JP2022513089A - 皮膚癌の処置のためのアリールアニリンおよびヘテロアリールアニリン化合物 - Google Patents

皮膚癌の処置のためのアリールアニリンおよびヘテロアリールアニリン化合物 Download PDF

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Abstract

皮膚癌を処置することを必要とする対象において皮膚癌を処置するための化合物およびその薬学的組成物が本明細書において提供され、該化合物は、式（I）、（II）、（III）、（IV）および（V）：TIFF2022513089000458.tif102128のいずれか1つに記載のとおりであり、式中、X1、X2、X3、R1、R2、R2a、R13、R13a、R23、R23a、R23b、R33、R33a、R33b、R43、R43a、R51、R53、R53a、R53b、結合「a」および下付き文字nは本明細書中に記載されている。TIFF2022513089000459.tif122128

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2018年11月20日に出願された米国仮出願第62/769,879号の優先権を主張し、その内容はすべての目的のためにその全体が本明細書に組み入れられる。
発明の背景
皮膚扁平上皮癌（cSCC）としても知られる扁平上皮皮膚癌は、基底細胞癌および黒色腫とともに皮膚癌の主要な類型の1つである。日光曝露および免疫抑制は皮膚のSCCの危険因子であり、慢性的な日光曝露が最も強い環境危険因子である。
SCCの大多数は皮膚のSCCであり、すべての皮膚癌と同様に、紫外線曝露の結果である。SCCは、通常、顔、耳、首、手または腕など、太陽に一般的にさらされる身体の部分に発生する。米国では男性の約12％および女性の7％がある時点でcSCCを発症した。予後は通常良好であるが、遠隔転移が発生すると、5年生存率は約34％である。SCCは、非黒色腫皮膚癌の約20％に相当するが、SCCのより明白な性質および成長速度の故に、SCCは最初に現れるすべての頭頸部癌の90％に相当する。
固形臓器移植レシピエント（SOTR）における免疫抑制は、残念なことに、いくつかのリスクをもたらす。これらのリスクの中には、非黒色腫皮膚癌の有病率の増加があり、これは臓器移植後の病的状態の主な原因の1つである。すべての皮膚悪性腫瘍の中で、cSCCは主要な類型であり、一般的な集団と比較して、SOTRにおける発生率は65～250倍増加する。白色人種のSOTRでは、cSCCが皮膚癌の約70％を占める。2017年現在、米国内に居住する固形臓器移植レシピエントの人口は355,000人と推定された。上記の3～8％の死亡率は、この群のうち、10,650人～28,400人の患者がcSCCのために死亡することを意味する。
ほとんどの扁平上皮癌は手術で除去される。SOTRは、新たな日光角化症（AK）およびSCCの出現を監視するために、皮膚科医によって日常的にスクリーニングされ、新たな日光角化症（AK）およびSCCは外科的に除去される。スクリーニングは、主として、臨床検査と、これに続く疑わしい病変の生検の組織学的評価とに基づいており、その後、掻爬および電気乾固、凍結手術、単純な切除、レーザーおよびモース術によって疑わしい病変は外科的に除去される。皮膚癌は、移植を受けた患者における癌の最も一般的な形態であるが、移植患者におけるcSCCは、悪性度がはるかに高く、致死的である。cSCCは、外科的切除後でさえも局所的に再発する傾向があり、cSCCを除去するために、患者が複数回の手術を繰り返し受ける傾向があることを意味する。
悪性度が高いまたは高侵襲性のcSCCが頭頸部中に生じる場合、外科的処置は、重大な機能的、美容的および心理社会的影響を有し得、時には眼、耳または鼻の喪失をもたらす。これは、多大な再建を必要とし、生活の質を低下させ得る。さらに、進行癌を発症する患者は、生活の質に大きな影響を受け、進行癌治療に関連する大きなコストを占める。進行癌まで進行していない患者では、瘢痕化、外観の悪化および新たなcSCCの形成を予防するためでない複数回の反復手術も、生活の質に大きな影響を及ぼす。
光線力学的療法は、日光角化症（AK）のためのFDAによって承認された処置であり、cSCCを処置するためにも使用される。ある研究では、3ヶ月の評価においてcSCCの71.4％で、3年の追跡調査において64％で完全な処置奏効率が認められた（n＝30）。利点は、光線力学的療法が安全に繰り返され得ること、光線過敏自体は軽微な副作用をほとんど有さないこと、さらなる放射線照射または手術を妨げないこと、および最小限の瘢痕で治癒することである。主な欠点は、光線過敏（最長6週間）、疼痛、切除よりも低い長期治癒率および費用である。イミキモド、5-フルオロウラシルおよびインゲノールメブテートなどの外用医薬は、AKの処置に適応されるが、いずれも免疫抑制患者には特に承認されていない。イミキモドおよび5-フルオロウラシルをそれぞれ適用した患者の最大100％および97％が、軽度から重度にわたる少なくとも1つの有害事象を経験し、紅斑、掻痒症および疼痛が一般的であった。
cSCCに対する現在の標準治療は、モース術を含む外科的介入からなる。電気外科手術および凍結手術などの他の外科的処置の選択肢が存在するが、瘢痕化を最小限に抑える処置の選択肢が求められている。光線力学的療法は、cSCCについては、FDAによって承認されていない。再発性cSCCという状況におけるこれらのアプローチの各々が問題となり、瘢痕化および外観の悪化の影響がより大きな懸念となり得る。
進行したcSCCに対する唯一のFDA承認薬は、抗PD1抗体であるセミプリマブである（Migden, Michael R., et al., New England Journal of Medicine, vol. 379, no. 4, 2018, pp. 341-351（非特許文献1））。この薬物は、一部が内臓または粘膜SCCに対して承認されている全身免疫療法のクラスの一員である。これらの薬剤は化学予防に適していないだけでなく、寛容を媒介する上でのPD-1の役割および移植片拒絶のリスクの上昇のためにSOTRでの使用に対しては適応されていない。
アシトレチンなどのレチノイドは、cSCCの化学予防のために使用されており、議論の余地があるものの有望な結果をもたらす可能性があるが、粘膜皮膚乾燥、脱毛、筋骨格痛、ならびにトリグリセリドおよびコレステロールレベルの増加を含む顕著な副作用を引き起こすことがあり、その全身使用が制約される。
進行したSCCに対する効果的な化学療法または標的化療法は存在せず、cSCCに対する標準的な標的化療法はない。皮膚扁平上皮癌は、あらゆるヒトの癌のなかで、明確な前癌性病変である日光角化症（AK）から上皮内SCC、浸潤癌へという最も扱いやすく、臨床的に詳しく性質が決定された典型的な進行の系列を有する。したがって、皮膚扁平上皮癌は、SCCに対して分子標的化された癌化学予防のパラダイムを確立するための理想的なモデルであり、標的化治療薬への重要な満たされていない医学的要望に対処できる可能性を有している。
経口トラメチニブ（2mg/kg/日）およびコビメチニブ（10mg/kg/日）は、長期低線量の太陽光を模したUV光を使用するcSCCのUV誘発性無毛マウスモデルにおいて皮膚腫瘍を減少させるのに有効であることが示されている。しかしながら、経口MEK阻害剤は、左室駆出率の減少、間質性肺炎、腎不全、下痢および発疹を含む顕著な副作用を有する。Adelmann, C. H., et al., Journal of Investigative Dermatology, vol. 136, no. 9, 2016, pp. 1920-1924（非特許文献2）参照。
最後に、SOTRの数は年間3.6％の割合で増加し続けており、処置の成功が向上するにつれて、外科医はますます若い患者に移植を続けている。人数の増大と免疫抑制療法での期間の増加の両方が、この困難な集団におけるcSCCの発生率を高め続けるであろう。患者に対するこの大きな負担、進行した症例に対する高額な治療費、およびこの増大する高リスク集団に鑑みると、MEK阻害剤の経口投与において見られる全身的な副作用を最小限に抑えながら、cSCCの処置のための効果的な化学予防剤が明らかに必要とされている。
Migden, Michael R., et al., New England Journal of Medicine, vol. 379, no. 4, 2018, pp. 341-351 Adelmann, C. H., et al., Journal of Investigative Dermatology, vol. 136, no. 9, 2016, pp. 1920-1924
発明の簡単な概要
一局面において、皮膚癌を処置または予防する方法が本明細書において提供される。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、式（I）、（II）、（III）、（IV）および（V）：
Figure 2022513089000002
からなる群より選択される化合物、またはそのN-オキシド、立体異性体、立体異性体の混合物および/もしくは薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、
式中、
X1は、-CR13bまたはNであり；X2は、C1～C6アルキルであり；X3はSまたはOであり；
下付き文字nは、0～2の整数であり；
結合「a」は、単結合または二重結合であり；
R1は、-OR4、-NR5R5a、-N（OR5b）R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり；
R2は、ハロ、C1～C6アルキル、-S-C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルであり；
R2aは、ハロまたはC1～C6アルキルであり；
R4、R5およびR5bは、それぞれ独立して、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、またはR7-C（O）-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されており；
R5aは、水素またはC1～C6アルキルであり；
各R6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6-ヒドロキシアルキル、C1～C6ハロアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルまたはジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルであり；
R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノであり；
R13、R13aおよびR13bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルであり；
R23、R23aおよびR23bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6アルコキシ、またはC3～C8シクロアルコキシであり；
R33、R33aおよびR33bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6アルコキシ、またはC3～C8シクロアルコキシであり；
R43は、シアノ、-C（O）NR48R48aまたは-C（O）R46であり；
R43aは、水素、ハロ、C1～C6アルキルであるか；または
R43およびR43aは、一緒になって、-CH2CH2C（O）-または-CH2CH2CH2C（O）-を形成し、そのそれぞれは無置換であるかまたは1個もしくは2個のR49で置換されており；
R46は、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C3～C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
R48およびR48aは、独立して、水素またはC1～C6アルキルであり；かつ
各R49は、独立して、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、またはC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり；
R51は、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、R7-C（O）-C1～C6アルキルまたは-OR54であり、前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されており；
各R53は、独立して、ハロまたはC1～C6アルキルであり；
R53aおよびR53bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルであり；かつ
R54は、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、またはR7-C（O）-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されている。
実施例1に記載されているプロトコルを使用した、製剤の0.5重量％、0.15重量％および0.01重量％で化合物2.003を含む外用ゲル製剤による処置の、ビヒクルの外用製剤と比較したベースライン、開始および終了時のマウスの写真を示す。 実施例1に記載されているプロトコルを使用した、製剤の0.5重量％、0.15重量％および0.01重量％で化合物2.003を含む外用ゲル製剤による処置の、ビヒクルの外用製剤と比較したベースライン、開始および終了時のマウスの写真を示す。 実施例1に記載されているプロトコルを使用した、製剤の0.5重量％、0.15重量％および0.01重量％で化合物2.003を含む外用ゲル製剤による処置の、ビヒクルの外用製剤と比較したベースライン、開始および終了時のマウスの写真を示す。 実施例1に記載されているプロトコルを使用した、製剤の0.5重量％、0.15重量％および0.01重量％で化合物2.003を含む外用ゲル製剤による処置の、ビヒクルの外用製剤と比較したベースライン、開始および終了時のマウスの写真を示す。 図5は、実施例1に記載されているプロトコルを使用した、製剤の0.5重量％、0.15重量％および0.01重量％で化合物2.003を含む外用ゲル製剤による処置の、ビヒクルの外用製剤と比較した開始から終了までのマウス当たりの新たな腫瘍の数を示す。 図6は、実施例1に記載されているプロトコルを使用した、製剤の0.5重量％、0.15重量％および0.01重量％で化合物2.003を含む外用ゲル製剤による処置の、ビヒクルの外用製剤と比較した終了時でのマウス当たりの腫瘍体積を示す。 図7は、式（Ia）の化合物を調製するための合成スキームI-1を示す。 図8は、式（Ia）の化合物を調製するための合成スキームI-2を示す。 図9は、式（Ib）の化合物を調製するための合成スキームI-3を示す。 図10は、式（II）の化合物を調製するための合成スキームII-1を示す。 図11は、式（II）の化合物を調製するための合成スキームII-2を示す。 図12は、式（II）の化合物を調製するための合成スキームII-3を示す。 図13は、式（II）の化合物を調製するための合成スキームII-4を示す。 図14は、式（II）の化合物を調製するための合成スキームII-5を示す。 図15は、式（IIIa）の化合物を調製するための合成スキームIII-1を示す。 図16は、式（IIIa）の化合物を調製するための合成スキームIII-2を示す。 図17は、式（IVa）、（IVb）および（IVc）のいずれか1つの化合物を調製するための合成スキームIV-1を示す。 図18は、式（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つの化合物を調製するための合成スキームIV-2を示す。 図19は、式（IVa）の化合物を調製するための合成スキームIV-3を示す。 図20は、式（Va）の化合物の調製のための合成スキームV-1を示す。 図21は、式（Va）の化合物の調製のための合成スキームV-2を示す。 図22は、式（Vb）の化合物を調製するための合成スキームV-3を示す。
発明の詳細な説明
I. 総論
皮膚癌、特に皮膚扁平上皮癌（cSCC）を処置するために、化合物および該化合物を含む薬学的組成物を使用する方法が本明細書において提供される。
II. 定義
本明細書において用いられる略語は、化学および生物学の技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。
置換基を、左から右に書いた、それらの通常の化学式によって明記する場合、それらは構造を右から左に書くことで得られる置換基を同等に含み、例えば、-CH2O-は-OCH2-を含むことになる。
「アルキル」は、表示の数の炭素原子（すなわち、C1～C6は1～6個の炭素を意味する）を有する、直鎖または分枝、飽和、脂肪族基を指す。アルキルは、任意の数の炭素、例えばC1～C2、C1～C3、C1～C4、C1～C5、C1～C6、C1～C7、C1～C8、C1～C9、C1～C10、C2～C3、C2～C4、C2～C5、C2～C6、C3～C4、C3～C5、C3～C6、C4～C5、C4～C6およびC5～C6を含み得る。例えば、C1～C6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを含むがこれらに限定されない。アルキルは、これらに限定されないがヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどである、最大20個の炭素原子を有するアルキル基も指し得る。
「アルキレン」は、表示の数の炭素原子（すなわち、C1～C6は1～6個の炭素を意味する）を有し、かつ少なくとも2個の他の基を連結する、直鎖または分枝、飽和、脂肪族基、すなわち、二価の炭化水素基を指す。アルキレンに連結した2つの部分は、アルキレン基の同じ原子または異なる原子に連結され得る。例えば、直鎖アルキレンは、-(CH2)n-の二価の基であり得、ここでnは1、2、3、4、5または6個である。代表的なアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンが含まれるが、これらに限定されない。
「アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の二重結合を有し、かつ表示の数の炭素原子（すなわち、C2～C6は2～6個の炭素を意味する）を有する、直鎖または分枝炭化水素を指す。アルケニルは、任意の数の炭素、例えばC2、C2～C3、C2～C4、C2～C5、C2～C6、C2～C7、C2～C8、C2～C9、C2～C10、C3、C3～C4、C3～C5、C3～C6、C4、C4～C5、C4～C5、C5、C5～C6、およびC6を含み得る。アルケニル基は、1、2、3、4、5個、またはそれ以上を含むがこれらに限定されない任意の適切な数の二重結合を含み得る。アルケニル基の例には、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、イソペンテニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、1,3-ヘキサジエニル、1,4-ヘキサジエニル、1,5-ヘキサジエニル、2,4-ヘキサジエニル、または1,3,5-ヘキサトリエニルが含まれるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の三重結合を有し、かつ表示の数の炭素原子（すなわち、C2～C6は2～6個の炭素を意味する）を有する、直鎖または分枝いずれかの炭化水素を指す。アルキニルは、任意の数の炭素、例えばC2、C2～C3、C2～C4、C2～C5、C2～C6、C2～C7、C2～C8、C2～C9、C2～C10、C3、C3～C4、C3～C5、C3～C6、C4、C4～C5、C4～C6、C5、C5～C6、およびC6を含み得る。アルキニル基の例には、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、ブタジイニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、イソペンチニル、1,3-ペンタジイニル、1,4-ペンタジイニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、1,3-ヘキサジイニル、1,4-ヘキサジイニル、1,5-ヘキサジイニル、2,4-ヘキサジイニル、または1,3,5-ヘキサトリイニルが含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、3～12個の環原子、または表示の数の原子を含む、飽和または部分不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素、例えばC3～C6、C4～C6、C5～C6、C3～C8、C4～C8、C5～C8、C6～C8、C3～C9、C3～C10、C3～C11、およびC3～C12を含み得る。飽和単環式シクロアルキル環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルが含まれる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環には、例えば、ノルボルナン、[2.2.2]ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。シクロアルキル基は、環内に1つまたは複数の二重または三重結合を有する、部分不飽和でもあり得る。部分不飽和である代表的なシクロアルキル基には、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（1,3-および1,4-異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（1,3-、1,4-および1,5-異性体）、ノルボルネン、およびノルボルナジエンが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルが飽和単環式C3～C8シクロアルキルである場合、例示的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル構成要素がシクロアルキル構成要素を結合点に連結する、アルキル構成要素およびシクロアルキル構成要素を有する基を指す。アルキル構成要素は、それがシクロアルキル構成要素および結合点に連結するために、少なくとも二価のアルキレンであること以外は、前述の定義のとおりである。アルキル構成要素は、任意の数の炭素、例えばC1～C6、C1～C2、C1～C3、C1～C4、C1～C5、C2～C3、C2～C4、C2～C5、C2～C6、C3～C4、C3～C5、C3～C6、C4～C5、C4～C6およびC5～C6を含み得る。シクロアルキル構成要素は、前述の定義のとおりである。例示的なシクロアルキル-アルキル基には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、アルキル基を結合点に接続する酸素原子を有するアルキル基：アルキル-O-を指す。アルコキシ基は、任意の適切な数の炭素原子、例えばC1～C6を有し得る。アルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、ブトキシ、2-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。
「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の少なくとも1つがヒドロキシ基で置き換えられている、前述の定義のアルキル基を指す。アルキル基に関して、ヒドロキシアルキル基は、任意の適切な数の炭素原子、例えばC1～C6を有し得る。例示的なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（ヒドロキシは1または2位にある）、ヒドロキシプロピル（ヒドロキシは1、2または3位にある）、ヒドロキシブチル（ヒドロキシは1、2、3または4位にある）、ヒドロキシペンチル（ヒドロキシは1、2、3、4または5位にある）、ヒドロキシヘキシル（ヒドロキシは1、2、3、4、5または6位にある）、1,2-ジヒドロキシエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシアルキル」は、アルキル構成要素がアルコキシ構成要素を結合点に連結する、アルキル構成要素およびアルコキシ構成要素を有する基を指す。アルキル構成要素は、それがアルコキシ構成要素および結合点に連結するために、少なくとも二価のアルキレンであること以外は、前述の定義のとおりである。アルキル構成要素は、任意の数の炭素、例えばC1～C2、C1～C3、C1～C4、C1～C5、C1～C6、C2～C3、C2～C4、C2～C5、C2～C6、C3～C4、C3～C5、C3～C6、C4～C5、C4～C6およびC5～C6を含み得る。アルコキシ構成要素は、前述の定義のとおりである。アルコキシ-アルキル基の例には、2-エトキシ-エチルおよびメトキシメチルが含まれるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、水素原子のいくつか、または全てがハロゲン原子で置き換えられている、前述の定義のアルキルを指す。アルキル基に関して、ハロアルキル基は、任意の適切な数の炭素原子、例えばC1～C6を有し得る。例えば、ハロアルキルには、トリフルオロメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチルなどが含まれる。いくつかの場合に、「パーフルオロ」なる用語を、全ての水素がフッ素で置き換えられている化合物または基を定義するために使用し得る。例えば、パーフルオロメチルは、1,1,1-トリフルオロメチルを指す。
本明細書において用いられる「アミノ」は、特に記載がないかぎり、-NH2を指す。
本明細書において用いられる「アルキルアミノ」は、特に記載がないかぎり、Rが本明細書の定義のアルキルである-NHR、またはそのN-オキシド誘導体を指す。いくつかの態様において、アルキルアミノはC1～C6-アルキル-アミノである。いくつかの態様において、C1～C6-アルキル-アミノはメチルアミノ、エチルアミノ、n-、イソ-プロピルアミノ、n-、イソ-、tert-ブチルアミノ、またはメチルアミノ-N-オキシドなどである。
本明細書において用いられる「ジアルキルアミノ」は、特に記載がないかぎり、RおよびR'が独立に本明細書の定義のアルキルである-NR'R、またはそのN-オキシド誘導体を指す。いくつかの態様において、ジアルキルアミノはジ-C1～C6-アルキル-アミノである。いくつかの態様において、ジ-C1～C6-アルキル-アミノはジメチルアミノ、メチル-エチルアミノ、ジエチルアミノ、またはジメチルアミノ-N-オキシドなどである。
本明細書において用いられる「アミノアルキル」は、特に記載がないかぎり、1または2個のNH2で置換されたアルキル基を指す。いくつかの態様において、アミノアルキルはアミノ-C1～C6-アルキルである。
本明細書において用いられる「アルキルアミノアルキル」は、特に記載がないかぎり、1または2個の-NH(アルキル)基で置換されたアルキル基を指す。いくつかの態様において、アルキルアミノアルキルはC1～C6-アルキル-アミノ-C1～C6-アルキルである。
本明細書において用いられる「ジアルキルアミノアルキル」は、特に記載がないかぎり、1または2個の-N(アルキル)2基で置換されたアルキル基を指す。いくつかの態様において、ジアルキルアミノアルキルはジ-C1～C6-アルキル-アミノ-C1～C6-アルキルである。
本明細書において用いられる「ヒドロキシアミノ」は、特に記載がないかぎり、-NHOHを指す。
本明細書において用いられる「N-アルキルヒドロキシアミノ」は、特に記載がないかぎり、-NHOHのアミン水素が本明細書の定義のアルキルで置換されているものを指す。いくつかの態様において、N-アルキルヒドロキシアミノはN-C1～C6アルキル-ヒドロキシアミノである。いくつかの態様において、N-C1～C6アルキル-ヒドロキシアミノはN-メチルヒドロキシアミノ、N-エチルヒドロキシアミノ、N-(n-、イソ-プロピル)-ヒドロキシアミノ、またはN-(n-、イソ-、tert-ブチル)ヒドロキシアミノなどである。
「ヘテロシクロアルキル」は、3～12個の環要素ならびに1～4個のN、OおよびSのヘテロ原子を有する飽和環系を指す。ヘテロ原子は、酸化されてもよく、これらに限定されないが、-S(O)-および-S(O)2-などであり得る。ヘテロシクロアルキル基は、任意の数の環原子、例えば、3～6、4～6、5～6、3～8、4～8、5～8、6～8、3～9、3～10、3～11、または3～12個の環要素を含み得る。任意の適切な数のヘテロ原子、例えば1、2、3、もしくは4個、または1～2、1～3、1～4、2～3、2～4、もしくは3～4個が、ヘテロシクロアルキル基に含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、キヌクリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル（1,2-、1,3-および1,4-異性体）、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキサニル（テトラヒドロピラニル）、オキセパニル、チイラニル、チエタニル、チオラニル（テトラヒドロチオフェニル）、チアニル（テトラヒドロチオピラニル）、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、またはジチアニルなどの基が含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基は、芳香環または非芳香環系に縮合して、要素、例えばこれに限定されないが、インドリンを形成することもできる。ヘテロシクロアルキル基は、無置換であり得、または置換され得る。例えば、ヘテロシクロアルキル基は、多くの他のものの中でも、C1～C6アルキルまたはオキソ（=O）で置換され得る。
ヘテロシクロアルキル基は、環上の任意の位置で連結され得る。例えば、アジリジニルは1-または2-アジリジニルであり得、アゼチジニルは1-または2-アゼチジニルであり得、ピロリジニルは1-、2-または3-ピロリジニルであり得、ピペリジニルは1-、2-、3-または4-ピペリジニルであり得、ピラゾリジニルは1-、2-、3-、または4-ピラゾリジニルであり得、イミダゾリジニルは1-、2-、3-または4-イミダゾリジニルであり得、ピペラジニルは1-、2-、3-または4-ピペラジニルであり得、テトラヒドロフラニルは1-または2-テトラヒドロフラニルであり得、オキサゾリジニルは2-、3-、4-または5-オキサゾリジニルであり得、イソキサゾリジニルは2-、3-、4-または5-イソキサゾリジニルであり得、チアゾリジニルは2-、3-、4-または5-チアゾリジニルであり得、イソチアゾリジニルは2-、3-、4-または5-イソチアゾリジニルであり得、かつモルホリニルは2-、3-または4-モルホリニルであり得る。
「N結合ヘテロシクロアルキル」または「窒素結合ヘテロシクロアルキル」は、環上のNの位置で連結されたヘテロシクロアルキル基を指す。例えば、N結合アジリジニルはアジリジン-1-イルであり、N結合アゼチジニルはアゼチジン-1-イルであり、N結合ピロリジニルはピロリジン-1-イルであり、N結合ピペリジニルはピペリジン-1-イルであり、N結合ピラゾリジニルはピラゾリジン-1-イルまたはピラゾリジン-2-イルであり、N結合イミダゾリジニルはイミダゾリジン-1-イルまたはイミダゾリジン-3-イルであり得、N結合ピペラジニルはピペラジン-1-イルまたはピペラジン-4-イルであり、N結合オキサゾリジニルはオキサゾリジン-3-イルであり、N結合イソキサゾリジニルはイソキサゾリジン-2-イルであり、N結合チアゾリジニルはチアゾリジン-3-イルであり、N結合イソチアゾリジニルはイソチアゾリジン-2-イルであり、かつN結合モルホリニルは4-モルホリニルである。
ヘテロシクロアルキルが3～8個の環要素および1～3個のヘテロ原子を含む場合、代表的要素には、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサニル、テトラヒドロチオフェニル、チアニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニルおよびジチアニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは5～6個の環要素および1～2個のヘテロ原子を含む環も形成し得、代表的要素には、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。
「保護基」は、官能基を特定の反応条件の組に非反応性にする化合物であるが、次いで官能基をその元の状態に復元するために、後の合成工程で除去可能な化合物を指す。そのような保護基は当業者には周知で、''Protective Groups in Organic Synthesis'', 4th edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 2006に開示される化合物が含まれ、前記開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
「塩」は、本発明の化合物の酸性または塩基性塩を指す。薬学的に許容される塩の実例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。薬学的に許容される塩は非毒性であることが理解されよう。適切な薬学的に許容される塩についての追加情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、ならびにアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス-(ヒドロキシメチル)-メチル-アンモニウム塩などのアンモニウム塩などのカチオン塩である。
同様に、ピリジルなどの塩基性基が構造の一部を構成することを条件に、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの酸付加塩も可能である。
化合物の中性形態を、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を通常の様式で単離することによって再生してもよい。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解性などの一定の物理的特性において、様々な塩形態と異なるが、それ以外は塩は、本発明の目的のために、化合物の親形態と等価である。
「異性体」は、同じ化学式を有するが、構造的に区別可能である化合物を指す。本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体はすべて本発明の範囲内に含まれることが意図される。
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、かつ1つの形態から別の形態へと容易に変換される、2つ以上の構造異性体の1つを指す。
「溶媒和物」は、非共有分子間力によって結合された化学量論または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書において提供する化合物またはその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
「水和物」は、少なくとも1個の水分子に複合された化合物を指す。本発明の化合物は、1～10個の水分子と複合することができる。
組成物に関して「立体異性体を実質的に含まない」または「実質的に立体異性体の非存在下である」は、組成物中に少なくとも85または90重量％、いくつかの態様において、95重量％、98重量％、99重量％または100重量％の化合物の指定の立体異性体を含む、組成物を指す。いくつかの態様において、本明細書において提供する方法および化合物において、化合物は立体異性体を実質的に含まない。
組成物に関して「単離された」は、少なくとも85重量％、90重量％、95重量％、98重量％、99重量％～100重量％の特定の化合物を含み、残りは他の化学種または立体異性体を含む、組成物を指す。
本明細書において用いられる「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性で、かつその受容者に対して有害でなければならないことを意味する。
「薬学的に許容される賦形剤」は、活性物質の対象への投与および対象による吸収を助ける物質を指す。本発明において有用な薬学的賦形剤には、結合剤、充填剤、崩壊罪、滑沢剤、コーティング、甘味料、香料および着色料が含まれるが、これらに限定されない。当業者であれば、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを理解するであろう。
「IC50」は、反応を測定するアッセイにおいて最大反応の50％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度または用量を指す。
「阻害」、「阻害する」および「阻害剤」は、具体的な作用または機能を妨げる化合物または妨げる方法を指す。
「投与すること」は、対象への経口投与、坐剤としての投与、外用接触、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、病変内、鼻内もしくは皮下投与、くも膜下腔内投与、または徐放デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの埋め込みを指す。
「処置する」、「処置すること」および「処置」は、任意の客観的または主観的パラメーター、例えば、低減；寛解；症状の減少、または傷害、病態もしくは状態を患者にとってより許容可能にすること；変性または衰弱の速度の減速；変性の最終点をあまり衰弱するものにしないこと；患者の身体的または精神的幸福を改善することを含む、傷害、病態または状態の処置または改善における成功の任意の指標を指す。症状の処置または改善は、身体検査、精神神経検査、および/または精神医学的評価を含む、客観的または主観的パラメーターに基づき得る。
皮膚扁平上皮癌（cSCC）を「予防的に処置する」および「予防する」は、いくつかの態様では、固形臓器移植を受けたことがあり、免疫抑制薬を与えられている対象におけるcSCCのリスクを低下させることを指す。いくつかの態様では、「予防的に処置する」または「予防する」は、固形臓器移植および免疫抑制薬処置から生じるcSCCの発症を遅らせることを含む。いくつかの態様では、「予防的に処置する」または「予防する」は、転移へのcSCCの進行を遅らせること、またはcSCCの進行に関連する1つもしくは複数の症候を改善することを含む。
「患者」または「対象」は、本明細書で提供される薬学的組成物の投与によって処置することができる疾患または症状に罹患しているまたはその傾向がある生物を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカおよびその他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの態様では、患者はヒトである。
「治療有効量」または「有効量」は、同定された疾患もしくは症状（例えば、本明細書に記載されるような皮膚癌）を処置もしくは改善するのにまたは検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示すのに有用な化合物または薬学的組成物の量を指す。正確な量は、処置の目的に依存し、公知の技術を用いて当業者によって確認可能であろう（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms（vols. 1-3, 1992）；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding（1999）；Pickar, Dosage Calculations（1999）；およびRemington:The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed. Lippincott, Williams＆Wilkinsを参照）。
「外用」とは、皮膚癌を処置するための適切な化合物（例えば、活性物質）または化合物（例えば、活性物質）を含む組成物の皮膚への適用を意味する。「皮下」は、表皮および真皮の下の層への適切な化合物（例えば、活性物質）または化合物（例えば、活性物質）を含む組成物の適用を意味する。「皮内」は、真皮または皮下層中での適切な化合物（例えば、活性物質）または化合物（例えば、活性物質）を含む組成物の適用を意味する。「病変内」とは、病変（例えば、皮膚扁平上皮癌）の部位に適切な化合物（例えば、活性物質）または化合物（例えば、活性物質）を含む組成物を注射することを意味する。
いくつかの態様では、「外用」は、表皮および/または真皮の皮膚癌を処置するために、表皮または真皮を十分に浸透して、適切な化合物（例えば、活性物質）または化合物（例えば、活性物質）を含む組成物を皮膚に適用することを意味する。外用適用のいくつかの態様では、化合物または組成物は、有意な全身曝露も、別の器官系の疾患を処置または予防する意図もなく、表皮または真皮に浸透する。いくつかの態様では、「皮下」は、表皮および真皮の下の層内への適切な化合物（例えば、活性物質）または化合物（例えば、活性物質）を含む組成物の注射を意味する。いくつかの態様では、「皮内」は、化合物（例えば、活性物質）または化合物（例えば、活性物質）を含む組成物の真皮層内への注射を意味する。いくつかの態様では、「病変内」は、皮膚癌または病変を処置する目的で、化合物（例えば、活性物質）または化合物（例えば、活性物質）を含む組成物をcSCCなどの病変中に直接注射することを意味する。
本開示は、「ソフト」MEK阻害剤、「ソフト」MEK阻害剤を含む組成物、ならびに皮膚癌、特に扁平上皮癌（cSCC）（例えば、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性のcSCC）を処置および/または改善する方法を提供する。例えば、本明細書に記載されている方法は、MEK阻害剤、例えば「ソフト」MEK阻害剤、例えば本明細書に記載されている「ソフト」MEK阻害剤の投与、例えば局所投与または非全身投与、例えば外用投与、皮下投与、経皮投与、皮内投与または病変内投与を提供し、それによって全身曝露で示される1つまたは複数の副作用、例えば全身送達用に設計されたMEK阻害剤で示される公知の1つまたは複数の副作用が有意に減少する。
いくつかの態様では、「ソフトMEK阻害剤」は、MEK1および/または2を阻害する化合物であり、皮膚における治療的役割を達成した後での、非毒性で生物学的に活性がより低いまたは不活性な（すなわち、MEK1および/または2を阻害せず、またはより少ない程度で阻害する）生成物への予測可能かつ制御可能な代謝/分解によって特徴付けられる。
「ハードMEK阻害剤」は、当技術分野で公知のMEK阻害剤を指す。いくつかの態様では、ハードMEK阻害剤は、経口バイオアベイラビリティのために設計される。これは、全身送達で末梢病変に治療有効レベルのMEK阻害剤を送達するために必要である。ハードMEK阻害剤としては、例えば、PD0325901；PD184161；SMK-17；AS703026（ピマセルチブ、MSC1936369）；RO-4987655；セルメチニブ（AZD6244、ARRY142886）；ビニメチニブ（MEK162、ARRY-162、ARRY-438162）；レファメチニブ；コビメチニブ（GDC-0973、XL518）；GDC-0623；AZD8330（ARRY-424704）；CI-1040（PD184352）；PD198306；PD318088；トラメチニブ；RO-4987655；GDC-0623；TAK-733；WX-554；CH5126766（別名RO5126766）；G-573；Arry 300；SHR 7390；MSC2015103B（AS-703988としても知られる）；CS 3006；およびLY 2228820（ラリメチニブとしても知られる）が挙げられる。
理論に束縛されることを望まないが、ソフトMEK阻害剤、例えば本明細書に記載されている「ソフト」MEK阻害剤などは、公知の「ハード」MEK阻害剤よりも代謝的により不安定であると考えられる。その固有の代謝不安定性の故に、例えば、全身循環に到達したときの分解のために、「ソフト」MEK阻害剤、例えば、本明細書に記載されている「ソフト」MEK阻害剤などは、経皮的に活性であるが、局所または非全身投与、例えば、外用投与、皮下投与、皮内投与または病変内投与した際に低い全身曝露を有する（なぜなら、血漿または血液または肝臓の代謝酵素への曝露時に急速に分解するからである）。「ソフト」MEK阻害剤とは異なり、公知のMEK阻害剤は、歴史的に経口バイオアベイラビリティ用に設計されており、これは治療有効レベルまたは有効レベルでの全身送達を可能にするために必要な血漿または血液中での良好な安定性および肝代謝に対する良好な安定性を必要とし、1つまたは複数の望ましくない副作用および毒性の増加がより起こりやすい。結果として、「ソフト」MEK阻害剤、例えば本明細書に記載されているソフトMEK阻害剤などは、全身毒性がより低い。
「a」、「an」または「a（n）」は、本明細書において置換基の群または「置換基群」に関して使用される場合、少なくとも1つを意味する。例えば、化合物が「1つの（an）」アルキルまたはアリールで置換されている場合、当該化合物は、少なくとも1つのアルキルおよび/または少なくとも1つのアリールで置換されていてもよく、各アルキルおよび/またはアリールは必要に応じて異なる。別の例では、化合物が「1つの（a）」置換基で置換されている場合、当該化合物は少なくとも1つの置換基で置換されており、各置換基は必要に応じて異なる。
III. 方法
一局面では、本明細書で提供されるのは、皮膚癌を処置または予防する方法である。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量または有効量の、式（I）、（II）、（III）、（IV）および（V）：
Figure 2022513089000003
からなる群より選択される化合物またはそのN-オキシド、立体異性体、立体異性体の混合物および/もしくは薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、
式中、
X1は、-CR13bまたはNであり；X2は、C1～C6アルキルであり；X3はSまたはOであり；
下付き文字nは、0～2の整数であり；
結合「a」は、単結合または二重結合であり；
R1は、-OR4、-NR5R5a、-N（OR5b）R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり；
R2は、ハロ、C1～C6アルキル、-S-C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルであり；
R2aは、ハロまたはC1～C6アルキルであり；
R4、R5およびR5bは、それぞれ独立して、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、またはR7-C（O）-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されており；
R5aは、水素またはC1～C6アルキルであり；
各R6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6-ヒドロキシアルキル、C1～C6ハロアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルまたはジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルであり；
R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノであり；
R13、R13aおよびR13bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルであり；
R23、R23aおよびR23bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6アルコキシ、またはC3～C8シクロアルコキシであり；
R33、R33aおよびR33bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6アルコキシ、またはC3～C8シクロアルコキシであり；
R43は、シアノ、-C（O）NR48R48aまたは-C（O）R46であり；
R43aは、水素、ハロ、C1～C6アルキルであるか；または
R43およびR43aは、一緒になって、-CH2CH2C（O）-または-CH2CH2CH2C（O）-を形成し、そのそれぞれは無置換であるかまたは1個もしくは2個のR49で置換されており；
R46は、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C3～C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
R48およびR48aは、独立して、水素またはC1～C6アルキルであり；かつ
各R49は、独立して、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、またはC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり；
R51は、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、R7-C（O）-C1～C6アルキルまたは-OR54であり、前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されており；
各R53は、独立して、ハロまたはC1～C6アルキルであり；
R53aおよびR53bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルであり；かつ
R54は、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、またはR7-C（O）-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されている。
いくつかの態様では、前記方法は、それを必要とする対象に、治療有効量または有効量の、本明細書に開示されている化合物の単一のエナンチオマー、エナンチオマー対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体形態または本明細書に開示されている化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、ホスファートもしくは活性代謝産物を含む、本明細書に開示されている化合物、例えば式（I）、（II）、（III）、（IV）および（V）のいずれか1つを有する化合物ならびに表1～5の化合物を投与する工程を含む。
いくつかの態様では、前記方法は、それを必要とする対象に、治療有効量または有効量の、式（I）を有する化合物および表1中の化合物の単一のエナンチオマー、エナンチオマー対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体形態または式（I）を有する化合物および表1中の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、式（I）を有する化合物および表1中の化合物を投与する工程を含む。
いくつかの態様では、前記方法は、それを必要とする対象に、治療有効量または有効量の、式（II）を有する化合物および表2中の化合物の単一のエナンチオマー、エナンチオマー対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体形態または式（II）を有する化合物および表2中の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、式（II）を有する化合物および表2中の化合物を投与する工程を含む。
いくつかの態様では、前記方法は、それを必要とする対象に、治療有効量または有効量の、式（III）を有する化合物および表3中の化合物の単一のエナンチオマー、エナンチオマー対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体形態または式（III）を有する化合物および表3中の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、式（III）を有する化合物および表3中の化合物を投与する工程を含む。
いくつかの態様では、前記方法は、それを必要とする対象に、治療有効量または有効量の、式（IV）を有する化合物および表4中の化合物の単一のエナンチオマー、エナンチオマー対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体形態または式（IV）を有する化合物および表4中の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、式（IV）を有する化合物および表4中の化合物を投与する工程を含む。
いくつかの態様では、前記方法は、それを必要とする対象に、治療有効量または有効量の、式（V）を有する化合物および表5中の化合物の単一のエナンチオマー、エナンチオマー対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々の立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体形態または式（V）を有する化合物および表5中の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、式（V）を有する化合物および表5中の化合物を投与する工程を含む。
いくつかの態様では、皮膚癌はMEK阻害剤応答性またはMEK媒介性の皮膚癌である。
いくつかの態様では、皮膚癌は皮膚扁平上皮癌（cSCC）である。
いくつかの態様では、皮膚扁平上皮癌は、紫外線放射への曝露または固形臓器移植レシピエント（SOTR）における免疫抑制に関連する。いくつかの態様では、皮膚扁平上皮癌は、固形臓器移植レシピエントにおける免疫抑制に関連する。
いくつかの態様では、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌は、MEK阻害剤応答性またはMEK媒介性の皮膚扁平上皮癌である。
いくつかの態様では、投与は、ソフトMEK阻害剤の局所または非全身適用、例えば外用適用、皮内適用または病変内適用または坐薬による適用によって、ソフトMEK阻害剤を対象の皮膚、粘膜、膣、陰茎、喉頭、外陰部、子宮頸部または肛門と接触させることを含む。
いくつかの態様では、皮膚扁平上皮癌（cSCC）、例えば皮膚の癌腫に関連する腫瘍は、参照標準と比較して少なくとも約15％（例えば、約15％～約60％）減少する、例えば大きさまたは総腫瘍体積が減少し、それにより対象を処置する。いくつかの態様では、参照標準は、例えば、同じ対象または異なる対象からの非処置対照における大きさまたは総腫瘍体積である。
SOTR集団において、これらには、現在SCCを有している患者、以前にcSCCを有していたことがある患者、またはいずれもSCCへと進行することが知られている、上皮内扁平上皮癌（ボーエン病としても知られる）を含む前癌もしくは日光角化症を有する患者が含まれる。
いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を低減するために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を処置する方法であって、固形臓器移植レシピエントは、現在、皮膚扁平上皮癌（cSCC）を有しているか、以前に皮膚扁平上皮癌（cSCC）を有していたことがあるか、上皮内扁平上皮癌（ボーエン病としても知られる）を含む前癌を有するか、または日光角化症を有する、方法。いくつかの態様では、皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を低減するために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を処置する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を低減するために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を処置する方法であって、固形臓器移植レシピエントは以前に皮膚扁平上皮癌（cSCC）を有していたことがある、方法。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を低減するために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を処置する方法であって、固形臓器移植レシピエントは、上皮内扁平上皮癌（ボーエン病としても知られる）を含む前癌を有する、方法。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を低減するために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を処置する方法であって、固形臓器移植レシピエントは、現在、日光角化症を有している、方法。
いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の腫瘍進行のリスクを低減するために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、固形臓器移植レシピエントは、現在、皮膚扁平上皮癌（cSCC）を有しているか、以前に皮膚扁平上皮癌（cSCC）を有していたことがあるか、上皮内扁平上皮癌（ボーエン病としても知られる）を含む前癌を有するか、または日光角化症を有する、方法。いくつかの態様では、皮膚扁平上皮癌（cSCC）の腫瘍進行のリスクを低減するために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の腫瘍進行のリスクを低減するために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、固形臓器移植レシピエントは、以前に皮膚扁平上皮癌（cSCC）を有していたことがある、方法。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の腫瘍進行のリスクを低減するために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、固形臓器移植レシピエントは、上皮内扁平上皮癌（ボーエン病としても知られる）を含む前癌を有する、方法。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の腫瘍進行のリスクを低減するために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、固形臓器移植レシピエントは、現在、日光角化症を有している、方法。
いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を遅らせるために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、固形臓器移植レシピエントは、現在、皮膚扁平上皮癌（cSCC）を有しているか、以前に皮膚扁平上皮癌（cSCC）を有していたことがあるか、上皮内扁平上皮癌（ボーエン病としても知られる）を含む前癌を有するか、または日光角化症を有する、方法。いくつかの態様では、皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を遅らせるために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を遅らせるために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、固形臓器移植レシピエントは、以前に皮膚扁平上皮癌（cSCC）を有していたことがある、方法。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を遅らせるために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、固形臓器移植レシピエントは、上皮内扁平上皮癌（ボーエン病としても知られる）を含む前癌を有する、方法。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を遅らせるために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、固形臓器移植レシピエントは、現在、日光角化症を有している、方法。
いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を予防するために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、固形臓器移植レシピエントは、現在、皮膚扁平上皮癌（cSCC）を有しているか、以前に皮膚扁平上皮癌（cSCC）を有していたことがあるか、上皮内扁平上皮癌（ボーエン病としても知られる）を含む前癌を有するか、または日光角化症を有する、方法。いくつかの態様では、皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を予防するために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を予防するために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、固形臓器移植レシピエントは、以前に皮膚扁平上皮癌（cSCC）を有していたことがある、方法。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を予防するために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、固形臓器移植レシピエントは、上皮内扁平上皮癌（ボーエン病としても知られる）を含む前癌を有する、方法。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を予防するために、固形臓器移植レシピエントにおける皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、固形臓器移植レシピエントは、現在、日光角化症を有している、方法。
いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を低減するために、患者における皮膚扁平上皮癌を処置する方法であって、前記患者が慢性リンパ性白血病（CLL）を有し、また、免疫無防備状態であり、cSCCの速度が有意に上昇しやすい、方法。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の腫瘍進行のリスクを低減するために、患者における皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、前記患者が慢性リンパ性白血病（CLL）を有し、また、免疫無防備状態であり、cSCCの速度が有意に上昇しやすい、方法。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：皮膚扁平上皮癌（cSCC）の進行を遅らせまたは予防するために、患者における皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、前記患者が慢性リンパ性白血病（CLL）を有し、また、免疫無防備状態であり、cSCCの速度が有意に上昇しやすい、方法。
いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：cSCCの進行を低減するために、患者における皮膚扁平上皮癌を処置する方法であって、前記患者が手術不能なcSCCを有する、方法。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：cSCCの腫瘍進行のリスクを低減するために、患者における皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、前記患者が手術不能なcSCCを有する、方法。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：cSCCの進行を遅らせまたは予防するために、患者における皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、前記患者が手術不能なcSCCを有する、方法。
いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：cSCCの進行を低減するために、患者における皮膚扁平上皮癌を処置する方法であって、前記患者が以前に外科的に除去されたcSCCを有する、方法。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：cSCCの腫瘍進行のリスクを低減するために、患者における皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、前記患者が以前に外科的に除去されたcSCCを有する、方法。いくつかの態様では、以下が本明細書において提供される：cSCCの進行を遅らせまたは予防するために、患者における皮膚扁平上皮癌を予防的に処置するまたは予防する方法であって、前記患者が以前に外科的に除去されたcSCCを有する、方法。
いくつかの態様または任意の態様において、本明細書中に記載される方法を使用して低減され、予防的に処置され、または予防されるべき皮膚扁平上皮癌に関連する腫瘍または皮膚癌は癌腫である。
いくつかの態様では、低減され、改善され、処置されまたは予防されるべき疾患は皮膚癌である。いくつかの態様では、低減され、改善され、処置されまたは予防されるべき疾患は、基底細胞癌、扁平上皮癌、上皮内扁平上皮癌（ボーエン病としても知られる）、日光（aktinic）角化症およびHPV関連扁平上皮癌からなる群より選択される。いくつかの態様では、低減され、改善され、処置されまたは予防されるべき疾患は、扁平上皮癌に関連する皮膚障害である。いくつかの態様では、低減され、改善され、処置されまたは予防されるべき疾患は、固形臓器移植レシピエントにおける扁平上皮癌に関連する皮膚障害である。いくつかの態様では、低減され、改善され、処置されまたは予防されるべき疾患は、慢性リンパ性白血病（CLL）を有する患者における扁平上皮癌に関連する皮膚障害である。
いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物は、対象がMEK阻害剤応答性皮膚癌またはMEK仲介性皮膚癌を低減させることを必要とする場合に、MEK阻害剤応答性皮膚癌またはMEK仲介性皮膚癌を低減させるために使用される。
いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物は、対象がMEK阻害剤応答性皮膚癌またはMEK仲介性皮膚癌を改善させることを必要とする場合に、MEK阻害剤応答性皮膚癌またはMEK仲介性皮膚癌を改善させるために使用される。
いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物は、対象がMEK阻害剤応答性皮膚癌またはMEK仲介性皮膚癌を予防することを必要とする場合に、MEK阻害剤応答性皮膚癌またはMEK仲介性皮膚癌を予防するために使用される。
いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物は、対象がMEK阻害剤応答性扁平上皮癌またはMEK仲介性扁平上皮癌を処置することを必要とする場合に、MEK阻害剤応答性扁平上皮癌またはMEK仲介性扁平上皮癌を処置するために使用される。
いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物は、対象がMEK阻害剤応答性扁平上皮癌またはMEK仲介性扁平上皮癌を低減させることを必要とする場合に、MEK阻害剤応答性扁平上皮癌またはMEK仲介性扁平上皮癌を低減させるために使用される。
いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物は、対象がMEK阻害剤応答性扁平上皮癌またはMEK仲介性扁平上皮癌を改善することを必要とする場合に、MEK阻害剤応答性扁平上皮癌またはMEK仲介性扁平上皮癌を改善するために使用される。
いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物は、対象がMEK阻害剤応答性扁平上皮癌またはMEK仲介性扁平上皮癌を予防することを必要とする場合に、MEK阻害剤応答性扁平上皮癌またはMEK仲介性扁平上皮癌を予防するために使用される。
いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物は、皮膚扁平上皮癌の処置を必要とする対象における皮膚扁平上皮癌の処置のために使用される。
いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物は、皮膚扁平上皮癌の低減を必要とする対象における皮膚扁平上皮癌の低減のために使用される。
いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物は、皮膚扁平上皮癌の改善を必要とする対象における皮膚扁平上皮癌の改善のために使用される。
いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物は、皮膚扁平上皮癌の予防を必要とする対象における皮膚扁平上皮癌の予防のために使用される。
いくつかの態様では、それを必要とする対象はヒトである。
アッセイ方法
化合物を、対象が皮膚癌の処置または予防を必要とする場合に、当業者に公知の任意のアッセイに従って、皮膚癌（例えば、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性の皮膚癌）を処置または予防する上での有効性についてアッセイすることができる。例示的なアッセイ方法は、本明細書の他の箇所に掲載されている。
IV. 化合物
本発明は、本明細書に定義および記載されている皮膚癌を処置する方法において使用するための化合物であって、化合物が、式（I）、（II）、（III）、（IV）および（V）：
Figure 2022513089000004
またはそのN-オキシド、立体異性体、立体異性体の混合物および/もしくは薬学的に許容される塩からなる群より選択され、
式中、
X1は、-CR13bまたはNであり；X2は、C1～C6アルキルであり；X3はSまたはOであり；
下付き文字nは、0～2の整数であり；
結合「a」は、単結合または二重結合であり；
R1は、-OR4、-NR5R5a、-N（OR5b）R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり；
R2は、ハロ、C1～C6アルキル、-S-C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルであり；
R2aは、ハロまたはC1～C6アルキルであり；
R4、R5およびR5bは、それぞれ独立して、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、またはR7-C（O）-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されており；
R5aは、水素またはC1～C6アルキルであり；
各R6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6-ヒドロキシアルキル、C1～C6ハロアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルまたはジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルであり；
R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノであり；
R8は、ヒドロキシ、C1～C3アルキル、またはC1～C3アルコキシであり；
R13、R13aおよびR13bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルであり；
R23、R23aおよびR23bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6アルコキシ、またはC3～C8シクロアルコキシであり；
R33、R33aおよびR33bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6アルコキシ、またはC3～C8シクロアルコキシであり；
