WO2024048687A1 - Ｍｙｔ１阻害剤と化学療法剤を併用する、ｒｂ１の機能低下が生じている患者のがんの治療剤及び治療方法 - Google Patents

Ｍｙｔ１阻害剤と化学療法剤を併用する、ｒｂ１の機能低下が生じている患者のがんの治療剤及び治療方法 Download PDF

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洋 坂本
英悟 須山
清基 小笠原
真弓 曽我
昂宏 後藤
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中外製薬株式会社
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    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent and method for treating cancer in patients with decreased RB1 function, which uses a MYT1 inhibitor and a chemotherapeutic agent in combination.
  • an ALK fusion gene is a gain-of-function gene that is created when the ALK gene that encodes a receptor tyrosine kinase and a gene that encodes a protein with a multimerization function such as EML4 are fused by chromosomal inversion or translocation. It's genetic.
  • Non-patent Documents 1- See 3
  • Treatment methods that target cancer cells with these genetic mutations are highly selective to cancer cells and are expected to be highly effective treatment methods.
  • genetic mutations found in human cancer cells include not only gain-of-function types but also loss-of-function types. Loss-of-function gene mutations make it difficult to create drugs that target the gene itself, and require different treatment strategies from cancers with gain-of-function gene mutations.
  • Loss of function of the RB1 gene has been thought to be a cause or promoting factor of retinoblastoma, but in recent years, decreased function of the RB1 gene, such as loss-of-function mutations and suppression of expression, has been observed in many human cancers. This has been reported, and its involvement in tumor development and progression in a wide range of cancers is attracting attention.
  • RB1 protein is thought to be involved in a variety of cancer biology, including cell cycle, inflammation, metabolism, autophagy, apoptosis, differentiation, aging, DNA repair, and genome stability, and suppression of these functions It is presumed that there is an important relationship between cancer and the occurrence and progression of cancer, and research is being conducted (see Non-Patent Document 5).
  • Non-patent Document 7 In fact, in small cell lung cancer and triple-negative breast cancer (types in which estrogen receptors, progesterone receptors, and HER2 proteins are all negative), RB1 protein deficiency and Aurora kinase A are linked to synthetic lethality (non-patent literature). It has been reported that there is a relationship between RB1 protein deficiency and synthetic lethality of CHK1 and PLK1 in triple-negative breast cancer (see Non-Patent Document 7).
  • an object of the present invention is to provide a new method for treating or preventing cancer in which RB1 function is reduced.
  • the present invention includes, for example, the following [A-1] to [A-73], [B-1] to [B-71], [C-1] to [C-72], [D-1] to [D-72], [E-1] to [E-72], [F-1] to [F-72], [G-1] to [G-32], [H-1] to [H -72], [I-1] to [I-72], [J-1] to [J-72], [K-1] to [K-72], etc.
  • a pharmaceutical composition containing a MYT1 inhibitor as an active ingredient for treating or preventing cancer in a cancer patient in whom positive RB1 gene mutation, decreased expression of RB1 gene or protein, or positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein is detected.
  • a pharmaceutical composition containing a MYT1 inhibitor as an active ingredient for treating or preventing cancer in a cancer patient in whom positive RB1 gene mutation, decreased expression of RB1 gene or protein, or positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein is detected.
  • A-2 In combination with a MYT1 inhibitor, for treating or preventing cancer in cancer patients in whom positive RB1 gene mutation, decreased expression of RB1 gene or protein, or positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein is detected.
  • a pharmaceutical composition containing a chemotherapeutic agent as an active ingredient for treating or preventing cancer in cancer patients in whom positive RB1 gene mutation, decreased expression of RB1 gene or protein, or positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein is detected.
  • [A-4] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-3], wherein the RB1 gene mutation is a nonsense mutation, a frameshift mutation, a splice site mutation, or a homozygous or heterozygous deletion.
  • [A-5] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-4], wherein the RB1 gene mutation is a mutation that reduces the function of RB1.
  • [A-6] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-4], wherein the RB1 gene mutation is a human RB1 gene mutation.
  • [A-7] The pharmaceutical composition according to [A-6], wherein the human RB1 gene mutation is a mutation that results in at least one of the following (1) to (5): (1) The codon corresponding to the serine residue (S) at position 82 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is replaced with a stop codon, (2) the codon corresponding to the arginine residue (R) at position 467 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is replaced with a stop codon; (3) At least one base is inserted or deleted in the codon corresponding to the amino acid residue at position 182, forming a new reading frame starting from isoleucine residue (I), and from there the third reading frame is a stop codon, (4) The glutamic acid residue (E) at position 837 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is substituted with a lysine residue (K), and a portion of the RB1 gene is homozygous deleted; (5) Glycine residue (G) at position 449 of the amino acid sequence of
  • [A-8] The pharmaceutical composition according to [A-1] or [A-2], wherein the decreased expression of the RB1 gene or protein includes decreased gene expression mediated by methylation of the RB1 gene or microRNA.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having three or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having four or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having eight or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having 15 or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • [A-8.5] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-7], wherein the hyperphosphorylated RB1 protein is a human hyperphosphorylated RB1 protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue (T) at position 826, threonine residue (T) at position 823, threonine residue (T) at position 821, and serine residue (S) at position 816 of SEQ ID NO:2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2. ), RB1 in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of a serine residue at position 780 (S), a threonine residue at position 373 (T), and a threonine residue at position 356 (T) is phosphorylated.
  • the pharmaceutical composition according to [A-8.5] which is a protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2.
  • the pharmaceutical composition according to [A-8.5] which is an RB1 protein in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of S) is phosphorylated.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains the threonine residue at position 826 (T), the threonine residue at position 821 (T), the serine residue at position 811 (S) and/or the serine residue at position 807 of SEQ ID NO: 2.
  • the pharmaceutical composition according to [A-8.5] which is an RB1 protein in which at least two amino acid residues selected from the group consisting of group (S) are phosphorylated.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein has phosphorylated threonine residues at position 826 (T) and threonine residue at position 821 (T) of SEQ ID NO: 2, and serine residue at position 811 (S). ) and/or the RB1 protein in which the serine residue (S) at position 807 is phosphorylated, the pharmaceutical composition according to [A-8.5].
  • [A-9] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-8], wherein the MYT1 inhibitor is at least one selected from the group consisting of low molecular compounds, polypeptides, and polynucleotides. thing.
  • [A-10] The pharmaceutical composition according to [A-9], wherein the MYT1 inhibitor is a low molecular compound.
  • [A-13] The pharmaceutical composition according to [A-9], wherein the MYT1 inhibitor is a polypeptide.
  • [A-16] The pharmaceutical composition according to [A-9], wherein the MYT1 inhibitor is a polynucleotide.
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of ribozyme, antisense molecule, inhibitor oligonucleotide, aptamer, microRNA, and small interfering RNA (siRNA).
  • composition according to [A-16], wherein the polynucleotide is at least one selected from the group consisting of antisense nucleic acids, microRNAs, and small interfering RNAs (siRNAs).
  • R 7A is each independently an optionally substituted C 1-6 alkyl, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, or an optionally substituted C 6-10 aryl
  • R 7B is each independently hydroxyl, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 6-10 aryl, optionally substituted C 2-9 heterocyclyl, substituted optional C 1-9 heteroaryl, -N(R 7 ) 2 , -C(O)N(R 8 ) 2 , -SO 2 N(R 8 ) 2 , -SO 2 R 7A , or substituted is also a good alkoxy
  • R 8 is each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, an optionally substituted C 2-6 alkoxyalkyl, an optionally substituted C 6-10 arylC 1- 6 alkyl, optionally substituted C 6-10 aryl, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, or optionally substituted C 1-9 heteroaryl
  • [A-21] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-20], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof .
  • the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of antimetabolites, anticancer antibiotics, mitotic inhibitors, topoisomerase inhibitors, platinum agents, alkylating agents, and antibody-drug conjugates. , [A-1] to [A-21.5].
  • antimetabolite is at least one selected from the group consisting of a purine antimetabolite, a pyrimidine antimetabolite, a folate antimetabolite, and a ribonucleotide reductase inhibitor.
  • purine antimetabolite is at least one selected from the group consisting of 6-thioguanine, 6-mercaptopurine, azathioprine, fludarabine, pentostatin, cladribine, clofarabine, and nelarabine; 25].
  • pyrimidine antimetabolite is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, cytarabine, fluorouracil, capecitabine, tegafur, azacitidine, trifluridine, and floxuridine; Pharmaceutical compositions as described.
  • [A-31] The pharmaceutical composition according to [A-24] or [A-30], wherein the antifolate is at least one selected from the group consisting of pemetrexed and methotrexate.
  • [A-34] The pharmaceutical composition according to [A-24] or [A-33], wherein the ribonucleotide reductase inhibitor is hydroxyurea.
  • the anticancer antibiotic is at least one selected from the group consisting of bleomycin, actinomycin D, doxirubicin, daunorubicin, idarubicin, mitomycin, mitoxantrone, epirubicin, aclarubicin, and valrubicin, [A-22] Or the pharmaceutical composition according to [A-35].
  • [A-40] The pharmaceutical composition according to [A-38] or [A-39], wherein the vinca alkaloid is at least one selected from the group consisting of vincristine, vinblastine, and vinorelbine.
  • microtubule inhibitor is at least one selected from the group consisting of docetaxel, paclitaxel, eribulin, ixabepilone, and epothilone.
  • topoisomerase inhibitor is at least one selected from the group consisting of topotecan, irinotecan, DXd, etoposide, and teniposide.
  • [A-45] The pharmaceutical composition according to [A-44], wherein the topoisomerase inhibitor is at least one selected from the group consisting of irinotecan and DXd.
  • [A-47] The pharmaceutical composition according to [A-22] or [A-46], wherein the platinum preparation is at least one selected from the group consisting of cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin.
  • the alkylating agent is selected from the group consisting of cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan, temozolomide, carmustine, lomustine, streptozocin, busulfan, procarbazine, dacarbazine, nimustine, ranimustine, bendamustine, altretamine, thiotepa, and mechlorethamine.
  • the pharmaceutical composition according to [A-22] or [A-49] which is at least one type of pharmaceutical composition.
  • the antibody drug conjugate is trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan, tisotumab vedotin, enfortumab vedotin, trastuzumab emtansine, roncastuximab tesirin, moxetumomab passudtox, belantama [A- [22] or the pharmaceutical composition according to [A-51].
  • the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, pemetrexed, irinotecan, carboplatin, and trastuzumab deruxtecan [A-1 ] to [A-8].
  • siRNA small interfering RNA
  • the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, pemetrexed, irinotecan, carboplatin, and trastuzumab deruxtecan [A-1 ] to [A-8].
  • [A-55] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is gemcitabine.
  • the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is gemcitabine.
  • [A-56] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is fluorouracil.
  • the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is fluorouracil.
  • [A-57] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is pemetrexed.
  • the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is pemetrexed.
  • [A-58] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is etoposide.
  • siRNA small interfering RNA
  • [A-59] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is irinotecan.
  • the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is irinotecan.
  • [A-60] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is carboplatin.
  • siRNA small interfering RNA
  • [A-61] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan. .
  • siRNA small interfering RNA
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [A-1] to [ A-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [A-1] to [A-8] ]
  • the pharmaceutical composition according to any one of the above.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [A-1] to [ A-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [A-1] to [A-8] ]
  • the pharmaceutical composition according to any one of the above.
  • [A-62] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-61], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered simultaneously or separately.
  • [A-63] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-61], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered as a combination drug.
  • [A-64] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-63], wherein the cancer is a solid cancer or a blood cancer.
  • the above cancers include lung cancer, breast cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colorectal cancer, uterine cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, thyroid cancer, skin cancer, head and neck cancer, and kidney cancer.
  • the pharmaceutical composition according to any one of [A-63].
  • [A-66] The pharmaceutical composition according to [A-65], wherein the cancer is at least one selected from the group consisting of lung cancer, breast cancer, bladder cancer, and ovarian cancer.
  • [A-67] The pharmaceutical composition according to [A-65], wherein the cancer is at least one selected from the group consisting of lung cancer, breast cancer, and bladder cancer.
  • the positive expression of the hyperphosphorylated RB1 protein means that the expression level of the hyperphosphorylated RB1 protein is increased based on the expression level in a biological sample derived from a healthy person or a non-cancerous tissue derived from the cancer patient.
  • [A-71] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-70], wherein the patient is a patient in which no amplification of CCNE1 gene copy number has been detected.
  • [A-72] The pharmaceutical composition according to any one of [A-1] to [A-71], wherein the patient is not a mouse transplanted with OVCAR3.
  • [B-1] A method for treating or preventing cancer in a cancer patient in whom a positive RB1 gene mutation, decreased expression of the RB1 gene or protein, or positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein, comprising: A method comprising administering a combination of a chemotherapeutic agent and a MYT1 inhibitor to the cancer patient.
  • [B-1.1] A method for treating or preventing cancer in a cancer patient in whom a positive RB1 gene mutation or decreased expression of the RB1 gene or protein is detected, the method comprising: A method comprising administering a combination of a chemotherapeutic agent and a MYT1 inhibitor to the cancer patient.
  • [B-1.2] A method for treating or preventing cancer in a cancer patient in whom positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein has been detected, the method comprising: A method comprising administering a combination of a chemotherapeutic agent and a MYT1 inhibitor to the cancer patient.
  • [B-2] Detecting, or having a third party detect, the presence or absence of an RB1 gene mutation, the presence or absence of decreased expression of the RB1 gene or protein, or the presence or absence of hyperphosphorylated RB1 protein expression in a biological sample derived from a cancer patient.
  • the method described in [B-1] further includes detecting, or having a third party detect, the presence or absence of an RB1 gene mutation or the presence or absence of decreased expression of the RB1 gene or protein in a biological sample derived from a cancer patient. the method of.
  • [B-5] The method according to any one of [B-1] to [B-4], wherein the RB1 gene mutation is a nonsense mutation, a frameshift mutation, a splice site mutation, or a homozygous or heterozygous deletion.
  • [B-7] The method according to any one of [B-1] to [B-6], wherein the RB1 gene mutation is a human RB1 gene mutation.
  • [B-8] The method according to any one of [B-1] to [B-7], wherein the reduction in expression of the RB1 gene or protein includes reduction in gene expression mediated by methylation of the RB1 gene or microRNA.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having three or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having four or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having eight or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having 15 or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue (T) at position 826, threonine residue (T) at position 823, threonine residue (T) at position 821, and serine residue (S) at position 816 of SEQ ID NO:2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2. ), RB1 in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of a serine residue at position 780 (S), a threonine residue at position 373 (T), and a threonine residue at position 356 (T) is phosphorylated.
  • the method according to [B-8.5] which is a protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains the threonine residue at position 826 (T), the threonine residue at position 821 (T), the serine residue at position 811 (S) and/or the serine residue at position 807 of SEQ ID NO: 2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein has phosphorylated threonine residues at position 826 (T) and threonine residue at position 821 (T) of SEQ ID NO: 2, and serine residue at position 811 (S). ) and/or the RB1 protein in which the serine residue (S) at position 807 is phosphorylated, the method according to [B-8.5].
  • [B-9] The method according to any one of [B-1] to [B-8], wherein the MYT1 inhibitor is at least one selected from the group consisting of low molecular weight compounds, polypeptides, and polynucleotides.
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of ribozyme, antisense molecule, inhibitor oligonucleotide, aptamer, microRNA, and small interfering RNA (siRNA).
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of antisense nucleic acids, microRNAs, and small interfering RNAs (siRNAs).
  • [B-21] The method according to any one of [B-1] to [B-20], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of antimetabolites, anticancer antibiotics, mitotic inhibitors, topoisomerase inhibitors, platinum agents, alkylating agents, and antibody-drug conjugates. , [B-1] to [B-21.5].
  • antimetabolite is at least one selected from the group consisting of a purine antimetabolite, a pyrimidine antimetabolite, a folate antimetabolite, and a ribonucleotide reductase inhibitor. The method described in ].
  • the purine antimetabolite is at least one selected from the group consisting of 6-thioguanine, 6-mercaptopurine, azathioprine, fludarabine, pentostatin, cladribine, clofarabine, and nelarabine, [B-24] or [B- 25].
  • pyrimidine antimetabolite is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, cytarabine, fluorouracil, capecitabine, tegafur, azacitidine, trifluridine, and floxuridine; Method described.
  • the anticancer antibiotic is at least one selected from the group consisting of bleomycin, actinomycin D, doxirubicin, daunorubicin, idarubicin, mitomycin, mitoxantrone, epirubicin, aclarubicin, and valrubicin, [B-22] Or the method described in [B-35].
  • [B-40] The method according to [B-22] or [B-39], wherein the vinca alkaloid is at least one selected from the group consisting of vincristine, vinblastine, and vinorelbine.
  • microtubule inhibitor is at least one selected from the group consisting of docetaxel, paclitaxel, eribulin, ixabepilone, and epothilone.
  • topoisomerase inhibitor is at least one selected from the group consisting of topotecan, irinotecan, DXd, etoposide, and teniposide.
  • the alkylating agent is selected from the group consisting of cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan, temozolomide, carmustine, lomustine, streptozocin, busulfan, procarbazine, dacarbazine, nimustine, ranimustine, bendamustine, altretamine, thiotepa, and mechlorethamine.
  • the method according to [B-22] or [B-49] which is at least one type of method.
  • the antibody drug conjugate is trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan, tisotumab vedotin, enfortumab vedotin, trastuzumab emtansine, roncastuximab tesirin, moxetumomab passudtox, belantama [B- 22] or the method described in [B-51].
  • the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, pemetrexed, irinotecan, carboplatin, and trastuzumab deruxtecan [B-1 ] to [B-8].
  • siRNA small interfering RNA
  • the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, pemetrexed, irinotecan, carboplatin, and trastuzumab deruxtecan [B-1 ] to [B-8].
  • [B-55] The method according to any one of [B-1] to [B-8], wherein the MYT1 inhibitor is small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is gemcitabine.
  • siRNA small interfering RNA
  • [B-56] The method according to any one of [B-1] to [B-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is fluorouracil.
  • siRNA small interfering RNA
  • [B-57] The method according to any one of [B-1] to [B-8], wherein the MYT1 inhibitor is small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is pemetrexed.
  • siRNA small interfering RNA
  • [B-58] The method according to any one of [B-1] to [B-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is etoposide.
  • siRNA small interfering RNA
  • [B-59] The method according to any one of [B-1] to [B-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is irinotecan.
  • siRNA small interfering RNA
  • [B-60] The method according to any one of [B-1] to [B-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is carboplatin.
  • siRNA small interfering RNA
  • [B-61] The method according to any one of [B-1] to [B-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan.
  • siRNA small interfering RNA
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the method according to any one of [B-1] to [B-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [B-1] to [ B-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [B-1] to [B-8 ] The method according to any one of the above.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the method according to any one of [B-1] to [B-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [B-1] to [ B-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [B-1] to [B-8 ] The method according to any one of the above.
  • [B-62] The method according to any one of [B-1] to [B-61], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered simultaneously or separately.
  • [B-63] The method according to any one of [B-1] to [B-61], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered as a combination drug.
  • the above cancers include lung cancer, breast cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colorectal cancer, uterine cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, thyroid cancer, skin cancer, head and neck cancer, and kidney cancer.
  • [B-66] The method according to [B-65], wherein the cancer is at least one selected from the group consisting of lung cancer, breast cancer, bladder cancer, and ovarian cancer.
  • the positive expression of the hyperphosphorylated RB1 protein is increased based on the expression level in the biological sample derived from a healthy person or the non-cancerous tissue derived from the cancer patient [B-1] to [B -67].
  • [B-70] The method according to any one of [B-1] to [B-69], wherein the patient is not a mouse transplanted with OVCAR3.
  • [C-1] A method for suppressing cancer cell proliferation in a cancer patient in whom positive RB1 gene mutation, decreased expression of RB1 gene or protein, or positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein, the method comprising: using a MYT1 inhibitor and contacting the cancer cell with a chemotherapeutic agent.
  • [C-1.1] A method for suppressing the proliferation of cancer cells in a cancer patient in whom a positive RB1 gene mutation or decreased expression of the RB1 gene or protein is detected, the method comprising: contacting the cancer cells with a MYT1 inhibitor and a chemotherapeutic agent. A method including causing.
  • [C-1.2] A method for suppressing the proliferation of cancer cells in a cancer patient in which positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein has been detected, the method comprising bringing a MYT1 inhibitor and a chemotherapeutic agent into contact with the cancer cells. ,Method.
  • [C-3] The method according to [C-1] or [C-2], wherein the RB1 gene mutation is a nonsense mutation, a frameshift mutation, a splice site mutation, or a homozygous or heterozygous deletion.
  • [C-4] The method according to any one of [C-1] to [C-3], wherein the RB1 gene mutation is a mutation that reduces the function of RB1.
  • [C-5] The method according to any one of [C-1] to [C-4], wherein the RB1 gene mutation is a human RB1 gene mutation.
  • [C-6] The method according to [C-5], wherein the human RB1 gene mutation is at least one of the following (1) to (5): (1) The codon corresponding to the serine residue (S) at position 82 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is replaced with a stop codon, (2) the codon corresponding to the arginine residue (R) at position 467 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is replaced with a stop codon; (3) At least one base is inserted or deleted in the codon corresponding to the amino acid residue at position 182, forming a new reading frame starting from isoleucine residue (I), and from there the third reading frame is a stop codon, (4) The glutamic acid residue (E) at position 837 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is replaced with a lysine residue (K), and a portion of the RB1 gene is homozygous deleted. (5) Glycine residue (G) at position 449 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is substitute
  • [C-7] The method according to any one of [C-1] to [C-6], wherein the reduced expression of the RB1 gene or protein includes reduced gene expression mediated by methylation of the RB1 gene or microRNA.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having three or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having four or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having eight or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having 15 or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue (T) at position 826, threonine residue (T) at position 823, threonine residue (T) at position 821, and serine residue (S) at position 816 of SEQ ID NO:2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2. ), RB1 in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of a serine residue at position 780 (S), a threonine residue at position 373 (T), and a threonine residue at position 356 (T) is phosphorylated.
  • S serine residue at position 780
  • T a threonine residue at position 373
  • T a threonine residue at position 356
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains the threonine residue at position 826 (T), the threonine residue at position 821 (T), the serine residue at position 811 (S), and the serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains the threonine residue at position 826 (T), the threonine residue at position 821 (T), the serine residue at position 811 (S) and/or the serine residue at position 807 of SEQ ID NO: 2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein has phosphorylated threonine residues at position 826 (T) and threonine residue at position 821 (T) of SEQ ID NO: 2, and serine residue at position 811 (S). ) and/or the RB1 protein in which the serine residue (S) at position 807 is phosphorylated, the method according to [C-7.5].
  • [C-8] The method according to any one of [C-1] to [C-7], wherein the MYT1 inhibitor is at least one selected from the group consisting of low molecular weight compounds, polypeptides, and polynucleotides.
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of ribozyme, antisense molecule, inhibitor oligonucleotide, aptamer, microRNA, and small interfering RNA (siRNA).
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of antisense nucleic acids, microRNAs, and small interfering RNAs (siRNAs).
  • [C-18] The method according to any one of [C-1] to [C-11], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • X, Y, Z, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined in [A-19] above.
  • [C-20] The method according to any one of [C-1] to [C-19], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [C-20.5] The method according to any one of [C-1] to [C-17], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of antimetabolites, anticancer antibiotics, mitotic inhibitors, topoisomerase inhibitors, platinum agents, alkylating agents, and antibody-drug conjugates. , [C-1] to [C-20.5].
  • the purine antimetabolite is at least one selected from the group consisting of 6-thioguanine, 6-mercaptopurine, azathioprine, fludarabine, pentostatin, cladribine, clofarabine, and nelarabine, [C-23] or [C- 24].
  • pyrimidine antimetabolite is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, cytarabine, fluorouracil, capecitabine, tegafur, azacitidine, trifluridine, and floxuridine; Method described.
  • the anticancer antibiotic is at least one selected from the group consisting of bleomycin, actinomycin D, doxirubicin, daunorubicin, idarubicin, mitomycin, mitoxantrone, epirubicin, aclarubicin, and valrubicin, [C-21] Or the method described in [C-34].
  • microtubule inhibitor is at least one selected from the group consisting of docetaxel, paclitaxel, eribulin, ixabepilone, and epothilone.
  • topoisomerase inhibitor is at least one selected from the group consisting of topotecan, irinotecan, DXd, etoposide, and teniposide.
  • [C-46] The method according to [C-21] or [C-45], wherein the platinum preparation is at least one selected from the group consisting of cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin.
  • the alkylating agent is selected from the group consisting of cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan, temozolomide, carmustine, lomustine, streptozocin, busulfan, procarbazine, dacarbazine, nimustine, ranimustine, bendamustine, altretamine, thiotepa, and mechlorethamine.
  • the antibody drug conjugate is trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan, tisotumab vedotin, enfortumab vedotin, trastuzumab emtansine, roncastuximab tesirin, moxetumomab passudtox, belantama [C- [21] or the method described in [C-50].
  • [C-52] The method according to [C-51], wherein the antibody-drug conjugate is at least one selected from the group consisting of trastuzumab deruxtecan and sacituzumab govitecan.
  • the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, pemetrexed, irinotecan, carboplatin, and trastuzumab deruxtecan [C-1 ] to [C-7].
  • siRNA small interfering RNA
  • the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, pemetrexed, irinotecan, carboplatin, and trastuzumab deruxtecan [C-1 ] to [C-7].
  • [C-54] The method according to any one of [C-1] to [C-7], wherein the MYT1 inhibitor is small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is gemcitabine.
  • siRNA small interfering RNA
  • [C-55] The method according to any one of [C-1] to [C-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is fluorouracil.
  • siRNA small interfering RNA
  • [C-56] The method according to any one of [C-1] to [C-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is pemetrexed.
  • siRNA small interfering RNA
  • [C-57] The method according to any one of [C-1] to [C-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is etoposide.
  • siRNA small interfering RNA
  • [C-58] The method according to any one of [C-1] to [C-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is irinotecan.
  • siRNA small interfering RNA
  • [C-59] The method according to any one of [C-1] to [C-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is carboplatin.
  • siRNA small interfering RNA
  • [C-60] The method according to any one of [C-1] to [C-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan.
  • siRNA small interfering RNA
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the method according to any one of [C-1] to [C-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [C-1] to [ C-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [C-1] to [C-8 ] The method according to any one of the above.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the method according to any one of [C-1] to [C-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [C-1] to [ C-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [C-1] to [C-8 ] The method according to any one of the above.
  • [C-61] The method according to any one of [C-1] to [C-60], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered simultaneously or separately.
  • [C-62] The method according to any one of [C-1] to [C-60], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered as a combination drug.
  • the above cancers include lung cancer, breast cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colorectal cancer, uterine cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, thyroid cancer, skin cancer, head and neck cancer, and kidney cancer.
  • [C-65] The method according to [C-64], wherein the cancer is at least one selected from the group consisting of lung cancer, breast cancer, bladder cancer, and ovarian cancer.
  • [C-66] The method according to [C-64], wherein the cancer is lung cancer, breast cancer, or bladder cancer.
  • [C-67] Any one of [C-1] to [C-66], wherein positivity for the RB1 gene mutation or decreased expression of the RB1 gene or protein is detected in a biological sample derived from a cancer patient. The method described in.
  • the positive expression of the hyperphosphorylated RB1 protein means that the expression level of the hyperphosphorylated RB1 protein is increased based on the expression level in a biological sample derived from a healthy person or a non-cancerous tissue derived from the cancer patient.
  • [C-70] The method according to any one of [C-1] to [C-69], wherein the patient is a patient in which amplification of CCNE1 gene copy number has not been detected.
  • [C-71] The method according to any one of [C-1] to [C-70], wherein the patient is not a mouse transplanted with OVCAR3.
  • a method for improving the responsiveness of cancer treatment with chemotherapeutic agents comprising: The cancer is cancer of a cancer patient in which positive RB1 gene mutation, decreased expression of RB1 gene or protein, or positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein, A method comprising administering a MYT1 inhibitor to the cancer patient along with a chemotherapeutic agent.
  • a method for improving the responsiveness of cancer treatment with chemotherapeutic agents comprising: The cancer is cancer of a cancer patient in whom RB1 gene mutation is positive or decreased expression of RB1 gene or protein is detected, A method comprising administering a MYT1 inhibitor to the cancer patient along with a chemotherapeutic agent.
  • a method for improving the responsiveness of cancer treatment with chemotherapeutic agents comprising: The cancer is cancer of a cancer patient in which positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein has been detected, A method comprising administering a MYT1 inhibitor to the cancer patient along with a chemotherapeutic agent.
  • [D-3] The method according to [D-1] or [D-2], wherein the RB1 gene mutation is a nonsense mutation, a frameshift mutation, a splice site mutation, or a homozygous or heterozygous deletion.
  • [D-4] The method according to any one of [D-1] to [D-3], wherein the RB1 gene mutation is a mutation that reduces the function of RB1.
  • [D-5] The method according to any one of [D-1] to [D-4], wherein the RB1 gene mutation is a human RB1 gene mutation.
  • [D-6] The method according to [D-5], wherein the human RB1 gene mutation is at least one of the following (1) to (5): (1) The codon corresponding to the serine residue (S) at position 82 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is replaced with a stop codon, (2) the codon corresponding to the arginine residue (R) at position 467 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is replaced with a stop codon; (3) At least one base is inserted or deleted in the codon corresponding to the amino acid residue at position 182, forming a new reading frame starting from isoleucine residue (I), and from there the third reading frame is a stop codon, (4) The glutamic acid residue (E) at position 837 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is replaced with a lysine residue (K), and a portion of the RB1 gene is homozygous deleted. (5) Glycine residue (G) at position 449 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is substitute
  • [D-7] The method according to any one of [D-1] to [D-6], wherein the decreased expression of the RB1 gene or protein includes decreased gene expression mediated by methylation of the RB1 gene or microRNA.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having three or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having four or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having eight or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having 15 or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • [D-7.5] The method according to any one of [D-1] to [D-6], wherein the hyperphosphorylated RB1 protein is a human hyperphosphorylated RB1 protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue (T) at position 826, threonine residue (T) at position 823, threonine residue (T) at position 821, and serine residue (S) at position 816 of SEQ ID NO:2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2. ), RB1 in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of a serine residue at position 780 (S), a threonine residue at position 373 (T), and a threonine residue at position 356 (T) is phosphorylated.
  • S serine residue at position 780
  • T a threonine residue at position 373
  • T a threonine residue at position 356
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains the threonine residue at position 826 (T), the threonine residue at position 821 (T), the serine residue at position 811 (S) and/or the serine residue at position 807 of SEQ ID NO: 2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein has phosphorylated threonine residues at position 826 (T) and threonine residue at position 821 (T) of SEQ ID NO: 2, and serine residue at position 811 (S). ) and/or the RB1 protein in which the serine residue (S) at position 807 is phosphorylated, the method according to [D-7.5].
  • [D-8] The method according to any one of [D-1] to [D-7], wherein the MYT1 inhibitor is at least one selected from the group consisting of low molecular weight compounds, polypeptides, and polynucleotides.
  • [D-12] The method according to [D-8], wherein the MYT1 inhibitor is a polypeptide.
  • [D-15] The method according to [D-8], wherein the MYT1 inhibitor is a polynucleotide.
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of ribozyme, antisense molecule, inhibitor oligonucleotide, aptamer, microRNA, and small interfering RNA (siRNA).
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of antisense nucleic acids, microRNAs, and small interfering RNAs (siRNAs).
  • [D-18] The method according to any one of [D-1] to [D-11], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • X, Y, Z, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined in [A-19] above.
  • [D-20] The method according to any one of [D-1] to [D-18], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [D-20.5] The method according to any one of [D-1] to [D-17], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of antimetabolites, anticancer antibiotics, mitotic inhibitors, topoisomerase inhibitors, platinum agents, alkylating agents, and antibody-drug conjugates. , [D-1] to [D-20.5].
  • purine antimetabolite is at least one selected from the group consisting of 6-thioguanine, 6-mercaptopurine, azathioprine, fludarabine, pentostatin, cladribine, clofarabine, and nelarabine; 24].
  • [D-26] The method according to [D-21], wherein the antimetabolite is a pyrimidine antimetabolite.
  • [D-30] The method according to [D-21] or [D-29], wherein the antifolate is at least one selected from the group consisting of pemetrexed and methotrexate.
  • [D-32] The method according to [D-21], wherein the antimetabolite is a ribonucleotide reductase inhibitor.
  • the anticancer antibiotic is at least one selected from the group consisting of bleomycin, actinomycin D, doxirubicin, daunorubicin, idarubicin, mitomycin, mitoxantrone, epirubicin, aclarubicin, and valrubicin, [D-21] Or the method described in [D-34].
  • [D-37] The method according to [D-21] or [D-36], wherein the mitosis inhibitor is at least one selected from the group consisting of vinca alkaloids and microtubule inhibitors.
  • [D-39] The method according to [D-37] or [D-38], wherein the vinca alkaloid is at least one selected from the group consisting of vincristine, vinblastine, and vinorelbine.
  • microtubule inhibitor is at least one selected from the group consisting of docetaxel, paclitaxel, eribulin, ixabepilone, and epothilone.
  • topoisomerase inhibitor is at least one selected from the group consisting of topotecan, irinotecan, DXd, etoposide, and teniposide.
  • [D-44] The method according to [D-43], wherein the topoisomerase inhibitor is at least one selected from the group consisting of irinotecan and DXd.
  • [D-46] The method according to [D-21] or [D-45], wherein the platinum preparation is at least one selected from the group consisting of cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin.
  • the alkylating agent is selected from the group consisting of cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan, temozolomide, carmustine, lomustine, streptozocin, busulfan, procarbazine, dacarbazine, nimustine, ranimustine, bendamustine, altretamine, thiotepa, and mechlorethamine.
  • the antibody drug conjugate is trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan, tisotumab vedotin, enfortumab vedotin, trastuzumab emtansine, roncastuximab tesirin, moxetumomab passudtox, belantama [D- 21] or the method described in [D-50].
  • [D-52] The method according to [D-51], wherein the antibody-drug conjugate is at least one selected from the group consisting of trastuzumab deruxtecan and sacituzumab govitecan.
  • the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, pemetrexed, irinotecan, carboplatin, and trastuzumab deruxtecan [D-1 ] to [D-7].
  • siRNA small interfering RNA
  • the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, pemetrexed, irinotecan, carboplatin, and trastuzumab deruxtecan [D-1 ] to [D-7].
  • [D-54] The method according to any one of [D-1] to [D-7], wherein the MYT1 inhibitor is small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is gemcitabine.
  • siRNA small interfering RNA
  • [D-55] The method according to any one of [D-1] to [D-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is fluorouracil.
  • siRNA small interfering RNA
  • [D-56] The method according to any one of [D-1] to [D-7], wherein the MYT1 inhibitor is small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is pemetrexed.
  • siRNA small interfering RNA
  • [D-57] The method according to any one of [D-1] to [D-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is etoposide.
  • siRNA small interfering RNA
  • [D-58] The method according to any one of [D-1] to [D-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is irinotecan.
  • siRNA small interfering RNA
  • [D-59] The method according to any one of [D-1] to [D-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is carboplatin.
  • siRNA small interfering RNA
  • [D-60] The method according to any one of [D-1] to [D-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan.
  • siRNA small interfering RNA
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the method according to any one of [D-1] to [D-7].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [D-1] to [ D-7].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [D-1] to [D-7] ] The method according to any one of the above.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the method according to any one of [D-1] to [D-7].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [D-1] to [ D-7].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [D-1] to [D-7] ] The method according to any one of the above.
  • [D-61] The method according to any one of [D-1] to [D-60], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered simultaneously or separately.
  • [D-62] The method according to any one of [D-1] to [D-60], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered as a combination drug.
  • [D-63] The method according to any one of [D-1] to [D-62], wherein the cancer is a solid cancer or a blood cancer.
  • the above cancers include lung cancer, breast cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colorectal cancer, uterine cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, thyroid cancer, skin cancer, head and neck cancer, and kidney cancer.
  • [D-65] The method according to [D-64], wherein the cancer is at least one selected from the group consisting of lung cancer, breast cancer, bladder cancer, and ovarian cancer.
  • [D-66] The method according to [D-64], wherein the cancer is lung cancer, breast cancer, or bladder cancer.
  • [D-67] Any one of [D-1] to [D-66], wherein positivity for the RB1 gene mutation or decreased expression of the RB1 gene or protein is detected in a biological sample derived from a cancer patient. The method described in.
  • [D-67.1] The method according to any one of [D-1] to [D-66], wherein the positive expression of the hyperphosphorylated RB1 protein is detected in a biological sample derived from a cancer patient. .
  • the positive expression of the hyperphosphorylated RB1 protein means that the expression level of the hyperphosphorylated RB1 protein is increased based on the expression level in a biological sample derived from a healthy person or a non-cancerous tissue derived from the cancer patient.
  • [D-70] The method according to any one of [D-1] to [D-69], wherein the patient is a patient in which amplification of CCNE1 gene copy number has not been detected.
  • [D-71] The method according to any one of [D-1] to [D-70], wherein the patient is not a mouse transplanted with OVCAR3.
  • [E-1] A method for predicting responsiveness to cancer treatment using a combination of a MYT1 inhibitor and a chemotherapeutic agent, the method comprising: In biological samples derived from cancer patients, detect the presence or absence of RB1 gene mutations, the presence or absence of decreased expression of RB1 gene or protein, or the presence or absence of hyperphosphorylated RB1 protein expression, or detect by a third party and If the RB1 gene mutation is positive, the expression of the RB1 gene or protein is decreased, or the expression of hyperphosphorylated RB1 protein is positive, the patient is treated with a MYT1 inhibitor and a chemotherapeutic agent. determining that the combination is responsive to treatment of cancer.
  • [E-1.1] A method for predicting responsiveness to cancer treatment using a combination of a MYT1 inhibitor and a chemotherapeutic agent, the method comprising: Detecting, or having a third party detect, the presence or absence of an RB1 gene mutation or the presence or absence of decreased expression of the RB1 gene or protein in a biological sample derived from a cancer patient; If the RB1 gene mutation is positive, or if the expression of the RB1 gene or protein is decreased, it is determined that the patient is responsive to cancer treatment with a combination of a MYT1 inhibitor and a chemotherapeutic agent. and methods including.
  • [E-1.2] A method for predicting responsiveness to cancer treatment using a combination of a MYT1 inhibitor and a chemotherapeutic agent, the method comprising: Detecting the presence or absence of hyperphosphorylated RB1 protein expression in a biological sample derived from a cancer patient, or having a third party detect it; determining that the patient is responsive to cancer treatment with a combination of a MYT1 inhibitor and a chemotherapeutic agent if the expression of the hyperphosphorylated RB1 protein is positive.
  • [E-4] The method according to any one of [E-1] to [E-3], wherein the RB1 gene mutation is a nonsense mutation, a frameshift mutation, a splice site mutation, or a homozygous or heterozygous deletion.
  • [E-5] The method according to any one of [E-1] to [E-4], wherein the RB1 gene mutation is a mutation that reduces the function of RB1.
  • [E-6] The method according to any one of [E-1] to [E-5], wherein the RB1 gene mutation is a human RB1 gene mutation.
  • [E-8] The method according to any one of [E-1] to [E-7], wherein the decreased expression of the RB1 gene or protein includes decreased gene expression mediated by methylation of the RB1 gene or microRNA.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having three or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having four or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having eight or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having 15 or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue (T) at position 826, threonine residue (T) at position 823, threonine residue (T) at position 821, and serine residue (S) at position 816 of SEQ ID NO:2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2. ), RB1 in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of a serine residue at position 780 (S), a threonine residue at position 373 (T), and a threonine residue at position 356 (T) is phosphorylated.
  • the method according to [E-8.5] which is a protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains the threonine residue at position 826 (T), the threonine residue at position 821 (T), the serine residue at position 811 (S) and/or the serine residue at position 807 of SEQ ID NO: 2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein has phosphorylated threonine residues at position 826 (T) and threonine residue at position 821 (T) of SEQ ID NO: 2, and serine residue at position 811 (S). ) and/or the RB1 protein in which the serine residue (S) at position 807 is phosphorylated, the method according to [E-8.5].
  • [E-9] The method according to any one of [E-1] to [E-8], wherein the MYT1 inhibitor is at least one selected from the group consisting of low molecular compounds, polypeptides, and polynucleotides.
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of ribozyme, antisense molecule, inhibitor oligonucleotide, aptamer, microRNA, and small interfering RNA (siRNA).
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of antisense nucleic acids, microRNAs, and small interfering RNAs (siRNAs).
  • [E-21] The method according to any one of [E-1] to [E-20], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of antimetabolites, anticancer antibiotics, mitotic inhibitors, topoisomerase inhibitors, platinum agents, alkylating agents, and antibody-drug conjugates. , [E-1] to [E-21.5].
  • antimetabolite is at least one selected from the group consisting of a purine antimetabolite, a pyrimidine antimetabolite, a folate antimetabolite, and a ribonucleotide reductase inhibitor. The method described in ].
  • pyrimidine antimetabolite is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, cytarabine, fluorouracil, capecitabine, tegafur, azacitidine, trifluridine, and floxuridine; Method described.
  • the anticancer antibiotic is at least one selected from the group consisting of bleomycin, actinomycin D, doxirubicin, daunorubicin, idarubicin, mitomycin, mitoxantrone, epirubicin, aclarubicin, and valrubicin, [E-22] Or the method described in [E-35].
  • microtubule inhibitor is at least one selected from the group consisting of docetaxel, paclitaxel, eribulin, ixabepilone, and epothilone.
  • topoisomerase inhibitor is at least one selected from the group consisting of topotecan, irinotecan, DXd, etoposide, and teniposide.
  • the alkylating agent is selected from the group consisting of cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan, temozolomide, carmustine, lomustine, streptozocin, busulfan, procarbazine, dacarbazine, nimustine, ranimustine, bendamustine, altretamine, thiotepa, and mechlorethamine.
  • the method according to [E-22] or [E-49] which is at least one type of method.
  • the antibody drug conjugate is trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan, tisotumab vedotin, enfortumab vedotin, trastuzumab emtansine, roncastuximab tesirin, moxetumomab passudtox, belantama [E- 22] or the method described in [E-51].
  • the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, pemetrexed, irinotecan, carboplatin, and trastuzumab deruxtecan [E-1 ] to [E-8].
  • siRNA small interfering RNA
  • the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, pemetrexed, irinotecan, carboplatin, and trastuzumab deruxtecan [E-1 ] to [E-8].
  • [E-55] The method according to any one of [E-1] to [E-8], wherein the MYT1 inhibitor is small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is gemcitabine.
  • siRNA small interfering RNA
  • [E-56] The method according to any one of [E-1] to [E-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is fluorouracil.
  • siRNA small interfering RNA
  • [E-57] The method according to any one of [E-1] to [E-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is pemetrexed.
  • siRNA small interfering RNA
  • [E-58] The method according to any one of [E-1] to [E-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is etoposide.
  • siRNA small interfering RNA
  • [E-59] The method according to any one of [E-1] to [E-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is irinotecan.
  • siRNA small interfering RNA
  • [E-60] The method according to any one of [E-1] to [E-8], wherein the MYT1 inhibitor is small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is carboplatin.
  • siRNA small interfering RNA
  • [E-61] The method according to any one of [E-1] to [E-8], wherein the MYT1 inhibitor is small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan.
  • siRNA small interfering RNA
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the method according to any one of [E-1] to [E-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [E-1] to [ E-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [E-1] to [E-8] ] The method according to any one of the above.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the method according to any one of [E-1] to [E-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [E-1] to [ E-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [E-1] to [E-8] ] The method according to any one of the above.
  • [E-62] The method according to any one of [E-1] to [E-61], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered simultaneously or separately.
  • [E-63] The method according to any one of [E-1] to [E-61], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered as a combination drug.
  • the above cancers include lung cancer, breast cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colorectal cancer, uterine cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, thyroid cancer, skin cancer, head and neck cancer, and kidney cancer.
  • [E-66] The method according to [E-65], wherein the cancer is at least one selected from the group consisting of lung cancer, breast cancer, bladder cancer, and ovarian cancer.
  • the positive expression of the hyperphosphorylated RB1 protein means that the expression level of the hyperphosphorylated RB1 protein is increased based on the expression level in a biological sample derived from a healthy person or a non-cancerous tissue derived from the cancer patient.
  • [E-70] The method according to any one of [E-1] to [E-69], wherein the patient is a patient in which amplification of CCNE1 gene copy number has not been detected.
  • a method for selecting cancer patients for whom administration of a combination of a MYT1 inhibitor and a chemotherapeutic agent is more effective comprising: In biological samples derived from cancer patients, detect the presence or absence of RB1 gene mutations, the presence or absence of decreased expression of RB1 gene or protein, or the presence or absence of hyperphosphorylated RB1 protein expression, or detect by a third party and Based on the presence of the mutation, the decreased expression, or the positive expression of the hyperphosphorylated RB1 protein, it is more effective to administer a combination of a MYT1 inhibitor and a chemotherapeutic agent to the cancer patient. and determining that the patient is a cancer patient.
  • a method for selecting cancer patients for whom administration of a combination of a MYT1 inhibitor and a chemotherapeutic agent is more effective comprising: Detecting, or having a third party detect, the presence or absence of an RB1 gene mutation or the presence or absence of decreased expression of the RB1 gene or protein in a biological sample derived from a cancer patient; A method comprising determining, based on the presence of the mutation or the decreased expression, that the cancer patient is a cancer patient for whom administration of a combination of a MYT1 inhibitor and a chemotherapeutic agent is more effective.
  • a method for selecting cancer patients for whom administration of a combination of a MYT1 inhibitor and a chemotherapeutic agent is more effective comprising: Detecting the presence or absence of hyperphosphorylated RB1 protein expression in a biological sample derived from a cancer patient, or having a third party detect it; determining that the cancer patient is a cancer patient for whom administration of a combination of a MYT1 inhibitor and a chemotherapeutic agent is more effective, based on the positive expression of the hyperphosphorylated RB1 protein; including methods.
  • [F-4] The method according to any one of [F-1] to [F-3], wherein the RB1 gene mutation is a nonsense mutation, a frameshift mutation, a splice site mutation, or a homozygous or heterozygous deletion.
  • [F-5] The method according to any one of [F-1] to [F-4], wherein the RB1 gene mutation is a mutation that reduces the function of RB1.
  • [F-6] The method according to any one of [F-1] to [F-5], wherein the RB1 gene mutation is a human RB1 gene mutation.
