농도 지점에서 테스트했다; 100, 33.33, 11.11, 3.70, 1.23, 0.41, 0.14, 0.05 및 0.02μM(최종 DMSO 농도 = 0.5%). 하나의 독립적인 실험이 수행되었으며 IC50 값은 아래 표 4에 요약되어 있다. 특히, 펜타미딘 및 화합물 1의 IC50 값은 Hep3B-luc에서 각각 0.8과 0.6μM이었다. 시스플라틴의 IC50 값은 5.1μM이었으며 과거 데이터와 일치했다.
표 4. 간 세포주의 IC 50
Figure pct00130
또한, 화합물 4, 5 및 19의 IC50도 유사한 실험에서 평가되었으며 표 5에 나타낸 바와 같이 간 세포주에 대해 강력한 세포 독성을 입증했다.
표 5. 화합물 4, 5, 및 19의 IC 50
Figure pct00131
표 6. 화합물 20 및 21
Figure pct00132
실시예 22. 간 동소 생체내 분석
본 연구에서, 간암에 대한 화합물 1의 생체내 치료 효과는 Hep3B2.1-7-Luc 세포주를 사용하는 동소 마우스 모델에서 평가되었다. BALB/c 누드 마우스에서 3 개 군의 동소 모델을 비히클, 10mg/kg의 화합물 1 및 20mg/kg의 화합물 1로 1주일 동안 경구(p.o.) Q3D로 치료한 다음 3주 동안 QD로 치료했다. 세 군의 광자/ s/106 단위로 측정된 총 유량(flux)의 결과는 도 1에 제시된다. 비히클 대조군에서 마우스의 평균 총 유량(광자/s/106)은 그룹화 후 28일에 1223.01 광자/s/106에 도달했다. 화합물 1(10mg/kg) 군 및 화합물 1(20mg/kg) 군에 대해 평균 총 유량(광자/s/106)은 그룹화 후 28일에 464.74 및 306.74이었다. 비히클 군과 비교하여, 화합물 1(10mg/kg) 군은 8일 내지 18일 및 28일에 상당한 항종양 효과를 나타냈고; 화합물 1(20mg/kg) 군은 8일 내지 28일까지 상당한 항종양 효과를 나타냈다(도 1). 화합물 1은 명백한 체중 감소없이 10mg/kg 및 20mg/kg 군 모두에서 잘 견디었다. 두 화합물 1 군 모두에서 28일까지 체중이 꾸준히 증가한 반면, 비히클 치료군의 마우스는 28일에 체중 감소를 나타냈다. 전체 간(종양 포함) 중량은 표 7 및 도 2에 제시된다.
표 7. 다른 치료군에서 마우스 전체 간(종양 포함) 무게
Figure pct00133
양방향 ANOVA 및 본페로니 포스트-테스트(Bonferroni post-test)에 기반한 비히클 대조군에서와 비교하여 화합물 1(10mg/kg) 군에서 종양 크기(신호 강도로 표시됨)는 25일에 상당한 차이를 보였고 28일에 매우 상당한 차이를 나타냈고; 화합물 1(20mg/kg)의 종양 크기는 22일 내지 28일에 매우 상당한 차이를 나타냈다.
비모수 ANOVA에 이어 크루스칼-웰리스(Kruskal-Wallis) 테스트를 사용한 통계적 분석에 기반한 비히클 대조군에서와 비교하여 화합물 1(10mg/kg) 군의 종양 크기는 치료일 동안 상당한 차이를 나타내지 않았으며; 및 화합물 1(20mg/kg)의 종양 크기는 28일에 상당한 차이를 보였고 25일에 매우 상당한 차이를 나타냈다.
던네트(Dunnett) 포스트-테스트와 조합된 단방향 ANOVA를 수행하여 비히클과 치료군 사이의 혈청-유래 혈액 화학(ALT, AST, ALP, TP, ALB, UA, UREA, Glu, TC, TG, Ca, Mg, P, CK, LDH, GLB, A/G 및 CREA)의 결과를 비교했다. 비모수 ANOVA에 이어 크루스칼-웰리스 테스트를 수행하여 비히클 및 치료군 간에 혈청 유래 혈액 화학(ALT, AST 및 ALP 포함)을 비교했다. 두 치료군(10mg/kg 및 20mg/kg)은 용량 의존적 방식으로 간 손상/손상 마커, 즉 ALT 및 AST의 수준에서 상당한 감소를 보였으며, 이는 화합물 1을 사용한 치료가 간 종양 부담을 감소시킴으로써 간 기능을 향상시켰음을 시사한다(도 4).
요약하면, 화합물 1은 테스트된 두 용량 수준에서 잘 견디었다. 또한, 20mg/kg으로 투여된 화합물 1은 25일 및 28일에 BALB/c 누드 마우스에서 Hep3B2.1-7-Luc 간 동소 모델에 대해 상당한 생체내 항종양 활성을 나타냈다(도 1-4).
실시예 23. BALB/c 누드 마우스에서 화합물 1의 내성
이 연구의 목적은 BALB/c 누드 마우스에서 비-종양 보유 마우스에서 화합물 1 내성을 평가하는 것이다. 혈장, 간, 신장, 결장 및 방광뿐만 아니라 혈청-유래 혈액 화학에서 화합물 1 노출을 테스트하였다.
재료
체중이 약 19-23g인 6-8주령의 암컷 BALB/c 누드 마우스 36마리를 일정한 온도(20 ~ 26℃)와 습도(40-70%)에서 케이지 당 3마리의 동물로 개별 환기 케이지에 두었다. 동물은 전체 연구 기간 동안 방사선 멸균 건조 과립 식품 및 멸균 식수를 자유롭게 이용할 수 있었다. 연구 설계의 세부 사항은 표 8에 제시된다.
표 8. 실험 설계
Figure pct00134
그룹화 후, 동물의 이환율 및 사망률을 매일 확인하였다. 일상적인 모니터링 시간에 동물은 이동성, 음식 및 물 소비, 체중 증가/감소와 같은 행동에 대한 영향을 측정했다. 체중은 매일 측정되었다. 사망 및 기타 임상 징후가 기록되었다.
각 군의 동물을 테스트하고 혈장, 신장, 간, 결장 및 방광에서의 화합물 농도뿐만 아니라 혈액 화학 테스트를 위해 두 가지 다른 시점에서 샘플을 수집했다. 첫 번째 샘플링은 21일에 마지막 투여(0h) 직전에 수행되었고; 두 번째 샘플링은 21일 마지막 투여 후 1시간(1h)에 수행되었다. 샘플링 방법에 대한 자세한 설명은 다음과 같다:
혈청 수집: 약 500uL의 혈액을 1.5mL 튜브에 수집했다. 모든 샘플을 원심분리 전에 실온에서 30분 동안 둔 후 혈액을 6,000rpm, 4℃에서 5분 동안 원심분리하여 혈청을 얻었다. 혈액 정기 검사를 위해 혈청 샘플을 -80℃ 냉동고로 옮겨 보관했다.