R43は、シアノ、-C（O）NR48R48aまたは-C（O）R46であり；
R43aは、水素、ハロ、C1～C6アルキルであるか；または
R43およびR43aは、一緒になって、-CH2CH2C（O）-または-CH2CH2CH2C（O）-を形成し、そのそれぞれは無置換であるかまたは1個もしくは2個のR49で置換されており；
R46は、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C3～C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
R48およびR48aは、独立して、水素またはC1～C6アルキルであり；かつ
各R49は、独立して、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、またはC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり；
R51は、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、R7-C（O）-C1～C6アルキルまたは-OR54であり、前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されており；
各R53は、独立して、ハロまたはC1～C6アルキルであり；
R53aおよびR53bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルであり；かつ
R54は、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、またはR7-C（O）-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されている、
化合物を提供する。
いくつかの態様では、式（I）、（II）、（III）、（IV）および（V）において提供されるシクロアルキル基は、飽和単環式C3～C8シクロアルキルである。いくつかの態様では、C3～C8シクロアルキル基は、単独でまたはC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルの一部として、シクロプロピルまたはシクロブチルである。いくつかの態様では、C3～C8シクロアルキル基は、単独でまたはC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルの一部として、非置換である。いくつかの態様では、C3～C8シクロアルキル基は、単独でまたはC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルの一部として、1個～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。
C3～C8シクロアルキル基の1つまたは複数の置換基としてのR6に関して、いくつかの態様では、各R6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6-ヒドロキシアルキル、C1～C6ハロアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、またはジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、各R6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6-ヒドロキシアルキル、C1～C6ハロアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノまたはジ-（C1～C6アルキル）アミノである。いくつかの態様では、各R6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシまたはアミノである。いくつかの態様では、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはアミノである。
いくつかの態様では、式（I）、（II）、（III）、（IV）および（V）において提供されるヘテロシクロアルキル基は、N、OおよびSから選択される1～3個の環員ヘテロ原子を有する3～8員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、ヘテロシクロアルキルは、NまたはOの1～2個のヘテロ原子を有する3～6員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、ヘテロシクロアルキル基は、単独でまたはヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルの一部として、非置換である。いくつかの態様では、ヘテロシクロアルキル基は、単独でまたはヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルの一部として、1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキル基は、置換された1個または2個のR6であり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。
ヘテロシクロアルキル基またはN結合ヘテロシクロアルキルの1つまたは複数の置換基としてのR6に関して、いくつかの態様では、各R6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6-ヒドロキシアルキル、C1～C6ハロアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルまたはジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、各R6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6-ヒドロキシアルキル、C1～C6ハロアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、またはジ-（C1～C6アルキル）アミノである。いくつかの態様では、各R6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシまたはアミノである。いくつかの態様では、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、各R6は、独立して、ヒドロキシ、オキソまたはアミノである。いくつかの態様では、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはアミノである。
いくつかの態様では、本方法において有用な化合物は、式（I）の化合物である。
式（I）に関して、いくつかの態様では、X1は-CR13bであり、化合物は式（Ia）：
Figure 2022513089000005
によって表され、
式中、R1、R2、R2a、R13、R13aおよびR13bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（Ia）のいくつかの態様では、R13、R13aおよびR13bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。
式（Ia）のいくつかの態様では、R13は、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R13は、水素である。いくつかの態様では、R13は、ハロである。いくつかの態様では、R13は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R13は、フルオロである。いくつかの態様では、R13は、C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R13は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。いくつかの態様では、R13は、メチルである。
式（Ia）のいくつかの態様では、R13aは、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R13aは水素である。いくつかの態様では、R13aはハロである。いくつかの態様では、R13aは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R13aは、フルオロである。いくつかの態様では、R13aは、C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R13aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。いくつかの態様では、R13aはメチルである。
式（Ia）のいくつかの態様では、R13bは、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R13bは水素である。いくつかの態様では、R13bはハロである。いくつかの態様では、R13bは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R13bはフルオロである。いくつかの態様では、R13bはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R13bは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。いくつかの態様では、R13bはメチルである。
式（Ia）のいくつかの態様では、R13、R13aおよびR13bは、それぞれ水素である。式（Ia）のいくつかの態様では、R13およびR13aはそれぞれ水素であり、R13bはハロである。式（Ia）のいくつかの態様では、R13およびR13aはそれぞれ水素であり、R13bはフルオロである。
式（I）に戻ると、いくつかの態様では、X1はNであり、化合物は式（Ib）：
Figure 2022513089000006
によって表され、
式中、R1、R2、R2a、R13およびR13aは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（Ib）のいくつかの態様では、R13およびR13aは、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。
式（Ib）のいくつかの態様では、R13は、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R13は、水素である。いくつかの態様では、R13は、ハロである。いくつかの態様では、R13は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R13は、フルオロである。いくつかの態様では、R13は、C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R13は、メチルである。
式（Ib）のいくつかの態様では、R13aは、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R13aは水素である。いくつかの態様では、R13aはハロである。いくつかの態様では、R13aは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R13aは、フルオロである。いくつかの態様では、R13aは、C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R13aはメチルである。
式（Ib）のいくつかの態様では、R13およびR13aは、それぞれ独立して、水素またはハロである。いくつかの態様では、R13およびR13aは、それぞれ水素である。いくつかの態様では、R13およびR13aの一方は水素であり、他方はハロである。いくつかの態様では、R13およびR13aの一方は水素であり、他方はフルオロである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R1は、-OR4、-NR5R5aまたは-N（OR5b）R5aである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は-OR4である。いくつかの態様では、R4は水素である。いくつかの態様では、R4は、C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4はC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；前記シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、C1～C6ヒドロキシアルキルである。いくつかの態様では、R4は、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル-C1～C6アルキル、アゼチジニル-C1～C6アルキル、ピロリジニル-C1～C6アルキル、ピペリジニル-C1～C6アルキルまたは2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノである。いくつかの態様では、R4は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は、-OH、
Figure 2022513089000007
からなる群より選択される。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は-NR5R5aである。いくつかの態様では、R5は水素である。いくつかの態様では、R5はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5はC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；前記シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、C1～C6ヒドロキシアルキルである。いくつかの態様では、R5は、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル-C1～C6アルキル、アゼチジニル-C1～C6アルキル、ピロリジニル-C1～C6アルキル、ピペリジニル-C1～C6アルキルまたは2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノである。いくつかの態様では、R5は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は-NR5R5aであり、R5は水素、
Figure 2022513089000008
からなる群より選択される。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は-N（OR5b）R5aである。いくつかの態様では、R5bは水素である。いくつかの態様では、R5bはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bはC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；前記シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C1～C6ヒドロキシアルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bはヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bはヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル-C1～C6アルキル、アゼチジニル-C1～C6アルキル、ピロリジニル-C1～C6アルキル、ピペリジニル-C1～C6アルキルまたは2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノである。いくつかの態様では、R5bは、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は、-N（OR5b）R5aであり、-OR5bは、-OH、
Figure 2022513089000009
からなる群より選択される。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R5aは水素である。いくつかの態様では、R5aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5aはC1～C4アルキルである。いくつかの態様では、R5aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである。いくつかの態様では、R5aはメチルである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合アゼチジニル、N結合ピロリジニル、N結合イソオキサゾリジニル、N結合ピペリジニルまたはN結合モルホリニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合アゼチジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合ピロリジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合イソオキサゾリジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合ピペリジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合モルホリニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合アゼチジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ピロリジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ピペリジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合イソオキサゾリジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合モルホリニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つにおけるN結合ヘテロシクロアルキルの1個または2個の置換基としてのR6に関して、いくつかの態様では、各R6は、独立して、ヒドロキシル、オキソまたはアミノである。いくつかの態様では、各R6はヒドロキシである。いくつかの態様では、各R6はオキソである。いくつかの態様では、各R6はアミノである。いくつかの態様では、R6の一方はヒドロキシであり、他方のR6はアミノである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合アゼチジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合ピロリジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合ピペリジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合イソオキサゾリジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合モルホリニルである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R2は、ハロ、C1～C6アルキル、-S-C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R2は、ハロまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2は、ハロ、-CH3、-SCH3、C2～C3アルケニル、またはC2～C3アルキニルである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はハロである。いくつかの態様では、R2はフルオロである。いくつかの態様では、R2はヨードである。いくつかの態様では、R2はクロロである。いくつかの態様では、R2はブロモである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2はC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2はメチルである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2は、-S-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2は-S-C1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2は-SCH3である。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC3～C8シクロアルキルである。いくつかの態様では、R2はシクロプロピルである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC2～C6アルケニルである。いくつかの態様では、R2はC2～C4アルケニルである。いくつかの態様では、R2は、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブテニルまたはブタジエニルである。いくつかの態様では、R2はビニルである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R2はC2～C3アルキニルである。いくつかの態様では、R2は、アセチレニルまたはプロピニルである。いくつかの態様では、R2はアセチレニルである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R2aは、ハロまたはC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2aは、ハロまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、フルオロまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、ヨードまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、クロロまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、ブロモまたはCH3である。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R2aはヨードである。いくつかの態様では、R2aはクロロである。いくつかの態様では、R2aはブロモである。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2aはC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2aはCH3である。
式（I）、（Ia）および（Ib）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R2およびR2aは、それぞれハロである。いくつかの態様では、R2はハロであり、R2aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2はC1～C6アルキルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2は-S-C1～C6アルキルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はC3～C8シクロアルキルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はシクロプロピルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はC2～C6アルケニルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はC2～C6アルキニルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2およびR2aは、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R2はハロであり、R2aは-CH3である。いくつかの態様では、R2はブロモであり、R2aは-CH3である。いくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aは-CH3である。いくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはフルオロである。
いくつかの態様では、式（I）の化合物は、以下の式：
Figure 2022513089000010
Figure 2022513089000011
Figure 2022513089000012
Figure 2022513089000013
のいずれか1つによって表され、
式中、X1、R2、R2a、R13およびR13aは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（I）を有する上記構造のいくつかの態様では、X1は-CR13bであり、R13bは本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。式（I）を有する上記構造のいくつかの態様では、X1はNである。
式（I）を有する上記構造のいくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aはメチルである。上記構造のいくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはメチルである。上記構造のいくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはメチルである。
式（I）を有する上記構造のいくつかの態様では、X1は-CR13bであり、R13、R13aおよびR13bはそれぞれ水素である。式（I）を有する上記構造のいくつかの態様では、X1は-CR13bであり、R13およびR13aはそれぞれ水素であり、R13bはハロである。式（I）を有する上記構造のいくつかの態様では、X1は-CR13bであり、R13およびR13aはそれぞれ水素であり、R13bはフルオロである。
式（I）を有する上記構造のいくつかの態様では、X1はNであり、R13およびR13aはそれぞれ水素である。
いくつかの態様では、本方法において有用な化合物は、式（II）の化合物である。
式（II）に関して、いくつかの態様では、X2はC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、X2は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。いくつかの態様では、X2はメチルであり、化合物は式（IIa）：
Figure 2022513089000014
によって表され、
式中、R1、R2、R2a、R23、R23aおよびR23bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R23、R23aおよびR23bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、またはC1～C6アルコキシである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R23は、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R23は水素である。いくつかの態様では、R23はハロである。いくつかの態様では、R23は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R23はフルオロである。いくつかの態様では、R23はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R23は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。いくつかの態様では、R23はメチルである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R23aは、水素、ハロ、C1～C6アルキル、またはC1～C6アルコキシである。いくつかの態様では、R23aは水素である。いくつかの態様では、R23aはハロである。いくつかの態様では、R23aは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R23aはフルオロである。いくつかの態様では、R23aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R23aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。いくつかの態様では、R23aはメチルである。いくつかの態様では、R23aはC1～C6アルコキシである。いくつかの態様では、R23aは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、ブトキシ、2-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシである。いくつかの態様では、R23aはメトキシである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R23bは、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R23bは水素である。いくつかの態様では、R23bはハロである。いくつかの態様では、R23bは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R23bはフルオロである。いくつかの態様では、R23bはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R23bは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。いくつかの態様では、R23bはメチルである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R23、R23aおよびR23bはそれぞれ水素である。式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R23およびR23bはそれぞれ水素であり、R23aはハロ、C1～C6アルキル、またはC1～C6アルコキシである。式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R23およびR23bはそれぞれ水素であり、R23aはフルオロ、メチルまたはメトキシである。
式（II）または（IIa）に関して、いくつかの態様では、R1は、-OR4、-NR5R5aまたは-N（OR5b）R5aである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R1は-OR4である。いくつかの態様では、R4は水素である。いくつかの態様では、R4は、C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4はC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；前記シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、C1～C6ヒドロキシアルキルである。いくつかの態様では、R4は、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル-C1～C6アルキル、アゼチジニル-C1～C6アルキル、ピロリジニル-C1～C6アルキル、ピペリジニル-C1～C6アルキルまたは2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノである。いくつかの態様では、R4は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R1は、-OH、
Figure 2022513089000015
からなる群より選択される。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R1は-NR5R5aである。いくつかの態様では、R5は水素である。いくつかの態様では、R5はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5はC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；前記シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、C1～C6ヒドロキシアルキルである。いくつかの態様では、R5は、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル-C1～C6アルキル、アゼチジニル-C1～C6アルキル、ピロリジニル-C1～C6アルキル、ピペリジニル-C1～C6アルキルまたは2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノである。いくつかの態様では、R5は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R5は、水素、
Figure 2022513089000016
からなる群より選択される。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R1は-N（OR5b）R5aである。いくつかの態様では、R5bは水素である。いくつかの態様では、R5bはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bはC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；前記シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C1～C6ヒドロキシアルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bはヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bはヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル-C1～C6アルキル、アゼチジニル-C1～C6アルキル、ピロリジニル-C1～C6アルキル、ピペリジニル-C1～C6アルキルまたは2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノである。いくつかの態様では、R5bは、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R1は、-N（OR5b）R5aであり、-OR5bは、-OH、
Figure 2022513089000017
からなる群より選択される。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R5aは水素である。いくつかの態様では、R5aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5aはC1～C4アルキルである。いくつかの態様では、R5aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである。いくつかの態様では、R5aはメチルである。
式（II）または（IIa）に関して、いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合アゼチジニル、N結合ピロリジニル、N結合イソオキサゾリジニル、N結合ピペリジニルまたはN結合モルホリニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合アゼチジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合ピロリジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合イソオキサゾリジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合ピペリジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合モルホリニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合アゼチジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ピロリジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ピペリジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合イソオキサゾリジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合モルホリニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。
式（II）または（IIa）中のN結合ヘテロシクロアルキルの1個または2個の置換基としてのR6に関して、いくつかの態様では、各R6は、独立して、ヒドロキシル、オキソまたはアミノである。いくつかの態様では、各R6はヒドロキシである。いくつかの態様では、各R6はオキソである。いくつかの態様では、各R6はアミノである。いくつかの態様では、R6の一方はヒドロキシであり、他方のR6はアミノである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合アゼチジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合ピロリジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合ピペリジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合イソオキサゾリジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合モルホリニルである。
式（II）または（IIa）に関して、いくつかの態様では、R2は、ハロ、C1～C6アルキル、-S-C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R2は、ハロまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2は、ハロ、-CH3、-SCH3、C2～C3アルケニル、またはC2～C3アルキニルである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R2はハロである。いくつかの態様では、R2はフルオロである。いくつかの態様では、R2はヨードである。いくつかの態様では、R2はクロロである。いくつかの態様では、R2はブロモである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R2はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2はC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2はメチルである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R2は-S-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2は-S-C1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2は-SCH3である。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R2はC3～C8シクロアルキルである。いくつかの態様では、R2はシクロプロピルである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R2はC2～C6アルケニルである。いくつかの態様では、R2はC2～C4アルケニルである。いくつかの態様では、R2は、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブテニルまたはブタジエニルである。いくつかの態様では、R2はビニルである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R2はC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R2はC2～C3アルキニルである。いくつかの態様では、R2は、アセチレニルまたはプロピニルである。いくつかの態様では、R2はアセチレニルである。
式（II）または（IIa）に関して、いくつかの態様では、R2aはハロまたはC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2aは、ハロまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、フルオロまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、ヨードまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、クロロまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、ブロモまたはCH3である。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R2aはヨードである。いくつかの態様では、R2aはクロロである。いくつかの態様では、R2aはブロモである。
式（II）または（IIa）のいくつかの態様では、R2aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2aはC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2aはCH3である。
式（II）または（IIa）を参照して、いくつかの態様では、R2およびR2aは、それぞれハロである。いくつかの態様では、R2はハロであり、R2aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2はC1～C6アルキルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2は-S-C1～C6アルキルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はC3～C8シクロアルキルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はシクロプロピルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はC2～C6アルケニルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はC2～C6アルキニルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2およびR2aは、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R2はハロであり、R2aは-CH3である。いくつかの態様では、R2はブロモであり、R2aは-CH3である。いくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aは-CH3である。いくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはフルオロである。
いくつかの態様では、式（II）または式（IIa）の化合物は、以下の式：
Figure 2022513089000018
Figure 2022513089000019
Figure 2022513089000020
のいずれか1つによって表され、
式中、R2、R2a、R23、R23aおよびR23bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（II）または（IIa）を有する上記構造のいくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aはメチルである。上記構造のいくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはメチルである。上記構造のいくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはメチルである。
式（II）または（IIa）を有する上記構造のいくつかの態様では、R23、R23aおよびR23bはそれぞれ水素である。上記構造のいくつかの態様では、R23およびR23bはそれぞれ水素であり、R23aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R23およびR23bはそれぞれ水素であり、R23aはメトキシである。
いくつかの態様では、本方法において有用な化合物は、式（III）の化合物である。
式（III）に関して、いくつかの態様では、X3はSであり、化合物は式（IIIa）：
Figure 2022513089000021
によって表され、
式中、R2、R2a、R33、R33aおよびR33bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（III）のいくつかの態様では、X3はOであり、化合物は式（IIIb）：
Figure 2022513089000022
によって表され、
式中、R2、R2a、R33、R33aおよびR33bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R33、R33aおよびR33bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、またはC1～C6アルコキシである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R33は、水素、ハロ、C1～C6アルキル、またはC1～C6アルコキシである。いくつかの態様では、R33は水素である。いくつかの態様では、R33はハロである。いくつかの態様では、R33は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R33はフルオロである。いくつかの態様では、R33はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R33は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。いくつかの態様では、R33はメチルである。いくつかの態様では、R33はC1～C6アルコキシである。いくつかの態様では、R33は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、ブトキシ、2-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシである。いくつかの態様では、R33はメトキシである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R33aは、水素、ハロ、C1～C6アルキルまたはC1～C6アルコキシである。いくつかの態様では、R33aは水素である。いくつかの態様では、R33aはハロである。いくつかの態様では、R33aは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R33aはフルオロである。いくつかの態様では、R33aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R33aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。いくつかの態様では、R33aはメチルである。いくつかの態様では、R33aはC1～C6アルコキシである。いくつかの態様では、R33aは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、ブトキシ、2-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシである。いくつかの態様では、R33aはメトキシである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R33bは、水素、ハロ、C1～C6アルキルまたはC1～C6アルコキシである。いくつかの態様では、R33bは水素である。いくつかの態様では、R33bはハロである。いくつかの態様では、R33bは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R33bはフルオロである。いくつかの態様では、R33bはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R33bは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。いくつかの態様では、R33bはメチルである。いくつかの態様では、R33bはC1～C6アルコキシである。いくつかの態様では、R33bは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、ブトキシ、2-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシである。いくつかの態様では、R33bはメトキシである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R33、R33aおよびR33bはそれぞれ水素である。式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R33aおよびR33bはそれぞれ水素であり、R33はハロ、C1～C6アルキルまたはC1～C6アルコキシである。式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R33およびR33bはそれぞれ水素であり、R33aはフルオロ、メチルまたはメトキシである。式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R33およびR33aはそれぞれ水素であり、R33bはハロ、C1～C6アルキルまたはC1～C6アルコキシである。式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R33aおよびR33bはそれぞれ水素であり、R33はフルオロ、メチルまたはメトキシである。式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R33およびR33bはそれぞれ水素であり、R33aはフルオロ、メチルまたはメトキシである。式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R33およびR33aはそれぞれ水素であり、R33bはフルオロ、メチルまたはメトキシである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R1は、-OR4、-NR5R5aまたは-N（OR5b）R5aである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は-OR4である。いくつかの態様では、R4は水素である。いくつかの態様では、R4は、C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4はC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；前記シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、C1～C6ヒドロキシアルキルである。いくつかの態様では、R4は、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル-C1～C6アルキル、アゼチジニル-C1～C6アルキル、ピロリジニル-C1～C6アルキル、ピペリジニル-C1～C6アルキルまたは2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノである。いくつかの態様では、R4は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は、-OH、
Figure 2022513089000023
からなる群より選択される。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は-NR5R5aである。いくつかの態様では、R5は水素である。いくつかの態様では、R5はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5はC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；前記シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、C1～C6ヒドロキシアルキルである。いくつかの態様では、R5は、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル-C1～C6アルキル、アゼチジニル-C1～C6アルキル、ピロリジニル-C1～C6アルキル、ピペリジニル-C1～C6アルキルまたは2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノである。いくつかの態様では、R5は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R5は、水素、
Figure 2022513089000024
からなる群より選択される。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は-N（OR5b）R5aである。いくつかの態様では、R5bは水素である。いくつかの態様では、R5bはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bはC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；前記シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C1～C6ヒドロキシアルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bはヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bはヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル-C1～C6アルキル、アゼチジニル-C1～C6アルキル、ピロリジニル-C1～C6アルキル、ピペリジニル-C1～C6アルキルまたは2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノである。いくつかの態様では、R5bは、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は、-N（OR5b）R5aであり、-OR5bは、-OH、
Figure 2022513089000025
からなる群より選択される。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R5aは水素である。いくつかの態様では、R5aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5aはC1～C4アルキルである。いくつかの態様では、R5aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである。いくつかの態様では、R5aはメチルである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合アゼチジニル、N結合ピロリジニル、N結合イソオキサゾリジニル、N結合ピペリジニルまたはN結合モルホリニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合アゼチジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合ピロリジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合イソオキサゾリジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合ピペリジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合モルホリニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合アゼチジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ピロリジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ピペリジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合イソオキサゾリジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合モルホリニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つにおけるN結合ヘテロシクロアルキルの1個または2個の置換基としてのR6に関して、いくつかの態様では、各R6は、独立して、ヒドロキシ、オキソまたはアミノである。いくつかの態様では、各R6はヒドロキシである。いくつかの態様では、各R6はオキソである。いくつかの態様では、各R6はアミノである。いくつかの態様では、R6の一方はヒドロキシであり、他方のR6はアミノである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合アゼチジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合ピロリジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合ピペリジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合イソオキサゾリジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシ、オキソもしくはアミノで置換されたN結合モルホリニルである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R2は、ハロ、C1～C6アルキル、-S-C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R2は、ハロまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2は、ハロ、-CH3、-SCH3、C2～C3アルケニル、またはC2～C3アルキニルである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はハロである。いくつかの態様では、R2はフルオロである。いくつかの態様では、R2はヨードである。いくつかの態様では、R2はクロロである。いくつかの態様では、R2はブロモである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2はC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2はメチルである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2は-S-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2は-S-C1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2は-SCH3である。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC3～C8シクロアルキルである。いくつかの態様では、R2はシクロプロピルである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC2～C6アルケニルである。いくつかの態様では、R2はC2～C4アルケニルである。いくつかの態様では、R2は、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブテニルまたはブタジエニルである。いくつかの態様では、R2はビニルである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R2はC2～C3アルキニルである。いくつかの態様では、R2は、アセチレニルまたはプロピニルである。いくつかの態様では、R2はアセチレニルである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R2aはハロまたはC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2aは、ハロまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、フルオロまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、ヨードまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、クロロまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、ブロモまたはCH3である。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R2aはヨードである。いくつかの態様では、R2aはクロロである。いくつかの態様では、R2aはブロモである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2aはC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2aはCH3である。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R2およびR2aはそれぞれハロである。いくつかの態様では、R2はハロであり、R2aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2はC1～C6アルキルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2は-S-C1～C6アルキルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はC3～C8シクロアルキルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はシクロプロピルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はC2～C6アルケニルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はC2～C6アルキニルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2およびR2aは、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R2はハロであり、R2aは-CH3である。いくつかの態様では、R2はブロモであり、R2aは-CH3である。いくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aは-CH3である。いくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはフルオロである。
いくつかの態様では、式（III）の化合物は、以下の式：
Figure 2022513089000026
Figure 2022513089000027
のいずれか1つによって表され、式中、X3、R2、R2a、R33、R33aおよびR33bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つを有する上記構造のいくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aはメチルである。上記構造のいくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはメチルである。上記構造のいくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはメチルである。
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のいずれか1つを有する上記構造のいくつかの態様では、R33、R33aおよびR33bはそれぞれ水素である。上記構造のいくつかの態様では、R33およびR33bはそれぞれ水素であり、R33aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R33およびR33bはそれぞれ水素であり、R33aはメチルである。上記構造のいくつかの態様では、R33およびR33bはそれぞれ水素であり、R33aはメトキシである。上記構造のいくつかの態様では、R33およびR33aはそれぞれ水素であり、R33bはメチルである。上記構造のいくつかの態様では、R33およびR33aはそれぞれ水素であり、R33bはメトキシである。上記構造のいくつかの態様では、R33aおよびR33bはそれぞれ水素であり、R33はメチルである。
いくつかの態様では、本方法において有用な化合物は、式（IV）の化合物である。
式（IV）に関して、いくつかの態様では、R43は、シアノ、-C（O）NR48R48aまたは-C（O）R46であり、R43aは、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R43aは水素である。いくつかの態様では、R43aはハロである。いくつかの態様では、R43aは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R43aはフルオロである。いくつかの態様では、R43aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R43aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。いくつかの態様では、R43aはメチルである。
式（IV）のいくつかの態様では、R43はシアノであり、化合物は式（IVa）：
Figure 2022513089000028
によって表され、式中、R1、R2、R2aおよびR43aは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（IVa）のいくつかの態様では、R43aは、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R43aは、水素、ハロまたはメチルである。いくつかの態様では、R43aはメチルである。
式（IV）に関して、いくつかの態様では、R43は-C（O）NR48R48aであり、化合物は式（IVb）：
Figure 2022513089000029
によって表され、式中、R1、R2、R2a、R43a、R48およびR48aは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（IVb）のいくつかの態様では、R43aは、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R43aは、水素、ハロまたはメチルである。いくつかの態様では、R43aはメチルである。
式（IVb）のいくつかの態様では、R48およびR48aは、それぞれ独立して、水素またはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R48およびR48aはそれぞれ水素である。いくつかの態様では、R48およびR48aは、それぞれ独立して、C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R48およびR48aの一方が水素であり、他方がC1～C6アルキルである。
式（IV）のいくつかの態様では、R43は-C（O）NH2であり、R43aはメチルである。
式（IV）に関して、いくつかの態様では、R43は-C（O）R46であり、化合物は式（IVc）：
Figure 2022513089000030
によって表され、式中、R1、R2、R2a、R43aおよびR46は、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（IVc）のいくつかの態様では、R43aは、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R43aは、水素、ハロまたはメチルである。いくつかの態様では、R43aはメチルである。
式（IVc）のいくつかの態様では、R46は、水素、C1～C6アルキル、またはC1～C6ハロアルキルである。いくつかの態様では、R46は、水素、C1～C6アルキル、またはC1～C6ハロアルキルであり、前記ハロアルキルは1個、2個または3個のフルオロで置換されたアルキルである。
式（IVc）のいくつかの態様では、R46は水素である。式（IVc）のいくつかの態様では、R46はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R46はC1～C4アルキルである。いくつかの態様では、R6は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルまたはt-ブチルである。
式（IVc）のいくつかの態様では、R46は、C1～C6ハロアルキルであり、前記ハロアルキルは、1個、2個または3個のフルオロで置換されたアルキルである。いくつかの態様では、R46は、C1～C4ハロアルキルであり、前記C1～C4ハロアルキルは、1個、2個または3個のフルオロで置換されたC1～C4アルキルである。いくつかの態様では、R46は、トリフルオロメチル、フルオロメチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルである。
式（IVc）のいくつかの態様では、R46は、C3～C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、R46はC3～C8シクロアルキルである。いくつかの態様では、R46は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。いくつかの態様では、R6はヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、R46は、N、OまたはSの1～3個のヘテロ原子を有する3～8員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、R46は、NまたはOの1～2個のヘテロ原子を有する3～6員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、R46は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソオキサゾリジニルまたはモルホリニルである。
