JP2022511127A - あざの処置のためのアリールアニリンおよびヘテロアリールアニリン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年11月20日に出願された米国仮出願第62/769,844号の優先権を主張し、その内容はすべての目的のためにその全体が本明細書に組み入れられる。
血管、角化細胞および色素細胞の区画の良性皮膚腫瘍は、出生時または小児期に発生することが多い。本出願で「あざ」と呼ばれるこれらの病変は、美容上の苦痛、外観の悪化および社会的不安を引き起こす可能性がある。場合によっては、これらの病変は、個体を機能的障害または将来の悪性腫瘍に罹りやすくする可能性がある。これらのあざは散発性であり得、または基礎となる神経皮膚症候群の一部として生じ得る。
一局面において、あざを処置する方法が本明細書において提供される。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、式(I)、(II)、(III)、(IV)および(V):
からなる群より選択される化合物、またはそのN-オキシド、立体異性体、立体異性体の混合物および/もしくは薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、
式中、
X1は、-CR13bまたはNであり;X2は、C1~C6アルキルであり;X3はSまたはOであり;
下付き文字nは、0~2の整数であり;
結合「a」は、単結合または二重結合であり;
R1は、-OR4、-NR5R5a、-N(OR5b)R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり;
R2は、ハロ、C1~C6アルキル、-S-C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;
R2aは、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
R4、R5およびR5bは、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR7-C(O)-C1~C6アルキルであり、前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されており;
R5aは、水素またはC1~C6アルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6-ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキルまたはジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキルであり;
R7は、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1~C6アルキルヒドロキシアミノであり;
R13、R13aおよびR13bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;
R23、R23aおよびR23bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、またはC3~C8シクロアルコキシであり;
R33、R33aおよびR33bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、またはC3~C8シクロアルコキシであり;
R43は、シアノ、-C(O)NR48R48aまたは-C(O)R46であり;
R43aは、水素、ハロ、C1~C6アルキルであるか;または
R43およびR43aは、一緒になって、-CH2CH2C(O)-または-CH2CH2CH2C(O)-を形成し、そのそれぞれは無置換であるかまたは1個もしくは2個のR49で置換されており;
R46は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R48およびR48aは、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;かつ
各R49は、独立して、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、またはC3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキルであり;
R51は、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、R7-C(O)-C1~C6アルキルまたは-OR54であり、前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されており;
各R53は、独立して、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
R53aおよびR53bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;かつ
R54は、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR7-C(O)-C1~C6アルキルであり、前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されている。
I. 総論
あざを処置するために、化合物および該化合物を含む薬学的組成物を使用する方法が本明細書において提供される。
本明細書において用いられる略語は、化学および生物学の技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。
一局面では、本明細書で提供されるのは、あざを処置する方法である。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量または有効量の、式(I)、(II)、(III)、(IV)および(V):
からなる群より選択される化合物またはそのN-オキシド、立体異性体、立体異性体の混合物および/もしくは薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、
式中、
X1は、-CR13bまたはNであり;X2は、C1~C6アルキルであり;X3はSまたはOであり;
下付き文字nは、0~2の整数であり;
結合「a」は、単結合または二重結合であり;
R1は、-OR4、-NR5R5a、-N(OR5b)R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり;
R2は、ハロ、C1~C6アルキル、-S-C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;
R2aは、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
R4、R5およびR5bは、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR7-C(O)-C1~C6アルキルであり、前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されており;
R5aは、水素またはC1~C6アルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6-ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキルまたはジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキルであり;
R7は、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1~C6アルキルヒドロキシアミノであり;
R13、R13aおよびR13bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;
R23、R23aおよびR23bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、またはC3~C8シクロアルコキシであり;
R33、R33aおよびR33bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、またはC3~C8シクロアルコキシであり;
R43は、シアノ、-C(O)NR48R48aまたは-C(O)R46であり;
R43aは、水素、ハロ、C1~C6アルキルであるか;または
R43およびR43aは、一緒になって、-CH2CH2C(O)-または-CH2CH2CH2C(O)-を形成し、そのそれぞれは無置換であるかまたは1個もしくは2個のR49で置換されており;
R46は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R48およびR48aは、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;かつ
各R49は、独立して、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、またはC3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキルであり;
R51は、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、R7-C(O)-C1~C6アルキルまたは-OR54であり、前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されており;
各R53は、独立して、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
R53aおよびR53bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;かつ
R54は、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR7-C(O)-C1~C6アルキルであり、前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されている。
化合物を、対象があざの処置を必要とする場合に、当業者に公知の任意のアッセイに従って、あざ(例えば、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性のあざ)を処置する上での有効性についてアッセイすることができる。例示的なアッセイ方法は、本明細書の他の箇所に掲載されている。
本発明は、本明細書に定義および記載されているあざを処置する方法において使用するための化合物であって、化合物が、式(I)、(II)、(III)、(IV)および(V):
またはそのN-オキシド、立体異性体、立体異性体の混合物および/もしくは薬学的に許容される塩からなる群より選択され、
式中、
X1は、-CR13bまたはNであり;X2は、C1~C6アルキルであり;X3はSまたはOであり;
下付き文字nは、0~2の整数であり;
結合「a」は、単結合または二重結合であり;
R1は、-OR4、-NR5R5a、-N(OR5b)R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり;
R2は、ハロ、C1~C6アルキル、-S-C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;
R2aは、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
R4、R5およびR5bは、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR7-C(O)-C1~C6アルキルであり、前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されており;
R5aは、水素またはC1~C6アルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6-ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキルまたはジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキルであり;
R7は、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1~C6アルキルヒドロキシアミノであり;
R8は、ヒドロキシ、C1~C3アルキル、またはC1~C3アルコキシであり;
R13、R13aおよびR13bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;
R23、R23aおよびR23bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、またはC3~C8シクロアルコキシであり;
R33、R33aおよびR33bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、またはC3~C8シクロアルコキシであり;
R43は、シアノ、-C(O)NR48R48aまたは-C(O)R46であり;
R43aは、水素、ハロ、C1~C6アルキルであるか;または
R43およびR43aは、一緒になって、-CH2CH2C(O)-または-CH2CH2CH2C(O)-を形成し、そのそれぞれは無置換であるかまたは1個もしくは2個のR49で置換されており;
R46は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R48およびR48aは、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;かつ
各R49は、独立して、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、またはC3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキルであり;
R51は、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、R7-C(O)-C1~C6アルキルまたは-OR54であり、前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されており;
各R53は、独立して、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
R53aおよびR53bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;かつ
R54は、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR7-C(O)-C1~C6アルキルであり、前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されている、
化合物を提供する。
によって表され、
式中、R1、R2、R2a、R13、R13aおよびR13bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
によって表され、
式中、R1、R2、R2a、R13およびR13aは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
のいずれか1つによって表され、
式中、X1、R2、R2a、R13およびR13aは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
によって表され、
式中、R1、R2、R2a、R23、R23aおよびR23bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
のいずれか1つによって表され、
式中、R2、R2a、R23、R23aおよびR23bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
によって表され、
式中、R2、R2a、R33、R33aおよびR33bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
によって表され、
式中、R2、R2a、R33、R33aおよびR33bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
のいずれか1つによって表され、式中、X3、R2、R2a、R33、R33aおよびR33bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
によって表され、式中、R1、R2、R2aおよびR43aは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
によって表され、式中、R1、R2、R2a、R43a、R48およびR48aは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
によって表され、式中、R1、R2、R2a、R43aおよびR46は、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
によって表され、式中、R1、R2、R2aおよびR49は、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
によって表され、式中、R1、R2、R2aおよびR49は、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
からなる群より選択される。
からなる群より選択される。
のいずれか1つによって表され、
式中、R2、R2a、R43およびR43aは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
によって表され、
式中、下付き文字n、R2、R2a、R51、R53、R53aおよびR53bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
によって表され、
式中、下付き文字n、R2、R2a、R51、R53、R53aおよびR53bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
によって表され、
式中、R2、R2a、R51、R53aおよびR53bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
のいずれか1つによって表され、
式中、結合「a」、R2、R2a、R53aおよびR53bは、本明細書に記載されている任意の局面または態様において本明細書で定義されるとおりである。
本発明は、本明細書に定義および記載されているように、あざを処置するための方法において使用するための、式(I)~(V)のいずれか1つを有する化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。
本明細書で提供される化合物などの活性成分は、当業者に周知の制御放出手段によってまたは送達装置によって投与することができる。いくつかの態様では、米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;同第4,008,719号;同第5,674,533号;同第5,059,595号;同第5,591,767号;同第5,120,548号;同第5,073,543号;同第5,639,476号;同第5,354,556号;同第5,639,480号;同第5,733,566号;同第5,739,108号;同第5,891,474号;同第5,922,356号;同第5,972,891号;同第5,980,945号;同第5,993,855号;同第6,045,830号;同第6,087,324号;同第6,113,943号;同第6,197,350号;同第6,248,363号;同第6,264,970号;同第6,267,981号;同第6,376,461号;同第6,419,961号;同第6,589,548号;同第6,613,358号;および同第6,699,500号に記載されているものに限定されず、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。このような剤形は、様々な割合で所望の放出特性を与えるために、いくつかの態様では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、小球体またはこれらの組み合わせを用いて1または複数の活性成分の遅い放出または制御放出を与えるために使用することができる。本明細書に記載されている制御放出製剤を含む、当業者に公知の適切な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性成分とともに使用するために容易に選択することができ、例えば絆創膏またはパッチ中に組み込むことができる。したがって、制御放出に適合された、ゲル、軟膏、パッチ、クリーム、病変包帯などの、但しこれらに限定されない、皮膚投与に適した単一単位剤形が本明細書に包含される。
いくつかの態様では、非経口剤形が提供される。いくつかの態様では、非経口剤形は、皮下、筋肉内および皮内を含むがこれらに限定されない様々な経路によって対象に投与することができる。いくつかの態様では、非経口剤形は、皮下、筋肉内、皮内または病変内を含むがこれらに限定されない様々な経路によって対象に投与することができる。非経口剤形の投与は、典型的には、汚染物質に対する対象の自然防御を迂回するので、非経口剤形は、典型的には、滅菌されており、または対象への投与前に滅菌することができる。いくつかの態様では、非経口剤形としては、直ちに注射できる溶液、注射のために薬学的に許容されるビヒクル中に直ちに溶解または懸濁される乾燥製品、直ちに注射できる懸濁液およびエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
外用剤形、および粘膜剤形も提供される。経皮剤形、粘膜剤形、および外用剤形としてはペースト、スプレー、エアロゾル剤、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、または当業者に公知である他の形態が挙げられるがそれに限定されない。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 第22版(2012年9月15日); およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照。口腔内の粘膜組織を処置するために好適な剤形を洗口剤または経口ゲル剤として製剤化することができる。さらに、経皮剤形としては「リザーバ型」または「マトリックス型」パッチ剤が挙げられ、これらを皮膚に適用し、所望量の有効成分の透過を可能にする特定の期間装着することができる。
ヒト治療において、医師は、処置が予防的であるかまたは治療的であるかに従って、かつ年齢、体重、障害または疾患のステージ、および処置すべき対象に特異的な他の要因に従って、医師が最も適切であると考える、用法用量を確定する。いくつかの態様では、用量は成人1人につき1日当たり約1~約1000mg、または成人1人につき1日当たり約5~約250mgもしくは1日当たり約10~50mgである。いくつかの態様では、用量は成人1人につき1日当たり約5~約400mgまたは1日当たり25~200mgである。いくつかの態様では、1日当たり約50~約500mgの用量も想定される。
対象があざの処置を必要とする場合に、あざ(例えば、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性のあざ)の処置の方法において使用するためのキットも提供される。キットは、本明細書で提供される化合物または組成物と、第2の薬剤または組成物と、あざ(例えば、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性のあざ)を処置するための使用に関する情報を医療提供者に提供する説明書とを含むことができる。説明書は、印刷された形態で、またはフロッピーディスク、CDもしくはDVDなどの電子媒体の形態で、またはそのような説明書が取得され得るウェブサイトアドレスの形態で提供され得る。本明細書で提供される化合物もしくは組成物または第2の薬剤もしくは組成物の単位用量は、対象に投与された場合に、化合物または組成物の治療的に有効な血漿レベルが対象において少なくとも1日間維持され得るような投与量を含むことができる。いくつかの態様では、化合物または組成物は、無菌水性薬学的組成物または乾燥粉末(例えば、凍結乾燥された)組成物として含めることができる。