혈장 수집: 혈장용 항응고제인 2K-EDTA를 함유하는 1.5mL 튜브에 약 200uL 혈액을 수집했다. 노출 분석을 위해 혈장을 -80℃ 냉동고로 옮겨 보관했다.
신장 수집: 각 마우스의 왼쪽 신장을 수집하고, 무게를 재고, 드라이 아이스에서 얼린 다음 노출 분석을 위해 보관하기 위해 -80℃ 냉동고로 옮겼다. 오른쪽 신장은 파라핀 임베딩 및 H & E 염색 및 이미지 분석을 위해 24시간 동안 중성 포르말린에 고정된 다음 70% EtOH에 고정되었다.
간 수집: 각 마우스의 왼쪽 간엽을 수집하여 둘로 나누었다. 한 부분의 무게를 재고 드라이 아이스로 냉동한 다음 후속 노출 분석을 위해 보관하기 위해 -80℃ 냉동고로 옮겼다. 다른 부분은 파라핀 임베딩 및 H & E 염색 및 이미지 분석을 위해 24시간 동안 중성 포르말린에 고정된 다음 70% EtOH에 고정되었다.
결장 수집: 전체 결장을 수집한 다음 차가운 PBS 용액으로 전체 결장을 수동으로 관류하여 대변 물질을 제거했다. 마지막으로 결장을 가로로 열고 부드럽게 문질렀다. 각 마우스의 전체 결장을 수집하고 무게를 재고 드라이 아이스에서 냉동 한 다음 보관을 위해 -80℃ 냉동고로 옮겼다. 군 5(화합물 1, 20mg/kg, p.o. QD * 21 그룹)의 전체 결장을 노출 분석을 위해 저장했다.
방광 수집: 각 마우스의 방광을 수집하고, 무게를 재고, 드라이 아이스에서 얼린 다음 보관을 위해 -80℃ 냉동고로 옮겼다. 군 5(화합물 1, 20mg/kg, p.o. QD * 21 그룹)의 방광은 노출 분석을 위한 생검정을 위해 저장되었다. 다른 것은 미정(TBD).
결과
마우스 체중 변화 및 상대적인 체중 변화 백분율(RCBW)을 도 5 및 6에 제시되었다. 전반적으로, 화합물 1은 5mg/kg QD, 10mg/kg QD, 10mg/kg Q2D 및 20mg/kg QD 군에서 관찰된 명백한 체중 감소없이 잘 견디었으나, 화합물 1(40mg/kg QD)군의 체중은 비히클 대조군과 비교하여 20일 및 21일에 통계적으로 상당한 방식으로 더 낮았다(도 5 및 6). 연구 기간 동안 모든 실험군에서 마우스가 죽지 않았다.
실시예 24. 화합물 1 및 화합물 5의 간에서 약동학
화합물 1(20mg/kg), 화합물 5(10mg/kg) 및 펜타미딘(20mg/kg)을 PK에 대해 테스트했다. 조직 샘플은 상기 실시예 23에 기재된 바와 같이 수집되었다. 간단히, 가벼운 이소플루란 마취 하에 0.5, 1, 3, 8, 48 및 72시간에 마우스의 후안와 신경총으로부터 혈액 샘플(대략 50-60μL)을 수집하였다. 혈장 샘플을 2,000xg에서 6 분 동안 원심분리하여 분리하고 생분석까지 -70±10℃ 이하에서 보관했다. 혈액 수집 직후, 동물을 과잉 CO2 질식을 사용하여 안락사시키고 각 시점에서 5마리의 마우스 세트에서 샘플을 수집했다. 수집된 조직 샘플을 빙냉 PBS에 즉시 담그고 3회 헹구고(5-10초/헹굼으로 각 헹굼마다 일회용 페트리 접시에서 ~ 5-10mL 신선한 PBS를 사용하여 헹굼) 블로팅 페이퍼에서 건조시켰다. 조직 샘플은 빙냉 인산염 완충 식염수(pH7.4)를 사용하여 균질화되었고 균질액은 분석 전까지 -70±10℃ 이하에서 보관되었다. 간 샘플을 제외하고 총 균질물 부피는 조직 중량의 3배였으며 총 균질물 부피는 간 중량의 10배였다. 생분석 과정은 목적에 맞는 LC-MS/MS 방법으로 결정되었다.
테스트 화합물을 블랭크 혈장에 스파이킹(spiking)하여 보정 표준을 제조하였다. 10μL의 작업 교정 표준을 190μL의 블랭크 마우스 혈장 또는 조직 균질액에 스파이크되어 선형 스파이크된 교정 표준을 생성했다. 교정기 농도는 5,000, 2,000, 1,000, 200, 100, 20, 10, 2 및 1ng/mL였다. 교정 표준 샘플은 테스트 샘플과 함께 처리되었다. 25μL 분취량의 혈장 또는 조직 균질물 테스트 샘플을 내부 표준 물질(500 ng/mL 글리피자이드(Glipizide))을 함유하는 100μL의 아세토니트릴로 처리했다. 샘플을 5분 동안 와동시켰다. 샘플은 4℃에서 4000rpm의 속도로 10분 동안 원심분리되었다. 원심분리 후, 100μL의 투명한 상청액을 96-웰 플레이트에 옮기고 LC-MS/MS를 사용하여 분석했다. 킨텍스 폴라(Kintex Polar) 컬럼(C18, 100 X 4.6mm, 5μ) 및 컬럼 오븐 온도 45℃를 사용하여 크로마토그래피 분리를 수행했다. 화합물 1 diHCl의 경우 이동상 A는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 함유한 물이었고; 이동상 B는 10mM 암모늄 포르메이트이었다. 그러나, 펜타미딘 및 화합물 5의 이동상 A는 0.1% 포름산이 포함된 물이고 이동상 B는 0.1% 포름산이 포함된 아세토니트릴이었다.