  • [F-7] The method according to [F-6], wherein the human RB1 gene mutation is at least one of the following (1) to (5): (1) The codon corresponding to the serine residue (S) at position 82 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is replaced with a stop codon, (2) the codon corresponding to the arginine residue (R) at position 467 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is replaced with a stop codon; (3) At least one base is inserted or deleted in the codon corresponding to the amino acid residue at position 182, forming a new reading frame starting from isoleucine residue (I), and from there the third reading frame is a stop codon, (4) The glutamic acid residue (E) at position 837 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is replaced with a lysine residue (K), and a portion of the RB1 gene is homozygous deleted. (5) Glycine residue (G) at position 449 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is substitute
  • [F-8] The method according to any one of [F-1] to [F-7], wherein the reduction in expression of the RB1 gene or protein includes reduction in gene expression mediated by methylation of the RB1 gene or microRNA.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having three or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having four or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having eight or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having 15 or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue (T) at position 826, threonine residue (T) at position 823, threonine residue (T) at position 821, and serine residue (S) at position 816 of SEQ ID NO:2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2. ), RB1 in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of a serine residue at position 780 (S), a threonine residue at position 373 (T), and a threonine residue at position 356 (T) is phosphorylated.
  • the method according to [F-8.5] which is a protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains the threonine residue at position 826 (T), the threonine residue at position 821 (T), the serine residue at position 811 (S) and/or the serine residue at position 807 of SEQ ID NO: 2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein has phosphorylated threonine residues at position 826 (T) and threonine residue at position 821 (T) of SEQ ID NO: 2, and serine residue at position 811 (S). ) and/or the RB1 protein in which the serine residue (S) at position 807 is phosphorylated, the method according to [F-8.5].
  • [F-9] The method according to any one of [F-1] to [F-8], wherein the MYT1 inhibitor is at least one selected from the group consisting of low molecular weight compounds, polypeptides, and polynucleotides.
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of ribozyme, antisense molecule, inhibitor oligonucleotide, aptamer, microRNA, and small interfering RNA (siRNA).
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of antisense nucleic acids, microRNAs, and small interfering RNAs (siRNAs).
  • [F-19] The method according to any one of [F-1] to [F-12], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • X, Y, Z, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined in [A-19] above.
  • [F-21] The method according to any one of [F-1] to [F-20], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [F-21.5] The method according to any one of [F-1] to [F-18], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of antimetabolites, anticancer antibiotics, mitotic inhibitors, topoisomerase inhibitors, platinum agents, alkylating agents, and antibody-drug conjugates. , [F-1] to [F-21.5].
  • antimetabolite is at least one selected from the group consisting of a purine antimetabolite, a pyrimidine antimetabolite, a folate antimetabolite, and a ribonucleotide reductase inhibitor. The method described in ].
  • pyrimidine antimetabolite is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, cytarabine, fluorouracil, capecitabine, tegafur, azacitidine, trifluridine, and floxuridine; Method described.
  • [F-31] The method according to [F-24] or [F-30], wherein the antifolate is at least one selected from the group consisting of pemetrexed and methotrexate.
  • the anticancer antibiotic is at least one selected from the group consisting of bleomycin, actinomycin D, doxirubicin, daunorubicin, idarubicin, mitomycin, mitoxantrone, epirubicin, aclarubicin, and valrubicin, [F-22] Or the method described in [F-35].
  • [F-40] The method according to [F-38] or [F-39], wherein the vinca alkaloid is at least one selected from the group consisting of vincristine, vinblastine, and vinorelbine.
  • microtubule inhibitor is at least one selected from the group consisting of docetaxel, paclitaxel, eribulin, ixabepilone, and epothilone.
  • topoisomerase inhibitor is at least one selected from the group consisting of topotecan, irinotecan, DXd, etoposide, and teniposide.
  • the alkylating agent is selected from the group consisting of cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan, temozolomide, carmustine, lomustine, streptozocin, busulfan, procarbazine, dacarbazine, nimustine, ranimustine, bendamustine, altretamine, thiotepa, and mechlorethamine.
  • the method according to [F-22] or [F-49] which is at least one type of method.
  • the antibody drug conjugate is trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan, tisotumab vedotin, enfortumab vedotin, trastuzumab emtansine, roncastuximab tesirin, moxetumomab passudtox, belantama [F- 22] or the method described in [F-51].
  • the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, pemetrexed, irinotecan, carboplatin, and trastuzumab deruxtecan, [F-1 ] to [F-8].
  • siRNA small interfering RNA
  • the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, pemetrexed, irinotecan, carboplatin, and trastuzumab deruxtecan, [F-1 ] to [F-8].
  • [F-55] The method according to any one of [F-1] to [F-8], wherein the MYT1 inhibitor is small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is gemcitabine.
  • siRNA small interfering RNA
  • [F-56] The method according to any one of [F-1] to [F-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is fluorouracil.
  • siRNA small interfering RNA
  • [F-57] The method according to any one of [F-1] to [F-8], wherein the MYT1 inhibitor is small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is pemetrexed.
  • siRNA small interfering RNA
  • [F-58] The method according to any one of [F-1] to [F-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is etoposide.
  • siRNA small interfering RNA
  • [F-59] The method according to any one of [F-1] to [F-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is irinotecan.
  • siRNA small interfering RNA
  • [F-60] The method according to any one of [F-1] to [F-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is carboplatin.
  • siRNA small interfering RNA
  • [F-61] The method according to any one of [F-1] to [F-8], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan.
  • siRNA small interfering RNA
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the method according to any one of [F-1] to [F-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [F-1] to [ F-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [F-1] to [F-8 ] The method according to any one of the above.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the method according to any one of [F-1] to [F-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [F-1] to [ F-8].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [F-1] to [F-8 ] The method according to any one of the above.
  • [F-62] The method according to any one of [F-1] to [F-61], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered simultaneously or separately.
  • [F-63] The method according to any one of [F-1] to [F-61], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered as a combination drug.
  • the above cancers include lung cancer, breast cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colorectal cancer, uterine cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, thyroid cancer, skin cancer, head and neck cancer, and kidney cancer.
  • [F-66] The method according to [F-65], wherein the cancer is at least one selected from the group consisting of lung cancer, breast cancer, bladder cancer, and ovarian cancer.
  • the positive expression of the hyperphosphorylated RB1 protein means that the expression level of the hyperphosphorylated RB1 protein is increased based on the expression level in a biological sample derived from a healthy person or a non-cancerous tissue derived from the cancer patient.
  • [F-70] The method according to any one of [F-1] to [F-69], wherein the patient is a patient in which CCNE1 gene copy number amplification has not been detected.
  • [F-71] The method according to any one of [F-1] to [F-70], wherein the patient is not a mouse transplanted with OVCAR3.
  • [G-1] A method of screening for compounds effective for the treatment or prevention of cancer in cancer patients in whom positive RB1 gene mutation, decreased expression of RB1 gene or protein, or positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein, comprising: Measuring the MYT1 inhibitory activity of the candidate compound; A method comprising selecting a candidate compound having MYT1 inhibitory activity as a compound effective in treating cancer.
  • [G-1.1] A method of screening for compounds effective for the treatment or prevention of cancer in cancer patients in whom a positive RB1 gene mutation or decreased expression of the RB1 gene or protein is detected, the method comprising: Measuring the MYT1 inhibitory activity of the candidate compound; A method comprising selecting a candidate compound having MYT1 inhibitory activity as a compound effective in treating cancer.
  • [G-1.2] A method for screening for compounds effective in treating or preventing cancer in cancer patients in whom positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein has been detected, the method comprising: Measuring the MYT1 inhibitory activity of the candidate compound; A method comprising selecting a candidate compound having MYT1 inhibitory activity as a compound effective in treating cancer.
  • [G-3] The method according to [G-1] or [G-2], wherein the RB1 gene mutation is a nonsense mutation, a frameshift mutation, a splice site mutation, or a homozygous or heterozygous deletion.
  • [G-4] The method according to any one of [G-1] to [G-3], wherein the RB1 gene mutation is a mutation that reduces the function of RB1.
  • [G-5] The method according to any one of [G-1] to [G-4], wherein the RB1 gene mutation is a human RB1 gene mutation.
  • [G-7] The method according to any one of [G-1] to [G-6], wherein the decreased expression of the RB1 gene or protein includes decreased gene expression mediated by methylation of the RB1 gene or microRNA.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having three or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having four or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having eight or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having 15 or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue (T) at position 826, threonine residue (T) at position 823, threonine residue (T) at position 821, and serine residue (S) at position 816 of SEQ ID NO:2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2. ), RB1 in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of a serine residue at position 780 (S), a threonine residue at position 373 (T), and a threonine residue at position 356 (T) is phosphorylated.
  • S serine residue at position 780
  • T a threonine residue at position 373
  • T a threonine residue at position 356
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains the threonine residue at position 826 (T), the threonine residue at position 821 (T), the serine residue at position 811 (S) and/or the serine residue at position 807 of SEQ ID NO: 2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein has phosphorylated threonine residues at position 826 (T) and threonine residue at position 821 (T) of SEQ ID NO: 2, and serine residue at position 811 (S). ) and/or the RB1 protein in which the serine residue (S) at position 807 is phosphorylated, the method according to [G-7.5].
  • [G-8] The method according to any one of [G-1] to [G-7], wherein the MYT1 inhibitor is at least one selected from the group consisting of low molecular compounds, polypeptides, and polynucleotides.
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of ribozyme, antisense molecule, inhibitor oligonucleotide, aptamer, microRNA, and small interfering RNA (siRNA).
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of antisense nucleic acids, microRNAs, and small interfering RNAs (siRNAs).
  • [G-18] The method according to any one of [G-1] to [G-11], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • X, Y, Z, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined in [A-19] above.
  • [G-20] The method according to any one of [G-1] to [G-19], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [G-20.5] The method according to any one of [G-1] to [G-17], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [G-21] The method according to any one of [G-1] to [G-20.5], wherein the MYT1 inhibitor and the candidate compound are administered simultaneously or separately.
  • [G-22] The method according to any one of [G-1] to [G-20], wherein the MYT1 inhibitor and the candidate compound are administered as a combination drug.
  • the above cancers include lung cancer, breast cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colorectal cancer, uterine cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, thyroid cancer, skin cancer, head and neck cancer, and kidney cancer.
  • [G-25] The method according to [G-24], wherein the cancer is at least one selected from the group consisting of lung cancer, breast cancer, bladder cancer, and ovarian cancer.
  • [G-26] The method according to [G-24], wherein the cancer is lung cancer, breast cancer, or bladder cancer.
  • the positive expression of the hyperphosphorylated RB1 protein means that the expression level of the hyperphosphorylated RB1 protein is increased based on the expression level in a biological sample derived from a healthy person or a non-cancerous tissue derived from the cancer patient.
  • [G-30] The method according to any one of [G-1] to [G-29], wherein the patient is a patient in which CCNE1 gene copy number amplification has not been detected.
  • [H-1] For use in combination with chemotherapeutic agents in the treatment or prevention of cancer in cancer patients in whom a positive RB1 gene mutation, decreased expression of the RB1 gene or protein, or positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein is detected. MYT1 inhibitor.
  • [H-1.1] A MYT1 inhibitor for use in combination with a chemotherapeutic agent in the treatment or prevention of cancer in cancer patients in whom a positive RB1 gene mutation or decreased expression of the RB1 gene or protein has been detected.
  • [H-1.2] A MYT1 inhibitor for use in combination with a chemotherapeutic agent in the treatment or prevention of cancer in cancer patients in whom positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein has been detected.
  • [H-3] The MYT1 inhibitor according to [H-1] or [H-2], wherein the RB1 gene mutation is a nonsense mutation, a frameshift mutation, a splice site mutation, or a homozygous or heterozygous deletion.
  • [H-4] The MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-3], wherein the RB1 gene mutation is a mutation that reduces the function of RB1.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having three or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • MYT1 inhibitor according to any one of the items.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having four or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • MYT1 inhibitor according to any one of the items.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having eight or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • MYT1 inhibitor according to any one of the items.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having 15 or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • MYT1 inhibitor according to any one of the items.
  • [H-7.5] The MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-6], wherein the hyperphosphorylated RB1 protein is a human hyperphosphorylated RB1 protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue (T) at position 826, threonine residue (T) at position 823, threonine residue (T) at position 821, and serine residue (S) at position 816 of SEQ ID NO:2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2. ), RB1 in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of a serine residue at position 780 (S), a threonine residue at position 373 (T), and a threonine residue at position 356 (T) is phosphorylated.
  • the MYT1 inhibitor according to [H-7.5], which is a protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains the threonine residue at position 826 (T), the threonine residue at position 821 (T), the serine residue at position 811 (S), and the serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2.
  • the MYT1 inhibitor according to [H-7.5] which is an RB1 protein in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of S) is phosphorylated.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains the threonine residue at position 826 (T), the threonine residue at position 821 (T), the serine residue at position 811 (S) and/or the serine residue at position 807 of SEQ ID NO: 2.
  • the MYT1 inhibitor according to [H-7.5] which is an RB1 protein in which at least two amino acid residues selected from the group consisting of group (S) are phosphorylated.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein has phosphorylated threonine residues at position 826 (T) and threonine residue at position 821 (T) of SEQ ID NO: 2, and serine residue at position 811 (S). ) and/or the MYT1 inhibitor according to [H-7.5], which is an RB1 protein in which the serine residue (S) at position 807 is phosphorylated.
  • the polynucleotide is at least one polynucleotide selected from the group consisting of ribozymes, antisense molecules, inhibitor oligonucleotides, aptamers, microRNAs, and small interfering RNAs (siRNAs) [H-15] MYT1 inhibitor described in.
  • [H-17] The MYT1 inhibitor according to [H-15], wherein the polynucleotide is at least one polynucleotide selected from the group consisting of antisense nucleic acids, microRNAs, and small interfering RNAs (siRNAs).
  • the polynucleotide is at least one polynucleotide selected from the group consisting of antisense nucleic acids, microRNAs, and small interfering RNAs (siRNAs).
  • the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of antimetabolites, anticancer antibiotics, mitotic inhibitors, topoisomerase inhibitors, platinum agents, alkylating agents, and antibody-drug conjugates. , [H-1] to [H-20.5].
  • the antimetabolite is at least one selected from the group consisting of a purine antimetabolite, a pyrimidine antimetabolite, a folate antimetabolite, and a ribonucleotide reductase inhibitor.
  • pyrimidine antimetabolite is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, cytarabine, fluorouracil, capecitabine, tegafur, azacitidine, trifluridine, and floxuridine; MYT1 inhibitor as described.
  • the anticancer antibiotic is at least one selected from the group consisting of bleomycin, actinomycin D, doxirubicin, daunorubicin, idarubicin, mitomycin, mitoxantrone, epirubicin, aclarubicin, and valrubicin, [H-21] Or the MYT1 inhibitor described in [H-34].
  • microtubule inhibitor is at least one selected from the group consisting of docetaxel, paclitaxel, eribulin, ixabepilone, and epothilone.
  • the alkylating agent is selected from the group consisting of cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan, temozolomide, carmustine, lomustine, streptozocin, busulfan, procarbazine, dacarbazine, nimustine, ranimustine, bendamustine, altretamine, thiotepa, and mechlorethamine.
  • the MYT1 inhibitor according to [H-21] or [H-48] which is at least one type of MYT1 inhibitor according to [H-21] or [H-48].
  • the antibody drug conjugate is trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan, tisotumab vedotin, enfortumab vedotin, trastuzumab emtansine, roncastuximab tesirin, moxetumomab passudtox, belantama [H- 21] or the MYT1 inhibitor according to [H-50].
  • [H-52] The MYT1 inhibitor according to [H-51], wherein the antibody-drug conjugate is at least one selected from the group consisting of trastuzumab deruxtecan and sacituzumab govitecan.
  • [H-54] The MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is gemcitabine.
  • siRNA small interfering RNA
  • [H-55] The MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is fluorouracil.
  • siRNA small interfering RNA
  • [H-56] The MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is pemetrexed.
  • siRNA small interfering RNA
  • [H-57] The MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is etoposide.
  • siRNA small interfering RNA
  • [H-58] The MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is irinotecan.
  • siRNA small interfering RNA
  • [H-59] The MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is carboplatin.
  • siRNA small interfering RNA
  • [H-60] The MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan. .
  • siRNA small interfering RNA
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-7].
  • MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed.
  • MYT1 inhibitor according to any one of the items.
  • MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is gemcitabine.
  • MYT1 inhibitor according to any one of the items.
  • MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is carboplatin.
  • MYT1 inhibitor according to any one of the items.
  • MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is irinotecan.
  • MYT1 inhibitor according to any one of the items.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [H-1] to [ MYT1 inhibitor according to any one of [H-7].
  • MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is DXd.
  • MYT1 inhibitor according to any one of the items.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [H-1] to [H-7 ]
  • the MYT1 inhibitor according to any one of the above.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-7].
  • MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed.
  • MYT1 inhibitor according to any one of the items.
  • MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is gemcitabine.
  • MYT1 inhibitor according to any one of the items.
  • MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is carboplatin.
  • MYT1 inhibitor according to any one of the items.
  • MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is irinotecan.
  • MYT1 inhibitor according to any one of the items.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [H-1] to [ MYT1 inhibitor according to any one of [H-7].
  • MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is DXd.
  • MYT1 inhibitor according to any one of the items.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [H-1] to [H-7 ]
  • the MYT1 inhibitor according to any one of the above.
  • [H-61] The MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-60], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered simultaneously or separately.
  • [H-62] The MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-59], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered as a combination drug.
  • the above cancers include lung cancer, breast cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colorectal cancer, uterine cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, thyroid cancer, skin cancer, head and neck cancer, and kidney cancer.
  • the MYT1 inhibitor according to any one of ⁇ [H-62].
  • [H-65] The MYT1 inhibitor according to [H-64], wherein the cancer is at least one selected from the group consisting of lung cancer, breast cancer, bladder cancer, and ovarian cancer.
  • [H-66] The MYT1 inhibitor according to [H-65], wherein the cancer is lung cancer, breast cancer, or bladder cancer.
  • [H-67] Any one of [H-1] to [H-66], wherein positivity for the RB1 gene mutation or decreased expression of the RB1 gene or protein is detected in a biological sample derived from a cancer patient. MYT1 inhibitor described in.
  • the positive expression of the hyperphosphorylated RB1 protein means that the expression level of the hyperphosphorylated RB1 protein is increased based on the expression level in a biological sample derived from a healthy person or a non-cancerous tissue derived from the cancer patient.
  • the MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-68], which is determined based on the fact that
  • [H-70] The MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-69], wherein the patient is a patient in which CCNE1 gene copy number amplification has not been detected.
  • [H-71] The MYT1 inhibitor according to any one of [H-1] to [H-70], wherein the patient is not a mouse transplanted with OVCAR3.
  • [I-1.2] A chemotherapeutic agent for use in combination with a MYT1 inhibitor in cancer treatment or prevention in cancer patients in whom positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein has been detected.
  • [I-3] The chemotherapeutic agent according to [I-1] or [I-2], wherein the RB1 gene mutation is a nonsense mutation, a frameshift mutation, a splice site mutation, or a homozygous or heterozygous deletion.
  • [I-4] The chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-3], wherein the RB1 gene mutation is a mutation that reduces the function of RB1.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having three or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • the chemotherapeutic agent according to any one of the above.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having four or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • the chemotherapeutic agent according to any one of the above.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having eight or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • the chemotherapeutic agent according to any one of the above.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having 15 or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • the chemotherapeutic agent according to any one of the above.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue (T) at position 826, threonine residue (T) at position 823, threonine residue (T) at position 821, and serine residue (S) at position 816 of SEQ ID NO:2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2. ), RB1 in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of a serine residue at position 780 (S), a threonine residue at position 373 (T), and a threonine residue at position 356 (T) is phosphorylated.
  • the chemotherapeutic agent according to [I-7.5] which is a protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2.
  • the chemotherapeutic agent according to [I-7.5] which is an RB1 protein in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of S) is phosphorylated.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains the threonine residue at position 826 (T), the threonine residue at position 821 (T), the serine residue at position 811 (S) and/or the serine residue at position 807 of SEQ ID NO: 2.
  • the chemotherapeutic agent according to [I-7.5] which is an RB1 protein in which at least two amino acid residues selected from the group consisting of group (S) are phosphorylated.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein has phosphorylated threonine residues at position 826 (T) and threonine residue at position 821 (T) of SEQ ID NO: 2, and serine residue at position 811 (S). ) and/or the RB1 protein in which the serine residue (S) at position 807 is phosphorylated, the chemotherapeutic agent according to [I-7.5].
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of ribozyme, antisense molecule, inhibitor oligonucleotide, aptamer, microRNA, and small interfering RNA (siRNA). Chemotherapy agents.
  • chemotherapeutic agent according to [I-15] wherein the polynucleotide is at least one selected from the group consisting of antisense nucleic acids, microRNAs, and small interfering RNAs (siRNAs).
  • [I-20] The chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-19], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof .
  • [I-20.5] The chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-17], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof .
  • the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of antimetabolites, anticancer antibiotics, mitotic inhibitors, topoisomerase inhibitors, platinum agents, alkylating agents, and antibody-drug conjugates. , [I-1] to [I-20.5].
  • antimetabolite is at least one selected from the group consisting of a purine antimetabolite, a pyrimidine antimetabolite, a folate antimetabolite, and a ribonucleotide reductase inhibitor.
  • a purine antimetabolite a pyrimidine antimetabolite
  • a folate antimetabolite a ribonucleotide reductase inhibitor.
  • the purine antimetabolite is at least one selected from the group consisting of 6-thioguanine, 6-mercaptopurine, azathioprine, fludarabine, pentostatin, cladribine, clofarabine, and nelarabine, [I-23] or [I- 24].
  • pyrimidine antimetabolite is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, cytarabine, fluorouracil, capecitabine, tegafur, azacitidine, trifluridine, and floxuridine; Chemotherapeutic agents as described.
  • the anticancer antibiotic is at least one selected from the group consisting of bleomycin, actinomycin D, doxirubicin, daunorubicin, idarubicin, mitomycin, mitoxantrone, epirubicin, aclarubicin, and valrubicin, [I-21] Or the chemotherapeutic agent according to [I-34].
  • [I-46] The chemotherapeutic agent according to [I-21] or [I-45], wherein the platinum drug is at least one selected from the group consisting of cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin.
  • the alkylating agent is selected from the group consisting of cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan, temozolomide, carmustine, lomustine, streptozocin, busulfan, procarbazine, dacarbazine, nimustine, ranimustine, bendamustine, altretamine, thiotepa, and mechlorethamine.
  • the chemotherapeutic agent according to [I-21] or [I-48] which is at least one type of chemotherapeutic agent.
  • the antibody drug conjugate is trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan, tisotumab vedotin, enfortumab vedotin, trastuzumab emtansine, roncastuximab tesirin, moxetumomab passudtox, belantama [I- 21] or the chemotherapeutic agent according to [I-50].
  • [I-52] The chemotherapeutic agent according to [I-51], wherein the antibody-drug conjugate is at least one selected from the group consisting of trastuzumab deruxtecan and sacituzumab govitecan.
  • [I-54] The chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is gemcitabine.
  • siRNA small interfering RNA
  • [I-55] The chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is fluorouracil.
  • siRNA small interfering RNA
  • [I-56] The chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is pemetrexed.
  • siRNA small interfering RNA
  • [I-57] The chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is etoposide.
  • siRNA small interfering RNA
  • [I-58] The chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is irinotecan.
  • siRNA small interfering RNA
  • [I-59] The chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is carboplatin.
  • siRNA small interfering RNA
  • [I-60] The chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA), and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan. .
  • siRNA small interfering RNA
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-7].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [I-1] to [ I-7].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [I-1] to [I-7] ]
  • the chemotherapeutic agent according to any one of the above.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-7].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [I-1] to [ I-7].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [I-1] to [I-7] ]
  • the chemotherapeutic agent according to any one of the above.
  • [I-61] The chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-60], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered simultaneously or separately.
  • [I-62] The chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-60], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered as a combination drug.
  • the above cancers include lung cancer, breast cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colorectal cancer, uterine cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, thyroid cancer, skin cancer, head and neck cancer, and kidney cancer.
  • the chemotherapeutic agent according to any one of [I-62].
  • [I-65] The chemotherapeutic agent according to [I-64], wherein the cancer is at least one selected from the group consisting of lung cancer, breast cancer, bladder cancer, and ovarian cancer.
  • [I-66] The chemotherapeutic agent according to [I-64], wherein the cancer is lung cancer, breast cancer, or bladder cancer.
  • [I-70] The chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-69], wherein the patient is a patient in which CCNE1 gene copy number amplification has not been detected.
  • [I-71] The chemotherapeutic agent according to any one of [I-1] to [I-70], wherein the patient is not a mouse transplanted with OVCAR3.
  • J-1 For the treatment or prevention of cancer in cancer patients in whom positive RB1 gene mutation, decreased expression of RB1 gene or protein, or positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein is administered in combination with a chemotherapeutic agent.
  • a MYT1 inhibitor for the manufacture of a pharmaceutical composition.
  • J-1.2 Use of a MYT1 inhibitor for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cancer in cancer patients in whom positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein has been detected, which is administered in combination with a chemotherapeutic agent.
  • [J-3] The use according to [J-1] or [J-2], wherein the RB1 gene mutation is a nonsense mutation, a frameshift mutation, a splice site mutation, or a homozygous or heterozygous deletion.
  • [J-7] The use according to any one of [J-1] to [J-6], wherein the decreased expression of the RB1 gene or protein includes decreased gene expression mediated by methylation of the RB1 gene or microRNA.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having three or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having four or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having eight or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having 15 or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue (T) at position 826, threonine residue (T) at position 823, threonine residue (T) at position 821, and serine residue (S) at position 816 of SEQ ID NO:2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2. ), RB1 in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of a serine residue at position 780 (S), a threonine residue at position 373 (T), and a threonine residue at position 356 (T) is phosphorylated.
  • S serine residue at position 780
  • T a threonine residue at position 373
  • T a threonine residue at position 356
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2.
  • T threonine residue
  • S serine residue
  • S serine residue at position 807
  • [J-7.5] which is an RB1 protein in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of S) is phosphorylated.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains the threonine residue at position 826 (T), the threonine residue at position 821 (T), the serine residue at position 811 (S) and/or the serine residue at position 807 of SEQ ID NO: 2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein has phosphorylated threonine residues at position 826 (T) and threonine residue at position 821 (T) of SEQ ID NO: 2, and serine residue at position 811 (S). ) and/or the RB1 protein in which the serine residue (S) at position 807 is phosphorylated, the use according to [J-7.5].
  • [J-8] The use according to any one of [J-1] to [J-7], wherein the MYT1 inhibitor is at least one selected from the group consisting of low molecular compounds, polypeptides, and polynucleotides.
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of ribozyme, antisense molecule, inhibitor oligonucleotide, aptamer, microRNA, and small interfering RNA (siRNA). use.
  • polynucleotide is at least one selected from the group consisting of antisense nucleic acids, microRNAs, and small interfering RNAs (siRNAs).
  • [J-20] The use according to any one of [J-1] to [J-19], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [J-20.5] The use according to any one of [J-1] to [J-17], wherein the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of antimetabolites, anticancer antibiotics, mitotic inhibitors, topoisomerase inhibitors, platinum agents, alkylating agents, and antibody-drug conjugates. , [J-1] to [J-20.5].
  • antimetabolite is at least one selected from the group consisting of a purine antimetabolite, a pyrimidine antimetabolite, a folate antimetabolite, and a ribonucleotide reductase inhibitor. Use as described in ].
  • the purine antimetabolite is at least one selected from the group consisting of 6-thioguanine, 6-mercaptopurine, azathioprine, fludarabine, pentostatin, cladribine, clofarabine, and nelarabine, [J-23] or [J- 24].
  • pyrimidine antimetabolite is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, cytarabine, fluorouracil, capecitabine, tegafur, azacitidine, trifluridine, and floxuridine; Use as described.
  • the anticancer antibiotic is at least one selected from the group consisting of bleomycin, actinomycin D, doxirubicin, daunorubicin, idarubicin, mitomycin, mitoxantrone, epirubicin, aclarubicin, and valrubicin, [J-21] or the use described in [J-34].
  • microtubule inhibitor is at least one selected from the group consisting of docetaxel, paclitaxel, eribulin, ixabepilone, and epothilone.
  • topoisomerase inhibitor is at least one selected from the group consisting of topotecan, irinotecan, DXd, etoposide, and teniposide.
  • topoisomerase inhibitor is at least one selected from the group consisting of irinotecan and DXd.
  • the alkylating agent is selected from the group consisting of cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan, temozolomide, carmustine, lomustine, streptozocin, busulfan, procarbazine, dacarbazine, nimustine, ranimustine, bendamustine, altretamine, thiotepa, and mechlorethamine.
  • the antibody drug conjugate is trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan, tisotumab vedotin, enfortumab vedotin, trastuzumab emtansine, roncastuximab tesirin, moxetumomab passudtox, belantama at least one selected from the group consisting of bumafodotin, polatuzumab vedotin, inotuzumab ozogamicin, brentuximab vedotin, and gemtuzumab ozogamicin, [J- 21] or the use described in [J-50].
  • [J-52] The use according to [J-51], wherein the antibody-drug conjugate is at least one selected from the group consisting of trastuzumab deruxtecan and sacituzumab govitecan.
  • [J-53] The use according to any one of [J-1] to [J-7], wherein the chemotherapeutic agent is at least one selected from the group consisting of gemcitabine, pemetrexed, irinotecan, carboplatin, and trastuzumab deruxtecan. .
  • [J-54] The use according to any one of [J-1] to [J-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is gemcitabine.
  • siRNA small interfering RNA
  • [J-55] The use according to any one of [J-1] to [J-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is fluorouracil.
  • siRNA small interfering RNA
  • [J-56] The use according to any one of [J-1] to [J-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is pemetrexed.
  • siRNA small interfering RNA
  • [J-57] The use according to any one of [J-1] to [J-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is etoposide.
  • siRNA small interfering RNA
  • [J-58] The use according to any one of [J-1] to [J-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is irinotecan.
  • siRNA small interfering RNA
  • [J-59] The use according to any one of [J-1] to [J-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is carboplatin.
  • siRNA small interfering RNA
  • [J-60] The use according to any one of [J-1] to [J-7], wherein the MYT1 inhibitor is a small interfering RNA (siRNA) and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan.
  • siRNA small interfering RNA
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the use according to any one of [J-1] to [J-7].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [J-1] to [ J-7].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [J-1] to [J-7 ] The use described in any one of the following.
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is pemetrexed, gemcitabine, carboplatin, irinotecan, sacituzumab govitecan, DXd. , trastuzumab deruxtecan, the use according to any one of [J-1] to [J-7].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is sacituzumab govitecan, [J-1] to [ J-7].
  • the MYT1 inhibitor is a compound represented by formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and the chemotherapeutic agent is trastuzumab deruxtecan, [J-1] to [J-7 ]
  • trastuzumab deruxtecan [J-1] to [J-7 ]
  • [J-62] The use according to any one of [J-1] to [J-60], wherein the MYT1 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered as a combination drug.
  • the above cancers include lung cancer, breast cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colorectal cancer, uterine cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, thyroid cancer, skin cancer, head and neck cancer, and kidney cancer.
  • [J-65] The use according to [J-64], wherein the cancer is at least one selected from the group consisting of lung cancer, breast cancer, bladder cancer, and ovarian cancer.
  • the positive expression of the hyperphosphorylated RB1 protein means that the expression level of the hyperphosphorylated RB1 protein is increased based on the expression level in a biological sample derived from a healthy person or a non-cancerous tissue derived from the cancer patient.
  • [K-1] For the treatment or prevention of cancer in cancer patients in whom positive RB1 gene mutation, decreased expression of RB1 gene or protein, or positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein is administered in combination with a MYT1 inhibitor.
  • [K-1.2] Use of a chemotherapeutic agent for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cancer in cancer patients in whom positive expression of hyperphosphorylated RB1 protein has been detected, which is administered in combination with a MYT1 inhibitor.
  • [K-2] The use according to [K-1], wherein the RB1 gene mutation includes a mutation that results in the insertion, substitution, deletion, and/or addition of at least one amino acid residue relative to the wild-type RB1 protein.
  • [K-3] The use according to [K-1] or [K-2], wherein the RB1 gene mutation is a nonsense mutation, a frameshift mutation, a splice site mutation, or a homozygous or heterozygous deletion.
  • [K-4] The use according to any one of [K-1] to [K-3], wherein the RB1 gene mutation is a mutation that reduces the function of RB1.
  • [K-5] The use according to any one of [K-1] to [K-4], wherein the RB1 gene mutation is a human RB1 gene mutation.
  • [K-6] The use according to [K-5], wherein the human RB1 gene mutation is at least one of the following (1) to (5): (1) The codon corresponding to the serine residue (S) at position 82 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is replaced with a stop codon, (2) the codon corresponding to the arginine residue (R) at position 467 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is replaced with a stop codon; (3) At least one base is inserted or deleted in the codon corresponding to the amino acid residue at position 182, forming a new reading frame starting from isoleucine residue (I), and from there the third reading frame is a stop codon, (4) The glutamic acid residue (E) at position 837 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is replaced with a lysine residue (K), and a portion of the RB1 gene is homozygous deleted. (5) Glycine residue (G) at position 449 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 is substitute
  • [K-7] The use according to any one of [K-1] to [K-6], wherein the decreased expression of the RB1 gene or protein includes decreased gene expression mediated by methylation of the RB1 gene or microRNA.
  • the hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having three or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein, [K-1] to [K-6]. Use as described in any one of the paragraphs.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having four or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having eight or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • hyperphosphorylated RB1 protein is an RB1 protein having 15 or more phosphorylated amino acid residues in the amino acid sequence of the RB1 protein.
  • [K-7.5] The use according to any one of [K-1] to [K-6], wherein the hyperphosphorylated RB1 protein is a human hyperphosphorylated RB1 protein.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue (T) at position 826, threonine residue (T) at position 823, threonine residue (T) at position 821, and serine residue (S) at position 816 of SEQ ID NO:2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2. ), RB1 in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of a serine residue at position 780 (S), a threonine residue at position 373 (T), and a threonine residue at position 356 (T) is phosphorylated.
  • S serine residue at position 780
  • T a threonine residue at position 373
  • T a threonine residue at position 356
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains threonine residue at position 826 (T), threonine residue at position 821 (T), serine residue at position 811 (S), and serine residue at position 807 (S) of SEQ ID NO: 2.
  • T threonine residue
  • S serine residue
  • S serine residue at position 807
  • [K-7.5] which is an RB1 protein in which at least one amino acid residue selected from the group consisting of S) is phosphorylated.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein contains the threonine residue at position 826 (T), the threonine residue at position 821 (T), the serine residue at position 811 (S) and/or the serine residue at position 807 of SEQ ID NO: 2.
  • the human hyperphosphorylated RB1 protein has phosphorylated threonine residues at position 826 (T) and threonine residue at position 821 (T) of SEQ ID NO: 2, and serine residue at position 811 (S). ) and/or the RB1 protein in which the serine residue (S) at position 807 is phosphorylated, the use according to [K-7.5].
  • [K-8] The use according to any one of [K-1] to [K-7], wherein the MYT1 inhibitor is at least one selected from the group consisting of low molecular compounds, polypeptides, and polynucleotides.

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Abstract

本発明は、化学療法剤と組み合わせて、ＲＢ１の機能低下が生じている患者のがんを治療又は予防するための、ＭＹＴ１阻害剤を有効成分として含む医薬組成物を提供する。

Description

ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤を併用する、ＲＢ１の機能低下が生じている患者のがんの治療剤及び治療方法
　本発明は、ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤を併用する、ＲＢ１の機能低下が生じている患者のがんの治療剤及び治療方法に関する。
　近年、ゲノムシーケンス技術の急速な進歩によって、がん細胞における固有の遺伝子変異を含むゲノム情報を解読することが可能となっている。がん細胞における固有の遺伝子変異としては、ＥＧＦＲ遺伝子変異、ＢＲＡＦ遺伝子変異のほか、ＡＬＫ融合遺伝子、ＲＯＳ１融合遺伝子等の機能獲得型遺伝子が挙げられる。例えば、ＡＬＫ融合遺伝子とは、受容体型チロシンキナーゼをコードするＡＬＫ遺伝子とＥＭＬ４等の多量体化する機能を持つタンパク質をコードする遺伝子が染色体の逆位や転座により融合することでできる機能獲得型遺伝子である。その中で、抗がん剤開発では、固有の遺伝子変異が生じたがん細胞選択的に、そのタンパク質の機能を阻害することを目的とする創薬研究がなされてきた（非特許文献１～３参照）。これらの遺伝子変異を有するがん細胞を標的とする治療方法は、がん細胞への選択性が高く、効果の高い治療方法として期待されている。
　一方、ヒトのがん細胞で発見される遺伝子変異には機能獲得型のみならず、逆に機能欠失型も存在する。機能欠失型の遺伝子変異はその遺伝子自身を標的とした創薬が困難であり、機能獲得型の遺伝子変異を持つがんとは異なる治療戦略が必要である。
　機能欠失型変異を持つがん細胞を特異的に標的化できた数少ない成功例として、ＢＲＣＡ１／２欠損型腫瘍に対するＰＡＲＰ阻害剤による治療法が挙げられる（非特許文献４参照）。しかしながら、それ以外の機能欠失型変異を持つがん細胞を特異的に標的化するための治療戦略は依然として開発されていない。
　ＲＢ１遺伝子の機能欠失は網膜芽細胞腫の原因又は促進因子として考えられてきたが、近年、多くのヒトのがんにおいてＲＢ１遺伝子の機能欠失型変異や発現抑制といった機能低下が観察されることが報告されており、幅広いがんにおいて腫瘍の発生や進行への関与が注目されている。ＲＢ１タンパク質は、細胞周期、炎症、代謝、オートファジー、アポトーシス、分化、老化、ＤＮＡ修復、ゲノムの安定性等、多様ながんの生物学に関与していると考えられており、かかる機能抑制とがんの発生や進行との間には重要な関係があると推察され、研究がなされている（非特許文献５参照）。
　実際に小細胞肺がんやトリプルネガティブ乳がん（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ＨＥＲ２タンパク質がいずれも陰性であるタイプ）において、ＲＢ１タンパク質の欠損とＡｕｒｏｒａ　ｋｉｎａｓｅ　Ａが合成致死の関係にあること（非特許文献６参照）やトリプルネガティブ乳がんにおいてＲＢ１タンパク質の欠損とＣＨＫ１やＰＬＫ１が合成致死の関係にあることが報告されている（非特許文献７参照）。
　また、ＣＣＮＥ１が増幅しているＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３細胞において、ＲＰ－６３０６とゲムシタビンの併用によるＩｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果が期待されることが報告されている（特許文献１、非特許文献１０参照）。
　しかしながら、ＲＢ１の機能低下が生じているがん細胞を特異的に標的とする治療戦略は未だ十分ではない。
国際公開第２０２１／１９５７８１号公報
Makoto Maemondo et al. NEJM 2010 Jun 24; 362(25):2380-2388. Paul B. Chapman et al. NEJM 2011 Jun 30; 364(26):2507-2516. D. Ross Camidge et al. J. Thorac. Oncol. 2019 Jul; 14(7):1233-1243. Kathleen Moore et al. NEJM 2018 Dec 27; 379(26):2495-2505. Letian Zhang et al. Annu Rev Cancer Biol. 2022 April Vol.6:201-221. Xueqian Gong et al. Cancer Discov. 2019 Feb;9(2):248-263. Agnieszka K. et al. Cell Rep. 2018 Jan 30;22(5):1185-1199. Patricia Jaaks et al. Nature 2022 Mar;603(7899):166-173. Alina Malyutina et al. PLoS Comput Biol. 2019 May 20;15(5):e1006752. David Gallo et al. Nature 2022 Apr;604(7907):749-756. Sarah E. Taylor et al. Cancer Res. 2019 Aug; 79(16):4242-4257. Paola Indovina et al. Oncotarget 2015 Jul;6(20): 17873-17890. Kenta Kurayoshi et al. DOI: 10.5772/intechopen.72125.