いくつかの態様では、本明細書に提供される化合物および組成物は、対象があざの処置を必要とする場合に、あざの処置に有効な第2の薬剤のさらなる投与を含む、あざ(例えば、MEK阻害剤応答性またはMEK仲介性のあざ)の処置の方法において有用である。第2の薬剤は、米国食品医薬品局または米国以外の国の他の類似の機関によって現在承認されているものを含む、皮膚障害または疾患の処置に有効であることが当業者に知られている公知の任意の薬剤であり得る。
ざ瘡を処置する剤(例えばアキュテイン、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、サリチル酸);
鎮痛剤(例えばアセトアミノフェン、カプサイシン)、例えばCox2阻害剤、例えばセレコキシブ);
麻酔薬(例えばベンゾカイン、ベンゾカイン/メントール、ジブカイン、ジペロドン、リドカイン、リドカイン/プリロカイン、プラモキシン);
抗感染症薬(例えばクロタミトン);
抗そう痒薬(例えば乳酸アンモニウム、ベンゾカイン、アスコマイシンマクロラクタム、例えばピメクロリムス);
抗そう痒薬/5HT3受容体アンタゴニスト(例えばオンダンセトロン);
抗生物質(例えばクリンダマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン);
抗コリン性制吐薬(例えばジフェンヒドラミン);
抗線維化薬(例えばコラゲナーゼ、ピルフェニドン);
抗ヒスタミン薬(例えばトリプロリジン(Actifed(登録商標))、フェキソフェナジン(Allergra(登録商標)、Allegra(登録商標)D-12、Allegra(登録商標)-24)、Astepro/Astelin点鼻薬(アゼラスチン)(Dymista(登録商標))、塩酸ヒドロキシジン(Atarax(登録商標))、塩酸ジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標))、ブロムフェニラミン(Dimetapp(登録商標) Cold and Allergy Elixir)、Zyrtec(登録商標)(セチリジン)、Chlor-Trimeton(登録商標)(クロルフェニラミン)、デスロラタジン(Clarinex(登録商標)、Clarinex(登録商標)D-12、およびClarinex(登録商標)D-24)、ロラタジン(Claritin(登録商標)、Claritin(登録商標)D-12、Claritin(登録商標)D-24、およびAlavert(登録商標))、ジメンヒドリナート(Dramamine(登録商標))、ジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標)Allergy、Nytol(登録商標)、Sominex(登録商標))、ドキシラミン(Vicks(登録商標)、NyQuil(登録商標)、Alka-Seltzer(登録商標)Plus Night-Time Cold Medicine)、シプロヘプタジン(Periactin(登録商標))、プロメタジン(Phenergan(登録商標))、アクリバスチン(Semprex(登録商標)、Semprex(登録商標)-D)、クレマスチン(Tavist(登録商標))、ドキシラミン(Unisom(登録商標))、レボセチリジン(Xyzal(登録商標));
マスト細胞安定化剤(例えばβ2-アドレナリンアゴニスト、クロモグリク酸、クロモリンナトリウム、Gastrocrom(登録商標)、ケトチフェン、メチルキサンチン、オマリズマブ、ペミロラスト、ケルセチン、ケトチフェン(Zaditen(登録商標));
抗炎症剤(例えばNSAID(例えばアスピリン、サリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウム、ジクロフェナクカリウム(Cataflam(登録商標))、ジクロフェナクナトリウム(Voltaren(登録商標)、Voltaren(登録商標)XR)、ジクロフェナクナトリウム・ミソプロストール(Arthrotec(登録商標))、ジフルニサル(Dolobid(登録商標))、エトドラク(Lodine(登録商標)、Lodine(登録商標)XL)、フェノプロフェンカルシウム(Nalfon(登録商標))、フルルビプロフェン(Ansaid(登録商標))、イブプロフェン(Advil(登録商標)、Motrin(登録商標)、Motrin(登録商標)IB、Nuprin(登録商標))、インドメタシン(Indocin(登録商標)、Indocin(登録商標)SR)、ケトプロフェン(Actron(登録商標)、Orudis(登録商標)、Orudis(登録商標)KT、Oruvail(登録商標))、サリチル酸マグネシウム(Arthritab、Bayer(登録商標)Select、Doan's Pills、Magan、Mobidin、Mobogesic)、メクロフェナム酸ナトリウム(Meclomen(登録商標))、メフェナム酸(Ponstel(登録商標))、メロキシカム(Mobic(登録商標))、ナブメトン(Relafen(登録商標))、ナプロキセン(Naprosyn(登録商標)、Naprelan(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(Aleve(登録商標)、Anaprox(登録商標))、オキサプロジン(Daypro(登録商標))、ピロキシカム(Feldene(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))、サルサラート(Amigesic、Anaflex 750、Disalcid、Marthritic、Mono-Gesic、Salflex、Salsitab)、サリチル酸ナトリウム、スリンダク(Clinoril(登録商標))、トルメチンナトリウム(Tolectin(登録商標))、バルデコキシブ(Bextra(登録商標)));
受容体チロシンキナーゼ阻害剤(例えばスニチニブ);
アルキル化剤(例えばダカルバジン、カルボプラチン);
CDK 4/6阻害剤(例えばLEE011);
PKC阻害剤(例えばAEB071);
MAPK阻害剤(例えばRAS阻害剤/ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えばティピファニブ)、Rafキナーゼ阻害剤(例えばソラフェニブ(BAY 43-9006、Nexavar)、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、LGX818、TAK-632、MLN2480、PLX-4720)、ERK阻害剤(例えばSCH772984、VTX11e);
BRAF阻害剤(例えばベムラフェニブ、ダブラフェニブ);
PI3K阻害剤(例えばLY294002);
AKT阻害剤(例えばMK 2206);
PI3K/AKT阻害剤(例えばブパリシブ、シズツムマブ);
mTOR阻害剤(例えば外用ラパマイシン、RAD001(エベロリムス/ラパマイシン)、テムシロリムス、シロリムス);
チロシンキナーゼ阻害剤(例えばイマチニブ(Gleevec(登録商標))、カボザンチニブ(チロシンキナーゼc-MetおよびVEGFR2の阻害剤)、ニロチニブ(Tasigna(登録商標));
VEGF阻害剤(例えばラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、セジラニブ);
免疫反応調節剤(例えば外用イミキモド、インターフェロン、PEGインターフェロン);
カルシウムチャネル遮断薬(例えばAvocil(Mederma)/15%ベラパミル、別途ビタミンD、ドキシサイクリン注射液);
スタチン(例えばロバスタチン、メトトレキサート、ビンブラスチン、プレガバリン、テモゾロミド、PLX3397);
HDAC阻害剤(例えばAR-42);
HSP-90阻害剤(例えばガネテスピブ(Ganetespib));
レチノイド(例えばアダパレン、イソトレチノイン、タザロテン、トレチノイン);
ステロイド(例えばアルクロメタゾン、アムシノニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、増強ジプロピオン酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、コルチゾン、デソニド、デキサメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド);
外用カルシニューリン阻害剤(例えばピメクロリムス(Elidel(登録商標)クリーム1%、Novartis)、タクロリムス(Protopic(登録商標)軟膏、Astellas)); ならびに
非薬学的治療介入(例えば光線力学療法(外用Levulan Kerastick + 光)、電気乾固(ED)、YAGレーザー)。
一般合成法
本明細書において提供する化合物を、当業者には明白な任意の方法によって調製、単離または入手することができる。本明細書において提供する化合物を、以下に提供する例示的調製スキームに従って調製することができる。例示的調製スキームに提供していない反応条件、工程および反応物は、当業者には明白であり、公知であろう。本明細書において用いられる、これらのプロセス、スキームおよび例において使用される記号および慣例は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかに関わらず、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致している。具体的には、実施例および明細書の全体において以下の略語を用い得るがこれらに限定されない:g(グラム);mg(ミリグラム);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);mM(ミリモル濃度);μM(マイクロモル濃度);Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);mmol(ミリモル);hrまたはhrs(時間);min(分);MS(質量分析);ESI(エレクトロスプレーイオン化);TLC(薄層クロマトグラフィ);HPLC(高圧液体クロマトグラフィ);THF(テトラヒドロフラン);CDCl3(重水素化クロロホルム);AcOH(酢酸);DCM(ジクロロメタン);DMSO(ジメチルスルホキシド);DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド);EtOAc(酢酸エチル);MeOH(メタノール);Tces(2,2,2-トリクロロエトキシスルホニル);-Si(tert-Bu)(Ph)2および-SitBuPh2(tert-ブチル-ジフェニルシリル);ならびにBOC(t-ブチルオキシカルボニル)。
式(Ia)の化合物は、図7に示されているように、スキームI-1に従って調製することができ、式中、R1は、-OR4、-NR5R5a、-N(OR5b)R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり、X1、R2、R2a、R13、R13a、R4、R5、R5a、R5bおよびR6は、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。いくつかの態様では、R13およびR13aは、それぞれ水素である。
式(II)の化合物は、それぞれ図10~14に示されているように、スキームII-1、II-2、II-3、II-4およびII-5のいずれか1つに従って調製することができる。スキームII-1、II-2、II-3、II-4およびII-5に示されているように、R1は、-OR4、-NR5R5a、-N(OR5b)R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり、X2、R2、R2a、R23、R23a、R23b、R4、R5、R5a、R5bおよびR6は、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。いくつかの態様では、X2はメチルである。いくつかの態様では、X2はメチルであり、R23およびR23bはそれぞれ水素であり、R23aは、フルオロ、メチルまたはメトキシである。いくつかの態様では、X2はメチルであり、R23、R23aおよびR23bは、それぞれ水素である。
式(IIIa)の化合物は、それぞれ図15~16に示されているように、スキームIII-1またはIII-2に従って調製することができる。スキームIII-1またはIII-2に示されているように、R1は、-OR4、-NR5R5a、-N(OR5b)R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり、R2、R2a、R33、R33a、R33b、R4、R5、R5a、R5bおよびR6は、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。いくつかの態様では、R33aおよびR33bはそれぞれ水素であり、R33は、フルオロ、メチルまたはメトキシである。いくつかの態様では、R33およびR33bはそれぞれ水素であり、R33aは、フルオロ、メチルまたはメトキシである。いくつかの態様では、R33およびR33aはそれぞれ水素であり、R33bは、フルオロ、メチルまたはメトキシである。いくつかの態様では、X2はメチルであり、R33、R33aおよびR33bは、それぞれ水素である。
式(IVa)、(IVb)および(IVc)のいずれか1つの化合物は、図17に示されているように、スキームIV-1に従って調製することができ、式中、R1は、-OR4、-NR5R5a、-N(OR5b)R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり、R2、R2a、R43a、R4、R5、R5a、R5b、R6、R46、R48およびR48aは、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。
式(Va)の化合物は、図20に示されているように、スキームV-1に従って調製することができ、式中、下付き文字nは0であり;R51は-OR54以外であるが-OHを含み;R2、R2a、R51、R53aおよびR53bは、本明細書に記載されている任意の局面、態様または請求項において定義されているとおりである。いくつかの態様では、R53aおよびR53bはそれぞれ水素である。
本研究は、インビトロあざ外植片モデルを確立する。
患者は18歳を超えていなければならない。
試料は、少なくとも6mmの大きさのあざでなければならない。
試料は、薄片、パンチ生検または楕円切除によって切除される。
患者は、生検時に化学療法処置を受けることができない。
試料は、大きさが少なくとも6mmの初代の処置されていないあざであり、試料は、薄片、パンチ生検または楕円切除によって切除した。検体は、治験責任医師の指示の下で特定された。検体を2mmの断片に細断し、細胞増殖培地(ペニシリン/ストレプトマイシン(0.1%);ファンギゾン(40μg/mL);B27(ビタミンAを含まない)を含有するDMEM/F12)を含有する24ウェルプレート中に入れ、薬物を含む培地に浸した。外用ゲル適用のために、表皮表面を空気に曝しながら、96ウェルプレート中に試料を入れた。
以下の手順を使用して生化学的活性を測定することができる。以下の手順を使用して化合物のMEK1阻害活性を試験した。Anastassiadis T, et al. Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol. 2011, 29(11), 1039-45を参照。
試薬:
反応緩衝液: 20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1% DMSO
酵素: MEK1、Invitrogenカタログ番号PV3303
N末端Hisタグ化組換えヒト全長タンパク質、昆虫細胞中で発現。RAF1によりインビトロ活性化。MW=49.2kDa、GenBankアクセッション番号NP_002746。
基質: 5μM ERK2(K52R)、キナーゼ失活型変異体、(GenBankアクセッション番号NM_0011949)、N末端His6タグ付きaa2-358、MW=43.63kDa、大腸菌中で発現。
以下の手順を使用して化合物のMEK1阻害活性を試験した(プロトコルはthermofisher.com/content/dam/LifeTech/migration/files/drug-discovery/pdfs.par.60256.file.dat/20130430%20ssbk%20customer%20protocol%20and%20assay%20conditions.pdfで入手可能)。Z'-LYTE生化学アッセイ(ThermoFisher)は、蛍光ベースの共役酵素フォーマットを使用するものであり、タンパク質切断に対するリン酸化ペプチドおよび非リン酸化ペプチドの感受性の差に基づく。
FI = 蛍光強度
C100% = 100%リン酸化対照の平均クマリン発光シグナル
C0% = 0%リン酸化対照の平均クマリン発光シグナル
F100% = 100%リン酸化対照の平均フルオレセイン発光シグナル
F0% = 0%リン酸化対照の平均フルオレセイン発光シグナル
DRI = 発色反応干渉
TCFI = 試験化合物の蛍光干渉
NF1関連細胞増殖アッセイにおいてソフトMEK阻害剤を試験するために有用な細胞株の調製はBasu et al. Nature 356: 713-715, 1992; およびDeClue et al. Cell 69: 265-273, 1992に見ることができる。さらに、本明細書に記載のソフトMEK阻害剤の有効性を確定するための例示的なインビトロおよびインビボモデルは、参照によりその全体が組み入れられる米国特許第8,211,875号および第8,487,004号に見ることができる。
あるいは、以下の手順を使用して細胞ベース活性を測定することができる。試験化合物をDMSOに溶解して10mMストックにした。Cell Titer-Glo(登録商標)2.0発光細胞生存率アッセイ試薬をPromega(ウィスコンシン州マジソン)から購入した。A375およびHCT116細胞株をAmerican Type Culture Collection(バージニア州マナサス)から購入した。A375細胞では、細胞培地をDMEM + 10%FBSとした。細胞培地を下記の表に列挙する。HCT116細胞では、細胞培地をマッコイ5A + 10%FBSとした。すべての培地に100μg/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを補充した。培養液を5% CO2および95%空気の加湿雰囲気中で37℃に維持した。
式(I)の試験された化合物
式(I)の試験された化合物については、以下が下表7に当てはまる。
式(II)の試験された化合物については、以下が下表8に当てはまる。NTは、化合物が特定のアッセイで試験されなかったことを示す。アッセイ1は、実施例2に記載され、実施例3を用いて試験された化合物2.042、2.044、2.047および2.048を除くすべての試験された化合物に対して使用された生化学的MEK IC50(nM)アッセイである。アッセイ2は、実施例5に記載されているA375(BRAF)GI50(nM)細胞ベースのアッセイである。アッセイ3は、実施例5に記載されているHCT116(Kras)GI50(nM)アッセイである。
式(III)の試験された化合物については、以下が下表9に当てはまる。NTは、化合物が特定のアッセイで試験されなかったことを示す。アッセイ1は、実施例2に記載され、化合物2および6に対して使用される生化学的MEK IC50(nM)アッセイであり、化合物1、3、5および7~8は実施例3を用いて試験した。アッセイ2は、実施例5に記載されているA375(BRAF)GI50(nM)細胞ベースのアッセイである。アッセイ3は、実施例5に記載されているHCT116(Kras)GI50(nM)アッセイである。
式(IV)の試験された化合物については、以下が下表10に当てはまる。
試験手順: 本明細書に記載の化合物の外用製剤と、ビヒクルの外用製剤とを、ヌードマウスの皮膚に二つ組で適用する。皮膚を別々の時間間隔で生検し、二等分して半分を液体窒素中で急速凍結し、半分をホルマリン固定し、パラフィン包埋する。p-ERKレベルに関するウエスタンブロット解析のためにタンパク質を単離する。p-ERKレベルの細胞特異的解析のためにFFPE切片のp-ERK免疫染色を行う。さらなる解析は、皮膚の完全性を調査するためのH&E染色を含む。
N2下、-78℃で撹拌された4-シアノ-2-フルオロ安息香酸(3.0g、18.1mmol)のTHF(30mL)中溶液を、LDA(THF中2.0M、27.2mL、54.5mmol)を滴加して処理した。20分後、2-フルオロ-4-ヨードアニリン(12.9g、54.5mmol)の無水THF(15mL)中溶液を滴加し、反応混合物をさらに撹拌して室温まで温めた。16時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、1M HClで酸性化し、Et2Oで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を沸騰したDCM中での粉砕によって精製して、生成物(1.57g、22.7%)を黄色の固体として得た。
4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸(純度80%)(0.19g、0.4mmol)、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(0.07g、0.6mmol)、HATU(0.25g、0.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(140μL、0.8mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)をマイクロ波バイアルに投入した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、ジクロロメタン中の0~5%メタノール)によって、および再度逆相HPLC(30~95%アセトニトリル/水)によって残渣を精製して、生成物を淡黄色の固体として得た(71mg、41%)。
工程1: tert-ブチル3-(((4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸(0.100g、0.3mmol)、tert-ブチル3-((アミノオキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート、(純度60%)(0.13g、0.4mmol)、HATU(0.15g、0.4mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(135μL、0.8mmol)をマイクロ波バイアルに投入した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカ、ヘキサン中0~70%酢酸エチル)によって残渣を精製した。生成物画分を集め、溶媒を除去して黄色の油状物(77mg、52%)を得た。m/z 565.2[M-1]-。
ジクロロメタン(6mL)中のtert-ブチル3-(((4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(0.077g、0.1mmol)を丸底フラスコに投入し、塩化水素(1,4-ジオキサン中4.0M、0.510ml、2.0mmol)を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。逆相HPLC((10~95%アセトニトリル/水(0.1%TFA))によって残渣を精製した。生成物画分を集め、重炭酸ナトリウムで洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物を黄色の固体として得た。