式（IV）に戻ると、いくつかの態様では、R43およびR43aは、一緒になって、-CH2CH2C（O）-または-CH2CH2CH2C（O）-を形成し、そのそれぞれは無置換であるかまたは1個もしくは2個のR49で置換されている。いくつかの態様では、R43およびR43aは、一緒になって、-CH2CH2C（O）-または-CH2CH2CH2C（O）-を形成する。
式（IV）のいくつかの態様では、化合物は式（IVd-1）または（IVd-2）：
Figure 2022513089000031
によって表され、式中、R1、R2、R2aおよびR49は、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（IV）のいくつかの態様では、化合物は式（IVe-1）または（IVe-2）：
Figure 2022513089000032
によって表され、式中、R1、R2、R2aおよびR49は、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、各R49は、独立して、C1～C6アルキルである。式（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）、または（IVe-2）のいくつかの態様では、R49は存在しない。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つに関連して、いくつかの態様では、R1は、-OR4、-NR5R5aまたは-N（OR5b）R5aである。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は-OR4である。いくつかの態様では、R4は水素である。いくつかの態様では、R4は、C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4はC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；前記シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、C1～C6ヒドロキシアルキルである。いくつかの態様では、R4は、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R4はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル-C1～C6アルキル、アゼチジニル-C1～C6アルキル、ピロリジニル-C1～C6アルキル、ピペリジニル-C1～C6アルキルまたは2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R4は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノである。いくつかの態様では、R4は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は、-OH、
Figure 2022513089000033
からなる群より選択される。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は、-NR5R5aである。いくつかの態様では、R5は水素である。いくつかの態様では、R5はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5はC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；前記シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、C1～C6ヒドロキシアルキルである。いくつかの態様では、R5は、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル-C1～C6アルキル、アゼチジニル-C1～C6アルキル、ピロリジニル-C1～C6アルキル、ピペリジニル-C1～C6アルキル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノである。いくつかの態様では、R5は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は-NR5R5aであり、R5は、水素、
Figure 2022513089000034
からなる群より選択される。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は-N（OR5b）R5aである。いくつかの態様では、R5bは水素である。いくつかの態様では、R5bはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bはC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；前記シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C1～C6ヒドロキシアルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bは、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bはヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5bはヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル-C1～C6アルキル、アゼチジニル-C1～C6アルキル、ピロリジニル-C1～C6アルキル、ピペリジニル-C1～C6アルキルまたは2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5bは、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノである。いくつかの態様では、R5bは、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は-N（OR5b）R5aであり、-OR5bは-OH、
Figure 2022513089000035
からなる群より選択される。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R5aは水素である。いくつかの態様では、R5aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5aはC1～C4アルキルである。いくつかの態様では、R5aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである。いくつかの態様では、R5aはメチルである。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合アゼチジニル、N結合ピロリジニル、N結合イソオキサゾリジニル、N結合ピペリジニルまたはN結合モルホリニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合アゼチジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合ピロリジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合イソオキサゾリジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合ピペリジニルである。いくつかの態様では、N結合ヘテロシクロアルキルは、N結合モルホリニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合アゼチジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ピロリジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ピペリジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合イソオキサゾリジニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合モルホリニルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つにおけるN結合ヘテロシクロアルキルの1個または2個の置換基としてのR6に関して、いくつかの態様では、各R6は、独立して、ヒドロキシル、オキソまたはアミノである。いくつかの態様では、各R6はヒドロキシである。いくつかの態様では、各R6はオキソである。いくつかの態様では、各R6はアミノである。いくつかの態様では、R6の一方はヒドロキシであり、他方のR6はアミノである。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシル、オキソもしくはアミノで置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシル、オキソもしくはアミノで置換されたN結合アゼチジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシル、オキソもしくはアミノで置換されたN結合ピロリジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシル、オキソもしくはアミノで置換されたN結合ピペリジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシル、オキソもしくはアミノで置換されたN結合イソオキサゾリジニルである。いくつかの態様では、R1は、無置換のまたはヒドロキシル、オキソもしくはアミノで置換されたN結合モルホリニルである。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R2は、ハロ、C1～C6アルキル、-S-C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R2は、ハロまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2は、R2は、ハロ、-CH3、-SCH3、C2～C3アルケニル、またはC2～C3アルキニルである。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はハロである。いくつかの態様では、R2はフルオロである。いくつかの態様では、R2はヨードである。いくつかの態様では、R2はクロロである。いくつかの態様では、R2はブロモである。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2はC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2はメチルである。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2は-S-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2は-S-C1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2は-SCH3である。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC3～C8シクロアルキルである。いくつかの態様では、R2はシクロプロピルである。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC2～C6アルケニルである。いくつかの態様では、R2はC2～C4アルケニルである。いくつかの態様では、R2は、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブテニルまたはブタジエニルである。いくつかの態様では、R2はビニルである。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R2はC2～C3アルキニルである。いくつかの態様では、R2は、アセチレニルまたはプロピニルである。いくつかの態様では、R2はアセチレニルである。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R2aは、ハロまたはC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2aは、ハロまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、フルオロまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、ヨードまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、クロロまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、ブロモまたはCH3である。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R2aはヨードである。いくつかの態様では、R2aはクロロである。いくつかの態様では、R2aはブロモである。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2aはC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2aはCH3である。
式（IV）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd-1）、（IVd-2）、（IVe-1）および（IVe-2）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R2およびR2aはそれぞれハロである。いくつかの態様では、R2はハロであり、R2aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2はC1～C6アルキルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2は-S-C1～C6アルキルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はC3～C8シクロアルキルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はシクロプロピルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はC2～C6アルケニルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はC2～C6アルキニルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2およびR2aは、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R2はハロであり、R2aは-CH3である。いくつかの態様では、R2はブロモであり、R2aは-CH3である。いくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aは-CH3である。いくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはフルオロである。
いくつかの態様では、式（IV）の化合物は、以下の式：
Figure 2022513089000036
Figure 2022513089000037
Figure 2022513089000038
のいずれか1つによって表され、
式中、R2、R2a、R43およびR43aは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（IV）を有する上記構造のいくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aはメチルである。上記構造のいくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはメチルである。上記構造のいくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはメチルである。
式（IV）を有する上記構造のいくつかの態様では、R43はシアノ、-C（O）NR48R48aまたは-C（O）R46であり、R43aはC1～C6アルキルである。上記構造のいくつかの態様では、R43はシアノであり、R43aはメチルである。上記構造のいくつかの態様では、R43は、-C（O）NR48R48aであり、R48およびR48aはそれぞれ水素であり、R43aはメチルである。上記構造のいくつかの態様では、R43は-C（O）R46であり、R46はC1～C4アルキルであり、R43aはC1～C4アルキルである。上記構造のいくつかの態様では、R43は-C（O）R46であり、R46はC1～C4アルキルであり、R43aはメチルである。上記構造のいくつかの態様では、R43およびR43aは、一緒になって、-CH2CH2C（O）-または-CH2CH2CH2C（O）-を形成する。
いくつかの態様では、本方法において有用な化合物は、式（V）の化合物である。
式（V）に関して、いくつかの態様では、結合「a」は二重結合であり、化合物は式（Va）：
Figure 2022513089000039
によって表され、
式中、下付き文字n、R2、R2a、R51、R53、R53aおよびR53bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（V）のいくつかの態様では、結合「a」は単結合であり、化合物は式（Vb）：
Figure 2022513089000040
によって表され、
式中、下付き文字n、R2、R2a、R51、R53、R53aおよびR53bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（V）、（Va）および（Vb）のいずれか1つのいくつかの態様では、各R53は、独立して、ハロまたはC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、各R53は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。いくつかの態様では、各R3はメチルである。
式（V）、（Va）および（Vb）のいずれか1つのいくつかの態様では、下付き文字nは0または1である。いくつかの態様では、下付き文字nは0であり、化合物は式（Va-1）または（Vb-1）：
Figure 2022513089000041
によって表され、
式中、R2、R2a、R51、R53aおよびR53bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つに関して、R53aおよびR53bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つのいくつかの態様では、R53aは、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R53aは水素である。いくつかの態様では、R53aはハロである。いくつかの態様では、R53aは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R53aはフルオロである。いくつかの態様では、R53aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R53aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。いくつかの態様では、R53aはメチルである。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つのいくつかの態様では、R53bは、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R53bは水素である。いくつかの態様では、R53bはハロである。いくつかの態様では、R53bは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R53bはフルオロである。いくつかの態様では、R53bはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R53bは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。いくつかの態様では、R53bはメチルである。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つのいくつかの態様では、R53aおよびR53bはそれぞれ水素である。いくつかの態様では、R53aは水素であり、R53bはハロである。いくつかの態様では、R53aは、水素であり、R53bはフルオロである。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R51はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R51は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R51は、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R51はC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R51は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R51は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；前記シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R51は、C1～C6ヒドロキシアルキルである。いくつかの態様では、R51は、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R51は、アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R51は、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R51は、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R51は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R51は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R5はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R51はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R51は、オキセタニル-C1～C6アルキル、アゼチジニル-C1～C6アルキル、ピロリジニル-C1～C6アルキル、ピペリジニル-C1～C6アルキルまたは2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R51は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノである。いくつかの態様では、R51は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つのいくつかの態様では、R51は、水素、
Figure 2022513089000042
からなる群より選択される。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つのいくつかの態様では、R51はOR54である。いくつかの態様では、R54は水素である。いくつかの態様では、R54はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R54は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R54は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたC3～C8シクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R54は、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R54はC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R54は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1～C6アルキルまたはシクロブチル-C1～C6アルキルであり；前記シクロプロピルおよびシクロブチル基の各々は無置換であるかまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R54は、C1～C6ヒドロキシアルキルである。いくつかの態様では、R54は、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R54は、アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R54は、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R54は、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R54は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、R6は、本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R54は、無置換のまたは1～6個のR6で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R54はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、R6は本明細書に定義および記載されているとおりである。いくつかの態様では、R54はヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は置換されておらずまたは1～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R54は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル-C1～C6アルキル、アゼチジニル-C1～C6アルキル、ピロリジニル-C1～C6アルキル、ピペリジニル-C1～C6アルキルまたは2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R54は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノである。いくつかの態様では、R54は、R7-C（O）-C1～C6アルキルであり、R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノである。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つのいくつかの態様では、R51は、-OH、
Figure 2022513089000043
からなる群より選択される。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R2は、ハロ、C1～C6アルキル、-S-C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R2は、ハロまたはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2は、ハロ、-SCH3、-CH3、C2～C3アルケニル、またはC2～C3アルキニルである。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はハロである。いくつかの態様では、R2はフルオロである。いくつかの態様では、R2はヨードである。いくつかの態様では、R2はクロロである。いくつかの態様では、R2はブロモである。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2はC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2はメチルである。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2は-S-C1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2は-S-C1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2は-SCH3である。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC3～C8シクロアルキルである。いくつかの態様では、R2はシクロプロピルである。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC2～C6アルケニルである。いくつかの態様では、R2はC2～C4アルケニルである。いくつかの態様では、R2は、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブテニルまたはブタジエニルである。いくつかの態様では、R2はビニルである。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2はC2～C6アルキニルである。いくつかの態様では、R2はC2～C3アルキニルである。いくつかの態様では、R2は、アセチレニルまたはプロピニルである。いくつかの態様では、R2はアセチレニルである。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R2aは、ハロまたはC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2aは、ハロまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、フルオロまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、ヨードまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、クロロまたはCH3である。いくつかの態様では、R2aは、ブロモまたはCH3である。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R2aはヨードである。いくつかの態様では、R2aはクロロである。いくつかの態様では、R2aはブロモである。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つのいくつかの態様では、R2aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2aはC1～C3アルキルである。いくつかの態様では、R2aはCH3である。
式（V）、（Va）、（Vb）、（Va-1）および（Vb-1）のいずれか1つに関して、いくつかの態様では、R2およびR2aはそれぞれハロである。いくつかの態様では、R2はハロであり、R2aはC1～C6アルキルである。いくつかの態様では、R2はC1～C6アルキルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2は-S-C1～C6アルキルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はC3～C8シクロアルキルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はシクロプロピルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はC2～C6アルケニルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はC2～C6アルキニルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはハロである。いくつかの態様では、R2およびR2aは、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R2はハロであり、R2aは-CH3である。いくつかの態様では、R2はブロモであり、R2aは-CH3である。いくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aは-CH3である。いくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはフルオロである。
いくつかの態様では、式（V）の化合物は、以下の式：
Figure 2022513089000044
Figure 2022513089000045
Figure 2022513089000046
のいずれか1つによって表され、
式中、結合「a」、R2、R2a、R53aおよびR53bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
式（V）を有する上記構造のいくつかの態様では、結合「a」は二重結合である。式（V）を有する上記構造のいくつかの態様では、結合「a」は単結合である。
式（V）を有する上記構造のいくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R2はヨードであり、R2aはメチルである。上記構造のいくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R2はアセチレニルであり、R2aはメチルである。上記構造のいくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはフルオロである。上記構造のいくつかの態様では、R2は-SCH3であり、R2aはメチルである。
式（V）を有する上記構造のいくつかの態様では、R53aおよびR53bはそれぞれ水素である。上記構造のいくつかの態様では、R53aは水素であり、R53bはハロである。上記構造のいくつかの態様では、R53aは水素であり、R53bはフルオロである。
式（I）、（II）、（III）、（IV）および（V）のいずれか1つを有する例示された化合物を表1～5に列挙する。
（表１）式（I）の化合物
Figure 2022513089000047
Figure 2022513089000048
Figure 2022513089000049
Figure 2022513089000050
Figure 2022513089000051
Figure 2022513089000052
（表２）式（II）の化合物
Figure 2022513089000053
Figure 2022513089000054
Figure 2022513089000055
Figure 2022513089000056
Figure 2022513089000057
Figure 2022513089000058
（表３）式（II）の化合物
Figure 2022513089000059
Figure 2022513089000060
Figure 2022513089000061
Figure 2022513089000062
（表４）式（IV）の化合物
Figure 2022513089000063
Figure 2022513089000064
Figure 2022513089000065
Figure 2022513089000066
Figure 2022513089000067
（表５）式（V）の化合物
Figure 2022513089000068
Figure 2022513089000069
本発明の化合物は、塩として存在してもよい。本発明はそのような塩を含む。適用可能な塩形態の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩またはラセミ混合物を含むその混合物、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が含まれる。これらの塩は、当業者には公知の方法によって調製してもよい。同様に含まれるのは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩などの塩基付加塩である。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を充分な量の所望の酸と、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸水素（monohydrogenphosphoric）、リン酸二水素（dihydrogenphosphoric）、硫酸、硫酸水素（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸に由来する塩が含まれる。同様に含まれるのは、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノル酸（galactunoric acid）などの有機酸の塩である。本発明の特定の具体的化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする、塩基性および酸性両方の官能基を含む。
他の塩には、本発明の方法において用いる化合物の酸性または塩基性塩が含まれる。薬学的に許容される塩の実例には、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、および四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩が含まれる。薬学的に許容される塩は非毒性であることが理解されよう。適切な薬学的に許容される塩に関する追加情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985において見出すことができ、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
薬学的に許容される塩には、本明細書に記載の化合物上に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基と調製する、活性化合物の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を充分な量の所望の塩基と、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を充分な量の所望の酸と、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸に由来する塩が含まれる。同様に含まれるのは、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノル酸などの有機酸の塩である（例えば、Berge et al., ''Pharmaceutical Salts'', Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。本発明の特定の具体的化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする、塩基性および酸性両方の官能基を含む。
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を通常の様式で単離することによって再生してもよい。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解性などの一定の物理的特性において、様々な塩形態と異なる。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用のために等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し；鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学に関して(R)-もしくは(S)-、またはアミノ酸の場合は(D)-もしくは(L)-と定義され得る立体異性形態、および個々の異性体は本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物には、合成および/または単離するのに不安定すぎることが当技術分野において公知のものは含まれない。本発明は、ラセミ形態および光学的に純粋な形態の化合物を含むことになる。光学的に活性な(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製してもよく、または通常の技術を用いて分割してもよい。
異性体には、同じ数および同じ種類の原子を有し、したがって同じ分子重量を有するが、原子の構造的配列または立体配置に関して異なる化合物が含まれる。
当業者には、本発明の特定の化合物は、互変異性形態で存在してもよく、化合物のそのような互変異性形態はすべて本発明の範囲内であることが明らかであろう。互変異性体とは、平衡で存在し、かつ1つの異性体から別の異性体へと容易に変換される、2つ以上の構造異性体の1つを指す。
特に記載がないかぎり、本明細書に示す構造は、構造のすべての立体化学的形態；すなわち、各不斉中心についてRおよびS配置を含むことにもなる。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体およびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内である。
特に記載がないかぎり、本発明の化合物は、そのような化合物を構成する1つまたは複数の原子で非天然比の原子同位体を含んでもよい。例えば、本発明の化合物は、例えば、重水素（2H）、トリチウム（3H）、ヨウ素-125（125I）、フッ素-18（18F）、窒素-15（15N）、酸素-17（17O）、酸素-18（18O）、炭素-13（13C）、または炭素-14（14C）などの、放射性または安定同位体で標識してもよい。本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に含まれる。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を起こして、本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグを、エクスビボ環境で化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換することもできる。例えば、プロドラッグを、適切な酵素または化学試薬を含む経皮パッチレザバーに配置すると、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
本出願の化合物は、外用、皮下、皮内または病変内適用のために設計されており、あざの処置のために真皮層および表皮層中で（すなわち、あざの中で）MEK活性の阻害をもたらす。いくつかの態様では、あざを処置するために作用した後、化合物が末梢循環中に留まる時間を制限することによって外用、皮下、経皮、皮内または病変内適用後の全身毒性を制限するために、化合物は代謝的に不安定であるように設計される。本出願は、皮膚に浸透し、ホスホ-ERKを抑制する能力を示す化合物によるあざの処置のための解決策を提供する。
V. 組成物
本発明は、皮膚癌を処置するための方法において、式（I）～（V）のいずれか1つを有する化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。
本明細書で提供される化合物は、当技術分野で利用可能な方法および本明細書に開示されている方法を使用して薬学的組成物へと製剤化することができる。本明細書に開示されている化合物のいずれもが、適切な薬学的組成物中に提供され、適切な投与経路によって投与され得る。
本明細書に記載される化合物の対象への投与は、局所的または非全身的、例えば外用、皮下、皮内または病変内であり得る。いくつかの態様では、化合物は、外用投与によって投与することができる。いくつかの態様では、化合物は、皮内投与によって投与することができる。いくつかの態様では、化合物は、病変内投与によって、例えば病変内注射によって投与することができる。
本明細書で提供される方法は、対象が必要とする場合に、単独で使用されるまたは希釈剤もしくは佐剤などの1もしくは複数の適合的かつ薬学的に許容される担体との、もしくは皮膚癌（例えば、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性の皮膚癌）の処置のための別の薬剤との組み合わせの形態で使用される、適宜塩形態での式（I）～（V）のいずれか1つを有する化合物を含む、本明細書に記載されている少なくとも1つの化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの態様では、第2の薬剤は、本明細書で提供される化合物とともに製剤化または包装することができる。当然のことながら、第2の薬剤は、当業者の判断によれば、そのような共製剤が薬剤または投与方法のいずれかの活性を妨害すべきでない場合にのみ、本明細書で提供される化合物とともに製剤化される。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物および第2の薬剤は、別々に製剤化される。本明細書で提供される化合物および第2の薬剤は、当業者の便宜のために、一緒に包装されてもよく、または別々に包装されてもよい。
臨床診療においては、本明細書で提供される活性物質は、任意の従来の経路によって、特に外用投与、皮下投与、皮内投与、または病変内投与され得る。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、外用投与される。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、皮下投与される。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は皮内投与される。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、病変内投与される。
外用投与のための組成物として、ペースト、ローション、チンキ剤、エマルジョン、スプレー、軟膏、クリームまたはゲルが使用され得る。別の態様では、外用投与は、活性物質を含むパッチの形態で達成され得、パッチは皮膚上の患部と接触している。さらなる態様では、外用投与は、患部への適用後に皮膚上で乾燥する液体塗料（liquid paint）の形態で達成され得る。このような態様のいくつかでは、組成物は、活性物質が表皮に浸透し、経皮的に送達されるように皮膚浸透剤を含み得る。さらなる態様では、組成物は皮内注射用に製剤化される。別の態様では、組成物は病変内注射用に製剤化される。
ペースト、ローション、チンキ剤、エマルジョン、スプレー、軟膏、クリームまたはゲルとして外用投与するための組成物が使用され得る。これらの組成物において、活性生成物は、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびこれらの混合物を含む1または複数の不活性な賦形剤と混合される。外用組成物（例えば、ゲル、クリーム、軟膏、ローション）は、薬学的に許容されるポリマーを含み得る。クリームおよび軟膏は、パラフィン基剤を含み得る。経皮送達される活性薬剤の場合、外用組成物は、皮膚浸透促進剤（例えば、DMSO、ピロリジノン）をさらに含み得る。皮膚軟化剤（例えば、グリセリン、カカオバター）は、本明細書に記載されている式（I）～（V）のいずれか1つを有する化合物を含む組成物中に存在し得る。
外用投与、皮下投与、皮内投与、または病変内投与用組成物はエマルジョンまたは滅菌溶液でありうる。プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、または注射用有機エステル、いくつかの態様ではオレイン酸エチルを溶媒またはビヒクルとして使用することができる。これらの組成物は、補助剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤、および安定剤を含んでもよい。滅菌はいくつかのやり方で、いくつかの態様では細菌フィルターの使用、放射線、または加熱によって実行可能である。これらの組成物を、使用時に滅菌水または任意の他の注射用滅菌媒体に溶解可能な滅菌固体組成物の形態で調製してもよい。
直腸投与用組成物は、有効成分に加えてカカオバター、半合成グリセリド、またはポリエチレングリコールなどの賦形剤を含む坐薬または直腸カプセル剤である。
本組成物はエアロゾル剤であってもよく、罹患した領域に噴霧されることができる。液体エアロゾル剤の形態での使用では、本組成物は安定な滅菌溶液、または使用時に非発熱性滅菌水、生理食塩水、もしくは任意の他の薬学的に許容されるビヒクルに溶解する固体組成物でありうる。直接吸入されるように意図される乾燥エアロゾル剤の形態での使用では、有効成分が微粉化され、水溶性固体希釈剤またはビヒクル、いくつかの態様ではデキストラン、マンニトール、またはラクトースと組み合わせられる。
いくつかの態様では、本明細書において提供される組成物は薬学的組成物または単一単位剤形である。本明細書において提供される薬学的組成物および単一単位剤形は、有効量の、予防有効量の、または治療有効量の1つまたは複数の予防剤または治療剤(例えば本明細書において提供される化合物、または他の予防剤もしくは治療剤)と、典型的には1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む。具体的な態様では、およびこの文脈においては、「薬学的に許容される」という用語、動物、より具体的にはヒトにおける使用に関して、連邦政府もしくは州政府の規制当局に承認されているかまたは米国薬局方もしくは他の一般に認知されている薬局方において列挙されていることを意味する。「担体」という用語は、治療薬がそれによって投与される希釈剤、補助剤(例えばフロイントアジュバント(完全および不完全))、賦形剤、またはビヒクルを含む。これらの薬学的担体は滅菌液体、例えば水、およびピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油などの石油、動物、植物、または合成起源の油を含む油でありうる。薬学的組成物を静脈内投与する場合、水を担体として使用することができる。生理食塩水、ならびにブドウ糖水溶液およびグリセリン水溶液を、特に注射用溶液の液体担体として使用してもよい。好適な薬学的担体の例はRemington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 第22版(2012年9月15日)に記載されている。
典型的な薬学的組成物および剤形は1つまたは複数の賦形剤を含む。好適な賦形剤は薬学分野の当業者に周知であり、いくつかの態様では、好適な賦形剤としてデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。特定の賦形剤が薬学的組成物または単位剤形に組み込まれるために好適であるか否かは、単位剤形が対象に投与されるやり方、および剤形中の特定の有効成分を含むがそれに限定されない、当技術分野において周知の種々の要因に依存する。所望であれば、組成物または単一単位剤形は微量の湿潤剤もしくは乳化剤またはpH緩衝剤を含んでもよい。
本明細書において提供されるラクトースを含まない組成物は、当業者に周知でありかついくつかの態様では米国薬局方に列挙されている(USP 36-NF 31 S2)、賦形剤を含みうる。一般に、ラクトースを含まない組成物は、有効成分、結合剤/充填剤、および潤滑剤を、薬学的に適合性がありかつ薬学的に許容される量で含む。例示的なラクトースを含まない剤形は有効成分、結晶セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
水がいくつかの化合物の分解を促進しうることから、有効成分を含む無水性の薬学的組成物および剤形が本明細書にさらに包含される。例えば、製剤の有効期間または経時安定性などの特性を確定するために長期貯蔵を促進する手段として、水(例えば5%)の添加が薬学分野において広く受け入れられている。例えばJens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, New York, 1995, pp. 379 80を参照。実際、水および熱はいくつかの化合物の分解を促進する。したがって、製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、輸送、および使用中に水分および/または湿気に通常遭遇することから、製剤に対する水の効果は非常に重要でありうる。
本明細書において提供される無水の薬学的組成物および剤形を、無水または低含水成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースと、第一級または第二級アミンを含む少なくとも1つの有効成分とを含む、薬学的組成物および剤形は、製造、包装、および/または貯蔵中に水分および/または湿気との有意な接触が予想される場合、無水でありうる。
無水薬学的組成物は、その無水性が維持されるように調製および貯蔵されるべきである。したがって、無水組成物を、水に対する曝露を防止することが知られている材料を使用して、好適な製剤キットに含まれうるように包装することができる。いくつかの態様では、好適な包装として気密密封箔、プラスチック、単位用量容器(例えばバイアル)、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるがそれに限定されない。
有効成分が分解する速度を減少させる1つまたは複数の化合物を含む、薬学的組成物および剤形がさらに提供される。本明細書において「安定剤」と呼ばれる、これらの化合物としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、または塩緩衝剤が挙げられるがそれに限定されない。
薬学的組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏またはエアロゾル製剤の形態をとることができる。いくつかの態様では、組成物は、パッチを形成するために、適切なマトリックス中に含浸される。いくつかの態様では、組成物は徐放性製剤である。製剤は、投与様式（例えば、外用、皮下、皮内または病変内投与）に適合すべきである。いくつかの態様では、薬学的組成物または単一単位剤形は無菌であり、対象、いくつかの態様では動物対象、例えば哺乳動物対象、いくつかの態様ではヒト対象への投与に適した形態である。
薬学的組成物は、その意図される投与の経路と適合的であるように製剤化される。いくつかの態様では、投与経路には、非経口投与、例えば、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、吸入投与、鼻腔内投与、滑液嚢内投与、直腸投与、外用投与、病変内投与および経粘膜投与が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、投与経路は、皮下投与、皮内投与、外用投与または病変内投与である。いくつかの態様では、投与経路は非全身投与である。具体的な態様では、組成物は、ヒトへの皮下または外用投与に適合した薬学的組成物として日常的な手法に従って製剤化される。いくつかの態様では、薬学的組成物は、ヒトへの皮内投与または病変内投与のための日常的な手法に従って製剤化される。典型的には、注射可能な投与用の組成物（例えば、皮内または皮下注射）は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液、エマルジョンまたは懸濁液である。必要な場合には、組成物は、注射部位の痛みを和らげるために、可溶化剤およびリグノカイン（lignocamne）などの局所麻酔剤も含み得る。
いくつかの態様では、剤形には、軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；包帯；クリーム；膏薬（plaster）；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、点鼻薬、吸入剤、皮膚スプレー）；ゲル；懸濁液（例えば、水性もしくは非水性液体懸濁液、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン）、溶液およびローションを含む、対象への皮膚投与に適した液体剤形；懸濁液（例えば、水性もしくは非水性液体懸濁液、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン）、溶液およびエリキシル剤を含む、対象への粘膜投与に適した液体剤形；対象への非経口（例えば、皮下または皮内）投与に適した液体剤形；および対象への非経口投与に適した液体剤形を提供するために再構成することができる無菌固体（例えば、結晶性または非晶質固体）が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される剤形の組成、形状および種類は、典型的には、それらの用途に応じて変化する。いくつかの態様では、皮膚癌（例えば、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性の皮膚癌）の初期処置において使用される剤形は、同じ障害または疾患の維持処置において使用される剤形よりも、初期処置において使用される剤形が含む活性成分の1つまたは複数をより大量に含有し得る。同様に、非経口（皮内）剤形は、同じ疾患または障害を処置するために使用される外用形態よりも、非経口（皮内）剤形が含む活性成分の1つまたは複数をより少量含有し得る。本明細書に包含される特定の剤形が互いに異なるこれらおよびその他の方法は、当業者には自明であろう。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy;Pharmaceutical Press;22 edition（September 15, 2012）を参照。
一般に、組成物の成分は、別々にまたは単位剤形中に一緒に混合されて供給され、いくつかの態様では、活性物質の量を示すアンプルまたはサシェなどの密閉容器内の乾燥した凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給される。組成物が注入によって投与される場合、組成物は、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する注入瓶によって投薬することができる。組成物が注射によって投与される場合、投与前に成分が混合され得るように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
典型的な剤形は、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含み、1日当たり約0.1mg～約1000mgの範囲内であり、午前中に1日1回の単回用量として、または食物と一緒に服用される1日を通じて分割された用量として与えられる。特定の剤形は、約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、20.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、200mg、250mg、500mgまたは1000mgの活性化合物を有することができる。
いくつかの例では、本明細書に記載の組成物は潤滑剤を含む。薬学的組成物および剤形中で使用することができる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ethyl laureate）、寒天およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。さらなる潤滑剤には、いくつかの態様では、syloidシリカゲル（メリーランド州ボルチモアのW. R. Grace Co.製AEROSIL 200）、合成シリカの凝固エアロゾル（テキサス州プラノのDegussa Co.によって販売されている）、CAB O SIL（マサチューセッツ州ボストンのCabot Co.によって販売されている発熱性二酸化ケイ素製品）およびこれらの混合物が含まれる。使用される場合、潤滑剤は、典型的には、潤滑剤がその中に取り込まれる薬学的組成物または剤形の約1重量パーセント未満の量で使用される。
遅延放出剤形
本明細書で提供される化合物などの活性成分は、当業者に周知の制御放出手段によってまたは送達装置によって投与することができる。いくつかの態様では、米国特許第3,845,770号；同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；同第4,008,719号；同第5,674,533号；同第5,059,595号；同第5,591,767号；同第5,120,548号；同第5,073,543号；同第5,639,476号；同第5,354,556号；同第5,639,480号；同第5,733,566号；同第5,739,108号；同第5,891,474号；同第5,922,356号；同第5,972,891号；同第5,980,945号；同第5,993,855号；同第6,045,830号；同第6,087,324号；同第6,113,943号；同第6,197,350号；同第6,248,363号；同第6,264,970号；同第6,267,981号；同第6,376,461号；同第6,419,961号；同第6,589,548号；同第6,613,358号；および同第6,699,500号に記載されているものに限定されず、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。このような剤形は、様々な割合で所望の放出特性を与えるために、いくつかの態様では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、小球体またはこれらの組み合わせを用いて1または複数の活性成分の遅い放出または制御放出を与えるために使用することができる。本明細書に記載されている制御放出製剤を含む、当業者に公知の適切な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性成分とともに使用するために容易に選択することができ、例えば絆創膏またはパッチ中に組み込むことができる。したがって、制御放出に適合された、ゲル、軟膏、パッチ、クリーム、病変包帯などの、但しこれらに限定されない、皮膚投与に適した単一単位剤形が本明細書に包含される。
すべての制御放出医薬品は、それらの非制御対応物によって達成される薬物療法よりも薬物療法を改善するという共通の目標を有する。理想的には、医学的な処置における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小の時間で疾患または障害を治癒または調節するために利用されている最小の薬物物質によって特徴付けられる。制御放出製剤の利点には、薬物の活性の延長、投与頻度の減少および対象の服薬順守の増加が含まれる。さらに、制御放出製剤は、作用の開始時間または薬物の血中レベルなどの他の特性に影響を及ぼすために使用することができ、このため、1つまたは複数の副作用（例えば、有害な作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を迅速に生じる薬物（活性成分）の量を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果または予防効果を維持するために他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計される。体内でこの一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、代謝されて身体から排泄される薬物の量を置き換える速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、pH、温度、酵素、水、または皮膚癌もしくは化合物に関連する他の生理学的因子を含むがこれらに限定されない様々な生理学的因子によって刺激することができる。
いくつかの態様では、薬物は、経皮パッチ、リポソームまたはその他の投与様式を用いて投与され得る。いくつかの態様では、ポリマー材料を使用することができる。いくつかの態様では、制御放出系は、当業者によって決定された、すなわち、したがって全身用量の一部のみを必要とする適切な部位で、対象中に配置することができる（例えば、Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138（1984）を参照）。他の制御放出系は、Langerによる総説で論述されている（Science 249:1527-1533（1990））。活性成分は、体液中で不溶性である外側ポリマー膜、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化されたポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元重合体およびエチレン/ビニロキシエタノール共重合体によって取り囲まれた、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボナート共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋されたポリビニルアルコールおよび架橋された部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルなどの親水性ポリマー中に分散させることができる。次いで、活性成分は、放出速度制御工程において外側ポリマー膜を通って拡散する。このような非経口（例えば、皮内）組成物中の活性成分の割合は、その具体的な性質の他、対象の要求に大きく依存する。
非経口（筋肉内、皮下、病変内、皮内）剤形
いくつかの態様では、非経口剤形が提供される。いくつかの態様では、非経口剤形は、皮下、筋肉内および皮内を含むがこれらに限定されない様々な経路によって対象に投与することができる。いくつかの態様では、非経口剤形は、皮下、筋肉内、皮内または病変内を含むがこれらに限定されない様々な経路によって対象に投与することができる。非経口剤形の投与は、典型的には、汚染物質に対する対象の自然防御を迂回するので、非経口剤形は、典型的には、滅菌されており、または対象への投与前に滅菌することができる。いくつかの態様では、非経口剤形としては、直ちに注射できる溶液、注射のために薬学的に許容されるビヒクル中に直ちに溶解または懸濁される乾燥製品、直ちに注射できる懸濁液およびエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
非経口剤形を得るために使用することができる好適なビヒクルは、当業者に周知である。いくつかの態様では、好適なビヒクルとして注射用水USP; 塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル液などであるがそれに限定されない水性ビヒクル; エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどであるがそれに限定されない水混和性ビヒクル; ならびにトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどであるがそれに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書に開示される1つまたは複数の有効成分の溶解性を増加させる化合物を非経口剤形に組み込んでもよい。
外用剤形、および粘膜剤形
外用剤形、および粘膜剤形も提供される。経皮剤形、粘膜剤形、および外用剤形としてはペースト、スプレー、エアロゾル剤、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、または当業者に公知である他の形態が挙げられるがそれに限定されない。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 第22版(2012年9月15日); およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照。口腔内の粘膜組織を処置するために好適な剤形を洗口剤または経口ゲル剤として製剤化することができる。さらに、経皮剤形としては「リザーバ型」または「マトリックス型」パッチ剤が挙げられ、これらを皮膚に適用し、所望量の有効成分の透過を可能にする特定の期間装着することができる。
「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の対象組成物またはその成分を運搬または輸送することに関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、対象組成物およびその成分に適合性があって患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。本明細書に包含される経皮剤形、外用剤形、およびいくつかの態様では粘膜剤形を得るために使用することができる好適な担体(例えば賦形剤および希釈剤)ならびに他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、所与の薬学的組成物または剤形が適用される特定の組織に依存する。そのことを念頭に置けば、無毒でありかつ薬学的に許容されるローション、チンキ剤、クリーム、エマルジョン、ゲル、または軟膏を形成するための典型的な担体として水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン1,3ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、およびそれらの混合物が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、薬学的に許容される担体の役割を果たしうる材料として以下が挙げられる: (1) ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖; (2) コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン; セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体; (4) トラガント末; (5) 麦芽; (6) ゼラチン; (7) タルク; (8) カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤; (9) ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油; (10) プロピレングリコールなどのグリコール; (11) グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール; (12) オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル; (13) 寒天; (14) 水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤; (15) アルギン酸; (16) パイロジェンフリー水; (17) 等張食塩水; (18) リンゲル液; (19) エチルアルコール; (20) リン酸緩衝液; ならびに(21) 薬学的製剤中で使用される無毒で適合性のある他の物質。所望であれば、保湿剤または保水剤を薬学的組成物および剤形に加えてもよい。これらのさらなる成分の例は当技術分野において周知である。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 第22版(2012年9月15日)を参照。
処置すべき特定の組織に応じて、提供される有効成分による処置の前に、それと同時に、またはその後に、さらなる成分を使用することができる。いくつかの態様では、有効成分を組織に送達することを支援するために、透過促進剤を使用することができる。好適な透過促進剤としてはアセトン; エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリルなどの様々なアルコール; ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド; ジメチルアセトアミド; ジメチルホルムアミド; ポリエチレングリコール; ポリビニルピロリドンなどのピロリドン; コリドングレード(ポビドン、ポリビドン); 尿素; ならびにTween 80(ポリソルベート80)およびSpan 60(ソルビタンモノステアレート)などの様々な水溶性または水不溶性糖エステルが挙げられるがそれに限定されない。