　そこで、本発明の目的は、ＲＢ１の機能低下が生じているがんを治療又は予防する新たな方法を提供することにある。
　本発明は、例えば、以下の［Ａ－１］～［Ａ－７３］、［Ｂ－１］～［Ｂ－７１］、［Ｃ－１］～［Ｃ－７２］、［Ｄ－１］～［Ｄ－７２］、［Ｅ－１］～［Ｅ－７２］、［Ｆ－１］～［Ｆ－７２］、［Ｇ－１］～［Ｇ－３２］、［Ｈ－１］～［Ｈ－７２］、［Ｉ－１］～［Ｉ－７２］、［Ｊ－１］～［Ｊ－７２］、［Ｋ－１］～［Ｋ－７２］等を提供する。
［Ａ－１］
　化学療法剤と組み合わせて、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者のがんを治療又は予防するための、ＭＹＴ１阻害剤を有効成分として含む医薬組成物。
［Ａ－１．１］
　化学療法剤と組み合わせて、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が検出されたがん患者のがんを治療又は予防するための、ＭＹＴ１阻害剤を有効成分として含む医薬組成物。
［Ａ－１．２］
　化学療法剤と組み合わせて、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者のがんを治療又は予防するための、ＭＹＴ１阻害剤を有効成分として含む医薬組成物。
［Ａ－２］
　ＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者のがんを治療又は予防するための、化学療法剤を有効成分として含む医薬組成物。
［Ａ－２．１］
　ＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が検出されたがん患者のがんを治療又は予防するための、化学療法剤を有効成分として含む医薬組成物。
［Ａ－２．２］
　ＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者のがんを治療又は予防するための、化学療法剤を有効成分として含む医薬組成物。
［Ａ－３］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、野生型のＲＢ１タンパク質に対して少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、置換、欠失及び／又は付加をもたらす変異を含む、［Ａ－１］又は［Ａ－２］に記載の医薬組成物。
［Ａ－４］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異又はホモ若しくはヘテロ接合欠失である、［Ａ－１］～［Ａ－３］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－５］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ＲＢ１の機能を低下させる変異である、［Ａ－１］～［Ａ－４］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ヒトのＲＢ１遺伝子変異である、［Ａ－１］～［Ａ－４］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－７］
　前記ヒトのＲＢ１遺伝子変異が、以下の（１）～（５）のうちの少なくとも１つをもたらす変異である、［Ａ－６］に記載の医薬組成物：
（１）配列番号２のアミノ酸配列の８２位セリン残基（Ｓ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（２）配列番号２のアミノ酸配列の４６７位アルギニン残基（Ｒ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（３）１８２位のアミノ酸残基に対応するコドンにおいて、少なくとも１つの塩基が挿入又は欠失し、イソロイシン残基（Ｉ）から始まる新たなリーディングフレームが形成され、そこから３番目のリーディングフレームが終止コドンである、
（４）配列番号２のアミノ酸配列の８３７位グルタミン酸残基（Ｅ）がリシン残基（Ｋ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している、
（５）配列番号２のアミノ酸配列の４４９位グリシン残基（Ｇ）がグルタミン酸残基（Ｅ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している。
［Ａ－８］
　前記ＲＢ１遺伝子又はタンパク質の発現低下が、ＲＢ１遺伝子のメチル化又はマイクロＲＮＡを介した遺伝子発現低下によるものを含む、［Ａ－１］又は［Ａ－２］に記載の医薬組成物。
［Ａ－８．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を３か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ａ－１］～［Ａ－７］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－８．２］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を４か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ａ－１］～［Ａ－７］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－８．３］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を８か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ａ－１］～［Ａ－７］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－８．４］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を１５か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ａ－１］～［Ａ－７］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－８．５］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質である、［Ａ－１］～［Ａ－７］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－８．６］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２３位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１６位セリン残基（Ｓ）、８１３位チロシン残基（Ｙ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、８０５位チロシン残基（Ｙ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、６２５位トレオニン残基（Ｔ）、６０１位トレオニン残基（Ｔ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、３６０位セリン残基（Ｓ）、３５６位トレオニン残基（Ｔ）、２４９位セリン残基（Ｓ）、および３７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ａ－８．５］に記載の医薬組成物。
［Ａ－８．７］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、および３５６位トレオニン残基（Ｔ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ａ－８．５］に記載の医薬組成物。
［Ａ－８．８］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、および８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ａ－８．５］に記載の医薬組成物。
［Ａ－８．９］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、並びに８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも二つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ａ－８．５］に記載の医薬組成物。
［Ａ－８．１０］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）がリン酸化を受けており、かつ、８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ａ－８．５］に記載の医薬組成物。
［Ａ－９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物、ポリペプチド、及びポリヌクレオチドからなる群より選択される少なくとも１種である、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－１０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物である、［Ａ－９］に記載の医薬組成物。
［Ａ－１１］
　前記低分子化合物が、分子量２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ａ－１０］に記載の医薬組成物。
［Ａ－１２］
　前記低分子化合物が、分子量１０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ａ－１０］に記載の医薬組成物。
［Ａ－１３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリペプチドである、［Ａ－９］に記載の医薬組成物。
［Ａ－１４］
　前記ポリペプチドが、抗体を含む、［Ａ－１３］に記載の医薬組成物。
［Ａ－１５］
　前記ポリペプチドが、抗ＭＹＴ１抗体である、［Ａ－１３］に記載の医薬組成物。
［Ａ－１６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリヌクレオチドである、［Ａ－９］に記載の医薬組成物。
［Ａ－１７］
　前記ポリヌクレオチドが、リボザイム、アンチセンス分子、阻害剤オリゴヌクレオチド、アプタマー、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ａ－１６］に記載の医薬組成物。
［Ａ－１８］
　前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス核酸、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ａ－１６］に記載の医薬組成物。
［Ａ－１９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（１）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ａ－１］～［Ａ－１２］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（式中、各Ｘ、Ｙ及びＺは、独立にＮ又はＣＲ２であり、
　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリルＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリールＣ１－６アルキル、ハロゲン原子、シアノ、－Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｒ７Ａ、又は－Ｑ－Ｒ７Ｂであるか、あるいはＲ１は、Ｒ１と隣接する１つのＲ２と組み合わせて、置換されていてもよいＣ３－６アルキレンを形成しており、
　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、置換されていてもよいＣ１－６アルキル又はハロゲン原子であり、
　Ｒ５は、水素原子又は－Ｎ（Ｒ７）２であり、
　Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、又は－ＳＯ２Ｒ７Ａであり、
　Ｒ７は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリールＣ１－６アルキル、又は－ＳＯ２Ｒ７Ａであるか、あるいは２つのＲ７は、その両方と接する原子とともに組み合わせて、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリルを形成しており、
　Ｒ７Ａは、それぞれ独立に、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、又は置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、
　Ｒ７Ｂは、それぞれ独立に、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｒ７Ａ、又は置換されていてもよいアルコキシであり、
　Ｒ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ２－６アルコキシアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、又は置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ８は、その両方と接する原子とともに組み合わせて、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリルを形成しており、
　Ｑは、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン、置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキレン、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルケニレン、置換されていてもよいＣ６－１０アリーレン、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリレン、又は置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリーレンである。）
［Ａ－２０］
　式（１）により表される化合物は、各アトロプ異性体のうち、式（１Ａ）で表されるアトロプ異性体をより多く含む、［Ａ－１９］に記載の医薬組成物。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ａ－２１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ａ－１］～［Ａ－２０］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－２１．５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ａ－１］～［Ａ－１８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－２２］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬、抗がん性抗生物質、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、アルキル化剤、及び抗体薬物複合体からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－１］～［Ａ－２１．５］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－２３］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬である、［Ａ－２２］に記載の医薬組成物。
［Ａ－２４］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬、ピリミジン代謝拮抗薬、葉酸代謝拮抗薬、及びリボヌクレオチド還元酵素阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－２２］又は［Ａ－２３］に記載の医薬組成物。
［Ａ－２５］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬である、［Ａ－２２］に記載の医薬組成物。
［Ａ－２６］
　前記プリン代謝拮抗薬が、６－チオグアニン、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、 及びネララビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－２４］又は［Ａ－２５］に記載の医薬組成物。
［Ａ－２７］
　前記代謝拮抗薬が、ピリミジン代謝拮抗薬である、［Ａ－２２］に記載の医薬組成物。
［Ａ－２８］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、アザシチヂン、トリフルリジン、及びフロクスウリジンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－２４］又は［Ａ－２７］に記載の医薬組成物。
［Ａ－２９］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである、［Ａ－２８］に記載の医薬組成物。
［Ａ－３０］
　前記代謝拮抗薬が、葉酸代謝拮抗薬である、［Ａ－２２］に記載の医薬組成物。
［Ａ－３１］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセド及びメトトレキサートからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－２４］又は［Ａ－３０］に記載の医薬組成物。
［Ａ－３２］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセドである、［Ａ－３１］に記載の医薬組成物。
［Ａ－３３］
　前記代謝拮抗薬が、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤である、［Ａ－２２］に記載の医薬組成物。
［Ａ－３４］
　前記リボヌクレオチド還元酵素阻害剤が、ヒドロキシウレアである、［Ａ－２４］又は［Ａ－３３］に記載の医薬組成物。
［Ａ－３５］
　前記化学療法剤が、抗がん性抗生物質である、［Ａ－２２］に記載の医薬組成物。
［Ａ－３６］
　前記抗がん性抗生物質が、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、ドキシルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アクラルビシン、及びバルルビシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－２２］又は［Ａ－３５］に記載の医薬組成物。
［Ａ－３７］
　前記化学療法剤が、有糸分裂阻害薬である、［Ａ－３２］に記載の医薬組成物。
［Ａ－３８］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイド及び微小管阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－２２］又は［Ａ－３７］に記載の医薬組成物。
［Ａ－３９］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイドである、［Ａ－３８］に記載の医薬組成物。
［Ａ－４０］
　前記ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビノレルビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－３８］又は［Ａ－３９］に記載の医薬組成物。
［Ａ－４１］
　前記有糸分裂阻害薬が、微小管阻害剤である、［Ａ－３８］に記載の医薬組成物。
［Ａ－４２］
　前記微小管阻害剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、エリブリン、イキサベピロン、及びエポチロンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－３８］又は［Ａ－４１］に記載の医薬組成物。
［Ａ－４３］
　前記化学療法剤が、トポイソメラーゼ阻害剤である、［Ａ－２２］に記載の医薬組成物。
［Ａ－４４］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、トポテカン、イリノテカン、ＤＸｄ、エトポシド、及びテニポシドからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－２２］又は［Ａ－４３］に記載の医薬組成物。
［Ａ－４５］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、イリノテカン及びＤＸｄからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－４４］に記載の医薬組成物。
［Ａ－４６］
　前記化学療法剤が、プラチナ製剤である、［Ａ－２２］に記載の医薬組成物。
［Ａ－４７］
　前記プラチナ製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－２２］又は［Ａ－４６］に記載の医薬組成物。
［Ａ－４８］
　前記プラチナ製剤が、カルボプラチンである、［Ａ－４７］に記載の医薬組成物。
［Ａ－４９］
　前記化学療法剤が、アルキル化剤である、［Ａ－２２］に記載の医薬組成物。
［Ａ－５０］
　前記アルキル化剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、アルトレタミン、チオテパ、及びメクロレタミンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－２２］又は［Ａ－４９］に記載の医薬組成物。
［Ａ－５１］
　前記化学療法剤が、抗体薬物複合体である、［Ａ－２２］に記載の医薬組成物。
［Ａ－５２］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン、サシツズマブゴビテカン、チソツマブベドチン、エンホルツマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、ロンカスツキシマブテシリン、モキセツモマブパスードトクス、ベランタマブマフォドチン、ポラツズマブベドチン、イノツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、及びゲムツズマブオゾガマイシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－２２］又は［Ａ－５１］に記載の医薬組成物。
［Ａ－５３］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン及びサシツズマブゴビテカンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－５２］に記載の医薬組成物。
［Ａ－５４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビン、ペメトレキセド、イリノテカン、カルボプラチン、及びトラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－５５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－５６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、フルオロウラシルである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－５７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－５８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、エトポシドである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－５９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．１１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．１３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．１４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．１６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．１７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．２１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．２２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．２３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．２４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．２５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．２６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６１．２７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ａ－１］～［Ａ－８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が同時又は別々に投与される、［Ａ－１］～［Ａ－６１］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が配合剤として投与される、［Ａ－１］～［Ａ－６１］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６４］
　上記がんは、固形がん又は血液がんである、［Ａ－１］～［Ａ－６３］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６５］
　上記がんは、肺がん、乳がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、腺様嚢胞がん、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－１］～［Ａ－６３］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６６］
　上記がんは、肺がん、乳がん、膀胱がん、及び卵巣がんからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－６５］に記載の医薬組成物。
［Ａ－６７］
　上記がんは、肺がん、乳がん、及び膀胱がんからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ａ－６５］に記載の医薬組成物。
［Ａ－６８］
　前記ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ａ－１］～［Ａ－６７］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－６８．１］ 
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ａ－１］～［Ａ－６７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ａ－６９］
　前記がん患者由来の生物学的試料が、がん細胞である、［Ａ－６８］に記載の医薬組成物。
［Ａ－７０］
　前記ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準とする低下である、［Ａ－１］～［Ａ－６９］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－７０．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準として、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が増加していることから判定される、［Ａ－１］～［Ａ－６９］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－７１］
　前記患者が、ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数の増幅が検出されてない患者である、［Ａ－１］～［Ａ－７０］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－７２］
　上記患者が、ＯＶＣＡＲ３が移植されたマウスではない、［Ａ－１］～［Ａ－７１］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ａ－７３］
　前記患者がヒトである、［Ａ－１］～［Ａ－７２］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［Ｂ－１］
　ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者のがんを治療又は予防する方法であって、
　化学療法剤とＭＹＴ１阻害剤を組み合わせて当該がん患者に投与することを含む、方法。
［Ｂ－１．１］
　ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が検出されたがん患者のがんを治療又は予防する方法であって、
　化学療法剤とＭＹＴ１阻害剤を組み合わせて当該がん患者に投与することを含む、方法。
［Ｂ－１．２］
過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者のがんを治療又は予防する方法であって、
　化学療法剤とＭＹＴ１阻害剤を組み合わせて当該がん患者に投与することを含む、方法。
［Ｂ－２］
　がん患者由来の生物学的試料においてＲＢ１遺伝子変異の有無、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下の有無、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現の有無を検出するか、又は第三者に検出させることを更に含む、［Ｂ－１］に記載の方法。
［Ｂ－２．１］
　がん患者由来の生物学的試料においてＲＢ１遺伝子変異の有無、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下の有無を検出するか、又は第三者に検出させることを更に含む、［Ｂ－１］に記載の方法。
［Ｂ－３］
　前記がん患者由来の生物学的試料が、がん細胞である、［Ｂ－２］に記載の方法。
［Ｂ－２．２］
　がん患者由来の生物学的試料において過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現の有無を検出するか、又は第三者に検出させることを更に含む、［Ｂ－１］に記載の方法。
［Ｂ－４］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、野生型のＲＢ１タンパク質に対して少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、置換、欠失及び／又は付加をもたらす変異を含む、［Ｂ－１］～［Ｂ－３］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－５］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異又はホモ若しくはヘテロ接合欠失である、［Ｂ－１］～［Ｂ－４］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ＲＢ１の機能を低下させる変異である、［Ｂ－１］～［Ｂ－５］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－７］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ヒトのＲＢ１遺伝子変異である、［Ｂ－１］～［Ｂ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－８］
　前記ヒトのＲＢ１遺伝子変異が、以下の（１）～（５）のうちの少なくとも１つである、［Ｂ－７］に記載の方法：
（１）配列番号２のアミノ酸配列の８２位セリン残基（Ｓ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（２）配列番号２のアミノ酸配列の４６７位アルギニン残基（Ｒ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（３）１８２位のアミノ酸残基に対応するコドンにおいて、少なくとも１つの塩基が挿入又は欠失し、イソロイシン残基（Ｉ）から始まる新たなリーディングフレームが形成され、そこから３番目のリーディングフレームが終止コドンである、
（４）配列番号２のアミノ酸配列の８３７位グルタミン酸残基（Ｅ）がリシン残基（Ｋ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している、
（５）配列番号２のアミノ酸配列の４４９位グリシン残基（Ｇ）がグルタミン酸残基（Ｅ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している。
［Ｂ－８］
　前記ＲＢ１遺伝子又はタンパク質の発現低下が、ＲＢ１遺伝子のメチル化又はマイクロＲＮＡを介した遺伝子発現低下によるものを含む、［Ｂ－１］～［Ｂ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－８．１］ 
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を３か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｂ－１］～［Ｂ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－８．２］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を４か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｂ－１］～［Ｂ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－８．３］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を８か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｂ－１］～［Ｂ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－８．４］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を１５か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｂ－１］～［Ｂ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－８．５］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質である、［Ｂ－１］～［Ｂ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－８．６］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２３位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１６位セリン残基（Ｓ）、８１３位チロシン残基（Ｙ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、８０５位チロシン残基（Ｙ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、６２５位トレオニン残基（Ｔ）、６０１位トレオニン残基（Ｔ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、３６０位セリン残基（Ｓ）、３５６位トレオニン残基（Ｔ）、２４９位セリン残基（Ｓ）、および３７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｂ－８．５］に記載の方法。
［Ｂ－８．７］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、および３５６位トレオニン残基（Ｔ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｂ－８．５］に記載の方法。
［Ｂ－８．８］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、および８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ａ－８．５］に記載の方法。
［Ｂ－８．９］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、並びに８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも二つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｂ－８．５］に記載の方法。
［Ｂ－８．１０］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）がリン酸化を受けており、かつ、８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｂ－８．５］に記載の方法。
［Ｂ－９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物、ポリペプチド、及びポリヌクレオチドからなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－１０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物である、［Ｂ－９］に記載の方法。
［Ｂ－１１］
　前記低分子化合物が、分子量２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｂ－１０］に記載の方法。
［Ｂ－１２］
　前記低分子化合物が、分子量１０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｂ－１０］に記載の方法。
［Ｂ－１３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリペプチドである、［Ｂ－９］に記載の方法。
［Ｂ－１４］
　前記ポリペプチドが、抗体を含む、［Ｂ－１３］に記載の方法。
［Ｂ－１５］
　前記ポリペプチドが、抗ＭＹＴ１抗体である、［Ｂ－１３］に記載の方法。
［Ｂ－１６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリヌクレオチドである、［Ｂ－９］に記載の方法。
［Ｂ－１７］
　前記ポリヌクレオチドが、リボザイム、アンチセンス分子、阻害剤オリゴヌクレオチド、アプタマー、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｂ－１６］に記載の方法。
［Ｂ－１８］
　前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス核酸、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｂ－１６］に記載の方法。
［Ｂ－１９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（１）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｂ－１］～［Ｂ－１２］のいずれか１項に記載の方法。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｂ－２０］
　式（１）により表される化合物は、各アトロプ異性体のうち、式（１Ａ）で表されるアトロプ異性体をより多く含む、［Ｂ－１９］に記載の方法。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｂ－２１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｂ－１］～［Ｂ－２０］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－２１．５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｂ－１］～［Ｂ－１８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－２２］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬、抗がん性抗生物質、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、アルキル化剤、及び抗体薬物複合体からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－１］～［Ｂ－２１．５］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－２３］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬である、［Ｂ－２２］に記載の方法。
［Ｂ－２４］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬、ピリミジン代謝拮抗薬、葉酸代謝拮抗薬、及びリボヌクレオチド還元酵素阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－２２］又は［Ｂ－２３］に記載の方法。
［Ｂ－２５］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬である、［Ｂ－２２］に記載の方法。
［Ｂ－２６］
　前記プリン代謝拮抗薬が、６－チオグアニン、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、及びネララビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－２４］又は［Ｂ－２５］に記載の方法。
［Ｂ－２７］
　前記代謝拮抗薬が、ピリミジン代謝拮抗薬である、［Ｂ－２２］に記載の方法。
［Ｂ－２８］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、アザシチヂン、トリフルリジン、及びフロクスウリジンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－２４］又は［Ｂ－２７］に記載の方法。
［Ｂ－２９］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである、［Ｂ－２８］に記載の方法。
［Ｂ－３０］
　前記代謝拮抗薬が、葉酸代謝拮抗薬である、［Ｂ－２２］に記載の方法。
［Ｂ－３１］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセド及びメトトレキサートからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－２４］又は［Ｂ－３０］に記載の方法。
［Ｂ－３２］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセドである、［Ｂ－３１］に記載の方法。
［Ｂ－３３］
　前記代謝拮抗薬が、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤である、［Ｂ－２２］に記載の方法。
［Ｂ－３４］
　前記リボヌクレオチド還元酵素阻害剤が、ヒドロキシウレアである、［Ｂ－２４］又は［Ｂ－３３］に記載の方法。
［Ｂ－３５］
　前記化学療法剤が、抗がん性抗生物質である、［Ｂ－２２］に記載の方法。
［Ｂ－３６］
　前記抗がん性抗生物質が、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、ドキシルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アクラルビシン、及びバルルビシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－２２］又は［Ｂ－３５］に記載の方法。
［Ｂ－３７］
　前記化学療法剤が、有糸分裂阻害薬である、［Ｂ－２２］に記載の方法。
［Ｂ－３８］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイド及び微小管阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－２２］又は［Ｂ－３７］に記載の方法。
［Ｂ－３９］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイドである、［Ｂ－３８］に記載の方法。
［Ｂ－４０］
　前記ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビノレルビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－２２］又は［Ｂ－３９］に記載の方法。
［Ｂ－４１］
　前記有糸分裂阻害薬が、微小管阻害剤である、［Ｂ－３８］に記載の方法。
［Ｂ－４２］
　前記微小管阻害剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、エリブリン、イキサベピロン、及びエポチロンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－２２］又は［Ｂ－４１］に記載の方法。
［Ｂ－４３］
　前記化学療法剤が、トポイソメラーゼ阻害剤である、［Ｂ－２２］に記載の方法。
［Ｂ－４４］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、トポテカン、イリノテカン、ＤＸｄ、エトポシド、及びテニポシドからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－２２］又は［Ｂ－４３］に記載の方法。
［Ｂ－４５］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、イリノテカン及びＤＸｄからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－４４］に記載の方法。
［Ｂ－４６］
　前記化学療法剤が、プラチナ製剤である、［Ｂ－２２］に記載の方法。
［Ｂ－４７］
　前記プラチナ製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－２２］又は［Ｂ－４６］に記載の方法。
［Ｂ－４８］
　前記プラチナ製剤が、カルボプラチンである、［Ｂ－４７］に記載の方法。
［Ｂ－４９］
　前記化学療法剤が、アルキル化剤である、［Ｂ－２２］に記載の方法。
［Ｂ－５０］
　前記アルキル化剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、アルトレタミン、チオテパ、及びメクロレタミンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－２２］又は［Ｂ－４９］に記載の方法。
［Ｂ－５１］
　前記化学療法剤が、抗体薬物複合体である、［Ｂ－２２］に記載の方法。
［Ｂ－５２］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン、サシツズマブゴビテカン、チソツマブベドチン、エンホルツマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、ロンカスツキシマブテシリン、モキセツモマブパスードトクス、ベランタマブマフォドチン、ポラツズマブベドチン、イノツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、及びゲムツズマブオゾガマイシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－２２］又は［Ｂ－５１］に記載の方法。
［Ｂ－５３］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン及びサシツズマブゴビテカンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－５２］に記載の方法。
［Ｂ－５４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビン、ペメトレキセド、イリノテカン、カルボプラチン、及びトラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－５５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－５６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、フルオロウラシルである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－５７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－５８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、エトポシドである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－５９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．１１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．１３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．１４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．１６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．１７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．２１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．２２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．２３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．２４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．２５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．２６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６１．２７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｂ－１］～［Ｂ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が同時又は別々に投与される、［Ｂ－１］～［Ｂ－６１］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が配合剤として投与される、［Ｂ－１］～［Ｂ－６１］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６４］
　上記がんは、固形がん又は血液がんである、［Ｂ－１］～［Ｂ－６３］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６５］
　上記がんは、肺がん、乳がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、腺様嚢胞がん、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－１］～［Ｂ－６３］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６６］
　上記がんは、肺がん、乳がん、膀胱がん、及び卵巣がんからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｂ－６５］に記載の方法。
［Ｂ－６７］
　上記がんは、肺がん、乳がん又は膀胱がんである、［Ｂ－６６］に記載の方法。
［Ｂ－６８］
　前記ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準とする低下である、［Ｂ－１］～［Ｂ－６７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６８．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準として増加している［Ｂ－１］～［Ｂ－６７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－６９］
　前記患者が、ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数の増幅が検出されてない患者である、［Ｂ－１］～［Ｂ－６８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－７０］
　上記患者が、ＯＶＣＡＲ３が移植されたマウスではない、［Ｂ－１］～［Ｂ－６９］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｂ－７１］
　前記患者がヒトである、［Ｂ－１］～［Ｂ－７０］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－１］
　ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者において、がん細胞の増殖を抑制する方法であって、ＭＹＴ１阻害剤及び化学療法剤を前記がん細胞と接触させることを含む、方法。
［Ｃ－１．１］
　ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が検出されたがん患者において、がん細胞の増殖を抑制する方法であって、ＭＹＴ１阻害剤及び化学療法剤を前記がん細胞と接触させることを含む、方法。
［Ｃ－１．２］
　過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者において、がん細胞の増殖を抑制する方法であって、ＭＹＴ１阻害剤及び化学療法剤を前記がん細胞と接触させることを含む、方法。
［Ｃ－２］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、野生型のＲＢ１タンパク質に対して少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、置換、欠失及び／又は付加をもたらす変異を含む、［Ｃ－１］に記載の方法。
［Ｃ－３］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異又はホモ若しくはヘテロ接合欠失である、［Ｃ－１］又は［Ｃ－２］に記載の方法。
［Ｃ－４］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ＲＢ１の機能を低下させる変異である、［Ｃ－１］～［Ｃ－３］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－５］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ヒトのＲＢ１遺伝子変異である、［Ｃ－１］～［Ｃ－４］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６］
　前記ヒトのＲＢ１遺伝子変異が、以下の（１）～（５）のうちの少なくとも１つである、［Ｃ－５］に記載の方法：
（１）配列番号２のアミノ酸配列の８２位セリン残基（Ｓ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（２）配列番号２のアミノ酸配列の４６７位アルギニン残基（Ｒ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（３）１８２位のアミノ酸残基に対応するコドンにおいて、少なくとも１つの塩基が挿入又は欠失し、イソロイシン残基（Ｉ）から始まる新たなリーディングフレームが形成され、そこから３番目のリーディングフレームが終止コドンである、
（４）配列番号２のアミノ酸配列の８３７位グルタミン酸残基（Ｅ）がリシン残基（Ｋ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している、
（５）配列番号２のアミノ酸配列の４４９位グリシン残基（Ｇ）がグルタミン酸残基（Ｅ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している。
［Ｃ－７］
　前記ＲＢ１遺伝子又はタンパク質の発現低下が、ＲＢ１遺伝子のメチル化又はマイクロＲＮＡを介した遺伝子発現低下によるものを含む、［Ｃ－１］～［Ｃ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－７．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を３か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｃ－１］～［Ｃ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－７．２］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を４か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｃ－１］～［Ｃ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－７．３］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を８か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｃ－１］～［Ｃ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－７．４］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を１５か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｃ－１］～［Ｃ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－７．５］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質である、［Ｃ－１］～［Ｃ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－７．６］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２３位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１６位セリン残基（Ｓ）、８１３位チロシン残基（Ｙ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、８０５位チロシン残基（Ｙ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、６２５位トレオニン残基（Ｔ）、６０１位トレオニン残基（Ｔ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、３６０位セリン残基（Ｓ）、３５６位トレオニン残基（Ｔ）、２４９位セリン残基（Ｓ）、および３７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｃ－７．５］に記載の方法。
［Ｃ－７．７］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、および３５６位トレオニン残基（Ｔ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｃ－７．５］に記載の方法。
［Ｃ－７．８］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、および８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｃ－７．５］に記載の方法。
［Ｃ－７．９］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、並びに８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも二つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｃ－７．５］に記載の方法。
［Ｃ－７．１０］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）がリン酸化を受けており、かつ、８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｃ－７．５］に記載の方法。
［Ｃ－８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物、ポリペプチド、及びポリヌクレオチドからなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｃ－１］～［Ｃ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物である、［Ｃ－８］に記載の方法。
［Ｃ－１０］
　前記低分子化合物が、分子量２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｃ－９］に記載の方法。
［Ｃ－１１］
　前記低分子化合物が、分子量１０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｃ－９］に記載の方法。
［Ｃ－１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリペプチドである、［Ｃ－８］に記載の方法。
［Ｃ－１３］
　前記ポリペプチドが、抗体を含む、［Ｃ－１２］に記載の方法。
［Ｃ－１４］
　前記ポリペプチドが、抗ＭＹＴ１抗体である、［Ｃ－１２］に記載の方法。
［Ｃ－１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリヌクレオチドである、［Ｃ－８］に記載の方法。
［Ｃ－１６］
　前記ポリヌクレオチドが、リボザイム、アンチセンス分子、阻害剤オリゴヌクレオチド、アプタマー、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｃ－１５］に記載の方法。
［Ｃ－１７］
　前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス核酸、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｃ－１５］に記載の方法。
［Ｃ－１８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（１）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｃ－１］～［Ｃ－１１］のいずれか１項に記載の方法。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｃ－１９］
　式（１）により表される化合物は、各アトロプ異性体のうち、式（１Ａ）で表されるアトロプ異性体をより多く含む、［Ｃ－１８］に記載の方法。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｃ－２０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｃ－１］～［Ｃ－１９］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－２０．５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｃ－１］～［Ｃ－１７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－２１］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬、抗がん性抗生物質、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、アルキル化剤、及び抗体薬物複合体からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－１］～［Ｃ－２０．５］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－２２］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬である、［Ｃ－２１］に記載の方法。
［Ｃ－２３］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬、ピリミジン代謝拮抗薬、葉酸代謝拮抗薬、及びリボヌクレオチド還元酵素阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－２１］又は［Ｃ－２２］に記載の方法。
［Ｃ－２４］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬である、［Ｃ－２１］に記載の方法。
［Ｃ－２５］
　前記プリン代謝拮抗薬が、６－チオグアニン、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、及びネララビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－２３］又は［Ｃ－２４］に記載の方法。
［Ｃ－２６］
　前記代謝拮抗薬が、ピリミジン代謝拮抗薬である、［Ｃ－２１］に記載の方法。
［Ｃ－２７］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、アザシチヂン、トリフルリジン、及びフロクスウリジンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－２３］又は［Ｃ－２６］に記載の方法。
［Ｃ－２８］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである、［Ｃ－２７］に記載の方法。
［Ｃ－２９］
　前記代謝拮抗薬が、葉酸代謝拮抗薬である、［Ｃ－２１］に記載の方法。
［Ｃ－３０］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセド及びメトトレキサートからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－２３］又は［Ｃ－２９］に記載の方法。
［Ｃ－３１］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセドである、［Ｃ－３０］に記載の方法。
［Ｃ－３２］
　前記代謝拮抗薬が、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤である、［Ｃ－２１］に記載の方法。
［Ｃ－３３］
　前記リボヌクレオチド還元酵素阻害剤が、ヒドロキシウレアである、［Ｃ－２３］又は［Ｃ－３２］に記載の方法。
［Ｃ－３４］
　前記化学療法剤が、抗がん性抗生物質である、［Ｃ－２１］に記載の方法。
［Ｃ－３５］
　前記抗がん性抗生物質が、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、ドキシルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アクラルビシン、及びバルルビシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－２１］又は［Ｃ－３４］に記載の方法。
［Ｃ－３６］
　前記化学療法剤が、有糸分裂阻害薬である、［Ｃ－２１］に記載の方法。
［Ｃ－３７］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイド及び微小管阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－２１］又は［Ｃ－３６］に記載の方法。
［Ｃ－３８］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイドである、［Ｃ－３７］に記載の方法。
［Ｃ－３９］
　前記ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビノレルビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－３７］又は［Ｃ－３８］に記載の方法。
［Ｃ－４０］
　前記有糸分裂阻害薬が、微小管阻害剤である、［Ｃ－３７］に記載の方法。
［Ｃ－４１］
　前記微小管阻害剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、エリブリン、イキサベピロン、及びエポチロンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－３７］又は［Ｃ－４０］に記載の方法。
［Ｃ－４２］
　前記化学療法剤が、トポイソメラーゼ阻害剤である、［Ｃ－２１］に記載の方法。
［Ｃ－４３］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、トポテカン、イリノテカン、ＤＸｄ、エトポシド、及びテニポシドからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－２１］又は［Ｃ－４２］に記載の方法。
［Ｃ－４４］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、イリノテカン及びＤＸｄからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－４３］に記載の方法。
［Ｃ－４５］
　前記化学療法剤が、プラチナ製剤である、［Ｃ－２１］に記載の方法。
［Ｃ－４６］
　前記プラチナ製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－２１］又は［Ｃ－４５］に記載の方法。
［Ｃ－４７］
　前記プラチナ製剤が、カルボプラチンである、［Ｃ－４６］に記載の方法。
［Ｃ－４８］
　前記化学療法剤が、アルキル化剤である、［Ｃ－２１］に記載の方法。
［Ｃ－４９］
　前記アルキル化剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、アルトレタミン、チオテパ、及びメクロレタミンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－２１］又は［Ｃ－４８］に記載の方法。
［Ｃ－５０］
　前記化学療法剤が、抗体薬物複合体である、［Ｃ－２１］に記載の方法。
［Ｃ－５１］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン、サシツズマブゴビテカン、チソツマブベドチン、エンホルツマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、ロンカスツキシマブテシリン、モキセツモマブパスードトクス、ベランタマブマフォドチン、ポラツズマブベドチン、イノツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、及びゲムツズマブオゾガマイシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－２１］又は［Ｃ－５０］に記載の方法。
［Ｃ－５２］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン及びサシツズマブゴビテカンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－５１］に記載の方法。
［Ｃ－５３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビン、ペメトレキセド、イリノテカン、カルボプラチン、及びトラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｃ－１］～［Ｃ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－５４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｃ－１］～［Ｃ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－５５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、フルオロウラシルである、［Ｃ－１］～［Ｃ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－５６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｃ－１］～［Ｃ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－５７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、エトポシドである、［Ｃ－１］～［Ｃ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－５８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｃ－１］～［Ｃ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－５９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｃ－１］～［Ｃ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｃ－１］～［Ｃ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．１１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．１３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．１４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．１６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．１７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．２１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．２２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．２３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．２４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．２５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．２６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６０．２７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｃ－１］～［Ｃ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が同時又は別々に投与される、［Ｃ－１］～［Ｃ－６０］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が配合剤として投与される、［Ｃ－１］～［Ｃ－６０］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６３］
　上記がんは、固形がん又は血液がんである、［Ｃ－１］～［Ｃ－６２］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６４］
　上記がんは、肺がん、乳がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、腺様嚢胞がん、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－１］～［Ｃ－６２］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６５］
　上記がんは、肺がん、乳がん、膀胱がん、及び卵巣がんからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｃ－６４］に記載の方法。
［Ｃ－６６］
　上記がんは、肺がん、乳がん又は膀胱がんである、［Ｃ－６４］に記載の方法。
［Ｃ－６７］
　前記ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｃ－１］～［Ｃ－６６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６７．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｃ－１］～［Ｃ－６６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６８］
　前記がん患者由来の生物学的試料が、がん細胞である、［Ｃ－６７］に記載の方法。
［Ｃ－６９］
　前記ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準とする低下である、［Ｃ－１］～［Ｃ－６８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－６９．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準として、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が増加していることから判定される、［Ｃ－１］～［Ｃ－６８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－７０］
　前記患者が、ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数の増幅が検出されてない患者である、［Ｃ－１］～［Ｃ－６９］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－７１］
　上記患者が、ＯＶＣＡＲ３が移植されたマウスではない、［Ｃ－１］～［Ｃ－７０］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｃ－７２］
　前記患者がヒトである、［Ｃ－１］～［Ｃ－７１］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－１］
　化学療法剤によるがん治療の反応性を向上させる方法であって、
　がんが、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者のがんであり、
　化学療法剤とともにＭＹＴ１阻害剤を該がん患者に投与することを含む、方法。
［Ｄ－１．１］
　化学療法剤によるがん治療の反応性を向上させる方法であって、
　がんが、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が検出されたがん患者のがんであり、
　化学療法剤とともにＭＹＴ１阻害剤を該がん患者に投与することを含む、方法。
［Ｄ－１．２］
　化学療法剤によるがん治療の反応性を向上させる方法であって、
　がんが、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者のがんであり、
　化学療法剤とともにＭＹＴ１阻害剤を該がん患者に投与することを含む、方法。
［Ｄ－２］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、野生型のＲＢ１タンパク質に対して少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、置換、欠失及び／又は付加をもたらす変異を含む、［Ｄ－１］に記載の方法。
［Ｄ－３］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異又はホモ若しくはヘテロ接合欠失である、［Ｄ－１］又は［Ｄ－２］に記載の方法。
［Ｄ－４］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ＲＢ１の機能を低下させる変異である、［Ｄ－１］～［Ｄ－３］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－５］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ヒトのＲＢ１遺伝子変異である、［Ｄ－１］～［Ｄ－４］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６］
　前記ヒトのＲＢ１遺伝子変異が、以下の（１）～（５）のうちの少なくとも１つである、［Ｄ－５］に記載の方法：
（１）配列番号２のアミノ酸配列の８２位セリン残基（Ｓ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（２）配列番号２のアミノ酸配列の４６７位アルギニン残基（Ｒ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（３）１８２位のアミノ酸残基に対応するコドンにおいて、少なくとも１つの塩基が挿入又は欠失し、イソロイシン残基（Ｉ）から始まる新たなリーディングフレームが形成され、そこから３番目のリーディングフレームが終止コドンである、
（４）配列番号２のアミノ酸配列の８３７位グルタミン酸残基（Ｅ）がリシン残基（Ｋ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している、
（５）配列番号２のアミノ酸配列の４４９位グリシン残基（Ｇ）がグルタミン酸残基（Ｅ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している。
［Ｄ－７］