室温で撹拌された、無水DMF(2.4mL)および無水アセトニトリル(2.4mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(333mg、0.52mmol)の溶液をEt3N(1.33mL、9.6mmol)で処理した。1時間後、懸濁液をDCM(2.4mL)で希釈し、0℃に冷却し、無水THF(2.4mL)中の4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾイルクロリド(209mg、0.52mmol)の溶液を添加した。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、分配し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLC精製によって精製して、生成物(37mg、17.8%)を黄色の固体として得た。
工程1: tert-ブチル(2-((4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド)オキシ)エチル)カルバマート
無水DMF(3.9mL)中の、4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸(150mg、0.39mmol)およびHATU(298mg、0.78mmol)の溶液を無水DIPEA(0.13mL、0.78mmol)で処理した。反応混合物を50℃で30分間撹拌し、室温に冷却し、tert-ブチル(2-(アミノオキシ)エチル)カルバマート(103mg、0.58mmol)の無水DMF(0.5mL)中溶液を添加した。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oでクエンチし、分配し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中1~40%EtOAc)によって粗残渣を精製して、生成物(87mg、41%)を黄色の油状物として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.27分
室温で撹拌されたジオキサン(1.0mL)中のtert-ブチル(2-((4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド)オキシ)エチル)-カルバマート(67mg、0.12mmol)の溶液をジオキサン中4N HCl(62μl、0.24mmol)で処理した。1時間後、さらに、追加分のジオキサン中の4N HCl(62μl、0.24mmol)を、同様に16時間後に添加した。48時間後、ジオキサン中の4N HCl(0.25mL、1mmol)をさらに添加した。48時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。分取HPLC精製によって粗物質を精製して、生成物(21.1mg、32%)をそのトリフルオロ酢酸塩の形態で黄色の固体として得られた。
無水DMF(13.0mL)中の、4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸(500mg、1.30mmol)およびHATU(995mg、2.61mmol)の溶液を無水DIPEA(0.45mL、2.61mmol)で処理した。反応混合物を50℃で30分間撹拌し、室温に冷却し、無水DMF(1.0mL)中の2-(アミノオキシ)酢酸メチル塩酸塩(270mg、1.96mmol)の溶液を添加した後、無水DIPEA(0.34mL、2.0mmol)を添加した。48時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oでクエンチし、分配し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中の10~41%EtOAc)によって粗残渣を精製して、生成物(373mg、61%)を黄色の固体として得た。
室温で撹拌されたTHF(1.93mL)、MeOH(0.64mL)およびH2O(1.28mL)中のメチル2-((4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド)オキシ)アセタート(306mg、0.64mmol)の溶液を、1M LiOH(0.64mL、0.64mmol)で処理した。24時間後、さらなる1M LiOH(0.64mL、0.64mmol)を加え、撹拌を続けた。24時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで分配し、水相を1M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。1M HClおよび塩水で有機相を洗浄し、NaHCO3で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物(238mg、81%)を黄色の固体として得た。
工程1: 2-((4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド)オキシ)アセチルクロリド
N2下、室温で撹拌された2-((4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド)オキシ)酢酸(181mg、0.39mmol)のジオキサン(1.5mL)中溶液をSOCl2(0.3mL、3.9mmol)で処理した。24時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、無水トルエン(3×5mL)と共沸した。得られた橙色の固体をさらに精製することなく次の反応において使用した。m/z 468.1[M+H]-(MeOH中10%ピリジンとの混合物の一定分量をクエンチした後、対応するメチルエステルとして検出された)。
N2下、0℃で撹拌された2-((4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド)オキシ)アセチルクロリド(188mg、0.39mmol)の無水ジオキサン(0.9mL)中溶液を、ジオキサン(0.91mL)中0.5M NH3で処理した。48時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HClでクエンチし、分配し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC精製によって粗物質を精製して、生成物(49.7mg、28%)を黄色の固体として得た。
室温で撹拌された無水DMF(13.0mL)中の、4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸(500mg、1.30mmol)およびHATU(995mg、2.61mmol)の溶液を、無水DIPEA(0.45mL、2.61mmol)で処理した。反応混合物を50℃で30分間撹拌し、室温に冷却し、無水アセトニトリル(2.9mL)および無水THF(2.9mL)中の3-(アミノオキシ)プロパン酸メチル塩酸塩(305mg、1.96mmol)の懸濁液を添加した後、無水DIPEA(0.45mL、2.6mmol)を添加した。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oでクエンチし、分配し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中の20~50%EtOAc)によって粗残渣を精製して、生成物(369mg、59%)を黄色の固体として得た。
室温で撹拌されたTHF(4.0mL)、MeOH(1.33mL)およびH2O(2.65mL)中のメチル3-((4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド)オキシ)プロパノアート(321mg、0.66mmol)の溶液を1M LiOH(1.33mL、1.33mmol)で処理した。3日後、さらなる1M LiOH(0.32mL、0.32mmol)を添加し、撹拌を続けた。3時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで分配し、水相を酸性化し、EtOAcで抽出した。第1のEtOAc抽出物を1M HClおよび塩水で順次洗浄し、NaHCO3で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物(203mg、収率65.5%、純度79%)を黄色の固体として得た。第2のEtOAc抽出物を塩水で洗浄し、NaHCO3で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物(46mg、収率14.8%、純度100%)を黄色の固体として得た。
N2下、室温で撹拌された3-((4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド)オキシ)プロパン酸(203mg、0.43mmol)のジオキサン(1.7mL)中溶液をSOCl2(0.32mL、4.3mmol)で処理した。24時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、無水トルエン(3×5mL)と共沸した。得られた橙色の固体をさらに精製せずに次の工程で使用した。m/z 450.0[M+H]-。
N2下、0℃で撹拌された3-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-(3-オキソイソオキサゾリジン-2-カルボニル)ベンゾニトリル(195mg、0.43mmol)の無水ジオキサン(1.03mL)中溶液を、ジオキサン中0.5M NH3(0.99mL、0.49mmol)で処理した。30分後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HClでクエンチし、分配し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC精製によって粗物質を精製して、生成物(22.2mg、11%)を黄色の固体として得た。
工程1: 4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾイルクロリド(一般的調製)
室温で撹拌された4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸(200mg、0.52mmol)のジオキサン(1.61mL)中懸濁液をSOCl2(0.38mL、5.23mmol)で処理した。反応混合物をN2下、50℃でさらに撹拌した。48時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、無水トルエン(2×5mL)と共沸した。得られた残留トルエン中の粗物質をさらに精製することなく次の工程において使用した。
N2雰囲気下、0℃で撹拌された無水THF(1.0mL)中のシクロブタン-1,3-ジオール(159mg、1.8mmol)およびEt3N(0.16mL、1.1mmol)の溶液に、無水THF(1.3mL)中の4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾイルクロリド(157mg、0.39mmol)の溶液を添加した。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、分配し、水相をEtOAcで再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中の5~31%EtOAc)によって粗残渣を精製して、生成物(43.7mg、24.7%)を黄色の固体として得た。
N2雰囲気下、0℃で撹拌された2,2,4,4-テトラメチルシクロブタン-1,3-ジオール(520mg、3.6mmol)およびEt3N(0.32mL、2.3mmol)の無水THF(2.0mL)中溶液に、4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾイルクロリド(314mg、0.78mmol)の無水THF(2.7mL)中溶液を添加した。48時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、分配し、水相をEtOAcで再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中の0~50%EtOAc)によって粗残渣を精製して、生成物(26.6mg、6.7%)を黄色の固体として得た。
N2雰囲気下、0℃で撹拌された1,2,3-プロパントリオール(332mg、3.6mmol)およびEt3N(0.32mL、2.3mmol)の無水THF(2.7mL)中溶液に、4-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾイルクロリド(314mg、0.78mmol)の無水THF(2.0mL)中溶液を添加した。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、分配し、水相をEtOAcで再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC精製によって粗物質の一部(198mg)を精製して、生成物(34mg、9.5%)をガラス状黄色の固体として得た。
工程1: 2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)アニリン
4-ブロモ-2-フルオロアニリン(1.00g、5.3mmol)および無水テトラヒドロフラン(8mL)を丸底フラスコに投入し、-78℃に冷却し、内部温度を-60℃未満に維持しながら、ヘキサン中のnBuLiの2.5M溶液(8ml、20mmol)を滴加した。内部温度を-60℃未満に維持しながら、反応混合物をクロロトリメチルシラン(2.26ml、17.4mmol)で滴下処理した。反応混合物を1時間かけて0℃まで加温した。反応混合物を氷冷した2M塩酸中に注ぎ、10分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、生成物を無色の油状物として得た(0.58g、54%)。m/z 184.2[M+1]+。
-78℃のテトラヒドロフラン(6mL)中の2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)アニリン(1.0g、5.1mmol)の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M、2.5ml、5.1mmol)を加えた。得られた懸濁液を10分間激しく撹拌し、その後、テトラヒドロフラン(5mL)中の4-ブロモ-2,3-ジフルオロ安息香酸(0.400g、1.7mmol)の溶液を添加した。その後、冷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、濃縮物を3M塩酸(10mL)で処理した。得られた懸濁液をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣中にヘキサンを添加した。沈殿したベージュ色の固体(382mg)をヘキサンおよび数滴の酢酸エチルを用いて洗浄し、濾過によって単離した。
アルゴン下、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の、4-ブロモ-3-フルオロ-2-((2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)安息香酸(0.180g、0.4mmol)、シアン化亜鉛(0.05g、0.4mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g、0.05mmol)をマイクロ波バイアルに投入した。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカ、ヘキサン中0~70%酢酸エチル)によって残渣を精製して、生成物を黄色の固体として得た(50mg、32%)。
無水メタノール(6mL)および無水ジクロロメタン(6mL)中の4-シアノ-3-フルオロ-2-((2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)安息香酸(0.49g、1.4mmol)を丸底フラスコに投入した。トリフルオロ酢酸銀(0.66g、3.0mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却した。次いで、ヨウ素(0.72g、2.8mmol)を一度に添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、溶媒を除去した。飽和チオ硫酸ナトリウムで残渣を処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタンを残渣に添加すると、固体が沈殿した。濾過によって固体を集め、乾燥させて、生成物をベージュ色の固体として得た(200mg、35%)。
4-シアノ-3-フルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸(0.100g、0.2mmol)、2-(アミノオキシ)エタノール(0.03g、0.4mmol)、HATU(0.14g、0.4mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(86μL、0.5mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)をマイクロ波バイアルに投入した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、ジクロロメタン中0~5%メタノール)によって残渣を精製した。生成物画分を集め、溶媒を除去した。逆相HPLC(20~80%アセトニトリル/水)によって残渣を再度精製して、生成物を淡黄色の固体として得た。
工程1: 6-クロロ-2-((2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)ニコチン酸
-78℃で撹拌された無水THF(40mL)中の2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)アニリン(9.2g、50mmol)の溶液に、LiHMDS(THF中1M、100mL、100mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後、2,6-ジクロロイソニコチン酸(8g、41.7mmol)の無水THF(31mL)中溶液を添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで徐々に加温した。反応混合物を0℃の飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(200mL)で希釈し、1M HClでpH3に酸性化し、分配した。水相をEtOAc(2×100mL)で抽出し、有機相を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。メタノールでの粉砕によって粗物質を精製すると、生成物(10.6g、75%)が黄色の固体として得られた。
室温で撹拌された6-クロロ-2-((2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)ニコチン酸(0.5g、1.476mmol)のDCM(7.4mL)中溶液を、DIPEA(0.26mmol、1.476mmol)で処理した。10分後、反応混合物を0℃に冷却し、DMF(0.03mL)および塩化オキサリル(0.12mL、1.476mmol)で処理し、その後室温に加温した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、0℃で撹拌されたDIPEA(0.26mL、1.476mmol)のMeOH(7.4mL)中溶液にゆっくり添加し、その後室温まで加温した。15分後、反応混合物を真空中で濃縮した。EtOAc(20mL)中に残渣を溶解し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、H2O(10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物(0.45g、87%)を褐色の固体として得た。
NMP(3.5mL)中の、メチル6-クロロ-2-((2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)ニコチナート(0.4g、1.13mmol)、シアン化亜鉛(0.11g、0.96mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.13g、0.11mmol)の脱気された溶液を190℃の電子レンジ中で15分間加熱した。反応混合物を濾過し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、H2O(10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0~15%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(0.133g、43%)が黄色の固体として得られた。
DCM(0.5mL)中のテトラフルオロホウ酸銀(85mg、0.437mmol)の懸濁液を暗所で5分間-50℃で撹拌し、次いで、DCM(1mL)中のメチル6-シアノ-2-((2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)-ニコチナート(50mg、0.146mmol)の溶液を滴加した。15分後、DCM(0.3mL)中の一塩化ヨウ素(26mg、0.161mmol)で反応混合物を処理した。反応混合物を15分間撹拌し、DCM(0.1mL)中の一塩化ヨウ素(7mg、0.044mmol)をさらに添加した。15分後、反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(1mL)でクエンチし、EtOAc(3×5mL)で抽出し、有機相を塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、生成物(53mg、91%)を黄色の固体として得た。
室温で撹拌されたTHF(3.2mL)、MeOH(1.05mL)およびH2O(2.1mL)中のメチル6-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ニコチナート(0.42g、1.06mmol)の懸濁液を1M LiOH水溶液(1.06mL、1.06mmol)で処理した。30分後、さらなる1M LiOH水溶液(1.06mL、1.06mmol)を添加した。30分後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(10mL)とH2O(10mL)に分配した。1M HCl水溶液で水相をpH3に酸性化し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物(0.40g、定量的)を黄色の固体として得た。
6-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ニコチン酸(100mg、0.26mmol)の無水DMF(2.5mL)中懸濁液に、HATU(200mg、0.52mmol)およびDIPEA(0.13mL、0.65mmol)を添加し、反応混合物を50℃で30分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、エトキシアミン塩酸塩(38mg、0.39mmol)の無水DMF(0.5mL)中溶液をDIPEA(0.05mL、0.39mmol)で5分間前処理し、添加した。1時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(5mL)中に溶解し、H2O(5mL)および塩水(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0~37%EtOAc)によって粗物質を精製した後、ジエチルエーテルを用いて粉砕すると、生成物(7mg、6%)が黄色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.26分、
室温で撹拌されたDMF(3mL)中の、6-シアノ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ニコチン酸(100mg、0.261mmol)およびHATU(198.5mg、0.522mmol)の溶液に、DIPEA(91μl、0.522mmol)を滴加し、酸のHATU活性化の完了に向けて反応をモニターした。2時間後、2-(アミノオキシ)エタン-1-オール(30.2mg、0.395mmol)を反応混合物に添加し、室温で45分間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)でクエンチし、EtOAc(4×20mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLCによって粗物質を精製して、生成物(55.2mg、48%)を黄色の固体として得た。