また、1つまたは複数の有効成分の送達を改善するために、薬学的組成物もしくは剤形のpH、または該薬学的組成物または剤形が適用される組織のpHを調整することができる。同様に、送達を改善するために、溶媒担体の極性、イオン強度、または等張性を調整することができる。送達を改善するように1つまたは複数の有効成分の親水性または親油性を有利に改変するために、ステアリン酸エステルなどの化合物を薬学的組成物または剤形に加えることができる。この点で、ステアリン酸エステルは製剤の脂質ビヒクルとしての、乳化剤または界面活性剤としての、かつ送達促進剤または透過促進剤としての役割を果たしうる。得られる組成物の特性をさらに調整するために、有効成分の異なる塩、水和物、または溶媒和物を使用することができる。
投与量および単位剤形
ヒト治療において、医師は、処置が予防的であるかまたは治療的であるかに従って、かつ年齢、体重、障害または疾患のステージ、および処置すべき対象に特異的な他の要因に従って、医師が最も適切であると考える、用法用量を確定する。いくつかの態様では、用量は成人1人につき1日当たり約1～約1000mg、または成人1人につき1日当たり約5～約250mgもしくは1日当たり約10～50mgである。いくつかの態様では、用量は成人1人につき1日当たり約5～約400mgまたは1日当たり25～200mgである。いくつかの態様では、1日当たり約50～約500mgの用量も想定される。
さらなる局面では、その必要がある対象に、治療有効量または有効量の、本明細書において提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、対象において皮膚癌（例えば、MEK阻害剤反応性のまたはMEK仲介性の皮膚癌）を処置する方法が提供される。皮膚癌またはその1つもしくは複数の症状の処置において、本化合物または組成物の治療的に有効である量または有効である量は、疾患または状態の性質および重症度、および有効成分が投与される経路に応じて異なる。また、頻度および投与量は、投与される特定の治療薬(例えば治療剤または予防剤)、障害、疾患、または状態の重症度、投与経路、ならびに対象の年齢、身体、体重、反応、および既往歴に依存する、各対象に特異的な要因に応じて異なる。有効量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から導出される用量反応曲線から外挿することができる。
いくつかの態様では、組成物の例示的用量として、対象または試料の重量1キログラム当たりミリグラムまたはマイクログラムの量の有効化合物(例えば1キログラム当たり約10マイクログラム～約50ミリグラム、1キログラム当たり約100マイクログラム～1キログラム当たり約25ミリグラム、または1キログラム当たり約100マイクログラム～1キログラム当たり約10ミリグラム)が挙げられる。本明細書において提供される組成物について、いくつかの態様では、対象に投与される投与量は、有効化合物の重量に基づいて、対象の体重1kg当たり0.140mg～3mgである。いくつかの態様では、対象に投与される投与量は対象の体重1kg当たり0.20mg～2.00mg、0.30mg～1.50mg、1mg～100mg、5mg～50mg、10mg～50mg、20mg～50mg、15mg～40mg、15mg～35mg、15mg～30mg、25mg～35mg、10mg～30mg、10mg～20mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、または約50mgである。
いくつかの態様では、本明細書に記載の疾患または障害に関する本明細書において提供される組成物の推奨一日量範囲は1日当たり約0.1mg～約1000mgの範囲であり、1日1回の単一用量として、または1日を通じての分割用量として与えられる。いくつかの態様では、一日量は、同等に分割された用量で1日2回投与される。いくつかの態様では、一日量範囲は1日当たり約10mg～約200mg、いくつかの態様では1日当たり約10mg～約150mg、さらなる態様では1日当たり約25mg～約100mgであるべきである。当業者には明らかなように、いくつかの場合では、本明細書に開示される範囲外の有効成分の投与量を使用することが必要なことがある。さらに、臨床医または処置医が、対象の反応との関連で治療をいつどのようにして中断、調整、または終了するかを知っていることに留意されたい。
当業者が容易に理解するように、異なる疾患および状態に対して異なる治療有効量または有効量が適用可能でありうる。同様に、当該疾患を予防し、管理し、処置し、または寛解させるには十分だが、本明細書において提供される組成物に関連する有害作用を引き起こすには不十分であるかまたは減少させるには十分である量も、本明細書に記載の投与量および投与頻度スケジュールに包含される。さらに、本明細書に投与される組成物の複数投与量を対象に投与する場合、すべての投与量が同じである必要はない。いくつかの態様では、対象に投与される投与量を、本組成物の予防効果または治療効果を改善するために増加させてもよく、特定の対象が経験する1つまたは複数の副作用を減少させるために減少させてもよい。
いくつかの態様では、対象において障害またはその1つもしくは複数の症状を予防し、処置し、管理し、または寛解させるために投与される、本明細書において提供される組成物の投与量は、有効化合物の重量に基づいて、対象の体重1kg当たり0.1mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、10mg、もしくは15mg、またはそれ以上である。いくつかの態様では、対象において障害またはその1つもしくは複数の症状を予防し、処置し、管理し、または寛解させるために投与される、本明細書において提供される組成物の投与量は、単位用量0.1mg～200mg、0.1mg～100mg、0.1mg～50mg、0.1mg～25mg、0.1mg～20mg、0.1mg～15mg、0.1mg～10mg、0.1mg～7.5mg、0.1mg～5mg、0.1～2.5mg、0.25mg～20mg、0.25～15mg、0.25～12mg、0.25～10mg、0.25mg～7.5mg、0.25mg～5mg、0.5mg～2.5mg、1mg～20mg、1mg～15mg、1mg～12mg、1mg～10mg、1mg～7.5mg、1mg～5mg、または1mg～2.5mgである。
いくつかの態様では、処置または予防を、1つまたは複数の初回負荷量の本明細書において提供される化合物または組成物で開始した後、1つまたは複数の維持量で行うことができる。そのような態様では、初回負荷量は例えば1日～5週間で1日当たり約60～約400mgまたは1日当たり約100～約200mgでありうる。初回負荷量に続いて1つまたは複数の維持量を投与することができる。いくつかの態様では、各維持量は独立して1日当たり約10mg～約200mg、1日当たり約25mg～約150mg、または1日当たり約25mg～約80mgである。維持量は毎日投与可能であり、単一用量または分割用量として投与可能である。
いくつかの態様では、対象の血中または血清中で有効成分の定常状態濃度を実現する用量の、本明細書において提供される化合物または組成物を投与することができる。定常状態濃度は、当業者に利用可能な技術による測定で確定してもよく、身長、体重、および年齢などの対象の身体特性に基づいてもよい。いくつかの態様では、対象の血中または血清中での定常状態濃度約300～約4000ng/mL、約400～約1600ng/mL、または約600～約1200ng/mLを実現するために十分な量の本明細書において提供される化合物または組成物が投与される。いくつかの態様では、定常状態血中濃度または血清中濃度約1200～約8000ng/mLまたは約2000～約4000ng/mLを実現するように、初回負荷量を1～5日間投与することができる。いくつかの態様では、対象の血中または血清中での定常状態濃度約300～約4000ng/mL、約400～約1600ng/mL、または約600～約1200ng/mLを実現するように、維持量を投与することができる。
いくつかの態様では、同じ組成物の投与を繰り返すことができ、投与を少なくとも6時間、12時間、1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日間、3ヶ月、または6ヶ月の間隔で行うことができる。いくつかの態様では、同じ予防剤または治療剤の投与を繰り返すことができ、投与を少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日間、3ヶ月、または6ヶ月の間隔で行うことができる。
特定の局面では、投与に好適な形態の、化合物またはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形が、本明細書において提供される。そのような形態を本明細書において詳細に説明する。いくつかの態様では、単位剤形は有効成分1～1000mg、5～250mg、または10～50mgを含む。特定の態様では、単位剤形は有効成分約1、5、10、25、50、100、125、250、500、または1000mgを含む。これらの剤形は当業者に公知の技術に従って調製可能である。
投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じた範囲内で異なりうる。任意の化合物について、治療有効量または有効量を細胞培養アッセイによって最初に推定することができる。皮膚癌、例えば本明細書に記載のcSCCを伴う皮膚中での、細胞培養液中で確定されるIC50(すなわち、症状の最大半減阻害を実現する試験化合物の濃度)を含むレベルを実現する用量を、動物モデルにおいて処方することができる。ヒトにおいて有用な用量をより正確に確定するために、この情報を使用することができる。さらに、全身曝露量を確認するために、例えば高速液体クロマトグラフィーによって血漿中レベルを測定することができる。
また、任意の特定の患者における具体的な投与量および処置レジメンが、使用される特定の化合物の活性、年齢、病変の大きさ、病変の数、全身的健康、性別、食事、投与時間、薬物組み合わせ、ならびに処置医の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存するということを理解されたい。また、組成物中のソフトMEK阻害剤、例えば本明細書に記載のソフトMEK阻害剤の量は、組成物中の特定のソフトMEK阻害剤に依存する。
いくつかの態様では、外用、皮下、皮内、または病変内の量は約0.01μg/cm2、約0.05μg/cm2、約0.1μg/cm2、約0.15μg/cm2、約0.2μg/cm2、約0.3μg/cm2、約0.4μg/cm2、約0.5μg/cm2、約0.6μg/cm2、約0.7μg/cm2、約0.8μg/cm2、または約0.9μg/cm2であり、あるいは約0.01～0.03μg/cm2、約0.03～0.05μg/cm2、約0.05～0.1μg/cm2、約0.1～0.3μg/cm2、約0.3～0.5μg/cm2、約0.5～0.8μg/cm2、約0.8～1.0μg/cm2、約1～10μg/cm2、約10～20μg/cm2、約20～30μg/cm2、約30～40μg/cm2、約40～50μg/cm2、約50～60μg/cm2、約60～70μg/cm2、約70～80μg/cm2、約80～90μg/cm2、約90～100μg/cm2、約100～125μg/cm2、約125～150μg/cm2、約150～175μg/cm2、約175～200μg/cm2、約200～250μg/cm2、約250～300μg/cm2、約300～350μg/cm2、約350～400μg/cm2、約400～450μg/cm2、約450～500μg/cm2、約500～550μg/cm2、約550～600μg/cm2、約600～650μg/cm2、約650～700μg/cm2、約700～750μg/cm2、約750～800μg/cm2、約800～850μg/cm2、約850～900μg/cm2、約900～950μg/cm2、または約950～1000μg/cm2の範囲内である。
いくつかの態様では、外用、皮下、皮内、または病変内の量は約0.5～1.0mg/cm2、1.0～1.5mg/cm2、1.5～2.0mg/cm2、2.5～2.5mg/cm2、3.0～3.5mg/cm2、3.5～5.0mg/cm2、5.0～7.5mg/cm2、7.5～10mg/cm2、1～10mg/cm2、約10～20mg/cm2、約20～30mg/cm2、約30～40mg/cm2、約40～50mg/cm2、約50～60mg/cm2、約60～70mg/cm2、約70～80mg/cm2、約80～90mg/cm2、約90～100mg/cm2、約100～125mg/cm2、約125～150mg/cm2、約150～175mg/cm2、約175～200mg/cm2、約200～250mg/cm2、約250～300mg/cm2、約300～350mg/cm2、約350～400mg/cm2、約400～450mg/cm2、約450～500mg/cm2、約500～550mg/cm2、約550～600mg/cm2、約600～650mg/cm2、約650～700mg/cm2、約700～750mg/cm2、約750～800mg/cm2、約800～850mg/cm2、約850～900mg/cm2、約900～950mg/cm2、または約950～1000mg/cm2の範囲内である。
VI. キット
対象が皮膚癌の処置または予防を必要とする場合に、皮膚癌（例えば、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性の皮膚癌）の処置または予防の方法において使用するためのキットも提供される。キットは、本明細書で提供される化合物または組成物と、第2の薬剤または組成物と、皮膚癌（例えば、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性の皮膚癌）を処置するための使用に関する情報を医療提供者に提供する説明書とを含むことができる。説明書は、印刷された形態で、またはフロッピーディスク、CDもしくはDVDなどの電子媒体の形態で、またはそのような説明書が取得され得るウェブサイトアドレスの形態で提供され得る。本明細書で提供される化合物もしくは組成物または第2の薬剤もしくは組成物の単位用量は、対象に投与された場合に、化合物または組成物の治療的に有効な血漿レベルが対象において少なくとも1日間維持され得るような投与量を含むことができる。いくつかの態様では、化合物または組成物は、無菌水性薬学的組成物または乾燥粉末（例えば、凍結乾燥された）組成物として含めることができる。
いくつかの態様では、適切な包装が提供される。本明細書で使用される場合、「包装」は、系において慣習的に使用され、本明細書で提供される化合物および/または対象への投与に適した第2の薬剤を一定の範囲内に保持することができる固体マトリックスまたは材料を含む。このような材料としては、ガラスおよびプラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリカーボナート）の瓶、バイアル、紙、プラスチック、およびプラスチック箔が積層された包みなどが挙げられる。電子ビーム滅菌技術が使用される場合、包装は、内容物の滅菌を可能にするのに十分に低い密度を有するべきである。
VII. 併用療法
いくつかの態様では、本明細書に提供される化合物および組成物は、対象が皮膚癌の処置を必要とする場合に、皮膚癌の処置に有効な第2の薬剤のさらなる投与を含む、皮膚癌（例えば、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性の皮膚癌）の処置の方法において有用である。第2の薬剤は、米国食品医薬品局または米国以外の国の他の類似の機関によって現在承認されているものを含む、皮膚障害または疾患の処置に有効であることが当業者に知られている公知の任意の薬剤であり得る。
いくつかの態様では、本明細書に提供される化合物は、1つの第2の薬剤と組み合わせて投与される。さらなる態様では、本明細書で提供される化合物は、2つの第2の薬剤と組み合わせて投与される。なおさらなる態様では、本明細書に提供される化合物は、2つまたはそれより多い第2の薬剤と組み合わせて投与される。
いくつかの態様では、前記方法は、それを必要とする対象に、該対象が皮膚癌の処置を必要とする場合に皮膚癌（例えば、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性の皮膚癌）の処置に有効な量の化合物を、該対象が皮膚癌の処置または予防を必要とする場合に皮膚癌（例えば、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性の皮膚癌）の処置または予防に有効な第2の薬剤と組み合わせて、（例えば、外用、皮下、皮内または病変内）投与する工程を包含する。化合物は、本明細書に記載の任意の化合物であり得、第2の薬剤は、当技術分野または本明細書に記載の任意の第2の薬剤であり得る。いくつかの態様では、化合物は、本明細書の他の箇所に記載されているように、薬学的組成物または剤形の形態である。
本明細書で使用される場合、「組み合わせて」という用語は、1を超える治療（例えば、1つまたは複数の予防剤および/または治療剤）の使用を含む。用語「組み合わせて」の使用は、障害を有する対象に治療（例えば、予防剤および/または治療剤）が投与される順序を制約しない。第1の治療（例えば、本明細書で提供される化合物などの予防剤または治療剤）は、障害を有する対象への第2の治療（例えば、予防剤または治療剤）の投与の前に（例えば、5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前または12週間前に）、第2の治療の投与と同時に、または第2の治療の投与の後に（例えば、5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後または12週間後に）投与することができる。
本明細書で使用される場合、「相乗的」という用語は、本明細書で提供される化合物と、障害を予防、管理または処置するために使用されていたまたは現在使用されている別の治療（例えば、予防剤または治療剤）との組み合わせを含み、これは治療の相加効果より有効である。治療の組み合わせ（例えば、予防剤または治療剤の組み合わせ）の相乗効果により、より低い投与量の1つもしくは複数の治療の使用および/または障害を有する対象への前記治療のより低頻度の投与が可能になる。より低い投与量の治療（例えば、予防剤または治療剤）を利用できることおよび/または前記治療をより少ない頻度で投与できることによって、障害の予防または処置における前記治療の有効性を低減させることなく、対象への前記治療の投与に関連する毒性が低減される。さらに、相乗効果は、障害の予防または処置における薬剤の有効性の改善をもたらし得る。最後に、治療の組み合わせ（例えば、予防剤または治療剤の組み合わせ）の相乗効果は、いずれかの治療単独の使用に関連する1つまたは複数の有害なまたは望ましくない副作用を回避または低減し得る。
本明細書で提供される活性化合物は、別の治療剤、特に対象が皮膚癌の処置を必要とする場合に皮膚癌（例えば、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性の皮膚癌）の処置において有効な薬剤と組み合わせてまたは交互に投与することができる。併用療法では、2つまたはそれを超える薬剤の有効投与量が一緒に投与されるのに対して、交互療法または逐次段階療法では、各薬剤の有効投与量が順次にまたは逐次的に投与される。与えられる投与量は、薬物の吸収、不活化および排泄速度、ならびに当業者に公知の他の因子に依存する。投与量値は、軽減されるべき皮膚癌の重症度によっても変化することに留意されたい。任意の特定の対象について、具体的な投与レジメンおよびスケジュールは、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであることをさらに理解されたい。
いくつかの態様では、併用療法で使用されるべき第2の薬剤の投与量が本明細書で提供される。いくつかの態様では、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性の皮膚症状を処置するために使用されてきたまたは現在使用されている投与量より低い投与量が、本明細書で提供される併用療法において使用される。第2の薬剤の推奨される投与量は、当業者の知識から得ることができる。臨床使用が承認されている第2の薬剤については、推奨される投与量は、例えば、Hardman et al., eds., 1996, Goodman＆Gilman’s The Pharmacological Basis Of Therapeutics 9th Ed, McGraw-Hill, New York;Physician’s Desk Reference（PDR）57th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJに記載されており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、本明細書に記載のMEK阻害剤、例えばソフトMEK阻害剤を1つまたは複数のさらなる剤と共に投与することによる併用処置を提供する。いくつかの態様では、1つまたは複数のさらなる剤は以下より選択される:
ざ瘡を処置する剤(例えばアキュテイン、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、サリチル酸);
鎮痛剤(例えばアセトアミノフェン、カプサイシン)、例えばCox2阻害剤、例えばセレコキシブ);
麻酔薬(例えばベンゾカイン、ベンゾカイン/メントール、ジブカイン、ジペロドン、リドカイン、リドカイン/プリロカイン、プラモキシン);
抗感染症薬(例えばクロタミトン);
抗そう痒薬(例えば乳酸アンモニウム、ベンゾカイン、アスコマイシンマクロラクタム、例えばピメクロリムス);
抗そう痒薬/5HT3受容体アンタゴニスト(例えばオンダンセトロン);
抗生物質(例えばクリンダマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン);
抗コリン性制吐薬(例えばジフェンヒドラミン);
抗線維化薬(例えばコラゲナーゼ、ピルフェニドン);
抗ヒスタミン薬(例えばトリプロリジン(Actifed(登録商標))、フェキソフェナジン(Allergra(登録商標)、Allegra(登録商標)D-12、Allegra(登録商標)-24)、Astepro/Astelin点鼻薬(アゼラスチン)(Dymista(登録商標))、塩酸ヒドロキシジン(Atarax(登録商標))、塩酸ジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標))、ブロムフェニラミン(Dimetapp(登録商標) Cold and Allergy Elixir)、Zyrtec(登録商標)(セチリジン)、Chlor-Trimeton(登録商標)(クロルフェニラミン)、デスロラタジン(Clarinex(登録商標)、Clarinex(登録商標)D-12、およびClarinex(登録商標)D-24)、ロラタジン(Claritin(登録商標)、Claritin(登録商標)D-12、Claritin(登録商標)D-24、およびAlavert(登録商標))、ジメンヒドリナート(Dramamine(登録商標))、ジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標)Allergy、Nytol(登録商標)、Sominex(登録商標))、ドキシラミン(Vicks(登録商標)、NyQuil(登録商標)、Alka-Seltzer(登録商標)Plus Night-Time Cold Medicine)、シプロヘプタジン(Periactin(登録商標))、プロメタジン(Phenergan(登録商標))、アクリバスチン(Semprex(登録商標)、Semprex(登録商標)-D)、クレマスチン(Tavist(登録商標))、ドキシラミン(Unisom(登録商標))、レボセチリジン(Xyzal(登録商標));
マスト細胞安定化剤(例えばβ2-アドレナリンアゴニスト、クロモグリク酸、クロモリンナトリウム、Gastrocrom(登録商標)、ケトチフェン、メチルキサンチン、オマリズマブ、ペミロラスト、ケルセチン、ケトチフェン(Zaditen(登録商標));
抗炎症剤(例えばNSAID(例えばアスピリン、サリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウム、ジクロフェナクカリウム(Cataflam(登録商標))、ジクロフェナクナトリウム(Voltaren(登録商標)、Voltaren(登録商標)XR)、ジクロフェナクナトリウム・ミソプロストール(Arthrotec(登録商標))、ジフルニサル(Dolobid(登録商標))、エトドラク(Lodine(登録商標)、Lodine(登録商標)XL)、フェノプロフェンカルシウム(Nalfon(登録商標))、フルルビプロフェン(Ansaid(登録商標))、イブプロフェン(Advil(登録商標)、Motrin(登録商標)、Motrin(登録商標)IB、Nuprin(登録商標))、インドメタシン(Indocin(登録商標)、Indocin(登録商標)SR)、ケトプロフェン(Actron(登録商標)、Orudis(登録商標)、Orudis(登録商標)KT、Oruvail(登録商標))、サリチル酸マグネシウム(Arthritab、Bayer(登録商標)Select、Doan's Pills、Magan、Mobidin、Mobogesic)、メクロフェナム酸ナトリウム(Meclomen(登録商標))、メフェナム酸(Ponstel(登録商標))、メロキシカム(Mobic(登録商標))、ナブメトン(Relafen(登録商標))、ナプロキセン(Naprosyn(登録商標)、Naprelan(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(Aleve(登録商標)、Anaprox(登録商標))、オキサプロジン(Daypro(登録商標))、ピロキシカム(Feldene(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))、サルサラート(Amigesic、Anaflex 750、Disalcid、Marthritic、Mono-Gesic、Salflex、Salsitab)、サリチル酸ナトリウム、スリンダク(Clinoril(登録商標))、トルメチンナトリウム(Tolectin(登録商標))、バルデコキシブ(Bextra(登録商標)));
受容体チロシンキナーゼ阻害剤(例えばスニチニブ);
アルキル化剤(例えばダカルバジン、カルボプラチン);
CDK 4/6阻害剤(例えばLEE011);
PKC阻害剤(例えばAEB071);
MAPK阻害剤(例えばRAS阻害剤/ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えばティピファニブ)、Rafキナーゼ阻害剤(例えばソラフェニブ(BAY 43-9006、Nexavar)、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、LGX818、TAK-632、MLN2480、PLX-4720)、ERK阻害剤(例えばSCH772984、VTX11e);
BRAF阻害剤(例えばベムラフェニブ、ダブラフェニブ);
PI3K阻害剤(例えばLY294002);
AKT阻害剤(例えばMK 2206);
PI3K/AKT阻害剤(例えばブパリシブ、シズツムマブ);
mTOR阻害剤(例えば外用ラパマイシン、RAD001(エベロリムス/ラパマイシン)、テムシロリムス、シロリムス);
チロシンキナーゼ阻害剤(例えばイマチニブ(Gleevec(登録商標))、カボザンチニブ(チロシンキナーゼc-MetおよびVEGFR2の阻害剤)、ニロチニブ(Tasigna(登録商標));
VEGF阻害剤(例えばラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、セジラニブ);
免疫反応調節剤(例えば外用イミキモド、インターフェロン、PEGインターフェロン);
カルシウムチャネル遮断薬(例えばAvocil(Mederma)/15%ベラパミル、別途ビタミンD、ドキシサイクリン注射液);
スタチン(例えばロバスタチン、メトトレキサート、ビンブラスチン、プレガバリン、テモゾロミド、PLX3397);
HDAC阻害剤(例えばAR-42);
HSP-90阻害剤(例えばガネテスピブ(Ganetespib));
レチノイド(例えばアダパレン、イソトレチノイン、タザロテン、トレチノイン);
ステロイド(例えばアルクロメタゾン、アムシノニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、増強ジプロピオン酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、コルチゾン、デソニド、デキサメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド);
外用カルシニューリン阻害剤(例えばピメクロリムス(Elidel(登録商標)クリーム1%、Novartis)、タクロリムス(Protopic(登録商標)軟膏、Astellas)); ならびに
非薬学的治療介入(例えば光線力学療法(外用Levulan Kerastick + 光)、電気乾固(ED)、YAGレーザー)。
様々な態様では、治療薬(例えば本明細書において提供される化合物および第2の剤)は5分未満の間隔で、30分未満の間隔で、1時間の間隔で、約1時間の間隔で、約1時間～約2時間の間隔で、約2時間～約3時間の間隔で、約3時間～約4時間の間隔で、約4時間～約5時間の間隔で、約5時間～約6時間の間隔で、約6時間～約7時間の間隔で、約7時間～約8時間の間隔で、約8時間～約9時間の間隔で、約9時間～約10時間の間隔で、約10時間～約11時間の間隔で、約11時間～約12時間の間隔で、約12時間～18時間の間隔で、18時間～24時間の間隔で、24時間～36時間の間隔で、36時間～48時間の間隔で、48時間～52時間の間隔で、52時間～60時間の間隔で、60時間～72時間の間隔で、72時間～84時間の間隔で、84時間～96時間の間隔で、または96時間～120時間の間隔で投与される。様々な態様では、治療薬は24時間以下の間隔または48時間以下の間隔で投与される。いくつかの態様では、2つ以上の治療薬は同じ患者来診内に投与される。いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物および第2の剤は同時に投与される。
いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物および第2の剤は約2～4日の間隔で、約4～6日の間隔で、約1週間の間隔で、約1～2週間の間隔で、または2週間超の間隔で投与される。
いくつかの態様では、同じ剤の投与を繰り返すことができ、投与を少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日間、3ヶ月、または6ヶ月の間隔で行うことができる。いくつかの態様では、同じ剤の投与を繰り返すことができ、投与を少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日間、3ヶ月、または6ヶ月の間隔で行うことができる。
いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物および第2の剤は、本明細書において提供される化合物および他方の剤が別々に投与される場合よりもベネフィットの増加を示すように両者が共に作用しうる順序および時間間隔内で、患者、いくつかの態様では哺乳動物、例えばヒトに投与される。いくつかの態様では、第2の有効剤を同時に、または異なる時点にて任意の順序で順次投与することができるが、同時に投与しない場合、所望の治療効果または予防効果が得られるように両者を十分に短い時間間隔で投与すべきである。いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物および第2の有効剤は、重複する時間に効果を発揮する。各第2の有効剤を別々に、任意の適切な形態で、かつ任意の好適な経路で投与することができる。いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物は第2の有効剤の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与される。
いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物および第2の剤は周期的に患者に投与される。周期療法は、第1の剤(例えば第1の予防剤または治療剤)をある期間投与した後、第2の剤および/または第3の剤(例えば第2および/または第3の予防剤または治療剤)をある期間投与し、この順次投与を繰り返すことを包含する。周期療法は、1つもしくは複数の治療薬に対する耐性の発生を減少させ、1つの治療薬の副作用のうちの1つもしくは複数を回避するかもしくは減少させ、かつ/または処置の有効性を改善することができる。
いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物および第2の有効剤は約3週間未満に約1回、2週間に約1回、10日に約1回、または週約1回のサイクルで投与される。1つのサイクルは、サイクル毎に約90分、サイクル毎に約1時間、サイクル毎に約45分にわたる注入による本明細書において提供される化合物および第2の剤の投与を含みうる。各サイクルは少なくとも1週間の休息、少なくとも2週間の休息、少なくとも3週間の休息を含みうる。実行されるサイクル数は約1～約12サイクル、より典型的には約2～約10サイクル、より典型的には約2～約8サイクルである。
いくつかの態様では、処置過程は患者に対して同時に実行され、すなわち、個々の用量の第2の剤は、別々に、但し、本明細書において提供される化合物が第2の有効剤と共に作用しうる時間間隔内で投与される。いくつかの態様では、1つの成分を週1回投与することを、2週間に1回または3週間に1回投与可能な他の成分との組み合わせで行うことができる。言い換えれば、治療薬が同時にまたは同じ日の間に投与されないとしても、投与レジメンは同時に実行されることになる。
第2の剤は、本明細書において提供される化合物と相加的または相乗的に作用しうる。いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物は、同じ薬学的組成物中の1つまたは複数の第2の剤と同時に投与される。いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物は、別々の薬学的組成物中の1つまたは複数の第2の剤と同時に投与される。いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物は第2の剤の投与の前または後に投与される。同じまたは異なる投与経路、例えば経口経路および非経口経路による本明細書において提供される化合物および第2の剤の投与も想定される。いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物が、毒性を含むがそれに限定されない1つまたは複数の有害副作用を潜在的に生じさせる第2の剤と同時に投与される場合、有害副作用を誘発させる閾値未満の用量で第2の有効剤を投与することが有利でありうる。
VIII. 実施例
一般合成法
本明細書において提供する化合物を、当業者には明白な任意の方法によって調製、単離または入手することができる。本明細書において提供する化合物を、以下に提供する例示的調製スキームに従って調製することができる。例示的調製スキームに提供していない反応条件、工程および反応物は、当業者には明白であり、公知であろう。本明細書において用いられる、これらのプロセス、スキームおよび例において使用される記号および慣例は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかに関わらず、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致している。具体的には、実施例および明細書の全体において以下の略語を用い得るがこれらに限定されない：g（グラム）；mg（ミリグラム）；mL（ミリリットル）；μL（マイクロリットル）；mM（ミリモル濃度）；μM（マイクロモル濃度）；Hz（ヘルツ）；MHz（メガヘルツ）；mmol（ミリモル）；hrまたはhrs（時間）；min（分）；MS（質量分析）；ESI（エレクトロスプレーイオン化）；TLC（薄層クロマトグラフィ）；HPLC（高圧液体クロマトグラフィ）；THF（テトラヒドロフラン）；CDCl3（重水素化クロロホルム）；AcOH（酢酸）；DCM（ジクロロメタン）；DMSO（ジメチルスルホキシド）；DMSO-d6（重水素化ジメチルスルホキシド）；EtOAc（酢酸エチル）；MeOH（メタノール）；Tces（2,2,2-トリクロロエトキシスルホニル）；-Si(tert-Bu)(Ph)2および-SitBuPh2（tert-ブチル-ジフェニルシリル）；ならびにBOC（t-ブチルオキシカルボニル）。
以下の実施例のすべてについて、当業者には公知の標準の後処理および精製法を使用することができる。特に記載がないかぎり、すべての温度は℃（摂氏度）で表す。全ての反応は、特に記載がないかぎり、室温で行う。本明細書において例示する合成法は、具体例の使用を通じて適用可能な化学を例示することが意図され、本開示の範囲を示すものではない。
式（I）の化合物
式（Ia）の化合物は、図7に示されているように、スキームI-1に従って調製することができ、式中、R1は、-OR4、-NR5R5a、-N（OR5b）R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり、X1、R2、R2a、R13、R13a、R4、R5、R5a、R5bおよびR6は、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。いくつかの態様では、R13およびR13aは、それぞれ水素である。
式（I-101）の商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能な酸および式（I-102）の商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能なアニリンから出発して、式（I-103）の化合物は、当業者に自明な方法によって調製することができる。C（O）OH酸基のカルボニルに結合された適切な脱離基を有する化合物、例えば、（I-103）の塩化チオニルとの反応から生成される酸塩化物または（I-103）のEDCIもしくはHOBtなどの試薬との反応から生成される活性エステルを生成するために、式（I-103）の酸含有化合物は、当業者に自明な多数の試薬を用いて活性化することができる。次いで、酸塩化物または活性エステルは、式R4OH、HNR5R5a、HN（OR5b）R5a、Ra-H（式中、Raは、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである）の化合物またはこれらの適切な保護された形態と反応させて、式（Ia）の化合物を生成することができる。
式（Ia）の化合物は、図8に示されているように、スキームI-2に従って調製することができ、式中、R1は、-OR4、-NR5R5a、-N（OR5b）R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり；R2はヨードであり；R13bは、フルオロであり；R2a、R13、R13a、R4、R5、R5a、R5bおよびR6は、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。いくつかの態様では、R13およびR13aは、それぞれ水素である。
式（I-104）の商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能な酸および式（I-105）の商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能なアニリンから出発して、式（I-106）の化合物は、当業者に自明な方法によって調製することができる。次いで、式（I-106）の化合物は、Pd（PPh3）4などの触媒の存在下においてZn（CN）2で処理される。式（I-108）の化合物は、トリフルオロ酢酸銀（siver trifluoroacetate）の存在下においてヨウ素で、または一塩化ヨウ素で（I-107）を処理することによって調製される。C（O）OH酸基のカルボニルに結合された適切な脱離基を有する化合物、例えば、（I-108）の塩化チオニルとの反応から生成される酸塩化物または（I-108）のEDCIもしくはHOBtなどの試薬との反応から生成される活性エステルを生成するために、式（I-108）の酸含有化合物は、当業者に自明な多数の試薬を用いて活性化することができる。次いで、酸塩化物または活性エステルは、式R4OH、HNR5R5a、HN（OR5b）R5a、Ra-H（式中、Raは、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである）の化合物またはこれらの適切な保護された形態と反応させて、R2がヨードであり、およびR13bがフルオロである式（Ia）の化合物を生成することができる。
式（Ib）の化合物は、図9に示されているように、スキームI-3に従って調製することができ、式中、R1は、-OR4、-NR5R5a、-N（OR5b）R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり；R2はヨードであり；R3bは、フルオロであり；R2a、R13、R13a、R4、R5、R5a、R5bおよびR6は、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。いくつかの態様では、R13およびR13aは、それぞれ水素である。いくつかの態様では、R3は水素であり、R13aはフルオロである。
式（I-109）の商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能な酸および式（I-105）の商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能なアニリンから出発して、式（I-110）の化合物は、当業者に自明な方法によって調製することができる。あるいは、式（I-110）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって式（I-111）のメチルエステルに変換することができる。次いで、式（I-110）または式（I-111）の化合物は、Pd（PPh3）4などの触媒の存在下においてZn（CN）2で処理される。式（I-114）または式（I-115）の化合物は、トリフルオロ酢酸銀（siver trifluoroacetate）の存在下においてヨウ素で、または一塩化ヨウ素で式（I-110）または式（I-111）の化合物を処理することによって調製される。式（I-115）の化合物の場合、メチルエステルは次いで、対応する酸へと加水分解される。C（O）OH酸基のカルボニルに結合された適切な脱離基を有する化合物、例えば、（I-114）の塩化チオニルとの反応から生成される酸塩化物または（I-114）のEDCIもしくはHOBtなどの試薬との反応から生成される活性エステルを生成するために、式（I-114）の酸含有化合物は、当業者に自明な多数の試薬を用いて活性化することができる。次いで、酸塩化物または活性エステルは、式R4OH、HNR5R5a、HN（OR5b）R5a、Ra-H（式中、Raは、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである）の化合物またはこれらの適切な保護された形態と反応させて、式（Ib）の化合物を生成することができる。
式（II）の化合物
式（II）の化合物は、それぞれ図10～14に示されているように、スキームII-1、II-2、II-3、II-4およびII-5のいずれか1つに従って調製することができる。スキームII-1、II-2、II-3、II-4およびII-5に示されているように、R1は、-OR4、-NR5R5a、-N（OR5b）R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり、X2、R2、R2a、R23、R23a、R23b、R4、R5、R5a、R5bおよびR6は、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。いくつかの態様では、X2はメチルである。いくつかの態様では、X2はメチルであり、R23およびR23bはそれぞれ水素であり、R23aは、フルオロ、メチルまたはメトキシである。いくつかの態様では、X2はメチルであり、R23、R23aおよびR23bは、それぞれ水素である。
式（II）の化合物は、市販の中間体（II-101）から出発して、図10に示されているスキームII-1に従って調製され得る。式（II-102）の化合物は、中間体（II-101）のX2-LG、式中、LGは適切な脱離基である、でのアルキル化によって調製される。式（II-103）の化合物は、当業者に自明な方法によって調製することができ、ヨウ素化によって式（II-104）の化合物に変換される。次いで、Pd触媒の存在下で式（II-104）の化合物をアニリンと反応させて、式（II-105）の化合物を得る。式（II-106）の化合物は、トリフルオロ酢酸銀（siver trifluoroacetate）の存在下においてヨウ素で、または一塩化ヨウ素で（II-106）を処理することによって調製される。C（O）OH酸基のカルボニルに結合された適切な脱離基を有する化合物、例えば、（II-106）の塩化チオニルとの反応から生成される酸塩化物を生成するために、式（II-106）の酸含有化合物は、当業者に自明な多数の試薬を用いて活性化することができる。次いで、酸塩化物は、式R4OH、HNR5R5a、HN（OR5b）R5a、Ra-H（式中、Raは、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである）の化合物またはこれらの適切な保護された形態と反応させて、R2がヨードである式（II）の化合物を生成することができる。
式（II）の化合物は、商業的に入手可能なまたは容易に取得可能な式（II-107）の中間体から出発して、図11に示されているスキームII-2に従って調製され得る。式（II-108）の化合物は、中間体（II-107）のX2-LG、式中、LGは適切な脱離基である、でのアルキル化によって調製される。式（II-109）の化合物は、塩素化によって当業者に自明の方法によって調製することができる。次いで、式（II-109）の化合物をアニリンと反応させて式（II-110）の化合物を得、これをさらに式（II-111）の酸へと変換する。C（O）OH酸基のカルボニルに結合された適切な脱離基を有する化合物、例えば、（II-111）の塩化チオニルとの反応から生成される酸塩化物を生成するために、式（II-111）の酸含有化合物は、当業者に自明な多数の試薬を用いて活性化することができる。次いで、酸塩化物は、式R4OH、HNR5R5a、HN（OR5b）R5a、Ra-H（式中、Raは、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである）の化合物またはこれらの適切な保護された形態と反応させて、式（II）の化合物を生成することができる。
式（II）の化合物は、商業的に入手可能なまたは容易に取得可能な式（II-107）の中間体から出発して、図12に示されているスキームII-3に従って調製され得る。式（II-108）の化合物は、中間体（II-107）のX2-LG、式中、LGは適切な脱離基である、でのアルキル化によって調製される。式（II-112）の化合物は、ニトリル基の酸への加水分解、酸基の保護および塩素化によって当業者に自明な方法によって調製することができる。次いで、式（II-112）の化合物をアニリンと反応させて式（II-113）の化合物を得、これをさらに式（II-114）の酸へと加水分解する。C（O）OH酸基のカルボニルに結合された適切な脱離基を有する化合物、例えば、（II-114）の塩化チオニルとの反応から生成される酸塩化物を生成するために、式（II-114）の酸含有化合物は、当業者に自明な多数の試薬を用いて活性化することができる。あるいは、式（II-113）の化合物は、スキームII-4またはII-5に記載されるように、酸塩化物または活性化されたエステルへと直接変換することができる。次いで、酸塩化物または活性化されたエステルは、式R4OH、HNR5R5a、HN（OR5b）R5a、Ra-H（式中、Raは、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである）の化合物またはこれらの適切な保護された形態と反応させて、式（II）の化合物を生成することができる。
式（II）の化合物は、商業的に入手可能なまたは容易に取得可能な式（II-115）の中間体から出発して、図13に示されているスキームII-4に従って調製され得る。（II-115）のピロール窒素上でのN-アルキル化によって調製される中間体（II-116）は、トリフルオロメチルケトン中間体（II-117）へと容易に変換され、対応する酸（II-118）へ加水分解されて、当業者に自明な方法によるエステル化によってtert-ブチルエステル（II-119）へと変換される。LDAなどの塩基で（II-119）を処理し、続いてペルクロロエタンなどの塩素化剤での処理によって中間体（II-119）の2位を塩素化することにより、塩素化された中間体（II-120）が得られる。塩基の存在下で中間体（II-120）の塩素を適切なアニリンで置換すると中間体（II-121）が得られ、これは、ジオキサン中の4N HClを添加してまたは添加せずに、塩化チオニルでの処理によって、対応する酸塩化物（II-122）へと容易に変換することができる（J. Org. Chem., 2017, 82（6）, pp3245-3251）。あるいは、中間体（II-122）は、ペンタフルオロフェノールなどのアルコールでの処理によって活性化されたエステルに変換することができる。次いで、酸塩化物または活性化されたエステルは、式R4OH、HNR5R5a、HN（OR5b）R5a、Ra-H（式中、Raは、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである）の化合物またはこれらの適切な保護された形態と反応させて、式（II）の化合物を生成することができる。
さらに、式（II）の化合物は、図14に示されているように、スキームII-5に示される合成経路によって調製され得る。（II-107）のピロール窒素上でのN-アルキル化によって調製されたニトリル（II-108）は、対応する酸に加水分解され、エステル化されてt-ブチルエステル（II-120）を形成することができる。次いで、スキームII-4の順序に従って、式（II）の化合物が調製され得る。
式（III）の化合物
式（IIIa）の化合物は、それぞれ図15～16に示されているように、スキームIII-1またはIII-2に従って調製することができる。スキームIII-1またはIII-2に示されているように、R1は、-OR4、-NR5R5a、-N（OR5b）R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり、R2、R2a、R33、R33a、R33b、R4、R5、R5a、R5bおよびR6は、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。いくつかの態様では、R33aおよびR33bはそれぞれ水素であり、R33は、フルオロ、メチルまたはメトキシである。いくつかの態様では、R33およびR33bはそれぞれ水素であり、R33aは、フルオロ、メチルまたはメトキシである。いくつかの態様では、R33およびR33aはそれぞれ水素であり、R33bは、フルオロ、メチルまたはメトキシである。いくつかの態様では、X2はメチルであり、R33、R33aおよびR33bは、それぞれ水素である。
式（IIIa）の化合物は、図15に示されているように、スキームIII-1に従って調製することができる。商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能な置換されたフェニルイソチオシアナート（III-101）および中間体（III-102）から出発して、中間体（III-103）は、当業者に自明な方法によって調製することができる。ジクロロメタンまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で塩酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸と接触させることによって、中間体（III-103）は容易に加水分解することができ、中間体（III-104）が得られる。カルボニルに結合された適切な脱離基を有する化合物、例えば、（III-104）の塩化チオニルとの反応から生成される酸塩化物または（III-104）のEDCIもしくはHOBtなどの試薬との反応から生成される活性エステルを生成するために、酸中間体（III-104）は、当業者に自明な多数の試薬を用いて活性化することができる。次いで、酸塩化物または活性エステルは、式R4OH、HNR5R5a、HN（OR5b）R5a、Ra-H（式中、Raは、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである）の化合物またはこれらの適切な保護された形態と反応させて、式（IIIa）の化合物を生成することができる。
あるいは、R2がC2～C6アルキニル基である式（IIIa）の化合物は、図16に示されているように、スキームIII-2に従って、R2が当初ヨードである式（IIIa）の化合物（すなわち、式III-105）から調製することができる。Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 5090-5102において公開されているものと同様の反応条件を使用して、芳香族ヨード基からアルキンへの変換を得ることができる。中間体（IIIa-107）は、スキームIII-1について本明細書および上に記載される手順を用いて式（IIIa）の化合物へと変換することができる。
式（IV）の化合物
式（IVa）、（IVb）および（IVc）のいずれか1つの化合物は、図17に示されているように、スキームIV-1に従って調製することができ、式中、R1は、-OR4、-NR5R5a、-N（OR5b）R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり、R2、R2a、R43a、R4、R5、R5a、R5b、R6、R46、R48およびR48aは、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。
式（IV-101）の商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能なアニリンおよびチオホスゲンから出発して、中間体（IV-102）は当業者に自明な方法によって調製することができる。中間体（IV-102）は、塩基および溶媒の存在下で式（IV-103）の中間体と容易に縮合することができ、その後、式（IV-104）の中間体で処理して式（IV-105）の中間体が得られる。次いで、THFおよび/またはエタノールおよび/または水などの適切な溶媒中で、LiOHなどの適切な塩基と接触させることによって中間体（IV-105）を加水分解して、中間体（IV-106）を得る。カルボニルに結合された適切な脱離基を有する化合物、例えば、中間体（IV-106）の塩化チオニルとの反応から生成される酸塩化物または中間体（IV-106）のEDCIもしくはHOBtなどの試薬との反応から生成される活性エステルを生成するために、酸中間体（IV-106）は、当業者に自明な多数の試薬を用いて活性化することができる。次いで、酸塩化物または活性エステルは、式R4OH、HNR5R5a、HN（OR5b）R5a、Ra-H（式中、Raは、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである）の化合物またはこれらの適切な保護された形態と反応させて、R43がシアノ、-C（O）NR48R48aまたは-C（O）R46である式（IVa）、（IVb）および（IVc）のいずれか1つの化合物を生成することができる。
R3aおよびR3が一緒になって、-CH2CH2C（O）-または-CH2CH2CH2C（O）-を形成する式（IV）の化合物、例えば、式（IVe-1）の化合物は、国際公開第2008/020206号に記載されている手順を使用して、または図18に示されているスキームIV-2によって調製することができる。スキームIV-2に示されているように、R1は、-OR4、-NR5R5a、-N（OR5b）R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり、R2a、R4、R5、R5a、R5bおよびR6は、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。いくつかの態様では、R2aはフルオロである。
式（IV-108）の商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能な化合物および式（IV-109）の商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能なアニリンから出発して、式（IV-110）の化合物は、当業者に自明な方法によって調製することができる。式（IV-111）の化合物は、トリフルオロ酢酸銀（siver trifluoroacetate）の存在下においてヨウ素で、または一塩化ヨウ素で（IV-110）を処理することによって調製される。次いで、式（IV-111）の化合物をエステル加水分解に供して、式（IV-112）の酸含有化合物を得る。C（O）OH酸基のカルボニルに結合された適切な脱離基を有する化合物、例えば、（IV-112）の塩化チオニルとの反応から生成される酸塩化物または（IV-112）のEDCIもしくはHOBtなどの試薬との反応から生成される活性エステルを生成するために、化合物（IV-112）の酸基は、当業者に自明な多数の試薬を用いて活性化することができる。次いで、酸塩化物または活性エステルは、式R4OH、HNR5R5a、HN（OR5b）R5a、Ra-H（式中、Raは、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである）の化合物またはこれらの適切な保護された形態と反応させて、R2がヨードである式（IVe-1）の化合物を生成することができる。同様に、R2がヨードである式（IVd-1）、（IVd-2）および（IVe-2）のいずれか1つの化合物は、対応する出発物質から出発してスキームIV-2に従って調製することができる。
式（IVa）の化合物は、図19に示されているように、スキームIV-3に従って調製することができ、式中、R1は、-OR4、-NR5R5a、-N（OR5b）R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり、R2a、R43a、R4、R5、R5a、R5bおよびR6は、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。いくつかの態様では、R2aはフルオロである。いくつかの態様では、R43aはメチルである。
式（IV-113）の商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能な化合物から出発して、式（IV-115）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。式（IV-115）の化合物および式（IV-109）の商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能なアニリンから、式（IV-116）の化合物は、当業者に自明な方法によって調製することができる。式（IV-117）の化合物は、トリフルオロ酢酸銀（siver trifluoroacetate）の存在下においてヨウ素で、または一塩化ヨウ素で（IV-116）を処理することによって調製される。次いで、式（IV-117）の化合物をエステル加水分解に供して、式（IV-118）の酸含有化合物を得る。C（O）OH酸基のカルボニルに結合された適切な脱離基を有する化合物、例えば、（IV-118）の塩化チオニルとの反応から生成される酸塩化物または（IV-118）のEDCIもしくはHOBtなどの試薬との反応から生成される活性エステルを生成するために、化合物（IV-118）の酸基は、当業者に自明な多数の試薬を用いて活性化することができる。次いで、酸塩化物または活性エステルは、式R4OH、HNR5R5a、HN（OR5b）R5a、Ra-H（式中、Raは、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである）の化合物またはこれらの適切な保護された形態と反応させて、R2がヨードである式（IVa）の化合物を生成することができる。
式（V）の化合物
式（Ia）の化合物は、図20に示されているように、スキームV-1に従って調製することができ、式中、下付き文字nは0であり；R51は-OR54以外であるが-OHを含み；R51、R2、R2a、R53aおよびR53bは、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。いくつかの態様では、R53aおよびR53bはそれぞれ水素である。
式（V-101）の商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能なピリジンおよび商業的に入手可能なクロロギ酸メチルから出発して、式（V-102）の化合物は、当業者に自明な方法によって調製することができる。次いで、Cs2CO3および触媒、例えばPdXPhos G2の存在下で、式（V-102）の化合物を式（V-103）の化合物と反応させ、式（formul）（V-103）の化合物は、ピナコールボランおよびエチルビニルエーテルから調製される。酸性条件下での式（V-104）の化合物の環化は、式（V-105）の中間体を与える。商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能なR51NH2の様々なアミンまたは保護されたアミンを式（V-105）の中間体と反応させて、式（V-106）の化合物を得ることができる。式（Va）の化合物は、当業者に自明な方法による式（V-106）の化合物の商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能なアニリンとのカップリング反応、その後必要に応じて行われる脱保護によって調製することができる。R51がHOC（O）-C1～C6アルキルである式（Va）の化合物のいくつかの態様では、当技術分野で公知の方法によって-C（O）OH基をさらに活性化した後に、これらの化合物は、R51がR7C（O）-C1～C6アルキルである式（Va）の化合物に変換される。
式（Va）の化合物は、図21に示されているように、スキームV-2に従って調製することができ、式中、下付き文字nは0であり；R51は-OR54であり；R2、R2a、R53a、R53bおよびR54は、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。いくつかの態様では、R53aおよびR53bはそれぞれ水素である。
スキームV-1に示されている式（V-104）の共通の中間体から出発して、商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能なR54ONH2の様々なヒドロキシアミンまたは保護された（pretected）ヒドロキシアミンを式（V-104）の化合物と反応させて、式（V-107）の化合物を得ることができる。塩基下での式（V-107）の化合物の環化は、式（V-108）の化合物を与える（R51中の任意のエステル基も、対応する酸へと加水分解されることに留意されたい）。式（Va）の化合物は、当業者に自明な方法による式（V-108）の化合物の商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能なアニリンとのカップリング反応、その後必要に応じて行われる脱保護によって調製することができる。R51が-OR54であり、R54がHOC（O）-C1～C6アルキルである式（Va）の化合物のいくつかの態様では、当技術分野で公知の方法によってC（O）OH基をさらに活性化した後に、これらの化合物は、R51が-OR54であり、R54がR7C（O）-C1～C6アルキルである式（Ia）の化合物に変換される。いくつかの態様（ebodiments）において、R51が-OHである場合、式（Va）の対応する化合物は、スキームV-1に従って調製される。
式（Vb）の化合物は、図22に示されているように、スキームV-3に従って調製することができ、式中、下付き文字nは0であり；R51、R2、R2a、R53aおよびR53bは、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。いくつかの態様では、R53aおよびR53bはそれぞれ水素である。
スキームV-1に示されている式（V-104）の共通の中間体から出発して、商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能なR51NH2の様々なアミン、ヒドロキシアミン、保護された（pretected）アミンまたは保護されたヒドロキシアミンを式（V-104）の化合物と反応させて、式（V-109）の化合物を得ることができる。還元剤（例えば、NaCNBH3）下での式（V-109）の化合物の還元的環化は、式（V-110）の化合物を与える（R51中のエステル基も、対応する酸へと加水分解されることに留意されたい）。式（Va）の化合物は、当業者に自明な方法による式（V-110）の化合物の商業的に入手可能なまたは定型的に取得可能なアニリンとのカップリング反応、その後必要に応じて行われる脱保護によって調製することができる。R51がHOC（O）-C1～C6アルキルまたは-OR54であり、R54がHOC（O）-C1～C6アルキルである式（Va）の化合物のいくつかの態様では、当技術分野で公知の方法によってC（O）OH基をさらに活性化した後に、これらの化合物は、R51がR7C（O）-C1～C6アルキルまたは-OR54であり、R54がR7C（O）-C1～C6アルキルである式（Ia）の化合物に変換される。
本明細書で提供される例示的な調製スキームおよび当業者に公知の手順を利用して、表1～5の化合物を調製することができる。
実施例1： 皮膚扁平上皮癌のUV誘発性無毛マウスモデル
マウスモデル： その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられるAdelmann, C. H.らによるJournal of Investigative Dermatology, vol. 136, no. 9, 2016, pp. 1920-1924に記載されている手法に従って、皮膚扁平上皮癌のUV誘発性無毛マウスモデルを使用した。
研究手順： 基本製剤の重量の0.01％、0.15％および0.5％の量で化合物2.003を含むゲル化された製剤を本研究において使用した。
図1～6に提供されるデータについては、化合物2.003の外用ゲル製剤またはビヒクルのみの外用製剤を、一定期間にわたって（例えば、およそ20～30日間の処置にわたって）処置のために皮膚扁平上皮癌のUV誘発性無毛マウスの表面に外用適用した。ゲル製剤A（すなわち、FA）の組成を以下に列挙する。
Figure 2022513089000070
本研究を完了するための最初の12匹のマウスからのデータにより、30日間の処置期間にわたって、外用ビヒクル（プラセボ）で処置されたマウスは、すべての濃度での化合物2.003で処置されたマウスよりも実質的に多くの腫瘍を形成したことが示された。
図1～4は、製剤の0.5重量％、0.15重量％および0.01重量％の濃度で化合物2.003を含む外用ゲル製剤による処置のベースライン、開始および終了時における、ビヒクルの外用製剤と比較したマウスの写真を示す。
図5は、製剤の0.5重量％、0.15重量％および0.01重量％で化合物2.003を含む外用ゲル製剤による処置の開始から終了までの、ビヒクルの外用製剤と比較したマウス当たりの新たな腫瘍の数を示す。
図6は、製剤の0.5重量％、0.15重量％および0.01重量％で化合物2.003を含む外用ゲル製剤による処置の終了時での、ビヒクルの外用製剤と比較したマウス当たりの腫瘍体積を示す。
図5～6は、化合物2.003が腫瘍誘導を完全に抑制し、既存の腫瘍の大きさを減少させることができることを実証している。重要なことに、マウスのいずれもが体重を減少させず、化合物2.003の外用送達が「ハード」MEK阻害剤に関連する毒性を引き起こさないように見受けられることが示唆された。
実施例2： ヒトcSCC外植片プロトコル
正常皮膚および扁平上皮癌（cSCC）のヒト外植片モデルにおけるMEK阻害剤曝露によるRAS/MAPK経路抑制のエクスビボ研究
研究目的： 正常皮膚および扁平上皮癌（cSCC）のヒト外植片モデルにおけるRAS/MAPK経路抑制曝露のエクスビボ研究。
研究手順： （Western IRB承認に従って得られた）Solano Dermatology Associatesからの廃棄された手術検体を使用するエクスビボ外植片分析のために、正常な皮膚およびSCCの6つの生検を取得し、1×B27サプリメント（Thermo Fisher、カタログ番号17504044）、2.5μg/mlのアムホテリシンB（Thermo Fisher、カタログ番号15290018）および50単位/mlのペニシリン-50μg/mlのストレプトマイシン（Thermo Fisher、カタログ番号15070063）が補充されたDMEM/F-12（Thermo Fisher、カタログ番号11320033）中に集め、その後の処置のために同じ培地中でインキュベートする。検体を、表皮および下層の真皮の両方を含む3mm×3mmの断片に切断する。皮下脂肪を切り落とす。表皮を空気に曝露した状態で、384ウェルプレート中の培地に組織を部分的に浸漬する。FAゲル製剤中の0.01、0.15または0.5％（w/v）の被験化合物を含む5μlの外用製剤を外植片の露出した表皮表面に添加する。37℃および5％CO2で4時間インキュベートした後、ホスホ-ERK、総ERKおよびホスホ-MEKレベルのウエスタンブロット分析ならびに被験化合物濃度の液体クロマトグラフィー質量分析（LCMS）分析のために、検体の半分を液体窒素中で急速凍結する。検体の残りの半分を10％ホルマリン中で24時間混合し（ixed）、次いで、免疫組織化学のために70％エタノールに移す。部分的に浸漬された組織の場合、2.5μlのゲル製剤を部分的に浸漬された組織に外用適用する。37℃および5％CO2で4時間インキュベートした後、組織を上記と同じ方法で採取する。
液体クロマトグラフィータンデム質量分析（LC-MS/MS）分析： 皮膚試料を秤量し、1体積のbullet blenderビーズ（Next Advance、カタログ番号SSB14B）ならびに1×PBS中に1％コラゲナーゼ（Sigma、カタログ番号C9891）および0.5mM CaCl2を含有する10体積の消化溶液に添加する。その後、組織を細かく刻み、室温で1時間インキュベートした後、製造業者の指示に従って4℃でbullet blender（Next Advance、モデル＃BBX24）によってホモジナイズする。標準の原液をDMSO中で調製し、さらに50％メタノール中に希釈して添加溶液を調製する。添加された標準曲線については、25μlの標準添加溶液（1ng/ml～1000ng/ml）を25μlのブランク皮膚ホモジネートまたは血漿に添加する。すべての標準および試料を渦巻き撹拌した後、150μlのメタノール/アセトニトリル20:80（v/v）を混合物に添加し、1分間激しく渦巻き撹拌した後、3,000 rpmで15分間遠心分離する。上清をMilli Q水で1:1希釈する。LC-MS/MSシステムは、Shimadzu UFLCシステムに連結されたQTRAP 4000質量分析計（AB SCIEX）からなる。LCおよびMS条件を使用して被験化合物のレベルを測定し、Analyst 1.6.1ソフトウェア（AB SCIEX）を使用してデータ分析を実行する。