화합물 1에 대한 구배 프로그램은 다음과 같았다: 5% B(1-2.40분), 90% B (2.60-3.00분), 및 B에 대한 초기 값은 90%. 보유율은 분당 1.47이었고 내부 표준 글리피자이드는 9분당 1이었다. 컬럼은 45℃에서 유지되었다. 펜타미딘 및 화합물 5의 경우, 양이온 모드에서 작동하는 터보 이온 스프레이(Turbo Ion Spray) 인터페이스를 갖는 AB 사이엑스(Sciex) API5000의 233 매스스펙(MassSpec)을 사용하여 분석을 수행했다. 정량화는 다중 반응 모니터링(MRM) 방법을 사용하여 수행되었으며화합물 5의 경우 (m/z)의 전이가 328 a(m/z) 311이고 에독사반(Edoxaban, 내부 표준 물질)의 경우 (m/z) 548 a(m/z) 366이었다. 반면 펜타미딘의 경우 (m/z) 341 a(m/z) 324 이고 베랍밀(Verapmil, 내부 표준)의 경우 (m/z) 548 a(m/z) 366이다.
화합물 5에 대한 구배 프로그램은 다음과 같았다: 10% B(0-0.2분), 95% B (1.5-2분), B에 대한 초기 값은 10%이었고 2.6분에서 중단되었다. 유속은 0.5mL/분이었다. 펜타미딘에 대한 구배 프로그램은 다음과 같았다: 10% B(0-0.2분), 95% B (1.4-2분), B에 대한 초기 값은 10%이었고 2.5분에서 중단되었다. 유속은 0.5mL/분이었다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 1(20mpk) 및 화합물 5(10mpk)는 경구 투여 (p.o.) 후 펜타미딘(20mpk)보다 간에 더 많은 노출을 나타냈다. 화합물 1(20mpk, p.o.)에 대한 용량에 대한 Cmax의 정규화시 펜타미딘(20mpk, p.o.)보다 거의 7배 더 높았다. 10mpk, p.o로 투여된 화합물 5는 20mpk, p.o로 투여된 화합물 1과 유사한 노출 속도를 나타냈다. 화합물 1과 5 모두 펜타미딘보다 더 높은 반감기를 보여 주었다. 화합물 5는 화합물 1보다 더 높은 반감기(대략 3배)를 나타냈다. 도 8은 간/신장/소장/회장/혈장에서 화합물 1의 노출 비율을 도시한다.
요약하면, 화합물 1 및 화합물 5는 간뿐만 아니라 소장 및 회장에서 증가된 노출을 나타내는 반면, 혈장에 대한 노출은 다른 조직에 비해 낮았다.
실시예 25. 화합물 1의 세포독성의 시험관내 평가
실험은 8일 동안 완전 성장 배지에서 펜타미딘, 화합물 1 및 치료의 표준 대조군인 시스플라틴을 테스트했다. Hep-3b 세포를 처음 0일에 테스트 화합물로 처리한 다음 3일에 새로운 화합물 희석액으로 세포에 보충했다. 화합물 1, 펜타미딘 및 시스플라틴을 9가지 농도 지점에서 테스트했다: 100μM, 33.33μM, 11.11μM, 3.70μM, 1.23μM, 0.41μM, 0.14μM, 0.05μM 및 0.02μM(최종 DMSO 농도 = 0.5%). 상대 발광 단위로 표현된 CellTiter-Glo™ 세포 생존력 검정의 원시 데이터 값은 각 개별 플레이트에 대한 비히클에 대해 정규화되었으며, 발광 감소는 생존율(%)의 감소를 나타낸다. 데이터는 가변 기울기(비대칭 4-점 선형 회귀)가 있는 비선형 시그모이드 플롯을 사용하여 GraphPad PRISM에서 분석되었으며 각 화합물에 대한 IC50 값이 생성되었다. 용량-반응 곡선은 도 7에 도시되어 있다. IC50 값은 정규화된 용량-반응 곡선을 기반으로 생성되었다. 펜타미딘 및 화합물 1의 IC50 값은 Help-3b lux에서 각각 0.8 및 0.6μM이었다. 시스플라틴(5.1μM)의 IC50 값은 과거 데이터와 일치했다.
실시예 26 결장 동소 생체내 연구
이 실시예는 동소 결장암 연구에서 종양 성장에 대한 화합물 1의 내성 및 효과를 보여준다.
방법
30μl의 DPBS에 현탁된 약 2.0x 루시페라제 안정적 발현 결장암 종양 세포(COLO 205-Luc) 세포를 BALB/c 누드 마우스의 맹장벽에 주사하였다.
종양 이식 후 20일째에 그룹화하기 위해 동물을 선택하고, 이때는 이들의 생체발광 강도가 3회 연속 측정에 대해 증가하였을 때이며, 이는 종양이 성장기에 있음을 나타낸다(평균 생체발광 측정이 2.13 x 107 광자/초에 도달함). 동물은 생체발광 강도에 따라 계층화된 무작위화를 수행하는 엑셀-기반 무작위화 소프트웨어를 사용하여 군으로 지정되었다. 실험 설계표에 나타난 바와 같이 미리 결정된 요법에 따라 치료가 시작되었다.
마우스에게 화합물 1을 매일 10mg/kg, 매일 20mg/kg, 1일 2회 10mg/kg, 1일 2회 20mg/kg, 또는 매일 40mg/kg으로 투여하였다.
표 9 테스트 제품 제조에 대한 설명
Figure pct00135
주요 효능 종점은 생체발광(강도 값 및 기준선으로부터의 변화)이었다. 외과 적으로 접종된 마우스의 체중을 측정하고 150mg/kg의 용량으로 루시페린을 복강내 투여하였다. 루시페린 주사 10분 후, 동물을 산소와 이소플루란의 혼합 가스로 미리 마취시켰다. 동물이 완전한 마취 상태에 있을 때 마우스를 IVIS(Lumina II) 이미징 시스템을 사용하여 생체발광 측정을 위해 이미징 챔버로 이동시켰다. 원발성 및 전이성 종양을 포함한 전체 동물 신체의 생체발광을 측정하고 일주일에 한 번 기록했다.
다음 공식을 사용하여 각 군에 대해 종양 성장 억제(TGI)를 계산하였다: TGI(%) = [1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100; Ti는 주어진 날짜에 치료군의 평균 종양 생체발광 값이고, T0은 0일에 치료군의 평균 종양 생체발광 값이고, Vi는 Ti와 같은 날 비히클 대조군의 평균 종양 생체발광 값이고, V0는 0일에 비히클 군의 평균 종양 생체발광 값이다.
연구 종료시에 종양 중량을 측정하였다. T/C중량 값(%)은 다음 공식을 사용하여 계산되었다: T/C중량 % = T중량/C중량×100%, 여기서 T중량 및 C중량는 각각 치료된 군 및 비히클 대조군의 평균 종양 중량이다.