工程1: 6-クロロ-5-フルオロ-2-((2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)ニコチン酸
-78℃で撹拌された2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)アニリン(8.4g、45.7mmol)の無水THF(34mL)中溶液を、LiHMDS(THF中1M、91.2mL、91.2mmol)で処理した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、2,6-ジクロロ-5-フルオロイソニコチン酸(8g、38mmol)の無水THF(30mL)中溶液。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで徐々に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、EtOAc(200mL)で希釈し、1M HClでpH3に酸性化し、分配し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機相を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。メタノールでの粉砕によって粗物質を精製すると、黄色の固体として生成物(7.5g、55%)が得られた。
0℃で撹拌されたDCM(32mL)中の、6-クロロ-5-フルオロ-2-((2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)
ニコチン酸(2.4g、6.726mmol)およびDMF(0.32mL)の懸濁液を、塩化オキサリル(2.85mL、33.63mmol)で処理し、次いで、還流しながら1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン(3×25mL)と共沸させ、次いで、残渣を氷冷メタノール(32mL)で処理した。得られた懸濁液を撹拌しながら還流した。2時間後、反応混合物を冷却し、形成された沈殿物を減圧下で濾過した。集めた沈殿物を氷冷メタノール(3×5mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物(2.18g、88%)を黄色の固体として得た。
NMP(4mL)中の、メチル6-クロロ-5-フルオロ-2-((2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)ニコチナート(0.5g、1.35mmol)、シアン化亜鉛(0.14g、1.215mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.23g、0.20mmol)の脱気された溶液を電子レンジ中において150℃で15分間加熱した。反応混合物を濾過し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、分配した。水相をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相をH2O(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0~15%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(0.425g、87%)が黄色の固体として得られた。
DCM(4.2mL)中のテトラフルオロホウ酸銀(0.69g、3.531mmol)の懸濁液を暗所にて-50℃で10分間撹拌し、次いで、DCM(8.5mL)中のメチル6-シアノ-5-フルオロ-2-((2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)-アミノ)ニコチナート(0.425g、1.177mmol)の溶液を滴加した。30分後、DCM(2.5mL)中の一塩化ヨウ素(0.21g、1.295mmol)で反応混合物を処理した。反応混合物を30分間撹拌し、DCM(2.5mL)中の一塩化ヨウ素(0.21g、1.295mmol)をさらに添加した。30分後、反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出し、有機相を塩水(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、生成物(0.36g、76%)を黄色の固体として得た。
室温で撹拌されたTHF(2.7mL)、MeOH(0.9mL)およびH2O(1.8mL)中のメチル6-シアノ-5-フルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ニコチナート(0.36g、0.898mmol)の懸濁液に、1M LiOH水溶液(0.9mL、0.898mmol)で処理した。30分後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(10mL)とH2O(10mL)に分配した。1M HCl水溶液で水相をpH3に酸性化し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物(0.30g、86%)を褐色の固体として得た。
1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸を調製するための代替法A
代替法Aの工程1: 1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル
7-アザインドール-3-カルボニトリル(9.0g、62.8mmol)の無水DMF(80mL)中溶液を氷浴中で0℃に冷却し、水素化ナトリウム(5.0g、125.7mmol、鉱油中60%)で少しずつ処理した。得られた混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで、ヨードメタン(7.8mL、125.7mmol)で処理し、1時間にわたって室温まで徐々に加温した。次いで、混合物をH2O(450mL)中に慎重に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3×50mL)および塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ120g、ヘキサン中10~50%EtOAC)によって粗物質を精製すると、生成物(7.3g、74%)が灰白色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、4分):rt 2.30分、
1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(7.3g、46.5mmol)の濃塩酸(12M、73mL、876mmol)中懸濁液を、撹拌しながら100℃で10時間加熱し、透明な溶液を得た。次いで、反応混合物を5℃(氷浴)に冷却し、pHが2に達するまで40%NaOH水溶液で慎重に処理すると、白色沈殿物が形成された。得られた混合物を1時間撹拌し、濾過し、濾液がpH中性になるまで固体をH2Oで洗浄した後、真空中で乾燥させて、生成物(6.9g、84%)を白色固体として得た。UPLC-MS(塩基性法、2分):rt 0.17分、
代替法Bの工程1: 1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
氷浴中で冷却された無水DMF(300mL)中の水素化ナトリウムの懸濁液、鉱油中60%分散液(36.5g、914mmol)に、添加漏斗を介して、DMF(200mL)中の7-アザインドール(90.0g、762mmol)の溶液を3時間にわたって添加した。反応混合物を30分間撹拌し、氷浴中で冷却した後、ヨウ化メチル(52mL、838mmol)を滴下漏斗を介して30分間にわたって添加した。週末にわたって室温で反応混合物を撹拌した後、UPLC分析は、反応が不完全であることを示した。さらなるヨウ化メチル(5mL、80.3mmol)を添加し、完了するまで反応をUPLCによってモニターした。反応混合物を氷浴中で冷却し、H2Oでクエンチし、EtOAc(3×800mL)中に抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、所望の生成物(130.7g(89.4g、89%活性化合物))を暗褐色の二相性油状物として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.75分、
氷浴中で冷却されたDMF(450mL)中の1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(89.4g、676mmol)の溶液に、添加漏斗を介して、TFAA(141mL、1.01mol)を3時間滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した後、H2O(1L)で1時間にわたって希釈した。H2Oの添加により沈殿物が形成され、これを30分間撹拌した後、濾過した。固体をH2Oで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物(121g、79%)を白色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.05分、
固体2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エテノン(89.9g、394mmol)を含むフラスコに、5M NaOH(788mL、3.94 mol)を添加し、得られた混合物を一晩50℃に加熱した。反応混合物をH2Oで50%希釈し、TBME(800mL)で洗浄した。得られた水層を濃HCl(330mL)でpH1に酸性化し、白色沈殿を形成した。沈殿物を濾過し、H2O(1.2L)で洗浄し、真空下40℃で一定重量まで乾燥させて、所望の生成物(69.9g、99%)を白色の固体として得た。UPLC-MS(塩基性法、2分):rt 0.17分、
氷上で冷却した無水DCM(390mL)中の、代替法AまたはBで上記のように調製した1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(10.0g、56.8mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(14.4mL、170.4mmol)を15分間にわたって滴加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して黄色の固体を得、これをtert-ブタノール(300mL、3.14mol)で処理した後、カリウムtert-ブトキシド(10.2g、91mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ120g、DCM中0~10%MeOH)によって粗物質を精製すると、生成物(12.6g、86%)が淡褐色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.10分、
上記のように代替法AまたはBにおいて調製した1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(68.7g、390mmol)を、撹拌下、室温で塩化チオニル(700mL、9.67mol)に添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、塩化チオニルを真空下で除去して濃厚な懸濁液を得、これをトルエン(3×200mL)から共蒸留して灰白色の固体を得た。続いて、この物質をtert-ブタノール(500mL)中に懸濁した。この懸濁液に固体のカリウムtert-ブトキシド(70g、624mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して濃厚な固体を得、これをEtOAc(1.5L)とNaHCO3の飽和水溶液(1L)の間に分配した。有機相を集め、NaHCO3の飽和水溶液(1L)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、所望の生成物(66.7g、74%)を緑色の固体として得た。
上記の代替法1または代替法2に記載されているように調製した、無水THF(90mL)中のtert-ブチル1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(4.8g、21.0mmol)の溶液をN2でフラッシュし、-78℃に冷却し、次いで、LDAの溶液(THF中2M、21mL、42mmol)で処理した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌した。無水THF(30mL)中のヘキサクロロエタン(9.9g、42.0mmol)の溶液を添加し、混合物を徐々に室温まで温め、1.5時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ80g、ヘキサン中0~12%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(4.5g、81%)が淡黄色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.21分、
無水THF(20mL)中の、tert-ブチル2-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(1.0g、3.8mmol)および2-フルオロ-4-ヨードアニリン(0.8g、3.6mmol)の懸濁液をN2でフラッシュし、-78℃に冷却し、LiHMDSの溶液(THF中1M、7.5mL、7.5mmol)で処理した。混合物を徐々に室温まで温め、3時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ40g、ヘキサン中0~12%EtOAc)によって未生成物を精製すると、生成物(1.5g、87%)が黄色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.42分、
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニルクロリド
tert-ブチル2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(0.6g、1.3mmol)に、塩化チオニル(0.9mL、12.8mmol)を加えた後、H2O(23μL)を加えた。フラスコをゴム隔膜で密封し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮乾固して、生成物(0.5g、94%)をベージュ色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.28分、m/z 426.0[M+H]+(混合物の一定分量をMeOHでクエンチした後、対応するメチルエステルとして検出される)。
無水DCM(27mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニルクロリド(460mg、1.07mmol)の溶液を氷浴中で0℃に冷却し、次いで、無水ピリジン(970μL、11.98mmol)で処理し、混合物を15分間撹拌した後、無水DCM(2mL)中の(2-アミノオキシ)エタノール(124mg、1.61mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌し、次いで、DCMで希釈し、1Mクエン酸水溶液でpH3に酸性化した。有機相をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLCによって粗物質を精製して、生成物(181mg、36%)を白色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、4分):rt 2.67分、
0℃の無水THF(20mL)中の2-(アミノオキシ)エタノール(8.41g、109mmol)の溶液に、2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニルクロリド(9.37g、21.8mmol)の無水THF(80mL)中懸濁液および残存トルエンをシリンジで添加した。40分後、UPLC分析は完全な変換を示した。反応混合物をEtOAc(300mL)とH2O(300mL)の間に分配し、二相性混合物を濾過し、有機層を分離した。EtOAc(200mL)で水層を抽出し、有機物を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗固体をEtOAc(40mL、4体積)中に懸濁し、週末にわたって撹拌し、濾過して、所望の生成物(7.45g、73%)を、アニソールから再結晶され得る濃いベージュ色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.01分、
2-((2-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
N2でフラッシュした無水THF(0.5mL)中の、2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド(100mg、0.21mmol、UPLC-MSによる純度71%)、ヨウ化銅(I)(1mg、0.004mmol)、PdCl2(PPh3)2(3mg、0.004mmol)の溶液に、Et3N(21μL、1.49mmol)中のトリメチルシリルアセチレン(32μL、0.23mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をEt2Oで希釈し、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ4g、ヘキサン中20~70%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(25mg、38%)が無色の油状物として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.20分、
MeOH(2.1mL)中の2-((2-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド(100mg、0.23mmol、UPLC-MSによる純度80%)の溶液をK2CO3(35mg、0.25mmol)で処理した。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製して、生成物(15mg、22%)を白色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.93分、
ペルフルオロフェニル2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニルクロリド(0.9g、2.1mmol)の無水DCM(50mL)中溶液を氷浴中で0℃に冷却し、次いで、Et3N(0.8mL、5.4mmol)およびペンタフルオロフェノール(0.6g、3.2mmol)で処理し、1時間撹拌した。1:1 DCM/H2O溶液で混合物を希釈した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、生成物(1.56g、定量的)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.43分、
無水DMF(2.4mL)中のペルフルオロフェニル2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]-ピリジン-3-カルボキシラート(400mg、0.69mmol、UPLC-MSによる純度85%)の懸濁液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(58mg、0.83mmol)およびDIPEA(43μL、2.43mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、残渣を1:1 EtOAc/H2O溶液で希釈した。有機相を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLCによって粗物質を精製すると、生成物(104mg、39%)が灰白色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.03分、
(R)-2-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン
0℃のTHF(135mL)中のN-ヒドロキシフタルイミド(6.6g、40.5mmol)の懸濁液に、トリフェニルホスフィン(10.6g、40.5mmol)および(S)-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール(5mL、40.5mmol)を加えた。内部温度を15℃未満に保ちながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(10.3mL、52.7mmol)を滴加した。添加が完了したら、混合物を室温に加温し、N2下で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCM(50mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ340g、ヘキサン中10~100%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(11.1g、99%)が白色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.06分、
0℃のDCM(22mL)中の(R)-2-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(3.0g、10.8mmol)の懸濁液に、メチルヒドラジン(0.62mL、11.9mmol)を滴加した。得られた混合物を室温に加温し、N2下で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル(20mL)で希釈した。混合物を0.5時間撹拌した後、濾過し、ジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固して、生成物(0.85g、46%)を淡黄色の油状物として得た。
実施例4に記載されているように調製したペルフルオロフェニル2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3--b]ピリジン-3-カルボキシラート(390mg、0.676mmol)のDMF(2mL)中溶液に、DMF(0.5mL)およびDIPEA(24μL、1.350mmol)中の(R)-O-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ヒドロキシルアミン(149mg、1.010mmol)の溶液を添加した。得られた混合物をN2下、室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷冷H2O(50mL)で希釈し、次いで、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物(300mg、82%)を暗赤色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.15分、
MeOH(5mL)中の(R)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド(220mg、0.40mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(39mg、0.20mmol)およびエチレングリコール(13μL、2.40mmol)を添加した。得られた混合物をN2下、室温で0.5時間撹拌した。数滴のEt3Nを反応混合物に添加し、溶媒を真空中で除去した。分取HPLCによって粗生成物を精製して、生成物(47mg、24%)を灰白色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.96分、