　前記ＲＢ１遺伝子又はタンパク質の発現低下が、ＲＢ１遺伝子のメチル化又はマイクロＲＮＡを介した遺伝子発現低下によるものを含む、［Ｄ－１］～［Ｄ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－７．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を３か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｄ－１］～［Ｄ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－７．２］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を４か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｄ－１］～［Ｄ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－７．３］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を８か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｄ－１］～［Ｄ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－７．４］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を１５か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｄ－１］～［Ｄ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－７．５］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質である、［Ｄ－１］～［Ｄ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－７．６］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２３位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１６位セリン残基（Ｓ）、８１３位チロシン残基（Ｙ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、８０５位チロシン残基（Ｙ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、６２５位トレオニン残基（Ｔ）、６０１位トレオニン残基（Ｔ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、３６０位セリン残基（Ｓ）、３５６位トレオニン残基（Ｔ）、２４９位セリン残基（Ｓ）、および３７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｄ－７．５］に記載の方法。
［Ｄ－７．７］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、および３５６位トレオニン残基（Ｔ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｄ－７．５］に記載の方法。
［Ｄ－７．８］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、および８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｄ－７．５］に記載の方法。
［Ｄ－７．９］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、並びに８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも二つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｄ－７．５］に記載の方法。
［Ｄ－７．１０］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）がリン酸化を受けており、かつ、８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｄ－７．５］に記載の方法。
［Ｄ－８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物、ポリペプチド、及びポリヌクレオチドからなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物である、［Ｄ－８］に記載の方法。
［Ｄ－１０］
　前記低分子化合物が、分子量２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｄ－９］に記載の方法。
［Ｄ－１１］
　前記低分子化合物が、分子量１０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｄ－９］に記載の方法。
［Ｄ－１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリペプチドである、［Ｄ－８］に記載の方法。
［Ｄ－１３］
　前記ポリペプチドが、抗体を含む、［Ｄ－１２］に記載の方法。
［Ｄ－１４］
　前記ポリペプチドが、抗ＭＹＴ１抗体である、［Ｄ－１２］に記載の方法。
［Ｄ－１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリヌクレオチドである、［Ｄ－８］に記載の方法。
［Ｄ－１６］
　前記ポリヌクレオチドが、リボザイム、アンチセンス分子、阻害剤オリゴヌクレオチド、アプタマー、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｄ－１５］に記載の方法。
［Ｄ－１７］
　前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス核酸、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｄ－１５］に記載の方法。
［Ｄ－１８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（１）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｄ－１］～［Ｄ－１１］のいずれか１項に記載の方法。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｄ－１９］
　式（１）により表される化合物は、各アトロプ異性体のうち、式（１Ａ）で表されるアトロプ異性体をより多く含む、［Ｄ－１８］に記載の方法。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｄ－２０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｄ－１］～［Ｄ－１８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－２０．５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｄ－１］～［Ｄ－１７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－２１］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬、抗がん性抗生物質、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、アルキル化剤、及び抗体薬物複合体からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－１］～［Ｄ－２０．５］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－２２］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬である、［Ｄ－２１］に記載の方法。
［Ｄ－２３］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬、ピリミジン代謝拮抗薬、葉酸代謝拮抗薬、及びリボヌクレオチド還元酵素阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－２１］又は［Ｄ－２２］に記載の方法。
［Ｄ－２４］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬である、［Ｄ－２３］に記載の方法。
［Ｄ－２５］
　前記プリン代謝拮抗薬が、６－チオグアニン、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、及びネララビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－２３］又は［Ｄ－２４］に記載の方法。
［Ｄ－２６］
　前記代謝拮抗薬が、ピリミジン代謝拮抗薬である、［Ｄ－２１］に記載の方法。
［Ｄ－２７］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、アザシチヂン、トリフルリジン、及びフロクスウリジンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－２１］又は［Ｄ－２６］に記載の方法。
［Ｄ－２８］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである、［Ｄ－２７］に記載の方法。
［Ｄ－２９］
　前記代謝拮抗薬が、葉酸代謝拮抗薬である、［Ｄ－２１］に記載の方法。
［Ｄ－３０］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセド及びメトトレキサートからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－２１］又は［Ｄ－２９］に記載の方法。
［Ｄ－３１］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセドである、［Ｄ－３０］に記載の方法。
［Ｄ－３２］
　前記代謝拮抗薬が、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤である、［Ｄ－２１］に記載の方法。
［Ｄ－３３］
　前記リボヌクレオチド還元酵素阻害剤が、ヒドロキシウレアである、［Ｄ－２３］又は［Ｄ－３２］に記載の方法。
［Ｄ－３４］
　前記化学療法剤が、抗がん性抗生物質である、［Ｄ－２１］に記載の方法。
［Ｄ－３５］
　前記抗がん性抗生物質が、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、ドキシルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アクラルビシン、及びバルルビシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－２１］又は［Ｄ－３４］に記載の方法。
［Ｄ－３６］
　前記化学療法剤が、有糸分裂阻害薬である、［Ｄ－２１］に記載の方法。
［Ｄ－３７］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイド及び微小管阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－２１］又は［Ｄ－３６］に記載の方法。
［Ｄ－３８］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイドである、［Ｄ－３７］に記載の方法。
［Ｄ－３９］
　前記ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビノレルビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－３７］又は［Ｄ－３８］に記載の方法。
［Ｄ－４０］
　前記有糸分裂阻害薬が、微小管阻害剤である、［Ｄ－３７］に記載の方法。
［Ｄ－４１］
　前記微小管阻害剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、エリブリン、イキサベピロン、及びエポチロンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－３７］又は［Ｄ－４０］に記載の方法。
［Ｄ－４２］
　前記化学療法剤が、トポイソメラーゼ阻害剤である、［Ｄ－２１］に記載の方法。
［Ｄ－４３］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、トポテカン、イリノテカン、ＤＸｄ、エトポシド、及びテニポシドからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－２１］又は［Ｄ－４２］に記載の方法。
［Ｄ－４４］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、イリノテカン及びＤＸｄからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－４３］に記載の方法。
［Ｄ－４５］
　前記化学療法剤が、プラチナ製剤である、［Ｄ－２１］に記載の方法。
［Ｄ－４６］
　前記プラチナ製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－２１］又は［Ｄ－４５］に記載の方法。
［Ｄ－４７］
　前記プラチナ製剤が、カルボプラチンである、［Ｄ－４６］に記載の方法。
［Ｄ－４８］
　前記化学療法剤が、アルキル化剤である、［Ｄ－２１］に記載の方法。
［Ｄ－４９］
　前記アルキル化剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、アルトレタミン、チオテパ、及びメクロレタミンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－２１］又は［Ｄ－４８］に記載の方法。
［Ｄ－５０］
　前記化学療法剤が、抗体薬物複合体である、［Ｄ－２１］に記載の方法。
［Ｄ－５１］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン、サシツズマブゴビテカン、チソツマブベドチン、エンホルツマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、ロンカスツキシマブテシリン、モキセツモマブパスードトクス、ベランタマブマフォドチン、ポラツズマブベドチン、イノツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、及びゲムツズマブオゾガマイシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－２１］又は［Ｄ－５０］に記載の方法。
［Ｄ－５２］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン及びサシツズマブゴビテカンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－５１］に記載の方法。
［Ｄ－５３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビン、ペメトレキセド、イリノテカン、カルボプラチン、及びトラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－５４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－５５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、フルオロウラシルである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－５６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－５７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、エトポシドである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－５８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－５９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．１１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．１３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．１４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．１６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．１７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．２１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．２２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．２３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．２４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．２５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．２６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６０．２７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が同時又は別々に投与される、［Ｄ－１］～［Ｄ－６０］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が配合剤として投与される、［Ｄ－１］～［Ｄ－６０］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６３］
　上記がんは、固形がん又は血液がんである、［Ｄ－１］～［Ｄ－６２］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６４］
　上記がんは、肺がん、乳がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、腺様嚢胞がん、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－１］～［Ｄ－６２］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６５］
　上記がんは、肺がん、乳がん、膀胱がん、及び卵巣がんからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｄ－６４］に記載の方法。
［Ｄ－６６］
　上記がんは、肺がん、乳がん又は膀胱がんである、［Ｄ－６４］に記載の方法。
［Ｄ－６７］
　前記ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｄ－１］～［Ｄ－６６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６７．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｄ－１］～［Ｄ－６６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６８］
　前記がん患者由来の生物学的試料が、がん細胞である、［Ｄ－６７］に記載の方法。
［Ｄ－６９］
　前記ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準とする低下である、［Ｄ－１］～［Ｄ－６８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－６９．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準として、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が増加していることから判定される、［Ｄ－１］～［Ｄ－６８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－７０］
　前記患者が、ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数の増幅が検出されてない患者である、［Ｄ－１］～［Ｄ－６９］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－７１］
　上記患者が、ＯＶＣＡＲ３が移植されたマウスではない、［Ｄ－１］～［Ｄ－７０］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｄ－７２］
　前記患者がヒトである、［Ｄ－１］～［Ｄ－７１］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－１］
　ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせによるがんの治療への応答性を予測する方法であって、
　がん患者由来の生物学的試料において、ＲＢ１遺伝子変異の有無、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下の有無、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現の有無を検出するか、又は第三者に検出させることと、
　前記ＲＢ１遺伝子変異が陽性である場合、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質が発現低下している場合、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が陽性である場合に、前記患者はＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせによるがんの治療への応答性があると判定することと、を含む、方法。
［Ｅ－１．１］
　ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせによるがんの治療への応答性を予測する方法であって、
　がん患者由来の生物学的試料において、ＲＢ１遺伝子変異の有無又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下の有無を検出するか、又は第三者に検出させることと、
　前記ＲＢ１遺伝子変異が陽性である場合、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質が発現低下している場合に、前記患者はＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせによるがんの治療への応答性があると判定することと、を含む、方法。
［Ｅ－１．２］
　ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせによるがんの治療への応答性を予測する方法であって、
　がん患者由来の生物学的試料において、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現の有無を検出するか、又は第三者に検出させることと、
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が陽性である場合に、前記患者はＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせによるがんの治療への応答性があると判定すること、を含む、方法。
［Ｅ－２］
　前記がん患者由来の生物学的試料が、がん細胞である、［Ｅ－１］に記載の方法。
［Ｅ－３］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、野生型のＲＢ１タンパク質に対して少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、置換、欠失及び／又は付加をもたらす変異を含む、［Ｅ－１］又は［Ｅ－２］に記載の方法。
［Ｅ－４］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異又はホモ若しくはヘテロ接合欠失である、［Ｅ－１］～［Ｅ－３］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－５］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ＲＢ１の機能を低下させる変異である、［Ｅ－１］～［Ｅ－４］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ヒトのＲＢ１遺伝子変異である、［Ｅ－１］～［Ｅ－５］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－７］
　前記ヒトのＲＢ１遺伝子変異が、以下の（１）～（５）のうちの少なくとも１つである、［Ｅ－６］に記載の方法：
（１）配列番号２のアミノ酸配列の８２位セリン残基（Ｓ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（２）配列番号２のアミノ酸配列の４６７位アルギニン残基（Ｒ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（３）１８２位のアミノ酸残基に対応するコドンにおいて、少なくとも１つの塩基が挿入又は欠失し、イソロイシン残基（Ｉ）から始まる新たなリーディングフレームが形成され、そこから３番目のリーディングフレームが終止コドンである、
（４）配列番号２のアミノ酸配列の８３７位グルタミン酸残基（Ｅ）がリシン残基（Ｋ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している、
（５）配列番号２のアミノ酸配列の４４９位グリシン残基（Ｇ）がグルタミン酸残基（Ｅ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している。
［Ｅ－８］
　前記ＲＢ１遺伝子又はタンパク質の発現低下が、ＲＢ１遺伝子のメチル化又はマイクロＲＮＡを介した遺伝子発現低下によるものを含む、［Ｅ－１］～［Ｅ－７］のいずれかに記載の方法。
［Ｅ－８．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を３か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｅ－１］～［Ｅ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－８．２］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を４か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｅ－１］～［Ｅ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－８．３］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を８か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｅ－１］～［Ｅ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－８．４］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を１５か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｅ－１］～［Ｅ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－８．５］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質である、［Ｅ－１］～［Ｅ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－８．６］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２３位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１６位セリン残基（Ｓ）、８１３位チロシン残基（Ｙ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、８０５位チロシン残基（Ｙ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、６２５位トレオニン残基（Ｔ）、６０１位トレオニン残基（Ｔ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、３６０位セリン残基（Ｓ）、３５６位トレオニン残基（Ｔ）、２４９位セリン残基（Ｓ）、および３７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｅ－８．５］に記載の方法。
［Ｅ－８．７］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、および３５６位トレオニン残基（Ｔ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｅ－８．５］に記載の方法。
［Ｅ－８．８］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、および８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｅ－８．５］に記載の方法。
［Ｅ－８．９］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、並びに８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも二つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｅ－８．５］に記載の方法。
［Ｅ－８．１０］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）がリン酸化を受けており、かつ、８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｅ－８．５］に記載の方法。
［Ｅ－９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物、ポリペプチド、及びポリヌクレオチドからなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－１０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物である、［Ｅ－９］に記載の方法。
［Ｅ－１１］
　前記低分子化合物が、分子量２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｅ－９］に記載の方法。
［Ｅ－１２］
　前記低分子化合物が、分子量１０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｅ－９］に記載の方法。
［Ｅ－１３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリペプチドである、［Ｅ－９］に記載の方法。
［Ｅ－１４］
　前記ポリペプチドが、抗体を含む、［Ｅ－１３］に記載の方法。
［Ｅ－１５］
　前記ポリペプチドが、抗ＭＹＴ１抗体である、［Ｅ－１３］に記載の方法。
［Ｅ－１６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリヌクレオチドである、［Ｅ－９］に記載の方法。
［Ｅ－１７］
　前記ポリヌクレオチドが、リボザイム、アンチセンス分子、阻害剤オリゴヌクレオチド、アプタマー、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｅ－１６］に記載の方法。
［Ｅ－１８］
　前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス核酸、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｅ－１６］に記載の方法。
［Ｅ－１９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（１）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｅ－１］～［Ｅ－１２］のいずれか１項に記載の方法。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｅ－２０］
　式（１）により表される化合物は、各アトロプ異性体のうち、式（１Ａ）で表されるアトロプ異性体をより多く含む、［Ｅ－１９］に記載の方法。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｅ－２１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｅ－１］～［Ｅ－２０］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－２１．５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｅ－１］～［Ｅ－１８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－２２］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬、抗がん性抗生物質、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、アルキル化剤、及び抗体薬物複合体からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－１］～［Ｅ－２１．５］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－２３］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬である、［Ｅ－２２］に記載の方法。
［Ｅ－２４］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬、ピリミジン代謝拮抗薬、葉酸代謝拮抗薬、及びリボヌクレオチド還元酵素阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－２２］又は［Ｅ－２３］に記載の方法。
［Ｅ－２５］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬である、［Ｅ－２２］に記載の方法。
［Ｅ－２６］
　前記プリン代謝拮抗薬が、６－チオグアニン、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、及びネララビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－２４］又は［Ｅ－２５］に記載の方法。
［Ｅ－２７］
　前記代謝拮抗薬が、ピリミジン代謝拮抗薬である、［Ｅ－２２］に記載の方法。
［Ｅ－２８］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、アザシチヂン、トリフルリジン、及びフロクスウリジンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－２４］又は［Ｅ－２７］に記載の方法。
［Ｅ－２９］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである、［Ｅ－２８］に記載の方法。
［Ｅ－３０］
　前記代謝拮抗薬が、葉酸代謝拮抗薬である、［Ｅ－２２］に記載の方法。
［Ｅ－３１］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセド及びメトトレキサートからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－２４］又は［Ｅ－３０］に記載の方法。
［Ｅ－３２］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセドである、［Ｅ－３１］に記載の方法。
［Ｅ－３３］
　前記代謝拮抗薬が、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤である、［Ｅ－２２］に記載の方法。
［Ｅ－３４］
　前記リボヌクレオチド還元酵素阻害剤が、ヒドロキシウレアである、［Ｅ－２４］又は［Ｅ－３３］に記載の方法。
［Ｅ－３５］
　前記化学療法剤が、抗がん性抗生物質である、［Ｅ－２２］に記載の方法。
［Ｅ－３６］
　前記抗がん性抗生物質が、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、ドキシルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アクラルビシン、及びバルルビシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－２２］又は［Ｅ－３５］に記載の方法。
［Ｅ－３７］
　前記化学療法剤が、有糸分裂阻害薬である、［Ｅ－２２］に記載の方法。
［Ｅ－３８］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイド及び微小管阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－３７］に記載の方法。
［Ｅ－３９］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイドである、［Ｅ－３８］に記載の方法。
［Ｅ－４０］
　前記ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビノレルビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－３８］又は［Ｅ－３９］に記載の方法。
［Ｅ－４１］
　前記有糸分裂阻害薬が、微小管阻害剤である、［Ｅ－３７］に記載の方法。
［Ｅ－４２］
　前記微小管阻害剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、エリブリン、イキサベピロン、及びエポチロンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－３８］又は［Ｅ－４１］に記載の方法。
［Ｅ－４３］
　前記化学療法剤が、トポイソメラーゼ阻害剤である、［Ｅ－２２］に記載の方法。
［Ｅ－４４］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、トポテカン、イリノテカン、ＤＸｄ、エトポシド、及びテニポシドからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－２２］又は［Ｅ－４３］に記載の方法。
［Ｅ－４５］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、イリノテカン及びＤＸｄからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－４４］に記載の方法。
［Ｅ－４６］
　前記化学療法剤が、プラチナ製剤である、［Ｅ－２２］に記載の方法。
［Ｅ－４７］
　前記プラチナ製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－２２］又は［Ｅ－４６］に記載の方法。
［Ｅ－４８］
　前記プラチナ製剤が、カルボプラチンである、［Ｅ－４７］に記載の方法。
［Ｅ－４９］
　前記化学療法剤が、アルキル化剤である、［Ｅ－２２］に記載の方法。
［Ｅ－５０］
　前記アルキル化剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、アルトレタミン、チオテパ、及びメクロレタミンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－２２］又は［Ｅ－４９］に記載の方法。
［Ｅ－５１］
　前記化学療法剤が、抗体薬物複合体である、［Ｅ－２２］に記載の方法。
［Ｅ－５２］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン、サシツズマブゴビテカン、チソツマブベドチン、エンホルツマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、ロンカスツキシマブテシリン、モキセツモマブパスードトクス、ベランタマブマフォドチン、ポラツズマブベドチン、イノツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、及びゲムツズマブオゾガマイシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－２２］又は［Ｅ－５１］に記載の方法。
［Ｅ－５３］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン及びサシツズマブゴビテカンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－５２］に記載の方法。
［Ｅ－５４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビン、ペメトレキセド、イリノテカン、カルボプラチン、及びトラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－５５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－５６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、フルオロウラシルである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－５７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－５８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、エトポシドである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－５９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．１１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．１３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．１４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．１６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．１７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．２１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．２２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．２３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．２４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．２５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．２６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６１．２７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｅ－１］～［Ｅ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が同時又は別々に投与される、［Ｅ－１］～［Ｅ－６１］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が配合剤として投与される、［Ｅ－１］～［Ｅ－６１］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６４］
　上記がんは、固形がん又は血液がんである、［Ｅ－１］～［Ｅ－６３］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６５］
　上記がんは、肺がん、乳がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、腺様嚢胞がん、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－１］～［Ｅ－６３］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６６］
　上記がんは、肺がん、乳がん、膀胱がん、及び卵巣がんからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｅ－６５］に記載の方法。
［Ｅ－６７］
　上記がんは、肺がん、乳がん又は膀胱がんである、［Ｅ－６５］に記載の方法。
［Ｅ－６８］
　前記ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｅ－１］～［Ｅ－６７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６８．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｅ－１］～［Ｅ－６７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６９］
　前記ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準とする低下である、［Ｅ－１］～［Ｅ－６８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－６９．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準として、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が増加していることから判定される、［Ｅ－１］～［Ｅ－６８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－７０］
　前記患者が、ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数の増幅が検出されてない患者である、［Ｅ－１］～［Ｅ－６９］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－７１］
　上記患者が、ＯＶＣＡＲ３が移植されたマウスではない、［Ｅ－１］～［Ｅ－７０］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｅ－７２］
　前記患者がヒトである、［Ｅ－１］～［Ｅ－７１］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－１］
　ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせの投与がより効果的であるがん患者を選択する方法であって、
　がん患者由来の生物学的試料において、ＲＢ１遺伝子変異の有無、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下の有無、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現の有無を検出するか、又は第三者に検出させることと、
　該変異が有ること、該発現低下、又は該過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が陽性であることに基づいて、該がん患者をＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせの投与がより効果的であるがん患者と判定することと、を含む、方法。
［Ｆ－１．１］
　ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせの投与がより効果的であるがん患者を選択する方法であって、
　がん患者由来の生物学的試料において、ＲＢ１遺伝子変異の有無又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下の有無を検出するか、又は第三者に検出させることと、
　該変異が有ること又は該発現低下に基づいて、該がん患者をＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせの投与がより効果的であるがん患者と判定することと、を含む、方法。
［Ｆ－１．２］
　ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせの投与がより効果的であるがん患者を選択する方法であって、
　がん患者由来の生物学的試料において、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現の有無を検出するか、又は第三者に検出させることと、
　該過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が陽性であることに基づいて、該がん患者をＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせの投与がより効果的であるがん患者と判定することと、を含む、方法。
［Ｆ－２］
　前記がん患者由来の生物学的試料が、がん細胞である、［Ｆ－１］に記載の方法。
［Ｆ－３］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、野生型のＲＢ１タンパク質に対して少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、置換、欠失及び／又は付加をもたらす変異を含む、［Ｆ－１］又は［Ｆ－２］に記載の方法。
［Ｆ－４］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異又はホモ若しくはヘテロ接合欠失である、［Ｆ－１］～［Ｆ－３］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－５］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ＲＢ１の機能を低下させる変異である、［Ｆ－１］～［Ｆ－４］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ヒトのＲＢ１遺伝子変異である、［Ｆ－１］～［Ｆ－５］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－７］
　前記ヒトのＲＢ１遺伝子変異が、以下の（１）～（５）のうちの少なくとも１つである、［Ｆ－６］に記載の方法：
（１）配列番号２のアミノ酸配列の８２位セリン残基（Ｓ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（２）配列番号２のアミノ酸配列の４６７位アルギニン残基（Ｒ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（３）１８２位のアミノ酸残基に対応するコドンにおいて、少なくとも１つの塩基が挿入又は欠失し、イソロイシン残基（Ｉ）から始まる新たなリーディングフレームが形成され、そこから３番目のリーディングフレームが終止コドンである、
（４）配列番号２のアミノ酸配列の８３７位グルタミン酸残基（Ｅ）がリシン残基（Ｋ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している、
（５）配列番号２のアミノ酸配列の４４９位グリシン残基（Ｇ）がグルタミン酸残基（Ｅ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している。
［Ｆ－８］
　前記ＲＢ１遺伝子又はタンパク質の発現低下が、ＲＢ１遺伝子のメチル化又はマイクロＲＮＡを介した遺伝子発現低下によるものを含む、［Ｆ－１］～［Ｆ－７］のいずれかに記載の方法。
［Ｆ－８．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を３か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｆ－１］～［Ｆ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－８．２］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を４か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｆ－１］～［Ｆ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－８．３］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を８か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｆ－１］～［Ｆ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－８．４］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を１５か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｆ－１］～［Ｆ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－８．５］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質である、［Ｆ－１］～［Ｆ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－８．６］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２３位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１６位セリン残基（Ｓ）、８１３位チロシン残基（Ｙ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、８０５位チロシン残基（Ｙ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、６２５位トレオニン残基（Ｔ）、６０１位トレオニン残基（Ｔ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、３６０位セリン残基（Ｓ）、３５６位トレオニン残基（Ｔ）、２４９位セリン残基（Ｓ）、および３７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｆ－８．５］に記載の方法。
［Ｆ－８．７］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、および３５６位トレオニン残基（Ｔ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｆ－８．５］に記載の方法。
［Ｆ－８．８］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、および８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｆ－８．５］に記載の方法。
［Ｆ－８．９］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、並びに８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも二つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｆ－８．５］に記載の方法。
［Ｆ－８．１０］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）がリン酸化を受けており、かつ、８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｆ－８．５］に記載の方法。
［Ｆ－９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物、ポリペプチド、及びポリヌクレオチドからなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－１０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物である、［Ｆ－９］に記載の方法。
［Ｆ－１１］
　前記低分子化合物が、分子量２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｆ－９］に記載の方法。
［Ｆ－１２］
　前記低分子化合物が、分子量１０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｆ－９］に記載の方法。
［Ｆ－１３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリペプチドである、［Ｆ－９］に記載の方法。
［Ｆ－１４］
　前記ポリペプチドが、抗体を含む、［Ｆ－１３］に記載の方法。
［Ｆ－１５］
　前記ポリペプチドが、抗ＭＹＴ１抗体である、［Ｆ－１３］に記載の方法。
［Ｆ－１６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリヌクレオチドである、［Ｆ－９］に記載の方法。
［Ｆ－１７］
　前記ポリヌクレオチドが、リボザイム、アンチセンス分子、阻害剤オリゴヌクレオチド、アプタマー、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｆ－１６］に記載の方法。
［Ｆ－１８］
　前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス核酸、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｆ－１６］に記載の方法。
［Ｆ－１９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（１）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｆ－１］～［Ｆ－１２］のいずれか１項に記載の方法。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｆ－２０］
　式（１）により表される化合物は、各アトロプ異性体のうち、式（１Ａ）で表されるアトロプ異性体をより多く含む、［Ｆ－１９］に記載の方法。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｆ－２１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｆ－１］～［Ｆ－２０］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－２１．５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｆ－１］～［Ｆ－１８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－２２］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬、抗がん性抗生物質、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、アルキル化剤、及び抗体薬物複合体からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－１］～［Ｆ－２１．５］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－２３］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬である、［Ｆ－２２］に記載の方法。
［Ｆ－２４］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬、ピリミジン代謝拮抗薬、葉酸代謝拮抗薬、及びリボヌクレオチド還元酵素阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－２２］又は［Ｆ－２３］に記載の方法。
［Ｆ－２５］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬である、［Ｆ－２２］に記載の方法。
［Ｆ－２６］
　前記プリン代謝拮抗薬が、６－チオグアニン、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、及びネララビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－２４］又は［Ｆ－２５］に記載の方法。
［Ｆ－２７］
　前記代謝拮抗薬が、ピリミジン代謝拮抗薬である、［Ｆ－２２］に記載の方法。
［Ｆ－２８］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、アザシチヂン、トリフルリジン、及びフロクスウリジンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－２４］又は［Ｆ－２７］に記載の方法。
［Ｆ－２９］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである、［Ｆ－２８］に記載の方法。
［Ｆ－３０］
　前記代謝拮抗薬が、葉酸代謝拮抗薬である、［Ｆ－２２］に記載の方法。
［Ｆ－３１］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセド及びメトトレキサートからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－２４］又は［Ｆ－３０］に記載の方法。
［Ｆ－３２］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセドである、［Ｆ－３１］に記載の方法。
［Ｆ－３３］
　前記代謝拮抗薬が、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤である、［Ｆ－２２］に記載の方法。
［Ｆ－３４］
　前記リボヌクレオチド還元酵素阻害剤が、ヒドロキシウレアである、［Ｆ－２４］又は［Ｆ－３３］に記載の方法。
［Ｆ－３５］
　前記化学療法剤が、抗がん性抗生物質である、［Ｆ－２２］に記載の方法。
［Ｆ－３６］
　前記抗がん性抗生物質が、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、ドキシルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アクラルビシン、及びバルルビシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－２２］又は［Ｆ－３５］に記載の方法。
［Ｆ－３７］
　前記化学療法剤が、有糸分裂阻害薬である、［Ｆ－２２］に記載の方法。
［Ｆ－３８］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイド及び微小管阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－３７］に記載の方法。
［Ｆ－３９］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイドである、［Ｆ－３８］に記載の方法。
［Ｆ－４０］
　前記ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビノレルビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－３８］又は［Ｆ－３９］に記載の方法。
［Ｆ－４１］
　前記有糸分裂阻害薬が、微小管阻害剤である、［Ｆ－３７］に記載の方法。
［Ｆ－４２］
　前記微小管阻害剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、エリブリン、イキサベピロン、及びエポチロンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－３８］又は［Ｆ－４１］に記載の方法。
［Ｆ－４３］
　前記化学療法剤が、トポイソメラーゼ阻害剤である、［Ｆ－２２］に記載の方法。
［Ｆ－４４］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、トポテカン、イリノテカン、ＤＸｄ、エトポシド、及びテニポシドからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－２２］又は［Ｆ－４３］に記載の方法。
［Ｆ－４５］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、イリノテカン及び、ＤＸｄからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－４４］に記載の方法。
［Ｆ－４６］
　前記化学療法剤が、プラチナ製剤である、［Ｆ－２２］に記載の方法。
［Ｆ－４７］
　前記プラチナ製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－２２］又は［Ｆ－４６］に記載の方法。
［Ｆ－４８］
　前記プラチナ製剤が、カルボプラチンである、［Ｆ－４７］に記載の方法。
［Ｆ－４９］
　前記化学療法剤が、アルキル化剤である、［Ｆ－２２］に記載の方法。
［Ｆ－５０］
　前記アルキル化剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、アルトレタミン、チオテパ、及びメクロレタミンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－２２］又は［Ｆ－４９］に記載の方法。
［Ｆ－５１］
　前記化学療法剤が、抗体薬物複合体である、［Ｆ－２２］に記載の方法。
［Ｆ－５２］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン、サシツズマブゴビテカン、チソツマブベドチン、エンホルツマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、ロンカスツキシマブテシリン、モキセツモマブパスードトクス、ベランタマブマフォドチン、ポラツズマブベドチン、イノツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、及びゲムツズマブオゾガマイシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－２２］又は［Ｆ－５１］に記載の方法。
［Ｆ－５３］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン及びサシツズマブゴビテカンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－５２］に記載の方法。
［Ｆ－５４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビン、ペメトレキセド、イリノテカン、カルボプラチン、及びトラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－５５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－５６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、フルオロウラシルである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－５７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－５８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、エトポシドである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－５９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．１１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．１３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．１４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．１６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．１７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．２１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．２２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．２３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．２４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．２５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．２６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６１．２７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｆ－１］～［Ｆ－８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が同時又は別々に投与される、［Ｆ－１］～［Ｆ－６１］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が配合剤として投与される、［Ｆ－１］～［Ｆ－６１］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６４］
　上記がんは、固形がん又は血液がんである、［Ｆ－１］～［Ｆ－６３］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６５］
　上記がんは、肺がん、乳がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、腺様嚢胞がん、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－１］～［Ｆ－６３］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６６］
　上記がんは、肺がん、乳がん、膀胱がん、及び卵巣がんからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｆ－６５］に記載の方法。
［Ｆ－６７］
　上記がんは、肺がん、乳がん又は膀胱がんである、［Ｆ－６５］に記載の方法。
［Ｆ－６８］
　前記ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｆ－１］～［Ｆ－６７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６８．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｆ－１］～［Ｆ－６７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６９］
　前記ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準とする低下である、［Ｆ－１］～［Ｆ－６８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－６９．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準として、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が増加していることから判定される、［Ｆ－１］～［Ｆ－６８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－７０］
　前記患者が、ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数の増幅が検出されてない患者である、［Ｆ－１］～［Ｆ－６９］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－７１］
　上記患者が、ＯＶＣＡＲ３が移植されたマウスではない、［Ｆ－１］～［Ｆ－７０］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｆ－７２］
　前記患者がヒトである、［Ｆ－１］～［Ｆ－７１］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－１］
　ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者におけるがんの治療又は予防に有効な化合物のスクリーニング方法であって、
　候補化合物のＭＹＴ１阻害活性を測定することと、
　ＭＹＴ１阻害活性がある候補化合物をがんの治療に有効な化合物として選定することを含む、方法。
［Ｇ－１．１］
　ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が検出されたがん患者におけるがんの治療又は予防に有効な化合物のスクリーニング方法であって、
　候補化合物のＭＹＴ１阻害活性を測定することと、
　ＭＹＴ１阻害活性がある候補化合物をがんの治療に有効な化合物として選定することを含む、方法。
［Ｇ－１．２］
　過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者におけるがんの治療又は予防に有効な化合物のスクリーニング方法であって、
　候補化合物のＭＹＴ１阻害活性を測定することと、
　ＭＹＴ１阻害活性がある候補化合物をがんの治療に有効な化合物として選定することを含む、方法。
［Ｇ－２］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、野生型のＲＢ１タンパク質に対して少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、置換、欠失及び／又は付加をもたらす変異含む、［Ｇ－１］に記載の方法。
［Ｇ－３］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異又はホモ若しくはヘテロ接合欠失である、［Ｇ－１］又は［Ｇ－２］に記載の方法。
［Ｇ－４］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ＲＢ１の機能を低下させる変異である、［Ｇ－１］～［Ｇ－３］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－５］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ヒトのＲＢ１遺伝子変異である、［Ｇ－１］～［Ｇ－４］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－６］
　前記ヒトのＲＢ１遺伝子変異が、以下の（１）～（５）のうちの少なくとも１つである、［Ｇ－５］に記載の方法：
（１）配列番号２のアミノ酸配列の８２位セリン残基（Ｓ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（２）配列番号２のアミノ酸配列の４６７位アルギニン残基（Ｒ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（３）１８２位のアミノ酸残基に対応するコドンにおいて、少なくとも１つの塩基が挿入又は欠失し、イソロイシン残基（Ｉ）から始まる新たなリーディングフレームが形成され、そこから３番目のリーディングフレームが終止コドンである、
（４）配列番号２のアミノ酸配列の８３７位グルタミン酸残基（Ｅ）がリシン残基（Ｋ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している、
（５）配列番号２のアミノ酸配列の４４９位グリシン残基（Ｇ）がグルタミン酸残基（Ｅ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している。
［Ｇ－７］
　前記ＲＢ１遺伝子又はタンパク質の発現低下が、ＲＢ１遺伝子のメチル化又はマイクロＲＮＡを介した遺伝子発現低下によるものを含む、［Ｇ－１］～［Ｇ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－７．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を３か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｇ－１］～［Ｇ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－７．２］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を４か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｇ－１］～［Ｇ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－７．３］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を８か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｇ－１］～［Ｇ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－７．４］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を１５か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｇ－１］～［Ｇ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－７．５］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質である、［Ｇ－１］～［Ｇ－６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－７．６］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２３位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１６位セリン残基（Ｓ）、８１３位チロシン残基（Ｙ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、８０５位チロシン残基（Ｙ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、６２５位トレオニン残基（Ｔ）、６０１位トレオニン残基（Ｔ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、３６０位セリン残基（Ｓ）、３５６位トレオニン残基（Ｔ）、２４９位セリン残基（Ｓ）、および３７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｇ－７．５］に記載の方法。
［Ｇ－７．７］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、および３５６位トレオニン残基（Ｔ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｇ－７．５］に記載の方法。
［Ｇ－７．８］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、および８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｇ－７．５］に記載の方法。
［Ｇ－７．９］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、並びに８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも二つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｇ－７．５］に記載の方法。
［Ｇ－７．１０］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）がリン酸化を受けており、かつ、８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｇ－７．５］に記載の方法。
［Ｇ－８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物、ポリペプチド、及びポリヌクレオチドからなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｇ－１］～［Ｇ－７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物である、［Ｇ－８］に記載の方法。
［Ｇ－１０］
　前記低分子化合物が、分子量２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｇ－９］に記載の方法。
［Ｇ－１１］
　前記低分子化合物が、分子量１０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｇ－９］に記載の方法。
［Ｇ－１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリペプチドである、［Ｇ－８］に記載の方法。
［Ｇ－１３］
　前記ポリペプチドが、抗体を含む、［Ｇ－１２］に記載の方法。
［Ｇ－１４］
　前記ポリペプチドが、抗ＭＹＴ１抗体である、［Ｇ－１２］に記載の方法。
［Ｇ－１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリヌクレオチドである、［Ｇ－８］に記載の方法。
［Ｇ－１６］
　前記ポリヌクレオチドが、リボザイム、アンチセンス分子、阻害剤オリゴヌクレオチド、アプタマー、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｇ－１５］に記載の方法。
［Ｇ－１７］
　前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス核酸、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｇ－１５］に記載の方法。