세 개 이상의 군 간의 비교를 위해 단방향 ANOVA을 수행했다. 비-상당한 F-통계량(오류 분산에 대한 치료 분산의 비율)을 구한 경우, 던네트 t(2-면)를 사용하여 군 간 비교를 수행했다. 모든 데이터는 SPSS 17.0을 사용하여 분석되었다. p <0.05는 통계적으로 상당한 것으로 간주된다.
결과
독성의 간접 측정으로서 동물 체중을 정기적으로 모니터링하였다. 화합물 1 투여의 결과로 명백하게 체중이 감소된 군은 없었다(표 10 및 도 10). 도 10은 투여 첫날로부터의 상대적인 체중 변화(%)를 보여준다. 데이터 포인트는 체중에서 % 군 평균 변화를 나타낸다. 오차 막대는 평균의 표준 오차(SEM)를 나타낸다. 죽음도 없고 이환율도 없었다. 따라서, 종양-보유 BALB/c 누드 마우스에 화합물 1의 투여와 관련된 명백한 독성은 없다.
표 10. 다른 군에서 마우스의 체중 변화
Figure pct00136
화합물 1로의 치료에 대한 반응으로 종양 크기를 측정하기 위해 생체발광을 사용하였다.
표 11. 시간 경과에 따른 상대적 생체발광(%)
Figure pct00137
도 11은 종양 성장의 척도로서 시간 경과에 따른 상대적 생체발광의 플롯이다.
이 연구는 화합물 1이 심각한 독성을 갖지 않고 잘 견디는 것을 보여준다. 또한, 매일 20mg/kg 또는 40mg/kg의 용량으로 투여되는 화합물 1이 종양 성장을 감소시키는 데 효과적일 수 있음을 나타내는 비-통계적으로 상당한 경향이 관찰되었다. 40mg/kg 매일 투여 요법을 평가하는 추가 연구가 실시예 27에 따라 수행될 수있다.
실시예 27 40mg/kg 매일 투여량에서 후속 결장 동소 생체내 연구
방법
30μl의 DPBS에 현탁된 대략 2.0 x 106개의 Colo205-luc2 세포를 BALB/c 누드 마우스의 맹장벽에 주사한다.
동물은 종양 이식 후 20일째에 그룹화를 위해 선택되며, 이때 생체발광 강도가 3회 연속 측정동안 증가되었으며, 이는 종양이 성장기에 있음을 나타낸다(평균 생체발광 측정 값이 2.13 x 107 광자/초에 도달함). 동물은 생체발광 강도에 기초하여 계층화된 무작위화를 수행하는 엑셀-기반 무작위화 소프트웨어를 사용하여 군으로 할당된다. 마우스에게 화합물 1을 매일 40mg/kg으로 투여한다.
주요 효능 종점은 생체발광(강도 값 및 기준선으로부터의 변화)이다. 외과 적으로 접종된 마우스의 체중을 측정하고 150mg/kg의 용량으로 루시페린을 복강내 투여하였다. 루시페린 주사 10분 후, 동물을 산소와 이소플루란의 혼합 가스로 미리 마취시켰다. 동물이 완전한 마취 상태에 있을 때 마우스를 IVIS(Lumina II) 이미징 시스템을 사용하여 생체발광 측정을 위해 이미징 챔버로 이동시켰다. 원발성 및 전이성 종양을 포함한 전체 동물 신체의 생체발광을 측정하고 일주일에 한 번 기록했다.
다음 공식을 사용하여 각 군에 대해 종양 성장 억제(TGI)를 계산하였다: TGI(%) = [1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100; Ti는 주어진 날짜에 치료군의 평균 종양 생체발광 값이고, T0은 0일에 치료군의 평균 종양 생체발광 값이고, Vi는 Ti와 같은 날 비히클 대조군의 평균 종양 생체발광 값이고, V0는 0일에 비히클 군의 평균 종양 생체발광 값이다.
연구 종료시에 종양 중량을 측정하였다. T/C중량 값(%)은 다음 공식을 사용하여 계산되었다: T/C중량 % = T중량/C중량 x 100%, 여기서 T중량 및 C중량는 각각 치료된 군과 비히클 대조군의 평균 종양 중량이다.
세 개 이상의 군 간의 비교를 위해 단방향 ANOVA을 수행했다. 비-상당한 F-통계량(오류 분산에 대한 치료 분산의 비율)을 구한 경우, 던네트 t(2-면)를 사용하여 군 간 비교를 수행했다. 모든 데이터는 SPSS 17.0을 사용하여 분석되었다.
실시예 28 신장 동소 생체내 연구
Balb/c 누드 마우스에게 40ul의 DPBS 중 4x10^6 루시페라제 안정적 발현 신장암 종양 세포(ACHN-Luc)를 주사한다.
원발성 및 전이성 종양을 포함한 전체 동물 신체의 생체발광이 측정되고 이미지가 기록된다.
치료를 시작하기 전에, 모든 동물의 체중을 측정하고 체중을 기준으로 계층화된 무작위화를 수행하는 엑셀-기반 무작위화 소프트웨어를 사용하여 두 군으로 배정한다. 이는 모든 군을 기준선에서 비교가능하게 한다. 테스트 동물은 21일 동안 매일 40mg/kg 화합물을 투여받는다.
Figure pct00138
생체발광 및 동물 체중은 시간 경과에 따라 측정된다.
열거된 실시형태
1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00139
여기에서:
Figure pct00140
는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내고;
m 또는 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
Z1 또는 Z2는 독립적으로 O, S, SO2, NR3, 또는 CR5R6이고;
Y1 내지 Y10은 각각 독립적으로 N 또는 CR7이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고,
또는 R2와 함께 취해진 R1은 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리(예를 들어,
Figure pct00141
)같은 사이클릭기를 형성하고,
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소, 할로, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고,
또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하고;
R7은 독립적으로 수소, 할로, 또는 아미딘(-Am)
Figure pct00142
이다.
2. 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00143
화학식 (II)
여기에서:
Figure pct00144
는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내고;
m 또는 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
Z1 또는 Z2는 독립적으로 O, S, SO2, NR3, 또는 CR5R6이고;
X는 독립적으로 N 또는 CR7이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고,
또는 R2와 함께 취해진 R1은 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리같은 사이클릭기를 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소, 할로, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고,
또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하고;
R7은 독립적으로 수소 또는 할로이다.
3. 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00145
화학식 (III)
여기에서:
Figure pct00146
는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내고;
m 또는 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
Z1 또는 Z2는 독립적으로 O, S, SO2, NR3, 또는 CR5R6이고;
X는 독립적으로 N 또는 CR7이고;
여기에서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이거나,
또는 R2와 함께 취해진 R1은 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리같은 사이클릭기를 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소, 할로, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고,
또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하고;
R7은 독립적으로 수소 또는 할로이다.