実施例4に記載されているように調製したペルフルオロフェニル2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(400mg、0.69mmol)のDMF(2.5mL)中の溶液に、DMF(0.5mL)およびDIPEA(24μL、1.35mmol)中のO-(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(100mg、0.83mmol)の溶液を添加した。得られた混合物をN2下、室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷冷H2O(50mL)で希釈し、次いで、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLC(Reach Separations、UK)によって粗生成物を精製して、生成物(135mg、36%)を白色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、4分):rt 1.95分、
5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
無水DMF(25mL)中の5-メトキシ-7-アザインドール(5.0g、33.7mmol)の溶液を氷浴中で0℃に冷却し、水素化ナトリウム(1.6g、40.5mmol、鉱油中60%)で少しずつ処理した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、ヨードメタン(2.3mL、37.1mmol)で処理し、0℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をH2O(200mL)中に慎重に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3×30mL)および塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物(5.8g、定量的)を淡褐色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、4分):rt 0.91分、
無水DMF(7mL)中の5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(5.5g、46.5mmol)の溶液を氷浴中で0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(10.6g、50.7mmol)で処理した。次いで、反応混合物を室温まで徐々に加温し、1時間撹拌したままにした。得られた混合物を氷浴中で0℃に冷却し、水(200mL)で処理し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を5M NaOH水溶液(68mL)中に懸濁し、50℃で18時間加熱した。反応混合物をEt2O(1×30mL)で洗浄し、pH=1になるまで1M HCl水溶液で慎重に処理すると、ベージュ色の沈殿が形成された。固体を濾過によって集め、濾液がpH中性になるまでH2Oで洗浄し、乾燥させて、生成物(5.9g、85%)をベージュ色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.80分、
氷上で冷却した無水DCM(200mL)中の5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(5.9g、28.6mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(7.3mL、85.8mmol)を15分間にわたって滴加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮して黄色の固体を得、これを氷上で冷却し、次いで、tert-ブタノール(150mL、1.6 mol)で処理した後、カリウムtert-ブトキシド(5.1g、45.8mmol)を添加した。得られた混合物を徐々に室温まで温め、18時間撹拌したままにした。反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAc(50mL)とH2O(50mL)との間に分配し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ120g、DCM中0~3%MeOH)によって粗物質を精製すると、生成物(3.9g、53%)が黄色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.15分、
無水THF(36mL)中のtert-ブチル5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(2.2g、8.6mmol)の溶液をN2でフラッシュし、-78℃に冷却し、次いで、LDAの溶液(THF中2M、8.55mL、17.1mmol)で処理した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。ヘキサクロロエタン(4.1g、17.1mmol)の無水THF(12mL)中溶液を添加し、混合物を徐々に室温まで温め、2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液で混合物を処理し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ120g、ヘキサン中0~10%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(2.4g、95%)がベージュ色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.27分、
無水THF(44mL)中のtert-ブチル2-クロロ-5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(2.4g、8.1mmol)および2-フルオロ-4-ヨードアニリン(1.8g、7.7mmol)の懸濁液をN2でフラッシュし、-78℃に冷却し、LiHMDSの溶液(THF中1M、16.2mL、16.2mmol)で処理した。混合物を徐々に室温まで温め、1.5時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ120g、ヘキサン中0~10%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(3.5g、91%)が淡黄色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、4分):rt 2.59分、
塩化チオニル(5.1mL、69.8mmol)をtert-ブチル2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-エトキシ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(3.5g、7.0mmol)に加えた後、H2O(130μL、7.0mmol)を加えた。フラスコをゴム隔膜で密封し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固すると、生成物(3.6g、55%)がベージュ色の固体として得られ、さらに精製することなく次の工程において使用した。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.31分、m/z 456.0[M+H]+(混合物の一定分量をMeOHでクエンチした後、対応するメチルエステルとして検出される)。
無水DCM(57mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニルクロリド(1.0g、2.2mmol)の溶液を氷浴中で0℃に冷却し、次いで、無水ピリジン(2mL、24.4mmol)で処理し、混合物を5分間撹拌した後、無水DCM(5mL)中の(2-アミノオキシ)エタノール(0.4g、5.4mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。分取HPLCによって粗物質を精製すると、生成物(85mg、13%)がベージュ~黄色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.07分、
N2下の無水THF(4mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニルクロリド(実施例2参照、937mg、2.18mmol)の溶液を撹拌しながら氷水浴中で冷却した。反応混合物を、無水THF(5mL)中の(S)-(+)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタンアミン(256mg、1.95mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.33mL、1.95mmol)の溶液で処理し、18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ40g、ヘキサン中20~80%EtOAc)によって粗残渣を精製すると、生成物(512mg、44.4%)が灰白色の固体として得られ、これをさらに精製することなくその後の工程において使用した。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.10分、
1,4-ジオキサン(5.1mL)中の(S)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-アミノ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド(512mg、0.97mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中の4N HCl(0.61mL、2.42mmol)で処理し、室温で72時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1,4-ジオキサン中4N HCl(0.61mL、2.42mmol)を添加して1,4-ジオキサン(5.1mL)中に残渣を再懸濁し、完了するまで16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を分取HPLCによって精製して、生成物(172mg、36.6%)を凝集性白色固体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.89分、
N2下の無水THF(4mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニルクロリド(実施例2参照、937mg、2.18mmol)の溶液を撹拌しながら氷水浴中で冷却した。無水THF(5mL)中の(R)-(-)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタンアミン(256mg、1.95mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.33mL、1.95mmol)の溶液で反応混合物を処理し、18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ40g、ヘキサン中20~80%EtOAc)によって精製すると、生成物(442mg、38.5%)が灰白色の固体として得られ、これをさらに精製することなくその後の工程において使用した。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.10分、
(R)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-アミノ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド(442mg、0.84mmol)の1,4-ジオキサン(4.4mL)中溶液を、1,4-ジオキサン中の4N HCl(0.52mL、2.1mmol)で処理し、室温で72時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1,4-ジオキサン中4N HCl(0.52mL、2.1mmol)を添加して、残渣を1,4-ジオキサン(4.4mL)中に再懸濁し、完了するまで16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を分取HPLCによって精製して、生成物(156mg、38%)を凝集性白色固体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.89分、
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニルクロリド(0.50g、1.16mmol)の1,4-ジオキサン(2.3mL)中懸濁液をN2下、氷/水浴上で撹拌し、1,4-ジオキサン中0.5M NH3(2.7mL、1.33mmol)を5分間にわたって滴加した。さらなる1,4-ジオキサン(2.3mL)を添加し、反応混合物を室温まで温めながら次の18時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ20g、ヘキサン中20~100%EtOAC)によって粗物質を精製すると、生成物(39.1mg、9%)が灰白色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.97分、
工程1: 2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナートベンゼン
ジクロロメタン(200mL)および水(150mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(15.00g、63.3mmol)の急速に撹拌された混合物に、チオホスゲン(8.0g、69.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空下で溶媒を除去して、表題化合物をベージュ色固体として得た(17.1g、96.8%)。
15%w/w水酸化ナトリウム(150mL)の溶液を2-(2-クロロピリジン-3-イル)アセトニトリル(10.0g、62.3mmol)に添加した。混合物を還流で1時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物をさらに0~5℃に冷却し、次いで、濃HCl(約60mL)でpH1に酸性化した。懸濁液を氷浴中で1時間静置した。形成された沈殿物を濾過によって回収し、冷水、次いで冷2-プロパノール(100mL×2)で洗浄した。固体を真空中で乾燥させると、表題化合物が灰白色の固体(10.6g、99%)として得られた。
-15℃に冷却したジイソプロピルアミン(0.82mL、5.8mmol)の無水THF(5mL)中撹拌溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2.3mL、5.8mmol)をゆっくり添加し、フラスコの温度を-10℃~0℃に維持した。得られた混合物を室温で15分間撹拌した後、0℃に冷却した。このようにして形成されたLDAを、0℃で無水THF(10mL)中の2-(2-クロロピリジン-3-イル)酢酸(500mg、2.9mmol)の急速に撹拌された懸濁液に添加した。得られた明黄色の懸濁液を0℃で15分間撹拌した。次いで、2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナートベンゼン(814mg、2.9mmol)の無水THF(10mL)中溶液を反応混合物(褐色の懸濁液)に添加し、18時間65℃に加熱した。反応混合物を冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた粗生成物をTHF中に再溶解し、0℃に冷却し、10%酢酸水溶液(10mL)をゆっくり添加した。褐色の固体が発生するまでアセトニトリル(5mL)をゆっくり添加し、濾過によって固体を単離し、エーテルおよびアセトニトリルで洗浄して表題化合物を得た。
丸底フラスコに、窒素下の無水THF(10mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(0.150g、0.4mmol)、ヨウ化銅(3mg、0.02mmol)ビス(トリフェニル)パラジウム(II)ジクロリド(12mg、0.02mmol)を投入した。フラスコを脱気し、窒素で3回フラッシュした。次いで、0.4mLのトリエチルアミン中に溶解されたトリメチルシリルアセチレン(0.040g、0.4mmol)を10分間にわたって非常にゆっくり添加した。懸濁液を15時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(150mL)中に注ぎ入れ、水(3×50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ12g、DCM中0~10%MeOH)によって精製すると、生成物が淡褐色の油状物(90mg、65%)として得られた。LC/MS:[M+1]385.1。
2-((2-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)アミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(0.090g、0.2mmol)、メタノール(5mL)およびTHF(1mL)を丸底フラスコに投入し、炭酸カリウム(0.065g、0.5mmol)を得られた懸濁液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その時点で、TLCおよびLC/MSの両方が反応の完了を示した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、化合物を褐色の固体として得た(60mg、82%)。さらに精製することなく、次の反応においてこれを使用した。LC/MS:312.3[M+1]。
DMF(4mL)中の、2-((4-エチニル-2-フルオロフェニル)アミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(0.060g、0.2mmol)、O-(2-(ビニルオキシ)エチル)ヒドロキシルアミン(0.03g、0.3mmol)、HATU(0.11g、0.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(66ul、0.4mmol)をマイクロ波バイアルに投入した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。減圧下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(4gのシリカ、DCM中0~5%MeOH)によって残渣を精製すると、生成物が黄色の固体(35mg、46%)として得られた。LC/MS:398.2[M+1]。
2-((4-エチニル-2-フルオロフェニル)アミノ)-N-(2-(ビニルオキシ)エトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド(0.03g、0.1mmol)、エタノール(3mL)および2N HCl(1mL)を丸底フラスコに投入し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、水性の残渣を1N NaOH溶液でpH7に中和し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー(4g、ジクロロメタン中0~10%メタノール)によって残渣を精製すると、生成物が淡黄色の固体(13mg、43%)として得られた。
工程1: (3-フルオロ-4-イソチオシアナートフェニル)(メチル)スルファン
DCM(60mL)および水(40mL)中の2-フルオロ-4-(メチルスルファニル)アニリン(5.00g、31.8mmol)の急速に撹拌された混合物にチオホスゲン(5.48g、47.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を黄色の固体として得た(5g、78.9%)。
-15℃に冷却された無水THF(10mL)中のジイソプロピルアミン(1.65mL、11.7mmol)の撹拌された溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、4.80mL、12.0mmol)を-10℃~0℃でゆっくり添加した。得られた混合物を室温で15分間撹拌した後、0℃に冷却した。このようにして形成されたLDAの溶液を、0℃で無水THF(20mL)中の2-(2-クロロピリジン-3-イル)酢酸(1.00g、5.8mmol)の急速に撹拌された懸濁液に添加した。LDA溶液の添加が完了したら、得られた明黄色の懸濁液を0℃で15分間撹拌した。次いで、(3-フルオロ-4-イソチオシアナートフェニル)(メチル)スルファン(1.63g、8.2mmol)の無水THF(10mL)中の溶液を反応混合物に添加し、18時間65℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた褐色のゴムをTHF中に再溶解し、0℃に冷却し、10%酢酸水溶液10mLをゆっくり添加した。黄色の固体が発生するまでアセトニトリル(5mL)をゆっくり添加し、固体を濾過によって単離し、エーテルおよびアセトニトリルで洗浄すると、表題化合物が黄色の固体(546mg、20%)として得られた。
2-(2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(0.100g、0.1mmol)、O-(2-(ビニルオキシ)エチル)ヒドロキシルアミン(25mg、0.2mmol)、HATU(0.085g、0.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(52ul、0.3mmol)およびDMF(4mL)をバイアルに投入した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて淡黄色の固体(88mg)を得て、さらに精製することなくこれを使用した。LC/MS:[M+1]420.0。
N-(2-(ビニルオキシ)エトキシ)-2-(2-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニルアミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド(0.088g)、エタノール(2mL)および2N HCl(2mL)をマイクロ波反応バイアルに投入した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、pHを8-10に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(4gシリカ、0~5%MeOH/DCM)によって残渣を精製した。生成物画分を集め、真空中で溶媒を除去した。分取TLC(5%MeOH/DCM)によって残渣を再び精製し、乾燥させて淡黄色の固体(12mg、24%)を得た。
工程1: (2-クロロピリジン-3-イル)メタノール
窒素雰囲気下、0℃の2-クロロニコチン酸メチル(25g、145.71mmol)の無水THF(250mL)中の撹拌された溶液に、固体の水素化アルミニウムリチウム(11.06g、291.41mmol)を少量ずつ20分間にわたって添加し、内部温度を5℃未満に維持した。得られた灰色の懸濁液を50℃に2時間加熱した後、16時間にわたって撹拌しながら室温に冷却させた。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、硫酸ナトリウム水溶液の飽和溶液を慎重に添加することによってクエンチし、懸濁液を形成した。混合物をセライトのパッドに通し、続いてパッドを酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル(500mL)および洗浄された水(250mL)で希釈した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗生成物を褐色の油状物として得た。ヘキサン中の酢酸エチル(10~40%)の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を淡褐色の固体として得た(7.13g、34.1%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.60分、