ウエスタンブロット分析： 10体積（組織の各mgに対して10μl）の溶解緩衝液（RIPA緩衝液＋0.5mM EDTA＋1×Haltプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテル）中で皮膚試料を溶解し、超音波処理プローブを用いて氷上でホモジナイズする。ホモジナイズされた試料を12,000 rpm、4℃で10分間遠心分離し、上清を新しいチューブに移し、ウエスタンブロット分析まで-80℃で保存する。タンパク質濃度は、標準としてウシ血清アルブミン（BSA）を使用するBCAタンパク質アッセイキットによって決定される。1×NuPAGE MES SDS泳動緩衝液（Thermo Fisher、カタログ番号NP0002）中のNuPAGE 4～12％Bis-Trisゲル（Thermo Fisher）上で10～20μgの総タンパク質を分離し、次いで、PVDF膜に転写する。5％脱脂乳（ホスホ-MEK、総ERKおよびβ-アクチンに対して）または5％ BSA（ホスホ-ERKおよびα-チューブリンに対して）のいずれかを含む1×TBST（トリス緩衝生理食塩水＋0.1％ Tween 20）中で1時間ブロッキングした後、4℃で膜を一次抗体で一晩プローブし、洗浄し、次いで二次抗体と室温で1～3時間インキュベートする。1×TBSTで3回洗浄した後、WesternBright ECL HRP基質（Advansta、カタログ番号K12045-D50）でブロットを発色させる。
一次抗体には、1:3000でのモノクローナルウサギ抗ホスホ-p44/42 MAPK（Erk1/2）（Thr202/Tyr204）抗体（Cell Signaling、カタログ番号4370L）、1:3000でのモノクローナルウサギ抗ホスホ-MEK1/2（Ser217/221）抗体（Cell Signaling、カタログ番号9154S）、1:3000でのモノクローナルウサギ抗p44/42 MAPK（Erk1/2）抗体（Cell Signaling、カタログ番号4695S）、1:5000～1:10000でのモノクローナルマウス抗β-アクチン（Sigma、カタログ番号A1978）抗体が含まれる。二次抗体には、ヤギ抗ウサギIgG（H＋L）、HRP（Thermo Fisher、カタログ番号31460）およびペルオキシダーゼ結合affinipureヤギ抗マウスIgG（H＋L）（Jackson Immuno Research、カタログ番号115-035-062）が含まれる。
正常皮膚および扁平上皮癌由来のケラチノサイトにおけるMEK阻害剤の適用後の細胞生存率の評価
初代ヒトケラチノサイト（ATCC PCS200-11）およびSCC細胞株（SRB12およびSCC13）を3つ組で96ウェル透明平底白壁マイクロプレートに蒔き、加湿されたインキュベータ内で37℃および5％ CO2で一晩付着させる。DMSO中に溶解され、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01μMの最終濃度（各濃度について2つ組）に培地中に希釈された被験化合物を、37℃および5％ CO2で72時間、細胞とともにインキュベートする。DMSOは陰性対照として機能し、ドキソルビシン（30μM）は陽性対照として機能する。代謝的に活性な細胞の存在の指標となる、存在しているATPの定量に基づいて、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を用いて細胞生存率を測定する。アッセイ性能およびデータ品質の尺度としてのZ'は、陽性（p）対照および陰性（n）対照の平均（μ）および標準偏差（σ）から以下のように計算される（Z'＞0.5は許容され得るデータを表す）：
試験ウェル値（x）を陽性対照および陰性対照に対して正規化し、以下のように正規化されたパーセント阻害（NPI）として表す。
Figure 2022513089000071
NPIおよびlog10濃度の非線形フィットを使用してIC50を定義する。
Figure 2022513089000072
実施例3： cSCCのインビボモデル
研究目的（Obejective）： cSCCの自発的UV誘発性マウスモデルにおいて、cSCCに対する化学予防剤として開示および記載されているMEK阻害剤の有効性を決定すること。
研究目的-1： cSCCの自発的UV誘発性マウスモデルにおいて、SCCの化学予防において本明細書に開示および記載されているようなMEK阻害剤に対する応答の短期薬物動態学的および薬力学的特性ならびに持続性を評価すること。
cSCCのUV誘発性マウスモデルは、Adelmann, C. H.らによるJournal of Investigative Dermatologyに記載されている。このマウスモデルは、図1～4に示されているデータを得るために実施例1においても使用された。重要なことに、これらのマウスは、ヒトcSCCと同様の割合でTrp53ホットスポット変異、RASの変異およびCDKN2Aの変異を発症する。これらの研究に関しては、生化学的薬力学的評価項目は、皮膚の免疫組織化学によって評価される、ホスホ-ERKの状態であり得る。あるいは、溶解物中のERK活性を定量的に測定することができる、検証済みの高感度SOXペプチドベースのERKセンサを使用することができる。潜在的な有害反応を評価するために、炎症、免疫浸潤物および浮腫に対する組織学的評価も行うことができる。
被験化合物の有効性を試験するために、前癌性AK（乳頭腫）およびcSCCの上記UV誘発性自発的無毛マウスモデルを使用する。異種移植モデルとは異なり、このモデルは、化学予防剤の可能性を評価することを可能にする。被験化合物の薬物動態学的および薬力学的特性ならびに血漿/全身曝露と比較して皮膚において結果として生じたERK経路阻害を評価するために、無毛マウスに、特定の濃度の試験化合物を含む外用製剤を一回投与し、6時間毎に24時間組織および血液試料を得る。薬物動態学的分析は、無傷の皮膚および血漿中の試験化合物レベルを6時間毎に24時間測定することに基づく（n＝5時点）。薬力学的分析は、無傷のマウス皮膚におけるp-ERK発現の定量的IHCおよび/またはウエスタンブロット分析、ならびに6時間毎、24時間の全血から得たリンパ球のFACS分析に基づく（n＝5時点）。LCMS分析のために、ホモジナイズされた皮膚または血漿を4体積の有機溶媒と混合するタンパク質沈殿および希釈法によって、試料を処理する。渦巻き撹拌および遠心分離の後、上清を採取し、分析前にHPLCグレードの水で希釈する。較正標準は、ブランク皮膚ホモジネートまたは血漿中に原液標準（neat standard）を添加することによって調製される。LCMSシステムは、多重反応モニタリングモードで動作するQTRAP 4000質量分析計（AB SCIEX）とインターフェースで接続されたShimadzu UFLCシステムからなる。未知の試料を較正標準と比較することによって、定量的結果が得られる。これらの研究を3つ組で行うためには、合計15匹のマウスが必要である。
研究目的-2： 乳頭腫およびcSCCの化学予防において本明細書に開示および記載されているようなMEK阻害剤を含む外用製剤に対する応答の持続性を評価すること
応答の持続性を評価するために、cSCCのUV誘発性マウスモデルにおいて試験を行う（n＝12/群×3-対照1つ、本明細書で定義および記載されている活性化合物2つ）。
主要評価項目： 30日間の薬物を休薬した後の応答の持続性-次の新たな病変までの時間/許容され得る終点までの既存の病変の進行
副次評価項目： 全エクソームシーケンシング（WES）を使用した、曝露された表皮中でのUV誘発遺伝子変異量の復帰 曝露された表皮中でのUV誘発突然変異/突然変異荷重の復帰または減少の持続性
前癌性乳頭腫またはcSCCの発生に対する被験化合物の化学予防作用のインビボ持続性を評価する。0.1重量％および0.5重量％の被験化合物を含むゲル製剤をビヒクルに対して試験する。したがって、3群のマウスが存在する（試験全体で合計n＝36匹の雌マウス）。Moffittマウス施設での90日の長期UV曝露プロトコル（Oriel;12.5kJ/m2のUVBを毎週3回に分割して照射）である、Journal of Investigative Dermatologyで開発された標準プロトコルを用いてマウスを照射する。UV曝露の停止後、マウスは30日以内に乳頭腫を発症する。マウスが、最大寸法が3mmを超える病変を発症したら、外用ビヒクルまたは上記の被験化合物でマウスを30日間処置し、その間に個々の腫瘍の大きさを追跡する。隔週の体重測定および皮膚のモニタリングによって毒性をモニターする。主要評価項目は、薬物x30日間を休薬した後の応答の持続性-次の新たな病変までの時間/許容され得る終点（直径1.5cmの最大腫瘍の大きさ）までの既存の病変の進行である。片側α＝0.05として、変動係数が0.5または0.7である場合に、それぞれ97％または83％の検出力で、プラセボ群に対する活性薬剤群での腫瘍の最大直線寸法の合計の比（ベースラインに対する30日の処置）の比の2倍の減少を検出するために、これらの数字が使用される。副次評価項目は、曝露された表皮中でのUV誘発遺伝子変異量の復帰の持続性である。
実施例4： MEK阻害アッセイ-1
以下の手順を使用して生化学的活性を測定することができる。以下の手順を使用して化合物のMEK1阻害活性を試験した。Anastassiadis T, et al. Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol. 2011, 29(11), 1039-45を参照。
試薬：
反応緩衝液： 20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1% DMSO
酵素： MEK1、Invitrogenカタログ番号PV3303
N末端Hisタグ化組換えヒト全長タンパク質、昆虫細胞中で発現。RAF1によりインビトロ活性化。MW=49.2kDa、GenBankアクセッション番号NP_002746。
基質： 5μM ERK2(K52R)、キナーゼ失活型変異体、(GenBankアクセッション番号NM_0011949)、N末端His6タグ付きaa2-358、MW=43.63kDa、大腸菌中で発現。
新たに調製した反応緩衝液中で、基質溶液を調製した。キナーゼを基質溶液に加え、穏やかに混合した。試験化合物の100% DMSO溶液を超音波技術(Echo550; ナノリットル範囲)によりキナーゼ反応混合物に加え、室温で20分間インキュベートした。33P-ATPを反応混合物に加えて反応を開始した。反応混合物を室温で2時間インキュベートした。キナーゼ活性をP81フィルター結合法により検出した。
実施例5： MEK阻害アッセイ-2
以下の手順を使用して化合物のMEK1阻害活性を試験した(プロトコルはthermofisher.com/content/dam/LifeTech/migration/files/drug-discovery/pdfs.par.60256.file.dat/20130430%20ssbk%20customer%20protocol%20and%20assay%20conditions.pdfで入手可能)。Z'-LYTE生化学アッセイ(ThermoFisher)は、蛍光ベースの共役酵素フォーマットを使用するものであり、タンパク質切断に対するリン酸化ペプチドおよび非リン酸化ペプチドの感受性の差に基づく。
ウェルにおいて、試験化合物の100% DMSO溶液を1% DMSO(最終)中でスクリーニングした。10点滴定において、出発濃度30μMから3倍段階希釈を行う。
ペプチド/キナーゼ、すなわちMAP2K1(MEK1)/不活性MAPK1(ERK2)/Ser/Thr 03の混合物(「ペプチド/キナーゼ混合物」)を以下の緩衝液(「キナーゼ緩衝液」)中で2倍作業濃度に希釈した: 50mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA。最終10μLキナーゼ反応液はMAP2K1(MEK1)0.06～0.25ng、不活性MAPK1(ERK2)105ng、および2μM Ser/Thr 03の50mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA溶液からなった。1時間のインキュベーション後、発色試薬A(Invitrogenから入手可能、カタログ番号PV3295)の1:1024希釈液5μLを加えた。
ATP溶液をキナーゼ緩衝液(50mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA)中で4倍作業濃度に希釈した。ATPの見かけのKmを事前にZ'-LYTEアッセイを使用して確定した。発色試薬を発色緩衝液(Invitrogenから入手可能、カタログ番号P3127)中で希釈した。
アッセイプロトコル： 4倍試験化合物2.5μLまたは100倍試験化合物100nL、およびキナーゼ緩衝液2.4μL、2倍ペプチド/キナーゼ混合物5μL、4倍ATP溶液2.5μLをプレートに加え、振盪プレート上に30秒間置いた。キナーゼ反応を室温で60分間進行させた後、発色試薬溶液5μLを加え、混合物を振盪プレート上で30秒間攪拌した。混合物を室温で60分間インキュベートした。プレートリーダーを使用して蛍光を測定し、データを解析した。
ATPを含まず、したがってキナーゼ活性を示さない、0%リン酸化対照(100%阻害対照)によって、最大発光比を確定した。この対照により、発色反応において100%の切断ペプチドが得られた。ペプチド基質と同じ配列の合成リン酸化ペプチドからなる100%リン酸化対照を、リン酸化パーセントの計算を可能にするように設計した。この対照により、発色反応において、非常に低いパーセントの切断ペプチドが得られた。0%リン酸化対照および100%リン酸化対照により、特定の反応ウェル中でのリン酸化パーセントの計算が可能になる。対照ウェルはキナーゼ阻害剤を含まなかった。
スクリーン中の最小発光比を、活性キナーゼを含む0%阻害対照により確定した。この対照を、キナーゼ反応において10～50リン酸化%ペプチドを生成するように設計した。カスケードアッセイは最大70リン酸化%のペプチドを生成しうる。
公知の阻害剤対照標準曲線である10点滴定を、前記キナーゼと同じプレート上の個々の各キナーゼに対して実行することで、以前に確定された予想IC50範囲内で該キナーゼが阻害されることを確実にした。
アッセイされる各濃度の試験化合物について以下の対照を用意する。ATPを含まない試験化合物対照ウェルと0%リン酸化対照(試験化合物を含まない)とを比較することで、発色反応干渉を確定した。非干渉化合物の予想値は100%であるはずである。90%～110%の範囲外のすべての値にフラグを付けた。キナーゼ/ペプチド混合物を含まない試験化合物対照ウェル(ゼロペプチド対照)と0%阻害対照とを比較することで、試験化合物の蛍光干渉を確定した。非蛍光化合物の予想値は0%であるはずである。20%超のすべての値にフラグを付けた。
表A中のデータを計算した。IDBSのXLfitを使用した。用量反応曲線をモデル番号205(シグモイド用量反応モデル)にカーブフィッティングした。曲線における最小応答が-20阻害%と20阻害%との間にフィットしない場合、それを0阻害%に設定した。曲線における最大応答が70阻害%と130阻害%との間にフィットしない場合、それを100阻害%に設定した。
（表Ａ）
Figure 2022513089000073
FI = 蛍光強度
C100% = 100%リン酸化対照の平均クマリン発光シグナル
C0% = 0%リン酸化対照の平均クマリン発光シグナル
F100% = 100%リン酸化対照の平均フルオレセイン発光シグナル
F0% = 0%リン酸化対照の平均フルオレセイン発光シグナル
DRI = 発色反応干渉
TCFI = 試験化合物の蛍光干渉
表6は、前述の手順に従って選択した化合物のMEK1阻害アッセイ結果を示す。Aは150nM以下のIC50を示し、Bは150nM超で1.5μM以下のIC50を示し、かつCは1.5μM超のIC50を示す。
（表６）MEK阻害アッセイ結果
Figure 2022513089000074
ND - 測定せず
実施例6： 細胞ベースアッセイ-1
NF1関連細胞増殖アッセイにおいてソフトMEK阻害剤を試験するために有用な細胞株の調製はBasu et al. Nature 356: 713-715, 1992; およびDeClue et al. Cell 69: 265-273, 1992に見ることができる。さらに、本明細書に記載のソフトMEK阻害剤の有効性を確定するための例示的なインビトロおよびインビボモデルは、参照によりその全体が組み入れられる米国特許第8,211,875号および第8,487,004号に見ることができる。
実施例7： 細胞ベースアッセイ-2
あるいは、以下の手順を使用して細胞ベース活性を測定することができる。試験化合物をDMSOに溶解して10mMストックにした。Cell Titer-Glo(登録商標)2.0発光細胞生存率アッセイ試薬をPromega(ウィスコンシン州マジソン)から購入した。A375およびHCT116細胞株をAmerican Type Culture Collection(バージニア州マナサス)から購入した。A375細胞では、細胞培地をDMEM + 10%FBSとした。細胞培地を下記の表に列挙する。HCT116細胞では、細胞培地をマッコイ5A + 10%FBSとした。すべての培地に100μg/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを補充した。培養液を5% CO2および95%空気の加湿雰囲気中で37℃に維持した。
ソースプレートにおいて、10mMで出発する3倍希釈の10用量で、試験化合物をDMSO溶液中で希釈した。各試験化合物25nLをEcho 550によってソースプレートから384ウェル細胞培養プレート(T = 最終)の各ウェルに加えた。A375またはHCT116細胞2000個を含む培地25μLを細胞培養プレート(T = 0およびT = 最終)の各二つ組のウェルに加えた。細胞培養プレート(T = 0)の各ウェルにCell Titer Glo 2.0試薬25μLを加えた。内容物をオービタルシェーカー上で2分間混合し、室温で15分間インキュベートして発光シグナルを安定化した。発光をEnvision 2104マルチラベルリーダー(カリフォルニア州サンタクララ、PerkinElmer)により記録した。培養液中の生細胞の数を、各培養ウェル中に存在するATPの定量化に基づいて確定した。細胞培養プレート(T = 最終)中の細胞を、化合物と共に37℃、5% CO2で72時間インキュベートした。Cell Titer Glo 2.0試薬25μLを各ウェルに加えた。内容物をオービタルシェーカー上で2分間混合し、室温で15分間インキュベートして発光シグナルを安定化した。発光をEnvision 2104マルチラベルリーダー(カリフォルニア州サンタクララ、PerkinElmer)により記録した。培養液中の生細胞の数を、各培養ウェル中に存在するATPの定量化に基づいて確定した。GI50曲線を、GraphPad Prism 4プログラムを使用してシグモイド用量反応式Y = 最小応答 + (最大応答-最小応答)/(1+10^((LogEC50-X)*ヒル勾配))に基づいてプロットした。式中のすべてのパラメータをGraphPad Prism 4プログラムにより計算した。GI50とは、[(Ti - Tz)/(C - Tz)] * 100 = 50に従って計算される化合物の濃度のことであり、式中、TiはT = 最終での試験化合物ありの細胞の生データであり; TzはT = 0時間での化合物なしの細胞の生データであり; CはT = 72時間での対照化合物スタウロスポリン(Sigma-Aldrich)ありの細胞の生データである。したがって、GI50は、Y = 50である際にXがExcelを使用してカーブフィッティング式により計算された、10Xの値である。
実施例8： 試験された化合物のアッセイ結果
式（I）の試験された化合物
式（I）の試験された化合物については、以下が下表7に当てはまる。
アッセイ1は、実施例4に記載されている生化学的MEK IC50（nM）アッセイである。A1は150nM未満または150nMに等しいIC50を示し、B1は150nMより大きく1.5μM未満または1.5μMに等しいIC50を示す。
アッセイ2は、実施例7に記載されているA375（BRAF）GI50（nM）細胞ベースのアッセイである。A2は500nM未満または500nMに等しいIC50を示し、B2は500nMより大きく1.5μM未満または1.5μMに等しいIC50を示す。
アッセイ3は、実施例7に記載されているHCT116（Kras）GI50（nM）アッセイである。A3は750nM未満または750nMに等しいIC50を示し、B3は750nMより大きく2μM未満または2μMに等しいIC50を示す。
（表７）式（I）の試験された化合物のアッセイ結果
Figure 2022513089000075
式（II）の試験された化合物
式（II）の試験された化合物については、以下が下表8に当てはまる。NTは、化合物が特定のアッセイで試験されなかったことを示す。アッセイ1は、実施例4に記載され、実施例5を用いて試験された化合物2.042、2.044、2.047および2.048を除くすべての試験された化合物に対して使用された生化学的MEK IC50（nM）アッセイである。アッセイ2は、実施例7に記載されているA375（BRAF）GI50（nM）細胞ベースのアッセイである。アッセイ3は、実施例7に記載されているHCT116（Kras）GI50（nM）アッセイである。
（表８）式（II）の試験された化合物のアッセイ結果
Figure 2022513089000076
式（III）の試験された化合物
式（III）の試験された化合物については、以下が下表9に当てはまる。NTは、化合物が特定のアッセイで試験されなかったことを示す。アッセイ1は、実施例4に記載され、化合物2および6に対して使用される生化学的MEK IC50（nM）アッセイであり、化合物1、3、5および7～8は実施例5を用いて試験した。アッセイ2は、実施例7に記載されているA375（BRAF）GI50（nM）細胞ベースのアッセイである。アッセイ3は、実施例7に記載されているHCT116（Kras）GI50（nM）アッセイである。
（表９）式（III）の試験された化合物のアッセイ結果
Figure 2022513089000077
式（IV）の試験された化合物
式（IV）の試験された化合物については、以下が下表10に当てはまる。
アッセイ1は、実施例4に記載の生化学的MEK IC50（nM）アッセイである。A1は500nM以下のIC50を示し；B1は500nM超で1μM以下のIC50を示し；C1は1μM超で5μM以下のIC50を示し；かつD1は5μM超で10μM以下のIC50を示す。
アッセイ2は、実施例7に記載のA375（BRAF）GI50（nM）細胞アッセイである。A2は1μM以下のIC50を示し、かつB2は1μM超で2μM以下のIC50を示す。
アッセイ3は、実施例7に記載のHCT116（Kras）GI50（nM）アッセイである。A3は5μM以下のIC50を示し、かつB3は5μM超で10μM以下のIC50を示す。
（表１０）試験した化合物のアッセイ結果
Figure 2022513089000078
実施例9： インビボモデル
試験手順： 本明細書に記載の化合物の外用製剤と、ビヒクルの外用製剤とを、ヌードマウスの皮膚に二つ組で適用する。皮膚を別々の時間間隔で生検し、二等分して半分を液体窒素中で急速凍結し、半分をホルマリン固定し、パラフィン包埋する。p-ERKレベルに関するウエスタンブロット解析のためにタンパク質を単離する。p-ERKレベルの細胞特異的解析のためにFFPE切片のp-ERK免疫染色を行う。さらなる解析は、皮膚の完全性を調査するためのH&E染色を含む。
マウス皮膚中のRAS/MAPKシグナル伝達の下流バイオマーカーであるp-ERKの抑制に関して化合物を評価する。さらに、マウス皮膚の増殖、マウス皮膚中でのアポトーシス、およびマウス皮膚の組織完全性も評価する。
マウス： Jackson Laboratoriesから取得した8週齢マウス129匹を試験開始前に剪毛する。約21匹のマウスを試験に使用した。化合物をマウスの無毛背部皮膚に12時間間隔で適用し、皮膚生検組織を処置前、処置24時間後、72時間後、および96時間後に6mmパンチ生検を使用して得る。
ウエスタンブロット解析： 免疫ブロッティングのために、生検直後に表皮を液体窒素中に急速凍結させる。表皮を溶解緩衝液に溶解し、ウエスタンブロットを行う。免疫ブロッティングに使用する抗体はウサギ抗リン酸化p44/42 MAPK(1:3000、Cell Signaling)およびウサギ抗p44/42 MAPK(1:3000、Cell Signaling)、マウス抗アクチン(1:5,000、Sigma-Aldrich)、ロバ抗マウスIgG結合西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP; 1:40,000、Amersham Biosciences)、ならびにヤギ抗ウサギIgG結合HRP(1:40,000、Jackson ImmunoResearch)を含む。
免疫組織化学的検査： 5μmパラフィン切片に対して免疫組織化学的検査を行う。標準的プロトコルを使用する酵素処理(1:1000)による抗原賦活化を達成する。抗体としてはウサギp-ERK(Cell Signaling、4307S、1:100)を使用する。Bond Polymer Refine抗ウサギHRP検出キット(Leica Biosystems)を製造者のプロトコルに従って使用する。次に切片をヘマトキシリンで対比染色し、脱水し、TissueTek-PrismaおよびCoverslipper(Sakura)を使用してフィルムにカバーガラスを付ける。
組織学的解析： 5μMパラフィン切片に対してH&Eを行い、マウス皮膚の細胞毒性、炎症、または他の完全性の変化について評価するために組織を調査する。
マウス皮膚における外因性RAS活性化： 実験は未処置マウス皮膚で行われる。あるいは、皮膚を予めTPAで処置してp-ERKレベルを高める。ヌードマウスの皮膚に12.5uG TPAのアセトン100μL溶液を96時間かけて適用して、TPA誘導RAS/MAPK活性化を行う。TPA曝露の48時間後に試験を行う。
t検定を使用することで、外用MEK1阻害剤で処置された試料中のp-ERKおよびKi-67の、ビヒクル対照に対する差を評価する。
実施例10： 4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）安息香酸
Figure 2022513089000079
N2下、-78℃で撹拌された4-シアノ-2-フルオロ安息香酸（3.0g、18.1mmol）のTHF（30mL）中溶液を、LDA（THF中2.0M、27.2mL、54.5mmol）を滴加して処理した。20分後、2-フルオロ-4-ヨードアニリン（12.9g、54.5mmol）の無水THF（15mL）中溶液を滴加し、反応混合物をさらに撹拌して室温まで温めた。16時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、1M HClで酸性化し、Et2Oで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を沸騰したDCM中での粉砕によって精製して、生成物（1.57g、22.7％）を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000080
実施例11： 4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）安息香酸
Figure 2022513089000081
4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）安息香酸（純度80％）（0.19g、0.4mmol）、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（0.07g、0.6mmol）、HATU（0.25g、0.6mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（140μL、0.8mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）をマイクロ波バイアルに投入した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（12gのシリカ、ジクロロメタン中の0～5％メタノール）によって、および再度逆相HPLC（30～95％アセトニトリル/水）によって残渣を精製して、生成物を淡黄色の固体として得た（71mg、41％）。
Figure 2022513089000082
以下の化合物は、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を市販されているまたは当業者に公知の条件を使用して調製された適切なアミンに置き換えて、実施例11に記載されているように調製した。
Figure 2022513089000083
Figure 2022513089000084
Figure 2022513089000085
Figure 2022513089000086
実施例25： N-（アゼチジン-3-イルメトキシ）-4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2022513089000087
工程1： tert-ブチル3-（（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）メチル）アゼチジン-1-カルボキシラート
N,N-ジメチルホルムアミド（3mL）中の4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）安息香酸（0.100g、0.3mmol）、tert-ブチル3-（（アミノオキシ）メチル）アゼチジン-1-カルボキシレート、（純度60％）（0.13g、0.4mmol）、HATU（0.15g、0.4mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（135μL、0.8mmol）をマイクロ波バイアルに投入した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（12gシリカ、ヘキサン中0～70％酢酸エチル）によって残渣を精製した。生成物画分を集め、溶媒を除去して黄色の油状物（77mg、52％）を得た。m/z 565.2［M-1］-。
工程2： N-（アゼチジン-3-イルメトキシ）-4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド
ジクロロメタン（6mL）中のtert-ブチル3-（（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）メチル）アゼチジン-1-カルボキシラート（0.077g、0.1mmol）を丸底フラスコに投入し、塩化水素（1,4-ジオキサン中4.0M、0.510ml、2.0mmol）を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。逆相HPLC（（10～95％アセトニトリル/水（0.1％TFA））によって残渣を精製した。生成物画分を集め、重炭酸ナトリウムで洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000088
実施例26： 4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-ヒドロキシベンズアミド
Figure 2022513089000089
室温で撹拌された、無水DMF（2.4mL）および無水アセトニトリル（2.4mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（333mg、0.52mmol）の溶液をEt3N（1.33mL、9.6mmol）で処理した。1時間後、懸濁液をDCM（2.4mL）で希釈し、0℃に冷却し、無水THF（2.4mL）中の4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンゾイルクロリド（209mg、0.52mmol）の溶液を添加した。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、分配し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLC精製によって精製して、生成物（37mg、17.8％）を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000090
実施例27： 2-（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）エタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロアセタート
工程1： tert-ブチル（2-（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）エチル）カルバマート
Figure 2022513089000091
無水DMF（3.9mL）中の、4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）安息香酸（150mg、0.39mmol）およびHATU（298mg、0.78mmol）の溶液を無水DIPEA（0.13mL、0.78mmol）で処理した。反応混合物を50℃で30分間撹拌し、室温に冷却し、tert-ブチル（2-（アミノオキシ）エチル）カルバマート（103mg、0.58mmol）の無水DMF（0.5mL）中溶液を添加した。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oでクエンチし、分配し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中1～40％EtOAc）によって粗残渣を精製して、生成物（87mg、41％）を黄色の油状物として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.27分
Figure 2022513089000092
工程2： 2-（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）エタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロアセタート
Figure 2022513089000093
室温で撹拌されたジオキサン（1.0mL）中のtert-ブチル（2-（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）エチル）-カルバマート（67mg、0.12mmol）の溶液をジオキサン中4N HCl（62μl、0.24mmol）で処理した。1時間後、さらに、追加分のジオキサン中の4N HCl（62μl、0.24mmol）を、同様に16時間後に添加した。48時間後、ジオキサン中の4N HCl（0.25mL、1mmol）をさらに添加した。48時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。分取HPLC精製によって粗物質を精製して、生成物（21.1mg、32％）をそのトリフルオロ酢酸塩の形態で黄色の固体として得られた。
Figure 2022513089000094
実施例28： メチル2-（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）アセタート
Figure 2022513089000095
無水DMF（13.0mL）中の、4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）安息香酸（500mg、1.30mmol）およびHATU（995mg、2.61mmol）の溶液を無水DIPEA（0.45mL、2.61mmol）で処理した。反応混合物を50℃で30分間撹拌し、室温に冷却し、無水DMF（1.0mL）中の2-（アミノオキシ）酢酸メチル塩酸塩（270mg、1.96mmol）の溶液を添加した後、無水DIPEA（0.34mL、2.0mmol）を添加した。48時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oでクエンチし、分配し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の10～41％EtOAc）によって粗残渣を精製して、生成物（373mg、61％）を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000096
実施例29： 2-（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）酢酸
Figure 2022513089000097
室温で撹拌されたTHF（1.93mL）、MeOH（0.64mL）およびH2O（1.28mL）中のメチル2-（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）アセタート（306mg、0.64mmol）の溶液を、1M LiOH（0.64mL、0.64mmol）で処理した。24時間後、さらなる1M LiOH（0.64mL、0.64mmol）を加え、撹拌を続けた。24時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで分配し、水相を1M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。1M HClおよび塩水で有機相を洗浄し、NaHCO3で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（238mg、81％）を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000098
実施例30： N-（2-アミノ-2-オキソエトキシ）-4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2022513089000099
工程1： 2-（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）アセチルクロリド
Figure 2022513089000100
N2下、室温で撹拌された2-（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）酢酸（181mg、0.39mmol）のジオキサン（1.5mL）中溶液をSOCl2（0.3mL、3.9mmol）で処理した。24時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、無水トルエン（3×5mL）と共沸した。得られた橙色の固体をさらに精製することなく次の反応において使用した。m/z 468.1［M＋H］-（MeOH中10％ピリジンとの混合物の一定分量をクエンチした後、対応するメチルエステルとして検出された）。
工程2： N-（2-アミノ-2-オキソエトキシ）-4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2022513089000101
N2下、0℃で撹拌された2-（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）アセチルクロリド（188mg、0.39mmol）の無水ジオキサン（0.9mL）中溶液を、ジオキサン（0.91mL）中0.5M NH3で処理した。48時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HClでクエンチし、分配し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC精製によって粗物質を精製して、生成物（49.7mg、28％）を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000102
実施例31： メチル3-（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）プロパノアート
Figure 2022513089000103
室温で撹拌された無水DMF（13.0mL）中の、4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）安息香酸（500mg、1.30mmol）およびHATU（995mg、2.61mmol）の溶液を、無水DIPEA（0.45mL、2.61mmol）で処理した。反応混合物を50℃で30分間撹拌し、室温に冷却し、無水アセトニトリル（2.9mL）および無水THF（2.9mL）中の3-（アミノオキシ）プロパン酸メチル塩酸塩（305mg、1.96mmol）の懸濁液を添加した後、無水DIPEA（0.45mL、2.6mmol）を添加した。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oでクエンチし、分配し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の20～50％EtOAc）によって粗残渣を精製して、生成物（369mg、59％）を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000104
実施例32： 3-（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）プロパン酸
Figure 2022513089000105
室温で撹拌されたTHF（4.0mL）、MeOH（1.33mL）およびH2O（2.65mL）中のメチル3-（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）プロパノアート（321mg、0.66mmol）の溶液を1M LiOH（1.33mL、1.33mmol）で処理した。3日後、さらなる1M LiOH（0.32mL、0.32mmol）を添加し、撹拌を続けた。3時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで分配し、水相を酸性化し、EtOAcで抽出した。第1のEtOAc抽出物を1M HClおよび塩水で順次洗浄し、NaHCO3で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（203mg、収率65.5％、純度79％）を黄色の固体として得た。第2のEtOAc抽出物を塩水で洗浄し、NaHCO3で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（46mg、収率14.8％、純度100％）を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000106
実施例33： 3-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-4-（3-オキソイソオキサゾリジン-2-カルボニル）ベンゾニトリル
Figure 2022513089000107
N2下、室温で撹拌された3-（（4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド）オキシ）プロパン酸（203mg、0.43mmol）のジオキサン（1.7mL）中溶液をSOCl2（0.32mL、4.3mmol）で処理した。24時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、無水トルエン（3×5mL）と共沸した。得られた橙色の固体をさらに精製せずに次の工程で使用した。m/z 450.0［M＋H］-。
実施例34： N-（3-アミノ-3-オキソプロポキシ）-4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2022513089000108
N2下、0℃で撹拌された3-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-4-（3-オキソイソオキサゾリジン-2-カルボニル）ベンゾニトリル（195mg、0.43mmol）の無水ジオキサン（1.03mL）中溶液を、ジオキサン中0.5M NH3（0.99mL、0.49mmol）で処理した。30分後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HClでクエンチし、分配し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC精製によって粗物質を精製して、生成物（22.2mg、11％）を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000109
実施例35： 3-ヒドロキシシクロブチル4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンゾアート
Figure 2022513089000110
工程1： 4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンゾイルクロリド（一般的調製）
Figure 2022513089000111
室温で撹拌された4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）安息香酸（200mg、0.52mmol）のジオキサン（1.61mL）中懸濁液をSOCl2（0.38mL、5.23mmol）で処理した。反応混合物をN2下、50℃でさらに撹拌した。48時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、無水トルエン（2×5mL）と共沸した。得られた残留トルエン中の粗物質をさらに精製することなく次の工程において使用した。
工程2： 3-ヒドロキシシクロブチル4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンゾアート
N2雰囲気下、0℃で撹拌された無水THF（1.0mL）中のシクロブタン-1,3-ジオール（159mg、1.8mmol）およびEt3N（0.16mL、1.1mmol）の溶液に、無水THF（1.3mL）中の4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンゾイルクロリド（157mg、0.39mmol）の溶液を添加した。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、分配し、水相をEtOAcで再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の5～31％EtOAc）によって粗残渣を精製して、生成物（43.7mg、24.7％）を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000112
実施例36： 3-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンゾアート
Figure 2022513089000113
N2雰囲気下、0℃で撹拌された2,2,4,4-テトラメチルシクロブタン-1,3-ジオール（520mg、3.6mmol）およびEt3N（0.32mL、2.3mmol）の無水THF（2.0mL）中溶液に、4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンゾイルクロリド（314mg、0.78mmol）の無水THF（2.7mL）中溶液を添加した。48時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、分配し、水相をEtOAcで再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の0～50％EtOAc）によって粗残渣を精製して、生成物（26.6mg、6.7％）を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000114
実施例37： 2,3-ジヒドロキシプロピル4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンゾアート
Figure 2022513089000115
N2雰囲気下、0℃で撹拌された1,2,3-プロパントリオール（332mg、3.6mmol）およびEt3N（0.32mL、2.3mmol）の無水THF（2.7mL）中溶液に、4-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ベンゾイルクロリド（314mg、0.78mmol）の無水THF（2.0mL）中溶液を添加した。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、分配し、水相をEtOAcで再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC精製によって粗物質の一部（198mg）を精製して、生成物（34mg、9.5％）をガラス状黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000116
実施例38： 4-シアノ-3-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）安息香酸
Figure 2022513089000117
工程1： 2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）アニリン
4-ブロモ-2-フルオロアニリン（1.00g、5.3mmol）および無水テトラヒドロフラン（8mL）を丸底フラスコに投入し、-78℃に冷却し、内部温度を-60℃未満に維持しながら、ヘキサン中のnBuLiの2.5M溶液（8ml、20mmol）を滴加した。内部温度を-60℃未満に維持しながら、反応混合物をクロロトリメチルシラン（2.26ml、17.4mmol）で滴下処理した。反応混合物を1時間かけて0℃まで加温した。反応混合物を氷冷した2M塩酸中に注ぎ、10分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、生成物を無色の油状物として得た（0.58g、54％）。m/z 184.2［M＋1］＋。
工程2： 4-ブロモ-3-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）安息香酸
-78℃のテトラヒドロフラン（6mL）中の2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）アニリン（1.0g、5.1mmol）の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M、2.5ml、5.1mmol）を加えた。得られた懸濁液を10分間激しく撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（5mL）中の4-ブロモ-2,3-ジフルオロ安息香酸（0.400g、1.7mmol）の溶液を添加した。その後、冷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、濃縮物を3M塩酸（10mL）で処理した。得られた懸濁液をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣中にヘキサンを添加した。沈殿したベージュ色の固体（382mg）をヘキサンおよび数滴の酢酸エチルを用いて洗浄し、濾過によって単離した。
Figure 2022513089000118
工程3： 4-シアノ-3-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）安息香酸
アルゴン下、N,N-ジメチルホルムアミド（3mL）中の、4-ブロモ-3-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）安息香酸（0.180g、0.4mmol）、シアン化亜鉛（0.05g、0.4mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.05g、0.05mmol）をマイクロ波バイアルに投入した。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（12gシリカ、ヘキサン中0～70％酢酸エチル）によって残渣を精製して、生成物を黄色の固体として得た（50mg、32％）。
Figure 2022513089000119
工程4： 4-シアノ-3-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）安息香酸
無水メタノール（6mL）および無水ジクロロメタン（6mL）中の4-シアノ-3-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）安息香酸（0.49g、1.4mmol）を丸底フラスコに投入した。トリフルオロ酢酸銀（0.66g、3.0mmol）を添加した。反応混合物を0℃に冷却した。次いで、ヨウ素（0.72g、2.8mmol）を一度に添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、溶媒を除去した。飽和チオ硫酸ナトリウムで残渣を処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタンを残渣に添加すると、固体が沈殿した。濾過によって固体を集め、乾燥させて、生成物をベージュ色の固体として得た（200mg、35％）。
Figure 2022513089000120
実施例39： 4-シアノ-3-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 2022513089000121
4-シアノ-3-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）安息香酸（0.100g、0.2mmol）、2-（アミノオキシ）エタノール（0.03g、0.4mmol）、HATU（0.14g、0.4mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（86μL、0.5mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（3mL）をマイクロ波バイアルに投入した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（12gのシリカ、ジクロロメタン中0～5％メタノール）によって残渣を精製した。生成物画分を集め、溶媒を除去した。逆相HPLC（20～80％アセトニトリル/水）によって残渣を再度精製して、生成物を淡黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000122
以下の化合物は、2-（アミノオキシ）エタノールを、市販されている適切なアミンで置き換えて、または当業者に公知の条件を用いて調製して、実施例39に記載されているように調製した。
Figure 2022513089000123
実施例41： メチル6-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ニコチナート
Figure 2022513089000124
工程1： 6-クロロ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）ニコチン酸
Figure 2022513089000125
-78℃で撹拌された無水THF（40mL）中の2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）アニリン（9.2g、50mmol）の溶液に、LiHMDS（THF中1M、100mL、100mmol）を添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後、2,6-ジクロロイソニコチン酸（8g、41.7mmol）の無水THF（31mL）中溶液を添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで徐々に加温した。反応混合物を0℃の飽和NH4Cl水溶液（100mL）でクエンチし、EtOAc（200mL）で希釈し、1M HClでpH3に酸性化し、分配した。水相をEtOAc（2×100mL）で抽出し、有機相を塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。メタノールでの粉砕によって粗物質を精製すると、生成物（10.6g、75％）が黄色の固体として得られた。
Figure 2022513089000126
工程2： メチル6-クロロ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）ニコチナート
Figure 2022513089000127
室温で撹拌された6-クロロ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）ニコチン酸（0.5g、1.476mmol）のDCM（7.4mL）中溶液を、DIPEA（0.26mmol、1.476mmol）で処理した。10分後、反応混合物を0℃に冷却し、DMF（0.03mL）および塩化オキサリル（0.12mL、1.476mmol）で処理し、その後室温に加温した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、0℃で撹拌されたDIPEA（0.26mL、1.476mmol）のMeOH（7.4mL）中溶液にゆっくり添加し、その後室温まで加温した。15分後、反応混合物を真空中で濃縮した。EtOAc（20mL）中に残渣を溶解し、飽和NaHCO3水溶液（10mL）、H2O（10mL）、塩水（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物（0.45g、87％）を褐色の固体として得た。
Figure 2022513089000128
工程3： メチル6-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）ニコチナート
Figure 2022513089000129
NMP（3.5mL）中の、メチル6-クロロ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）ニコチナート（0.4g、1.13mmol）、シアン化亜鉛（0.11g、0.96mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.13g、0.11mmol）の脱気された溶液を190℃の電子レンジ中で15分間加熱した。反応混合物を濾過し、EtOAc（20mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（10mL）、H2O（10mL）、塩水（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中0～15％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（0.133g、43％）が黄色の固体として得られた。
Figure 2022513089000130
工程4： メチル6-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ニコチナート
Figure 2022513089000131
DCM（0.5mL）中のテトラフルオロホウ酸銀（85mg、0.437mmol）の懸濁液を暗所で5分間-50℃で撹拌し、次いで、DCM（1mL）中のメチル6-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）-ニコチナート（50mg、0.146mmol）の溶液を滴加した。15分後、DCM（0.3mL）中の一塩化ヨウ素（26mg、0.161mmol）で反応混合物を処理した。反応混合物を15分間撹拌し、DCM（0.1mL）中の一塩化ヨウ素（7mg、0.044mmol）をさらに添加した。15分後、反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液（1mL）でクエンチし、EtOAc（3×5mL）で抽出し、有機相を塩水（5mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、生成物（53mg、91％）を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000132
実施例42： 6-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ニコチン酸
Figure 2022513089000133
室温で撹拌されたTHF（3.2mL）、MeOH（1.05mL）およびH2O（2.1mL）中のメチル6-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ニコチナート（0.42g、1.06mmol）の懸濁液を1M LiOH水溶液（1.06mL、1.06mmol）で処理した。30分後、さらなる1M LiOH水溶液（1.06mL、1.06mmol）を添加した。30分後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc（10mL）とH2O（10mL）に分配した。1M HCl水溶液で水相をpH3に酸性化し、EtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を塩水（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物（0.40g、定量的）を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000134
実施例43： 6-シアノ-N-エトキシ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ニコチンアミド
Figure 2022513089000135
6-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ニコチン酸（100mg、0.26mmol）の無水DMF（2.5mL）中懸濁液に、HATU（200mg、0.52mmol）およびDIPEA（0.13mL、0.65mmol）を添加し、反応混合物を50℃で30分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、エトキシアミン塩酸塩（38mg、0.39mmol）の無水DMF（0.5mL）中溶液をDIPEA（0.05mL、0.39mmol）で5分間前処理し、添加した。1時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc（5mL）中に溶解し、H2O（5mL）および塩水（5mL）で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中0～37％EtOAc）によって粗物質を精製した後、ジエチルエーテルを用いて粉砕すると、生成物（7mg、6％）が黄色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.26分、
Figure 2022513089000136
実施例44： 6-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド
Figure 2022513089000137
室温で撹拌されたDMF（3mL）中の、6-シアノ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ニコチン酸（100mg、0.261mmol）およびHATU（198.5mg、0.522mmol）の溶液に、DIPEA（91μl、0.522mmol）を滴加し、酸のHATU活性化の完了に向けて反応をモニターした。2時間後、2-（アミノオキシ）エタン-1-オール（30.2mg、0.395mmol）を反応混合物に添加し、室温で45分間撹拌した。反応混合物をH2O（30mL）でクエンチし、EtOAc（4×20mL）で抽出した。合わせた有機相を塩水（2×20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLCによって粗物質を精製して、生成物（55.2mg、48％）を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000138
実施例45： メチル6-シアノ-5-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ニコチナート
Figure 2022513089000139
工程1： 6-クロロ-5-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）ニコチン酸
Figure 2022513089000140
-78℃で撹拌された2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）アニリン（8.4g、45.7mmol）の無水THF（34mL）中溶液を、LiHMDS（THF中1M、91.2mL、91.2mmol）で処理した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、2,6-ジクロロ-5-フルオロイソニコチン酸（8g、38mmol）の無水THF（30mL）中溶液。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで徐々に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、EtOAc（200mL）で希釈し、1M HClでpH3に酸性化し、分配し、水相をEtOAc（2×100mL）で抽出した。有機相を塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。メタノールでの粉砕によって粗物質を精製すると、黄色の固体として生成物（7.5g、55％）が得られた。
Figure 2022513089000141
工程2： メチル6-クロロ-5-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）ニコチナート
Figure 2022513089000142
0℃で撹拌されたDCM（32mL）中の、6-クロロ-5-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）
ニコチン酸（2.4g、6.726mmol）およびDMF（0.32mL）の懸濁液を、塩化オキサリル（2.85mL、33.63mmol）で処理し、次いで、還流しながら1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン（3×25mL）と共沸させ、次いで、残渣を氷冷メタノール（32mL）で処理した。得られた懸濁液を撹拌しながら還流した。2時間後、反応混合物を冷却し、形成された沈殿物を減圧下で濾過した。集めた沈殿物を氷冷メタノール（3×5mL）で洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物（2.18g、88％）を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000143
工程3： メチル6-シアノ-5-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）ニコチナート
Figure 2022513089000144
NMP（4mL）中の、メチル6-クロロ-5-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）ニコチナート（0.5g、1.35mmol）、シアン化亜鉛（0.14g、1.215mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.23g、0.20mmol）の脱気された溶液を電子レンジ中において150℃で15分間加熱した。反応混合物を濾過し、EtOAc（20mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（20mL）で洗浄し、分配した。水相をEtOAc（3×10mL）で抽出し、合わせた有機相をH2O（20mL）、塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中0～15％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（0.425g、87％）が黄色の固体として得られた。
Figure 2022513089000145
工程4： メチル6-シアノ-5-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ニコチナート
Figure 2022513089000146
DCM（4.2mL）中のテトラフルオロホウ酸銀（0.69g、3.531mmol）の懸濁液を暗所にて-50℃で10分間撹拌し、次いで、DCM（8.5mL）中のメチル6-シアノ-5-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル）-アミノ）ニコチナート（0.425g、1.177mmol）の溶液を滴加した。30分後、DCM（2.5mL）中の一塩化ヨウ素（0.21g、1.295mmol）で反応混合物を処理した。反応混合物を30分間撹拌し、DCM（2.5mL）中の一塩化ヨウ素（0.21g、1.295mmol）をさらに添加した。30分後、反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液（10mL）でクエンチし、EtOAc（3×25mL）で抽出し、有機相を塩水（25mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、生成物（0.36g、76％）を黄色の固体として得た。
Figure 2022513089000147
実施例46： 6-シアノ-5-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ニコチン酸
Figure 2022513089000148
室温で撹拌されたTHF（2.7mL）、MeOH（0.9mL）およびH2O（1.8mL）中のメチル6-シアノ-5-フルオロ-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）ニコチナート（0.36g、0.898mmol）の懸濁液に、1M LiOH水溶液（0.9mL、0.898mmol）で処理した。30分後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc（10mL）とH2O（10mL）に分配した。1M HCl水溶液で水相をpH3に酸性化し、EtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を塩水（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物（0.30g、86％）を褐色の固体として得た。
Figure 2022513089000149
実施例47： tert-ブチル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート
1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸を調製するための代替法A
代替法Aの工程1： 1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 2022513089000150
7-アザインドール-3-カルボニトリル（9.0g、62.8mmol）の無水DMF（80mL）中溶液を氷浴中で0℃に冷却し、水素化ナトリウム（5.0g、125.7mmol、鉱油中60％）で少しずつ処理した。得られた混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（7.8mL、125.7mmol）で処理し、1時間にわたって室温まで徐々に加温した。次いで、混合物をH2O（450mL）中に慎重に注ぎ、EtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相を水（3×50mL）および塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ120g、ヘキサン中10～50％EtOAC）によって粗物質を精製すると、生成物（7.3g、74％）が灰白色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、4分）：rt 2.30分、
Figure 2022513089000151
代替法Aの工程2： 1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2022513089000152
1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボニトリル（7.3g、46.5mmol）の濃塩酸（12M、73mL、876mmol）中懸濁液を、撹拌しながら100℃で10時間加熱し、透明な溶液を得た。次いで、反応混合物を5℃（氷浴）に冷却し、pHが2に達するまで40％NaOH水溶液で慎重に処理すると、白色沈殿物が形成された。得られた混合物を1時間撹拌し、濾過し、濾液がpH中性になるまで固体をH2Oで洗浄した後、真空中で乾燥させて、生成物（6.9g、84％）を白色固体として得た。UPLC-MS（塩基性法、2分）：rt 0.17分、