4. 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00147
화학식 (IV)
여기에서:
Figure pct00148
는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내고;
m 또는 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
Z1 또는 Z2는 독립적으로 O, S, SO2, NR3, 또는 CR5R6이고;
X는 독립적으로 N 또는 CR7이고;
여기에서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이거나,
또는 R2와 함께 취해진 R1은 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리같은 사이클릭기를 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소, 할로, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고,
또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하고;
R7은 독립적으로 수소 또는 할로이다.
5. 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00149
화학식 (V)
여기에서:
Figure pct00150
는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내고;
Z1 또는 Z2는 독립적으로 O, S, SO2, NR3, 또는 CR5R6이고;
Y1- 내지 10는 독립적으로 N 또는 CR7이고,
여기에서:
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이거나,
또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하고;
R7은 독립적으로 수소, 할로 또는 아미딘(-Am)
Figure pct00151
이고: 및
R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고, 임의로 치환된다.
6. 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00152
화학식 (VI)
여기에서:
Figure pct00153
는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내고;
Z1 또는 Z2는 독립적으로 O, S, SO2, NR3, 또는 CR5R6이고;
X는 독립적으로 N 또는 CR7이고,
여기에서:
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고,
또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하고;
R7은 독립적으로 수소, 할로 또는 아미딘(-Am)
Figure pct00154
이고;
R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고, 임의로 치환된다.
7. 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00155
화학식 (VII)
여기에서:
Figure pct00156
는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내고;
Z1 또는 Z2는 독립적으로 O, S, SO2, NR3, 또는 CR5R6이고;
X는 독립적으로 N 또는 CR7이고,
여기에서:
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이거나,
또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하고;
R7은 독립적으로 수소, 할로 또는 아미딘(-Am)
Figure pct00157
이고;
R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고, 임의로 치환된다.
8. 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00158
화학식 (VIII)
여기에서:
Figure pct00159
는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내고;
Z1 또는 Z2는 독립적으로 O, S, SO2, NR3, 또는 CR5R6이고;
X는 독립적으로 N 또는 CR7이고,
여기에서:
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이거나,
또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하고;
R7은 독립적으로 수소, 할로 또는 아미딘(-Am)
Figure pct00160
이고;
R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고, 임의로 치환된다.
9. 다음으로 구성된 군에서 선택된 화합물:
5-(5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸옥시)피콜린이미다미드;
6-((5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸)옥시)니코틴이미다미드;
5-((5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸)옥시)피리미딘-2-카르복스이미다미드;
5-((5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸)옥시)피라진-2-카르복스이미다미드;
5-(4-(4-카르밤이미도일페녹시)부톡시)피콜린이미다미드;
5-(4-(4-카르밤이미도일페녹시)부톡시)피콜린이미다미드;
5,5'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))비스(피라진-2-카르복스이미다미드);
6,6'-(헵탄-1,7-디일)디피콜린이미다미드;
5,5'-(헵탄-1,7-디일)디니코틴이미다미드;
6,6'-(헵탄-1,7-디일)디니코틴이미다미드;
5-(5-(3-카르밤이미도일페녹시)펜틸옥시)피콜린이미다미드;
4-({5-[(6-시아노피리딘-3-일)옥시]펜틸}옥시)피리딘-2-카르보니트릴;
5-(((1r,4r)-4-(4-카르밤이미도일페녹시)사이클로헥실)옥시)피콜린이미다미드;
5-(((1s,4s)-4-(4-카르밤이미도일페녹시)사이클로헥실)옥시)피콜린이미다미드;
4-(5-(3-카르밤이미도일페녹시)펜틸옥시)피콜린이미다미드;
5,5'-(부탄-1,4-디일비스(옥시))디피콜린이미다미드;
5-(3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로폭시)피콜린이미다미드;
5-{2-[(1R,3S)-3-[2-(4-카르밤이미도일페닐)에틸]사이클로헥실]에틸}피리딘 -2-카르복스이미다미드;
4-{[5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸]옥시}피리딘-2-카르복스이미다미드;
5-({5-[(6-카르밤이미도일피리딘-3-일)옥시]펜틸}옥시)피리딘-2-카르복스이미다미드; 및
4-({5-[(2-카르밤이미도일피리딘-4-일)옥시]펜틸}옥시)피리딘-2-카르복스이미다미드.
10. 다음 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00161
11. 다음 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00162
12. 암을 앓고 있는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법으로서, 상기 화학식 (I)은 다음과 같다:
Figure pct00163
화학식 (I)
여기에서:
Figure pct00164
는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내고;
m 또는 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
Z1 또는 Z2는 독립적으로 O, S, SO2, NR3, 또는 CR5R6이고;
Y1 내지 Y10는 독립적으로 N 또는 CR7이고,
여기에서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이거나,
또는 R2와 함께 취해진 R1은 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리(예를 들어,
Figure pct00165
)같은 사이클릭기를 형성하고;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소, 할로, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고,
또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하고;
R7은 독립적으로 수소, 할로 또는 아미딘(-Am)
Figure pct00166
이다.
13. m이 1이고, n이 1인, 실시형태 12의 방법.
14. m이 1이고, n이 0인, 실시형태 12의 방법.
15. m이 0이고, n이 1인, 실시형태 12의 방법.
16. m이 1이고, n이 2인, 실시형태 12의 방법.
17. m이 2이고 n이 1인, 실시형태 12의 방법.
18. m이 2이고, n이 2인, 실시형태 12의 방법.
19. m이 0이고, n이 0인, 실시형태 12의 방법.
20. Z1 또는 Z2는 N, O 및 S의 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 임의로 치환되는, 실시형태 12의 방법.
21. Z1 또는 Z2는 독립적으로 임의로 치환된 S인, 실시형태 12의 방법.
22. Z1 또는 Z2는 독립적으로 임의로 치환된 O인, 실시형태 12의 방법.
23. Z1 또는 Z2는 독립적으로 임의로 치환된 N인, 실시형태 12의 방법.
24. Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3이 수소인, 실시형태 12의 방법.
25. Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴의 군으로부터 선택되는, 실시형태 12의 방법.
26. Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3 또는 CR5R6인, 실시형태 12의 방법.
27. Z1이 NR3이고, R3이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, Z2가 CR5R6이고, 여기서 R5 또는 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이거나 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9 원 고리를 형성하는, 실시형태 12의 방법.
28. Z1 또는 Z2는 독립적으로 CR5R6이고, R5 또는 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이거나, R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9를 형성하는, 실시형태 12의 방법.
29. R5 또는 R6이 독립적으로 수소인, 실시형태 28의 방법.
30. Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인, 실시형태 12의 방법.