内部温度を5℃未満に維持するように注意しながら、塩化メタンスルホニル(7.70mL、99.380mmol)を、(2-クロロピリジン-3-イル)メタノール(7.134g、49.960mmol)およびEt3N(13.85mL、99.380mmol)のジクロロメタン(50mL)中撹拌溶液に0℃で滴加した。添加が完了したら、反応混合物を撹拌しながら2時間周囲温度に加温した。反応混合物を水(200mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、所望の生成物を褐色の油状物として得た(12.02g、100%)。さらに精製することなく、この物質を次の工程で使用した。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.79分、
(2-クロロピリジン-3-イル)メチルメタンスルホナート(12.02g、54.24mmol)のDMF(50mL)中溶液に、シアン化ナトリウム(7.98g、162.77mmol)を室温で一度に添加し、得られた混合物を同じ温度で2時間撹拌した。次いで、水(200mL)中に反応物を注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗生成物を得、ヘキサン中酢酸エチル(10~30%)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによってこれを精製すると、所望の生成物が淡褐色の固体(5.34g、64.5%)として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.73分、
2-(2-クロロピリジン-3-イル)アセトニトリル(5.34g、34.97mmol)を15%(w/w)NaOH水溶液(50mL)中に溶解し、得られた溶液を周囲温度で60分間撹拌した。次いで、反応物を濃塩酸でpH=1に酸性化し、ベージュ色の沈殿を形成し、これを濾過によって回収し、水(2×25mL)で洗浄し、40℃で真空下のオーブン中で乾燥させて、所望の生成物をベージュ色の固体として得た(5.57g、92.8%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.66分、
ジクロロメタン(120mL)中のN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(7.36g、35.69mmol、)の冷却された溶液に、0℃でDMAP(3.17g、25.96mmol)、続いて2-(2-クロロピリジン-3-イル)酢酸(5.57g、32.45mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。次いで、tert-ブタノール(9.3mL、97.337mmol)を反応物に添加し、12時間撹拌しながら、得られた混合物を室温に加温した。次いで、反応物を蒸発乾固させて残渣を得、これをジエチルエーテル(400mL)中に溶解した。次いで、セライトのパッドを通してエーテル溶液を濾過し、これをジエチルエーテル(2×200mL)で洗浄した。合わせた濾液を、1M NaOH水溶液(300mL)、2N HCl水溶液(300mL)、水(300mL)および塩水(200mL)で順次洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗生成物を残渣として得た。ヘキサン中酢酸エチル(5-20%)の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物をベージュ色の固体として得た(5.25g、71.0%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=1.08分、
tert-ブチル2-(2-クロロピリジン-3-イル)アセタート(5.05g、22.16mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(2.24g、23.27mmol、1.05当量)を添加し、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナートベンゼン(6.18g、22.16mmol、1当量)を反応物に添加し、得られた溶液を30分間撹拌した。次いで、混合物を還流しながら16時間撹拌した後、室温に冷却し、酢酸エチル(300mL)と水(300mL)とに分配した。水層を集め、酢酸エチル(300mL)で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製すると、所望の生成物がベージュ色の固体(8.49g、78.3%)として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=1.54分、
tert-ブチル2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(1.00g、2.13mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液をジオキサン(20mL)中4N HClで処理し、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮乾固して油状物を得、これをジクロロメタン(2×25mL)と共蒸留して、所望の生成物を黄色の固体として得た(1.04g、100%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=1.24分、
DMF(15mL)とDMSO(15mL)の混合物中の、2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(1.5g、3.62mmol、1当量)、HATU(1.9g、5.07mmol、1.4当量)およびピリジン(0.59mL、7.24mmol、2当量)の撹拌溶液に、2-アミノオキシエタノール(0.56g、7.24mmol、2当量)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。水(100mL)中に反応物を注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を残渣として得た。分取HPLCによる精製によって、所望の生成物(209mg、12%)が淡黄色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.11分、
工程1: (R)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
DMF中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸の磁気で撹拌された混合物に、HATUおよびTEAを添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。次いで、(R)-O-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ヒドロキシルアミンを反応物に添加し、得られた混合物を室温で15時間撹拌した。水(30mL)中に反応混合物を注ぐと、黄色沈殿が得られ、これを濾過によって回収した。得られた固体を水(2×25mL)で洗浄し、真空下40℃で乾燥させて、粗生成物を黄色の固体として得て(0.27g)、これを次の工程において直接使用した。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.17分、m/z 544.0[M+H]+
MeOH(10mL)およびエチレングリコール(140□L)中の(R)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド(270mg、0.50mmol)の溶液をp-トルエンスルホン酸一水和物(41mg、0.21mmol)で処理し、得られた混合物を15時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をゴムとして得、これを分取HPLCによって精製すると、灰白色の固体(70mg)として所望の生成物が得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.96分、
工程1: 2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)メタノール
無水テトラヒドロフラン(120mL)中のメチル2-クロロ-6-メチルピリジン-3-カルボキシラート(10g、53.88mmol)の冷却された溶液を水素化アルミニウムリチウム(4.09g、107.75mmol)で処理し、内部温度を10℃未満に維持するように注意しながら、20分間にわたって少しずつ添加した。添加が完了したら、反応混合物を50℃で12時間撹拌した。次いで、反応物を氷水浴中で冷却し、Na2SO4の飽和水溶液(100mL)の添加によってクエンチして懸濁液を形成し、セライトのパッドを通してこれを濾過し、酢酸エチル(2×300mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させて淡橙色の油状物を得、ヘキサン中酢酸エチル(0~40%)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによってこれを精製すると、淡黄色の油状物(5.5g、65%)として所望の生成物が得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.70分、
内部温度を5℃未満に維持するように注意しながら、塩化メタンスルホニル(5.4mL、69.8mmol)を、ジクロロメタン(52mL)中の(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)メタノール(5.5g、34.9mmol)およびEt3N(9.7mL、69.8mmol)の溶液に0℃で滴加した。添加が完了したら、反応混合物を撹拌しながら2時間室温に加温した後、水(200mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×250mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が褐色の油状物(7.9g、96%)として得られ、さらに精製することなく次の工程において直接使用した。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.86分、
DMF(48mL)中の(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)メチルメタンスルホナート(7.9g、33.5mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム(4.9g、100.5mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応物を水(250mL)中に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を残渣として得て、これをヘキサン中酢酸エチル(0~30%)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が淡黄色の固体(3.2g、58%)として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.84分、
15%(w/w)NaOH水溶液(32mL)中の2-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)アセトニトリル(3.2g、19.2mmol)の撹拌溶液を還流して30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃HClでpH=1に酸性化してベージュ色沈殿を得て、濾過によってこれを集め、水(2×50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると、ベージュ色の固体として所望の生成物が得られた(3.2g、90%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.76分、
0℃のジクロロメタン(72mL)中のN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(3.9g、18.92mmol)の撹拌された溶液に、DMAP(1.7g 13.76mmol)、続いて2-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)酢酸(3.2g、17.2mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。次いで、tert-ブタノール(4.9mL、51.6mmol)を反応物に添加し、得られた混合物を16時間にわたって撹拌しながら室温に加温した。次いで、反応物を蒸発乾固して残渣を得、ジエチルエーテル(400mL)中に溶解し、セライトのパッドに通し、ジエチルエーテル(2×200mL)で洗浄した。合わせた濾液を1M NaOH水溶液(300mL)、2N HCl水溶液(300mL)、水(300mL)および塩水(200mL)で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中酢酸エチル(0~30%)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製すると、所望の生成物が淡黄色の油状物(3.03g、73%)として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.14分、
テトラヒドロフラン(250mL)中のtert-ブチル2-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)アセタート(3.03g、12.5mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、ナトリウムtert-ブトキシド(1.26g、13.13mmol)を添加した。黄色の溶液が形成され、これを室温で15分間撹拌した。次いで、2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナートベンゼン(3.5g、12.5mmol)を添加し、溶液を30分間撹拌した。溶液は淡褐色になった。最後に、混合物を還流して一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(300mL)と水(300mL)の間に分配した。有機相を集め、水層を酢酸エチル(300mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製すると、黄色の固体(2.5g、42%)として所望の生成物が得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=1.56分、
ジクロロメタン(5.5mL)中のtert-ブチル2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(0.26g、0.54mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.55mL、7.18mmol)を添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して残渣を得、これをトルエン(3×50mL)から共蒸留して、所望の生成物を黄色の固体として得た(0.24g、100%)。UPLC-MS(酸性法、4分):rt=2.15分、
無水テトラヒドロフラン(14mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(0.24g、0.56mmol)の溶液に、PyBOP(0.41mg、0.78mmol)、その後Et3N(0.23mL、1.68mmol)を添加し、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。次いで、2-(アミノオキシ)エタン-1-オール(65mg、0.84mmol)を反応物に添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。水(50mL)を反応物に添加して、二相性混合物を形成した。水相を集め、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取HPLCによって粗物質を精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た(115mg、42%)。UPLC-MS(酸性法、4分):rt=1.84分、
工程1: (2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)メタノール
0℃のTHF(50mL)中のメチル2-クロロ-6-メトキシニコチナート(5.0g、24.8mmol)の溶液に、温度を10℃未満に保つように注意しながら、水素化アルミニウムリチウム(1.88g、49.6mmol)を少しずつ添加した。添加が完了したら、反応混合物を50℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液(50mL)の慎重な添加によってクエンチした。得られた懸濁液を20分間撹拌した後、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、所望の生成物を黄橙色の油状物として得た(3.82g、89%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.83分、
0℃のジクロロメタン(90mL)中の(2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(3.82g、22.0mmol)の撹拌された溶液に塩化メタンスルホニル(3.4mL、44.0mmol)を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)中に注ぎ、二相性溶液を得た。有機相を集め、水相をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、所望の生成物を橙色の固体として得た(4.26g、77%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=1.13分、
DMF(17mL)中の(2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチルメタンスルホナート(4.26g、16.9mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム(2.48g、50.7mmol)を5分間にわたって少しずつ添加し、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。水(100mL)中に反応物を注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(2×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。ジクロロメタン中メタノール(0~5%)の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、所望の生成物を白色固体として得た(1.75g、57%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.96分、
15%w/w NaOH水溶液(16mL)中の2-(2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)アセトニトリル(1.75g、9.5mmol)の懸濁液を60℃で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸でpH=1に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって集め、水(2×20mL)で洗浄した後、40℃で真空下で乾燥させると、所望の生成物が白色固体(1.50g、78%)として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.84分、
tert-ブタノール(15mL)中の2-(2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)酢酸(1.34g、6.65mmol)の懸濁液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.3mL、9.97mmol)、続いてDMAP(0.082g、0.67mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させて残渣を得て、これを水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得て、ヘキサン中酢酸エチル(20~80%)の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製すると、所望の生成物が淡黄色の油状物として得られた(1.27g、69%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=1.21分、
tert-ブチル2-(2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)アセタート(1.0g、3.88mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(0.41g、4.27mmol)をマイクロ波バイアルに加えた後、THF(35mL)を加え、得られた混合物を5分間撹拌した。次いで、THF(5mL)中の2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナートベンゼン(1.11g、3.88mmol)の溶液をマイクロ波バイアルに加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、フッ化セシウム(0.295g、1.94mmol)をバイアルに添加し、反応混合物をマイクロ波照射下90℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させて粗生成物を得、ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た(0.564g、30%)。UPLC-MS(酸性法、4分):rt=2.95分、
ジクロロメタン(3mL)中のtert-ブチル2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6-メトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(0.050g、0.10mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を添加した。得られた混合物をN2雰囲気下、室温で6時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、トルエン(2×10mL)と共蒸留すると、所望の生成物が黄色の固体(0.44g、100%)として得られ、さらに精製することなく次の工程においてこれを使用した。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=1.35分、m/z 445.0[M+H]+