［Ｇ－１８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（１）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｇ－１］～［Ｇ－１１］のいずれか１項に記載の方法。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｇ－１９］
　式（１）により表される化合物は、各アトロプ異性体のうち、式（１Ａ）で表されるアトロプ異性体をより多く含む、［Ｇ－１８］に記載の方法。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｇ－２０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｇ－１］～［Ｇ－１９］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－２０．５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｇ－１］～［Ｇ－１７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－２１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記候補化合物が同時又は別々に投与される、［Ｇ－１］～［Ｇ－２０．５］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－２２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記候補化合物が配合剤として投与される、［Ｇ－１］～［Ｇ－２０］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－２３］
　上記がんは、固形がん又は血液がんである、［Ｇ－１］～［Ｇ－２２］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－２４］
　上記がんは、肺がん、乳がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、腺様嚢胞がん、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｇ－１］～［Ｇ－２２］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－２５］
　上記がんは、肺がん、乳がん、膀胱がん、及び卵巣がんからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｇ－２４］に記載の方法。
［Ｇ－２６］
　上記がんは、肺がん、乳がん又は膀胱がんである、［Ｇ－２４］に記載の方法。
［Ｇ－２７］
　前記ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｇ－１］～［Ｇ－２６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－２７．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｇ－１］～［Ｇ－２６］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－２８］
　前記ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準とする低下である、［Ｇ－１］～［Ｇ－２７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－２８．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準として、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が増加していることから判定される、［Ｇ－１］～［Ｇ－２７］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－２９］
　前記がん患者由来の生物学的試料が、がん細胞である、［Ｇ－２７］に記載の方法。
［Ｇ－３０］
　前記患者が、ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数の増幅が検出されてない患者である、［Ｇ－１］～［Ｇ－２９］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－３１］
　上記患者が、ＯＶＣＡＲ３が移植されたマウスではない、［Ｇ－１］～［Ｇ－３０］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｇ－３２］
　前記患者がヒトである、［Ｇ－１］～［Ｇ－３１］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｈ－１］
　ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者におけるがんの治療又は予防において化学療法剤と組み合わせて使用するためのＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－１．１］
　ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が検出されたがん患者におけるがんの治療又は予防において化学療法剤と組み合わせて使用するためのＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－１．２］
　過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者におけるがんの治療又は予防において化学療法剤と組み合わせて使用するためのＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－２］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、野生型のＲＢ１タンパク質に対して少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、置換、欠失及び／又は付加をもたらす変異を含む、［Ｈ－１］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－３］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異又はホモ若しくはヘテロ接合欠失である、［Ｈ－１］又は［Ｈ－２］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－４］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ＲＢ１の機能を低下させる変異である、［Ｈ－１］～［Ｈ－３］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－５］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ヒトのＲＢ１遺伝子変異である、［Ｈ－１］～［Ｈ－４］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６］
　前記ヒトのＲＢ１遺伝子変異が、以下の（１）～（５）のうちの少なくとも１つである、［Ｈ－５］に記載のＭＹＴ１阻害剤：
（１）配列番号２のアミノ酸配列の８２位セリン残基（Ｓ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（２）配列番号２のアミノ酸配列の４６７位アルギニン残基（Ｒ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（３）１８２位のアミノ酸残基に対応するコドンにおいて、少なくとも１つの塩基が挿入又は欠失し、イソロイシン残基（Ｉ）から始まる新たなリーディングフレームが形成され、そこから３番目のリーディングフレームが終止コドンである、
（４）配列番号２のアミノ酸配列の８３７位グルタミン酸残基（Ｅ）がリシン残基（Ｋ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している、
（５）配列番号２のアミノ酸配列の４４９位グリシン残基（Ｇ）がグルタミン酸残基（Ｅ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している。
［Ｈ－７］
　前記ＲＢ１遺伝子又はタンパク質の発現低下が、ＲＢ１遺伝子のメチル化又はマイクロＲＮＡを介した遺伝子発現低下によるものを含む、［Ｈ－１］～［Ｈ－６］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－７．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を３か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｈ－１］～［Ｈ－６］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－７．２］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を４か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｈ－１］～［Ｈ－６］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－７．３］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を８か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｈ－１］～［Ｈ－６］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－７．４］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を１５か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｈ－１］～［Ｈ－６］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－７．５］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質である、［Ｈ－１］～［Ｈ－６］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－７．６］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２３位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１６位セリン残基（Ｓ）、８１３位チロシン残基（Ｙ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、８０５位チロシン残基（Ｙ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、６２５位トレオニン残基（Ｔ）、６０１位トレオニン残基（Ｔ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、３６０位セリン残基（Ｓ）、３５６位トレオニン残基（Ｔ）、２４９位セリン残基（Ｓ）、および３７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｈ－７．５］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－７．７］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、および３５６位トレオニン残基（Ｔ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｈ－７．５］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－７．８］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、および８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｈ－７．５］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－７．９］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、並びに８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも二つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｈ－７．５］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－７．１０］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）がリン酸化を受けており、かつ、８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｈ－７．５］に記載のＭＹＴ１阻害剤。［Ｈ－８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物、ポリペプチド、及びポリヌクレオチドからなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物である、［Ｈ－８］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－１０］
　前記低分子化合物が、分子量２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｈ－９］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－１１］
　前記低分子化合物が、分子量１０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｈ－９］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリペプチドである、［Ｈ－８］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－１３］
　前記ポリペプチドが、抗体を含む、［Ｈ－１２］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－１４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、抗ＭＹＴ１抗体である、［Ｈ－１２］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリヌクレオチドである、［Ｈ－８］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－１６］
　前記ポリヌクレオチドが、リボザイム、アンチセンス分子、阻害剤オリゴヌクレオチド、アプタマー、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種のポリヌクレオチドである、［Ｈ－１５］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－１７］
　前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス核酸、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種のポリヌクレオチドである、［Ｈ－１５］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－１８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（１）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｈ－１］～［Ｈ－１１］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｈ－１９］
　式（１）により表される化合物は、各アトロプ異性体のうち、式（１Ａ）で表されるアトロプ異性体をより多く含む、［Ｈ－１８］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｈ－２０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｈ－１］～［Ｈ－１９］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－２０．５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｈ－１］～［Ｈ－１７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－２１］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬、抗がん性抗生物質、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、アルキル化剤、及び抗体薬物複合体からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－１］～［Ｈ－２０．５］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－２２］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬である、［Ｈ－２１］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－２３］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬、ピリミジン代謝拮抗薬、葉酸代謝拮抗薬、及びリボヌクレオチド還元酵素阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－２１］又は［Ｈ－２２］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－２４］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬である、［Ｈ－２１］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－２５］
　前記プリン代謝拮抗薬が、６－チオグアニン、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、及びネララビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－２３］又は［Ｈ－２４］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－２６］
　前記代謝拮抗薬が、ピリミジン代謝拮抗薬である、［Ｈ－２１］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－２７］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、アザシチヂン、トリフルリジン、及びフロクスウリジンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－２３］又は［Ｈ－２６］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－２８］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである、［Ｈ－２７］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－２９］
　前記代謝拮抗薬が、葉酸代謝拮抗薬である、［Ｈ－２１］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－３０］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセド及びメトトレキサートからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－２３］又は［Ｈ－２９］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－３１］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセドである、［Ｈ－３０］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－３２］
　前記代謝拮抗薬が、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤である、［Ｈ－２１］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－３３］
　前記リボヌクレオチド還元酵素阻害剤が、ヒドロキシウレアである、［Ｈ－２３］又は［Ｈ－３２］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－３４］
　前記化学療法剤が、抗がん性抗生物質である、［Ｈ－２１］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－３５］
　前記抗がん性抗生物質が、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、ドキシルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アクラルビシン、及びバルルビシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－２１］又は［Ｈ－３４］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－３６］
　前記化学療法剤が、有糸分裂阻害薬である、［Ｈ－２１］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－３７］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイド及び微小管阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－２１］又は［Ｈ－３６］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－３８］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイドである、［Ｈ－３７］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－３９］
　前記ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビノレルビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－３７］又は［Ｈ－３８］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－４０］
　前記有糸分裂阻害薬が、微小管阻害剤である、［Ｈ－３７］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－４１］
　前記微小管阻害剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、エリブリン、イキサベピロン、及びエポチロンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－３７］又は［Ｈ－４０］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－４２］
　前記化学療法剤が、トポイソメラーゼ阻害剤である、［Ｈ－２１］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－４３］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、トポテカン、イリノテカン、ＤＸｄ、エトポシド、及びテニポシドからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－２１］又は［Ｈ－４２］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－４４］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、イリノテカン及び、ＤＸｄからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－４３］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－４５］
　前記化学療法剤が、プラチナ製剤である、［Ｈ－２１］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－４６］
　前記プラチナ製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－２１］又は［Ｈ－４５］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－４７］
　前記プラチナ製剤が、カルボプラチンである、［Ｈ－４６］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－４８］
　前記化学療法剤が、アルキル化剤である、［Ｈ－２１］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－４９］
　前記アルキル化剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、アルトレタミン、チオテパ、及びメクロレタミンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－２１］又は［Ｈ－４８］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－５０］
　前記化学療法剤が、抗体薬物複合体である、［Ｈ－２１］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－５１］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン、サシツズマブゴビテカン、チソツマブベドチン、エンホルツマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、ロンカスツキシマブテシリン、モキセツモマブパスードトクス、ベランタマブマフォドチン、ポラツズマブベドチン、イノツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、及びゲムツズマブオゾガマイシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－２１］又は［Ｈ－５０］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－５２］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン及びサシツズマブゴビテカンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－５１］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－５３］
　前記化学療法剤が、ゲムシタビン、ペメトレキセド、イリノテカン、カルボプラチン、及びトラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－５４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－５５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、フルオロウラシルである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－５６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－５７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、エトポシドである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－５８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－５９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．１１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．１３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．１４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．１６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．１７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．２１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．２２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．２３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．２４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．２５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．２６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６０．２７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が同時又は別々に投与される、［Ｈ－１］～［Ｈ－６０］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が配合剤として投与される、［Ｈ－１］～［Ｈ－５９］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６３］
　上記がんは、固形がん又は血液がんである、［Ｈ－１］～［Ｈ－６２］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６４］
　上記がんは、肺がん、乳がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、腺様嚢胞がん、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－１］～［Ｈ－６２］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６５］
　上記がんは、肺がん、乳がん、膀胱がん、及び卵巣がんからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｈ－６４］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６６］
　上記がんは、肺がん、乳がん又は膀胱がんである、［Ｈ－６５］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６７］
　前記ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｈ－１］～［Ｈ－６６］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６７．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｈ－１］～［Ｈ－６６］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６８］
　前記がん患者由来の生物学的試料が、がん細胞である、［Ｈ－６７］に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６９］
　前記ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準とする低下である、［Ｈ－１］～［Ｈ－６８］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－６９．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準として、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が増加していることから判定される、［Ｈ－１］～［Ｈ－６８］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－７０］
　前記患者が、ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数の増幅が検出されてない患者である、［Ｈ－１］～［Ｈ－６９］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－７１］
　上記患者が、ＯＶＣＡＲ３が移植されたマウスではない、［Ｈ－１］～［Ｈ－７０］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｈ－７２］
　前記患者がヒトである、［Ｈ－１］～［Ｈ－７１］のいずれか１項に記載のＭＹＴ１阻害剤。
［Ｉ－１］
　ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者におけるがん治療又は予防においてＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて使用するための化学療法剤。
［Ｉ－１．１］
　ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が検出されたがん患者におけるがん治療又は予防においてＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて使用するための化学療法剤。
［Ｉ－１．２］
　過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者におけるがん治療又は予防においてＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて使用するための化学療法剤。
［Ｉ－２］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、野生型のＲＢ１タンパク質に対して少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、置換、欠失及び／又は付加をもたらす変異を含む、［Ｉ－１］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－３］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異又はホモ若しくはヘテロ接合欠失である、［Ｉ－１］又は［Ｉ－２］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－４］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ＲＢ１の機能を低下させる変異である、［Ｉ－１］～［Ｉ－３］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－５］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ヒトのＲＢ１遺伝子変異である、［Ｉ－１］～［Ｉ－４］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６］
　前記ヒトのＲＢ１遺伝子変異が、以下の（１）～（５）のうちの少なくとも１つである、［Ｉ－５］に記載の化学療法剤：
（１）配列番号２のアミノ酸配列の８２位セリン残基（Ｓ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（２）配列番号２のアミノ酸配列の４６７位アルギニン残基（Ｒ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（３）１８２位のアミノ酸残基に対応するコドンにおいて、少なくとも１つの塩基が挿入又は欠失し、イソロイシン残基（Ｉ）から始まる新たなリーディングフレームが形成され、そこから３番目のリーディングフレームが終止コドンである、
（４）配列番号２のアミノ酸配列の８３７位グルタミン酸残基（Ｅ）がリシン残基（Ｋ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している、
（５）配列番号２のアミノ酸配列の４４９位グリシン残基（Ｇ）がグルタミン酸残基（Ｅ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している。
［Ｉ－７］
　前記ＲＢ１遺伝子又はタンパク質の発現低下が、ＲＢ１遺伝子のメチル化又はマイクロＲＮＡを介した遺伝子発現低下によるものを含む、［Ｉ－１］～［Ｉ－６］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－７．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を３か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｉ－１］～［Ｉ－６］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－７．２］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を４か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｉ－１］～［Ｉ－６］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－７．３］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を８か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｉ－１］～［Ｉ－６］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－７．４］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を１５か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｉ－１］～［Ｉ－６］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－７．５］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質である、［Ｉ－１］～［Ｉ－６］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－７．６］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２３位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１６位セリン残基（Ｓ）、８１３位チロシン残基（Ｙ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、８０５位チロシン残基（Ｙ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、６２５位トレオニン残基（Ｔ）、６０１位トレオニン残基（Ｔ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、３６０位セリン残基（Ｓ）、３５６位トレオニン残基（Ｔ）、２４９位セリン残基（Ｓ）、および３７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｉ－７．５］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－７．７］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、および３５６位トレオニン残基（Ｔ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｉ－７．５］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－７．８］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、および８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｉ－７．５］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－７．９］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、並びに８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも二つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｉ－７．５］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－７．１０］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）がリン酸化を受けており、かつ、８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｉ－７．５］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物、ポリペプチド、及びポリヌクレオチドからなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物である、［Ｉ－８］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－１０］
　前記低分子化合物が、分子量２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｉ－９］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－１１］
　前記低分子化合物が、分子量１０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｉ－９］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリペプチドである、［Ｉ－８］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－１３］
　前記ポリペプチドが、抗体を含む、［Ｉ－１２］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－１４］
　前記ポリペプチドが、抗ＭＹＴ１抗体である、［Ｉ－１２］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリヌクレオチドである、［Ｉ－８］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－１６］
　前記ポリヌクレオチドが、リボザイム、アンチセンス分子、阻害剤オリゴヌクレオチド、アプタマー、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｉ－１５］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－１７］
　前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス核酸、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｉ－１５］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－１８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（１）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｉ－１］～［Ｉ－１１］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｉ－１９］
　式（１）により表される化合物は、各アトロプ異性体のうち、式（１Ａ）で表されるアトロプ異性体をより多く含む、［Ｉ－１８］に記載の化学療法剤。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｉ－２０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｉ－１］～［Ｉ－１９］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－２０．５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｉ－１］～［Ｉ－１７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－２１］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬、抗がん性抗生物質、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、アルキル化剤、及び抗体薬物複合体からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－１］～［Ｉ－２０．５］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－２２］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬である、［Ｉ－２１］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－２３］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬、ピリミジン代謝拮抗薬、葉酸代謝拮抗薬、及びリボヌクレオチド還元酵素阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－２１］又は［Ｉ－２２］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－２４］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬である、［Ｉ－２１］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－２５］
　前記プリン代謝拮抗薬が、６－チオグアニン、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、及びネララビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－２３］又は［Ｉ－２４］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－２６］
　前記代謝拮抗薬が、ピリミジン代謝拮抗薬である、［Ｉ－２１］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－２７］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、アザシチヂン、トリフルリジン、及びフロクスウリジンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－２３］又は［Ｉ－２４］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－２８］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである、［Ｉ－２７］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－２９］
　前記代謝拮抗薬が、葉酸代謝拮抗薬である、［Ｉ－２１］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－３０］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセド及びメトトレキサートからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－２３］又は［Ｉ－２９］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－３１］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセドである、［Ｉ－３０］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－３２］
　前記代謝拮抗薬が、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤である、［Ｉ－２１］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－３３］
　前記リボヌクレオチド還元酵素阻害剤が、ヒドロキシウレアである、［Ｉ－２３］又は［Ｉ－３２］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－３４］
　前記化学療法剤が、抗がん性抗生物質である、［Ｉ－２１］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－３５］
　前記抗がん性抗生物質が、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、ドキシルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アクラルビシン、及びバルルビシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－２１］又は［Ｉ－３４］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－３６］
　前記化学療法剤が、有糸分裂阻害薬である、［Ｉ－２１］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－３７］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイド及び微小管阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－２１］又は［Ｉ－３６］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－３８］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイドである、［Ｉ－３７］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－３９］
　前記ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビノレルビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－３７］又は［Ｉ－３８］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－４０］
　前記有糸分裂阻害薬が、微小管阻害剤である、［Ｉ－３７］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－４１］
　前記微小管阻害剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、エリブリン、イキサベピロン、及びエポチロンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－３７］又は［Ｉ－４０］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－４２］
　前記化学療法剤が、トポイソメラーゼ阻害剤である、［Ｉ－２１］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－４３］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、トポテカン、イリノテカン、ＤＸｄ、エトポシド、及びテニポシドからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－２１］又は［Ｉ－４２］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－４４］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、イリノテカン及び、ＤＸｄからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－４３］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－４５］
　前記化学療法剤が、プラチナ製剤である、［Ｉ－２１］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－４６］
　前記プラチナ製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－２１］又は［Ｉ－４５］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－４７］
　前記プラチナ製剤が、カルボプラチンである、［Ｉ－４６］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－４８］
　前記化学療法剤が、アルキル化剤である、［Ｉ－２１］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－４９］
　前記アルキル化剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、アルトレタミン、チオテパ、及びメクロレタミンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－２１］又は［Ｉ－４８］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－５０］
　前記化学療法剤が、抗体薬物複合体である、［Ｉ－２１］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－５１］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン、サシツズマブゴビテカン、チソツマブベドチン、エンホルツマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、ロンカスツキシマブテシリン、モキセツモマブパスードトクス、ベランタマブマフォドチン、ポラツズマブベドチン、イノツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、及びゲムツズマブオゾガマイシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－２１］又は［Ｉ－５０］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－５２］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン及びサシツズマブゴビテカンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－５１］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－５３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－５４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－５５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、フルオロウラシルである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－５６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－５７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、エトポシドである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－５８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－５９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．１１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．１３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．１４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．１６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．１７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．２１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．２２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．２３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．２４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．２５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．２６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６０．２７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が同時又は別々に投与される、［Ｉ－１］～［Ｉ－６０］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が配合剤として投与される、［Ｉ－１］～［Ｉ－６０］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６３］
　上記がんは、固形がん又は血液がんである、［Ｉ－１］～［Ｉ－６２］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６４］
　上記がんは、肺がん、乳がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、腺様嚢胞がん、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－１］～［Ｉ－６２］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６５］
　上記がんは、肺がん、乳がん、膀胱がん、及び卵巣がんからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｉ－６４］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６６］
　上記がんは、肺がん、乳がん又は膀胱がんである、［Ｉ－６４］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６７］
　前記ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｉ－１］～［Ｉ－６６］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６７．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｉ－１］～［Ｉ－６６］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６８］
　前記がん患者由来の生物学的試料が、がん細胞である、［Ｉ－６７］に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６９］
　前記ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準とする低下である、［Ｉ－１］～［Ｉ－６８］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－６９．１］
　前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準として、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が増加していることから判定される、［Ｉ－１］～［Ｉ－６８］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－７０］
　前記患者が、ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数の増幅が検出されてない患者である、［Ｉ－１］～［Ｉ－６９］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－７１］
　上記患者が、ＯＶＣＡＲ３が移植されたマウスではない、［Ｉ－１］～［Ｉ－７０］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｉ－７２］
　前記患者がヒトである、［Ｉ－１］～［Ｉ－７１］のいずれか１項に記載の化学療法剤。
［Ｊ－１］
　化学療法剤と組み合わせて投与される、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者におけるがんの治療又は予防用医薬組成物の製造のための、ＭＹＴ１阻害剤の使用。
［Ｊ－１．１］
　化学療法剤と組み合わせて投与される、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が検出されたがん患者におけるがんの治療又は予防用医薬組成物の製造のための、ＭＹＴ１阻害剤の使用。
［Ｊ－１．２］
　化学療法剤と組み合わせて投与される、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者におけるがんの治療又は予防用医薬組成物の製造のための、ＭＹＴ１阻害剤の使用。
［Ｊ－２］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、野生型のＲＢ１タンパク質に対して少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、置換、欠失及び／又は付加をもたらす変異を含む、［Ｊ－１］に記載の使用。
［Ｊ－３］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異又はホモ若しくはヘテロ接合欠失である、［Ｊ－１］又は［Ｊ－２］に記載の使用。
［Ｊ－４］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ＲＢ１の機能を低下させる変異である、［Ｊ－１］～［Ｊ－３］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－５］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ヒトのＲＢ１遺伝子変異である、［Ｊ－１］～［Ｊ－４］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６］
　前記ヒトのＲＢ１遺伝子変異が、以下の（１）～（５）のうちの少なくとも１つである、［Ｊ－５］に記載の使用：
（１）配列番号２のアミノ酸配列の８２位セリン残基（Ｓ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（２）配列番号２のアミノ酸配列の４６７位アルギニン残基（Ｒ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（３）１８２位のアミノ酸残基に対応するコドンにおいて、少なくとも１つの塩基が挿入又は欠失し、イソロイシン残基（Ｉ）から始まる新たなリーディングフレームが形成され、そこから３番目のリーディングフレームが終止コドンである、
（４）配列番号２のアミノ酸配列の８３７位グルタミン酸残基（Ｅ）がリシン残基（Ｋ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している、
（５）配列番号２のアミノ酸配列の４４９位グリシン残基（Ｇ）がグルタミン酸残基（Ｅ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している。
［Ｊ－７］
　前記ＲＢ１遺伝子又はタンパク質の発現低下が、ＲＢ１遺伝子のメチル化又はマイクロＲＮＡを介した遺伝子発現低下によるものを含む、［Ｊ－１］～［Ｊ－６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－７．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を３か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｊ－１］～［Ｊ－６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－７．２］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を４か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｊ－１］～［Ｊ－６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－７．３］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を８か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｊ－１］～［Ｊ－６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－７．４］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を１５か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｊ－１］～［Ｊ－６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－７．５］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質である、［Ｊ－１］～［Ｊ－６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－７．６］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２３位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１６位セリン残基（Ｓ）、８１３位チロシン残基（Ｙ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、８０５位チロシン残基（Ｙ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、６２５位トレオニン残基（Ｔ）、６０１位トレオニン残基（Ｔ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、３６０位セリン残基（Ｓ）、３５６位トレオニン残基（Ｔ）、２４９位セリン残基（Ｓ）、および３７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｊ－７．５］に記載の使用。
［Ｊ－７．７］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、および３５６位トレオニン残基（Ｔ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｊ－７．５］に記載の使用。
［Ｊ－７．８］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、および８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｊ－７．５］に記載の使用。
［Ｊ－７．９］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、並びに８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも二つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｊ－７．５］に記載の使用。
［Ｊ－７．１０］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）がリン酸化を受けており、かつ、８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｊ－７．５］に記載の使用。
［Ｊ－８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物、ポリペプチド、及びポリヌクレオチドからなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物である、［Ｊ－８］に記載の使用。
［Ｊ－１０］
　前記低分子化合物が、分子量２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｊ－９］に記載の使用。
［Ｊ－１１］
　前記低分子化合物が、分子量１０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｊ－９］に記載の使用。
［Ｊ－１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリペプチドである、［Ｊ－８］に記載の使用。
［Ｊ－１３］
　前記ポリペプチドが、抗体を含む、［Ｊ－１２］に記載の使用。
［Ｊ－１４］
　前記ポリペプチドが、抗ＭＹＴ１抗体である、［Ｊ－１２］に記載の使用。
［Ｊ－１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリヌクレオチドである、［Ｊ－８］に記載の使用。
［Ｊ－１６］
　前記ポリヌクレオチドが、リボザイム、アンチセンス分子、阻害剤オリゴヌクレオチド、アプタマー、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｊ－１５］に記載の使用。
［Ｊ－１７］
　前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス核酸、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｊ－１５］に記載の使用。
［Ｊ－１８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（１）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｊ－１］～［Ｊ－１１］のいずれか１項に記載の使用。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｊ－１９］
　式（１）により表される化合物は、各アトロプ異性体のうち、式（１Ａ）で表されるアトロプ異性体をより多く含む、［Ｊ－１８］に記載の使用。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｊ－２０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｊ－１］～［Ｊ－１９］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－２０．５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｊ－１］～［Ｊ－１７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－２１］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬、抗がん性抗生物質、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、アルキル化剤、及び抗体薬物複合体からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－１］～［Ｊ－２０．５］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－２２］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬である、［Ｊ－２１］に記載の使用。
［Ｊ－２３］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬、ピリミジン代謝拮抗薬、葉酸代謝拮抗薬、及びリボヌクレオチド還元酵素阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－２１］又は［Ｊ－２２］に記載の使用。
［Ｊ－２４］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬である、［Ｊ－２１］に記載の使用。
［Ｊ－２５］
　前記プリン代謝拮抗薬が、６－チオグアニン、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、及びネララビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－２３］又は［Ｊ－２４］に記載の使用。
［Ｊ－２６］
　前記代謝拮抗薬が、ピリミジン代謝拮抗薬である、［Ｊ－２１］に記載の使用。
［Ｊ－２７］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、アザシチヂン、トリフルリジン、及びフロクスウリジンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－２３］又は［Ｊ－２６］に記載の使用。
［Ｊ－２８］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである、［Ｊ－２７］に記載の使用。
［Ｊ－２９］
　前記代謝拮抗薬が、葉酸代謝拮抗薬である、［Ｊ－２１］に記載の使用。
［Ｊ－３０］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセド及びメトトレキサートからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－２３］又は［Ｊ－２９］に記載の使用。
［Ｊ－３１］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセドである、［Ｊ－３０］に記載の使用。
［Ｊ－３２］
　前記代謝拮抗薬が、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤である、［Ｊ－２１］に記載の使用。
［Ｊ－３３］
　前記リボヌクレオチド還元酵素阻害剤が、ヒドロキシウレアである、［Ｊ－２３］又は［Ｊ－３２］に記載の使用。
［Ｊ－３４］
　前記化学療法剤が、抗がん性抗生物質である、［Ｊ－２１］に記載の使用。
［Ｊ－３５］
　前記抗がん性抗生物質が、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、ドキシルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アクラルビシン、及びバルルビシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－２１］又は［Ｊ－３４］に記載の使用。
［Ｊ－３６］
　前記化学療法剤が、有糸分裂阻害薬である、［Ｊ－２１］に記載の使用。
［Ｊ－３７］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイド及び微小管阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－２１］又は［Ｊ－３６］に記載の使用。
［Ｊ－３８］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイドである、［Ｊ－３７］に記載の使用。
［Ｊ－３９］
　前記ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビノレルビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－３７］又は［Ｊ－３８］に記載の使用。
［Ｊ－４０］
　前記有糸分裂阻害薬が、微小管阻害剤である、［Ｊ－３７］に記載の使用。
［Ｊ－４１］
　前記微小管阻害剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、エリブリン、イキサベピロン、及びエポチロンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－３７］又は［Ｊ－４０］に記載の使用。
［Ｊ－４２］
　前記化学療法剤が、トポイソメラーゼ阻害剤である、［Ｊ－２１］に記載の使用。
［Ｊ－４３］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、トポテカン、イリノテカン、ＤＸｄ、エトポシド、及びテニポシドからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－２１］又は［Ｊ－４２］に記載の使用。
［Ｊ－４４］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、イリノテカン及び、ＤＸｄからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－４３］に記載の使用。
［Ｊ－４５］
　前記化学療法剤が、プラチナ製剤である、［Ｊ－２１］に記載の使用。
［Ｊ－４６］
　前記プラチナ製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－２１］又は［Ｊ－４５］に記載の使用。
［Ｊ－４７］
　前記プラチナ製剤が、カルボプラチンである、［Ｊ－４６］に記載の使用。
［Ｊ－４８］
　前記化学療法剤が、アルキル化剤である、［Ｊ－２１］に記載の使用。
［Ｊ－４９］
　前記アルキル化剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、アルトレタミン、チオテパ、及びメクロレタミンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－２１］又は［Ｊ－４８］に記載の使用。
［Ｊ－５０］
　前記化学療法剤が、抗体薬物複合体である、［Ｊ－２１］に記載の使用。
［Ｊ－５１］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン、サシツズマブゴビテカン、チソツマブベドチン、エンホルツマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、ロンカスツキシマブテシリン、モキセツモマブパスードトクス、ベランタマブマフォドチン、ポラツズマブベドチン、イノツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、及びゲムツズマブオゾガマイシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－２１］又は［Ｊ－５０］に記載の使用。
［Ｊ－５２］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン及びサシツズマブゴビテカンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－５１］に記載の使用。
［Ｊ－５３］
　前記化学療法剤が、ゲムシタビン、ペメトレキセド、イリノテカン、カルボプラチン、及びトラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－５４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－５５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、フルオロウラシルである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－５６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－５７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、エトポシドである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－５８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－５９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．１１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．１３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．１４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．１６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．１７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．２１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．２２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．２３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．２４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．２５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．２６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６０．２７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が同時又は別々に投与される、［Ｊ－１］～［Ｊ－６０］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が配合剤として投与される、［Ｊ－１］～［Ｊ－６０］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６３］