Figure 2022513089000153
1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸を調製するための代替法B
代替法Bの工程1： 1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン
Figure 2022513089000154
氷浴中で冷却された無水DMF（300mL）中の水素化ナトリウムの懸濁液、鉱油中60％分散液（36.5g、914mmol）に、添加漏斗を介して、DMF（200mL）中の7-アザインドール（90.0g、762mmol）の溶液を3時間にわたって添加した。反応混合物を30分間撹拌し、氷浴中で冷却した後、ヨウ化メチル（52mL、838mmol）を滴下漏斗を介して30分間にわたって添加した。週末にわたって室温で反応混合物を撹拌した後、UPLC分析は、反応が不完全であることを示した。さらなるヨウ化メチル（5mL、80.3mmol）を添加し、完了するまで反応をUPLCによってモニターした。反応混合物を氷浴中で冷却し、H2Oでクエンチし、EtOAc（3×800mL）中に抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、所望の生成物（130.7g（89.4g、89％活性化合物））を暗褐色の二相性油状物として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.75分、
Figure 2022513089000155
代替法Bの工程2： 2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-イル）エタノン
Figure 2022513089000156
氷浴中で冷却されたDMF（450mL）中の1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン（89.4g、676mmol）の溶液に、添加漏斗を介して、TFAA（141mL、1.01mol）を3時間滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した後、H2O（1L）で1時間にわたって希釈した。H2Oの添加により沈殿物が形成され、これを30分間撹拌した後、濾過した。固体をH2Oで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（121g、79％）を白色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.05分、
Figure 2022513089000157
代替法Bの工程3： 1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸
固体2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-イル）エテノン（89.9g、394mmol）を含むフラスコに、5M NaOH（788mL、3.94 mol）を添加し、得られた混合物を一晩50℃に加熱した。反応混合物をH2Oで50％希釈し、TBME（800mL）で洗浄した。得られた水層を濃HCl（330mL）でpH1に酸性化し、白色沈殿を形成した。沈殿物を濾過し、H2O（1.2L）で洗浄し、真空下40℃で一定重量まで乾燥させて、所望の生成物（69.9g、99％）を白色の固体として得た。UPLC-MS（塩基性法、2分）：rt 0.17分、
Figure 2022513089000158
tert-ブチル1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラートの調製のための代替法1
Figure 2022513089000159
氷上で冷却した無水DCM（390mL）中の、代替法AまたはBで上記のように調製した1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸（10.0g、56.8mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（14.4mL、170.4mmol）を15分間にわたって滴加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して黄色の固体を得、これをtert-ブタノール（300mL、3.14mol）で処理した後、カリウムtert-ブトキシド（10.2g、91mmol）を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ120g、DCM中0～10％MeOH）によって粗物質を精製すると、生成物（12.6g、86％）が淡褐色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.10分、
Figure 2022513089000160
tert-ブチル1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラートの調製のための代替法2
上記のように代替法AまたはBにおいて調製した1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸（68.7g、390mmol）を、撹拌下、室温で塩化チオニル（700mL、9.67mol）に添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、塩化チオニルを真空下で除去して濃厚な懸濁液を得、これをトルエン（3×200mL）から共蒸留して灰白色の固体を得た。続いて、この物質をtert-ブタノール（500mL）中に懸濁した。この懸濁液に固体のカリウムtert-ブトキシド（70g、624mmol）を少しずつ加え、得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して濃厚な固体を得、これをEtOAc（1.5L）とNaHCO3の飽和水溶液（1L）の間に分配した。有機相を集め、NaHCO3の飽和水溶液（1L）で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、所望の生成物（66.7g、74％）を緑色の固体として得た。
tert-ブチル2-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート
Figure 2022513089000161
上記の代替法1または代替法2に記載されているように調製した、無水THF（90mL）中のtert-ブチル1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート（4.8g、21.0mmol）の溶液をN2でフラッシュし、-78℃に冷却し、次いで、LDAの溶液（THF中2M、21mL、42mmol）で処理した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌した。無水THF（30mL）中のヘキサクロロエタン（9.9g、42.0mmol）の溶液を添加し、混合物を徐々に室温まで温め、1.5時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理し、EtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ80g、ヘキサン中0～12％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（4.5g、81％）が淡黄色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.21分、
Figure 2022513089000162
tert-ブチル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート
Figure 2022513089000163
無水THF（20mL）中の、tert-ブチル2-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート（1.0g、3.8mmol）および2-フルオロ-4-ヨードアニリン（0.8g、3.6mmol）の懸濁液をN2でフラッシュし、-78℃に冷却し、LiHMDSの溶液（THF中1M、7.5mL、7.5mmol）で処理した。混合物を徐々に室温まで温め、3時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、EtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ40g、ヘキサン中0～12％EtOAc）によって未生成物を精製すると、生成物（1.5g、87％）が黄色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.42分、
Figure 2022513089000164
実施例48： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボニルクロリド
Figure 2022513089000165
tert-ブチル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート（0.6g、1.3mmol）に、塩化チオニル（0.9mL、12.8mmol）を加えた後、H2O（23μL）を加えた。フラスコをゴム隔膜で密封し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮乾固して、生成物（0.5g、94％）をベージュ色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.28分、m/z 426.0［M＋H］＋（混合物の一定分量をMeOHでクエンチした後、対応するメチルエステルとして検出される）。
別の調製法： 無水1,4-ジオキサン（28mL）中のtert-ブチル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート（5.00g、10.7mmol）の撹拌された溶液を塩化チオニル（7.7mL、107mmol）で周囲温度にて処理した後、塩化水素の1,4-ジオキサン中4N溶液（14mL、5.35mmol）で処理し、得られた混合物を48時間50℃に加熱した。反応混合物を40℃に冷却し、無水トルエンから真空下での連続蒸留過程に供して（バッチの総体積を約30mLに維持して）、塩化チオニルおよび1,4-ジオキサンを除去した。2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボニルクロリドの得られた暗灰色の懸濁液を、さらに精製することなくその後の工程で使用した。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.29分、m/z 426.0［M＋H］＋（対応するメチルエステルを得るために、バッチの一定分量をメタノール中にクエンチした後）。
2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミドの調製のための代替法1
Figure 2022513089000166
無水DCM（27mL）中の2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボニルクロリド（460mg、1.07mmol）の溶液を氷浴中で0℃に冷却し、次いで、無水ピリジン（970μL、11.98mmol）で処理し、混合物を15分間撹拌した後、無水DCM（2mL）中の（2-アミノオキシ）エタノール（124mg、1.61mmol）を添加した。混合物を15分間撹拌し、次いで、DCMで希釈し、1Mクエン酸水溶液でpH3に酸性化した。有機相をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLCによって粗物質を精製して、生成物（181mg、36％）を白色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、4分）：rt 2.67分、
Figure 2022513089000167
2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミドの調製のための代替法2
0℃の無水THF（20mL）中の2-（アミノオキシ）エタノール（8.41g、109mmol）の溶液に、2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボニルクロリド（9.37g、21.8mmol）の無水THF（80mL）中懸濁液および残存トルエンをシリンジで添加した。40分後、UPLC分析は完全な変換を示した。反応混合物をEtOAc（300mL）とH2O（300mL）の間に分配し、二相性混合物を濾過し、有機層を分離した。EtOAc（200mL）で水層を抽出し、有機物を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗固体をEtOAc（40mL、4体積）中に懸濁し、週末にわたって撹拌し、濾過して、所望の生成物（7.45g、73％）を、アニソールから再結晶され得る濃いベージュ色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.01分、
Figure 2022513089000168
実施例49： 2-（（4-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
2-（（2-フルオロ-4-（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000169
N2でフラッシュした無水THF（0.5mL）中の、2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド（100mg、0.21mmol、UPLC-MSによる純度71％）、ヨウ化銅（I）（1mg、0.004mmol）、PdCl2（PPh3）2（3mg、0.004mmol）の溶液に、Et3N（21μL、1.49mmol）中のトリメチルシリルアセチレン（32μL、0.23mmol）を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をEt2Oで希釈し、Celite（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ4g、ヘキサン中20～70％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（25mg、38％）が無色の油状物として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.20分、
Figure 2022513089000170
2-（（4-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000171
MeOH（2.1mL）中の2-（（2-フルオロ-4-（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド（100mg、0.23mmol、UPLC-MSによる純度80％）の溶液をK2CO3（35mg、0.25mmol）で処理した。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製して、生成物（15mg、22％）を白色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.93分、
Figure 2022513089000172
実施例50： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
ペルフルオロフェニル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート
Figure 2022513089000173
2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボニルクロリド（0.9g、2.1mmol）の無水DCM（50mL）中溶液を氷浴中で0℃に冷却し、次いで、Et3N（0.8mL、5.4mmol）およびペンタフルオロフェノール（0.6g、3.2mmol）で処理し、1時間撹拌した。1:1 DCM/H2O溶液で混合物を希釈した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、生成物（1.56g、定量的）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.43分、
Figure 2022513089000174
2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000175
無水DMF（2.4mL）中のペルフルオロフェニル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］-ピリジン-3-カルボキシラート（400mg、0.69mmol、UPLC-MSによる純度85％）の懸濁液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（58mg、0.83mmol）およびDIPEA（43μL、2.43mmol）で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、残渣を1:1 EtOAc/H2O溶液で希釈した。有機相を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLCによって粗物質を精製すると、生成物（104mg、39％）が灰白色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.03分、
Figure 2022513089000176
実施例51： （R）-N-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
（R）-2-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メトキシ）イソインドリン-1,3-ジオン
Figure 2022513089000177
0℃のTHF（135mL）中のN-ヒドロキシフタルイミド（6.6g、40.5mmol）の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（10.6g、40.5mmol）および（S）-（2,2-ジメチル-［1,3］ジオキソラン-4-イル）-メタノール（5mL、40.5mmol）を加えた。内部温度を15℃未満に保ちながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（10.3mL、52.7mmol）を滴加した。添加が完了したら、混合物を室温に加温し、N2下で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCM（50mL）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ340g、ヘキサン中10～100％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（11.1g、99％）が白色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.06分、
Figure 2022513089000178
（R）-O-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル）ヒドロキシルアミン
Figure 2022513089000179
0℃のDCM（22mL）中の（R）-2-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メトキシ）イソインドリン-1,3-ジオン（3.0g、10.8mmol）の懸濁液に、メチルヒドラジン（0.62mL、11.9mmol）を滴加した。得られた混合物を室温に加温し、N2下で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（20mL）で希釈した。混合物を0.5時間撹拌した後、濾過し、ジエチルエーテル（2×20mL）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固して、生成物（0.85g、46％）を淡黄色の油状物として得た。
Figure 2022513089000180
（R）-N-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メトキシ）-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000181
実施例4に記載されているように調製したペルフルオロフェニル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3--b］ピリジン-3-カルボキシラート（390mg、0.676mmol）のDMF（2mL）中溶液に、DMF（0.5mL）およびDIPEA（24μL、1.350mmol）中の（R）-O-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル）ヒドロキシルアミン（149mg、1.010mmol）の溶液を添加した。得られた混合物をN2下、室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷冷H2O（50mL）で希釈し、次いで、EtOAc（2×25mL）で抽出した。合わせた有機相を塩水（2×100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物（300mg、82％）を暗赤色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.15分、
Figure 2022513089000182
実施例52： （R）-N-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000183
MeOH（5mL）中の（R）-N-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メトキシ）-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド（220mg、0.40mmol）の溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物（39mg、0.20mmol）およびエチレングリコール（13μL、2.40mmol）を添加した。得られた混合物をN2下、室温で0.5時間撹拌した。数滴のEt3Nを反応混合物に添加し、溶媒を真空中で除去した。分取HPLCによって粗生成物を精製して、生成物（47mg、24％）を灰白色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.96分、
Figure 2022513089000184
実施例53： N-（シクロプロピルメトキシ）-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000185
実施例4に記載されているように調製したペルフルオロフェニル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート（400mg、0.69mmol）のDMF（2.5mL）中の溶液に、DMF（0.5mL）およびDIPEA（24μL、1.35mmol）中のO-（シクロプロピルメチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（100mg、0.83mmol）の溶液を添加した。得られた混合物をN2下、室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷冷H2O（50mL）で希釈し、次いで、EtOAc（2×25mL）で抽出した。合わせた有機相を塩水（2×100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLC（Reach Separations、UK）によって粗生成物を精製して、生成物（135mg、36％）を白色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、4分）：rt 1.95分、
Figure 2022513089000186
実施例54： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン
Figure 2022513089000187
無水DMF（25mL）中の5-メトキシ-7-アザインドール（5.0g、33.7mmol）の溶液を氷浴中で0℃に冷却し、水素化ナトリウム（1.6g、40.5mmol、鉱油中60％）で少しずつ処理した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、ヨードメタン（2.3mL、37.1mmol）で処理し、0℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をH2O（200mL）中に慎重に注ぎ、EtOAc（3×30mL）で抽出した。合わせた有機相を水（3×30mL）および塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物（5.8g、定量的）を淡褐色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、4分）：rt 0.91分、
Figure 2022513089000188
5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2022513089000189
無水DMF（7mL）中の5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン（5.5g、46.5mmol）の溶液を氷浴中で0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（10.6g、50.7mmol）で処理した。次いで、反応混合物を室温まで徐々に加温し、1時間撹拌したままにした。得られた混合物を氷浴中で0℃に冷却し、水（200mL）で処理し、DCM（3×30mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を5M NaOH水溶液（68mL）中に懸濁し、50℃で18時間加熱した。反応混合物をEt2O（1×30mL）で洗浄し、pH＝1になるまで1M HCl水溶液で慎重に処理すると、ベージュ色の沈殿が形成された。固体を濾過によって集め、濾液がpH中性になるまでH2Oで洗浄し、乾燥させて、生成物（5.9g、85％）をベージュ色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.80分、
Figure 2022513089000190
tert-ブチル5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート
Figure 2022513089000191
氷上で冷却した無水DCM（200mL）中の5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸（5.9g、28.6mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（7.3mL、85.8mmol）を15分間にわたって滴加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮して黄色の固体を得、これを氷上で冷却し、次いで、tert-ブタノール（150mL、1.6 mol）で処理した後、カリウムtert-ブトキシド（5.1g、45.8mmol）を添加した。得られた混合物を徐々に室温まで温め、18時間撹拌したままにした。反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAc（50mL）とH2O（50mL）との間に分配し、EtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ120g、DCM中0～3％MeOH）によって粗物質を精製すると、生成物（3.9g、53％）が黄色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.15分、
Figure 2022513089000192
tert-ブチル2-クロロ-5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート
Figure 2022513089000193
無水THF（36mL）中のtert-ブチル5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート（2.2g、8.6mmol）の溶液をN2でフラッシュし、-78℃に冷却し、次いで、LDAの溶液（THF中2M、8.55mL、17.1mmol）で処理した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。ヘキサクロロエタン（4.1g、17.1mmol）の無水THF（12mL）中溶液を添加し、混合物を徐々に室温まで温め、2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液で混合物を処理し、EtOAc（3×30mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ120g、ヘキサン中0～10％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（2.4g、95％）がベージュ色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.27分、
Figure 2022513089000194
tert-ブチル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート
Figure 2022513089000195
無水THF（44mL）中のtert-ブチル2-クロロ-5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート（2.4g、8.1mmol）および2-フルオロ-4-ヨードアニリン（1.8g、7.7mmol）の懸濁液をN2でフラッシュし、-78℃に冷却し、LiHMDSの溶液（THF中1M、16.2mL、16.2mmol）で処理した。混合物を徐々に室温まで温め、1.5時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、EtOAc（3×25mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ120g、ヘキサン中0～10％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（3.5g、91％）が淡黄色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、4分）：rt 2.59分、
Figure 2022513089000196
2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボニルクロリド
Figure 2022513089000197
塩化チオニル（5.1mL、69.8mmol）をtert-ブチル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-5-エトキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート（3.5g、7.0mmol）に加えた後、H2O（130μL、7.0mmol）を加えた。フラスコをゴム隔膜で密封し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固すると、生成物（3.6g、55％）がベージュ色の固体として得られ、さらに精製することなく次の工程において使用した。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.31分、m/z 456.0［M＋H］＋（混合物の一定分量をMeOHでクエンチした後、対応するメチルエステルとして検出される）。
2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000198
無水DCM（57mL）中の2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボニルクロリド（1.0g、2.2mmol）の溶液を氷浴中で0℃に冷却し、次いで、無水ピリジン（2mL、24.4mmol）で処理し、混合物を5分間撹拌した後、無水DCM（5mL）中の（2-アミノオキシ）エタノール（0.4g、5.4mmol）を添加した。混合物を15分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。分取HPLCによって粗物質を精製すると、生成物（85mg、13％）がベージュ～黄色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.07分、
Figure 2022513089000199
実施例55： （S）-N-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル）-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000200
N2下の無水THF（4mL）中の2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボニルクロリド（実施例2参照、937mg、2.18mmol）の溶液を撹拌しながら氷水浴中で冷却した。反応混合物を、無水THF（5mL）中の（S）-（＋）-（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メタンアミン（256mg、1.95mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.33mL、1.95mmol）の溶液で処理し、18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ40g、ヘキサン中20～80％EtOAc）によって粗残渣を精製すると、生成物（512mg、44.4％）が灰白色の固体として得られ、これをさらに精製することなくその後の工程において使用した。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.10分、
Figure 2022513089000201
実施例56： （S）-N-（2,3-ジヒドロキシプロピル）-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000202
1,4-ジオキサン（5.1mL）中の（S）-N-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル）-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）-アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド（512mg、0.97mmol）の溶液を、1,4-ジオキサン中の4N HCl（0.61mL、2.42mmol）で処理し、室温で72時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1,4-ジオキサン中4N HCl（0.61mL、2.42mmol）を添加して1,4-ジオキサン（5.1mL）中に残渣を再懸濁し、完了するまで16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を分取HPLCによって精製して、生成物（172mg、36.6％）を凝集性白色固体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.89分、
Figure 2022513089000203
実施例57： （（R）-N-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル）-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000204
N2下の無水THF（4mL）中の2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボニルクロリド（実施例2参照、937mg、2.18mmol）の溶液を撹拌しながら氷水浴中で冷却した。無水THF（5mL）中の（R）-（-）-（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メタンアミン（256mg、1.95mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.33mL、1.95mmol）の溶液で反応混合物を処理し、18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ40g、ヘキサン中20～80％EtOAc）によって精製すると、生成物（442mg、38.5％）が灰白色の固体として得られ、これをさらに精製することなくその後の工程において使用した。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.10分、
Figure 2022513089000205
実施例58： （R）-N-（2,3-ジヒドロキシプロピル）-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000206
（R）-N-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル）-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）-アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド（442mg、0.84mmol）の1,4-ジオキサン（4.4mL）中溶液を、1,4-ジオキサン中の4N HCl（0.52mL、2.1mmol）で処理し、室温で72時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1,4-ジオキサン中4N HCl（0.52mL、2.1mmol）を添加して、残渣を1,4-ジオキサン（4.4mL）中に再懸濁し、完了するまで16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を分取HPLCによって精製して、生成物（156mg、38％）を凝集性白色固体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.89分、
Figure 2022513089000207
実施例59： 2-（2-フルオロ-4-ヨードアニリノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000208
2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-1-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-3-カルボニルクロリド（0.50g、1.16mmol）の1,4-ジオキサン（2.3mL）中懸濁液をN2下、氷/水浴上で撹拌し、1,4-ジオキサン中0.5M NH3（2.7mL、1.33mmol）を5分間にわたって滴加した。さらなる1,4-ジオキサン（2.3mL）を添加し、反応混合物を室温まで温めながら次の18時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ20g、ヘキサン中20～100％EtOAC）によって粗物質を精製すると、生成物（39.1mg、9％）が灰白色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.97分、
Figure 2022513089000209
実施例60： 2-（（4-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000210
工程1： 2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナートベンゼン
ジクロロメタン（200mL）および水（150mL）中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン（15.00g、63.3mmol）の急速に撹拌された混合物に、チオホスゲン（8.0g、69.6mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空下で溶媒を除去して、表題化合物をベージュ色固体として得た（17.1g、96.8％）。
Figure 2022513089000211
工程2： 2-（2-クロロピリジン-3-イル）酢酸
15％w/w水酸化ナトリウム（150mL）の溶液を2-（2-クロロピリジン-3-イル）アセトニトリル（10.0g、62.3mmol）に添加した。混合物を還流で1時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物をさらに0～5℃に冷却し、次いで、濃HCl（約60mL）でpH1に酸性化した。懸濁液を氷浴中で1時間静置した。形成された沈殿物を濾過によって回収し、冷水、次いで冷2-プロパノール（100mL×2）で洗浄した。固体を真空中で乾燥させると、表題化合物が灰白色の固体（10.6g、99％）として得られた。
Figure 2022513089000212
工程3： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸
-15℃に冷却したジイソプロピルアミン（0.82mL、5.8mmol）の無水THF（5mL）中撹拌溶液に、n-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M、2.3mL、5.8mmol）をゆっくり添加し、フラスコの温度を-10℃～0℃に維持した。得られた混合物を室温で15分間撹拌した後、0℃に冷却した。このようにして形成されたLDAを、0℃で無水THF（10mL）中の2-（2-クロロピリジン-3-イル）酢酸（500mg、2.9mmol）の急速に撹拌された懸濁液に添加した。得られた明黄色の懸濁液を0℃で15分間撹拌した。次いで、2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナートベンゼン（814mg、2.9mmol）の無水THF（10mL）中溶液を反応混合物（褐色の懸濁液）に添加し、18時間65℃に加熱した。反応混合物を冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた粗生成物をTHF中に再溶解し、0℃に冷却し、10％酢酸水溶液（10mL）をゆっくり添加した。褐色の固体が発生するまでアセトニトリル（5mL）をゆっくり添加し、濾過によって固体を単離し、エーテルおよびアセトニトリルで洗浄して表題化合物を得た。
Figure 2022513089000213
工程4： 2-（（2-フルオロ-4-（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸
丸底フラスコに、窒素下の無水THF（10mL）中の2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸（0.150g、0.4mmol）、ヨウ化銅（3mg、0.02mmol）ビス（トリフェニル）パラジウム（II）ジクロリド（12mg、0.02mmol）を投入した。フラスコを脱気し、窒素で3回フラッシュした。次いで、0.4mLのトリエチルアミン中に溶解されたトリメチルシリルアセチレン（0.040g、0.4mmol）を10分間にわたって非常にゆっくり添加した。懸濁液を15時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（150mL）中に注ぎ入れ、水（3×50mL）、塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ12g、DCM中0～10％MeOH）によって精製すると、生成物が淡褐色の油状物（90mg、65％）として得られた。LC/MS:［M＋1］385.1。
工程5： 2-（（4-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸
2-（（2-フルオロ-4-（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸（0.090g、0.2mmol）、メタノール（5mL）およびTHF（1mL）を丸底フラスコに投入し、炭酸カリウム（0.065g、0.5mmol）を得られた懸濁液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その時点で、TLCおよびLC/MSの両方が反応の完了を示した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル（3×25mL）で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、化合物を褐色の固体として得た（60mg、82％）。さらに精製することなく、次の反応においてこれを使用した。LC/MS:312.3［M＋1］。
工程6： 2-（（4-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）-N-（2-（ビニルオキシ）エトキシ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
DMF（4mL）中の、2-（（4-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸（0.060g、0.2mmol）、O-（2-（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（0.03g、0.3mmol）、HATU（0.11g、0.3mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（66ul、0.4mmol）をマイクロ波バイアルに投入した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（3×25mL）で抽出した。減圧下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（4gのシリカ、DCM中0～5％MeOH）によって残渣を精製すると、生成物が黄色の固体（35mg、46％）として得られた。LC/MS:398.2［M＋1］。
工程7： 2-（（4-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
2-（（4-エチニル-2-フルオロフェニル）アミノ）-N-（2-（ビニルオキシ）エトキシ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド（0.03g、0.1mmol）、エタノール（3mL）および2N HCl（1mL）を丸底フラスコに投入し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、水性の残渣を1N NaOH溶液でpH7に中和し、酢酸エチル（3×25mL）で抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（4g、ジクロロメタン中0～10％メタノール）によって残渣を精製すると、生成物が淡黄色の固体（13mg、43％）として得られた。
Figure 2022513089000214
実施例61： 2-（（2-フルオロ-4-（メチルチオ）フェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000215
工程1： （3-フルオロ-4-イソチオシアナートフェニル）（メチル）スルファン
DCM（60mL）および水（40mL）中の2-フルオロ-4-（メチルスルファニル）アニリン（5.00g、31.8mmol）の急速に撹拌された混合物にチオホスゲン（5.48g、47.7mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を黄色の固体として得た（5g、78.9％）。
Figure 2022513089000216
工程2： 2-（2-フルオロ-4-（メチルチオ）フェニルアミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸
-15℃に冷却された無水THF（10mL）中のジイソプロピルアミン（1.65mL、11.7mmol）の撹拌された溶液に、n-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M、4.80mL、12.0mmol）を-10℃～0℃でゆっくり添加した。得られた混合物を室温で15分間撹拌した後、0℃に冷却した。このようにして形成されたLDAの溶液を、0℃で無水THF（20mL）中の2-（2-クロロピリジン-3-イル）酢酸（1.00g、5.8mmol）の急速に撹拌された懸濁液に添加した。LDA溶液の添加が完了したら、得られた明黄色の懸濁液を0℃で15分間撹拌した。次いで、（3-フルオロ-4-イソチオシアナートフェニル）（メチル）スルファン（1.63g、8.2mmol）の無水THF（10mL）中の溶液を反応混合物に添加し、18時間65℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた褐色のゴムをTHF中に再溶解し、0℃に冷却し、10％酢酸水溶液10mLをゆっくり添加した。黄色の固体が発生するまでアセトニトリル（5mL）をゆっくり添加し、固体を濾過によって単離し、エーテルおよびアセトニトリルで洗浄すると、表題化合物が黄色の固体（546mg、20％）として得られた。
Figure 2022513089000217
工程3： N-（2-（ビニルオキシ）エトキシ）-2-（2-フルオロ-4-（メチルチオ）フェニルアミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
2-（2-フルオロ-4-（メチルチオ）フェニルアミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸（0.100g、0.1mmol）、O-（2-（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（25mg、0.2mmol）、HATU（0.085g、0.2mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（52ul、0.3mmol）およびDMF（4mL）をバイアルに投入した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて淡黄色の固体（88mg）を得て、さらに精製することなくこれを使用した。LC/MS:［M＋1］420.0。
工程4： 2-（2-フルオロ-4-（メチルチオ）フェニルアミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
N-（2-（ビニルオキシ）エトキシ）-2-（2-フルオロ-4-（メチルチオ）フェニルアミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド（0.088g）、エタノール（2mL）および2N HCl（2mL）をマイクロ波反応バイアルに投入した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、pHを8-10に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（4gシリカ、0～5％MeOH/DCM）によって残渣を精製した。生成物画分を集め、真空中で溶媒を除去した。分取TLC（5％MeOH/DCM）によって残渣を再び精製し、乾燥させて淡黄色の固体（12mg、24％）を得た。
Figure 2022513089000218
実施例62： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミドの合成
工程1： （2-クロロピリジン-3-イル）メタノール
Figure 2022513089000219
窒素雰囲気下、0℃の2-クロロニコチン酸メチル（25g、145.71mmol）の無水THF（250mL）中の撹拌された溶液に、固体の水素化アルミニウムリチウム（11.06g、291.41mmol）を少量ずつ20分間にわたって添加し、内部温度を5℃未満に維持した。得られた灰色の懸濁液を50℃に2時間加熱した後、16時間にわたって撹拌しながら室温に冷却させた。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、硫酸ナトリウム水溶液の飽和溶液を慎重に添加することによってクエンチし、懸濁液を形成した。混合物をセライトのパッドに通し、続いてパッドを酢酸エチル（2×50mL）で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル（500mL）および洗浄された水（250mL）で希釈した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗生成物を褐色の油状物として得た。ヘキサン中の酢酸エチル（10～40％）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を淡褐色の固体として得た（7.13g、34.1％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.60分、
Figure 2022513089000220
工程2： （2-クロロピリジン-3-イル）メチルメタンスルホナート
Figure 2022513089000221
内部温度を5℃未満に維持するように注意しながら、塩化メタンスルホニル（7.70mL、99.380mmol）を、（2-クロロピリジン-3-イル）メタノール（7.134g、49.960mmol）およびEt3N（13.85mL、99.380mmol）のジクロロメタン（50mL）中撹拌溶液に0℃で滴加した。添加が完了したら、反応混合物を撹拌しながら2時間周囲温度に加温した。反応混合物を水（200mL）でクエンチし、ジクロロメタン（2×200mL）で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、所望の生成物を褐色の油状物として得た（12.02g、100％）。さらに精製することなく、この物質を次の工程で使用した。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.79分、
Figure 2022513089000222
工程3： 2-（2-クロロピリジン-3-イル）アセトニトリル
Figure 2022513089000223
（2-クロロピリジン-3-イル）メチルメタンスルホナート（12.02g、54.24mmol）のDMF（50mL）中溶液に、シアン化ナトリウム（7.98g、162.77mmol）を室温で一度に添加し、得られた混合物を同じ温度で2時間撹拌した。次いで、水（200mL）中に反応物を注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（2×300mL）で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗生成物を得、ヘキサン中酢酸エチル（10～30％）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによってこれを精製すると、所望の生成物が淡褐色の固体（5.34g、64.5％）として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.73分、
Figure 2022513089000224
工程4： 2-（2-クロロピリジン-3-イル）酢酸
Figure 2022513089000225
2-（2-クロロピリジン-3-イル）アセトニトリル（5.34g、34.97mmol）を15％（w/w）NaOH水溶液（50mL）中に溶解し、得られた溶液を周囲温度で60分間撹拌した。次いで、反応物を濃塩酸でpH＝1に酸性化し、ベージュ色の沈殿を形成し、これを濾過によって回収し、水（2×25mL）で洗浄し、40℃で真空下のオーブン中で乾燥させて、所望の生成物をベージュ色の固体として得た（5.57g、92.8％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.66分、
Figure 2022513089000226
工程5： tert-ブチル2-（2-クロロピリジン-3-イル）アセタート
Figure 2022513089000227
ジクロロメタン（120mL）中のN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（7.36g、35.69mmol、）の冷却された溶液に、0℃でDMAP（3.17g、25.96mmol）、続いて2-（2-クロロピリジン-3-イル）酢酸（5.57g、32.45mmol）を添加し、得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。次いで、tert-ブタノール（9.3mL、97.337mmol）を反応物に添加し、12時間撹拌しながら、得られた混合物を室温に加温した。次いで、反応物を蒸発乾固させて残渣を得、これをジエチルエーテル（400mL）中に溶解した。次いで、セライトのパッドを通してエーテル溶液を濾過し、これをジエチルエーテル（2×200mL）で洗浄した。合わせた濾液を、1M NaOH水溶液（300mL）、2N HCl水溶液（300mL）、水（300mL）および塩水（200mL）で順次洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗生成物を残渣として得た。ヘキサン中酢酸エチル（5-20％）の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物をベージュ色の固体として得た（5.25g、71.0％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝1.08分、
Figure 2022513089000228
工程6： tert-ブチル-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート
Figure 2022513089000229
tert-ブチル2-（2-クロロピリジン-3-イル）アセタート（5.05g、22.16mmol、1当量）のテトラヒドロフラン（200mL）中溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド（2.24g、23.27mmol、1.05当量）を添加し、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナートベンゼン（6.18g、22.16mmol、1当量）を反応物に添加し、得られた溶液を30分間撹拌した。次いで、混合物を還流しながら16時間撹拌した後、室温に冷却し、酢酸エチル（300mL）と水（300mL）とに分配した。水層を集め、酢酸エチル（300mL）で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製すると、所望の生成物がベージュ色の固体（8.49g、78.3％）として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝1.54分、
Figure 2022513089000230
工程7： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2022513089000231
tert-ブチル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート（1.00g、2.13mmol）のジクロロメタン（20mL）中溶液をジオキサン（20mL）中4N HClで処理し、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮乾固して油状物を得、これをジクロロメタン（2×25mL）と共蒸留して、所望の生成物を黄色の固体として得た（1.04g、100％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝1.24分、
Figure 2022513089000232
工程8： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000233
DMF（15mL）とDMSO（15mL）の混合物中の、2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸（1.5g、3.62mmol、1当量）、HATU（1.9g、5.07mmol、1.4当量）およびピリジン（0.59mL、7.24mmol、2当量）の撹拌溶液に、2-アミノオキシエタノール（0.56g、7.24mmol、2当量）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。水（100mL）中に反応物を注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機物を塩水（3×50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を残渣として得た。分取HPLCによる精製によって、所望の生成物（209mg、12％）が淡黄色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.11分、
Figure 2022513089000234
実施例63： （R）-N-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミドの合成
工程1： （R）-N-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メトキシ）-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000235
DMF中の2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸の磁気で撹拌された混合物に、HATUおよびTEAを添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。次いで、（R）-O-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル）ヒドロキシルアミンを反応物に添加し、得られた混合物を室温で15時間撹拌した。水（30mL）中に反応混合物を注ぐと、黄色沈殿が得られ、これを濾過によって回収した。得られた固体を水（2×25mL）で洗浄し、真空下40℃で乾燥させて、粗生成物を黄色の固体として得て（0.27g）、これを次の工程において直接使用した。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.17分、m/z 544.0［M＋H］＋
工程2： （R）-N-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000236
MeOH（10mL）およびエチレングリコール（140□L）中の（R）-N-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メトキシ）-2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）チエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド（270mg、0.50mmol）の溶液をp-トルエンスルホン酸一水和物（41mg、0.21mmol）で処理し、得られた混合物を15時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をゴムとして得、これを分取HPLCによって精製すると、灰白色の固体（70mg）として所望の生成物が得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.96分、
Figure 2022513089000237
実施例64： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-6-メチルチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
工程1： 2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル）メタノール
Figure 2022513089000238
無水テトラヒドロフラン（120mL）中のメチル2-クロロ-6-メチルピリジン-3-カルボキシラート（10g、53.88mmol）の冷却された溶液を水素化アルミニウムリチウム（4.09g、107.75mmol）で処理し、内部温度を10℃未満に維持するように注意しながら、20分間にわたって少しずつ添加した。添加が完了したら、反応混合物を50℃で12時間撹拌した。次いで、反応物を氷水浴中で冷却し、Na2SO4の飽和水溶液（100mL）の添加によってクエンチして懸濁液を形成し、セライトのパッドを通してこれを濾過し、酢酸エチル（2×300mL）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させて淡橙色の油状物を得、ヘキサン中酢酸エチル（0～40％）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによってこれを精製すると、淡黄色の油状物（5.5g、65％）として所望の生成物が得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.70分、
Figure 2022513089000239
工程2： （2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル）メチルメタンスルホナート
Figure 2022513089000240
内部温度を5℃未満に維持するように注意しながら、塩化メタンスルホニル（5.4mL、69.8mmol）を、ジクロロメタン（52mL）中の（2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル）メタノール（5.5g、34.9mmol）およびEt3N（9.7mL、69.8mmol）の溶液に0℃で滴加した。添加が完了したら、反応混合物を撹拌しながら2時間室温に加温した後、水（200mL）でクエンチし、ジクロロメタン（2×250mL）で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が褐色の油状物（7.9g、96％）として得られ、さらに精製することなく次の工程において直接使用した。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.86分、
Figure 2022513089000241
工程3： 2-（2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル）アセトニトリル
Figure 2022513089000242
DMF（48mL）中の（2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル）メチルメタンスルホナート（7.9g、33.5mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム（4.9g、100.5mmol）を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を水（250mL）中に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（3×250mL）で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を残渣として得て、これをヘキサン中酢酸エチル（0～30％）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が淡黄色の固体（3.2g、58％）として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.84分、
Figure 2022513089000243
工程4： 2-（2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル）酢酸
Figure 2022513089000244
15％（w/w）NaOH水溶液（32mL）中の2-（2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル）アセトニトリル（3.2g、19.2mmol）の撹拌溶液を還流して30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃HClでpH＝1に酸性化してベージュ色沈殿を得て、濾過によってこれを集め、水（2×50mL）で洗浄し、真空下で乾燥させると、ベージュ色の固体として所望の生成物が得られた（3.2g、90％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.76分、
Figure 2022513089000245
工程5： tert-ブチル2-（2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル）アセタート
Figure 2022513089000246
0℃のジクロロメタン（72mL）中のN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（3.9g、18.92mmol）の撹拌された溶液に、DMAP（1.7g 13.76mmol）、続いて2-（2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル）酢酸（3.2g、17.2mmol）を添加し、得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。次いで、tert-ブタノール（4.9mL、51.6mmol）を反応物に添加し、得られた混合物を16時間にわたって撹拌しながら室温に加温した。次いで、反応物を蒸発乾固して残渣を得、ジエチルエーテル（400mL）中に溶解し、セライトのパッドに通し、ジエチルエーテル（2×200mL）で洗浄した。合わせた濾液を1M NaOH水溶液（300mL）、2N HCl水溶液（300mL）、水（300mL）および塩水（200mL）で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中酢酸エチル（0～30％）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製すると、所望の生成物が淡黄色の油状物（3.03g、73％）として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.14分、
Figure 2022513089000247
工程6： tert-ブチル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-6-メチルチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート
Figure 2022513089000248