THF(2mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6-メトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(0.050g、0.11mmol)の懸濁液に、PyBOP(0.078g、0.15mmol)およびトリエチルアミン(0.05mL、0.33mmol)を加えた。得られた混合物をN2雰囲気下、室温で30分間撹拌した。THF(0.1mL)中の2-(アミノオキシ)エタノール(0.011mL、0.15mmol)の溶液を添加し、反応混合物をN2雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗生成物を得、分取HPLCによってこれを精製して、所望の生成物を灰白色の固体として得た(0.023g、22%)。UPLC-MS(酸性法、4分):rt=2.10分、
工程1: (2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)メタノール
無水THF(5mL)中のメチル2-クロロ-5-メトキシニコチナート(0.5g、2.48mmol)の溶液を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(0.19g、4.96mmol)で少しずつ処理した。添加が完了したら、混合物を50℃に1時間加熱した。次いで、混合物を0℃に冷却し、硫酸ナトリウムの水溶液で処理し、得られた混合物を周囲温度で0.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。酢酸エチル(2×20mL)でパッドを洗浄し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン中メタノール(0~5%)の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が褐色の油状物(0.368g、86%)として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.72分、
(2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(2.74g、15.84mmol)の無水ジクロロメタン(60mL)中溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(4.42mL、31.67mmol)塩化メタンスルホニル(2.45mL、31.67mmol)で順次処理し、得られた混合物を撹拌しながら1時間にわたって周囲温度までゆっくり加温した。水(30mL)で混合物を希釈し、ジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を褐色の油状物として得た(3.99g、100%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.87分、
無水DMF(1mL)中の(2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)メチルメタンスルホナート(200mg、0.80mmol)の溶液をシアン化ナトリウム(117mg、2.39mmol)で処理し、得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)および塩水(5mL)で順次洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン中メタノール(0~4%)の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た(89mg、61%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.86分、
15%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液(11.9mL)中の2-(2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)アセトニトリル(1.19g、6.55mmol)の懸濁液を100℃で2時間撹拌しながら加熱し、透明な溶液を得た。次いで、反応混合物を5℃(氷浴)に冷却し、溶液が酸性(pH=1)になるまで1M塩化水素水溶液で慎重に処理すると、灰白色の沈殿物が形成された。固体を濾過によって集め、濾液がpH中性になるまで水で洗浄した。次いで、固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物をベージュ色の固体として得た(1.18g、89%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.78分、
tert-ブタノール(10.9mL)中の2-(2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)酢酸(980mg、4.80mmol)の懸濁液を、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.67mL、7.28mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(59mg、0.48mmol)で順次処理し、得られた混合物を50℃で2時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮して残渣を得て、これを酢酸エチル(20mL)中に溶解した。溶液を水(20mL)で洗浄し、水相を酢酸エチル(120mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を油状物として得、ヘキサン中酢酸エチル(0~15%)の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、所望の生成物を黄色の油状物として得た(990mg、79%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=1.16分、
無水THF(2mL)中のtert-ブチル2-(2-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル)アセタート(50mg、0.194mmol)の溶液をナトリウムtert-ブトキシド(20mg、0.213mmol)で処理し、得られた混合物を周囲温度で5分間撹拌した。次いで、2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナートベンゼン(54mg、0.194mmol)の無水THF(0.5mL)中溶液を反応物に添加し、得られた混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した後、マイクロ波照射下で90℃で2時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮して粗生成物を油状物として得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ12g、ヘキサン中0~7%酢酸エチル)によってこれを精製した後、得られた固体をヘキサンで粉砕すると、淡黄色の固体(33mg、34%)として所望の生成物が得られた。UPLC-MS(酸性法、4分):rt=2.84分、
ジクロロメタン(25mL)中のtert-ブチル2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-メトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(385mg、0.77mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(2.5mL)で処理し、得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮して油状物を得、これをトルエン(2×20mL)から共蒸留して、所望の生成物を黄色の固体として得た(342mg、100%)。UPLC-MS(酸性法、4分):rt=2.14分、
THF(15mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-メトキシチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(342mg、0.77mmol)の懸濁液をPyBOP(546mg、1.05mmol)およびトリエチルアミン(0.32mL、2.31)で順次処理し、得られた混合物を周囲温度で0.5時間撹拌した。(2-アミノオキシ)エタノール(81mg、1.05mmol)を反応物に添加し、得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCによって精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た(131mg、34%)。UPLC-MS(酸性法、4分):rt=1.85分、
工程1: (2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)メタノール
無水THF(4mL)中のメチル2-クロロ-5-フルオロニコチナート(100mg、0.53mmol)の溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(120mg、3.17mmol)で5分間にわたって少しずつ処理し、得られた混合物を70℃で15分間加熱した。次いで、メタノール(0.8mL)を15分間にわたって滴加すると、かなりの発泡が生じ、得られた混合物を70℃で30分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)で処理した。酢酸エチル(5mL)を添加し、二相性混合物を得て、これを30分間撹拌した。有機相を集め、水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。次いで、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を橙色のガラスとして得た(84mg、99%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.73分、
無水ジクロロメタン(5mL)中の(2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)メタノール(225mg、1.39mmol)の溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.39mL、2.78mmol)、その後塩化メタンスルホニル(0.22mL、2.78mmol)で処理した。次いで、得られた混合物を周囲温度まで徐々に加温し、1時間撹拌した。混合物を水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を褐色の油状物として得た(335mg、100%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.88分、
無水DMF(20.6mL)中の(2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)メチルメタンスルホナート(4.93g、20.6mmol)の溶液をシアン化ナトリウム(3.0g、61.7mmol)で処理し、得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をH2O(50mL)および塩水(50mL)で順次洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、ヘキサン中ジクロロメタン(0~80%)の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製すると、所望の生成物が淡褐色の油状物(1.38g、39%)として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.84分、
15%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液(13.8mL)中の2-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)アセトニトリル(1.38g、8.09mmol)の懸濁液を100℃で0.5時間撹拌しながら加熱し、透明な溶液を得た。次いで、反応混合物を5℃(氷浴)に冷却し、溶液が酸性(pH=1)になるまで1M塩化水素水溶液で慎重に処理すると、灰白色の沈殿物が形成された。固体を濾過によって集め、濾液がpH中性になるまでH2Oで洗浄した。次いで、固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物を灰白色の固体として得た(1.22g、80%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=0.75分、
tert-ブタノール(17mL)中の2-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)酢酸(1.22g、6.43mmol)の懸濁液を、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.22mL、9.65mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(82mg、0.643mmol)で順次処理し、得られた混合物を撹拌しながら50℃で1.5時間加熱した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル(20mL)中に溶解した。得られた溶液を水(20mL)および塩水(20mL)で順次洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を油状物として得、ヘキサン中の酢酸エチル(0~10%)の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た(1.25g、79%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=1.16分、
無水THF(34mL)中のtert-ブチル2-(2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)アセタート(1.15g、4.68mmol)の溶液をナトリウムtert-ブトキシド(0.49g、5.148mmol)で処理し、得られた混合物を周囲温度で10分間撹拌した。次いで、無水THF(6mL)中の2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナートベンゼン(1.31g、4.68mmol)の溶液を反応物に添加し、得られた混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した後、マイクロ波照射下で90℃で2時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮して油状物を得て、ヘキサン中酢酸エチル(0~5%)の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、所望の生成物を白色の固体として得た(1.39g、56%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=1.63分、
ジクロロメタン(80mL)中のtert-ブチル2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-フルオロイルチエノ(fluoroythieno)[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシラート(1.39g、2.85mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(8mL)で処理し、得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮して油状物を得、これをトルエン(2×20mL)から共蒸留して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た(1.22g、99%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=1.30分、
THF(20mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-フルオロチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(500mg、1.16mmol)の懸濁液をPyBOP(822mg、1.58mmol)およびトリエチルアミン(0.49mL、3.48mmol)で順次処理し、得られた混合物を周囲温度で0.5時間撹拌した。次いで、(2-アミノオキシ)エタノール(122mg、1.58mmol)を反応物に添加し、得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、分取HPLCによってこれを精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た(115mg、20%)。UPLC-MS(酸性法、2分):rt=1.19分、
DMF(20mL)中の2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナトベンゼン(2.0g、7.16mmol)、3-オキソ吉草酸メチル(0.9mL、7.16mmol)の溶液を室温で撹拌し、K2CO3(2.0g、14.33mmol)を加えた。撹拌を4.5時間維持した後、クロロアセトン(10.6mL、7.16mmol)を加え、これをさらに18時間続けた。反応をH2O(150mL)で停止し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(150mL)で洗浄し、NaSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ40g、ヘキサン中5~30%EtOAC)で精製して、生成物(2.2g、67.3%)をオフホワイト固体で得た。
表題材料を、実施例1に概略を示した4置換チオフェンのための一般手順に従い、2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナトベンゼン(2.0g、7.16mmol)、4-メチル-3-オキソペンタン酸エチル(1.2mL、7.16mmol)、DMF(20mL)、K2CO3(2.0g、14.33mmol)、およびクロロアセトン(0.6mL、7.16mmol)を用いて合成した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ40g、ヘキサン中5~30%EtOAC)による精製後に、綿状(flocculant)白色固体(2.4g、69.3%)として単離した。
表題材料を、実施例1に概略を示した4置換チオフェンのための一般手順に従い、2-フルオロ-4-ヨード-1-イソチオシアナトベンゼン(1.0g、3.6mmol)、アセト酢酸エチル(0.5mL、3.6mmol)、DMF(10mL)、K2CO3(1.0g、7.2mmol)、およびクロロアセトン(0.3mL、3.6mmol)を用いて合成した。生成物を後処理後に橙色固体(1.6g、99%)として単離し、それ以上精製せずに用いた。
5-アセチル-4-エチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)チオフェン-3-カルボン酸メチル(1.8g、4.02mmol)、THF(72mL)、MeOH(24mL)、H2O(48mL)の溶液を室温で撹拌し、1M LiOH(24.1mL、24.1mmol)で処理した。還流濃縮器を取り付け、反応混合物を50℃で18時間撹拌した。冷却した混合物を1M HClで酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(150mL)で洗浄し、NaSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。粗製固体をDCMで粉砕して生成物(1.75g、定量的)を得、それ以上精製せずに用いた。
表題材料を、実施例4の合成において概略を示したエステル加水分解のための一般手順に従い、5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸エチル(2.0g、4.2mmol)、THF(75.7mL)、EtOH(25.2mL)、H2O(50.5mL)および1M LiOH(25.2mL、25.2mmol)を用いて合成した。褐色粗製固体をアセトンでの粉砕により精製し、生成物をオフホワイト固体(1.0g、54.6%)で得た。
表題材料を、実施例4に概略を示したエステル加水分解のための一般手順に従い、5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸エチル(1.6g、3.6mmol)、THF(64mL)、EtOH(21.3mL)、H2O(42.8mL)および1M LiOH(21.3mL、21.3mmol)を用いて合成した。褐色粗製固体をアセトンでの粉砕により精製し、生成物を褐色固体(0.8g、68.7%)で得た。
Reacti-Vial(商標)中の5-アセチル-4-エチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)チオフェン-3-カルボン酸(200mg、0.46mmol)、HATU(340mg、0.92mmol)、DMF(4.45mL)の溶液をDIPEA(0.15mL、0.92mmol)で処理した。Reacti-Vial(商標)を密封し、反応混合物を50℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却し、2-(アミノオキシ)エタノール(48μl、0.69mmol)を加えた。Reacti-Vial(商標)を再度密封し、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を分取HPLCで精製して、生成物(28mg、12.3%)をオフホワイト/黄色固体で得た。
表題材料を、実施例9に概略を示したアミドカップリングのための一般手順に従い、5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸(100mg、0.22mmol)、HATU(170mg、0.44mmol)、DMF(2.2mL)、DIPEA(70μl、0.44mL)、および2-(アミノオキシ)エタノール(23μl、0.33mL)を用いて合成した。反応混合物を分取HPLCで精製して、生成物(9.0mg、7.9%)を淡黄色/オフホワイト固体で得た。
表題材料を、実施例9の合成において概略を示したアミド合成のための一般手順に従い、5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸(100mg、0.22mmol)、HATU(170mg、0.44mmol)、DMF(2.2mL)、DIPEA(70μl、0.44mL)、およびピリジン(0.25mL)中のO-シクロプロピルメチル-ヒドロキシルアミド塩酸塩(41mg、0.33mL)の溶液を用いて合成した。反応混合物を分取HPLCで精製して、生成物(7.2mg、7.8%)を淡黄色/オフホワイト固体で得た。
表題材料を、実施例9の合成において概略を示したアミド合成のための一般手順に従い、5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸(100mg、0.22mmol)、HATU(170mg、0.44mmol)、DMF(2.2mL)、DIPEA(70μl、0.44mL)、および1,4-ジオキサン中0.5M NH3(0.67mL、0.33mmol)を用いて合成した。反応混合物を分取HPLCで精製して、生成物(13.4mg、13.4%)をオフホワイト固体で得た。