31. Z1 또는 Z2는 독립적으로 O, S 또는 SO2인 실시형태 12의 방법.
32. Y3 및 Y8이 아미딘에 부착된, 실시형태 12의 방법.
33. Y3 및 Y7이 아미딘에 부착된, 실시형태 12의 방법.
34. Y2 및 Y7이 아미딘에 부착된, 실시형태 12의 방법.
35. R1 및 R2가 독립적으로 수소인, 실시형태 12의 방법.
36. R2와 함께 취해진 R1이 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9 원 사이클릭기(예를 들어,
Figure pct00167
)을 형성하는, 실시형태 12의 방법.
37. R2와 함께 취해진 R1이 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬을 형성하는 실시형태 12의 방법.
38. R2와 함께 취해진 R1이 6원 사이클로알킬을 형성하는, 실시형태 12의 방법.
39. R2와 함께 취해진 R1이 7원 사이클로알킬을 형성하는, 실시형태 12의 방법.
40. Y1, 2, 4, 5, 6, 및 8 이 CR7(예를 들어, -CH)이고; Y2는 N이고; Y3 및 Y7이 아미딘에 부착된, 실시형태 12의 방법.
41. Y1, 4, 5, 6, 및 7이 -CH이고; Y2는 N이고; Y3 및 Y8은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘인, 실시형태 12의 방법.
42. Y1, 4, 5, 6, 및 8이 -CH이고; Y3는 N이고; Y2 및 Y7은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘인, 실시형태 12의 방법.
43. Y1, 4, 5, 6, 및 8이 -CH이고; Y3는 N이고; Y2 및 Y7은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘이고, 여기서 m은 1이고 n은 0인, 실시형태 12의 방법.
44. Y1, 4, 5, 및 6이 -CH이고; Y3 및 Y8은 N이고, Y2 및 Y7은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘이고, 여기서 m은 1이고 n은 0인, 실시형태 12의 방법.
45. 상기 암이 간암, 담관암종, 골육종, 흑색종, 유방암, 신장암, 전립선암, 위암, 대장암, 갑상선암, 두경부암, 난소암, 췌장암, 신경암, 폐암, 자궁암, 백혈병 및 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되는, 실시형태 12의 방법. .
46. 상기 암이 간암인, 실시형태 45의 방법.
47. 상기 암이 담관암종인, 실시형태 45의 방법.
48. 상기 암이 전립선암인, 실시형태 45의 방법.
49. 상기 암이 췌장암인, 실시형태 45의 방법.
50. 상기 암이 폐암인, 실시형태 45의 방법.
51. 상기 암이 소세포 폐암인, 실시형태 45의 방법.
52. 상기 암이 비-소세포 폐암인, 실시형태 45의 방법.
53. 상기 암이 유방암인, 실시형태 45의 방법.
54. 상기 암이 대장암인, 실시형태 45의 방법.
55. 상기 암이 신장암인, 실시형태 45의 방법.
56. 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.5 mg/kg, 0.6mg/kg, 약 0.7mg/kg, 약 0.8mg/kg, 약 0.9mg/kg, 약 1mg/kg, 약 2mg/kg, 약 3mg/kg, 약 4mg/kg, 약 5mg/kg, 약 6mg/kg, 약 7mg/kg, 약 8mg/kg, 약 9mg/kg, 약 10mg/kg, 약 15mg/kg, 약 20mg/kg, 약 30mg/kg, 약 40mg/kg, 약 50mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70mg/kg, 약 80mg/kg, 약 90mg/kg, 약 100mg/kg, 약 110mg/kg, 약 120mg /kg, 약 130mg/kg, 약 140mg/kg, 약 150mg/kg, 약 160mg/kg, 약 170mg/kg, 약 180 mg/kg, 약 190mg/kg, 약 200mg/kg, 약 210mg/kg, 약 220mg/kg, 약 230mg/kg, 약 240mg/kg, 약 250mg/kg, 약 260mg/kg, 약 270mg/kg, 약 280mg/kg, 약 290mg/kg, 약 300mg/kg, 약 350mg/kg, 약 400mg/kg, 약 450mg/kg, 약 500mg/kg 또는 약 600mg/kg의 용량으로 경구로, 정맥내로 또는 피하로 대상체(예를 들어, 인간 환자)에게 투여되는, 실시형태 12의 방법.
57. 상기 대상체가 인간 환자인, 실시형태 12의 방법.
58. 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간 환자에게 경구로 투여되는, 실시형태 12의 방법.
59. 상기 대상체에게 매일 약 1mg/kg 내지 약 200mg/kg 투여되는, 실시형태 12의 방법.
60. 상기 대상체에게 매일 약 1mg/kg 내지 약 100mg/kg 투여되는, 실시형태 12의 방법.
61. 상기 대상체에게 매일 약 1mg/kg 내지 약 50mg/kg 투여되는, 실시형태 12의 방법.
62. 상기 대상체에게 매일 약 0.5mg/kg 내지 약 50mg/kg 투여되는, 실시형태 12의 방법.
63. 상기 대상체에게 매일 약 2mg/kg 투여되는, 실시형태 12의 방법.
64. 유효량의 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
Figure pct00168
화학식 (V)
여기에서:
Figure pct00169
는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내고;
Z1 또는 Z2는 독립적으로 O, S, SO2, NR3, 또는 CR5R6이고;
Y1 내지 Y10는 독립적으로 N 또는 CR7이고,
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이거나,
또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하고;
R7은 독립적으로 수소, 할로 또는 아미딘(-Am)
Figure pct00170
이고;
R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고, 임의로 치환된다.
65. Z1 또는 Z2가 독립적으로 임의로 치환된 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는, 실시형태 64의 방법.
66. Z1 또는 Z2가 독립적으로 임의로 치환된 O인, 실시형태 64의 방법.
67. Z1 또는 Z2가 독립적으로 임의로 치환된 S인, 실시형태 64의 방법.
68. Z1 또는 Z2가 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 수소인, 실시형태 64의 방법.
69. Z1 또는 Z2가 독립적으로 NR3이고, 여기서 R3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인, 실시형태 64의 방법.
70. Z1 또는 Z2가 독립적으로 CR5R6인, 실시형태 64의 방법.
71. Z1이 NR3이고, 여기서 R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 Z2가 CR5R6이고, 여기서 R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고; 또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하는, 실시형태 64의 방법.