テトラヒドロフラン（250mL）中のtert-ブチル2-（2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル）アセタート（3.03g、12.5mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で、ナトリウムtert-ブトキシド（1.26g、13.13mmol）を添加した。黄色の溶液が形成され、これを室温で15分間撹拌した。次いで、2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナートベンゼン（3.5g、12.5mmol）を添加し、溶液を30分間撹拌した。溶液は淡褐色になった。最後に、混合物を還流して一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（300mL）と水（300mL）の間に分配した。有機相を集め、水層を酢酸エチル（300mL）で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製すると、黄色の固体（2.5g、42％）として所望の生成物が得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝1.56分、
Figure 2022513089000249
工程7： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-6-メチルチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2022513089000250
ジクロロメタン（5.5mL）中のtert-ブチル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-6-メチルチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート（0.26g、0.54mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（0.55mL、7.18mmol）を添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して残渣を得、これをトルエン（3×50mL）から共蒸留して、所望の生成物を黄色の固体として得た（0.24g、100％）。UPLC-MS（酸性法、4分）：rt＝2.15分、
Figure 2022513089000251
工程8： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-6-メチルチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000252
無水テトラヒドロフラン（14mL）中の2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-6-メチルチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸（0.24g、0.56mmol）の溶液に、PyBOP（0.41mg、0.78mmol）、その後Et3N（0.23mL、1.68mmol）を添加し、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。次いで、2-（アミノオキシ）エタン-1-オール（65mg、0.84mmol）を反応物に添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。水（50mL）を反応物に添加して、二相性混合物を形成した。水相を集め、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取HPLCによって粗物質を精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た（115mg、42％）。UPLC-MS（酸性法、4分）：rt＝1.84分、
Figure 2022513089000253
実施例65： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-6-メトキシチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
工程1： （2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル）メタノール
Figure 2022513089000254
0℃のTHF（50mL）中のメチル2-クロロ-6-メトキシニコチナート（5.0g、24.8mmol）の溶液に、温度を10℃未満に保つように注意しながら、水素化アルミニウムリチウム（1.88g、49.6mmol）を少しずつ添加した。添加が完了したら、反応混合物を50℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液（50mL）の慎重な添加によってクエンチした。得られた懸濁液を20分間撹拌した後、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（2×50mL）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、所望の生成物を黄橙色の油状物として得た（3.82g、89％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.83分、
Figure 2022513089000255
工程2： （2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル）メチルメタンスルホナート
Figure 2022513089000256
0℃のジクロロメタン（90mL）中の（2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル）メタノール（3.82g、22.0mmol）の撹拌された溶液に塩化メタンスルホニル（3.4mL、44.0mmol）を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水（100mL）中に注ぎ、二相性溶液を得た。有機相を集め、水相をジクロロメタン（2×50mL）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、所望の生成物を橙色の固体として得た（4.26g、77％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝1.13分、
Figure 2022513089000257
工程3： 2-（2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル）アセトニトリル
Figure 2022513089000258
DMF（17mL）中の（2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル）メチルメタンスルホナート（4.26g、16.9mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム（2.48g、50.7mmol）を5分間にわたって少しずつ添加し、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。水（100mL）中に反応物を注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機物を塩水（2×200mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。ジクロロメタン中メタノール（0～5％）の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、所望の生成物を白色固体として得た（1.75g、57％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.96分、
Figure 2022513089000259
工程4： 2-（2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル）酢酸
Figure 2022513089000260
15％w/w NaOH水溶液（16mL）中の2-（2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル）アセトニトリル（1.75g、9.5mmol）の懸濁液を60℃で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸でpH＝1に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって集め、水（2×20mL）で洗浄した後、40℃で真空下で乾燥させると、所望の生成物が白色固体（1.50g、78％）として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.84分、
Figure 2022513089000261
工程5： tert-ブチル2-（2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル）アセタート
Figure 2022513089000262
tert-ブタノール（15mL）中の2-（2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル）酢酸（1.34g、6.65mmol）の懸濁液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（2.3mL、9.97mmol）、続いてDMAP（0.082g、0.67mmol）を添加し、得られた混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させて残渣を得て、これを水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（2×20mL）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得て、ヘキサン中酢酸エチル（20～80％）の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製すると、所望の生成物が淡黄色の油状物として得られた（1.27g、69％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝1.21分、
Figure 2022513089000263
工程6： tert-ブチル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-6-メトキシチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート
Figure 2022513089000264
tert-ブチル2-（2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル）アセタート（1.0g、3.88mmol）およびナトリウムtert-ブトキシド（0.41g、4.27mmol）をマイクロ波バイアルに加えた後、THF（35mL）を加え、得られた混合物を5分間撹拌した。次いで、THF（5mL）中の2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナートベンゼン（1.11g、3.88mmol）の溶液をマイクロ波バイアルに加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、フッ化セシウム（0.295g、1.94mmol）をバイアルに添加し、反応混合物をマイクロ波照射下90℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させて粗生成物を得、ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た（0.564g、30％）。UPLC-MS（酸性法、4分）：rt＝2.95分、
Figure 2022513089000265
工程7： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-6-メトキシチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2022513089000266
ジクロロメタン（3mL）中のtert-ブチル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-6-メトキシチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート（0.050g、0.10mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（0.3mL）を添加した。得られた混合物をN2雰囲気下、室温で6時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、トルエン（2×10mL）と共蒸留すると、所望の生成物が黄色の固体（0.44g、100％）として得られ、さらに精製することなく次の工程においてこれを使用した。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝1.35分、m/z 445.0［M＋H］＋
工程8： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-6-メトキシチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000267
THF（2mL）中の2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-6-メトキシチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸（0.050g、0.11mmol）の懸濁液に、PyBOP（0.078g、0.15mmol）およびトリエチルアミン（0.05mL、0.33mmol）を加えた。得られた混合物をN2雰囲気下、室温で30分間撹拌した。THF（0.1mL）中の2-（アミノオキシ）エタノール（0.011mL、0.15mmol）の溶液を添加し、反応混合物をN2雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水（10mL）で希釈し、次いで、酢酸エチル（2×10mL）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗生成物を得、分取HPLCによってこれを精製して、所望の生成物を灰白色の固体として得た（0.023g、22％）。UPLC-MS（酸性法、4分）：rt＝2.10分、
Figure 2022513089000268
実施例66： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-5-メトキシチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
工程1： （2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル）メタノール
Figure 2022513089000269
無水THF（5mL）中のメチル2-クロロ-5-メトキシニコチナート（0.5g、2.48mmol）の溶液を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（0.19g、4.96mmol）で少しずつ処理した。添加が完了したら、混合物を50℃に1時間加熱した。次いで、混合物を0℃に冷却し、硫酸ナトリウムの水溶液で処理し、得られた混合物を周囲温度で0.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（10mL）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。酢酸エチル（2×20mL）でパッドを洗浄し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン中メタノール（0～5％）の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が褐色の油状物（0.368g、86％）として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.72分、
Figure 2022513089000270
工程2： （2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル）メチルメタンスルホナート
Figure 2022513089000271
（2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル）メタノール（2.74g、15.84mmol）の無水ジクロロメタン（60mL）中溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン（4.42mL、31.67mmol）塩化メタンスルホニル（2.45mL、31.67mmol）で順次処理し、得られた混合物を撹拌しながら1時間にわたって周囲温度までゆっくり加温した。水（30mL）で混合物を希釈し、ジクロロメタン（2×30mL）で抽出した。合わせた有機相を塩水（30mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を褐色の油状物として得た（3.99g、100％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.87分、
Figure 2022513089000272
工程3： 2-（2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル）アセトニトリル
Figure 2022513089000273
無水DMF（1mL）中の（2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル）メチルメタンスルホナート（200mg、0.80mmol）の溶液をシアン化ナトリウム（117mg、2.39mmol）で処理し、得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を水（5mL）で希釈し、酢酸エチル（3×5mL）で抽出した。合わせた有機相を水（5mL）および塩水（5mL）で順次洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン中メタノール（0～4％）の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た（89mg、61％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.86分、
Figure 2022513089000274
工程4： 2-（2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル）酢酸
Figure 2022513089000275
15％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液（11.9mL）中の2-（2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル）アセトニトリル（1.19g、6.55mmol）の懸濁液を100℃で2時間撹拌しながら加熱し、透明な溶液を得た。次いで、反応混合物を5℃（氷浴）に冷却し、溶液が酸性（pH＝1）になるまで1M塩化水素水溶液で慎重に処理すると、灰白色の沈殿物が形成された。固体を濾過によって集め、濾液がpH中性になるまで水で洗浄した。次いで、固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物をベージュ色の固体として得た（1.18g、89％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.78分、
Figure 2022513089000276
工程5： tert-ブチル2-（2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル）アセタート
Figure 2022513089000277
tert-ブタノール（10.9mL）中の2-（2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル）酢酸（980mg、4.80mmol）の懸濁液を、二炭酸ジ-tert-ブチル（1.67mL、7.28mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（59mg、0.48mmol）で順次処理し、得られた混合物を50℃で2時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮して残渣を得て、これを酢酸エチル（20mL）中に溶解した。溶液を水（20mL）で洗浄し、水相を酢酸エチル（120mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を油状物として得、ヘキサン中酢酸エチル（0～15％）の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、所望の生成物を黄色の油状物として得た（990mg、79％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝1.16分、
Figure 2022513089000278
工程6： tert-ブチル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-5-メトキシチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート
Figure 2022513089000279
無水THF（2mL）中のtert-ブチル2-（2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル）アセタート（50mg、0.194mmol）の溶液をナトリウムtert-ブトキシド（20mg、0.213mmol）で処理し、得られた混合物を周囲温度で5分間撹拌した。次いで、2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナートベンゼン（54mg、0.194mmol）の無水THF（0.5mL）中溶液を反応物に添加し、得られた混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した後、マイクロ波照射下で90℃で2時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮して粗生成物を油状物として得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ12g、ヘキサン中0～7％酢酸エチル）によってこれを精製した後、得られた固体をヘキサンで粉砕すると、淡黄色の固体（33mg、34％）として所望の生成物が得られた。UPLC-MS（酸性法、4分）：rt＝2.84分、
Figure 2022513089000280
工程7： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-5-メトキシチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2022513089000281
ジクロロメタン（25mL）中のtert-ブチル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-5-メトキシチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート（385mg、0.77mmol）の溶液をトリフルオロ酢酸（2.5mL）で処理し、得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮して油状物を得、これをトルエン（2×20mL）から共蒸留して、所望の生成物を黄色の固体として得た（342mg、100％）。UPLC-MS（酸性法、4分）：rt＝2.14分、
Figure 2022513089000282
工程8： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-5-メトキシチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000283
THF（15mL）中の2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-5-メトキシチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸（342mg、0.77mmol）の懸濁液をPyBOP（546mg、1.05mmol）およびトリエチルアミン（0.32mL、2.31）で順次処理し、得られた混合物を周囲温度で0.5時間撹拌した。（2-アミノオキシ）エタノール（81mg、1.05mmol）を反応物に添加し、得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（10mL）で希釈し、水（2×10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCによって精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た（131mg、34％）。UPLC-MS（酸性法、4分）：rt＝1.85分、
Figure 2022513089000284
実施例67： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-5-フルオロチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
工程1： （2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル）メタノール
Figure 2022513089000285
無水THF（4mL）中のメチル2-クロロ-5-フルオロニコチナート（100mg、0.53mmol）の溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（120mg、3.17mmol）で5分間にわたって少しずつ処理し、得られた混合物を70℃で15分間加熱した。次いで、メタノール（0.8mL）を15分間にわたって滴加すると、かなりの発泡が生じ、得られた混合物を70℃で30分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（5mL）で処理した。酢酸エチル（5mL）を添加し、二相性混合物を得て、これを30分間撹拌した。有機相を集め、水層を酢酸エチル（2×5mL）で抽出した。次いで、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を橙色のガラスとして得た（84mg、99％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.73分、
Figure 2022513089000286
工程2： （2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル）メチルメタンスルホナート
Figure 2022513089000287
無水ジクロロメタン（5mL）中の（2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル）メタノール（225mg、1.39mmol）の溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン（0.39mL、2.78mmol）、その後塩化メタンスルホニル（0.22mL、2.78mmol）で処理した。次いで、得られた混合物を周囲温度まで徐々に加温し、1時間撹拌した。混合物を水（5mL）で希釈し、ジクロロメタン（2×5mL）で抽出した。合わせた有機相を塩水（5mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を褐色の油状物として得た（335mg、100％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.88分、
Figure 2022513089000288
工程3： 2-（2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル）アセトニトリル
Figure 2022513089000289
無水DMF（20.6mL）中の（2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル）メチルメタンスルホナート（4.93g、20.6mmol）の溶液をシアン化ナトリウム（3.0g、61.7mmol）で処理し、得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。混合物を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相をH2O（50mL）および塩水（50mL）で順次洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中ジクロロメタン（0～80％）の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製すると、所望の生成物が淡褐色の油状物（1.38g、39％）として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.84分、
Figure 2022513089000290
工程4： 2-（2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル）酢酸
Figure 2022513089000291
15％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液（13.8mL）中の2-（2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル）アセトニトリル（1.38g、8.09mmol）の懸濁液を100℃で0.5時間撹拌しながら加熱し、透明な溶液を得た。次いで、反応混合物を5℃（氷浴）に冷却し、溶液が酸性（pH＝1）になるまで1M塩化水素水溶液で慎重に処理すると、灰白色の沈殿物が形成された。固体を濾過によって集め、濾液がpH中性になるまでH2Oで洗浄した。次いで、固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物を灰白色の固体として得た（1.22g、80％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝0.75分、
Figure 2022513089000292
工程5： tert-ブチル2-（2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル）アセタート
Figure 2022513089000293
tert-ブタノール（17mL）中の2-（2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル）酢酸（1.22g、6.43mmol）の懸濁液を、二炭酸ジ-tert-ブチル（2.22mL、9.65mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（82mg、0.643mmol）で順次処理し、得られた混合物を撹拌しながら50℃で1.5時間加熱した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル（20mL）中に溶解した。得られた溶液を水（20mL）および塩水（20mL）で順次洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を油状物として得、ヘキサン中の酢酸エチル（0～10％）の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た（1.25g、79％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝1.16分、
Figure 2022513089000294
工程6： tert-ブチル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-5-フルオロチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート
Figure 2022513089000295
無水THF（34mL）中のtert-ブチル2-（2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル）アセタート（1.15g、4.68mmol）の溶液をナトリウムtert-ブトキシド（0.49g、5.148mmol）で処理し、得られた混合物を周囲温度で10分間撹拌した。次いで、無水THF（6mL）中の2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナートベンゼン（1.31g、4.68mmol）の溶液を反応物に添加し、得られた混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した後、マイクロ波照射下で90℃で2時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮して油状物を得て、ヘキサン中酢酸エチル（0～5％）の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（1.39g、56％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝1.63分、
Figure 2022513089000296
工程7： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-5-フルオロチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸
Figure 2022513089000297
ジクロロメタン（80mL）中のtert-ブチル2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-5-フルオロイルチエノ（fluoroythieno）［2,3-b］ピリジン-3-カルボキシラート（1.39g、2.85mmol）の溶液をトリフルオロ酢酸（8mL）で処理し、得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮して油状物を得、これをトルエン（2×20mL）から共蒸留して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た（1.22g、99％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝1.30分、
Figure 2022513089000298
工程8： 2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-N-（2-ヒドロキシエトキシ）-5-フルオロチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000299
THF（20mL）中の2-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-5-フルオロチエノ［2,3-b］ピリジン-3-カルボン酸（500mg、1.16mmol）の懸濁液をPyBOP（822mg、1.58mmol）およびトリエチルアミン（0.49mL、3.48mmol）で順次処理し、得られた混合物を周囲温度で0.5時間撹拌した。次いで、（2-アミノオキシ）エタノール（122mg、1.58mmol）を反応物に添加し、得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（10mL）で希釈し、水（2×10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、分取HPLCによってこれを精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た（115mg、20％）。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt＝1.19分、
Figure 2022513089000300
実施例68： 5-アセチル-4-エチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)チオフェン-3-カルボン酸メチル（4置換チオフェン-3-エステルの合成のための一般手順）
Figure 2022513089000301
DMF（20mL）中の2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナトベンゼン（2.0g、7.16mmol）、3-オキソ吉草酸メチル（0.9mL、7.16mmol）の溶液を室温で撹拌し、K2CO3（2.0g、14.33mmol）を加えた。撹拌を4.5時間維持した後、クロロアセトン（10.6mL、7.16mmol）を加え、これをさらに18時間続けた。反応をH2O（150mL）で停止し、EtOAc（2×150mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（150mL）で洗浄し、NaSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ40g、ヘキサン中5～30％EtOAC）で精製して、生成物（2.2g、67.3％）をオフホワイト固体で得た。
Figure 2022513089000302
実施例69： 5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸エチル
Figure 2022513089000303
表題材料を、実施例1に概略を示した4置換チオフェンのための一般手順に従い、2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナトベンゼン（2.0g、7.16mmol）、4-メチル-3-オキソペンタン酸エチル（1.2mL、7.16mmol）、DMF（20mL）、K2CO3（2.0g、14.33mmol）、およびクロロアセトン（0.6mL、7.16mmol）を用いて合成した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ40g、ヘキサン中5～30％EtOAC）による精製後に、綿状（flocculant）白色固体（2.4g、69.3％）として単離した。
Figure 2022513089000304
実施例70： 5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸エチル
Figure 2022513089000305
表題材料を、実施例1に概略を示した4置換チオフェンのための一般手順に従い、2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナトベンゼン（1.0g、3.6mmol）、アセト酢酸エチル（0.5mL、3.6mmol）、DMF（10mL）、K2CO3（1.0g、7.2mmol）、およびクロロアセトン（0.3mL、3.6mmol）を用いて合成した。生成物を後処理後に橙色固体（1.6g、99％）として単離し、それ以上精製せずに用いた。
Figure 2022513089000306
実施例71： 5-アセチル-4-エチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)チオフェン-3-カルボン酸（エステル加水分解のための一般手順）
Figure 2022513089000307
5-アセチル-4-エチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)チオフェン-3-カルボン酸メチル（1.8g、4.02mmol）、THF（72mL）、MeOH（24mL）、H2O（48mL）の溶液を室温で撹拌し、1M LiOH（24.1mL、24.1mmol）で処理した。還流濃縮器を取り付け、反応混合物を50℃で18時間撹拌した。冷却した混合物を1M HClで酸性化し、EtOAc（2×100mL）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（150mL）で洗浄し、NaSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。粗製固体をDCMで粉砕して生成物（1.75g、定量的）を得、それ以上精製せずに用いた。
Figure 2022513089000308
実施例72： 5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸
Figure 2022513089000309
表題材料を、実施例4の合成において概略を示したエステル加水分解のための一般手順に従い、5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸エチル（2.0g、4.2mmol）、THF（75.7mL）、EtOH（25.2mL）、H2O（50.5mL）および1M LiOH（25.2mL、25.2mmol）を用いて合成した。褐色粗製固体をアセトンでの粉砕により精製し、生成物をオフホワイト固体（1.0g、54.6％）で得た。
Figure 2022513089000310
実施例73： 5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸
Figure 2022513089000311
表題材料を、実施例4に概略を示したエステル加水分解のための一般手順に従い、5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸エチル（1.6g、3.6mmol）、THF（64mL）、EtOH（21.3mL）、H2O（42.8mL）および1M LiOH（21.3mL、21.3mmol）を用いて合成した。褐色粗製固体をアセトンでの粉砕により精製し、生成物を褐色固体（0.8g、68.7％）で得た。
Figure 2022513089000312
以下の化合物を、前述の一般手順に従い、適切な出発中間体および試薬を用いて、調製した。
Figure 2022513089000313
実施例76： 5-アセチル-4-エチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)チオフェン-3-カルボキサミド（アミドカップリングのための一般手順）
Figure 2022513089000314
Reacti-Vial(商標)中の5-アセチル-4-エチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)チオフェン-3-カルボン酸（200mg、0.46mmol）、HATU（340mg、0.92mmol）、DMF（4.45mL）の溶液をDIPEA（0.15mL、0.92mmol）で処理した。Reacti-Vial(商標)を密封し、反応混合物を50℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却し、2-(アミノオキシ)エタノール（48μl、0.69mmol）を加えた。Reacti-Vial(商標)を再度密封し、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を分取HPLCで精製して、生成物（28mg、12.3％）をオフホワイト/黄色固体で得た。
Figure 2022513089000315
実施例77： 5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000316
表題材料を、実施例9に概略を示したアミドカップリングのための一般手順に従い、5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸（100mg、0.22mmol）、HATU（170mg、0.44mmol）、DMF（2.2mL）、DIPEA（70μl、0.44mL）、および2-(アミノオキシ)エタノール（23μl、0.33mL）を用いて合成した。反応混合物を分取HPLCで精製して、生成物（9.0mg、7.9％）を淡黄色/オフホワイト固体で得た。
Figure 2022513089000317
実施例78： 5-アセチル-N-(シクロプロピルメトキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000318
表題材料を、実施例9の合成において概略を示したアミド合成のための一般手順に従い、5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸（100mg、0.22mmol）、HATU（170mg、0.44mmol）、DMF（2.2mL）、DIPEA（70μl、0.44mL）、およびピリジン（0.25mL）中のO-シクロプロピルメチル-ヒドロキシルアミド塩酸塩（41mg、0.33mL）の溶液を用いて合成した。反応混合物を分取HPLCで精製して、生成物（7.2mg、7.8％）を淡黄色/オフホワイト固体で得た。
Figure 2022513089000319
実施例79： 5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000320
表題材料を、実施例9の合成において概略を示したアミド合成のための一般手順に従い、5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸（100mg、0.22mmol）、HATU（170mg、0.44mmol）、DMF（2.2mL）、DIPEA（70μl、0.44mL）、および1,4-ジオキサン中0.5M NH3（0.67mL、0.33mmol）を用いて合成した。反応混合物を分取HPLCで精製して、生成物（13.4mg、13.4％）をオフホワイト固体で得た。
Figure 2022513089000321
実施例80： 5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000322
Reacti-Vial(商標)中の5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸（400mg、0.95mmol）、PyBOP（631mg、1.21mmol）、THF（4.8mL）の溶液をトリエチルアミン（0.16mL、1.12mmol）で処理し、密封し、室温で30分間撹拌した。次いで、2-(アミノオキシ)エタノール（106mg、1.38mmol）を加え、Reacti-Vial(商標)を再度密封し、撹拌を18時間続けた。反応混合物をEtOAc（150mL）で希釈し、H2O（100mL）および食塩水（100mL）で逐次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製して、生成物（103mg、22.6％）を黄色固体で得た。
Figure 2022513089000323
実施例81： (S)-5-アセチル-N-(2,4-ジヒドロキシブチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000324
工程1： (S)-5-アセチル-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000325
THF（12.5mL）中の5-アセチル-4-エチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)チオフェン-3-カルボン酸（1.00g、2.39mmol）、PyBOP（1.61g、3.10mmol）およびEt3N（0.4mL、2.87mmol）の溶液を室温で30分間撹拌し、次いで(S)-(+)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタンアミン（0.47g、3.59mmol）で処理し、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc（30mL）に溶解し、水（30mL）と、次いで食塩水（30mL）で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ40g、ヘキサン中0～35％EtOAc）で精製して、所望の生成物をオフホワイト固体（0.87g、69％）で得た。
Figure 2022513089000326
工程2： (S)-5-アセチル-N-(2,4-ジヒドロキシブチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000327
1,4-ジオキサン（5mL）中の(S)-5-アセチル-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド（0.64g、1.20mmol）の溶液を1,4-ジオキサン中4M HCl（0.75mmol）で処理し、室温で4時間撹拌した。生じた沈澱をろ過し、1,4-ジオキサン、Et2OおよびEtOHで洗浄して、生成物（0.351g、59％）をオフホワイト固体で得た。
Figure 2022513089000328
実施例82： (R)-5-アセチル-N-(2,4-ジヒドロキシブチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000329
工程1： (R)-5-アセチル-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000330
THF（12.5mL）中の5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸（1.00g、2.39mmol）の溶液に、Et3N（0.4mL、2.87mmol）およびPyBOP（1.62g、3.11mmol）を加えた。得られた混合物を30分間撹拌した後、(R)-(-)-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)メチルアミン（471mg、3.59mmol）をTHF（0.5mL）中の溶液として加えた。反応混合物を4時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を分離させ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ40g、ヘキサン中20～30％EtOAc）で精製して、生成物（969mg、76％）を淡紫色固体で得た。
Figure 2022513089000331
工程2： (R)-5-アセチル-N-(2,4-ジヒドロキシブチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000332
ジオキサン（5mL）中の(R)-5-アセチル-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド（417mg、0.783mmol）の溶液にジオキサン中4N HCl（0.49mL、1.96mmol）を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、沈澱が生成した。固体材料をろ過し、Et2Oで洗浄して、生成物（331mg、86％）を淡紫色固体で得た。
Figure 2022513089000333
実施例83： (R)-5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチル-N-(ピペリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000334
工程1： (R)-3-(5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
前述の一般合成実施例に従い、表題化合物を適切な出発中間体および試薬を用いて調製した。m/z: 600.2 [M-1]+。
工程2： (R)-5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチル-N-(ピペリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボキサミド
丸底フラスコにジクロロメタン（8mL）中の(R)-3-(5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.062g、0.1mmol）を加え、ジオキサン中4M塩化水素（0.26mL、1.0mmol）を滴加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応は、さらなる酸（0.13mL）の添加後も50％しか完了していなかった。生成した固体を遠心分離により単離し、ジクロロメタンで3回洗浄し、凍結乾燥器で乾燥して、表題化合物を淡いサーモンピンクの固体で得た（19mg、37％）。
Figure 2022513089000335
実施例84： (R)-5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチル-N-(ピロリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000336
表題化合物を実施例14の2段階手順により調製した。
Figure 2022513089000337
実施例85： (R)-1-(4-(3-アミノピロリジン-1-カルボニル)-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3-メチルチオフェン-2-イル)エタノン
Figure 2022513089000338
表題化合物を実施例14の2段階手順により調製した。m/z 488.1 [M+1]+。
以下の化合物を前述の一般手順に従い、適切な出発中間体および試薬を用いて調製した。
Figure 2022513089000339
Figure 2022513089000340
Figure 2022513089000341
実施例94： 2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル
Figure 2022513089000342
工程1： 2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)アニリン
Figure 2022513089000343
N2雰囲気下、-78℃に冷却した、無水THF（33mL）中の4-ブロモ-2-フルオロアニリン（5.00g、26.31mmol）の溶液に、n-BuLi（ヘキサン中1.6M、65.75mL、105.25mmol）を、内部温度を-60℃以下に維持しながら、20分かけて滴加した。次いで、冷却浴を取り除き、内部温度が0℃に達した時点で、氷冷2M HCl（150mL）を混合物に加え、10分間激しく撹拌した。有機相を分離させ、水（100mL）および飽和NaHCO3溶液（100mL）で洗浄した。水相をDCM（4×100mL）でさらに抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液（2×200mL）で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ80g、ヘキサン中0～10％EtOAC）で精製して、生成物（2.71g、56％）を赤褐色油状物で得た。
Figure 2022513089000344
工程2： 2-ブロモ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル
Figure 2022513089000345
N2雰囲気下、0℃に冷却した三頚フラスコ中、アセトニトリル（77mL）中の臭化銅(II)（6.53g、29.25mmol）の溶液に、亜硝酸tert-ブチル（90％、3.2mL、24.03mmol）を滴加した。混合物を0℃で20分間撹拌した後、固体2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル（5.00g、20.89mmol）をN2気流下、漏斗を用いて少しずつ加えた。混合物をN2雰囲気下、0℃でさらに30分間撹拌し、次いで2M HCl水溶液（250mL）とEtOAc（200mL）との間で分配した。水相をEtOAc（4×100mL）でさらに抽出した。合わせた有機相を食塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ120g、ヘキサン中0～100％DCM）で精製して、生成物（3.85g、61％）を淡褐色固体で得た。
Figure 2022513089000346
工程3： 2-((2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル
Figure 2022513089000347
Reacti-Vial(商標)中、無水トルエン（24mL）中のPd2(dba)3（91mg、0.098mmol）およびBINAP（124mg、0.199mmol）の溶液にN2を1分間通気した後、無水トルエン（2mL）で希釈した2-ブロモ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル（600mg、1.979mmol）、Cs2CO3（904mg、2.774mmol）、および2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)アニリン（436mg、2.379mmol）を加えた。混合物にN2をさらに1分間通気し、密封し、120℃で48時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液（120mL）で停止し、EtOAc（4×50mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（200mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ80g＋12gドライロード、ヘキサン中0～15％EtOAc）で精製して、生成物（716mg、89％）を淡黄色固体で得た。
Figure 2022513089000348
工程4： 2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル
Figure 2022513089000349
N2雰囲気下、-50℃に冷却し、光から保護した、無水DCM（22mL）中のAgBF4（3.72g、19.13mmol）の溶液を15分間撹拌した。無水DCM（50mL）中の2-((2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル（2.59g、6.38mmol）の溶液を8分かけて滴加し、混合物を-50℃で30分間さらに撹拌した。無水DCM（10mL）中の一塩化ヨウ素（0.35mL、7.01mmol）を10分かけて滴加し、反応混合物を30分間撹拌した。反応を飽和Na2S2O3水溶液（200mL）で停止し、EtOAc（4×100mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOH（160mL）からの再結晶により精製して、生成物（2.37g、81％）をクリーム状固体で得た。
Figure 2022513089000350
実施例95： 2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸
Figure 2022513089000351
THF（93mL）、EtOH（31mL）およびH2O（62mL）中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル（2.37g、5.16mmol）の溶液に、1M LiOH水溶液（31mL）を加えた。混合物を60℃で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を1M HCl水溶液（200mL）と共に2.5時間超音波処理した。得られた沈澱をろ過し、アセトン（25mL）で粉砕して、生成物（1.89g、85％）を薄いベージュ固体で得た。
Figure 2022513089000352
実施例96： 2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000353
DMF（24mL）中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸（509mg、1.180mmol）、HATU（897mg、2.360mmol）、およびピリジン（191μL、2.360mmol）の溶液を45℃で撹拌し、酸のHATU活性化の完了に向けてモニターした。3時間後、反応混合物を室温まで冷却し、2-アミノオキシエタノール（182mg、2.360mmol）を加え、室温で26時間撹拌した。反応混合物をH2O（100mL）で希釈し、EtOAc（4×50mL）で抽出した。合わせた有機相を氷冷食塩水（2×200mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製して、生成物（238mg、41％）を白色固体で得た。
Figure 2022513089000354
実施例97： (R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000355
DMF（16mL）中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸（330mg、0.765mmol）、HATU（582mg、1.530mmol）、およびピリジン（124μL、1.530mmol）の溶液を45℃で撹拌し、酸のHATU活性化の完了に向けてモニターした。18時間後、反応混合物を室温まで冷却し、(R)-O-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ヒドロキシルアミン（168mg、1.148mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をH2O（80mL）で希釈し、EtOAc（4×50mL）で抽出した。合わせた有機相を氷冷食塩水（2×200mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOH（5.3mL）に溶解した後、p-トルエンスルホン酸1水和物（56mg、0.294mmol）およびエチレングリコール（210μL、3.722mmol）を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌した後、Et3N（105μL、0.767mmol）を反応混合物に加え、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLCで精製して、生成物（174mg、43％）を淡黄色固体で得た。
Figure 2022513089000356
実施例98： 2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-ヒドロキシ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000357
DMF（12mL）中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸（300mg、0.696mmol）、HATU（529mg、1.391mmol）、およびピリジン（112μL、1.391mmol）の溶液を40℃で撹拌し、酸のHATU活性化の完了に向けてモニターした。18時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（725mg、1.044mmol）およびピリジン（112μL、1.391mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をH2O（100mL）で希釈し、EtOAc（4×50mL）で抽出した。合わせた有機相を氷冷食塩水（2×150mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC（Reach Separations、UK）で精製して、生成物（137mg、44％）を淡黄色固体で得た。
Figure 2022513089000358
実施例99： N-(シクロプロピルメトキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000359
DMF（2mL）中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸（44mg、0.102mmol）、HATU（2×78mg、0.408mmol）、およびピリジン（2×16μL、0.408mmol）の溶液を、最初に室温で18時間、その後、酸のHATU活性化の完了に向けてモニターしながら40℃で1.5時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、O-(シクロプロピルメチル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩（15＋7＋7mg、0.245mmol）を加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCで直接精製して、生成物（9mg、17％）をオフホワイト固体で得た。
Figure 2022513089000360
実施例100： N-(2-アミノエトキシ)-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2022513089000361
工程1： 2-(2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミドオキシ)エチルカルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022513089000362
DMF（18mL）中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸（600mg、1.391mmol）およびHATU（1.06g、2.783mmol）の溶液を室温で撹拌し、DIPEA（0.486ml、2.783mmol）を滴加し、反応を酸のHATU活性化の完了に向けてモニターした。40分後、2-(アミノオキシ)-エチルカルバミン酸tert-ブチル（368mg、2.086mmol）を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をH2O（30mL）で反応停止し、沈澱が生じ、これをろ過してH2Oで洗浄した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ40g、ヘキサン中0～60％EtOAc）で精製して、生成物（473mg、58％）をクリーム状固体で得た。
Figure 2022513089000363
工程2： N-(2-アミノエトキシ)-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2022513089000364
ジオキサン（0.5ml）中の2-(2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ-[b]チオフェン-3-カルボキサミドオキシ)エチルカルバミン酸tert-ブチル（50mg、84.8μmol）の懸濁液を室温で撹拌し、ジオキサン中4N HCl（36μl、144.2μmol）を加えた。30分後、さらなるジオキサン中4N HCl（0.5ml、2.0mmol）を反応混合物に加えた。18時間後、懸濁液をろ過し、回収した粗製材料をジオキサンおよびEt2Oで逐次洗浄して、生成物（40.5mg、98％）を黄色固体で得た。
Figure 2022513089000365
実施例101： (S)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000366
工程1： (S)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000367
DMF（15mL）中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸（500mg、1.159mmol）、HATU（882mg、2.319mmol）、およびEt3N（320μL、2.319mmol）の溶液を室温で撹拌し、酸のHATU活性化の完了に向けてモニターした（5分）。(S)-(+)-(2,2-ジメチル-[1,3]-ジオキソラン-4-イル)-メチルアミン（229mg、1.738mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をH2O（50mL）で希釈し、沈澱が生じた。固体をろ取し、水で洗浄した。水性ろ液をEtOAc（3×25mL）で抽出した。合わせた有機相を氷冷食塩水（2×100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。合わせた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ40g、ヘキサン中0～50％EtOAc）で精製して、生成物（314mg、50％）を淡紫色固体で得た。
Figure 2022513089000368
工程2： (S)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000369
ジオキサン（15ml）中の(S)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド（314mg、0.577mmol）の溶液をジオキサン中4N HCl（0.36ml、1.442mmol）で処理し、室温で撹拌した。24時間後、さらなるジオキサン中4N HCl（0.36ml、1.442mmol）を加え、反応混合物をロータリーエバポレーターに移し、生成したアセトンを40℃、500mbar、2時間で除去した。濃縮により沈澱が生じ、したがって追加のジオキサン（5ml）およびジオキサン中4N HCl（0.36ml、1.442mmol）を反応混合物に加え、室温でさらに18時間、完了するまで撹拌した。生じた沈澱をろ過し、ジオキサンおよびEt2Oで洗浄して、生成物（186mg、64％）を淡黄色固体で得た。
Figure 2022513089000370
実施例102： (R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000371
工程1： (R)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000372
DMF（10mL）中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸（500mg、1.159mmol）、HATU（882mg、2.319mmol）、およびEt3N（320μL、2.319mmol）の溶液を室温で撹拌し、酸のHATU活性化の完了に向けてモニターした（5分）。(R)-(-)-(2,2-ジメチル-[1,3]-ジオキソラン-4-イル)-メチルアミン（229mg、1.738mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をH2O（40mL）で希釈し、沈澱が生じた。固体をろ取し、水で洗浄した。水性ろ液をEtOAc（3×25mL）で抽出した。合わせた有機相を氷冷食塩水（2×100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。合わせた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ40g、ヘキサン中0～80％EtOAc）で精製して、生成物（340mg、54％）を淡紫色固体で得た。
Figure 2022513089000373
工程2： (R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド
Figure 2022513089000374
ジオキサン（10mL）中の(R)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド（330mg、0.606mmol）の溶液に、ジオキサン中4N HCl（0.38ml、1.52mmol）を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、沈澱が生じた。固体材料をろ過し、Et2Oで洗浄して、生成物（214mg、70％）を淡黄色固体で得た。