　上記がんは、固形がん又は血液がんである、［Ｊ－１］～［Ｊ－６２］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６４］
　上記がんは、肺がん、乳がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、腺様嚢胞がん、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－１］～［Ｊ－６１］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６５］
　上記がんは、肺がん、乳がん、膀胱がん、及び卵巣がんからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｊ－６４］に記載の使用。
［Ｊ－６６］
　上記がんは、肺がん、乳がん又は膀胱がんである、［Ｊ－６４］に記載の使用。
［Ｊ－６７］
　前記ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｊ－１］～［Ｊ－６６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６７．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｊ－１］～［Ｊ－６６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６８］
　前記がん患者由来の生物学的試料が、がん細胞である、［Ｊ－６７］に記載の使用。
［Ｊ－６９］
　前記ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準とする低下である、［Ｊ－１］～［Ｊ－６８］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－６９．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準として、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が増加していることから判定される、［Ｊ－１］～［Ｊ－６８］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－７０］
　前記患者が、ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数の増幅が検出されてない患者である、［Ｊ－１］～［Ｊ－６９］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－７１］
　上記患者が、ＯＶＣＡＲ３が移植されたマウスではない、［Ｊ－１］～［Ｊ－７０］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｊ－７２］
　前記患者がヒトである、［Ｊ－１］～［Ｊ－７１］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－１］
　ＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて投与される、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者におけるがんの治療又は予防用医薬組成物の製造のための、化学療法剤の使用。
［Ｋ－１．１］
　ＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて投与される、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が検出されたがん患者におけるがんの治療又は予防用医薬組成物の製造のための、化学療法剤の使用。
［Ｋ－１．２］
　ＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて投与される、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者におけるがんの治療又は予防用医薬組成物の製造のための、化学療法剤の使用。
［Ｋ－２］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、野生型のＲＢ１タンパク質に対して少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、置換、欠失及び／又は付加をもたらす変異を含む、［Ｋ－１］に記載の使用。
［Ｋ－３］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異又はホモ若しくはヘテロ接合欠失である、［Ｋ－１］又は［Ｋ－２］に記載の使用。
［Ｋ－４］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ＲＢ１の機能を低下させる変異である、［Ｋ－１］～［Ｋ－３］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－５］
　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ヒトのＲＢ１遺伝子変異である、［Ｋ－１］～［Ｋ－４］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６］
　前記ヒトのＲＢ１遺伝子変異が、以下の（１）～（５）のうちの少なくとも１つである、［Ｋ－５］に記載の使用：
（１）配列番号２のアミノ酸配列の８２位セリン残基（Ｓ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（２）配列番号２のアミノ酸配列の４６７位アルギニン残基（Ｒ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（３）１８２位のアミノ酸残基に対応するコドンにおいて、少なくとも１つの塩基が挿入又は欠失し、イソロイシン残基（Ｉ）から始まる新たなリーディングフレームが形成され、そこから３番目のリーディングフレームが終止コドンである、
（４）配列番号２のアミノ酸配列の８３７位グルタミン酸残基（Ｅ）がリシン残基（Ｋ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している、
（５）配列番号２のアミノ酸配列の４４９位グリシン残基（Ｇ）がグルタミン酸残基（Ｅ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している。
［Ｋ－７］
　前記ＲＢ１遺伝子又はタンパク質の発現低下が、ＲＢ１遺伝子のメチル化又はマイクロＲＮＡを介した遺伝子発現低下によるものを含む、［Ｋ－１］～［Ｋ－６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－７．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を３か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｋ－１］～［Ｋ－６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－７．２］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を４か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｋ－１］～［Ｋ－６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－７．３］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を８か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｋ－１］～［Ｋ－６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－７．４］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基を１５か所以上有するＲＢ１タンパク質である、［Ｋ－１］～［Ｋ－６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－７．５］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質である、［Ｋ－１］～［Ｋ－６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－７．６］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２３位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１６位セリン残基（Ｓ）、８１３位チロシン残基（Ｙ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、８０５位チロシン残基（Ｙ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、６２５位トレオニン残基（Ｔ）、６０１位トレオニン残基（Ｔ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、３６０位セリン残基（Ｓ）、３５６位トレオニン残基（Ｔ）、２４９位セリン残基（Ｓ）、および３７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｋ－７．５］に記載の使用。
［Ｋ－７．７］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、および３５６位トレオニン残基（Ｔ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｋ－７．５］に記載の使用。
［Ｋ－７．８］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、および８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｋ－７．５］に記載の使用。
［Ｋ－７．９］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、並びに８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも二つのアミノ酸残基がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｋ－７．５］に記載の使用。
［Ｋ－７．１０］
　前記ヒトの過リン酸化されたＲＢ１タンパク質が、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）がリン酸化を受けており、かつ、８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）がリン酸化を受けているＲＢ１タンパク質である、［Ｋ－７．５］に記載の使用。
［Ｋ－８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物、ポリペプチド、及びポリヌクレオチドからなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物である、［Ｋ－８］に記載の使用。
［Ｋ－１０］
　前記低分子化合物が、分子量２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｋ－９］に記載の使用。
［Ｋ－１１］
　前記低分子化合物が、分子量１０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、［Ｋ－９］に記載の使用。
［Ｋ－１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリペプチドである、［Ｋ－９］に記載の使用。
［Ｋ－１３］
　前記ポリペプチドが、抗体を含む、［Ｋ－１２］に記載の使用。
［Ｋ－１４］
　前記ポリペプチドが、抗ＭＹＴ１抗体である、［Ｋ－１２］に記載の使用。
［Ｋ－１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、ポリヌクレオチドである、［Ｋ－８］に記載の使用。
［Ｋ－１６］
　前記ポリヌクレオチドが、リボザイム、アンチセンス分子、阻害剤オリゴヌクレオチド、アプタマー、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｋ－１５］に記載の使用。
［Ｋ－１７］
　前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス核酸、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択される少なくとも１種である、［Ｋ－１５］に記載の使用。
［Ｋ－１８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（１）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｋ－１］～［Ｋ－１１］のいずれか１項に記載の使用。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｋ－１９］
　式（１）により表される化合物は、各アトロプ異性体のうち、式（１Ａ）で表されるアトロプ異性体をより多く含む、［Ｋ－１８］に記載の使用。
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記［Ａ－１９］で定義されるとおりである。）
［Ｋ－２０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｋ－１］～［Ｋ－１９］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－２０．５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物である、［Ｋ－１］～［Ｋ－１７］のいずれか１項に記載の使用
［Ｋ－２１］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬、抗がん性抗生物質、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、アルキル化剤、及び抗体薬物複合体からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－１］～［Ｋ－２０．５］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－２２］
　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬である、［Ｋ－２１］に記載の使用。
［Ｋ－２３］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬、ピリミジン代謝拮抗薬、葉酸代謝拮抗薬、及びリボヌクレオチド還元酵素阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－２１］又は［Ｋ－２２］に記載の使用。
［Ｋ－２４］
　前記代謝拮抗薬が、プリン代謝拮抗薬である、［Ｋ－２１］に記載の使用。
［Ｋ－２５］
　前記プリン代謝拮抗薬が、６－チオグアニン、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、及びネララビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－２３］又は［Ｋ－２４］に記載の使用。
［Ｋ－２６］
　前記代謝拮抗薬が、ピリミジン代謝拮抗薬である、［Ｋ－２１］に記載の使用。
［Ｋ－２７］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、アザシチヂン、トリフルリジン、及びフロクスウリジンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－２３］又は［Ｋ－２６］に記載の使用。
［Ｋ－２８］
　前記ピリミジン代謝拮抗薬が、ゲムシタビンである、［Ｋ－２７］に記載の使用。
［Ｋ－２９］
　前記代謝拮抗薬が、葉酸代謝拮抗薬である、［Ｋ－２１］に記載の使用。
［Ｋ－３０］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセド及びメトトレキサートからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－２３］又は［Ｋ－２９］に記載の使用。
［Ｋ－３１］
　前記葉酸代謝拮抗薬が、ペメトレキセドである、［Ｋ－３０］に記載の使用。
［Ｋ－３２］
　前記代謝拮抗薬が、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤である、［Ｋ－２１］に記載の使用。
［Ｋ－３３］
　前記リボヌクレオチド還元酵素阻害剤が、ヒドロキシウレアである、［Ｋ－２３］又は［Ｋ－３２］に記載の使用。
［Ｋ－３４］
　前記化学療法剤が、抗がん性抗生物質である、［Ｋ－２１］に記載の使用。
［Ｋ－３５］
　前記抗がん性抗生物質が、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、ドキシルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アクラルビシン、及びバルルビシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－２１］又は［Ｋ－３４］に記載の使用。
［Ｋ－３６］
　前記化学療法剤が、有糸分裂阻害薬である、［Ｋ－２１］に記載の使用。
［Ｋ－３７］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイド及び微小管阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－２１］又は［Ｋ－３６］に記載の使用。
［Ｋ－３８］
　前記有糸分裂阻害薬が、ビンカアルカロイドである、［Ｋ－３７］に記載の使用。
［Ｋ－３９］
　前記ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビノレルビンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－３７］又は［Ｋ－３８］に記載の使用。
［Ｋ－４０］
　前記有糸分裂阻害薬が、微小管阻害剤である、［Ｋ－３７］に記載の使用。
［Ｋ－４１］
　前記微小管阻害剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、エリブリン、イキサベピロン、及びエポチロンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－３７］又は［Ｋ－４０］に記載の使用。
［Ｋ－４２］
　前記化学療法剤が、トポイソメラーゼ阻害剤である、［Ｋ－２１］に記載の使用。
［Ｋ－４３］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、トポテカン、イリノテカン、ＤＸｄ、エトポシド、及びテニポシドからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－２１］又は［Ｋ－４２］に記載の使用。
［Ｋ－４４］
　前記トポイソメラーゼ阻害剤が、イリノテカン及びＤＸｄからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－４３］に記載の使用。
［Ｋ－４５］
　前記化学療法剤が、プラチナ製剤である、［Ｋ－２１］に記載の使用。
［Ｋ－４６］
　前記プラチナ製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－２１］又は［Ｋ－４５］に記載の使用。
［Ｋ－４７］
　前記プラチナ製剤が、カルボプラチンである、［Ｋ－４６］に記載の使用。
［Ｋ－４８］
　前記化学療法剤が、アルキル化剤である、［Ｋ－２１］に記載の使用。
［Ｋ－４９］
　前記アルキル化剤が、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、アルトレタミン、チオテパ、及びメクロレタミンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－２１］又は［Ｋ－４８］に記載の使用。
［Ｋ－５０］
　前記化学療法剤が、抗体薬物複合体である、［Ｋ－２１］に記載の使用。
［Ｋ－５１］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン、サシツズマブゴビテカン、チソツマブベドチン、エンホルツマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、ロンカスツキシマブテシリン、モキセツモマブパスードトクス、ベランタマブマフォドチン、ポラツズマブベドチン、イノツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、及びゲムツズマブオゾガマイシンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－２１］又は［Ｋ－５０］に記載の使用。
［Ｋ－５２］
　前記抗体薬物複合体が、トラスツズマブデルクステカン及びサシツズマブゴビテカンからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－５１］に記載の使用。
［Ｋ－５３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－５４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－５５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、フルオロウラシルである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－５６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－５７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、エトポシドである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－５８］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－５９］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．１１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．１２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．１３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．１４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．１５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．１６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．１７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、サシツズマブゴビテカン、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカンからなる群から選択される少なくとも一種である、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．２１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ペメトレキセドである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．２２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．２３］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、カルボプラチンである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．２４］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、イリノテカンである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．２５］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、サシツズマブゴビテカンである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．２６］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、ＤＸｄである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６０．２７］
　前記ＭＹＴ１阻害剤が、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であり、前記化学療法剤が、トラスツズマブデルクステカンである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６１］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が同時又は別々に投与される、［Ｋ－１］～［Ｋ－６０］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６２］
　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が配合剤として投与される、［Ｋ－１］～［Ｋ－６０］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６３］
　上記がんは、固形がん又は血液がんである、［Ｋ－１］～［Ｋ－６２］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６４］
　上記がんは、肺がん、乳がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、腺様嚢胞がん、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－１］～［Ｋ－６２］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６５］
　上記がんは、肺がん、乳がん、膀胱がん、及び卵巣がんからなる群より選択される少なくとも一種である、［Ｋ－６４］に記載の使用。
［Ｋ－６６］
　上記がんは、肺がん、乳がん又は膀胱がんである、［Ｋ－６４］に記載の使用。
［Ｋ－６７］
　前記ＲＢ１遺伝子変異の陽性、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｋ－１］～［Ｋ－６６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６７．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、がん患者由来の生物学的試料において検出されたものである、［Ｋ－１］～［Ｋ－６６］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６８］
　前記がん患者由来の生物学的試料が、がん細胞である、［Ｋ－６７］に記載の使用。
［Ｋ－６９］
　前記ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準とする低下である、［Ｋ－１］～［Ｋ－６８］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－６９．１］
　前記過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が、健常者由来の生物学的試料又は前記がん患者由来の非がん組織における発現量を基準として、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が増加していることから判定される、［Ｋ－１］～［Ｋ－６８］のいずれか１項に記載の方法。
［Ｋ－７０］
　前記患者が、ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数の増幅が検出されてない患者である、［Ｋ－１］～［Ｋ－６９］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－７１］
　上記患者が、ＯＶＣＡＲ３が移植されたマウスではない、［Ｋ－１］～［Ｋ－６９］のいずれか１項に記載の使用。
［Ｋ－７２］
　前記患者がヒトである、［Ｋ－１］～［Ｋ－７１］のいずれか１項に記載の使用。
　上記番号付けにおいて、従属項が引用する番号は、特に言及がない限りその番号の小数点以下が異なる番号をも含む。例えば、従属項において引用する［Ａ－２１］は、［Ａ－２１］とともに、［Ａ－２１．５］等も含むことを示す。他の番号付けにおいても同様である。
　本発明によれば、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された患者におけるがんの治療又は予防する方法を提供できる。
がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ４６０のＭＹＴ１発現抑制時のペメトレキセド処理による細胞障害活性を示すグラフである。 がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ５９６のＭＹＴ１発現抑制時のペメトレキセド処理による細胞障害活性を示すグラフである。 がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ５９６におけるペメトレキセド処理による細胞障害活性を示すグラフである。 Ａ及びＢは、ＲＢ１野生型細胞株とＲＢ１変異株において、ＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ＃１６又は＃１８処理時のＩＣ５０の変化比の－Ｌｏｇ２値を示すグラフである。Ｃ及びＤは、ＲＢ１野生型細胞株とＲＢ１変異株において、ＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ＃１６又は＃１８処理時のＢｌｉｓｓスコアの最大値を示すグラフである。Ｅ及びＦは、ＲＢ１野生型細胞株とＲＢ１変異株において、ＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ＃１６又は＃１８処理時のＨＳＡスコアの最大値を示すグラフである。 Ａ及びＢは、ＣＣＮＥ１遺伝子非増幅細胞株とＣＣＮＥ１遺伝子増幅細胞株において、ＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ＃１６又は＃１８処理時のＩＣ５０の変化比の－Ｌｏｇ２値を示すグラフである。Ｃ及びＤは、ＣＣＮＥ１遺伝子非増幅細胞株とＣＣＮＥ１増幅細胞株において、ＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ＃１６又は＃１８処理時のＢｌｉｓｓスコアの最大値を示すグラフである。Ｅ及びＦは、ＣＣＮＥ１非増幅細胞株とＣＣＮＥ１増幅細胞株において、ＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ＃１６又は＃１８処理時のＨＳＡスコアの最大値を示すグラフである。 Ａ及びＢは、ＲＢ１野生型細胞株（ＲＢ１　ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）とＲＢ１変異株（ＲＢ１　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）において、ペメトレキセドと化合物１または化合物２とを添加した場合のＢｌｉｓｓスコアの最大値を示すグラフである。Ｃ及びＤは、ＲＢ１野生型細胞株（ＲＢ１　ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）とＲＢ１変異株（ＲＢ１　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）において、ペメトレキセドと化合物１または化合物２とを添加した場合のＨＳＡスコアの最大値を示すグラフである。 Ａ及びＢは、ＲＢ１野生型細胞株（ＲＢ１　ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）とＲＢ１変異株（ＲＢ１　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）において、ゲムシタビンと化合物１または化合物２とを添加した場合のＢｌｉｓｓスコアの最大値を示すグラフである。Ｃ及びＤは、ＲＢ１野生型細胞株（ＲＢ１　ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）とＲＢ１変異株（ＲＢ１　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）において、ゲムシタビンと化合物１または化合物２とを添加した場合のＨＳＡスコアの最大値を示すグラフである。 Ａ及びＢは、ＲＢ１野生型細胞株（ＲＢ１　ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）とＲＢ１変異株（ＲＢ１　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）において、カルボプラチンと化合物１または化合物２とを添加した場合のＢｌｉｓｓスコアの最大値を示すグラフである。Ｃ及びＤは、ＲＢ１野生型細胞株（ＲＢ１　ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）とＲＢ１変異株（ＲＢ１　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）において、カルボプラチンと化合物１または化合物２とを添加した場合のＨＳＡスコアの最大値を示すグラフである。 Ａ及びＢは、ＲＢ１野生型細胞株（ＲＢ１　ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）とＲＢ１変異株（ＲＢ１　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）において、ＳＮ－３８と化合物１または化合物２とを添加した場合のＢｌｉｓｓスコアの最大値を示すグラフである。Ｃ及びＤは、ＲＢ１野生型細胞株（ＲＢ１　ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）とＲＢ１変異株（ＲＢ１　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）において、ＳＮ－３８と化合物１または化合物２とを添加した場合のＨＳＡスコアの最大値を示すグラフである。 Ａ及びＢは、ＲＢ１野生型細胞株（ＲＢ１　ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）とＲＢ１変異株（ＲＢ１　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）において、ＳＧと化合物１または化合物２とを添加した場合のＢｌｉｓｓスコアの最大値を示すグラフである。Ｃ及びＤは、ＲＢ１野生型細胞株（ＲＢ１　ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）とＲＢ１変異株（ＲＢ１　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）において、ＳＧと化合物１または化合物２とを添加した場合のＨＳＡスコアの最大値を示すグラフである。 Ａ及びＢは、ＲＢ１野生型細胞株（ＲＢ１　ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）とＲＢ１変異株（ＲＢ１　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）において、ＤＸｄと化合物１または化合物２とを添加した場合のＢｌｉｓｓスコアの最大値を示すグラフである。Ｃ及びＤは、ＲＢ１野生型細胞株（ＲＢ１　ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）とＲＢ１変異株（ＲＢ１　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）において、ＤＸｄと化合物１または化合物２とを添加した場合のＨＳＡスコアの最大値を示すグラフである。 Ａ及びＢは、ＲＢ１野生型細胞株（ＲＢ１　ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）とＲＢ１変異株（ＲＢ１　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）において、Ｔ－ＤＸｄと化合物１または化合物２とを添加した場合のＢｌｉｓｓスコアの最大値を示すグラフである。Ｃ及びＤは、ＲＢ１野生型細胞株（ＲＢ１　ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）とＲＢ１変異株（ＲＢ１　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）において、Ｔ－ＤＸｄと化合物１または化合物２とを添加した場合のＨＳＡスコアの最大値を示すグラフである。 ＤＵ４４７５担癌マウスにおいて、化合物１とゲムシタビンとを併用投与した場合の腫瘍体積の経時変化を示す図である。 ＯＶＣＡＲ－３担癌マウスにおいて、化合物１とゲムシタビンとを併用投与した場合の腫瘍体積の経時変化を示す図である。 ＣｈｅｍｉＤｏｃ　Ｔｏｕｃｈ　ＭＰ（バイオ・ラッド社製）を用いて得られたブロッティングの結果である。 低リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性である細胞株と、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性である細胞株におけるＥ２Ｆ３遺伝子の発現量の比較を示すプロットである。 低リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性である細胞と、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性である細胞ごとにＢｌｉｓｓスコアの最大値、ＨＳＡスコアの最大値をプロットしたグラフである。Ａ及びＢはそれぞれ、ゲムシタビンと化合物１の併用投与及びゲムシタビンと化合物２の併用投与におけるＢｌｉｓｓスコアの最大値を比較したグラフである。Ｃ及びＤはそれぞれ、ゲムシタビンと化合物１の併用投与及びゲムシタビンと化合物２の併用投与におけるＨＳＡスコアの最大値を比較したグラフである。 Ａは、薬剤非投与群、化合物１単独投与群、ゲムシタビン単独投与群、併用投与群における、ＥＳ－２の移植後の腫瘍体積の経時変化を示すグラフである。Ｂは、薬剤非投与群、化合物２単独投与群、ゲムシタビン単独投与群、併用投与群における、ＥＳ－２の移植後の腫瘍体積の経時変化を示すグラフである。
　本発明の実施形態について説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。本発明の治療又は予防用医薬、及び、治療又は予防方法は、ヒトに対して投与又は適用されるものであってよい。本明細書において、範囲を示す「～」とはその両端の値を含み、例えば、「Ａ～Ｂ」は、Ａ以上であり、かつＢ以下である範囲を意味する。本明細書において、「約」という用語は、数値と組み合わせて使用される場合、その数値の＋１０％及び－１０％の範囲を意味する。本発明において、「及び／又は」との用語の意義は、「及び」と「又は」が適宜組み合わされたあらゆる組合せを含む。具体的には、例えば、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」には、以下の７通りのバリエーションが含まれる；（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ、（ｉｉｉ）Ｃ、（ｉｖ）Ａ及びＢ、（ｖ）Ａ及びＣ、（ｖｉ）Ｂ及びＣ、（ｖｉｉ）Ａ、Ｂ、及びＣ。
　「併用」とは、二以上の成分を組み合わせて用いることを意味する。例えば、ＭＹＴ１阻害剤（以下、「第一成分」ということもある。）及び化学療法剤（以下、「第二成分」ということもある。）の併用とは、「第一成分及び第二成分を含む単一の製剤として投与する態様」（すなわち、第一成分と第二成分とが配合剤として併用される態様）と、「第一成分及び第二成分がそれぞれ別個の製剤として同時に又は別々に投与される態様」とを含む。後者の態様においては、第一成分を含有する製剤を先に投与してもよいし、第二成分を含有する製剤を先に投与してもよい。後者の態様は、「第一成分及び第二成分を別々に製剤化して、同一投与経路で同時に投与する態様」、「第一成分及び第二成分を別々に製剤化して、同一投与経路で時間差をつけて別々に投与する態様」、「第一成分及び第二成分を別々に製剤化して、異なる投与経路（同一患者の異なる部位から投与する）で同時に投与する態様」及び「第一成分及び第二成分を別々に製剤化して、異なる投与経路で時間差をつけて別々に投与する態様」のいずれかとしてよい。「第一成分及び第二成分を別々に製剤化して、同一投与経路で同時に投与する態様」の場合、投与直前に両製剤を混合してもよい。「別々に」とは、ある製剤を他の製剤の投与前又は投与後に投与することを意味する。
　言い換えれば、「併用」とは、一方の成分が患者の体内に存在している状態で他の成分を患者の体内に存在させる使用方法ともいえる。すなわち、患者の体内、例えば血中において第一成分及び第二成分が同時に存在するように投与される態様が好ましく、患者に対して、ある製剤を同時に投与するか、ある製剤を投与してから４８時間以内に他の製剤を投与する態様が好ましい。
　本発明における「がんの治療」は、個体のがん細胞数が減少すること、がん細胞の増殖が抑制されること、腫瘍体積が減少すること、腫瘍重量が減少すること、がん細胞の転移を抑制すること、又はがんに起因する様々な症状が改善されること、およびこれらの組み合わせを意味する。また、本発明における「がんの予防」は、新たながん細胞が発生することを防止すること、減少したがん細胞が再度増殖することによるがん細胞数の増加を防止すること、増殖が抑制されたがん細胞の再増殖を防止すること、減少した腫瘍の体積又は重量が再度増大することを防止すること、およびこれらの組み合わせを意味する。
〔第一実施形態〕
　本発明の一実施形態は、化学療法剤と組み合わせて、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された患者のがんを治療又は予防するための、ＭＹＴ１阻害剤を有効成分として含む医薬組成物である。
　ＲＢ１（網膜芽細胞腫遺伝子、Ｒｂ又はＲＢとも呼ばれる。）は、代表的な細胞周期の制御因子ＲＢ１タンパク質をコードする遺伝子であり、Ｇ１／Ｓチェックポイントに関与する。ＲＢ１タンパク質（ＲＢ１又はｐＲｂとも呼ばれる。）は、細胞周期のＧ１期からＳ期への移行に関与する遺伝子の発現誘導を担う転写因子Ｅ２Ｆと複合体を形成することで、Ｅ２Ｆの働きを抑制する。Ｅ２Ｆの働きが抑制されると、Ｇ１期からＳ期への移行が阻害される。
　細胞周期では、一般的に、細胞増殖刺激によりサイクリンＤが合成され、ＣＤＫ４と結合し複合体を形成する。複合体はＣＡＫによりリン酸化（活性化）され、ＲＢタンパクをリン酸化する。ＲＢタンパクがリン酸化されると、ＲＢタンパクに結合している転写因子Ｅ２Ｆが遊離し、Ｓ期進行又はＤＮＡ複製に必要な遺伝子群の発現が誘導される。ＲＢ１遺伝子に変異（特に、ＲＢ１タンパク質の機能を低下させる変異）があるか、ＲＢ１遺伝子又はタンパク質の発現量が低下しているか、過リン酸化を受けていると、細胞周期が進行する。
　本明細書において、「ＲＢ１遺伝子変異の陽性」とは、対象のＲＢ１遺伝子に対応する塩基配列を分析した場合に、その塩基配列が野生型のＲＢ１遺伝子の塩基配列に対して、何らかの変異（例えば、野生型のＲＢ１タンパク質に対して少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、置換、欠失及び／又は付加をもたらす変異）が発見されること、又はＲＢ１遺伝子の塩基配列に対する変異が、転写産物における塩基の変化や翻訳産物におけるアミノ酸の変化（例えば、野生型のＲＢ１タンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、置換、欠失及び／又は付加）に反映される場合には、これら転写産物や翻訳産物において当該変化が検出されることを意味する。特定の実施形態では、ＲＢ１遺伝子変異の陽性は、がん患者由来の生物学的試料（例えば、がん細胞）において検出されたものである。本明細書において「変異を検出する」とは、原則として、ゲノムＤＮＡ上の変異を検出することを意味するが、当該ゲノムＤＮＡ上の変異が転写産物における塩基の変化や翻訳産物におけるアミノ酸の変化に反映される場合には、これら転写産物や翻訳産物における当該変化を検出すること（すなわち、間接的な検出）をも含む意味である。本明細書の方法の好ましい態様は、がん細胞のＲＢ１の遺伝子領域の塩基配列を直接決定することにより、変異を検出する方法である。ＲＢ１遺伝子変異の陽性を検出する方法としては、特に制限はないが、例えば、ＮＧＳ（次世代シークエンサー）によって確認及び判定できる。
　本発明において「ＲＢ１遺伝子領域」とは、ＲＢ１の遺伝子を含むゲノムＤＮＡ上の一定領域を意味する。当該領域には、それぞれ独立に、翻訳領域以外に非翻訳領域として各遺伝子の発現制御領域（例えば、プロモーター領域、エンハンサー領域）や各遺伝子の３’末端非翻訳領域なども含まれる。この方法においては、先ず、生物学的試料からＤＮＡ試料を調製する。ＤＮＡ試料としては、ゲノムＤＮＡ試料、及びＲＮＡからの逆転写によって調製されるｃＤＮＡ試料が挙げられる。
　生物学的試料からゲノムＤＮＡ又はＲＮＡを抽出する方法としては特に制限はなく、公知の方法を適宜選択して用いることができ、例えば、ゲノムＤＮＡを抽出する方法としては、ＳＤＳフェノール法（尿素を含む溶液又はエタノール中に保存した組織を、タンパク質分解酵素（ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　Ｋ）、界面活性剤（ＳＤＳ）、及びフェノールで該組織のタンパク質を変性させ、エタノールで該組織からＤＮＡを沈殿させて抽出する方法）、Ｃｌｅａｎ　Ｃｏｌｕｍｎｓ（登録商標、ＮｅｘＴｅｃ社製）、ＡｑｕａＰｕｒｅ（登録商標、Ｂｉｏ－Ｒａｄ社製）、ＺＲ　Ｐｌａｎｔ／Ｓｅｅｄ　ＤＮＡ　Ｋｉｔ（Ｚｙｍｏ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ社製）、ＡｑｕａＧｅｎｏｍｉｃＳｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標、Ｍｏ　Ｂｉ　Ｔｅｃ社製）、ｐｒｅｐＧＥＭ（登録商標、ＺｙＧＥＭ社製）、ＢｕｃｃａｌＱｕｉｃｋ（登録商標、ＴｒｉｍＧｅｎ社製）を用いるＤＮＡ抽出方法が挙げられる。
　また、生物学的試料からＲＮＡを抽出する方法及び抽出したＲＮＡからｃＤＮＡを調製する方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択して用いることができ、例えば、フェノールとカオトロピック塩とを用いた抽出方法（より具体的には、トリゾール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、アイソジェン（和光純薬社製）等の市販キットを用いた抽出方法）や、その他市販キット（ＲＮＡＰｒｅｐトータルＲＮＡ抽出キット（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ社製）、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ（ＱＩＡＧＥＮ社製）、ＲＮＡ　Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）等）を用いた方法が挙げられる。さらに、抽出したＲＮＡからのｃＤＮＡの調製に用いる逆転写酵素としては、特に制限されることなく、例えば、ＲＡＶ（Ｒｏｕｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｖｉｒｕｓ）やＡＭＶ（Ａｖｉａｎ　ｍｙｅｌｏｂｌａｓｔｏｓｉｓ　ｖｉｒｕｓ）等のレトロウィルス由来の逆転写酵素や、ＭＭＬＶ（Ｍｏｌｏｎｅｙ　ｍｕｒｉｎｅ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｖｉｒｕｓ）等のマウスのレトロウィルス由来の逆転写酵素が挙げられる。
　この態様においては、次いで、ＲＢ１の遺伝子領域を含むＤＮＡを単離し、単離したＤＮＡの塩基配列を決定する。該ＤＮＡの単離は、例えば、ＲＢ１の遺伝子領域の全て又は一部を挟み込むように設計された一対のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ゲノムＤＮＡ、或いはＲＮＡを鋳型としたＰＣＲ等によって行うことができる。単離したＤＮＡの塩基配列の決定は、マキサムギルバート法やサンガー法等の当業者に公知の方法で行うことができ、遺伝子の塩基配列を高速かつ網羅的に読み出せる解析が可能な次世代シーケンサー等も用いることができる。
　決定したＤＮＡ若しくはｃＤＮＡの塩基配列を対照（例えば、生物学的試料が、がん患者由来の試料である場合には、同一患者の非がん組織由来のＤＮＡ、又はｃＤＮＡの塩基配列若しくは公知のデータベース）と比較することにより、生物学的試料のがん細胞におけるＲＢ１の遺伝子領域の変異の有無を判別することができる。
　ＲＢ１の遺伝子領域の変異を検出するための方法は、ＤＮＡやｃＤＮＡの塩基配列を直接決定する方法以外に、変異の検出が可能な種々の方法によって行うことができる。
　例えば、本発明における変異の検出は、以下のような方法によっても行うことができる。先ず、生物学的試料からＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ試料を調製する。次いで、ＲＢ１の遺伝子領域の変異部位を含む塩基配列に相補的な塩基配列を有し、レポーター蛍光色素及びクエンチャー蛍光色素が標識されたオリゴヌクレオチドプローブを調製する。そして、前記ＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ試料に、前記オリゴヌクレオチドプローブをハイブリダイズさせ、さらに前記オリゴヌクレオチドプローブがハイブリダイズした前記ＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ試料を鋳型として、ＲＢ１の遺伝子領域の前記変異部位を含む塩基配列を増幅する。そして、前記増幅に伴うオリゴヌクレオチドプローブの分解により、前記レポーター蛍光色素が発する蛍光を検出し、次いで、検出した前記蛍光を対照と比較する。このような方法としては、ダブルダイプローブ法、いわゆるＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブ法が挙げられる。
　さらに別の方法においては、生物学的試料からＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ試料を調製する。次いで、ＤＮＡ二重鎖間に挿入されると蛍光を発するインターカレーターを含む反応系において、前記ＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ試料を鋳型として、ＲＢ１の遺伝子領域の変異部位を含む塩基配列を増幅する。そして、前記反応系の温度を変化させ、前記インターカレーターが発する蛍光の強度の変動を検出し、検出した前記温度の変化に伴う前記蛍光の強度の変動を対照と比較する。このような方法としては、ＨＲＭ（ｈｉｇｈ　ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｍｅｌｔｉｎｇ、高分解融解曲線解析）法が挙げられる。
　さらに別の方法においては、先ず、生物学的試料からＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ試料を調製する。次いで、ＲＢ１の遺伝子領域の全て又は一部を含むＤＮＡを増幅する。さらに、増幅したＤＮＡを制限酵素により切断する。次いで、ＤＮＡ断片をその大きさに応じて分離する。次いで、検出されたＤＮＡ断片の大きさを、対照と比較する。このような方法としては、例えば、制限酵素断片長変異（Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ　Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｌｅｎｇｔｈ　Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ／ＲＦＬＰ）を利用した方法やＰＣＲ－ＲＦＬＰ法等が挙げられる。
　さらに別の方法においては、先ず、生物学的試料からＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ試料を調製する。次いで、ＲＢ１の遺伝子領域の全て又は一部を含むＤＮＡを増幅する。さらに、増幅したＤＮＡを一本鎖ＤＮＡに解離させる。次いで、解離させた一本鎖ＤＮＡを非変性ゲル上で分離する。分離した一本鎖ＤＮＡのゲル上での移動度を対照と比較する。このような方法としては、例えばＰＣＲ－ＳＳＣＰ（ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄ　ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、一本鎖高次構造変異）法が挙げられる。
　さらに別の方法においては、先ず、生物学的試料からＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ試料を調製する。次いで、ＲＢ１の遺伝子領域の全て又は一部を含むＤＮＡを増幅する。さらに、増幅したＤＮＡを、ＤＮＡ変性剤の濃度が次第に高まるゲル上で分離する。次いで、分離したＤＮＡのゲル上での移動度を対照と比較する。このような方法としては、例えば、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動（ｄｅｎａｔｕｒａｎｔ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｇｅｌ　ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ：ＤＧＧＥ）法が挙げられる。
　さらに別の方法としては、生物学的試料から調製したＲＢ１の遺伝子領域の変異部位を含むＤＮＡ、及び、該ＤＮＡにハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブが固定された基板、を用いる方法がある。このような方法としては、例えば、ＤＮＡアレイ法等が挙げられる。
　さらに別の方法においては、先ず、生物学的試料からＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ試料を調製する。また、「ＲＢ１の遺伝子領域の全て又は一部の塩基の１塩基３’側の塩基及びその３’側の塩基配列に相補的な塩基配列を有するオリゴヌクレオチドプライマー」を調製する。次いで、該ＤＮＡを鋳型とし、該プライマーを用いて、ｄｄＮＴＰプライマー伸長反応を行う。次いで、プライマー伸長反応産物を質量分析機にかけ、質量測定を行う。次いで、質量測定の結果から遺伝子型を決定する。次いで、決定した遺伝子型を対照と比較する。このような方法としては、例えば、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ／ＭＳ法が挙げられる。
　さらに別の方法においては、先ず、生物学的試料からＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ試料を調製する。次いで、５’－「ＲＢ１の遺伝子領域の全て又は一部の塩基及びその５’側の塩基配列と相補的な塩基配列」－「ＲＢ１の遺伝子領域の全て又は一部の１塩基３’側の塩基及びその３’側の塩基配列とハイブリダイズしない塩基配列」－３’（フラップ）からなるオリゴヌクレオチドプローブを調製する。また、「ＲＢ１の遺伝子領域の全て又は一部の塩基及びその３’側の塩基配列と相補的な塩基配列を有するオリゴヌクレオチドプローブ」を調製する。次いで、調製したＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ試料に、上記２種類のオリゴヌクレオチドプローブをハイブリダイズさせる。次いで、ハイブリダイズしたＤＮＡを一本鎖ＤＮＡ切断酵素で切断し、フラップを遊離させる。一本鎖ＤＮＡ切断酵素としては、特に制限はなく、例えばｃｌｅａｖａｓｅが挙げられる。本方法においては、次いで、フラップと相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドプローブであって、レポーター蛍光及びクエンチャー蛍光が標識されたオリゴヌクレオチドプローブをフラップにハイブリダイズさせる。次いで、発生する蛍光の強度を測定する。次いで、測定した蛍光の強度を対照と比較する。このような方法としては、例えば、Ｉｎｖａｄｅｒ法が挙げられる。
　さらに別の方法においては、先ず、生物学的試料からＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ試料を調製する。次いで、ＲＢ１の遺伝子領域の全て又は一部を含むＤＮＡを増幅する。そして、増幅したＤＮＡを一本鎖に解離させ、解離させた一本鎖ＤＮＡのうち、片鎖のみを分離する。次いで、ＲＢ１の遺伝子領域の全て又は一部の塩基の近傍より１塩基ずつ伸長反応を行い、その際に生成されるピロリン酸を酵素的に発光させ、発光の強度を測定する。そして、測定した蛍光の強度を対照と比較する。このような方法としては、例えば、Ｐｙｒｏｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ法が挙げられる。
　さらに別の方法においては、先ず、生物学的試料からＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ試料を調製する。次いで、ＲＢ１の遺伝子領域の全て又は一部を含むＤＮＡを増幅する。次いで、「ＲＢ１の遺伝子領域の全て又は一部の塩基の１塩基３’側の塩基及びその３’側の塩基配列に相補的な塩基配列を有するオリゴヌクレオチドプライマー」を調製する。次いで、蛍光ラベルしたヌクレオチド存在下で、増幅したＤＮＡを鋳型とし、調製したプライマーを用いて一塩基伸長反応を行う。そして、蛍光の偏光度を測定する。次いで、測定した蛍光の偏光度を対照と比較する。このような方法としては、例えば、ＡｃｙｃｌｏＰｒｉｍｅ法が挙げられる。
　さらに別の方法においては、先ず、生物学的試料からＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ試料を調製する。次いで、ＲＢ１の遺伝子領域の全て又は一部を含むＤＮＡを増幅する。次いで、「ＲＢ１の遺伝子領域の全て又は一部の塩基の１塩基３’側の塩基及びその３’側の塩基配列に相補的な塩基配列を有するオリゴヌクレオチドプライマー」を調製する。次いで、蛍光ラベルしたヌクレオチド存在下で、増幅したＤＮＡを鋳型とし、調製したプライマーを用いて、一塩基伸長反応を行う。次いで、一塩基伸長反応に使われた塩基種を判定する。次いで、判定された塩基種を対照と比較する。このような方法として、例えば、ＳＮｕＰＥ法が挙げられる。
　なお、変異がＲＢ１タンパク質におけるアミノ酸の変化を伴うものであれば、生物学的試料から調製される試料はタンパク質であってもよい。このような場合、変異を検出するには、上記変異によりアミノ酸の変化が生じた部位に特異的に結合する分子（例えば、抗体）を用いる方法、ペプチドマスフィンガープリンティング法（ＰＭＦ）、プロテインシーケンサー（エドマン分解法）等を利用することができる。
　本明細書において、「ＲＢ１遺伝子又はタンパク質の発現低下」とは、対象のＲＢ１遺伝子又はタンパク質を分析した場合に、ＲＢ１遺伝子又はタンパク質が対照（例えば、健常者や同一患者の非がん組織における発現量）との比較において、それよりも発現量が低いことを意味する。特定の実施形態では、ＲＢ１遺伝子又はタンパク質の発現量の低下は、がん患者由来の生物学的試料（例えば、がん細胞）において検出されたものである。
　ＲＢ１遺伝子の発現低下の検出法としては、特に制限はないが、例えば、ＲＢ１の発現量を転写レベル又は翻訳レベルで検出し、前記対照と比較する方法が挙げられる。ＲＢ１遺伝子の発現量を転写レベルで検出する方法においては、先ず、生物学的試料からＲＮＡ又はｃＤＮＡを調製する。生物学的試料からＲＮＡを抽出する方法及び抽出したＲＮＡからｃＤＮＡを調製する方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択して用いることができ、例えば、フェノールとカオトロピック塩とを用いた抽出方法（より具体的には、トリゾール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、アイソジェン（和光純薬社製）等の市販キットを用いた抽出方法）や、その他市販キット（ＲＮＡＰｒｅｐトータルＲＮＡ抽出キット（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ社製）、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ（ＱＩＡＧＥＮ社製）、ＲＮＡ　Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）等）を用いた方法が挙げられる。さらに、抽出したＲＮＡからのｃＤＮＡの調製に用いる逆転写酵素としては、特に制限されることなく、例えば、ＲＡＶ（Ｒｏｕｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｖｉｒｕｓ）やＡＭＶ（Ａｖｉａｎ　ｍｙｅｌｏｂｌａｓｔｏｓｉｓ　ｖｉｒｕｓ）等のレトロウィルス由来の逆転写酵素や、ＭＭＬＶ（Ｍｏｌｏｎｅｙ　ｍｕｒｉｎｅ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｖｉｒｕｓ）等のマウスのレトロウィルス由来の逆転写酵素が挙げられる。
　次いで、オリゴヌクレオチドプライマー又はオリゴヌクレオチドプローブをそれぞれ増幅反応又はハイブリダイゼーション反応に用い、その増幅産物又はハイブリッド産物を検出する。このような方法としては、例えば、ＲＴ－ＰＣＲ法、ノザンブロット法、ドットブロット法、ＤＮＡアレイ法、ｉｎ　ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法、ＲＮアーゼプロテクションアッセイ法、ｍＲＮＡ－ｓｅｑなどを利用できる。当業者であれば、ＲＢ１のｃＤＮＡの塩基配列を基に、各方法に適したオリゴヌクレオチドプライマーやオリゴヌクレオチドプローブを常法により設計することができる。
　遺伝子の発現低下は、プロモーターの過剰メチル化が要因の一つであることが当該技術分野で公知である。したがって、ＲＢ１の機能抑制の有無の検出においては、ＲＢ１の遺伝子プロモーターのメチル化を指標として検出することも考えられる。プロモーターのメチル化の検出には、例えば、メチル化されたシトシンをウラシルに変換する活性を有するバイサルファイト処理後の塩基配列の変化を塩基配列決定により直接的に検出する方法や、バイサルファイト処理前の塩基配列は認識できる（切断できる）がバイサルファイト処理後の塩基配列は認識できない（切断できない）制限エンドヌクレアーゼを利用して間接的に検出する方法などの公知の方法を利用することができる。
　ＲＢ１タンパク質の発現低下を検出する方法としては、特に制限はないが、例えば、ＲＢ１タンパク質に特異的な抗体を用いたＩＨＣ（免疫組織化学染色）によって確認及び判定ができる。抗体を用いたタンパク質の検出法においては、先ず、生物学的試料からタンパク質試料を調製する。次いで、ＲＢ１タンパク質に特異的な抗体を用いて抗原抗体反応を用い、ＲＢ１タンパク質を検出する。ＲＢ１タンパク質に特異的な抗体が標識されている場合には、直接的にＲＢ１タンパク質を検出することができるが、標識されていない場合には、さらに、当該抗体を認識する標識された分子（例えば、二次抗体やプロテインＡ）を作用させて、当該分子の標識を利用して、間接的にＲＢ１タンパク質を検出することができる。このような方法としては、例えば、免疫組織化学（免疫染色）法、ウェスタンブロッティング法、ＥＬＩＳＡ法、フローサイトメトリー、イメージングサイトメトリー、ラジオイムノアッセイ、免疫沈降法、抗体アレイを用いた解析法等を利用することができる。この方法においては、免疫組織化学によって組織におけるがん細胞の形態や分布状態などの付加的な情報も同時に入手しうるという利点もある。
　使用する抗体の種類や由来などは特に制限はないが、好ましくはモノクローナル抗体である。十分な特異性でＲＢ１タンパク質を検出可能である限り、オリゴクローナル抗体（数種～数十種の抗体の混合物）やポリクローナル抗体を用いることもできる。また、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、ｄｓＦｖ、及びダイアボディー等の、抗体の機能的断片やその多量体（例えば、ダイマー、トリマー、テトラマー、ポリマー）を用いることもできる。抗ＲＢ１タンパク質抗体としては、市販品であってもよい。
　ＲＢ１タンパク質の検出は、質量分析法（ＭＳ）を使用して行うこともできる。特に液体クロマトグラフィーと連結した質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）による解析は鋭敏であるため有利である。質量分析法による検出は、例えば、前記タンパク質試料に対して、当該タンパク質を標識し、標識したタンパク質を分画し、分画したタンパク質を質量分析に供し、質量分析値からＲＢ１タンパク質を同定することにより、行うことができる。標識としては、当技術分野で公知の同位体標識試薬を用いることができ、適当な標識試薬を市販品として入手することができる。また分画も当技術分野で公知の方法により行うことができ、例えば市販のイオン交換カラム等を用いて行うことができる。
　本明細書において、ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数の増幅は、がん患者由来の生物学的試料を用いたＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数の評価（例えば、次世代シークエンサー、デジタルＰＣＲ、アレイＣＧＨ法又はＦＩＳＨ法）により、診断又は予後アッセイの際に判定されることができる。
　本明細書において、「患者」は、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ヒツジ、ウマ、又はヒトであってもよい。本発明において「がん患者」とは、がんに罹患している者のみならず、がんに罹患していると疑いのある者であってもよい。特定の実施形態では、治療又は予防する対象は、対照と比べて、ＣＣＮＥ１遺伝子の増加が検出されてないがん患者である。また、特定の実施形態では、治療又は予防する対象は、ＯＶＣＡＲ３が移植されたマウスではない。医薬組成物は、ヒトに好適に使用できる。
　本明細書において、「がん患者由来の生物学的試料」とは、ＲＢ１遺伝子変異の有無又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下の有無、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現の有無を検出しうる生物学的試料であれば、特に制限はないが、好ましくはがん生検検体、血液、尿、体腔液、腫瘍細胞由来循環ＤＮＡ（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ　ＤＮＡ：ｃｔＤＮＡ）等の検体である。また、前記検体から得られるタンパク質抽出物や核酸抽出物（ｍＲＮＡ抽出物、ｍＲＮＡ抽出物から調製されたｃＤＮＡ調製物やｃＲＮＡ調製物等）であってもよい。本明細書において、「生物学的試料」には、がん患者由来の試料及びがん細胞培養物由来の試料が含まれる。
　ＲＢ１遺伝子変異は、野生型のＲＢ１タンパク質に対して、少なくとも１つのアミノ酸残基が挿入されたり、欠失したり、付加されたり、又は既存のアミノ酸残基の置換をもたらす変異を含み得る。また、ＲＢ１遺伝子変異は、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異、又はホモ若しくはヘテロ接合欠失であり得る。ＲＢ１遺伝子変異が、ＲＢ１の機能を低下させる変異であることが好ましい。「ＲＢ１の機能を低下させる変異」は、例えば、インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｏｋｂ．ｏｒｇ／ｇｅｎｅ／ＲＢ１＞［２０２３年２月２０日検索］により確認できる。
　ヒトの野生型ＲＢ１遺伝子の典型的なＤＮＡ（ｃＤＮＡ）の塩基配列を配列番号１（ＮＣＢＩ参照番号：ＮＭ＿０００３２１．３）に、ヒトの野生型ＲＢ１タンパク質の典型的なアミノ酸配列を配列番号２（ＮＣＢＩ参照番号：ＮＰ＿０００３１２．２）に示す。ヒトのＲＢ１遺伝子である場合、ＲＢ１遺伝子変異とは、塩基配列がＮＣＢＩ参照番号ＮＣ＿１３．１１の４８，３０３，７５１番から４８，４８１，８９０番までに記載されているヒトのＲＢ１のゲノム配列とは異なる塩基配列であること、塩基配列がＮＣＢＩ参照番号ＮＧ＿９００９．１の４９２１番から５１６１番に記載されているヒトのＲＢ１の塩基配列とは異なる塩基配列であること、又は、配列番号２として記載されているヒトのＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列をもたらす変異を含み、以下の（１）～（５）のうちの少なくとも１つをもたらす変異であり得る。なお、変異を生じていないＲＢ１であっても、多型などによって、配列には個体差が生じうる。
（１）配列番号２のアミノ酸配列の８２位セリン残基（Ｓ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（２）配列番号２のアミノ酸配列の４６７位アルギニン残基（Ｒ）に対応するコドンが終止コドンに置換している、
（３）配列番号２のアミノ酸配列の１８２位のアミノ酸残基に対応するコドンにおいて、少なくとも１つの塩基が挿入又は欠失し、イソロイシン残基（Ｉ）から始まる新たなリーディングフレームが形成され、そこから３番目のリーディングフレームが終止コドンである、
（４）配列番号２のアミノ酸配列の８３７位グルタミン酸残基（Ｅ）がリシン残基（Ｋ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している、
（５）配列番号２のアミノ酸配列の４４９位グリシン残基（Ｇ）がグルタミン酸残基（Ｅ）に置換し、かつＲＢ１遺伝子の一部がホモ接合欠失している。
　本明細書において、ＲＢ１遺伝子又はタンパク質の発現低下は、ＲＢ１遺伝子のメチル化又はマイクロＲＮＡを介した遺伝子発現低下によるものを含む。
　本明細書において、「過リン酸化されたＲＢ１タンパク質」とは、ＲＢ１タンパク質のアミノ酸配列のうち、リン酸化を受けているアミノ酸残基（リン酸化サイトとも言う。）を２か所以上有するＲＢ１タンパク質のことを指し、好ましくはリン酸化サイトを４か所以上、より好ましくは８か所以上、最も好ましくは１５か所以上有するＲＢ１タンパク質が挙げられる。
　「過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性」は、ヒトのＲＢ１タンパク質である場合、例えば、ヒトの野生型ＲＢ１タンパク質の典型的なアミノ酸配列である配列番号２（ＮＣＢＩ参照番号：ＮＰ＿０００３１２．２）の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２３位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１６位セリン残基（Ｓ）、８１３位チロシン残基（Ｙ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、８０５位チロシン残基（Ｙ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、６２５位トレオニン残基（Ｔ）、６０１位トレオニン残基（Ｔ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、３６０位セリン残基（Ｓ）、３５６位トレオニン残基（Ｔ）、２４９位セリン残基（Ｓ）、および３７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けていることから判定してもよい。
　「過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性」は、ヒトのＲＢ１タンパク質である場合、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、８０７位セリン残基（Ｓ）、７８０位セリン残基（Ｓ）、３７３位トレオニン残基（Ｔ）、および３５６位トレオニン残基（Ｔ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けていることから判定することが好ましい。
　「過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性」は、ヒトのＲＢ１タンパク質である場合、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、８１１位セリン残基（Ｓ）、および８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸残基がリン酸化を受けていることから判定することがより好ましい。
　「過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性」は、ヒトのＲＢ１タンパク質である場合、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）、並びに８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）からなる群から選択される少なくとも二つのアミノ酸残基がリン酸化を受けていることから判定することがさらに好ましい。
　「過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性」は、ヒトのＲＢ１タンパク質である場合、配列番号２の８２６位トレオニン残基（Ｔ）、８２１位トレオニン残基（Ｔ）がリン酸化を受けており、かつ、８１１位セリン残基（Ｓ）および／または８０７位セリン残基（Ｓ）がリン酸化を受けていることから判定することが最も好ましい。
　特定の実施形態では、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質は、がん患者由来の生物学的試料（例えば、がん細胞）において検出されたものである。
　過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性は、特に制限はないが、例えば、リン酸化されたＲＢ１タンパク質に特異的な抗体を用いたＩＨＣ（免疫組織化学染色）によって検出又は判定できる。また、複数のアミノ酸残基がリン酸化されたＲＢ１タンパク質に特異的な抗体を組み合わせることも可能である。抗体を用いたタンパク質の検出法においては、先ず、生物学的試料からタンパク質試料を調製する。次いで、リン酸化されたＲＢ１タンパク質に特異的な抗体を用いて抗原抗体反応を用い、リン酸化されたＲＢ１タンパク質を検出する。リン酸化されたＲＢ１タンパク質に特異的な抗体が標識されている場合には、直接的にリン酸化されたＲＢ１タンパク質を検出することができるが、標識されていない場合には、さらに、当該抗体を認識する標識された分子（例えば、二次抗体やプロテインＡ）を作用させて、当該分子の標識を利用して、間接的にリン酸化されたＲＢ１タンパク質を検出することができる。このような方法としては、例えば、免疫組織化学（免疫染色）法、ウェスタンブロッティング法、ＥＬＩＳＡ法、フローサイトメトリー、イメージングサイトメトリー、ラジオイムノアッセイ、免疫沈降法、抗体アレイを用いた解析法等を利用することができる。この方法においては、免疫組織化学によって組織におけるがん細胞の形態や分布状態などの付加的な情報も同時に入手しうるという利点もある。
　特定の実施形態において、医薬組成物は、有効成分としてＭＹＴ１阻害剤（第一成分）を含む。ＭＹＴ１タンパク質は、膜結合型チロシン・スレオニン特異的ｃｄｃ２阻害キナーゼとも呼ばれ、ＰＫＭＹＴ１遺伝子にコードされるタンパク質である。ＭＹＴ１タンパク質は、主に小胞体及びゴルジ体中に局在化され、Ｗｅｅ１タンパク質及びＷｅｅ１ｂタンパク質を含むＷｅｅキナーゼの一種であり、Ｇ２期からＭ期への進行を促進するＣＤＫ１－サイクリンＢ複合体をネガティブに調節する。通常、ＭＹＴ１タンパク質は、細胞周期のＭ期開始時に不活性化され、ＤＮＡ複製チェックポイント期（Ｇ２／Ｍ期）では、ネガティブに作用する。ＭＹＴ１の過剰発現は、肝細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌を含む種々の癌において観察されている。
　本実施形態に係るＭＹＴ１阻害剤は、低分子化合物、ポリペプチド、及びポリヌクレオチドからなる群より選択される少なくとも１種であり得る。ＭＹＴ１阻害剤が低分子化合物である場合、ＭＹＴ１阻害剤としては、分子量２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物が好ましく、分子量１０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物がより好ましい。また、ＭＹＴ１阻害剤がポリペプチドである場合、抗体（例えば、抗ＭＹＴ１抗体）をＭＹＴ１阻害剤として使用してもよい。ＭＹＴ１阻害剤がポリヌクレオチドである場合、リボザイム、アンチセンス分子、阻害剤オリゴヌクレオチド、アプタマー、マイクロＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群より選択してもよく、好ましくはアンチセンス核酸、マイクロＲＮＡ、又は低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である。
　本明細書において、用語「ＭＹＴ１阻害剤」は、インビトロで、細胞培養系で、又は動物において、ＭＹＴ１活性を低下させる物質を意味し、例えば、測定されたＭＹＴ１の阻害活性ＩＣ５０が１０μＭ以下、５μＭ以下又は１μＭ以下となる物質が好ましい。特定のＭＹＴ１阻害剤について、ＭＹＴ１のＩＣ５０は、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、３ｎＭ以下、１００ｐＭ以下、又は１０ｐＭ以下であってもよい。より好ましくは、ＭＹＴ１のＩＣ５０は、例えば、１ｎＭ～１μＭ、１ｎＭ～７５０ｎＭ、１ｎＭ～５００ｎＭ、又は１ｎＭ～２５０ｎＭである。さらに好ましくは、ＭＹＴ１のＩＣ５０は、例えば、２０ｎＭ未満、又は１ｎＭ～２０ｎＭである。ＭＹＴ１のＩＣ５０は、特に制限はないが、例えば、非特許文献８に記載の方法で測定できる。
　ＭＹＴ１阻害剤としては、当業者に周知の物質を使用してもよい。例えば、本実施形態に係るＭＹＴ１阻害剤として、国際公開２０２１／１９５７８１号に記載の式（１）で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を使用できる。
（式中、各Ｘ、Ｙ及びＺは、独立にＮ又はＣＲ２であり、
　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリルＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリールＣ１－６アルキル、ハロゲン原子、シアノ、－Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｒ７Ａ、又は－Ｑ－Ｒ７Ｂであるか、あるいはＲ１は、Ｒ１と隣接する１つのＲ２と組み合わせて、置換されていてもよいＣ３－６アルキレンを形成しており、
　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、置換されていてもよいＣ１－６アルキル又はハロゲン原子であり、
　Ｒ５は、水素原子又は－Ｎ（Ｒ７）２であり、
　Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、又は－ＳＯ２Ｒ７Ａであり、
　Ｒ７は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリールＣ１－６アルキル、又は－ＳＯ２Ｒ７Ａであるか、あるいは２つのＲ７は、その両方と接する原子とともに組み合わせて、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリルを形成しており、
　Ｒ７Ａは、それぞれ独立に、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、又は置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、
　Ｒ７Ｂは、それぞれ独立に、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｒ７Ａ、又は置換されていてもよいアルコキシであり、
　Ｒ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ２－６アルコキシアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、又は置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ８は、その両方と接する原子とともに組み合わせて、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリルを形成しており、
　Ｑは、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン、置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキレン、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルケニレン、置換されていてもよいＣ６－１０アリーレン、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリレン、又は置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリーレンである。）