72. Y3 및 Y8이 독립적으로 아미딘인, 실시형태 64의 방법.
73. Y3 및 Y7이 독립적으로 아미딘인, 실시형태 64의 방법.
74. Y2 및 Y7이 독립적으로 아미딘인, 실시형태 64의 방법.
75. Y1, 2, 4, 5, 6, 및 8 이 CR7(예를 들어, -CH)이고; Y2는 N이고; Y3 및 Y7이 아미딘에 부착된, 실시형태 64의 방법.
76. Y1, 4, 5, 6, 및 7이 -CH이고; Y2는 N이고; Y3 및 Y8은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘인, 실시형태 64의 방법.
77. Y1, 4, 5, 6, 및 8이 -CH이고; Y3는 N이고; Y2 및 Y7은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘인, 실시형태 64의 방법.
78. Y1, 4, 5, 6, 및 8이 -CH이고; Y3는 N이고; Y2 및 Y7은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘이인, 실시형태 64의 방법.
79. Y1, 4, 5, 및 6이 -CH이고; Y3 및 Y8은 N이고, Y2 및 Y7은 CR7이고, 여기서 R7은 아미딘인, 실시형태 64의 방법.
80. R3은 수소인, 실시형태 64의 방법.
81. R3은 알킬인, 실시형태 64의 방법.
82. R3은 메틸인, 실시형태 64의 방법.
83. R3은 사이클로알킬인, 실시형태 64의 방법.
84. R3은 아릴인, 실시형태 64의 방법.
85. R3은 헤테로아릴인, 실시형태 64의 방법.
86. R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고; 또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하는, 실시형태 64의 방법.
87. R5 및 R6은 수소인, 실시형태 64의 방법.
88. R7은 독립적으로 수소 또는 할로인, 실시형태 64의 방법.
89. R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노인, 실시형태 64의 방법.
90. R8은 수소인, 실시형태 64의 방법.
당업자에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 많은 수정 및 변경이 이루어질 수 있다. 본 명세서에 설명된 특정 실시형태는 단지 예로서 제공되며, 본 발명은 그러한 청구 범위가 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 첨부된 청구 범위의 조건에 의해서만 제한되어야 한다. 그러한 수정은 첨부된 청구 범위 내에 속하도록 의도된다.
본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌, 특허 및 비-특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 전체적으로 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (68)

  1. 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00171

    식 중,
    Figure pct00172
    는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내고;
    m 또는 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    p는 0 또는 1이고;
    Z1 또는 Z2는 독립적으로 O, S, SO2, NR3, 또는 CR5R6이고;
    Y1 내지 Y10은 각각 독립적으로 N 또는 CR7이고, 여기서 Y1 내지 Y10 중 적어도 하나는 N이며, 단, 모이어티
    Figure pct00173
    가 모이어티
    Figure pct00174
    를 형성할 때, Y1 내지 Y5 중 하나는 N이고 Y8 내지 Y10 중 하나는 N이고 나머지 Y1 내지 Y10은 각각 CH이며, Y1 내지 Y5는 아미딘 치환기와 함께 취해져 Y8 내지 Y10에 의해 형성된 아미딘 치환된 피리딘 고리와 다른 아미딘 치환된 피리딘 고리를 형성하고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고,
    또는 R2와 함께 취해진 R1은 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 사이클릭기를 형성하고, 여기서 사이클릭기는 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노에 의해 임의로 치환되며, 단 R2와 함께 취해진 R1이 함께 페닐기를 형성할 때, Z1 및 Z2는 모두 O이고 Y1 내지 Y5 중 하나는 N이고 Y8 내지 Y10 중 하나는 N이고 나머지 Y1 내지 Y10은 각각 CH이며, Y1-Y5는 아미딘 치환기와 함께 취해져 Y8 내지 Y10에 의해 형성된 아미딘 치환된 피리딘 고리와 다른 아미딘 치환된 피리딘 고리를 형성하고;
    R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 수소, 할로, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고,
    또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하고;
    R7은 독립적으로 수소, 할로, 또는 아미딘(-Am)
    Figure pct00175
    이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00176
    .
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (II)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00177

    식 중,
    X는 독립적으로 N 또는 CR7이고, 단 적어도 하나의 X는 N이고;
    R7은 독립적으로 수소 또는 할로이다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (III)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00178

    식 중,
    X는 독립적으로 N 또는 CR7이고, 단 적어도 하나의 X는 N이고;
    R7은 독립적으로 수소 또는 할로이다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IV)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00179

    식 중,
    X는 독립적으로 N 또는 CR7이고, 단 적어도 하나의 X는 N이고;
    R7은 독립적으로 수소 또는 할로이다.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (V)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00180

    화학식 (V)
    식 중, R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아미노이다.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VI)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00181

    화학식 (VI)
    식 중,
    X는 독립적으로 N 또는 CR7이고, 단 적어도 하나의 X는 N이고;
    R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아미노이다.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VII)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00182

    화학식 (VII)
    식 중,
    X는 독립적으로 N 또는 CR7이고, 단 적어도 하나의 X는 N이고;
    R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아미노이다.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VIII)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00183

    화학식 (VIII)
    식 중,
    X는 독립적으로 N 또는 CR7이고, 단 적어도 하나의 X는 N이고;
    R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아미노이다.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0이고, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고, n은 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2이고, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2이고, n은 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0이고, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 및 제 6항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아미노인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, R8은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 N, O, 및 S의 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 S인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제19항에 있어서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제19항에 있어서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제19항에 있어서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, R3은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제19항에 있어서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, R3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴의 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3또는 CR5R6인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 NR3이고, R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이고 Z2는 CR5R6이고, R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고, 또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 CR5R6이고, R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노이고, 또는 R6과 함께 취해진 R5는 포화 또는 부분 불포화 3-9원 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제 25항에 있어서, R5 또는 R6은 독립적으로 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 NR3이고, R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 또는 Z2는 독립적으로 O, S, 또는 SO2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Y3 및 Y8은 아미딘에 부착되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Y3 및 Y7은 아미딘에 부착되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Y2 및 Y7은 아미딘에 부착되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2와 함께 취해진 R1은 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3-9원 사이클릭기(예를 들어,