Figure 2022513089000375
実施例103： （R）-2-（2,3-ジヒドロキシプロピル）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000376
工程1： メチル3-ブロモ-5-フルオロイソニコチナート
Figure 2022513089000377
0℃で撹拌された無水THF（300mL）中の無水ジイソプロピルアミン（8.8mL、62.5mmol）の溶液に、n-BuLi（ヘキサン中2.5M、25mL、62.5mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、-78℃に冷却し、無水THF（300mL）中の3-ブロモ-5-フルオロピリジン（10g、56.8mmol）の溶液を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、クロロギ酸メチル（5.3mmol、68.2mmol）で処理した。反応混合物を1.5時間撹拌し、次いで、0℃で飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc（3×100mL）で抽出し、H2O（100mL）および塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中0～7％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（10.43g、78％）が黄色っぽい液体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.86分、
Figure 2022513089000378
工程2： 2-（2-エトキシビニル）-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（式（103）の化合物）
Figure 2022513089000379
ピナコールボラン（20g、156mmol）とエチルビニルエーテル（61.4mL、640mmol）の混合物に、発熱過程のため酢酸パラジウム（II）（0.176g、0.781mmol）を慎重に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカプラグ（ヘキサン中0～10％EtOAc）に通して、生成物（24.6g、85％）を黄色の液体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.92および1.03分、
Figure 2022513089000380
工程3： メチル3-（2-エトキシビニル）-5-フルオロイソニコチナート（式（104）の化合物）
Figure 2022513089000381
THF/H2O（9:1 v/v、90:10mL）中の、メチル3-ブロモ-5-フルオロイソニコチナート（10g、42.70mmol）、2-（2-エトキシビニル）-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（12.7g、64.05mmol）、Cs2CO3（48.7g、49.45mmol）およびPdXPhos G2触媒（3.4g、4.27mmol）の脱気された溶液を85℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機濾液をH2O（100mL）、塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中0～25％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（7.07g、74％）が褐色の油状物として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.01および1.10分、
Figure 2022513089000382
工程4： 8-フルオロ-1H-ピラノ［4,3-c］ピリジン-1-オン塩酸塩（式（105）の化合物）
Figure 2022513089000383
メチル3-（2-エトキシビニル）-5-フルオロイソニコチナート（2.07g、9.2mmol）に4M HCl（26mL、104mmol）を加え、反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、形成された沈殿物を濾過によって単離し、ジオキサン（3×5mL）で洗浄し、真空中で乾燥させると、生成物（0.93g、50％）が淡褐色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.60、
Figure 2022513089000384
工程5： （R）-2-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル）-8-フルオロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000385
MeOH（13mL）中の8-フルオロ-1H-ピラノ［4,3-c］ピリジン-1-オン塩酸塩（300mg、1.82mmol）の溶液に、（R）-（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メタンアミン（334mg、2.55mmol）を添加し、反応混合物を80℃で72時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAc中に残渣を溶解し、H2O（30mL）、塩水（30mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中0～80％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（94mg、19％）が灰白色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.84分、
Figure 2022513089000386
工程6： （R）-2-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000387
-78℃で撹拌された無水THF（1mL）中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン（49mg、0.21mmol）の溶液をLiHMDS（THF中1M、0.3mL、0.3mmol）で処理し、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、無水THF（1mL）中の（R）-2-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル）-8-フルオロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン（60mg、0.216mmol）の溶液を添加し、反応混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。反応混合物を0℃で飽和NH4Cl水溶液（1mL）でクエンチし、EtOAc（3×7mL）で抽出した。合わせた有機相をH2O（7mL）、塩水（7mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中0～50％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（68mg、64％）が黄色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.17分、
Figure 2022513089000388
工程7： （R）-2-（2,3-ジヒドロキシプロピル）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000389
ジオキサン（3.5mL）中の（R）-2-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン（68mg、0.137mmol）の溶液をジオキサン中4M HCl（0.086mL）で処理し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物（62mg、100％）を橙色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.87分、
Figure 2022513089000390
実施例104： （S）-2-（2,3-ジヒドロキシプロピル）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000391
工程1： （S）-2-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル）-8-フルオロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000392
MeOH（22mL）中の8-フルオロ-1H-ピラノ［4,3-c］ピリジン-1-オン塩酸塩（500mg、3.03mmol）の溶液に、（S）-（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メタンアミン（556mg、4.24mmol）を添加し、反応混合物を80℃で72時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解し、H2O（50mL）、塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中0～100％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（165mg、20％）が黄色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.76分、
Figure 2022513089000393
工程-2： （S）-2-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000394
-78℃で撹拌された無水THF（1mL）中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン（53mg、0.222mmol）の溶液をLiHMDS（THF中1M、0.33mL、0.33mmol）で処理し、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、無水THF（1mL）中の（S）-2-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル）-8-フルオロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン（65mg、0.234mmol）の溶液を添加し、反応混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。反応混合物を0℃で飽和NH4Cl水溶液（1mL）でクエンチし、EtOAc（3×7mL）で抽出した。合わせた有機相をH2O（7mL）、塩水（7mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中0～50％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（77mg、66％）が黄色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.14分、
Figure 2022513089000395
工程3： （S）-2-（2,3-ジヒドロキシプロピル）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000396
ジオキサン（3.5mL）中の（S）-2-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチル）-8-（2-フルオロ-4-（トリメチルシリル）フェニル-アミノ）-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン（67mg、0.136mmol）の溶液を、1,4-ジオキサン中4M HCl（85μL）で処理し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCによって粗物質を精製して、生成物（16mg、26％）を黄色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.02分、
Figure 2022513089000397
実施例105： 2-（3-アミノプロピル）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン塩酸塩
Figure 2022513089000398
工程1： tert-ブチル3-（8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2（1H）-イル）プロピルカルバマート
Figure 2022513089000399
MeOH（22mL）中の、8-フルオロ-1H-ピラノ［4,3-c］ピリジン-1-オン塩酸塩（0.50g、2.48mmol）およびtert-ブチル3-アミノプロピルカルバマート（0.74g、4.24mmol）の溶液を80℃で18時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をEtOAcで処理し、収集した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物（1.02g、純度35％）を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.97分、m/z 322.1［M＋H］＋。
工程2： tert-ブチル3-（8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2（1H）-イル）プロピルカルバマート
Figure 2022513089000400
N2下、-78℃で撹拌された無水THF（15mL）中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン（680mg、2.87mmol）の溶液を、滴加したLiHMDS（THF中1M、4.23mL、4.23mmol）で処理した。反応混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで、無水THF（15mL）中のtert-ブチル3-（8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2（1H）-イル）プロピルカルバマート（970mg、純度35％、1.06mmol）の懸濁液を添加した。反応混合物を-7℃でさらに撹拌し、次いで、室温まで温めた。1時間後、反応混合物を再び-78℃に冷却し、追加分のLiHMDS（THF中1M、4.23mL、4.23mmol）を滴加して処理した。この添加をもう一度繰り返した。反応混合物をさらに1時間撹拌し、室温まで加温した。次いで、反応混合物を0℃の飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中0～90％EtOAc）によって精製して、生成物（73mg、13％）を得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.28分、
Figure 2022513089000401
工程3： 2-（3-アミノプロピル）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン塩酸塩
Figure 2022513089000402
室温で撹拌された無水ジオキサン（1mL）中のtert-ブチル3-（8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2（1H）-イル）プロピルカルバマート（73mg、0.136mmol）の溶液をHCl溶液（ジオキサン中4N、50μl、0.195mmol）で処理した。1.5時間後、さらなるHCl溶液（ジオキサン中4N、2×50μl、0.390mmol）を添加し、反応混合物をさらに18時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、生成物（62mg、97％）を黄色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.85分、
Figure 2022513089000403
実施例106： 2-（8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2（1H）-イル）酢酸
Figure 2022513089000404
工程1： メチル2-（8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2（1H）-イル）アセタート
Figure 2022513089000405
MeOH（5mL）中のグリシンメチルエステル塩酸塩（0.53g、4.24mmol）の懸濁液をEt3N（0.59mL、4.24mmol）で処理し、得られた溶液を8-フルオロ-1H-ピラノ［4,3-c］ピリジン-1-オン塩酸塩（0.50g、2.48mmol）のMeOH（17mL）中溶液に添加した。反応混合物を80℃で72時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をEtOAcで複数回処理し、収集した有機相を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して生成物（465mg、80％）を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.71分、
Figure 2022513089000406
工程2： 2-（8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2（1H）-イル）酢酸
Figure 2022513089000407
0℃で撹拌されたMeOH（12mL）およびH2O（12mL）中のメチル2-（8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2（1H）-イル）アセタート（465mg、1.97mmol）の溶液を1M LiOH水溶液（3.9mL、3.94mmol）で処理した。反応混合物を30分間撹拌し、室温まで温めた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。水相をクエン酸水溶液（pH2）で酸性化してpH3にし、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（153mg、50％）を灰白色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.17分
Figure 2022513089000408
工程3： 2-（8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2（1H）-イル）酢酸
Figure 2022513089000409
N2下、-78℃で撹拌された無水THF（2mL）中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン（155mg、0.655mmol）の溶液を、滴加されたLiHMDS（THF中1M、1.65mL、1.65mmol）で処理した。反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いで、無水THF（3mL）中の2-（8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2（1H）-イル）酢酸（153mg、0.689mmol）の懸濁液を添加した。反応混合物をさらに撹拌し、室温まで温めた。2.5時間後、反応混合物を-78℃に再冷却し、追加分のLiHMDS（THF中1M、2×0.8mL、1.60mmol）を滴加して処理した。反応混合物をさらに18時間撹拌し、室温まで温めた。次いで、反応混合物を0℃の飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。水相をクエン酸水溶液（pH2）で酸性化してpH3にし、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗物質を得、分取HPLC精製によってこれを精製して、生成物（32mg、11％）を黄色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.01分、
Figure 2022513089000410
実施例107： メチル2-（8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2（1H）-イル）アセタート
Figure 2022513089000411
0℃で撹拌されたMeOH（1mL）中の2-（8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2（1H）-イル）酢酸（200mg、0.46mmol）の溶液を、SOCl2（0.12mL、1.61mmol）を滴加して処理した。反応混合物を18時間撹拌し、室温まで温めた。反応混合物を真空中で濃縮して粗物質を得て、分取HPLC精製によってこれを精製すると、生成物（11mg、8％）が得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.14分、
Figure 2022513089000412
実施例108： 8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2-ヒドロキシ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000413
工程1： 8-フルオロ-2-ヒドロキシ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000414
MeOH（5mL）中のヒドロキシアミン塩酸塩（0.29g、4.24mmol）の懸濁液をEt3N（0.59mL、4.24mmol）で処理し、得られた溶液を、4Å分子篩を添加したMeOH（17mL）中の8-フルオロ-1H-ピラノ［4,3-c］ピリジン-1-オン塩酸塩（0.50g、2.48mmol）の溶液に添加した。反応混合物を80℃で18時間、次いで、室温で72時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をEtOAcで処理し、収集した有機相を真空中で濃縮すると、生成物（0.26g、58％）が得られ、さらに精製することなく次の工程にこれを使用した。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.17分、
Figure 2022513089000415
工程2： 8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2-ヒドロキシ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000416
N2下、-78℃で撹拌された無水THF（2mL）中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン（95mg、0.40mmol）の溶液を、滴加されたLiHMDS（THF中1M、1.00mL、1.00mmol）で処理した。反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いで、無水THF（1mL）中の8-フルオロ-2-ヒドロキシ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン（76mg、0.42mmol）の懸濁液を添加した。反応混合物を-78℃で15分間さらに撹拌し、次いで、室温まで温めた。30分後、反応混合物を-78℃に再冷却し、追加分のLiHMDS（THF中1M、1.00mL、1.00mmol）を滴加して処理した。反応混合物をさらに撹拌し、室温まで温め、次いで、0℃の飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、室温で真空中で濃縮して粗物質を得、分取HPLC精製によってこれを精製して、生成物（9.5mg、6％）を黄色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.00分、
Figure 2022513089000417
実施例109： 8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2-（2-ヒドロキシエトキシ）-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000418
工程1： 2-（2-（tert-ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000419
室温で15分間撹拌されたジオキサン（5mL）中の、O-（2-（tert-ブチル-ジフェニルシリルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（0.70g、2.22mmol）、Et3N（0.31mL、2.22mmol）およびHCl（ジオキサン中4N、1.1mL、4.44mmol）の溶液に、メチル3-（2-エトキシビニル）-5-フルオロイソニコチナート（0.50g、2.22mmol）を添加した。反応混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、滴加されたLiHMDS（THF中1M、7.1mL、7.10mmol）で処理し、30分間撹拌した。次いで、2-フルオロ-4-ヨードアニリン（0.53g、2.22mmol）を反応混合物に添加した後、LiHMDS（THF中1M、2.7mL、2.66mmol）を滴加し、これを室温でさらに撹拌した。45分後、追加分のLiHMDS（THF中1M、1.3mL、1.33mmol）を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗物質を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中0～30％EtOAc＋1％Et3N）によってこれを精製して、生成物（250mg、16％）を黄色のガラスとして得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.61分、
Figure 2022513089000420
工程2： 8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2-（2-ヒドロキシエトキシ）-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000421
室温で撹拌されたTHF（5mL）中の2-（2-（tert-ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン（250mg、0.368mmol）の溶液に、TBAF（THF中1M、0.37mL、0.368mmol）を添加した。30分後、反応が完了し、飽和NaHCO3水溶液を添加した。混合物をEtOAcで2回抽出し、有機相をH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC精製、続いてSFC精製によって粗物質の半分を精製すると、生成物（30mg、64％）が得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.03分、
Figure 2022513089000422
実施例110： 8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000423
工程1： メチル3-フルオロ-5-（2-（イソプロポキシイミノ）エチル）イソニコチナート
Figure 2022513089000424
圧力管に入れたジオキサン（8mL）中の、O-イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（495mg、4.44mmol）、Et3N（0.62mL、4.44mmol）およびHCl（ジオキサン中4N、1.1mL、4.44mmol）の溶液に、メチル3-（2-エトキシビニル）-5-フルオロイソニコチナート（1.0g、4.44mmol）のジオキサン（2mL）中の溶液を加えた。反応混合物を密封し、50℃で18時間撹拌した。注意：反応混合物は、過程中に形成されたNH4Cl塩の濃い懸濁液の形態であり、最良の結果を得るために、効率的に撹拌すべきである。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。セライトに乾燥状態で粗物質を搭載し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ40g、1％Et3Nで修飾されたヘキサン中0～15％EtOAc）によって精製すると、生成物（795mg、70％、二つの異性体の混合物）が淡色の油状物として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.07分、
Figure 2022513089000425
工程2： 8-フルオロ-2-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000426
漂白剤および1M NaOHの溶液を入れたDrechsel瓶に出力して、N2流下、室温で撹拌されたMeOH（4mL）中のメチル3-フルオロ-5-（2-（イソプロポキシイミノ）エチル）イソニコチナート（400mg、1.575mmol）の溶液に、NaCNBH3（297mg、4.724mmol）を一度に添加し、続いて1M HCl水溶液（1.57mL、1.575mmol）を滴加した。反応混合物を室温で5日間撹拌した。反応物をH2O（50mL）でクエンチし、EtOAc（6×25mL）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（275mg、78％）を白色の柔らかい固体として得、さらに精製することなく次の工程において使用した。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.78分、
Figure 2022513089000427
工程3： 8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000428
N2下、-78℃で撹拌された無水THF（1mL）中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン（106mg、0.45mmol）の溶液を、LiHMDS（THF中1M、0.45mL、0.45mmol）を滴加して処理し、反応混合物を15分間撹拌した。次いで、無水THF（1mL）中の2-（シクロプロピルメトキシ）-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン（100mg、0.45mmol）の溶液を添加し、反応混合物をさらに撹拌し、室温まで加温した。18時間後、反応混合物を-78℃に再冷却し、LiHMDS（THF中1M、0.45mL、0.45mmol）を滴加し、反応混合物をさらに撹拌し、室温まで加温させた。18時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液（15mL）でクエンチし、EtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を塩水（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中0～60％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（61mg、31％）が橙色のゴムとして得られた。UPLC-MS（酸性法、4分）：rt 1.21分、
Figure 2022513089000429
実施例111： 2-（シクロプロピルメトキシ）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000430
工程1： メチル3-（2-（シクロプロピルメトキシイミノ）エチル）-5-フルオロイソニコチナート
Figure 2022513089000431
圧力管に入れたジオキサン（8mL）中のO-（シクロプロピルメチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（546mg、4.44mmol）、Et3N（0.62mL、4.44mmol）およびHCl（ジオキサン中4N、1.1mL、4.44mmol）の溶液に、ジオキサン（2mL）中のメチル3-（2-エトキシビニル）-5-フルオロイソニコチナート（1.0g、4.44mmol）の溶液を加えた。反応混合物を密封し、50℃で18時間撹拌した。注意：反応混合物は、過程中に形成されたNH4Cl塩の濃い懸濁液の形態であり、最良の結果を得るために、効率的に撹拌すべきである。追加分のEt3N（0.62mL、4.44mmol）、HCl（ジオキサン中4N、1.1mL、4.44mmol）およびO-（シクロプロピルメチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（273mg、2.22mmol）を、50℃でさらに30時間撹拌した反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。セライトに乾燥状態で粗物質を搭載し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ45g、1％Et3Nで修飾されたヘキサン中0～10％EtOAc）によって精製すると、生成物（791mg、67％、二つの異性体の混合物）が淡色の油状物として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.07分、
Figure 2022513089000432
工程2： 2-（シクロプロピルメトキシ）-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000433
漂白剤および1M NaOHの溶液を入れたDrechsel瓶に出力して、N2流下、室温で撹拌されたMeOH（6mL）中のメチル3-（2-（シクロプロピルメトキシイミノ）エチル）-5-フルオロイソニコチナート（600mg、2.253mmol）の溶液に、NaCNBH3（425mg、6.760mmol）を一度に添加し、続いて1M HCl水溶液（2.25mL、2.253mmol）を滴加した。反応混合物を室温で5日間撹拌した。反応物をH2O（50mL）でクエンチし、EtOAc（6×25mL）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（582mg、96％）を淡黄色の油状物として得、さらに精製することなく次の工程において使用した。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.81分、
Figure 2022513089000434
工程3： 2-（シクロプロピルメトキシ）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000435
N2下、-78℃で撹拌された無水THF（2mL）中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン（201mg、0.85mmol）の溶液を、LiHMDS（THF中1M、0.85mL、0.85mmol）を滴加して処理し、反応混合物を15分間撹拌した。次いで、無水THF（2mL）中の2-（シクロプロピルメトキシ）-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン（200mg、0.85mmol）の溶液を添加し、反応混合物をさらに撹拌し、室温まで加温した。18時間後、反応混合物を-78℃に再冷却し、LiHMDS（THF中1M、0.21mL、0.21mmol）を滴加し、反応混合物をさらに撹拌し、室温まで加温した。18時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液（20mL）でクエンチし、EtOAc（3×15mL）で抽出した。合わせた有機相を塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中0～60％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（132mg、34％）が橙色のゴムとして得られた。UPLC-MS（酸性法、4分）：rt 1.22分、
Figure 2022513089000436
実施例112： 8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2-（2-ヒドロキシエトキシ）-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000437
工程1： メチル3-（9,9-ジメチル-8,8-ジフェニル-4,7-ジオキサ-3-アザ-8-シラデク-2-エニル）-5-フルオロイソニコチナート
Figure 2022513089000438
ジオキサン（10mL）中のメチル3-（2-エトキシビニル）-5-フルオロイソニコチナート（1.0g、4.44mmol）の溶液をHCl（ジオキサン中4N、2.2mL、8.88mmol）で処理し、45℃で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ジオキサン（2mL）中の、O-（2-（tert-ブチル-ジフェニルシリルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（1.75g、5.55mmol）およびEt3N（0.62mL、4.44mmol）の溶液を添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。セライトに乾燥状態で粗物質を搭載し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ80g、DCM中0～10％MeOH）によって精製すると、生成物（760mg、35％、二つの異性体の混合物）が淡黄色の油状物として得られた。UPLC-MS（酸性法、4分）：rt 2.65、2.67分（2つの異性体1:1）、
Figure 2022513089000439
工程2： 2-（2-（tert-ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000440
漂白剤および1M NaOHの溶液を入れたDrechsel瓶に出力して、N2流下、室温で撹拌されたMeOH（28mL）中のメチル3-（9,9-ジメチル-8,8-ジフェニル-4,7-ジオキサ-3-アザ-8-シラデク-2-エニル）-5-フルオロイソニコチナート（2.82g、5.71mmol）の溶液に、NaCNBH3（1.07g、17.1mmol）を一度に添加し、続いて1M HCl水溶液（2.86mL、2.86mmol）を滴加した。7時間後、追加分の1M HCl水溶液（1.43mL、1.43mmol）を添加し、反応混合物をさらに3日間撹拌した。反応物を1M NaOH水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機相をH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中20～50％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（1.90g、72％）が淡黄色の固体として得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.37分、
Figure 2022513089000441
工程3： 2-（2-（tert-ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000442
室温で撹拌されたTHF（2.5mL）中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン（512mg、2.16mmol）の溶液に、LiHMDS（THF中1M、2.6mL、2.59mmol）を添加した。混合物を15分間撹拌し、次いで、室温で撹拌されたTHF（2.5mL）中の2-（2-（tert-ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン（536mg、1.08mmol）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中10～40％EtOAc）によって粗物質を精製すると、生成物（316mg、43％）が得られた。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.58分、
Figure 2022513089000443
工程4： 8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-2-（2-ヒドロキシエトキシ）-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000444
室温で撹拌されたTHF（4mL）中の2-（2-（tert-ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン（360mg、0.530mmol）の溶液に、TBAF（THF中1M、0.53mL、0.530mmol）を添加した。10分後、反応が完了し、飽和NaHCO3水溶液を添加した。混合物をEtOAcで2回抽出し、有機相をH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC精製によって粗物質の半分（200mg）を精製して、生成物（75.8mg、64％）を黄色の固体として得た。UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 0.99分、
Figure 2022513089000445
実施例113： 2-エトキシ-8-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
化合物5.011は、工程1におけるO-イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩を、市販されているまたは当業者に公知の条件を使用して調製された適切なO-エチルヒドロキシルアミンに置き換えて、実施例108に記載されていように調製することができる。
Figure 2022513089000446
実施例114： 8-（（2-フルオロ-4-ヨードフェニル）アミノ）-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン
Figure 2022513089000447
N2下、室温で撹拌された無水THF（1.1mL）中の2-エトキシ-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン（40mg、93.6μmol）の溶液を、SmI2（THF中0.1M、3.74mL、0.374mmol）を滴加して処理し、反応混合物を5分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和Na2S2O4水溶液（10mL）でクエンチし、EtOAcで抽出した（3×10mL）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLC精製によって粗物質（31.4mg）を精製して、生成物（8.1mg、23％）を黄色の固体として得た。
あるいは、N2下、室温で撹拌された無水THF（1.1mL）中の2-（シクロプロピルメトキシ）-8-（2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ）-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン（40mg、88.2μmol）の溶液を、SmI2（THF中0.1M、3.74mL、0.374mmol）を滴加して処理し、反応混合物を5分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和Na2S2O4水溶液（10mL）でクエンチし、EtOAcで抽出した（3×10mL）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLC精製によって粗物質（31.6mg）を精製して、生成物（14.6mg、43％）を黄色の固体として得た。
UPLC-MS（酸性法、2分）：rt 1.00分、
Figure 2022513089000448
前述の発明は、理解を明確にするために例示および例としてある程度詳細に記載されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で特定の変更および修正が実施され得ることを理解するであろう。さらに、本明細書で提供される各参考文献は、あたかも各参考文献が個別に参照により組み入れられているのと同じ程度まで、その全体が参照により組み入れられる。本出願と本明細書中に提供されている参考文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優越するものとする。

Claims (76)

  1. 皮膚癌を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、式（I）、（II）、（III）、（IV）および（V）：
    Figure 2022513089000449
    からなる群より選択される化合物、またはそのN-オキシド、立体異性体、立体異性体の混合物および/もしくは薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、
    式中、
    X1は、-CR13bまたはNであり；X2は、C1～C6アルキルであり；X3はSまたはOであり；
    下付き文字nは、0～2の整数であり；
    結合「a」は、単結合または二重結合であり；
    R1は、-OR4、-NR5R5a、-N（OR5b）R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり；
    R2は、ハロ、C1～C6アルキル、-S-C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルであり；
    R2aは、ハロまたはC1～C6アルキルであり；
    R4、R5およびR5bは、それぞれ独立して、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、またはR7-C（O）-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されており；
    R5aは、水素またはC1～C6アルキルであり；
    各R6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6-ヒドロキシアルキル、C1～C6ハロアルキル、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキルまたはジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキルであり；
    R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノ、C1～C6アルキルアミノ、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1～C6アルキルヒドロキシアミノであり；
    R13、R13aおよびR13bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルであり；
    R23、R23aおよびR23bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6アルコキシ、またはC3～C8シクロアルコキシであり；
    R33、R33aおよびR33bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6アルコキシ、またはC3～C8シクロアルコキシであり；
    R43は、シアノ、-C（O）NR48R48aまたは-C（O）R46であり；
    R43aは、水素、ハロ、C1～C6アルキルであるか；または
    R43およびR43aは、一緒になって、-CH2CH2C（O）-または-CH2CH2CH2C（O）-を形成し、そのそれぞれは無置換であるかまたは1個もしくは2個のR49で置換されており；
    R46は、水素、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C3～C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
    R48およびR48aは、独立して、水素またはC1～C6アルキルであり；かつ
    各R49は、独立して、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、またはC3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキルであり；
    R51は、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、R7-C（O）-C1～C6アルキルまたは-OR54であり、前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されており；
    各R53は、独立して、ハロまたはC1～C6アルキルであり；
    R53aおよびR53bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、またはC2～C6アルキニルであり；かつ
    R54は、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、またはR7-C（O）-C1～C6アルキルであり、前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されている、
    前記方法。
  2. 前記化合物が、式（Ia）または（Ib）：
    Figure 2022513089000450
    を有する、請求項1記載の方法。
  3. R13、R13aおよびR13bが、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである、請求項1または2記載の方法。
  4. R13が水素である、請求項1～3のいずれか一項記載の方法。
  5. R13aが水素である、請求項1～4のいずれか一項記載の方法。
  6. R13bが水素である、請求項1～5のいずれか一項記載の方法。
  7. R13bがハロである、請求項1～5のいずれか一項記載の方法。
  8. R13bがフルオロである、請求項1～5および7のいずれか一項記載の方法。
  9. 式（II）のX2がC1～C3アルキルである、請求項1記載の方法。
  10. X2がメチルである、請求項1または9記載の方法。
  11. R23、R23aおよびR23bが、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、またはC1～C6アルコキシである、請求項1、9～10のいずれか一項記載の方法。
  12. R23およびR23bがそれぞれ水素であり、R23aがハロ、C1～C6アルキル、またはC1～C6アルコキシである、請求項1および9～11のいずれか一項記載の方法。
  13. R23およびR23bがそれぞれ水素であり、R23aがフルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項1、9～11および12のいずれか一項記載の方法。
  14. R23、R23aおよびR23bがそれぞれ水素である、請求項1および9～11のいずれか一項記載の方法。
  15. 前記化合物が、式（IIIa）または（IIIb）：
    Figure 2022513089000451
    を有する、請求項1記載の方法。
  16. R33、R33aおよびR33bが、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1～C6アルキル、またはC1～C6アルコキシである、請求項1または15記載の方法。
  17. R33、R33aおよびR33bが、それぞれ独立して、フルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項1および15～16のいずれか一項記載の方法。
  18. R33aおよびR33bがそれぞれ水素であり、R33がフルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項1および15～17のいずれか一項記載の方法。
  19. R33およびR33bがそれぞれ水素であり、R33aがフルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項1および15～17のいずれか一項記載の方法。
  20. R33およびR33aがそれぞれ水素であり、R33bがフルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項1および15～17のいずれか一項記載の方法。
  21. R33、R33aおよびR33bがそれぞれ水素である、請求項1および15～16のいずれか一項記載の方法。
  22. 前記化合物が、
    Figure 2022513089000452
    からなる群より選択される式を有する、請求項1記載の方法。
  23. R48およびR48aが水素である、請求項1または22記載の方法。
  24. R46が、水素、C1～C6アルキル、またはC1～C6ハロアルキルである、請求項1または22記載の方法。
  25. R46がC1～C6アルキルである、請求項1、22および24のいずれか一項記載の方法。
  26. R46がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項1、22および24～25のいずれか一項記載の方法。
  27. R43aが水素である、請求項1および22～26のいずれか一項記載の方法。
  28. R43aがハロである、請求項1および22～26のいずれか一項記載の方法。
  29. R43aがC1～C6アルキルである、請求項1および22～26のいずれか一項記載の方法。
  30. R43aがメチルである、請求項1、22～26および29のいずれか一項記載の方法。
  31. 各R9が独立してC1～C6アルキルである、請求項1または22記載の方法。
  32. R9が存在しない、請求項1または22記載の方法。
  33. R1が、-OR4、-NR5R5aまたは-N（OR5b）R5aである、請求項1～32のいずれか一項記載の方法。
  34. R1が-OR4であり；R4が、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、またはR7-C（O）-C1～C6アルキルであり；R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノであり；前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである、請求項1～33のいずれか一項記載の方法。
  35. R1が、-OH、
    Figure 2022513089000453
    からなる群より選択される、請求項1～34のいずれか一項記載の方法。
  36. R1が-NR5R5aであり；R5が、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、またはR7-C（O）-C1～C6アルキルであり；R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノであり；前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである、請求項1～33のいずれか一項記載の方法。
  37. R5が、水素、
    Figure 2022513089000454
    からなる群より選択される、請求項1～33および36のいずれか一項記載の方法。
  38. R1が-NR5R5aであり、R5が-OR5bである、請求項1～33のいずれか一項記載の方法。
  39. R1が-N（OR5b）R5aであり；R5bが、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、またはR7-C（O）-C1～C6アルキルであり；R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノであり；前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである、請求項1～33および38のいずれか一項記載の方法。
  40. -OR5bが、
    Figure 2022513089000455
    からなる群より選択される、請求項1～33および38～39のいずれか一項記載の方法。
  41. R1が-NR5R5aまたは-N（OR5b）R5aであり、R5aが水素である、請求項1～33および36～40のいずれか一項記載の方法。
  42. R1が-NR5R5aまたは-N（OR5b）R5aであり、R5aがC1～C6アルキルである、請求項1～33および36～40のいずれか一項記載の方法。
  43. R1が、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである、請求項1～32のいずれか一項記載の方法。
  44. 前記N結合ヘテロシクロアルキルが、N結合アゼチジニル、N結合ピロリジニルまたはN結合イソオキサゾリジニルである、請求項1～32および43のいずれか一項記載の方法。
  45. 各R7が、独立して、ヒドロキシル、オキソまたはアミノである、請求項1～32および43～44のいずれか一項記載の方法。
  46. 前記化合物が、式（Va）または（Vb）：
    Figure 2022513089000456
    を有する、請求項1記載の方法。
  47. 各R53が、独立して、ハロまたはC1～C3アルキルである、請求項1または46記載の方法。
  48. 下付き文字nが0である、請求項1または46記載の方法。
  49. R53aおよびR53bが、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1～C6アルキルである、請求項1～48のいずれか一項記載の方法。
  50. R53aが水素である、請求項1および46～49のいずれか一項記載の方法。
  51. R53bが水素である、請求項1および46～50のいずれか一項記載の方法。
  52. R53bがハロである、請求項1および46～50のいずれか一項記載の方法。
  53. R53bがフルオロである、請求項1、46～50、52のいずれか一項記載の方法。
  54. R51が、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、またはR7-C（O）-C1～C6アルキルであり；R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノであり；前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである、請求項1および46～53のいずれか一項記載の方法。
  55. R51が-OR54bであり；R54bが、水素、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルキル-C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、アミノ-C1～C6アルキル、C1～C6アルキルアミノ-C1～C6アルキル、ジ-（C1～C6アルキル）アミノ-C1～C6アルキル、ヘテロシクロアルキル-C1～C6アルキル、またはR7-C（O）-C1～C6アルキルであり；R7は、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノであり；前記C3～C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個～6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1～C6アルキルである、請求項1および46～53のいずれか一項記載の方法。
  56. R51が、水素、-OH、
    Figure 2022513089000457
    からなる群より選択される、請求項1および46～53のいずれか一項記載の方法。
  57. R2が、ハロC1～C6アルキル、-S-C1～C6アルキル、またはC2～C6アルキニルである、請求項1～56のいずれか一項記載の方法。
  58. R2がハロである、請求項1～57のいずれか一項記載の方法。
  59. R2がヨードである、請求項1～58のいずれか一項記載の方法。
  60. R2がC1～C6アルキルである、請求項1～57のいずれか一項記載の方法。
  61. R2がCH3である、請求項1～57および60のいずれか一項記載の方法。
  62. R2が-S-C1～C6アルキルである、請求項1～57のいずれか一項記載の方法。
  63. R2が-SCH3である、請求項1～57および60のいずれか一項記載の方法。
  64. R2がC2～C6アルキニルである、請求項1～57のいずれか一項記載の方法。
  65. R2がアセチレニルである、請求項1～57および60のいずれか一項記載の方法。
  66. R2aがハロである、請求項1～61のいずれか一項記載の方法。
  67. R2aがフルオロである、請求項1～66のいずれか一項記載の方法。
  68. R2aがC1～C6アルキルである、請求項1～61のいずれか一項記載の方法。
  69. R2aがメチルである、請求項1～61および68のいずれか一項記載の方法。
  70. 前記化合物が、表1～5中の化合物からなる群より選択される、請求項1～69のいずれか一項記載の方法。
  71. 前記化合物が、薬学的組成物中の、薬学的に許容される担体と共に投与される、請求項1～70のいずれか一項記載の方法。
  72. 前記皮膚癌が、皮膚扁平上皮癌である、請求項1～71のいずれか一項記載の方法。
  73. 前記皮膚癌が、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性の皮膚扁平上皮癌である、請求項1～72のいずれか一項記載の方法。
  74. 前記皮膚扁平上皮癌がp-ERKの活性化に関連する、請求項1～73のいずれか一項記載の方法。
  75. 式（I）～（V）のいずれか1つを有する前記化合物またはその前記薬学的組成物が、外用投与、皮下投与、皮内投与、または病変内投与される、請求項1～74のいずれか一項記載の方法。
  76. 式（I）～（V）のいずれか1つを有する前記化合物またはその前記薬学的組成物が、ローション、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、ペーストおよびパッチとして投与される、請求項1～75のいずれか一項記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022510586A (ja) * 2018-11-20 2022-01-27 エヌフレクション セラピューティクス インコーポレイテッド 皮膚障害の処置のためのチエニル－アニリン化合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019383311A1 (en) 2018-11-20 2021-06-10 Nflection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
JP2024503892A (ja) * 2021-01-21 2024-01-29 エヌフレクション セラピューティクス インコーポレイテッド ピロロピリジン－アニリン化合物の結晶形
WO2023096935A1 (en) * 2021-11-23 2023-06-01 Nflection Therapeutics, Inc. Formulations of pyrrolopyridine-aniline compounds
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023178266A2 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 SpringWorks Therapeutics Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002511092A (ja) * 1997-07-01 2002-04-09 ワーナー−ランバート・コンパニー ４−ブロモまたは４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導体およびそのｍｅｋ阻害剤としての使用
WO2008020206A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Ucb Pharma S.A. Fused thiophene derivatives as mek inhibitors
WO2008148034A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
JP2009511490A (ja) * 2005-10-07 2009-03-19 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
JP2010508307A (ja) * 2006-10-31 2010-03-18 武田薬品工業株式会社 Ｍａｐｋ／ｅｒｋキナーゼ阻害剤

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
KR890002631B1 (ko) 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
EP0835101B1 (en) 1995-06-27 2004-06-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
DE69730093T2 (de) 1996-10-31 2006-07-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
US6197350B1 (en) 1996-12-20 2001-03-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
DE69836378T2 (de) * 1997-07-01 2007-10-11 Warner-Lambert Co. Llc Benzoesäure- und Benzamid-Derivate von Anthranilsäure und ihre Anwendung als MEK-Inhibitoren
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
CN1149204C (zh) * 1999-01-13 2004-05-12 沃尼尔·朗伯公司 1-杂环取代的二芳基胺
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1853223B1 (en) 2005-02-02 2017-08-16 OncoSynergy, Inc. Local treatment of neurofibromas
GB0601962D0 (en) * 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
WO2007123939A2 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Laboratoires Serono S.A. Novel arylamino n-heteraryls as mek inhibitors
AU2007284562B2 (en) * 2006-08-16 2013-05-02 Exelixis, Inc. Using PI3K and MEK modulators in treatments of cancer
CL2008001373A1 (es) * 2007-05-11 2008-11-21 Bayer Schering Pharma Ag Compuestos derivados de fenilamino-benceno sustituidos; metodo de preparacion; composicion farmaceutica; kit farmceuticos; y uso de dichos compuestos en el tratamiento del cancer.
GB0714384D0 (en) * 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
KR102642411B1 (ko) * 2017-05-19 2024-02-28 엔플렉션 테라퓨틱스, 인코포레이티드 피부병 치료를 위한 피롤로피리딘-아닐린 화합물
WO2019231978A1 (en) * 2018-06-01 2019-12-05 Dow Global Technologies Llc Ziegler-natta catalyst for production of polyethylene
WO2020106304A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Nflection Therapeutics, Inc. Topical formulations
AU2019384645A1 (en) * 2018-11-20 2021-06-10 Nflection Therapeutics, Inc. Thienyl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
WO2020106307A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Nflection Therapeutics, Inc. Aryl-aniline and heteroaryl-aniline compounds for treatment of birthmarks

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002511092A (ja) * 1997-07-01 2002-04-09 ワーナー−ランバート・コンパニー ４−ブロモまたは４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導体およびそのｍｅｋ阻害剤としての使用
JP2009511490A (ja) * 2005-10-07 2009-03-19 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
WO2008020206A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Ucb Pharma S.A. Fused thiophene derivatives as mek inhibitors
JP2010508307A (ja) * 2006-10-31 2010-03-18 武田薬品工業株式会社 Ｍａｐｋ／ｅｒｋキナーゼ阻害剤
WO2008148034A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022510586A (ja) * 2018-11-20 2022-01-27 エヌフレクション セラピューティクス インコーポレイテッド 皮膚障害の処置のためのチエニル－アニリン化合物

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