　本明細書において、用語「アルキル」は、非置換又は置換の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味し、非置換の場合、特に明記しない限り、１～１２個の炭素原子を有する。特定の好ましい実施形態では、非置換アルキルは、１～６個の炭素原子を有し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル；ネオペンチル等が挙げられる。置換アルキルの場合には、アミノ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ハロ、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）オキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、シリル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ又は－ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒはアミノである。）、＝ＮＲ’（式中、Ｒ’は水素原子、アルキル、アリール又はヘテロシクリルである。）からなる群から独立して選択される４個以上の置換基でさらに置換されていてもよい。これらの置換基の各々は、それ自体非置換であってもよいし、それぞれの基について、本明細書で定義される非置換の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「アルキレン」は、２価のアルキルを意味する。置換されていてもよいアルキレンは、アルキルについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「アルケニル」は、１、２又は３個の炭素－炭素二重結合を含む非環式の一価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表す。アルケニルの非限定的な例には、エテニル、プロプ－１－エニル、プロップ－２－エニル、１－メチルエテニル、しかし－２－エニルであるが、－３－エニル、１－メチルプロプ－１－エニル、２－メチルプロプ－１－エニル、及び１－メチルプロプ－２－エニルが含まれる。置換されていてもよいアルケニルは、アルキルについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「アルケニレン」は、２価のアルケニルを意味する。置換されていてもよいアルケニレンは、アルケニルについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「アルカノイル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合する水素原子又はアルキル基を表し、例えば、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルが挙げられる。非置換アルカノイル基は、１～７個の炭素原子を含む。アルカノイルは、アルキルについて記載されているように、非置換であってもよく、置換されていてもよい（例えば、Ｃ１－７アルカノイル）。また、本明細書中で定義される他の基（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル）の末尾に「オイル」を付した基（例えば、アリーロイル、シクロアルカノイル、（ヘテロシクリル）ノイル）は、それぞれアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルによって置換されたカルボニル基を表す。これらの置換基は、それぞれ置換基部分（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル）において、さらに任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「アルコキシ」は、特に明記しない限り、式－ＯＲ（式中、ＲはＣ１－６アルキルである。）で表される置換基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキルは、本明細書で定義されるようにさらに置換され得る。用語「アルコキシ」は、本明細書で定義される他の用語、例えば、アリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルと組み合わせることができ、置換アリール、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシ、及びヘテロシクリル（ヘテロシクリル）アルコキシ基を定義することができる。これらの基は、それぞれアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルによって置換されたアルコキシを表す。それぞれの個々の部分について本明細書で定義したように、置換基を有していてもよい。
　本明細書において、用語「アルコキシアルキル」は、式－Ｌ－Ｏ－Ｒ（式中、ＬはＣ１－６アルキレンであり、ＲはＣ１－６アルキルである。）で表される置換基を意味する。置換されていてもよいアルコキシアルキルは、アルキルについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「アルキルアミノ」は、式－Ｎ（ＲＮ１）２又は－ＮＨＲＮ１（式中、ＲＮ１はアルキルである。）で表される基を意味する。アルキルアミノのアルキル部分ＲＮ１は、アルキルについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。置換されたアルキルアミノ上の各任意の置換基自体は、それ自体が非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「アルキルスルフェニル」は、式－Ｓ－（アルキル）で表される基を意味する。アルキルスルフェニルは、アルキルについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「アルキニルスルフィニル」は、式－Ｓ（Ｏ）－（アルキル）で表される基を意味する。アルキルスルフィニルは、用語「アルキル」について記載されるように、置換されたアルキルスルフィニルであり得る。
　本明細書において、用語「アルキルスルホニル」は、式－Ｓ（Ｏ）２－（アルキル）で表される基を意味する。アルキルスルホニルは、アルキルについて定義されるように任意に置換されていてもよい
　本明細書において、用語「アルキニル」は、少なくとも（１つ）の炭素－炭素三重結合を含む２～６個の炭素原子を有する１価の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルとしては、例えば、エチニル、１－プロピニルが挙げられる。アルキニルは、非置換又は置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「アルキニレン」は、２価のアルキニル基を意味する。置換されていてもよいアルキニレンは、アルキニルについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「アミノ」は、－Ｎ（ＲＮ１）２（式中、アミノが非置換である場合、両方のＲＮ１は水素原子であり、アミノが置換されている場合、各ＲＮ１は、独立して、水素原子、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（ＲＮ２）２、－ＳＯ２ＯＲＮ２、－ＳＯ２ＲＮ２、－ＳＯＲＮ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＮ２、Ｎ－保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクリルであり、少なくとも１つのＲＮ１は水素原子ではない。各ＲＮ２は、独立して、Ｈ、アルキル、又はアリールである。）で表される基を意味する。これらの置換基の各々は非置換であってもよく、本明細書で定義される非置換の置換基でさらに置換されていてもよい。特定の実施形態では、アミノは、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ２）又は置換アミノ（例えば、－ＮＨＲＮ１（式中、ＲＮ１は独立して－ＯＨ、ＳＯ２ＯＲＮ２、－ＳＯ２ＲＮ２、－ＳＯＲＮ２、－ＣＯＯＲＮ２、置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいアリールであり、各ＲＮ２は任意に置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいアリールである。）である。特定の実施形態では、置換アミノは、アルキルについて本明細書に記載されるように置換されたアルキルアミノであり得る。特定の実施形態では、アミノ基は－ＮＨＲＮ１（式中、ＲＮ１は置換されていてもよいアルキルである。）
　本明細書において、用語「アリール」は、１個又は２個の芳香族環を有するモノ－、二環式又は多環式炭素環を意味する。アリールは、６～１０個の炭素原子を含んでいてもよい。非置換の炭素環式アリール内の全ての原子は、炭素原子である。炭素環式アリールの非限定的な例には、フェニル、ナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニル等が含まれる。アリールは、非置換であってもよく、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフェニル、アルキルスルホニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ハロ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）オキシ、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、シリル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、及び－ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒはアミノ又はアルキルであり、ＲＡは水素原子又はアルキルであり、ｎは０又は１である。）から選択される１個、２個、３個、４個、又は５個の置換基で置換されていてもよい。これらの置換基の各々は、本明細書で定義されるように、非置換であってもよく、非置換の置換基でさらに置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。アリール及びアルキルは、本明細書で定義されるように個々の基として任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「アリーレン」は、２価のアリール基を意味する。置換されていてもよいアリーレンは、アリールについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく、任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「アリールオキシ」は、特に明記しない限り、式－ＯＲ（式中、Ｒはアリール基である）で表される基を意味する。置換されていてもよいアリールオキシにおいて、アリール基は、アリールについて本明細書に記載されるように任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「アジド」は、式－Ｎ３で表される基を意味する。
　本明細書において、用語「シクロアルケニル」は、特に明記しない限り、環内に少なくとも１つの二重結合を有し、３～１０個の炭素原子を有する非芳香族炭素環式基（例えば、Ｃ３－１０シクロアルケニル）を意味する。シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロプロプ－１－エニル、シクロプロプ－２－エニル、シクロブト－１－エニル、シクロブト－１－エニル、シクロブト－２－エニル、シクロペント－１－エニル、シクロペント－２－エニル、シクロペント－３－エニル、ノルボルン－１－イル、ノルボルネン－２－イル、ノルボルネン－５－イル、ノルボルネン－７－イルが挙げられる。シクロアルケニル基は、シクロアルキルについて記載されているように、非置換であってもよく、任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「シクロアルケニルアルキル」は、本明細書で定義されるように、シクロアルケニルで置換されたアルキルを意味する。シクロアルケニル及びアルキル部分は、本明細書で定義される個々の基として置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「シクロアルケニレン」は、２価のシクロアルケニルを意味する。置換されていてもよいシクロアルケニレンは、シクロアルキルについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「シクロアルコキシ」は、特に明記しない限り、式－ＯＲ（式中、Ｒはシクロアルキル基である。）で表される基を意味する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル部分は、シクロアルキルについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、３～１０個の炭素原子を有する環状アルキル基（例えば、Ｃ３～１０シクロアルキル）を意味する。シクロアルキルは単環式又は二環式であってもよい。二環式シクロアルキルは、ビシクロ［ｐ．ｑ．０］アルキル型（式中、ｐ及びｑは独立に、１、２、３、４、５、６、又は７であり、ｐとｑの合計が２、３、４、５、６、７、又は８である。代替的に、二環式シクロアルキルは、架橋されたシクロアルキル構造（例えば、ビシクロ［ｐ．ｑ．ｒ］アルキル（式中、ｒが１、２、又は３であり、ｐ及びｑのそれぞれが１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ、ｑ及びｒの合計が３、４、５、６、７、又は８である。））を有していてもよい。シクロアルキルは、スピロ環状構造（例えば、スピロ［ｐ．ｑ］アルキル、式中、ｐ及びｑのそれぞれが独立に、２、３、４、５、６、又は７であり、ｐ及びｑの合計が４、５、６、７、８、又は９である。）であってもよい。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、５－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びデカニルが挙げられる。シクロアルキルは、非置換であってもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルフェニル、アルキルスルホニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ハロ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）オキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、シリル、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、置換されていてもよいアミノ、＝ＮＲ’であり、Ｒ’は、水素原子、アルキル、アリール、又はヘテロシクリルで置換されていてもよい。）、及び－ＣＯＮ（ＲＡ）２（式中、各ＲＡは、独立して、水素原子又はアルキルであるか、又は両方のＲＡが結合してヘテロシクリルを形成する原子と一緒になっている。）からなる群から独立に選択される１個、２個、３個、４個、又は５個の置換基で置換されていてもよい。これらの置換基の各々は、それ自体置換されていなくてもよく、又は置換基毎に、本明細書で定義される非置換の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「シクロアルキル」は、本明細書で定義されるように、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を表す。シクロアルキル部分及びアルキル部分は、本明細書に記載の個々の基として任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「シクロアルキレン」は、２価のシクロアルキル基を表す。置換されていてもよいシクロアルキレンは、シクロアルキルについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「シクロアルキニル」は、特に明記しない限り、１個又は２個の炭素－炭素三重結合を有し、８～１２個の炭素原子を有する一価の炭素環式基を意味する。シクロアルキニルは、１つのトランス環状結合又は架橋構造を含んでいてもよい。シクロアルキニルの非限定的な例には、シクロオクタニル、シクロノニル、シクロデカニル、及びシクロデカジエニルが含まれる。置換されていてもよいシクロアルキニルは、シクロアルキルについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「ハロ」は、臭素、塩素、ヨウ素、及びフッ素から選択されるハロゲン原子を意味する。
　本明細書において、用語「ヘテロアルキル」は、１個又は２個のヘテロ原子によって１回、１個又は２個のヘテロ原子によって１回ごと独立に２回、１個又は２個のヘテロ原子によって１回ごと独立に３回、あるいは１個又は２個のヘテロ原子によって１回ごと独立に４回中断されたアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味する。各ヘテロ原子は独立して、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子であり、特定の実施形態では、ヘテロ原子は酸素原子又は窒素原子であり、ヘテロアルキル基のいずれも、２つの連続した酸素原子又は硫黄原子を含まない。ヘテロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよい。ヘテロアルキルが置換され、置換基がヘテロ原子に結合している場合、置換基はヘテロ原子の性質及び原子価に応じて選択される。したがって、ヘテロ原子に結合した置換基は、＝Ｏ、－Ｎ（ＲＮ２）２、－ＳＯ２ＯＲＮ３、－ＳＯ２ＲＮ２、－ＳＯＲＮ３、－ＣＯＯＲＮ３、Ｎ－保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、又はシアノからなる群から選択され、各ＲＮ２は、独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、又はヘテロシクリルであり、各ＲＮ３は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、又はヘテロシクリルである。これらの置換基の各々は、それ自体非置換であってもよいし、置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で定義されるように、ヘテロアリールで置換されたアルキルを意味する。ヘテロアリール部分及びアルキル部分は、本明細書に記載の個々の基として任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「ヘテロアリーレン」は、２価のヘテロアリールを意味する。置換されていてもよいヘテロアリーレンは、ヘテロアリールについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「ヘテロアリールオキシ」は、式－ＯＲで表される基（式中、Ｒがヘテロアリールである。）を意味する。ヘテロアリールオキシは、ヘテロシクリルについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「ヘテロシクリル」は、特に明記しない限り、単環式、二環式、三環式、又はスピロ３－、４－、５－、６－、７－又は８員環を意味し、特に明記しない限り、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、特に明記しない限り、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する単環式、二環式、三環式、又は四環式環構造であり、特に明記しない限り、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む。ヘテロシクリルは、芳香族又は非芳香族であり得る。非芳香族５員ヘテロシクリルは０個又は１個の二重結合を有し、非芳香族の６員及び７員のヘテロシクリル基は０個、１個、又は２個の二重結合を有し、非芳香族の８員ヘテロシクリル基は０個、１個、又は２個の二重結合及び／又は０個又は１個の炭素－炭素三重結合を有する。ヘテロシクリル基には、特に明記しない限り、１～１６個の炭素原子が含まれる。特定のヘテロシクリルは、最大９個の炭素原子を含むことができる。非芳香族ヘテロシクリルとしては、例えば、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリノニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル等が挙げられる。複素環式環構造が少なくとも１個の芳香族共鳴構造又は少なくとも１個の芳香族互変異性体を有する場合、そのような構造は芳香族ヘテロシクリル（すなわち、ヘテロアリール）である。ヘテロアリールの非限定的な例には、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソインダゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアジアゾリル（例えば、１、３、４－チアジアゾール）、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル等が含まれる。用語「ヘテロシクリル」は、１個以上の炭素原子及び／又はヘテロ原子が単環式環の２個の非隣接原子を架橋する架橋多環構造を有する複素環式化合物（例えば、キヌクリジン、トロペイン、又はジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、上記複素環のいずれかが１、２、又は３個の炭素環式環に縮合している二環性、三環性、及び四環式基（例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、又は他の単環式複素環）を包含する。縮合複素環の例には、１，２，３，５，８，８ａ－ヘキサヒドロインドリジン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロインドール、及び２，３－ジヒドロベンゾチオフェンが含まれる。ヘテロシクリルは、非置換であってもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフェニル、アルキルスルホニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ハロ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、シリル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ又は－ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒはアミノ又はアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ’（式中、Ｒ’は水素原子、アルキル、アリール又はヘテロシクリルである。））からなる群から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で置換されていてもよい。これらの置換基の各々は、それ自体が非置換であってもよく、置換基ごとに、本明細書で定義される非置換の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書で定義されるように、ヘテロシクリルで置換されたアルキルを意味する。ヘテロシクリル部分及びアルキル部分は、本明細書に記載の個々の基として任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「ヘテロシクリレン」は、２価のヘテロシクリルを意味する。置換されていてもよいヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。
　本明細書において、用語「ヘテロシクリルオキシ」は、特に明記しない限り、式－ＯＲ（式中、Ｒはヘテロシクリルである。）で表される基を意味する。ヘテロシクリルオキシは、ヘテロシクリルについて本明細書に記載されるように、非置換であってもよく任意に置換されていてもよい。
　本開示の化合物は、その塩、好ましくはその化学的若しくは薬学的に許容される塩であることができる。また本開示の化合物又はその塩は、それらの溶媒和物、好ましくはその化学的若しくは薬学的に許容される溶媒和物であることができる。本開示の化合物の塩には、例えば、塩酸塩；臭化水素酸塩；ヨウ化水素酸塩；リン酸塩；ホスホン酸塩；硫酸塩；メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩；又は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、たとえば、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸又は塩基とを接触させることにより製造される。
　本開示において、化合物の溶媒和物とは、化合物が溶媒とともに、一つの分子集団を形成したものをさし、溶媒が水であれば水和物と言う。本開示の化合物の溶媒和物としては、水和物が好ましく、そのような水和物として具体的には１～１０水和物、好ましくは１～５水和物、さらに好ましくは１～３水和物が挙げられる。本開示の化合物の溶媒和物には、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなど）、ジメチルホルムアミドなどの単独の溶媒との溶媒和物だけでなく、複数の溶媒との溶媒和物も含まれる。
　式（１）により表される化合物は、ピロール環を構成する窒素原子とフェニル基との結合において、アトロプ異性体を生じ得る。本実施形態に係るＭＹＴ１阻害剤は、式（１Ａ）で表されるアトロプ異性体をより多く含むことが好ましい。
（式中、各Ｘ、Ｙ及びＺは、独立にＮ又はＣＲ２であり、
　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリルＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリールＣ１－６アルキル、ハロゲン原子、シアノ、－Ｎ（Ｒ７）２、－ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｒ７Ａ、又は－Ｑ－Ｒ７Ｂであるか、あるいはＲ１は、Ｒ１と隣接する１つのＲ２と組み合わせて、置換されていてもよいＣ３－６アルキレンを形成しており、
　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、置換されていてもよいＣ１－６アルキル又はハロゲン原子であり、
　Ｒ５は、水素原子又は－Ｎ（Ｒ７）２であり、
　Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、又は－ＳＯ２Ｒ７Ａであり、
　Ｒ７は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１－９ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリールＣ１－６アルキル、又は－ＳＯ２Ｒ７Ａであるか、あるいは２つのＲ７は、その両方と接する原子とともに組み合わせて、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリルを形成しており、
　Ｒ７Ａは、それぞれ独立に、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、又は置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、
　Ｒ７Ｂは、それぞれ独立に、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ７）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＳＯ２Ｒ７Ａ、又は置換されていてもよいアルコキシであり、
　Ｒ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ２－６アルコキシアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、又は置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ８は、その両方と接する原子とともに組み合わせて、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリルを形成しており、
　Ｑは、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン、置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキレン、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルケニレン、置換されていてもよいＣ６－１０アリーレン、置換されていてもよいＣ２－９ヘテロシクリレン、又は置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリーレンである。）
　本実施形態に係るＭＹＴ１阻害剤は、式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物であると更に好ましい。
　本実施形態に係るＭＹＴ１阻害剤として、式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を使用できる。
　ＭＹＴ１阻害剤（第一成分）を有効成分として含む医薬組成物は、化学療法剤（第二成分）と併用される。ある実施形態では、ＭＹＴ１阻害剤を含む医薬組成物は、化学療法剤と同時又は別々に投与される。別の実施形態では、ＭＹＴ１阻害剤を含む医薬組成物は、化学療法剤との配合剤として投与される。
　ＭＹＴ１阻害剤の投与量は、投与される対象の体重１ｋｇ当たり、１日０．００１～５０ｍｇ（０．００１～５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）が好ましく、０．００１～２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、０．００２～１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましい。ＭＹＴ１阻害剤の投与量がこれらの範囲にあると、がんの治療又は予防効果がより高まる。ＭＹＴ１阻害剤の投与回数は、例えば、１週間に１回以上とすることができ、１週間に２回とすることができ、１日１回とすることができ、１日２回とすることができる。
　化学療法剤とは、化学的に合成された抗がん活性（抗腫瘍活性ともいう。）を有する物質である（以下、抗がん剤とも言う）。化学療法剤は、例えば、代謝拮抗薬、抗がん性抗生物質、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、アルキル化剤、及び抗体薬物複合体からなる群より選択され得る。
　代謝拮抗薬は、代謝物質（例えば、プリン、ピリミジン、葉酸、リボヌクレオチド）と類似の化学構造を有し、生物の代謝機構を拮抗又は阻害する物質である。代謝拮抗薬としては、例えば、プリン代謝拮抗薬、ピリミジン代謝拮抗薬、葉酸代謝拮抗薬、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤が挙げられる。より好ましい代謝拮抗薬は、プリン代謝拮抗薬である。
　プリン代謝拮抗薬は、プリン核塩基と類似の化学構造を有し、プリンの代謝を阻害する。プリン代謝拮抗薬としては、例えば、６－チオグアニン、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、ネララビンが挙げられる。
　ピリミジン代謝拮抗薬は、ピリミジン核塩基と類似の化学構造を有し、ピリミジンの代謝を阻害する。ピリミジン代謝拮抗薬としては、例えば、ゲムシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、アザシチヂン、トリフルリジン、フロクスウリジンが挙げられる。より好ましいピリミジン代謝拮抗薬は、ゲムシタビンである。
　葉酸代謝拮抗薬は、葉酸を核酸合成に必須な活性型葉酸に還元する酵素の働きを抑制又は阻害することにより、ＤＮＡ生合成を阻害する物質である。葉酸代謝拮抗薬としては、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセドが挙げられる。より好ましい葉酸代謝拮抗薬は、ペメトレキセドである。
　リボヌクレオチド還元酵素阻害剤は、リボヌクレオチドをデオキシリボヌクレオチドへ還元する酵素を抑制又は阻害することにより、ＤＮＡ生合成を阻害する物質である。リボヌクレオチド還元酵素阻害剤としては、例えば、ヒドロキシウレアが挙げられる。
　抗がん性抗生物質は、微生物によって産生される化学物質（抗生物質ともいう。）を参考に合成された薬剤であり、がん細胞の細胞膜を破壊したり、ＤＮＡ又はＲＮＡの合成を阻害することで抗腫瘍効果を示す物質である。抗がん性抗生物質としては、例えば、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、ドキシルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アクラルビシン、バルルビシンが挙げられる。
　有糸分裂阻害薬は、細胞周期の分裂の過程を阻害することにより、がん細胞の分裂を阻害する物質であり、ビンカアルカロイドと微小管阻害剤（タキサン系化合物を含む）に分類される。ビンカアルカロイドは、ニチニチソウから得られた化合物の化学構造を参考にして作られた化合物であり、細胞分裂の過程で紡錘体を形成する微小管のチューブリンタンパクに作用し、細胞周期を分裂の途中で停止させる。ビンカアルカロイドとしては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビノレルビンが挙げられる。微小管阻害剤は、イチイから得られた化合物の化学構造を参考にして作られたタキサン系化合物を含み、細胞分裂の過程で微小管の重合を促進し、又は微小管の脱重合を阻害することにより、細胞分裂を阻害する化合物である。微小管阻害剤としては、例えば、タキサン系化合物（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル）、エリブリン、イキサベピロン、エポチロンが挙げられる。
　トポイソメラーゼ阻害剤は、がん細胞などの増殖が活発な細胞においてＤＮＡ複製に必要なトポイソメラーゼＩ又はＩＩを阻害する物質である。トポイソメラーゼＩは、ＤＮＡの２重らせん構造のうち１本を切断し再結合に関与する酵素であり、トポイソメラーゼＩＩは、２重らせん構造の両方を切断し再結合に関与する酵素である。トポイソメラーゼ阻害剤としては、例えば、トポテカン、イリノテカン、ＤＸｄ、エトポシド、テニポシドが挙げられる。より好ましいトポイソメラーゼ阻害剤は、イリノテカン又はＤＸｄである。
　プラチナ製剤は、がん細胞のＤＮＡと結合することでＤＮＡの複製を阻害し、がん細胞の自滅（アポトーシス）を誘導する化合物である。プラチナ製剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンが挙げられる。より好ましいプラチナ製剤は、カルボプラチンである。
　アルキル化剤は、がん細胞などのＤＮＡに結合しＤＮＡの複製を阻害する化合物である。アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、アルトレタミン、チオテパ、メクロレタミンが挙げられる。
　抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、がん細胞が有する特定の分子を認識する抗体に、抗がん作用を有する化合物を結合させた物質であり、一般的に抗がん作用を有する化合物はリンカーを介して抗体に結合している。抗体ががん細胞を特異的に認識することで、抗体に結合した化合物をがん細胞へ選択的に運ぶことができる。抗体薬物複合体としては、例えば、トラスツズマブデルクステカン（Ｔ－ＤＸｄ）、サシツズマブゴビテカン（ＳＧ）、チソツマブベドチン、エンホルツマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、ロンカスツキシマブテシリン、モキセツモマブパスードトクス、ベランタマブマフォドチン、ポラツズマブベドチン、イノツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、ゲムツズマブオゾガマイシンが挙げられる。より好ましい抗体薬物複合体は、トラスツズマブデルクステカン又はサシツズマブゴビテカンである。
　本実施形態において、ＭＹＴ１阻害剤及び化学療法剤の好ましい組み合わせは、ＭＹＴ１阻害剤が低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、化学療法剤がゲムシタビン、ペメトレキセド、イリノテカン、カルボプラチン、及びペイロードとしてＤＸｄを含む抗体薬物複合体（例えば、トラスツズマブデルクステカン（エンハーツとして用いられている））からなる群から選択される少なくとも一種であるか、ＭＹＴ１阻害剤が式（２）により表される化合物、その塩、若しくはそれらの溶媒和物、又は（３）により表される化合物、その塩、若しくはそれらの溶媒和物であり、化学療法剤がペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、ペイロードとしてＳＮ－３８を含む抗体薬物複合体（例えば、サシツズマブゴビテカン）、ペイロードとしてＤＸｄを含む抗体薬物複合体（例えば、トラスツズマブデルクステカン（エンハーツとして用いられている））からなる群から選択される少なくとも一種である。
　医薬組成物は、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された患者のがんを治療又は予防するのに特に適している。
　がんは、固形がん又は血液がんであってもよい。特定の実施形態では、がんは、肺がん、乳がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、腺様嚢胞がん、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、又は多発性骨髄腫である。医薬組成物は、肺がん、乳がん、膀胱がん、又は卵巣がんの治療又は予防、とりわけ、肺がん、乳がん又は膀胱がんの治療又は予防により適している。
　化学療法剤の投与量は、投与される対象の体重１ｋｇ当たり、１日０．００５～３００ｍｇ（０．００５～３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）が好ましく、０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、０．０２～２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましい。化学療法剤の投与量がこれらの範囲にあると、がんの治療又は予防効果がより高まる。化学療法剤の投与回数は、例えば、１週間に１回以上とすることができ、１週間に２回とすることができ、１日１回とすることができ、１日２回とすることができる。
　ＭＹＴ１阻害剤（第一成分）及び化学療法剤（第二成分）の投与量は、投与される対象の体重１ｋｇ当たり、それぞれ、第一成分が０．０００１～５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び第二成分が０．００５～３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが好ましく、第一成分が０．００１～２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び第二成分が０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、第一成分が０．００２～１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び第二成分が０．０２～２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましい。第一成分及び第二成分の投与量がこれらの範囲にあると、がんの治療又は予防効果がより高まる。
　本発明において、投与方法としては、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的、経皮吸収的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、又は局所的（注射、点滴、散剤、軟膏、ゲル又はクリーム）投与及び吸入（口腔内又は鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性及び非水性の経口用溶液及び懸濁液、及び個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
　第一成分を、例えば上記の投与方法のいずれかとし、第二成分を、例えば第一成分の投与方法と同一又は異なる投与方法とすることができる。第一成分と第二成分との投与の間隔は、例えば０日～１４日の間隔、０日～１０日の間隔、又は０日～７日の間隔とすることができる。投与の間隔は、例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、消失半減期、対象の健康状態を指標に決定できる。例えば、第一成分が経口（錠剤、カプセル剤等）及び第二成分が点滴でそれぞれ投与されることができる。例えば、第一成分及び第二成分がいずれも経口（錠剤、カプセル剤等）で投与されることもできる。例えば、第一成分が点滴及び第二成分が経口（錠剤、カプセル剤等）でそれぞれ投与されることもできる。例えば、第一成分及び第二成分がいずれも点滴で投与されることもできる。このような場合、第一成分及び第二成分は、１日３回、１日２回、１日１回、１週１回、２週１回などの任意の間隔で投与されてよい。より具体的には、第一成分と第二成分とがいずれも１日１回投与されてよく、この場合、食前、食間、又は食後に投与されてよい。食前、食間、又は食後とは、朝食、昼食、夕食、夜食、又は間食のいずれかの食前、食間、又は食後であってよい。第一成分と第二成分との投与間隔が２４時間以内であれば、両者が１日１回投与されたことになりうる。必要に応じて、第一成分及び第二成分がそれぞれ、１日２回及び１日１回投与されること、１日１回及び１日１回投与されること、１日１回及び１日２回投与されること、１日１回及び２日に１回投与されること、１日１回及び３日に１回投与されること、１日１回及び７日に１回投与されること、１日３回及び７日に１回投与されること、並びに、１日２回及び７日に１回投与されることもある。必要に応じて、第二成分の投与間隔のみを増減することも、第一成分の投与間隔のみを増減することもできる。第一成分の投与開始日に第二成分を投与開始してもよく、第一成分の投与開始日と第二成分の投与開始日とが別であってもよい。投与期間は７日間を１クールとし、総クール数は１クール以上とすることができ、２クール以上とすることもできる。また、各クールは連続して行っても、休薬期間を設けてもよい。クールの途中で休薬期間を設けてもよい。必要に応じて、クール中に第一成分のみを継続投与して第二成分を休薬することも、第一成分のみを休薬して第二成分を継続投与することもできる。第一成分及び第二成分を、同じ錠剤、カプセル剤等に含めることもできる。
　本実施形態に係る医薬組成物は、ＭＹＴ１阻害剤（第一成分）のほか、医薬として許容される添加剤を含有してもよい。医薬として許容される添加剤は、当業者であれば周知な添加剤を適宜選択し、必要に応じて複数の添加剤を適宜用いることができる。添加剤は、経口剤又は注射剤によって、適宜選択され、例えば水、エタノール、生理食塩水、流動パラフィン、界面活性剤、ショ糖等と混合したものであってよく、得られた混合物をカプセルに封入したものであってよい。
　本実施形態に係る医薬組成物は、例えば、第二実施形態として記載したＭＹＴ１阻害剤を含有する医薬組成物と組み合わせて投与することができる（併用投与）。
　本実施形態の一側面は、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された患者のがん治療又は予防において化学療法剤と組み合わせて使用するためのＭＹＴ１阻害剤である。
　本実施形態の他の側面は、化学療法剤と組み合わせて投与される、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された患者のがん治療又は予防用医薬の製造のための、ＭＹＴ１阻害剤の使用である。
〔第二実施形態〕
　本発明の第二実施形態は、ＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された患者のがんを治療又は予防するための、化学療法剤を有効成分として含む医薬組成物である。
　本実施形態に係る医薬組成物における各用語（例えば、ＭＹＴ１阻害剤、化学療法剤、ＲＢ１遺伝子変異、投与方法、がんの種類等）は、第一実施形態における定義を参照できる。本実施形態に係る医薬組成物は、例えば、第一実施形態として記載したＭＹＴ１阻害剤を含有する医薬組成物と組み合わせて投与することができる（併用投与）。
　特定の実施形態において、医薬組成物は、有効成分として化学療法剤（第二成分）を含む。化学療法剤を有効成分として含む医薬組成物は、ＭＹＴ１阻害剤（第一成分）と併用される。ある実施形態では、化学療法剤を含む医薬組成物は、ＭＹＴ１阻害剤と同時又は別々に投与される。別の実施形態では、化学療法剤を含む医薬組成物は、ＭＹＴ１阻害剤との配合剤として投与される。
　本実施形態において、ＭＹＴ１阻害剤及び化学療法剤の好ましい組み合わせは、ＭＹＴ１阻害剤が低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であり、化学療法剤がゲムシタビン、ペメトレキセド、イリノテカン（ＳＮ－３８のプロドラッグ）、カルボプラチン、及びペイロードとしてＤＸｄを含む抗体薬物複合体（例えば、トラスツズマブデルクステカン（エンハーツとして用いられている））からなる群から選択される少なくとも一種であるか、ＭＹＴ１阻害剤が式（２）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物、および式（３）により表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物から選択される少なくとも一種であり、化学療法剤がペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン、ペイロードとしてＳＮ－３８を含む抗体薬物複合体（例えば、サシツズマブゴビテカン）、ペイロードとしてＤＸｄを含む抗体薬物複合体（例えば、トラスツズマブデルクステカン（エンハーツとして用いられている））からなる群から選択される少なくとも一種である。
　ＭＹＴ１阻害剤（第一成分）及び化学療法剤（第二成分）の投与量は、投与される対象の体重１ｋｇ当たり、それぞれ、第一成分が０．０００１～５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び第二成分が０．００５～３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが好ましく、第一成分が０．００１～２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び第二成分が０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、第一成分が０．００２～１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び第二成分が０．０２～２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましい。第一成分及び第二成分の投与量がこれらの範囲にあると、がんの治療又は予防効果がより高まる。
　本実施形態に係る医薬組成物は、化学療法剤（第二成分）のほか、医薬として許容される添加剤を含有してもよい。医薬として許容される添加剤は、当業者であれば周知な添加剤を適宜選択し、必要に応じて複数の添加剤を適宜用いることができる。添加剤は、経口剤又は注射剤によって、適宜選択され、例えば水、エタノール、生理食塩水、流動パラフィン、界面活性剤、ショ糖等と混合したものであってよく、得られた混合物をカプセルに封入したものであってよい。
　本実施形態の一側面は、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された患者のがん治療又は予防においてＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて使用するための化学療法剤でもある。
　本実施形態の他の側面は、ＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて投与される、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された患者のがん治療又は予防用医薬の製造のための、化学療法剤の使用である。
〔第三実施形態〕
　本発明の第三実施形態は、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された患者のがんを治療又は予防する方法であって、化学療法剤とＭＹＴ１阻害剤を組み合わせて当該がん患者に投与することを含む、方法である。
　ＭＹＴ１阻害剤（第一成分）及び化学療法剤（第二成分）の投与量は、投与される対象の体重１ｋｇ当たり、それぞれ、第一成分が０．０００１～５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び第二成分が０．００５～３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが好ましく、第一成分が０．００１～２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び第二成分が０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、第一成分が０．００２～１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び第二成分が０．０２～２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましい。第一成分及び第二成分の投与量がこれらの範囲にあると、がんの治療又は予防効果がより高まる。
　化学療法剤とＭＹＴ１阻害剤を組み合わせて投与するにあたり、ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の両方を同時に投与してもよく、一定の投与間隔を設けて別々に投与してもよい。また、ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の各投与経路は、同一であってもよく、異なっていてもよい。また、ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤を含有する配合剤の形態として投与してもよい。すなわち、医薬組成物は、ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の両方を含有してもよい。
〔第四実施形態〕
　本発明の第四実施形態は、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された対象において、がん細胞の増殖を抑制する方法であって、ＭＹＴ１阻害剤及び化学療法剤を前記がん細胞と接触させることを含む、方法である。
　本実施形態に係る方法は、ｉｎ　ｖｉｖｏ、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、ｅｘ　ｖｉｖｏのいずれの形態も包含する。例えば、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された対象とは、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された動物であればよく、動物種は、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ヒツジ、ウマ、又はヒトであってもよい。ｉｎ　ｖｉｖｏの場合、上記対象にＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤を投与することにより、がん細胞の増殖を抑制することができる。ｉｎ　ｖｉｔｒｏの場合、上記対象から採取したがん細胞を含む系に、ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤を添加することにより、がん細胞の増殖を抑制することができる。ｅｘ　ｖｉｖｏの場合、上記対象からがん細胞を含む器官（例えば、肺がんであれば肺）を採取し、その器官にＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤を投与することにより、がん細胞の増殖を抑制することができる。第一成分（ＭＹＴ１阻害剤）及び第二成分（化学療法剤）の投与量は、がん細胞の量、使用するＭＹＴ１阻害剤及び化学療法剤の種類に応じて、適宜設定することができる。
〔第五実施形態〕
　本発明の第五実施形態は、化学療法剤によるがん治療の反応性を向上させる方法であって、がんが、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された患者のがんであり、化学療法剤とともにＭＹＴ１阻害剤を該がん患者に投与することを含む、方法である。
　本実施形態に係る方法では、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された患者のがんを治療するにあたり、ＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて当該患者に化学療法剤を投与することを含む。ＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて投与することにより、化学療法剤によるがん治療の有効性を向上させることができる。
　化学療法剤とともにＭＹＴ１阻害剤を該がん患者に投与するにあたり、ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の両方を同時に投与してもよく、一定の投与間隔を設けて別々に投与してもよい。また、ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の各投与経路は、同一であってもよく、異なっていてもよい。また、ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤を含有する配合剤の形態として投与してもよい。既存の化学療法剤で治療効果が不十分な患者であっても、ＭＹＴ１阻害剤と組み合わせることにより、十分な治療有効性を示し得る。
　ＭＹＴ１阻害剤（第一成分）及び化学療法剤（第二成分）の投与量は、投与される対象の体重１ｋｇ当たり、それぞれ、第一成分が０．０００１～５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び第二成分が０．００５～３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが好ましく、第一成分が０．００１～２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び第二成分が０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、第一成分が０．００２～１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び第二成分が０．０２～２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましい。第一成分及び第二成分の投与量がこれらの範囲にあると、がんの治療又は予防効果がより高まる。
〔第六実施形態〕
　本発明の第六実施形態は、ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせによるがんの治療への応答性を予測する方法であって、がん患者由来のがん細胞において、ＲＢ１遺伝子変異の有無、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下の有無、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現の有無を検出するか、又は第三者に検出させることと、ＲＢ１遺伝子変異が陽性である場合、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質が発現低下している場合、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が陽性である場合に、当該がん患者は当該ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせによるがんの治療への応答性があると判定することと、を含む、方法である。
　本実施形態に係る方法では、治療対象となるがん患者から採取したがん細胞において、ＲＢ１遺伝子変異の有無、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下の有無、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現の有無を検出するか、又は第三者に検出させ、ＲＢ１遺伝子変異が陽性である場合、又はＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質が発現低下している場合、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が陽性である場合に、当該がん患者は、ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせを投与する治療の応答性（有効性）があると判定する。
　本実施形態に係る方法によれば、既存の化学療法剤の治療有効性が不十分な患者であっても、当該がん患者が、ＲＢ１遺伝子変異が陽性であるか、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質が発現低下している患者であるか、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が陽性である患者であれば、化学療法剤をＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて投与することにより、治療有効性があると判定することができる。これにより、既存の化学療法剤のみで十分な治療効果が得られなかったがん患者に対して、事前に有効な化学療法を提示することができる。
　がん細胞におけるＲＢ１遺伝子変異の有無、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下の有無、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現の有無の検出は、当業者に周知の方法で実施することができ、例えば、直接シーケンス法、ＰＣＲ法、ＴａｑＭａｎ　Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ法、次世代シーケンス法等が挙げられる。
　本実施形態の一側面は、ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせの投与がより効果的であるがん患者を選択する方法でもある。本方法は、がん患者由来のがん細胞において、ＲＢ１遺伝子変異の有無、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下の有無、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現の有無を検出するか、又は第三者に検出させることと、該変異が有ること、該発現低下、又は該過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が陽性であることに基づいて、該がん患者をＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせの投与がより効果的であるがん患者と判定することと、を含む。
　本実施形態の他の側面は、特定のがん患者に対して、ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせの投与ががん治療に効果的であると診断する方法でもある。本方法は、がん患者由来のがん細胞において、ＲＢ１遺伝子変異の有無、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下の有無、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現の有無を検出するか、又は第三者に検出させることと、該変異が有ることに基づいて、該がん患者をＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせの投与がより効果的であるがん患者と判定することと、を含む。
〔第七実施形態〕
　本発明の第七実施形態は、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された患者におけるがんの治療又は予防に有効な化合物のスクリーニング方法であって、候補化合物のＭＹＴ１阻害活性を測定することと、ＭＹＴ１阻害活性がある候補化合物をがんの治療に有効な化合物として選定することを含む、方法である。
　本実施形態に係る方法は、候補化合物のＭＹＴ１阻害活性を測定することと、その候補化合物がＭＹＴ１阻害活性を有する場合に、がんの治療に有効な化合物として選定することと、を含む。
　本発明においてＭＹＴ１阻害剤は、ＭＹＴ１の活性を直接的又は間接的に中和し、遮断し、阻害し、低減し又は妨害することが可能な物質を意味する。前記ＭＹＴ１タンパク質の活性の例としてはスレオニンキナーゼ活性又はチロシンキナーゼ活性が挙げられる。
　化合物がＭＹＴ１のスレオニンキナーゼ活性又はチロシンキナーゼ活性を阻害することは、例えば、精製ＭＹＴ１タンパク質標品を被験化合物で処理し、ＡＴＰを加え、ＡＴＰの加水分解の程度を指標に確認することができる。ＡＴＰ加水分解の程度はＫｉｎａｓｅ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）又はＡＤＰ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）（非特許文献８）を用いることにより評価することが可能である。対照（例えば、被験化合物で処理していないＭＹＴ１によるＡＴＰ加水分解の程度）との比較において、前記被験化合物によりＭＹＴ１のスレオニンキナーゼ活性又はチロシンキナーゼ活性が阻害された場合には、当該ＡＴＰ加水分解の減弱が確認される。
　化合物がＭＹＴ１タンパク質のスレオニンキナーゼ活性を阻害することは、例えば、精製ＭＹＴ１タンパク質標品を被験化合物で処理し、ＭＹＴ１の基質であるＣＤＫ１を加え、ＣＤＫ１のＴｈｒ１４部位のリン酸化の程度を指標に確認することができる。当該部位のリン酸化の程度はＣＤＫ１のＴｈｒ１４部位のリン酸化を特異的に認識する抗体（Ａｂｃａｍ社製）を用いたウェスタンブロッティング法、ＣＤＫ１を特異的に認識する抗体とＣＤＫ１のＴｈｒ１４部位のリン酸化を特異的に認識する抗体を用いたＥＬＩＳＡ法又はＣＤＫ１を特異的に認識する抗体とＣＤＫ１のＴｈｒ１４部位のリン酸化を特異的に認識する抗体を用いたＡｌｐｈａＬＩＳＡ法（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）により評価することが可能である。対照（例えば、被験化合物で処理していないＭＹＴ１によるＣＤＫ１のＴｈｒ１４部位のリン酸化の程度）との比較において、前記被験化合物によりＭＹＴ１のスレオニンキナーゼ活性が阻害された場合には、当該リン酸化の減弱が確認される。
　また化合物がＭＹＴ１のスレオニンキナーゼ活性を阻害することは、例えば、被験化合物で処理した細胞の溶解物に対して、ＭＹＴ１のスレオニンキナーゼ活性の基質タンパク質であるＣＤＫ１のＴｈｒ１４部位のリン酸化の程度を指標に確認することができる。当該部位のリン酸化の程度はＣＤＫ１のＴｈｒ１４部位のリン酸化を特異的に認識する抗体（Ａｂｃａｍ社製）を用いたウェスタンブロッティング法、ＣＤＫ１を特異的に認識する抗体とＣＤＫ１のＴｈｒ１４部位のリン酸化を特異的に認識する抗体を用いたＥＬＩＳＡ法又はＣＤＫ１を特異的に認識する抗体とＣＤＫ１のＴｈｒ１４部位のリン酸化を特異的に認識する抗体を用いたＡｌｐｈａＬＩＳＡ法（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）（非特許文献８）により評価することが可能である。対照（例えば、被験化合物で処理していない細胞の溶解物におけるＣＤＫ１のＴｈｒ１４部位のリン酸化の程度）との比較において、前記被験化合物によりＭＹＴ１のスレオニンキナーゼ活性が阻害された場合には、当該リン酸化の減弱が確認される。
　また化合物がＭＹＴ１の発現を阻害することは、例えば、被験化合物で処理した細胞におけるＭＹＴ１の発現低下を検出することにより確認することができる。ＭＹＴ１の発現低下の検出法としては、通常、ＭＹＴ１の発現量を転写レベル又は翻訳レベルで検出し、対照（例えば、被験化合物で処理していない細胞における発現量）との比較において、それよりも発現量が低いことを確認する方法が挙げられる。
　ＭＹＴ１の発現量を転写レベルで検出する方法においては、まず、被験化合物で処理した細胞からＲＮＡ又はｃＤＮＡを調製する。前記細胞からＲＮＡを抽出する方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択して用いることができ、例えば、フェノールとカオトロピック塩とを用いた抽出方法（より具体的には、トリゾール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、アイソジェン（和光純薬社製）等の市販キットを用いた抽出方法）や、その他市販キット（ＲＮＡＰｒｅｐトータルＲＮＡ抽出キット（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ社製）、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ（ＱＩＡＧＥＮ社製）、ＲＮＡ　Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）等）を用いた方法が挙げられる。さらに、抽出したＲＮＡからのｃＤＮＡの調製に用いる逆転写酵素としては、特に制限されることなく、例えば、ＲＡＶ（Ｒｏｕｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｖｉｒｕｓ）やＡＭＶ（Ａｖｉａｎ　ｍｙｅｌｏｂｌａｓｔｏｓｉｓ　ｖｉｒｕｓ）等のレトロウィルス由来の逆転写酵素や、ＭＭＬＶ（Ｍｏｌｏｎｅｙ　ｍｕｒｉｎｅ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｖｉｒｕｓ）等のマウスのレトロウィルス由来の逆転写酵素が挙げられる。
　次いで、オリゴヌクレオチドプライマー又はオリゴヌクレオチドプローブをそれぞれ増幅反応又はハイブリダイゼーション反応に用い、その増幅産物又はハイブリッド産物を検出する。このような方法としては、例えば、ＲＴ－ＰＣＲ法、ノザンブロット法、ドットブロット法、ＤＮＡアレイ法、ｉｎ　ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法、ＲＮアーゼプロテクションアッセイ法、ｍＲＮＡ－ｓｅｑなどを利用できる。当業者であれば、ＭＹＴ１のｃＤＮＡの塩基配列を基に、各方法に適したオリゴヌクレオチドプライマーやオリゴヌクレオチドプローブを常法により設計することができる。
　ＭＹＴ１の発現量を翻訳レベルで検出する方法においては、先ず、被検化合物で処理した細胞からタンパク質試料を調製する。次いで、ＭＹＴ１タンパク質に特異的な抗体を用いて抗原抗体反応を行い、ＭＹＴ１タンパク質を検出する。このような抗体を用いたタンパク質の検出法においては、例えば、前記タンパク質試料に対して、ＭＹＴ１タンパク質に特異的な抗体を添加して抗原抗体反応を行い、ＭＹＴ１タンパク質に対する前記抗体の結合を検出する。ＭＹＴ１タンパク質に特異的な抗体が標識されている場合には、直接的にＭＹＴ１タンパク質を検出することができるが、標識されていない場合には、さらに、当該抗体を認識する標識された分子（例えば、二次抗体やプロテインＡ）を作用させて、当該分子の標識を利用して、間接的にＭＹＴ１タンパク質を検出することができる。このような方法としては、例えば、免疫組織化学（免疫染色）法、ウェスタンブロッティング法、ＥＬＩＳＡ法、フローサイトメトリー、イメージングサイトメトリー、ラジオイムノアッセイ、免疫沈降法、抗体アレイを用いた解析法等を利用することができる。
　使用する抗体の種類や由来などは特に制限はないが、好ましくはモノクローナル抗体である。十分な特異性でＭＹＴ１タンパク質を検出可能である限り、オリゴクローナル抗体（数種～数十種の抗体の混合物）やポリクローナル抗体を用いることもできる。また、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、ｄｓＦｖ、及びダイアボディー等の、抗体の機能的断片やその多量体（例えば、ダイマー、トリマー、テトラマー、ポリマー）を用いることもできる。このような抗ＭＹＴ１タンパク質抗体としては、市販品であってもよい。
　また、ＭＹＴ１タンパク質の検出は、質量分析法（ＭＳ）を使用して行うこともできる。特に液体クロマトグラフィーと連結した質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）による解析は鋭敏であるため有利である。質量分析法による検出は、例えば、前記タンパク質試料に対して、当該タンパク質を標識し、標識したタンパク質を分画し、分画したタンパク質を質量分析に供し、質量分析値からＭＹＴ１タンパク質を同定することにより、行うことができる。標識としては、当技術分野で公知の同位体標識試薬を用いることができ、適当な標識試薬を市販品として入手することができる。また分画も当技術分野で公知の方法により行うことができ、例えば市販のイオン交換カラム等を用いて行うことができる。
　本明細書において、「ＭＹＴ１阻害活性がある」とは、インビトロで、細胞培養系で、又は動物において、ＭＹＴ１活性を低下させることを意味し、例えば、測定されたＭＹＴ１の阻害活性ＩＣ５０が１０μＭ以下、５μＭ以下、又は１μＭ以下であることが好ましい。より好ましくは、ＭＹＴ１阻害活性（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、３ｎＭ以下、１００ｐＭ以下又は１０ｐＭ以下である化合物である。さらに好ましくは、ＭＹＴ１阻害活性（ＩＣ５０）が１ｎＭ～１μＭ、１ｎＭ～７５０ｎＭ、１ｎＭ～５００ｎＭ、又は１ｎＭ～２５０ｎＭである化合物である。特に好ましくは、ＭＹＴ１阻害活性（ＩＣ５０）が２０ｎＭ未満、又は１ｎＭ～２０ｎＭである化合物である。ＭＹＴ１阻害活性が高い（ＩＣ５０が小さい）化合物であるほど、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された患者におけるがんの治療又は予防により有効であると選定することができる。
　本実施形態に係る方法により選定された化合物は、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出された患者におけるがんの治療において、化学療法剤との併用によってより治療有効性が高まる。
　本発明の内容を以下の実施例でさらに説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。全ての化合物および試薬は商業的供給業者から入手するか、公知の方法を用いて合成した。
（実施例１：低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を用いた細胞障害活性評価）
１．実験材料及び方法
（１）細胞株
　ＮＣＩ－Ｈ４４１（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＮＣＩ－Ｈ４６０（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、Ａ５４９（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＥＫＶＸ（ＮＣＩより譲渡を受けた）、ＮＣＩ－Ｈ１９９３（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＮＣＩ－Ｈ２１２２（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＰＣ－９（理化学研究所より譲渡を受けた）、ＮＣＩ－Ｈ２９２（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＮＣＩ－Ｈ１６６６（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＮＣＩ－Ｈ６６１（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＮＣＩ－Ｈ３２２（ＥＣＡＣＣより譲渡を受けた）、ＨＯＰ－６２（ＮＣＩより譲渡を受けた）、ＡＢＣ－１（ヒト組織バンクより譲渡を受けた）、ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＣｈａＧｏ－Ｋ－１（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＮＣＩ－Ｈ２１１０（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、Ｌｕ６５（ヒト組織バンクより譲渡を受けた）、ＮＣＩ－Ｈ５９６（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、及びＮＣＩ－Ｈ１１５５（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）（いずれも非小細胞肺がん）を本発明の評価に使用した。
　ＮＣＩ－Ｈ４４１、ＮＣＩ－Ｈ４６０、Ａ５４９、ＥＫＶＸ、ＮＣＩ－Ｈ２１２２、ＰＣ－９、ＮＣＩ－Ｈ２９２、ＮＣＩ－Ｈ１６６６、ＮＣＩ－Ｈ６６１、ＮＣＩ－Ｈ３２２、ＨＯＰ－６２、ＡＢＣ－１、及びＮＣＩ－Ｈ３５８は、ＲＢ１遺伝子の変異を有さないＲＢ１野生型のがん細胞株であり、これらの細胞株ではＲＢ１が機能している。ＮＣＩ－Ｈ１９９３、及びＰＣ－９は、野生のＲＢ１タンパク質に対して少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、置換及び／又は付加をもたらす変異がなく、ＲＢ１の発現を有するＲＢ１野生型のがん細胞株であり、これらの細胞株ではＲＢ１が機能している。ＣｈａＧｏ－Ｋ－１、ＮＣＩ－Ｈ２１１０はＲＢ１遺伝子の特定の領域がホモ接合欠失しており、それぞれＥ８３７Ｋ、Ｇ４４９Ｅのミスセンス変異をさらに有するがん細胞株であり、Ｌｕ６５、ＮＣＩ－Ｈ５９６、ＮＣＩ－Ｈ１１５５はＲＢ１遺伝子にナンセンス変異又はフレームシフト変異を有するがん細胞株であり、これらの細胞株ではＲＢ１の機能低下が生じている。これらのがん細胞株と遺伝子変異の情報は表１に要約される。
１　Ｎａｔｕｒｅ　２０１９　Ｍａｙ；５６９（７７５７）：５０３－５０８．
２　Ｎａｔ　Ｃｏｍｍｕｎ．　２０２１　Ｄｅｃ　３；１２（１）：７０６４．
３　Ｃａｎｃｅｒ　Ｄｉｓｃｏｖ．　２０１９　Ｆｅｂ；９（２）：２３０－２４７．
　ＮＣＩ－Ｈ４４１、ＮＣＩ－Ｈ４６０、ＥＫＶＸ、ＮＣＩ－Ｈ２１２２、ＮＣＩ－Ｈ２９２、ＮＣＩ－Ｈ１６６６、ＮＣＩ－Ｈ３２２、ＡＢＣ－１、ＮＣＩ－Ｈ３５８、ＣｈａＧｏ－Ｋ－１、ＮＣＩ－Ｈ２１１０、ＮＣＩ－Ｈ５９６、及びＮＣＩ－Ｈ１１５５は、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅を有さないＣＣＮＥ１遺伝子非増幅細胞株である。Ｌｕ６５は、ＣＣＮＥ１遺伝子がホモ接合欠失しているがん細胞株であり、ＣＣＮＥ１遺伝子非増幅細胞株である。Ａ５４９、ＨＯＰ－６２、及びＮＣＩ－Ｈ６６１は、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅を有するＣＣＮＥ１遺伝子増幅細胞株である。ＰＣ－９、及びＮＣＩ－Ｈ１９９３はＣＣＮＥ１遺伝子の増幅の有無の公知情報は存在しない。これらのがん細胞株と遺伝子変異の情報は、表２に要約される。
１　Ｎａｔｕｒｅ　２０１９　Ｍａｙ；５６９（７７５７）：５０３－５０８．
（２）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）
　各種遺伝子の発現抑制にはＯＮ－ＴＡＲＧＥＴｐｌｕｓ　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ　ｓｉＲＮＡ（Ｄｈａｒｍａｃｏｎ社製）を用いた。トランスフェクションには、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ　ＲＮＡｉＭＡＸ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、商品コード：１３７７８１５０）を用いた。また、陰性対照には非標的化ｓｉＲＮＡ（ＯＮ－ＴＡＲＧＥＴ　ｐｌｕｓ　Ｎｏｎ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　Ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｄｈａｒｍａｃｏｎ社商品コード：Ｄ－００１８１０－０１）を使用した。非標的化ｓｉＲＮＡの塩基配列を配列番号３に示す。各ｓｉＲＮＡの希釈には５×ｓｉＲＮＡ　ｂｕｆｆｅｒ（Ｄｈａｒｍａｃｏｎ社製：Ｂ－００２０００－ＵＢ－１００）をｎｕｃｌｅａｓｅ　ｆｒｅｅ　ｗａｔｅｒ（Ａｍｂｉｏｎ社製：ＡＭ９９３２）を用いて５倍希釈した１×ｓｉＲＮＡ　ｂｕｆｆｅｒを用いた。
（３）ＭＹＴ１の発現抑制時におけるペメトレキセド細胞障害試験
　上記（１）の表１及び表２に示す各がん細胞株において、ＭＹＴ１発現抑制時におけるペメトレキセド処理による細胞障害活性を評価した。各細胞株を下記の表３に記載の培養液を用いてそれぞれ細胞培養フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製：４３０６４１Ｕ）にて培養し、細胞表面をＰＢＳ（Ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ社製：１４２４９－２４）で洗浄した後に、トリプシン（Ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ社製：３５５５４－６４）を添加し、３７℃で５分間インキュベーションした後、各培養液を用いて懸濁した。自動セルカウンター（Ｃｈｅｍｏｍｅｔｅｃ社製：ＮＣ－２００）及びＶｉａ１－Ｃａｓｅｔｔｅ（Ｃｈｅｍｏｍｅｔｅｃ社製：９４１－００１１）を用いて細胞数を測定した後、下記の表４に記載の播種数となるように各培養液で調整し、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に各細胞株を３２μＬ／ｍＬずつ播種した。
　次いで、Ｏｐｔｉ－ＭEＭ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｃｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製：３１９８５－０６２）を用いて、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ　ＲＮＡｉＭＡＸ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｃｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製：１３７７８１５０）を１００倍希釈、２０μＭの被験物質（ＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ＃１６、ＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ＃１８）又は２０μＭ陰性対照ｓｉＲＮＡ（ＯＮ－ＴＡＲＧＥＴ　ｐｌｕｓ　Ｎｏｎ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　Ｃｏｎｔｒｏｌ）をそれぞれ４００倍希釈した後に、混合溶液を８μＬ／ウェルずつ上記の細胞を播種したプレートに添加した。その後プレートを振盪することで、終濃度１０ｎＭのｓｉＲＮＡをそれぞれトランスフェクションした。ＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ＃１６はＤｈａｒｍａｃｏｎ社商品コード：Ｊ－００５０２６－１６を使用し、ｓｉＲＮＡの塩基配列を配列番号４に示す。ＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ＃１８はＤｈａｒｍａｃｏｎ社商品コード：Ｊ－００５０２６－１８を使用し、ｓｉＲＮＡの塩基配列を配列番号５に示す。
　１日培養した後にＤＭＳＯ及びＰＢＳで希釈をしたペメトレキセド（東京化成工業（株）製）を１０μＬ／ｍＬずつ添加した。ペメトレキセド濃度は終濃度０～２０μＭとしており、陰性対照ｓｉＲＮＡを処理した際のペメトレキセド５μＭ処理時の細胞生存率が５０％以上の場合は２０μＭペメトレキセド処理まで最大濃度を増加させ、評価を行った。ペメトレキセド添加後７日間培養し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ２．０　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて細胞生存のマーカーである細胞内ＡＴＰを測定し、細胞数のモニタリングに用いた。
　細胞の生存率はペメトレキセド非処理の陰性対照ｓｉＲＮＡ処理細胞における生存率を１００％として算出し、細胞障害活性は１００％の値から生存率を引くことで表される。代表例としてＮＣＩ－Ｈ４６０及びＮＣＩ－Ｈ５９６のＭＹＴ１発現抑制時のペメトレキセド処理による細胞障害活性を、それぞれ図１、及び２に示す。
　各ペメトレキセド処理濃度と細胞生存曲線からペメトレキセドの各細胞におけるＩＣ５０（５０％　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（μＭ））を算出した。陰性対照ｓｉＲＮＡ処理及びＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ（＃１６、＃１８）を処理した際のペメトレキセドのＩＣ５０及びペメトレキセド非添加時のＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ（＃１６、＃１８）単独処理時の細胞障害活性を表５に記載した。またペメトレキセド各濃度における陰性対照ｓｉＲＮＡを処理した際の細胞障害活性及びペメトレキセド処理なし時のＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ（＃１６）又はＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ（＃１８）を処理した際の細胞障害活性に基づき、ペメトレキセド各濃度におけるＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ（＃１６）、ＭＹＴ１　ｓｉＲＮＡ（＃１８）を処理した際のブリス独立性に基づき想定される用量反応曲線からＩＣ５０を算出し、実際に得られた細胞生存曲線との比較から、併用効果の指標となるＩＣ５０の変化比の－Ｌｏｇ２値及びＢｌｉｓｓスコアの最大値を算出し、表６に記載した（非特許文献９参照）。またブリス独立性とは異なる併用効果の指標となるＨＳＡスコアに関しても算出し、その最大値を表５に記載した（非特許文献９参照）。
　代表例としてＮＣＩ－Ｈ５９６の観測された細胞生存曲線とブリス独立性に基づき予測される細胞生存曲線、ＨＳＡに基づき予測される細胞生存曲線を図３に示した。図４は、ＲＢ１遺伝子が野生型であり、ＲＢ１が機能している細胞株と、ＲＢ１遺伝子に変異を有し、ＲＢ１機能低下が生じている細胞株ごとにＩＣ５０の変化比の－Ｌｏｇ２値、Ｂｌｉｓｓスコアの最大値、ＨＳＡスコアの最大値をプロットし、それぞれのＭｅａｎ±ＳＤを示す。スチューデントのｔ検定を行い、ｐ値を算出し、その値に基づきアスタリスクを図４に記載した（ｎｓ：ｐ≧０．０５、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。また、ＣＣＮＥ１遺伝子非増幅細胞株と、ＣＣＮＥ１遺伝子増幅細胞株ごとに、ＩＣ５０の変化比の－Ｌｏｇ２値、Ｂｌｉｓｓスコアの最大値、ＨＳＡスコアの最大値をプロットし、それぞれのＭｅａｎ±ＳＤを示す。スチューデントのｔ検定を行い、ｐ値を算出し、その値に基づきアスタリスクを図５に記載した（ｎｓ：ｐ≧０．０５、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