    Figure pct00184
    )를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2와 함께 취해진 R1은 5, 6또는 7원 사이클릭알킬을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2와 함께 취해진 R1은 6원 사이클릭알킬을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2와 함께 취해진 R1은 7원 사이클릭알킬을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, 2, 4, 5, 6, 및 8은 CR7(예를 들어, -CH)이고; Y2는 N이고; Y3 및 Y7은 아미딘에 부착되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, 4, 5, 6, 및 7은 -CH이고; Y2는 N이고; Y3 및 Y8은 CR7이고, R7은 아미딘인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, 4, 5, 6, 및 8은 -CH이고; Y3는 N이고; Y2 및 Y7은 CR7이고, R7은 아미딘인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, 4, 5, 6, 및 8은 -CH이고; Y3는 N이고; Y2 및 Y7은 CR7이고, R7은 아미딘이고, m은 1이고 n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, 4, 5, 및 6은 -CH이고; Y3 및 Y8은 N이고; Y2 및 Y7은 CR7이고, R7은 아미딘이고, m은 1이고 n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  44. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    5-(5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸옥시)피콜린이미다미드;
    6-((5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸)옥시)니코틴이미다미드;
    5-((5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸)옥시)피리미딘-2-카르복스이미다미드;
    5-((5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸)옥시)피라진-2-카르복스이미다미드;
    5-(4-(4-카르밤이미도일페녹시)부톡시)피콜린이미다미드;
    5-(4-(4-카르밤이미도일페녹시)부톡시)피콜린이미다미드;
    5,5'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))비스(피라진-2-카르복스이미다미드);
    6,6'-(헵탄-1,7-디일)디피콜린이미다미드;
    5,5'-(헵탄-1,7-디일)디니코틴이미다미드;
    6,6'-(헵탄-1,7-디일)디니코틴이미다미드;
    5-(5-(3-카르밤이미도일페녹시)펜틸옥시)피콜린이미다미드;
    4-({5-[(6-시아노피리딘-3-일)옥시]펜틸}옥시)피리딘-2-카르보니트릴;
    5-(((1r,4r)-4-(4-카르밤이미도일페녹시)사이클로헥실)옥시)피콜린이미다미드;
    5-(((1s,4s)-4-(4-카르밤이미도일페녹시)사이클로헥실)옥시)피콜린이미다미드;
    4-(5-(3-카르밤이미도일페녹시)펜틸옥시)피콜린이미다미드;
    5,5'-(부탄-1,4-디일비스(옥시))디피콜린이미다미드;
    5-(3-(4-카르밤이미도일페녹시)프로폭시)피콜린이미다미드;
    5-{2-[(1R,3S)-3-[2-(4-카르밤이미도일페닐)에틸]사이클로헥실]에틸}피리딘 -2-카르복스이미다미드;
    4-{[5-(4-카르밤이미도일페녹시)펜틸]옥시}피리딘-2-카르복스이미다미드;
    5-({5-[(6-카르밤이미도일피리딘-3-일)옥시]펜틸}옥시)피리딘-2-카르복스이미다미드; 및
    4-({5-[(2-카르밤이미도일피리딘-4-일)옥시]펜틸}옥시)피리딘-2-카르복스이미다미드.
  45. 다음 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00185
    .
  46. 다음 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00186
    .
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  48. 암을 앓고 있는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 제47항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 암이 간암, 담관암종, 골육종, 흑색종, 유방암, 신장암, 전립선암, 위암, 대장암, 갑상선암, 두경부암, 난소암, 췌장암, 신경암, 폐암, 자궁암, 백혈병 및 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 암이 간암인, 방법.
  51. 제49항에 있어서, 상기 암이 담관암종인, 방법.
  52. 제49항에 있어서, 상기 암이 전립선암인, 방법.
  53. 제49항에 있어서, 상기 암이 췌장암인, 방법.
  54. 제49항에 있어서, 상기 암이 폐암인, 방법.
  55. 제49항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐암인, 방법.
  56. 제49항에 있어서, 상기 암이 비-소세포 폐암인, 방법.
  57. 제49항에 있어서, 상기 암이 유방암인, 방법.
  58. 제49항에 있어서, 상기 암이 대장암인, 방법.
  59. 제49항에 있어서, 상기 암이 신장암인, 방법.
  60. 제49항에 있어서, 상기 암이 고형암인, 방법.
  61. 제49항에 있어서, 상기 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.5mg/kg, 0.6mg/kg, 약 0.7mg/kg, 약 0.8mg/kg, 약 0.9mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2mg/kg, 약 3mg/kg, 약 4mg/kg, 약 5mg/kg, 약 6mg/kg, 약 7mg/kg, 약 8mg/kg, 약 9mg/kg, 약 10mg/kg, 약 15mg/kg, 약 20mg/kg, 약 30mg/kg, 약 40mg/kg, 약 50mg/kg, 약 60mg/kg, 약 70mg/kg, 약 80mg/kg, 약 90mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 110mg/kg, 약 120mg/kg, 약 130mg/kg, 약 140mg/kg, 약 150mg/kg, 약 160mg/kg, 약 170mg/kg, 약 180mg/kg, 약 190mg/kg, 약 200mg/kg, 약 210mg/kg, 약 220mg/kg, 약 230mg/kg, 약 240mg/kg, 약 250mg/kg, 약 260mg/kg, 약 270mg/kg, 약 280mg/kg, 약 290mg/kg, 약 300mg/kg, 약 350mg/kg, 약 400mg/kg, 약 450mg/kg, 약 500mg/kg, 또는 약 600mg/kg의 용량으로 경구, 정맥내 또는 피하로 대상체(예를 들어, 인간 환자)에게 투여되는, 방법.
  62. 제49항에 있어서, 상기 대상체가 인간 환자인, 방법.
  63. 제49항에 있어서, 상기 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간 환자에게 경구로 투여되는, 방법.
  64. 제49항에 있어서, 상기 대상체는 매일 약 1mg/kg 내지 약 200mg/kg을 투여받는, 방법.
  65. 제49항에 있어서, 상기 대상체는 매일 약 1mg/kg 내지 약 100mg/kg을 투여받는, 방법.
  66. 제48항에 있어서, 상기 대상체는 매일 약 1mg/kg 내지 약 50mg/kg을 투여받는, 방법.
  67. 제49항에 있어서, 상기 대상체는 매일 약 0.5mg/kg 내지 약 50mg/kg을 투여받는, 방법.
  68. 제49항에 있어서, 상기 대상체는 매일 약 2mg/kg을 투여받는, 방법.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6693125B2 (en) * 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US7994225B2 (en) * 2004-03-17 2011-08-09 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Bacterial efflux pump inhibitors for the treatment of ophthalmic and otic infections
US20100249175A1 (en) * 2005-12-02 2010-09-30 Wilson W David Dicationic compounds which selectively recognize G-quadruplex DNA
EP2034981A1 (en) * 2006-03-27 2009-03-18 The Government of the United States of America as Represented by The Department of Health and Human Services Diamidine inhibitors of tdp1
US20100331368A1 (en) * 2007-10-17 2010-12-30 Tidwell Richard R 2,5-diaryl selenophene compounds, aza 2,5-diaryl thiophene compounds, and their prodrugs as antiprotozoal agents
US9662308B2 (en) * 2008-02-01 2017-05-30 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Orally bioavailable pentamidine prodrugs for the treatment of diseases

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