２．結果
　表５、表６及び図４に示したように、ＲＢ１遺伝子の変異が認められ、ＲＢ１の機能低下が生じているがん細胞株ではＲＢ１遺伝子の変異が認められないＲＢ１が機能しているがん細胞株と比較して、ＭＹＴ１発現抑制時のペメトレキセドによる細胞障害活性のＩＣ５０及びＢｌｉｓｓスコア、ＨＳＡスコアの有意な増強を確認した。これらの結果から、ＲＢ１遺伝子の変異が認められるＲＢ１の機能低下が生じているがん細胞株においてＭＹＴ１発現を抑制することでペメトレキセドをはじめとする化学療法剤の細胞障害活性を効果的に増強することができることが明らかとなった。また、表５、表６及び図５に示したように、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅が生じている細胞株では、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅が生じていない細胞株と比較して、ＭＹＴ１発現抑制時のペメトレキセドによる細胞障害活性のＩＣ５０及びＢｌｉｓｓスコア、ＨＳＡスコアの有意な増強はみられなかった。
（実施例２：ＭＹＴ１のＡＴＰ結合サイトに対する結合試験およびＭＹＴ１キナーゼ活性阻害試験）
　本明細書で用いられる略語の例をその意味とともに以下に挙げる。
ＤＣＭ：　ジクロロメタン
ＤＭＡ：　Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：　ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：　エタノール
ＴＦＡ：　トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：　テトラヒドロフラン
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＨＡＴＵ：　Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４：　（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－（２’－（Ｎ－メチル）アミノ－１，１’－ビフェニル））パラジウム（ＩＩ）　メタンスルホン酸（ＣＡＳ番号：１５９９４６６－８１－５）
　質量スペクトルデータは、島津製作所社製超高速液体クロマトグラフィー（Ｎｅｘｅｒａ　ＵＣ）付きシングル四重極質量分析計（ＬＣＭＳ－２０２０）、またはＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣまたはＵＰＬＣ　Ｉ－Ｃｌａｓｓ）付きシングル四重極質量分析計（ＳＱＤまたはＳＱＤ２）を用いて得た。
　高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記表７、表８のＡまたはＦを用いた。下記表７及び表８において、“ＴＦＡ”はトリフルオロ酢酸、“ＦＡ”はギ酸、“ＡＡ”は酢酸アンモニウム、“ＡＣ”は炭酸水素アンモニウムを意味する。
　市販の試薬はさらに精製することなく用いた。すべての非水性反応は市販の無水溶媒を用いて実施した。減圧濃縮又は溶媒留去はロータリーエバポレータを用いて行った。
　本明細書において「室温」とは約２０℃～約２５℃の温度を意味する。
１．実験材料および方法
（１）３－アミノ－６－シクロプロピル－４－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－１，７－フェナントロリン－２－オン（式（３）で表される化合物、以下、「化合物１」ともいう。）の製造
　化合物１は、以下の方法に従って製造した。
化合物ｃ－１
８－ブロモ－６－ヨードキノリン－５－アミン
　反応容器中の５－アミノ－８－ブロモキノリン（４９．７ｇ、２２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（４４６ｍＬ）を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１８．０２ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を加えた後に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（５２．６ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。反応混合物を３％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．２５Ｌ）に注いだ後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。固体を濾取し、水（６５０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（６６．７８ｇ、収率８６％）を得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：　０．９７分（分析条件Ｆ）
化合物ｃ－２
（Ｅ）－Ｎ’－（８－ブロモ－６－ヨードキノリン－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド
　反応容器中の８－ブロモ－６－ヨードキノリン－５－アミン（化合物ｃ－１、５１．８６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ懸濁液（２４８ｍＬ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８０ｍＬ、５９４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１．０Ｌ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２６０ｍＬ）および飽和食塩水（２６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をアミノシリカゲル（１０４ｇ）で濾過し、アミノシリカゲルを酢酸エチル（２６０ｍＬ）で洗浄した。濾液から有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２６０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、１３％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮した。得られた残渣にＴＢＭＥ（５０ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）を加え、室温で１５分撹拌した後に、さらにヘキサン（１００ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。固体を濾取し、ヘキサン（５００ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（５６．０８ｇ、収率９３％）を得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：　０．６２分（分析条件Ｆ）
化合物ｃ－３
４－ブロモ－７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール
　反応容器中の４－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（１５ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３４９ｍＬ）に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１１．７４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ－トルエンスルホナート（３．５１ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１９．４ｇ、収率９３％）を無色液体として得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：　１．２４分（分析条件Ｆ）
化合物ｃ－４
（２，４，６－トリクロロフェニル）　７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－カルボキシラート
　４－ブロモ－７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール（化合物ｃ－３、３０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８．０ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）の混合物が入った反応容器にトルエン（４３６ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を減圧脱気し、窒素で置換した。反応混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）と４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３．４８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を加え、さらに反応容器を減圧脱気し、窒素置換した。反応混合物に、減圧脱気し、窒素置換したギ酸２，４，６－トリクロロフェニル（２７．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６５．１ｍＬ）を８０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下８０℃で３０分撹拌し、減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：　１．５９分（分析条件Ｆ）
化合物ｃ－５
７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－カルボン酸
　反応容器中の（２，４，６－トリクロロフェニル）　７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－カルボキシラート（化合物ｃ－４）の粗生成物のＴＨＦ懸濁液（４００ｍＬ）に２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを用いて濾過した。濾液に２．５Ｍリン酸水溶液（４００ｍｍｏｌ、１６０ｍＬ）を加え、酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液および水で３回ずつ抽出後、得られた水層を濾過した。濾液に２．５Ｍリン酸水溶液（４００ｍｍｏｌ、１６０ｍＬ）を加え、固体を濾取し、表題化合物（２４．０１ｇ、収率９１％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　２６３［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間：　０．８６分（分析条件Ｆ）
化合物ｃ－６
７－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－カルボキサミド
　反応容器中の７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－カルボン酸（化合物ｃ－５、１８．９ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３５８ｍＬ）にＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．７７ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０．９ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物にＨＡＴＵ（３５．４ｇ、９３ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間撹拌した。反応混合物を他ロットと合わせた後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３６．１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：　０．８８分（分析条件Ｆ）
化合物ｃ－７
（Ｅ）－Ｎ’－［８－ブロモ－６－［７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－カルボニル］キノリン－５－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド
　反応容器中の（Ｅ）－Ｎ’－（８－ブロモ－６－ヨードキノリン－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（ｃ－２、４１．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）および７－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－カルボキサミド（化合物ｃ－６、３４．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６３８ｍＬ）を－４０℃に冷却し、１．３Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド　塩化リチウム錯体溶液（１１０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を加え、－４０℃で３０分撹拌した後に、０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮した。残渣にアセトニトリル（３５０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した後、水（８８ｍＬ）を加え、さらに１時間撹拌した。固体を濾取し、アセトニトリル（２０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）の混合液で洗浄し、表題化合物（４４．３９ｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：　０．９１分（分析条件Ｆ）
化合物ｃ－８
（５－アミノ－８－ブロモキノリン－６－イル）－［７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－イル］メタノン
　反応容器中の（Ｅ）－Ｎ’－［８－ブロモ－６－［７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－カルボニル］キノリン－５－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（化合物ｃ－７、２２．６５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ懸濁液（２１６ｍＬ）に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５．９ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１８．３ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：　１．１５分（分析条件Ｆ）
化合物ｃ－２５９
（５－アミノ－８－シクロプロピルキノリン－６－イル）－［７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－イル］メタノン
　反応容器中の（５－アミノ－８－ブロモキノリン－６－イル）－［７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－イル］メタノン（化合物ｃ－８、１５ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１２８ｍＬ）を減圧脱気し、窒素置換した後に、ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（０．８２５ｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に０．５Ｍ　シクロプロピル亜鉛ブロミド　ＴＨＦ溶液（２１１ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４５分撹拌した。反応混合物を他ロットと合わせた後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２０．１ｇ）を橙色固体として得た
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：　０．９４分（分析条件Ｆ）
化合物ｃ－２６０
２－クロロ－Ｎ－［８－シクロプロピル－６－［７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－カルボニル］キノリン－５－イル］アセトアミド
　反応容器中の（５－アミノ－８－シクロプロピルキノリン－６－イル）－［７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－イル］メタノン（化合物ｃ－２５９、１９．５２ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０２ｍＬ）を０℃に冷却した後に、クロロアセチルクロリド（６．１４ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．３１ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、２－クロロ－Ｎ－［８－シクロプロピル－６－［７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－カルボニル］キノリン－５－イル］アセトアミド（化合物ｃ－２６０）の粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：　１．１０分（分析条件Ｆ）
化合物ｃ－２６１
６－シクロプロピル－４－［７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－イル］－３－ピリジン－１－イウム－１－イル－１Ｈ－１，７－フェナントロリン－２－オン；クロリド
　化合物ｃ－２６０の粗生成物にピリジン（２３０ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、６－シクロプロピル－４－［７－フルオロ－２－（オキサン－２－イル）インダゾール－４－イル］－３－ピリジン－１－イウム－１－イル－１Ｈ－１，７－フェナントロリン－２－オン；クロリド（化合物ｃ－２６１）のピリジン溶液を得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　５３２［Ｍ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：　０．７９分（分析条件Ｆ）
化合物ｃ－２６２
６－シクロプロピル－４－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－ピリジン－１－イウム－１－イル－１Ｈ－１，７－フェナントロリン－２－オン；クロリド
　化合物ｃ－２６１のピリジン溶液に１２Ｍ　塩酸（３８．９ｍＬ、４５３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、アセトニトリル（２５７ｍＬ）を加えた。固体を濾取した後に、アセトニトリル（２５７ｍＬ）で３回洗浄し、表題化合物（化合物ｃ－２６２、１９．１８ｇ、収率８７％）を得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　４４８［Ｍ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：　０．６６分　（分析条件Ｆ）
化合物１
３－アミノ－６－シクロプロピル－４－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－１，７－フェナントロリン－２－オン
　反応容器中の６－シクロプロピル－４－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－ピリジン－１－イウム－１－イル－１Ｈ－１，７－フェナントロリン－２－オン；クロリド（化合物ｃ－２６２、１９．１８ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）にＤＭＳＯ（１８９ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（１９．６４ｍＬ、３９６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５３ｍＬ）を加えた。固体を濾取し、水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、表題化合物（１１．６３ｇ、収率７６％）を得た。
ＬＣＭＳ：　ｍ／ｚ　３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：　０．４９分（分析条件Ａ）
（２）化合物２の製造
　（Ｓ）－２－アミノ－１－（３－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－５，６－ジメチルピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（「化合物２」ともいう。）は、特許文献１に記載の方法に準じて製造した。
（３）ＭＹＴ１のＡＴＰ結合サイトに対する結合試験
　ＭＹＴ１　Ｋｉｎａｓｅタンパク質のＡＴＰ結合サイトに対する化合物１および化合物２の結合能を評価した。５Ｘ　Ｋｉｎａｓｅ　ＢｕｆｆｅｒＡ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、ＰＶ３１８９）をＭｉｌｌｉ－Ｑ水にて５倍希釈し、１ｘＫｉｎａｓｅ　Ｂｕｆｆｅｒを調製した。１ｘＫｉｎａｓｅ　ＢｕｆｆｅｒにてＭＹＴ１タンパク質（Ｃａｒｎａｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を０．００５μＭ、Ｅｕ－Ａｎｔｉ－ＧＳＴ　Ａｎｔｉｂｏｄｙを１μＭの濃度になるように希釈した。また１ｘＫｉｎａｓｅ　ＢｕｆｆｅｒにてＫｉｎａｓｅ　Ｔｒａｃｅｒ１７８（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、ＰＶ５５９３）を０．１μＭの濃度になるように希釈した。９６ウェルプレートにＤＭＳＯで希釈した化合物１および化合物２を２．５μＬ添加し、その後上記の希釈済みＭＹＴ１タンパク質およびＥｕ－ＧＳＴ－Ａｎｔｉｂｏｄｙを１：１で混合した溶液を５μＬ添加し、さらに上記の希釈済みＫｉｎａｓｅ　Ｔｒａｃｅｒ１７８を２．５μＬ添加し、よく混合した後に３０分間室温で静置した。その後Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）を用いて、３４０ｎｍの励起光を照射することにより生じる６６５ｎｍおよび６１５ｎｍの蛍光を検出した。６６５ｎｍの蛍光波長の強度を６１５ｎｍの蛍光波長の強度で除し、ＴｒａｃｅｒがＭＹＴ１タンパク質に結合している割合を条件ごとに算出した。化合物１および化合物２非添加時のシグナルを１００％、ＭＹＴ１タンパク質非添加時のシグナルを０％として、化合物１および化合物２の各濃度添加時の阻害率を算出し、ＩＣ５０を計算した結果を表９に記載した。１０μＭ以下のＩＣ５０を示す場合にＭＹＴ１タンパク質のＡＴＰ結合サイトに結合活性を示すと判断できる。
（４）ＭＹＴ１キナーゼ活性阻害試験
　ＭＹＴ１タンパク質によるＣＤＫ１タンパク質のＹ１５のリン酸化レベルをＥＬＩＳＡにて評価することで、化合物１および化合物２のＭＹＴ１キナーゼ活性阻害能を評価した。ＣｙｃＬｅｘ　Ｗｅｅ１　Ｋｉｎａｓｅ　Ａｓｓａｙ／Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ｋｉｔ　Ｖｅｒ．３（ＭＢＬ社製、ＣＹ－１１７２Ｖ３）のキットを使用した。Ｋｉｎａｓｅ　Ｂｕｆｆｅｒを用いて５ｎＭのＭＹＴ１タンパク質（Ｃａｒｎａｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を１０μＬ調整した。またＫｉｎａｓｅ　Ｂｕｆｆｅｒを用いて８３．３μＭのＡＴＰを３０μＬ調製した。また化合物１および化合物２をＫｉｎａｓｅ　Ｂｕｆｆｅｒを用いて各濃度に１０μＬずつ希釈した。キットのプレートに３０μＬのＡＴＰを添加し、その後１０μＬの化合物を添加した。さらに１０μＬのＭＹＴ１タンパク質希釈液を添加後混合し、室温で６０分間静置した。各ウェルから反応液を除き、Ｗａｓｈ　Ｂｕｆｆｅｒを用いてウェルの洗浄を行った。Ｗａｓｈ　Ｂｕｆｆｅｒを除いた後に１００μＬのＨＲＰ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ　Ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ａｎｔｉｂｏｄｙを添加し、室温にて６０分間静置した。その後ウェルから反応液を除き、Ｗａｓｈ　Ｂｕｆｆｅｒを用いてウェルの洗浄を行った。Ｗａｓｈ　Ｂｕｆｆｅｒを除いたのちにＳｕｂｓｔｒａｔｅ　Ｒｅａｇｅｎｔを１００μＬずつ各ウェルに添加し、室温にて８分間静置した。その後手順書に従いＳｔｏｐ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（１Ｎ硫酸）を１００μＬずつ各ウェルに添加した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）を用いて４５０ｎｍおよび５９０ｎｍにおける吸光度を測定した。４５０ｎｍにおける吸光度から５９０ｎｍにおける吸光度を減じ、各ウェルのＣＤＫ１タンパク質のリン酸化レベルを評価した。化合物１および化合物２非添加時のシグナルを１００％、ＭＹＴ１タンパク質非添加時のシグナルを０％として化合物１および化合物２の各濃度添加時の阻害率を算出し、ＩＣ５０を計算した結果を表９に記載した。１０μＭ以下のＩＣ５０を示す場合にＭＹＴ１タンパク質のキナーゼ活性阻害を示すと判断できる。
２．結果
　表９より化合物１および化合物２はＭＹＴ１のＡＴＰ結合サイトに対する結合アッセイにおいていずれも１０μＭ以下のＩＣ５０を示し、ＭＹＴ１タンパク質のＡＴＰ結合サイトに結合することが示唆された。またＭＹＴ１タンパク質のキナーゼ活性の阻害能を有する化合物、すなわちＭＹＴ１阻害剤であることが示唆された。
（実施例３：各種抗がん剤に対するＭＹＴ１阻害剤の併用抗がん活性試験）
１．実験材料及び方法
（１）細胞株
　ＭＤＡ－ＭＢ－１７５ＶＩＩ（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＨＣＣ３８（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＭＤＡ－ＭＢ－３６１（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＤＵ４４７５（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、Ｃｏｌｏ－８２４（ＣＬＳ　Ｃｅｌｌ　Ｌｉｎｅｓ　Ｓｅｒｖｉｃｅより譲渡を受けた）、ＭＤＡ－ＭＢ－１５７（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）（いずれも乳がん株）、ＨＬＣ－１（理化学研究所より譲渡を受けた）、ＥＫＶＸ（ＮＣＩより譲渡を受けた）、ＮＣＩ－Ｈ１３９５（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＤＭＳ１１４（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＳＷ１２７１（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＮＣＩ－Ｈ１１５５（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、Ｌｕ６５（ＪＣＲＢより譲渡を受けた、ＪＣＲＢ００７９、Ｈｉｒｏｈａｓｈｉ，Ｓ．およびＳｉｍｏｓａｔｏ，Ｙ．樹立）、ＮＣＩ－Ｈ２２２８（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＮＣＩ－Ｈ５９６（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＮＣＩ－Ｈ４４６（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＣｈａＧｏ－Ｋ－１（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）（いずれも肺がん株）、ＲＴ－４（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＨＴ－１１９７（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＴＣＣＳＵＰ（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、５６３７（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）（いずれも膀胱がん株）、ＯＶＭＡＮＡ（ＪＣＲＢより譲渡を受けた、ＪＣＲＢ１０４５、Ｇｏｒａｉ，Ｉら樹立）、ＲＭＧ－Ｉ（ＪＣＲＢより譲渡を受けた、ＩＦＯ５０３１５、Ｎｏｚａｗａ，Ｓら樹立）、ＮＣＩ：ＯＶＣＡＲ－３（ＡＴＣＣより譲渡を受けた）（いずれも卵巣がん株）を本発明の評価に使用した。
　ＭＤＡ－ＭＢ－１７５ＶＩＩ、ＨＣＣ３８、ＭＤＡ－ＭＢ－３６１、ＨＬＣ－１、ＥＫＶＸ、ＮＣＩ－Ｈ１３９５、ＤＭＳ１１４、ＳＷ１２７１、ＲＴ－４、ＨＴ－１１９７、ＯＶＭＡＮＡ、ＲＭＧ－ＩはＲＢ１遺伝子の変異および欠失を有さない野生型のがん細胞株であり、これらの細胞株ではＲＢ１が機能している。ＤＵ４４７５、Ｃｏｌｏ－８２４、ＭＤＡ－ＭＢ－１５７、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、ＣｈａＧｏ－Ｋ－１、ＴＣＣＳＵＰ、ＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３はＲＢ１遺伝子が欠失しているがん細胞株であり、ＮＣＩ－Ｈ１１５５、Ｌｕ６５、ＮＣＩ－Ｈ５９６、５６３７はＲＢ１遺伝子に短縮型の欠失変異を有するがん細胞株であり、ＮＣＩ－Ｈ２２２８、ＮＣＩ－Ｈ４４６はＲＢ１遺伝子のスプライシング部位に変異を有するがん細胞株であり、これらの細胞株ではＲＢ１の機能低下が生じている。これらのがん細胞株と遺伝子変異の情報は表１０に要約される。
１　Ｎａｔｕｒｅ．　２０１９　Ｍａｙ；５６９（７７５７）：５０３－５０８．
２　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｄｅｌ　Ｐａｓｓｐｏｒｔｓ　（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｅｌｌｍｏｄｅｌｐａｓｓｐｏｒｔｓ．ｓａｎｇｅｒ．ａｃ．ｕｋ／，　２０２２／１２／２７　ａｃｃｅｓｓ）
３　Ｎａｔｕｒｅ．　２０１２　Ｍａｒ　２８；４８３（７３９１）：６０３－７．
（２）ＭＹＴ１阻害剤添加時のおける各種抗がん剤の細胞障害試験
　ペメトレキセド（東京化成工業（株）製）、ゲムシタビン（日本化薬（株）製）、カルボプラチン（サンド社製）、ＳＮ－３８（イリノテカンの活性代謝物、トポイソメラーゼＩ阻害剤、東京化成工業（株）製）、サシツズマブゴビテカン（ペイロードとしてＳＮ－３８を含み、Ｔｒｏｐ２を認識する抗体薬物複合体、ＭｅｄＣｈｅｍ　Ｅｘｐｒｅｓｓ社製）、ＤＸｄ（抗体薬物複合体用エクサテカン誘導体、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ＭｅｄＣｈｅｍ　Ｅｘｐｒｅｓｓ社製）、トラスツズマブデルクステカン（ペイロードとしてＤＸｄを含み、ＨＥＲ２を認識する抗体薬物複合体、第一三共（株）製）を評価に用いた。
　Ｅｃｈｏ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ社製）を使用して、各濃度のペメトレキセド（０．０１９５μＭ～５．００μＭ、公比２）、ゲムシタビン（０．８３５ｎＭ～２１４ｎＭ、公比２）、カルボプラチン（０．７８１μＭ～２００μＭ、公比２）、ＳＮ－３８（０．６１０ｎＭ～１５６ｎＭ、公比２）、サシツズマブゴビテカン（ＳＧ）（０．１９５ｎＭ～５０．０ｎＭ、公比２）、ＤＸｄ（０．１９５ｎＭ～５０．０ｎＭ、公比２）、またはトラスツズマブデルクステカン（Ｔ－ＤＸｄ）（１．９５ｎＭ～５００ｎＭ、公比２）をｃｅｌｌ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｐｌａｔｅの各ウェルに添加した。また、対照として、各種抗がん剤の希釈に用いた溶媒のみを空のウェルに添加した。
　ＭＹＴ１阻害剤（化合物１および化合物２）いずれに関しても（４．８８ｎＭ～５．００μＭ、公比２）Ｅｃｈｏ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ社製）を使用して上記の各種抗がん剤が添加されたｃｅｌｌ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｐｌａｔｅに添加することで各種抗がん剤の各濃度と各種ＭＹＴ１阻害剤の各濃度の組み合わせを作成した。また、対照として、各種ＭＹＴ１阻害剤の希釈に用いたＤＭＳＯのみを空のウェルに添加した。
　上記プレートに表１１に要約される条件で培養された各種細胞を表１２に要約される細胞数ずつ播種し、３７℃でインキュベーションを行った。ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、ＳＮ－３８、サシツズマブゴビテカン（ＳＧ）、ＤＸｄ、トラスツズマブデルクステカン（Ｔ－ＤＸｄ）をそれぞれ７日間、４日間、４日間、４日間、４もしくは５日間、４日間、５日間インキュベーションした後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ２．０　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を添加し、Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ　Ｐｌａｔｅ　Ｒｅａｄｅｒ　ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｘｃｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）を用いて発光強度を測定することで細胞数のモニタリングに用いた。細胞の生存率は対照ウェルのシグナルを１００％として算出し、細胞障害活性は１００％の値から生存率を引くことで表される。化合物１は１５６ｎＭ、化合物２は３１３ｎＭにおいて以下の併用効果の評価を行い、化合物１、化合物２単剤処理条件での生存率が８０％を下回った場合は、ＭＹＴ１阻害剤濃度を公比２で下げ、生存率が８０％以上となる濃度における併用効果を評価した。
　ＭＹＴ１阻害剤非添加ウェルにおける各化学療法剤の各濃度の細胞障害活性、および化学療法剤非添加ウェルにおける各ＭＹＴ１阻害剤の各濃度の細胞障害活性に基づき、化学療法剤とＭＹＴ１阻害剤の種々の組合せにおける併用効果の指標となるブリス独立性に基づくＢｌｉｓｓスコアを算出した（非特許文献９参照）。また、ブリス独立性とは異なる併用効果の指標となるＨＳＡスコアを算出した（非特許文献９参照）。Ｂｌｉｓｓスコアの最大値、ＨＳＡスコアの最大値、およびそのＭＹＴ１阻害剤の濃度を表１３に要約した。最大値が０を下回った場合には各スコアを０．００とした。
　図６～図１２にＲＢ１遺伝子が野生型であり、ＲＢ１が機能している細胞株とＲＢ１遺伝子に変異または欠失が生じＲＢ１機能低下が生じている細胞株ごとにＢｌｉｓｓスコアの最大値、ＨＳＡスコアの最大値をプロットし、スチューデントのt検定を行い、ｐ値を算出した。ｐ値に基づき、アスタリスクを各図に記載した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
２．結果
（１）ペメトレキセド
　表１３および図６に示すように、ＲＢ１遺伝子の変異または欠失が認められ、ＲＢ１の機能低下が生じている肺がん細胞株では、ＲＢ１遺伝子の変異および欠失が認められないＲＢ１が機能しているがん細胞株と比較して、化合物１および化合物２のいずれのＭＹＴ１阻害剤処理時もペメトレキセドによる細胞障害活性のＢｌｉｓｓスコアおよびＨＳＡスコアが有意に高いことが確認された。
　これらの結果から、ＲＢ１遺伝子の変異または欠失が認められるＲＢ１の機能低下が生じている肺がんをはじめとするがんにおいてＭＹＴ１阻害剤を投与することで、ペメトレキセドをはじめとする化学療法剤の細胞障害活性を効果的に増強できることが明らかとなった。
（２）ゲムシタビン
　表１３および図７に示すように、ＲＢ１遺伝子の変異または欠失が認められ、ＲＢ１の機能低下が生じている肺がん、乳がん、膀胱がん、卵巣がん細胞株では、ＲＢ１遺伝子の変異および欠失が認められないＲＢ１が機能しているがん細胞株と比較して、化合物１および化合物２のいずれのＭＹＴ１阻害剤処理時もゲムシタビンによる細胞障害活性のＢｌｉｓｓスコアおよびＨＳＡスコアが有意に高いことが確認された。
　これらの結果から、ＲＢ１遺伝子の変異または欠失が認められるＲＢ１の機能低下が生じている肺がん、乳がん、膀胱がん、卵巣がんをはじめとするがんにおいてＭＹＴ１阻害剤を投与することで、ゲムシタビンをはじめとする化学療法剤の細胞障害活性を効果的に増強できることが明らかとなった。
（３）カルボプラチン
　表１３および図８に示すように、ＲＢ１遺伝子の変異または欠失が認められ、ＲＢ１の機能低下が生じている肺がん、乳がん、膀胱がん、卵巣がん細胞株では、ＲＢ１遺伝子の変異および欠失が認められないＲＢ１が機能しているがん細胞株と比較して、化合物１および化合物２のいずれのＭＹＴ１阻害剤処理時もカルボプラチンによる細胞障害活性のＢｌｉｓｓスコアおよびＨＳＡスコアが有意に高いことが確認された。
　これらの結果から、ＲＢ１遺伝子の変異または欠失が認められるＲＢ１の機能低下が生じている肺がん、乳がん、膀胱がん、卵巣がんをはじめとするがんにおいてＭＹＴ１阻害剤を投与することで、カルボプラチンをはじめとする化学療法剤の細胞障害活性を効果的に増強できることが明らかとなった。
（４）ＳＮ－３８
　表１３および図９に示すように、ＲＢ１遺伝子の変異または欠失が認められ、ＲＢ１の機能低下が生じている肺がん、乳がん、卵巣がん細胞株では、ＲＢ１遺伝子の変異および欠失が認められないＲＢ１が機能しているがん細胞株と比較して、化合物１および化合物２のいずれのＭＹＴ１阻害剤処理時もＳＮ－３８による細胞障害活性のＢｌｉｓｓスコアおよびＨＳＡスコアが有意に高いことが確認された。
　これらの結果から、ＲＢ１遺伝子の変異または欠失が認められるＲＢ１の機能低下が生じている肺がん、乳がん、卵巣がんをはじめとするがんにおいてＭＹＴ１阻害剤を投与することで、ＳＮ－３８をはじめとする化学療法剤の細胞障害活性を効果的に増強できることが明らかとなった。
（５）サシツズマブゴビテカン（ＳＧ）
　表１３および図１０に示すように、ＲＢ１遺伝子の変異または欠失が認められ、ＲＢ１の機能低下が生じている肺がん、乳がん細胞株では、ＲＢ１遺伝子の変異および欠失が認められないＲＢ１が機能しているがん細胞株と比較して、化合物１および化合物２のいずれのＭＹＴ１阻害剤処理時もサシツズマブゴビテカン（ＳＧ）による細胞障害活性のＢｌｉｓｓスコアおよびＨＳＡスコアが有意に高いことが確認された。
　これらの結果から、ＲＢ１遺伝子の変異または欠失が認められるＲＢ１の機能低下が生じている肺がん、乳がんをはじめとするがんにおいてＭＹＴ１阻害剤を投与することで、ＳＮ－３８をはじめとする化学療法剤がペイロードとして使用される抗体薬物複合体による細胞障害活性を効果的に増強できることが明らかとなった。
（６）ＤＸｄ
　表１３および図１１に示すように、ＲＢ１遺伝子の変異または欠失が認められ、ＲＢ１の機能低下が生じている肺がん、乳がん、卵巣がん細胞株では、ＲＢ１遺伝子の変異および欠失が認められないＲＢ１が機能しているがん細胞株と比較して、化合物１および化合物２のいずれのＭＹＴ１阻害剤処理時もＤＸｄによる細胞障害活性のＢｌｉｓｓスコアおよびＨＳＡスコアが有意に高いこと確認した。
　これらの結果から、ＲＢ１遺伝子の変異または欠失が認められるＲＢ１の機能低下が生じている肺がん、乳がん、卵巣がんをはじめとするがんにおいてＭＹＴ１阻害剤を投与することで、ＤＸｄをはじめとする化学療法剤による細胞障害活性を効果的に増強できることが明らかとなった。
（７）トラスツズマブデルクステカン（Ｔ－ＤＸｄ）
　表１３および図１２に示すように、ＲＢ１遺伝子の変異または欠失が認められ、ＲＢ１の機能低下が生じている乳がん細胞株では、ＲＢ１遺伝子の変異および欠失が認められないＲＢ１が機能しているがん細胞株と比較して、化合物１および化合物２のいずれのＭＹＴ１阻害剤処理時もトラスツズマブデルクステカン（Ｔ－ＤＸｄ）による細胞障害活性のＢｌｉｓｓスコアおよびＨＳＡスコアが有意に高いこと確認した。
　これらの結果から、ＲＢ１遺伝子の変異または欠失が認められるＲＢ１の機能低下が生じている乳がんをはじめとするがんにおいてＭＹＴ１阻害剤を投与することで、ＤＸｄをはじめとする化学療法剤がペイロードとして使用される抗体薬物複合体による細胞障害活性を効果的に増強できることが明らかとなった。
（実施例４：Ｉｎ　ｖｉｖｏにおけるゲムシタビンに対するＭＹＴ１阻害剤の併用抗がん活性試験）
１．実験材料及び方法
（１）ＤＵ４４７５担癌マウスに対する化合物１とゲムシタビンの併用薬効試験
　Ｉｎ　ｖｉｖｏで、ＲＢ１機能低下がんに対するＭＹＴ１阻害剤の抗がん剤との併用効果を検討するために、ＤＵ４４７５を移植したマウスに対するゲムシタビン単独投与、化合物１単独投与、またはその併用投与を行った。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにてＤＵ４４７５を培養した後にマウスへの移植当日に細胞を回収し、Ｈａｎｋｓ’Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製、商品コード：Ｈ９２６９）で希釈したＭａｔｒｉｇｅｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、商品コード：３５６２３４）溶液（最終濃度５０％）に細胞を２．５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁した。調製した細胞懸濁液を、ＢＡＬＢ／ｃ－ｎｕ／ｎｕマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ－Ｆｏｘｎ１＜ｎｕ＞／ＣｒｌＣｒｌｊ、Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ社製）の鼠蹊部に０．２ｍＬずつ移植した。
　次いで、腫瘍（がん細胞）の生着が確認できたマウス（ＤＵ４４７５担癌マウス）に対して、１０％ＤＭＳＯ（和光純薬工業（株）製、商品コード：０４３－０７２１６）、１０％　Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製、商品コード：Ｃ５１３５）、１５％ポリエチレングリコール４００（和光純薬工業（株）製、商品コード：１６１－０９０６５）、及び１５％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（日本食品化工社製、商品コード：７５８５－３９－９）の混合液に懸濁した化合物１を、１日１回、１００ｍｇ／ｋｇにて１２日間経口投与、または生理食塩水にてゲムシタビン（日本化薬（株）製）をを希釈し、６０ｍｇ／ｋｇにて４日に１回、計２回腹腔内投与、またはこれらの併用投与を行った。
　移植後７日目より各種薬剤の投与を開始し、１５日目まで腫瘍の体積を測定した。腫瘍の体積は、電子ノギス（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ社製、商品コード：ＣＤ－１５ＡＸ）を用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、最小二乗法によってそれぞれ算出した。また、薬剤投与を行わないＤＵ４４７５担癌マウス（薬剤非投与群）についても同様に腫瘍体積を測定した。
　薬剤非投与群、化合物１単独投与群、ゲムシタビン単独投与群、併用群における、ＤＵ４４７５の移植後の腫瘍体積の経時変化を図１３に示す。移植後１５日目の各群の腫瘍体積に対してスチューデントのｔ検定による両側検定を行い、ｐ値（有意水準：５％）を算出した。まず薬剤非投与群とゲムシタビン単独投与群間に腫瘍体積の差があるかを比較した。次に化合物１単独投与群と併用投与群間に腫瘍体積の差があるかを比較した。有意な差が認められた場合に、ゲムシタビン単独投与群と併用投与群間に腫瘍体積の差があるかに関しても比較した。ｐ値に基づき、アスタリスクを各図に記載した（ｎ．ｓ．：ｐ≧０．０５、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
（２）ＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３担癌マウスに対する化合物１とゲムシタビンの併用薬効試験
　Ｉｎ　ｖｉｖｏで、ＲＢ１機能低下がんに対するＭＹＴ１阻害剤の抗がん剤との併用効果を検討するために、ＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３を移植したマウスに対する、ゲムシタビン単独投与、化合物１単独投与、またはその併用投与を行った。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにてＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３を培養した後にマウスへの移植当日に２．５ｇ／Ｌ－Ｔｒｉｐｓｉｎ／１ｍｍｏｌ－ＥＤＴＡ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ナカライテスク社製、商品コード：３５５５４－６４）を用いて回収し、Ｈａｎｋｓ’Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製、商品コード：Ｈ９２６９）で希釈したＭａｔｒｉｇｅｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、商品コード：３５６２３４）溶液（最終濃度５０％）に細胞を２．５×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁した。調製した細胞懸濁液を、ＢＡＬＢ／ｃ－ｎｕ／ｎｕマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ－Ｆｏｘｎ１＜ｎｕ＞／ＣｒｌＣｒｌｊ、Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ社）の鼠蹊部に０．２ｍＬずつ移植した。
　次いで、腫瘍（がん細胞）の生着が確認できたマウス（ＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３担癌マウス）に対して、１０％ＤＭＳＯ（和光純薬工業（株）製、商品コード：０４３－０７２１６）、１０％　Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製、商品コード：Ｃ５１３５）、１５％ポリエチレングリコール４００（和光純薬工業（株）製、商品コード：１６１－０９０６５）、及び１５％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（日本食品化工社製、商品コード：７５８５－３９－９）の混合液に懸濁した化合物１を、１日１回、１００ｍｇ／ｋｇにて１４日間経口投与、生理食塩水にてゲムシタビン（日本化薬（株）製）を希釈し、６０ｍｇ／ｋｇにて７日に１回、計２回腹腔内投与、またはこれらの併用投与を行った。
　移植後３８日目より各種薬剤の投与を開始し、全群に対して３８～５２日目まで腫瘍の体積を測定した。腫瘍体積は、電子ノギス（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ社製、商品コード：ＣＤ－１５ＡＸ）を用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、最小二乗法によってそれぞれ算出した。また、薬剤投与を行わないＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３担癌マウス（薬剤非投与群）についても同様に腫瘍体積を測定した。
　薬剤非投与群、化合物１単独投与群、ゲムシタビン単独投与群、併用投与群における、ＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３の移植後の腫瘍体積の経時変化を図１４に示す。
　移植後５２日目の各群の腫瘍体積に対してスチューデントのｔ検定による両側検定を行い、ｐ値（有意水準：５％）を算出した。まず薬剤非投与群とゲムシタビン単独投与群間に腫瘍体積の差があるかを比較した。次に化合物１単独投与群と併用投与群間に腫瘍体積の差があるかを比較した。有意な差が認められた場合に、ゲムシタビン単独投与群と併用投与群の腫瘍体積に差があるかに関しても比較した。ｐ値に基づき、アスタリスクを各図に記載した（ｎ．ｓ．：ｐ≧０．０５、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
２．結果
　図１３に示すように、ＲＢ１機能低下が生じている乳がん株であるＤＵ４４７５を用いたｉｎ　ｖｉｖｏ実験において、ゲムシタビン単独投与群は、薬剤非投与群と比較して有意な腫瘍体積の差はなく、ＤＵ４４７５モデルはゲムシタビン投与により顕著な薬効を示さないモデルであることが示唆された。また、併用投与群は、化合物１単独投与群と比べて有意に腫瘍体積が小さかった。また併用投与群はゲムシタビン単独投与群と比べて、有意に腫瘍体積が小さかった。
　これらのことからゲムシタビンが薬効を示さないモデルにおいても、化合物１とゲムシタビンを併用することで有意に強い併用抗腫瘍効果を発揮することが示唆された。また図１４に示すように、ＲＢ１機能低下が生じている卵巣がん株であるＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３細胞を用いたｉｎ　ｖｉｖｏ実験において、ゲムシタビン単独投与群は薬剤非投与群と比較して有意に腫瘍体積が小さかった。このことからＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３細胞は、ゲムシタビン投与により薬効を示すモデルであることが示唆された。また、併用投与群は、化合物１単独投与群と比べて有意に腫瘍体積が小さかった。また併用投与群はゲムシタビン単独投与群と比べて、有意に腫瘍体積が小さかった。これらのことから、ゲムシタビンが薬効を示すモデルにおいても、化合物１とゲムシタビンを併用することで有意に強い併用抗腫瘍効果を発揮することが示唆された。
（実施例５：低リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性であるがん細胞株、および過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性であるがん細胞株における、ＭＹＴ１阻害剤添加時のゲムシタビンの細胞障害試験）
１．実験材料および方法
（１）細胞株
　ＲＭＧ－Ｉ（卵巣がん株、ＪＣＲＢより譲渡を受けた、ＩＦＯ５０３１５、Ｎｏｚａｗａ，Ｓらが樹立）、ＯＶＴＯＫＯ（卵巣がん株、ＪＣＲＢより譲渡を受けた、ＪＣＲＢ１０４８、Ｇｏｒａｉ，Ｉらが樹立）、ＯＶＭＡＮＡ（卵巣がん株、ＪＣＲＢより譲渡を受けた、ＪＣＲＢ１０４５、Ｇｏｒａｉ，Ｉらが樹立）、ＥＳ－２（卵巣がん株、ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＪＨＯＣ－５（卵巣がん株、理化学研究所より譲渡を受けた）、ＰＡ－１（卵巣がん株、ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５ＶＩＩ（乳がん株、ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＮＣＩ－Ｈ１３９５（肺がん株、ＡＴＣＣより譲渡を受けた）、ＲＴ－４（膀胱がん株、ＡＴＣＣより譲渡を受けた）を評価に使用した。
　ＲＭＧ－Ｉ、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５ＶＩＩ、ＮＣＩ－Ｈ１３９５、ＯＶＴＯＫＯ、ＯＶＭＡＮＡ、ＲＴ－４、ＥＳ－２、ＪＨＯＣ－５、ＰＡ－１はＲＢ１遺伝子の変異および欠失を有さないＲＢ１野生型のがん細胞株であり、これらの細胞株ではＲＢ１が発現している。
　ＲＭＧ－ＩはＣＣＮＥ１増幅細胞株であり、ＣＣＮＥ１の機能が亢進している。ＭＤＡ－ＭＢ－１７５ＶＩＩ、ＮＣＩ－Ｈ１３９５、ＯＶＴＯＫＯ、ＯＶＭＡＮＡ、ＲＴ－４、ＥＳ－２、ＪＨＯＣ－５、ＰＡ－１はＣＣＮＥ１の遺伝子変異および増幅を有さないＲＢ１野生型のがん細胞株であり、これらの細胞株ではＣＣＮＥ１の機能は亢進していない。
　ＲＭＧ－Ｉ、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５ＶＩＩ、ＮＣＩ－Ｈ１３９５、ＯＶＴＯＫＯ、ＯＶＭＡＮＡ、ＲＴ－４、ＥＳ－２、ＪＨＯＣ－５、ＰＡ－１はＦＢＸＷ７遺伝子の変異および欠失を有さない野生型のがん細胞株であり、これらの細胞株ではＦＢＸＷ７が機能している。
　ＯＶＴＯＫＯはＰＰＰ２Ｒ１Ａ遺伝子のＲ１８３Ｇ変異を有する細胞株であり、非特許文献１１よりＰＰＰ２Ｒ１Ａの機能低下が生じているがん細胞株である。ＲＭＧ－Ｉ、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５ＶＩＩ、ＮＣＩ－Ｈ１３９５、ＯＶＭＡＮＡ、ＲＴ－４、ＥＳ－２、ＪＨＯＣ－５、ＰＡ－１はＰＰＰ２Ｒ１Ａ遺伝子の変異および欠失を有さないＰＰＰ２Ｒ１Ａ野生型のがん細胞株であり、これらの細胞株ではＰＰＰ２Ｒ１Ａは機能している。
　これらのがん細胞株と遺伝子変異の情報は表１４に要約される。
 
（２）各がん細胞株のＲＢ１タンパク質のリン酸化レベルの評価
　ＰｈｏｓＳＴＯＰＴＭ（Ｒｏｃｈｅ社製、４９０６８４５００１）１錠を１ｍＬのＭｉｌｌｉＱに溶解し、１０ｘＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ溶液を調製した。ｃＯｍｐｌｅｔｅＴＭプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ社製、１１６９７４９８００１）１錠を１ｍＬのＭｉｌｌｉＱに溶解し、２５ｘＰｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ溶液を調製した。１０ｘＣｅｌｌ　Ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｅｌｌ　Ｓｉｎｇａｌｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製：＃９８０３）、１０ｘＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ溶液、２５ｘＰｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ溶液、ＭｉｌｌｉＱを用いて、細胞溶解用バッファー（１ｘＣｅｌｌ　Ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ、１ｘＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ溶液、１ｘＰｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ溶液）を調製し、氷冷した。
　各がん細胞株を表１５に記載した条件でそれぞれ培養し、細胞表面をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、Ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ社製：１４２４９－２４）で洗浄した後にスクレイパーにて細胞を回収した後に細胞溶解バッファーで懸濁をし、懸濁した後に１５分氷上にてインキュベートした。その後４℃にて１０分間１５０００ｒｐｍ遠心を行い、上清を回収した。回収した上清はＤｉｒｅｃｔ　ＤｅｔｅｃｔＴＭスペクトロメーター（Ｍｅｒｃｋ社製）を用いてタンパク質濃度の定量を行った。各細胞株のタンパク質抽出液および試料緩衝液（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ用、６倍濃縮、還元剤含有）（Ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ社製：０９４９９－１４）およびＭｉｌｌｉＱを用いて、各細胞株のウェスタンブロッティング用サンプル（１μｇ／μＬもしくは０．５μｇ／μＬタンパク質終濃度、１倍試料緩衝液）を調製した。
　各サンプルをタンパク質の量が等しくなるように、スーパーセップＴＭエース、５－２０％、１７ウェル（富士フィルム和光純薬社製：＃１９４－１５０２１）にアプライし、ＳＤＳ－ＰＡＧＥバッファー、ｐＨ８．５（富士フィルム和光純薬社製：＃１９２－１６８０１）にてＳＤＳ－ＰＡＧＥを行った。その後、トランスブロットＴｕｒｂｏ転写パックＰＶＤＦ（ミニ）（バイオ・ラッド社製：＃１７０４１５６）に転写し、バレットブロッキングワン（Ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ社製：１３７７９－０１）を用いて室温にて３０分間ブロッキングを行った。Ｓｉｇｎａｌ　Ｅｎｈａｎｃｅｒ　ＨＩＫＡＲＩ　ｆｏｒ　Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｂｌｏｔｔｉｎｇ　ａｎｄ　ＥＬＩＳＡ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ａ（Ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ社製：０２２７２－７４）を用いて１次抗体を希釈し、Ｓｉｇｎａｌ　Ｅｎｈａｎｃｅｒ　ＨＩＫＡＲＩ　ｆｏｒ　Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｂｌｏｔｔｉｎｇ　ａｎｄ　ＥＬＩＳＡ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｂ（Ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ社製：０２２９７－６４）を用いて２次抗体を希釈し、順にブロッティングを行った。使用した抗体および希釈率を表１６に示す。
　検出には、ＰｉｅｒｃｅＴＭ　ＥＣＬ　Ｐｌｕｓ　Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｂｌｏｔｔｉｎｇ　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｃｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製：３２１３２）を用いた。図１５は、ＣｈｅｍｉＤｏｃ　Ｔｏｕｃｈ　ＭＰ（バイオ・ラッド社製）を用いて得られたブロッティングの結果である。ＩｍａｇｅＬａｂ（バイオ・ラッド社製）を用いてウェスタンブロッティングで検出されたバンド強度を定量し、ＧＡＰＤＨ（ハウスキーピング遺伝子）の定量値に対する各種バンド強度の値（相対値）を算出し、最も低い値を示す細胞株の数値を１としたときの各細胞株の相対値（リン酸化レベル）を表１７に示す。
　表１７から、ＲＢ１タンパク質のＴ８２６、Ｔ８２１、Ｓ８０７および/またはＳ８１１、Ｓ７８０、Ｔ３７３、あるいはＴ３５６のリン酸化レベルは、ＥＳ－２、ＪＨＯＣ－５、ＰＡ－１の３細胞株はＲＭＧ－Ｉ、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５ＶＩＩ、ＮＣＩ－Ｈ１３９５、ＯＶＴＯＫＯ、ＯＶＭＡＮＡ、ＲＴ－４の６細胞株のいずれの細胞株と比較しても高いことがわかった。一般的に、アミノ酸残基のリン酸化レベルが高い場合、当該アミノ酸残基がリン酸化されているタンパク質を高発現していると判断できる。したがって、ＥＳ－２、ＪＨＯＣ－５、およびＰＡ－１の３細胞株は、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性の細胞株であると判断した。また、ＲＭＧ－Ｉ、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５ＶＩＩの２細胞株は、Ｓ７９５、Ｓ７８８、Ｔ２５２以外のアミノ酸残基のリン酸化レベルがＥＳ－２、ＪＨＯＣ－５、ＰＡ－１の３細胞株と比較して低いことが分かった。さらに、ＮＣＩ－Ｈ１３９５、ＯＶＴＯＫＯ、ＯＶＭＡＮＡ、ＲＴ－４の４細胞株は、測定したすべてのアミノ酸残基におけるリン酸化レベルがＥＳ－２、ＪＨＯＣ－５、ＰＡ－１の３細胞株と比較して低いことが分かった。以下、これらのＲＭＧ－Ｉ、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５ＶＩＩ、ＮＣＩ－Ｈ１３９５、ＯＶＴＯＫＯ、ＯＶＭＡＮＡ、ＲＴ－４の６細胞株を「低リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性である」群として解析を行った。
（３）卵巣がん細胞株におけるＥ２Ｆ３遺伝子の発現量の解析
　DepMap portal（URL: https://depmap.org/portal/ [２０２３年７月１４日検索]）よりExpression Public 23Q2をダウンロードし、各細胞株のＥ２Ｆ３遺伝子の発現量を表１８に示した。低リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性である、又は、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性であると判断された細胞株それぞれにおけるＥ２Ｆ３遺伝子の発現量をプロットし、スチューデントのｔ検定を行い、ｐ値を算出し、その値に基づき、図１６に記載した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１）。
（４）ＭＹＴ１阻害剤添加時におけるゲムシタビンの細胞障害試験
　ゲムシタビン（日本化薬（株）製）を評価に用いた。Ｅｃｈｏ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ社製）を使用して、各濃度のゲムシタビン（０．８３５ｎＭ～２１４ｎＭ、公比２）をｃｅｌｌ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｐｌａｔｅの各ウェルに添加した。また、対照として、各種抗がん剤の希釈に用いた溶媒のみを空のウェルに添加した。ＭＹＴ１阻害剤（化合物１および化合物２、４．８８ｎＭ～５．００μＭ、公比２）いずれに関しても、Ｅｃｈｏ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ社製）を使用して上記のゲムシタビンが添加されたｃｅｌｌ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｐｌａｔｅに添加することで各種抗がん剤の各濃度と各種ＭＹＴ１阻害剤の各濃度の組み合わせを作製した。また、対照として、各種ＭＹＴ１阻害剤の希釈に用いたＤＭＳＯのみを空のウェルに添加した。
　表１５に要約される条件で培養された各種細胞を表１９に要約される細胞数ずつ上記プレートに播種し、３７℃でインキュベーションを行った。４日間インキュベーションした後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ２．０　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を培養液に添加し、Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ　Ｐｌａｔｅ　Ｒｅａｄｅｒ　ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｘｃｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）を用いて発光強度を測定することで、細胞数をモニタリングした。細胞の生存率は対照ウェルのシグナルを１００％として算出し、細胞障害活性は１００％の値から生存率を引くことで表される。化合物１は１５６ｎＭ、化合物２は３１３ｎＭにおいて以下のとおり併用効果を評価した。化合物１単剤または化合物２単剤処理条件での生存率が７５％を下回った場合は、ＭＹＴ１阻害剤濃度を公比２で下げ、生存率が７５％以上となる濃度における併用効果を評価した。
　ＭＹＴ１阻害剤非添加ウェルにおけるゲムシタビンの各濃度の細胞障害活性、およびゲムシタビン非添加ウェルにおける各ＭＹＴ１阻害剤の各濃度の細胞障害活性に基づき、ゲムシタビンとＭＹＴ１阻害剤の種々の組合せにおける併用効果の指標として、ブリス独立性に基づくＢｌｉｓｓスコアを算出した（非特許文献９参照）。また、ブリス独立性とは異なる併用効果の指標として、ＨＳＡスコアを算出した（非特許文献９参照）。Ｂｌｉｓｓスコアの最大値、ＨＳＡスコアの最大値、およびそのＭＹＴ１阻害剤の濃度を表２０に要約した。最大値が０を下回った場合には各スコアを０．００とした。各スコアは有効数字３桁にて算出した。
　低リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性である、又は、細胞株と過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性であると判断された細胞株それぞれにおけるＢｌｉｓｓスコアの最大値、ＨＳＡスコアの最大値をプロットし、スチューデントのｔ検定を行い、ｐ値を算出した。結果を図１７に示す。ｐ値に基づき、アスタリスクを図１７に記載した（ｎ．ｓ．：ｐ≧０．０５、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
２．結果
　表１４より、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現は、ＲＢ１、ＣＣＮＥ１、ＦＢＸＷ７、およびＰＰＰ２Ｒ１Ａの遺伝子変異、増幅または欠失に依存しないことが示唆された。
　ＲＢ１タンパク質は、Ｇ１期からＳ期への移行を促進する転写因子であるＥ２Ｆタンパク質の活性を抑制することでＧ１／Ｓチェックポイントの役割を担うが、過リン酸化を受けることによりＥ２Ｆタンパク質に対する抑制機能の低下が生じることが知られている（非特許文献１２）。
　Ｅ２Ｆ転写因子の標的因子にはＥ２Ｆ遺伝子が含まれており、正のフィードバックが存在することが知られている（非特許文献１３）。このことから、Ｅ２Ｆ遺伝子の発現量は、Ｓ期への移行およびＲＢ１タンパク質の機能低下の指標となることが示唆される。
　表１９および図１６により、低リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性である卵巣がん細胞株と比較して、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性である卵巣がん細胞株では、Ｅ２Ｆ３遺伝子の発現量が有意に高いことから、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性である卵巣がん細胞株では、ＲＢ１タンパク質の機能低下が生じていることが示唆された。
　表２０および図１７に示すように、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が認められたがん細胞株では、低リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性であるがん細胞株と比較して、化合物１および化合物２のいずれかのＭＹＴ１阻害剤処理時にもゲムシタビンによる細胞障害活性のＢｌｉｓｓスコアおよびＨＳＡスコアが有意に高いことが確認された。
　これらの結果から、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性であると判断されたがんは、ＲＢ１タンパク質の機能低下が生じており、これらにＭＹＴ１阻害剤を投与することで、ゲムシタビンをはじめとする化学療法剤の細胞障害活性を相乗的に増強できることが明らかとなった。
（実施例６：過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性のがんに対する、ｉｎ　ｖｉｖｏにおけるゲムシタビンとＭＹＴ１阻害剤との併用投与による抗がん活性試験）
１．実験材料および方法
（１）ＥＳ－２担癌マウスに対する化合物１とゲムシタビンの併用薬効試験
　Ｉｎ　ｖｉｖｏで、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性のがんに対するＭＹＴ１阻害剤と抗がん剤との併用効果を検討するために、ＥＳ－２（前述の通り、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性であると判断された細胞株）を移植したマウスを４つに群分けし、３つの群のマウスにそれぞれ、ゲムシタビン単独投与、化合物１単独投与、またはゲムシタビンと化合物１の併用投与を行った。残りの１群は、薬剤を投与しなかった（薬剤非投与群）。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにてＥＳ－２を培養した後にマウスへの移植当日に細胞を回収し、Ｈａｎｋｓ’　Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製、商品コード：Ｈ９２６９）で希釈したＭａｔｒｉｇｅｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、商品コード：３５６２３４）溶液（最終濃度５０％）に細胞を５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁した。調製した細胞懸濁液を、ＢＡＬＢ／ｃ－ｎｕ／ｎｕマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ－Ｆｏｘｎ１＜ｎｕ＞／ＣｒｌＣｒｌｊ、Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ社製）の鼠蹊部に０．２ｍＬずつ移植した。
　次いで、１０％ＤＭＳＯ（和光純薬工業（株）製、商品コード：０４３－０７２１６）、１０％　Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製、商品コード：Ｃ５１３５）、１５％ポリエチレングリコール４００（和光純薬工業（株）製、商品コード：１６１－０９０６５）、及び１５％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（日本食品化工社製、商品コード：７５８５－３９－９）を混合して混合液を調製した。腫瘍（がん細胞）の生着が確認できたマウス（ＥＳ－２担癌マウス）に対して、化合物１を上記混合液に懸濁し、１日１回、３０ｍｇ／ｋｇにて１４日間経口投与するか、または生理食塩水で希釈したゲムシタビン溶液（日本化薬（株）製）を、６０ｍｇ／ｋｇにて７日に１回、計２回腹腔内投与するか、またはこれらの併用投与を行った。併用投与群では、上記と同様にして、混合液に懸濁した化合物１を経口投与するとともに、生理食塩水で希釈したゲムシタビン溶液を腹腔内投与した。
　移植後１１日目より各種薬剤の投与を開始し、２５日目まで腫瘍体積を測定した。電子ノギス（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ社製、商品コード：ＣＤ－１５ＡＸ）を用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、最小二乗法によって腫瘍体積をそれぞれ算出した。また、薬剤投与を行わないＥＳ－２担癌マウス（薬剤非投与群）についても同様に腫瘍体積を測定した。各群において腫瘍体積が２０００ｍｍ３以上となった個体が発生した時点で該当群のマウスへの投与を中止し、安楽死処置を行った。
　薬剤非投与群、化合物１単独投与群、ゲムシタビン単独投与群、併用投与群における、ＥＳ－２の移植後の腫瘍体積の経時変化を図１８のＡに示す。移植後１８日目（化合物１単独投与群の最終投与日）において化合物１単独投与群と併用投与群の間で腫瘍体積に差があるか否かをスチューデントのｔ検定による両側検定を行い、ｐ値（有意水準：５％）を算出した。有意な差が認められた場合には、移植後２５日目（ゲムシタビン単独投与群の最終投与日の翌日）においてゲムシタビン単独投与群と併用投与群の間で腫瘍体積に差があるか否かをスチューデントのｔ検定による両側検定を行い、ｐ値（有意水準：５％）を算出した。ｐ値に基づき、アスタリスクを図１８中に記載した（ｎ．ｓ．：ｐ≧０．０５、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
（２）ＥＳ－２担癌マウスに対する化合物２とゲムシタビンの併用薬効試験
　Ｉｎ　ｖｉｖｏで、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性のがん（前述の通り、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性であると判断された細胞株）に対するＭＹＴ１阻害剤と抗がん剤との併用効果を検討するために、ＥＳ－２を移植したマウスに対するゲムシタビン単独投与、化合物２単独投与、またはゲムシタビンと化合物２の併用投与を行った。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにてＥＳ－２を培養した後にマウスへの移植当日に細胞を回収し、Ｈａｎｋｓ’　Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製、商品コード：Ｈ９２６９）にて細胞を５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁した。調製した細胞懸濁液を、ＢＡＬＢ／ｃ－ｎｕ／ｎｕマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ－Ｆｏｘｎ１＜ｎｕ＞／ＣｒｌＣｒｌｊ、Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ社製）の鼠蹊部に０．２ｍＬずつ移植した。
　次いで、１０％ＤＭＳＯ（和光純薬工業（株）製、商品コード：０４３－０７２１６）、１０％　Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製、商品コード：Ｃ５１３５）、１５％ポリエチレングリコール４００（和光純薬工業（株）製、商品コード：１６１－０９０６５）、及び１５％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（日本食品化工社製、商品コード：７５８５－３９－９）を混合して混合液を調製した。化合物２を上記混合液に懸濁し、１日１回、１０ｍｇ／ｋｇにて１４日間経口投与するか、生理食塩水で希釈したゲムシタビン溶液（日本化薬（株）製）を、６０ｍｇ／ｋｇにて７日に１回、計２回腹腔内投与するか、またはこれらの併用投与を行った。併用投与群では、上記と同様にして、混合液に懸濁した化合物１を経口投与するとともに、生理食塩水で希釈したゲムシタビン溶液を腹腔内投与した。
　移植後１０日目より各種薬剤の投与を開始し、２４日目まで腫瘍体積を測定した。電子ノギス（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ社製、商品コード：ＣＤ－１５ＡＸ）を用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、最小二乗法によって腫瘍体積をそれぞれ算出した。また、薬剤投与を行わないＥＳ－２担癌マウス（薬剤非投与群）についても同様に腫瘍体積を測定した。各群において腫瘍体積が１４００ｍｍ３以上となった個体が発生した時点で該当群のマウスへの投与を中止し、安楽死処置を行った。
　薬剤非投与群、化合物２単独投与群、ゲムシタビン単独投与群、併用投与群における、ＥＳ－２の移植後の腫瘍体積の経時変化を図１８のＢに示す。移植後１７日目（化合物２単独投与群の最終投与日）において化合物２単独投与群と併用投与群の間で腫瘍体積に差があるか否かをスチューデントのｔ検定による両側検定を行い、ｐ値（有意水準：５％）を算出した。有意な差が認められた場合には、移植後２４日目（ゲムシタビン単独投与群の最終投与日の翌日）においてゲムシタビン単独投与群と併用投与群の間で腫瘍体積に差があるか否かをスチューデントのｔ検定による両側検定を行い、ｐ値（有意水準：５％）を算出した。ｐ値に基づき、アスタリスクを図１８中に記載した（ｎ．ｓ．：ｐ≧０．０５、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
２．結果
　図１８のＡ及びＢより、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性のがん細胞株であるＥＳ－２を用いたｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍試験において、併用投与群は、化合物１単独投与群、化合物２単独投与群と比べて有意に腫瘍体積が小さかった。また併用投与群はいずれの試験においてもゲムシタビン単独投与群と比べて有意に腫瘍体積が小さかった。これらのことから、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性のがんにおいて、ＭＹＴ１阻害剤とゲムシタビンを併用することで、相乗的な治療効果が期待できることが示された。
　これらのことから、過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者において、ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の併用投与による、相乗的な治療効果が期待できることが示唆された。
［謝辞］
　実施例で用いた細胞株ＥＫＶＸ及びＨＯＰ－６２を提供頂いたＮＣＩに感謝します。実施例にて用いた細胞株ＮＣＩ－Ｈ５９６、ＮＣＩ－Ｈ６６１、ＮＣＩ－Ｈ３２２、ＮＣＩ－Ｈ１９９３、ＮＣＩ－Ｈ４４１、ＮＣＩ－Ｈ１６６６、ＮＣＩ－Ｈ２１２２、ＮＣＩ－Ｈ２１１０、ＮＣＩ―Ｈ３５８、ＮＣＩ－Ｈ４６０、ＮＣＩ－Ｈ１３９５、ＮＣＩ－Ｈ２９２、ＮＣＩ－Ｈ１１５５、ＮＣＩ－Ｈ２２２８、ＮＣＩ－Ｈ４４６に関してＤｒｓ．　Ｇａｚｄａｒ　ａｎｄ　Ｍｉｎｎａ　ｆｏｒｍｅｒｌｙ　ｏｆ　ＮＣＩ、ＮＩＨ及びＰｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｅｒｖｉｃｅに感謝します。

Claims (15)

  1. 　化学療法剤と組み合わせて、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者のがんを治療又は予防するための、ＭＹＴ１阻害剤を有効成分として含む医薬組成物。
  2. 　ＭＹＴ１阻害剤と組み合わせて、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者のがんを治療又は予防するための、化学療法剤を有効成分として含む医薬組成物。
  3. 　前記ＲＢ１遺伝子変異が、野生型のＲＢ１タンパク質に対して少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入、置換、欠失及び／又は付加をもたらす変異を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異又はホモ若しくはヘテロ接合欠失である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 　前記ＲＢ１遺伝子変異が、ＲＢ１の機能を低下させる変異である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 　前記ＭＹＴ１阻害剤が、低分子化合物、ポリペプチド、及びポリヌクレオチドからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 　前記化学療法剤が、代謝拮抗薬、抗がん性抗生物質、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、アルキル化剤、及び抗体薬物複合体からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が同時又は別々に投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 　前記ＭＹＴ１阻害剤と前記化学療法剤が配合剤として投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 　ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者のがんを治療又は予防する方法であって、
    　化学療法剤とＭＹＴ１阻害剤を組み合わせて当該がん患者に投与することを含む、方法。
  11. 　ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者において、がん細胞の増殖を抑制する方法であって、ＭＹＴ１阻害剤及び化学療法剤を前記がん細胞と接触させることを含む、方法。
  12. 　化学療法剤によるがん治療の反応性を向上させる方法であって、
    　がんが、ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者のがんであり、
    　化学療法剤とともにＭＹＴ１阻害剤を該がん患者に投与することを含む、方法。
  13. 　ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせによるがんの治療への応答性を予測する方法であって、
    　がん患者由来の生物学的試料において、ＲＢ１遺伝子変異の有無、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下の有無、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現の有無を検出するか、又は第三者に検出させることと、
    　前記ＲＢ１遺伝子変異が陽性である場合、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質が発現低下している場合、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が陽性である場合に、前記患者はＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせによるがんの治療への応答性があると判定することと、を含む、方法。
  14. 　ＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせの投与がより効果的であるがん患者を選択する方法であって、
    　がん患者由来の生物学的試料において、ＲＢ１遺伝子変異の有無、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下の有無、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現の有無を検出するか、又は第三者に検出させることと、
    　該変異が有ること、該発現低下、又は該過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現が陽性であることに基づいて、該がん患者をＭＹＴ１阻害剤と化学療法剤の組み合わせの投与がより効果的であるがん患者と判定することと、を含む、方法。
  15. 　ＲＢ１遺伝子変異の陽性、ＲＢ１遺伝子若しくはタンパク質の発現低下、、又は過リン酸化されたＲＢ１タンパク質の発現陽性が検出されたがん患者におけるがんの治療又は予防に有効な化合物のスクリーニング方法であって、
    　候補化合物のＭＹＴ１阻害活性を測定することと、
    　ＭＹＴ１阻害活性がある候補化合物をがんの治療に有効な化合物として選定することを含む、方法。
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