Reacti-Vial(商標)中の5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸(400mg、0.95mmol)、PyBOP(631mg、1.21mmol)、THF(4.8mL)の溶液をトリエチルアミン(0.16mL、1.12mmol)で処理し、密封し、室温で30分間撹拌した。次いで、2-(アミノオキシ)エタノール(106mg、1.38mmol)を加え、Reacti-Vial(商標)を再度密封し、撹拌を18時間続けた。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、H2O(100mL)および食塩水(100mL)で逐次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製して、生成物(103mg、22.6%)を黄色固体で得た。
工程1: (S)-5-アセチル-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド
THF(12.5mL)中の5-アセチル-4-エチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)チオフェン-3-カルボン酸(1.00g、2.39mmol)、PyBOP(1.61g、3.10mmol)およびEt3N(0.4mL、2.87mmol)の溶液を室温で30分間撹拌し、次いで(S)-(+)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタンアミン(0.47g、3.59mmol)で処理し、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(30mL)に溶解し、水(30mL)と、次いで食塩水(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ40g、ヘキサン中0~35%EtOAc)で精製して、所望の生成物をオフホワイト固体(0.87g、69%)で得た。
1,4-ジオキサン(5mL)中の(S)-5-アセチル-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド(0.64g、1.20mmol)の溶液を1,4-ジオキサン中4M HCl(0.75mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。生じた沈澱をろ過し、1,4-ジオキサン、Et2OおよびEtOHで洗浄して、生成物(0.351g、59%)をオフホワイト固体で得た。
工程1: (R)-5-アセチル-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド
THF(12.5mL)中の5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸(1.00g、2.39mmol)の溶液に、Et3N(0.4mL、2.87mmol)およびPyBOP(1.62g、3.11mmol)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌した後、(R)-(-)-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)メチルアミン(471mg、3.59mmol)をTHF(0.5mL)中の溶液として加えた。反応混合物を4時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を分離させ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ40g、ヘキサン中20~30%EtOAc)で精製して、生成物(969mg、76%)を淡紫色固体で得た。
ジオキサン(5mL)中の(R)-5-アセチル-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド(417mg、0.783mmol)の溶液にジオキサン中4N HCl(0.49mL、1.96mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、沈澱が生成した。固体材料をろ過し、Et2Oで洗浄して、生成物(331mg、86%)を淡紫色固体で得た。
工程1: (R)-3-(5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
前述の一般合成実施例に従い、表題化合物を適切な出発中間体および試薬を用いて調製した。m/z: 600.2 [M-1]+。
丸底フラスコにジクロロメタン(8mL)中の(R)-3-(5-アセチル-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.062g、0.1mmol)を加え、ジオキサン中4M塩化水素(0.26mL、1.0mmol)を滴加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応は、さらなる酸(0.13mL)の添加後も50%しか完了していなかった。生成した固体を遠心分離により単離し、ジクロロメタンで3回洗浄し、凍結乾燥器で乾燥して、表題化合物を淡いサーモンピンクの固体で得た(19mg、37%)。
表題化合物を実施例14の2段階手順により調製した。
表題化合物を実施例14の2段階手順により調製した。m/z 488.1 [M+1]+。
工程1: 2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)アニリン
N2雰囲気下、-78℃に冷却した、無水THF(33mL)中の4-ブロモ-2-フルオロアニリン(5.00g、26.31mmol)の溶液に、n-BuLi(ヘキサン中1.6M、65.75mL、105.25mmol)を、内部温度を-60℃以下に維持しながら、20分かけて滴加した。次いで、冷却浴を取り除き、内部温度が0℃に達した時点で、氷冷2M HCl(150mL)を混合物に加え、10分間激しく撹拌した。有機相を分離させ、水(100mL)および飽和NaHCO3溶液(100mL)で洗浄した。水相をDCM(4×100mL)でさらに抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液(2×200mL)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ80g、ヘキサン中0~10%EtOAC)で精製して、生成物(2.71g、56%)を赤褐色油状物で得た。
N2雰囲気下、0℃に冷却した三頚フラスコ中、アセトニトリル(77mL)中の臭化銅(II)(6.53g、29.25mmol)の溶液に、亜硝酸tert-ブチル(90%、3.2mL、24.03mmol)を滴加した。混合物を0℃で20分間撹拌した後、固体2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル(5.00g、20.89mmol)をN2気流下、漏斗を用いて少しずつ加えた。混合物をN2雰囲気下、0℃でさらに30分間撹拌し、次いで2M HCl水溶液(250mL)とEtOAc(200mL)との間で分配した。水相をEtOAc(4×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ120g、ヘキサン中0~100%DCM)で精製して、生成物(3.85g、61%)を淡褐色固体で得た。
Reacti-Vial(商標)中、無水トルエン(24mL)中のPd2(dba)3(91mg、0.098mmol)およびBINAP(124mg、0.199mmol)の溶液にN2を1分間通気した後、無水トルエン(2mL)で希釈した2-ブロモ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル(600mg、1.979mmol)、Cs2CO3(904mg、2.774mmol)、および2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)アニリン(436mg、2.379mmol)を加えた。混合物にN2をさらに1分間通気し、密封し、120℃で48時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液(120mL)で停止し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ80g+12gドライロード、ヘキサン中0~15%EtOAc)で精製して、生成物(716mg、89%)を淡黄色固体で得た。
N2雰囲気下、-50℃に冷却し、光から保護した、無水DCM(22mL)中のAgBF4(3.72g、19.13mmol)の溶液を15分間撹拌した。無水DCM(50mL)中の2-((2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル(2.59g、6.38mmol)の溶液を8分かけて滴加し、混合物を-50℃で30分間さらに撹拌した。無水DCM(10mL)中の一塩化ヨウ素(0.35mL、7.01mmol)を10分かけて滴加し、反応混合物を30分間撹拌した。反応を飽和Na2S2O3水溶液(200mL)で停止し、EtOAc(4×100mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOH(160mL)からの再結晶により精製して、生成物(2.37g、81%)をクリーム状固体で得た。
THF(93mL)、EtOH(31mL)およびH2O(62mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル(2.37g、5.16mmol)の溶液に、1M LiOH水溶液(31mL)を加えた。混合物を60℃で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を1M HCl水溶液(200mL)と共に2.5時間超音波処理した。得られた沈澱をろ過し、アセトン(25mL)で粉砕して、生成物(1.89g、85%)を薄いベージュ固体で得た。
DMF(24mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸(509mg、1.180mmol)、HATU(897mg、2.360mmol)、およびピリジン(191μL、2.360mmol)の溶液を45℃で撹拌し、酸のHATU活性化の完了に向けてモニターした。3時間後、反応混合物を室温まで冷却し、2-アミノオキシエタノール(182mg、2.360mmol)を加え、室温で26時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機相を氷冷食塩水(2×200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製して、生成物(238mg、41%)を白色固体で得た。
DMF(16mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸(330mg、0.765mmol)、HATU(582mg、1.530mmol)、およびピリジン(124μL、1.530mmol)の溶液を45℃で撹拌し、酸のHATU活性化の完了に向けてモニターした。18時間後、反応混合物を室温まで冷却し、(R)-O-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ヒドロキシルアミン(168mg、1.148mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(80mL)で希釈し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機相を氷冷食塩水(2×200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOH(5.3mL)に溶解した後、p-トルエンスルホン酸1水和物(56mg、0.294mmol)およびエチレングリコール(210μL、3.722mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌した後、Et3N(105μL、0.767mmol)を反応混合物に加え、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLCで精製して、生成物(174mg、43%)を淡黄色固体で得た。
DMF(12mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸(300mg、0.696mmol)、HATU(529mg、1.391mmol)、およびピリジン(112μL、1.391mmol)の溶液を40℃で撹拌し、酸のHATU活性化の完了に向けてモニターした。18時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(725mg、1.044mmol)およびピリジン(112μL、1.391mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機相を氷冷食塩水(2×150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(Reach Separations、UK)で精製して、生成物(137mg、44%)を淡黄色固体で得た。
DMF(2mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸(44mg、0.102mmol)、HATU(2×78mg、0.408mmol)、およびピリジン(2×16μL、0.408mmol)の溶液を、最初に室温で18時間、その後、酸のHATU活性化の完了に向けてモニターしながら40℃で1.5時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、O-(シクロプロピルメチル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(15+7+7mg、0.245mmol)を加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCで直接精製して、生成物(9mg、17%)をオフホワイト固体で得た。
工程1: 2-(2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミドオキシ)エチルカルバミン酸tert-ブチル
DMF(18mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸(600mg、1.391mmol)およびHATU(1.06g、2.783mmol)の溶液を室温で撹拌し、DIPEA(0.486ml、2.783mmol)を滴加し、反応を酸のHATU活性化の完了に向けてモニターした。40分後、2-(アミノオキシ)-エチルカルバミン酸tert-ブチル(368mg、2.086mmol)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)で反応停止し、沈澱が生じ、これをろ過してH2Oで洗浄した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ40g、ヘキサン中0~60%EtOAc)で精製して、生成物(473mg、58%)をクリーム状固体で得た。
ジオキサン(0.5ml)中の2-(2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ-[b]チオフェン-3-カルボキサミドオキシ)エチルカルバミン酸tert-ブチル(50mg、84.8μmol)の懸濁液を室温で撹拌し、ジオキサン中4N HCl(36μl、144.2μmol)を加えた。30分後、さらなるジオキサン中4N HCl(0.5ml、2.0mmol)を反応混合物に加えた。18時間後、懸濁液をろ過し、回収した粗製材料をジオキサンおよびEt2Oで逐次洗浄して、生成物(40.5mg、98%)を黄色固体で得た。
工程1: (S)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド
DMF(15mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸(500mg、1.159mmol)、HATU(882mg、2.319mmol)、およびEt3N(320μL、2.319mmol)の溶液を室温で撹拌し、酸のHATU活性化の完了に向けてモニターした(5分)。(S)-(+)-(2,2-ジメチル-[1,3]-ジオキソラン-4-イル)-メチルアミン(229mg、1.738mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、沈澱が生じた。固体をろ取し、水で洗浄した。水性ろ液をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を氷冷食塩水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。合わせた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ40g、ヘキサン中0~50%EtOAc)で精製して、生成物(314mg、50%)を淡紫色固体で得た。
ジオキサン(15ml)中の(S)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド(314mg、0.577mmol)の溶液をジオキサン中4N HCl(0.36ml、1.442mmol)で処理し、室温で撹拌した。24時間後、さらなるジオキサン中4N HCl(0.36ml、1.442mmol)を加え、反応混合物をロータリーエバポレーターに移し、生成したアセトンを40℃、500mbar、2時間で除去した。濃縮により沈澱が生じ、したがって追加のジオキサン(5ml)およびジオキサン中4N HCl(0.36ml、1.442mmol)を反応混合物に加え、室温でさらに18時間、完了するまで撹拌した。生じた沈澱をろ過し、ジオキサンおよびEt2Oで洗浄して、生成物(186mg、64%)を淡黄色固体で得た。
工程1: (R)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド
DMF(10mL)中の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸(500mg、1.159mmol)、HATU(882mg、2.319mmol)、およびEt3N(320μL、2.319mmol)の溶液を室温で撹拌し、酸のHATU活性化の完了に向けてモニターした(5分)。(R)-(-)-(2,2-ジメチル-[1,3]-ジオキソラン-4-イル)-メチルアミン(229mg、1.738mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(40mL)で希釈し、沈澱が生じた。固体をろ取し、水で洗浄した。水性ろ液をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を氷冷食塩水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。合わせた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ40g、ヘキサン中0~80%EtOAc)で精製して、生成物(340mg、54%)を淡紫色固体で得た。
ジオキサン(10mL)中の(R)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド(330mg、0.606mmol)の溶液に、ジオキサン中4N HCl(0.38ml、1.52mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、沈澱が生じた。固体材料をろ過し、Et2Oで洗浄して、生成物(214mg、70%)を淡黄色固体で得た。
工程1: メチル3-ブロモ-5-フルオロイソニコチナート
0℃で撹拌された無水THF(300mL)中の無水ジイソプロピルアミン(8.8mL、62.5mmol)の溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、25mL、62.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、-78℃に冷却し、無水THF(300mL)中の3-ブロモ-5-フルオロピリジン(10g、56.8mmol)の溶液を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、クロロギ酸メチル(5.3mmol、68.2mmol)で処理した。反応混合物を1.5時間撹拌し、次いで、0℃で飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出し、H2O(100mL)および塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0~7%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(10.43g、78%)が黄色っぽい液体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.86分、
ピナコールボラン(20g、156mmol)とエチルビニルエーテル(61.4mL、640mmol)の混合物に、発熱過程のため酢酸パラジウム(II)(0.176g、0.781mmol)を慎重に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカプラグ(ヘキサン中0~10%EtOAc)に通して、生成物(24.6g、85%)を黄色の液体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.92および1.03分、
THF/H2O(9:1 v/v、90:10mL)中の、メチル3-ブロモ-5-フルオロイソニコチナート(10g、42.70mmol)、2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(12.7g、64.05mmol)、Cs2CO3(48.7g、49.45mmol)およびPdXPhos G2触媒(3.4g、4.27mmol)の脱気された溶液を85℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機濾液をH2O(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0~25%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(7.07g、74%)が褐色の油状物として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.01および1.10分、
メチル3-(2-エトキシビニル)-5-フルオロイソニコチナート(2.07g、9.2mmol)に4M HCl(26mL、104mmol)を加え、反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、形成された沈殿物を濾過によって単離し、ジオキサン(3×5mL)で洗浄し、真空中で乾燥させると、生成物(0.93g、50%)が淡褐色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.60、
MeOH(13mL)中の8-フルオロ-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン-1-オン塩酸塩(300mg、1.82mmol)の溶液に、(R)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタンアミン(334mg、2.55mmol)を添加し、反応混合物を80℃で72時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAc中に残渣を溶解し、H2O(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0~80%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(94mg、19%)が灰白色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.84分、
-78℃で撹拌された無水THF(1mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(49mg、0.21mmol)の溶液をLiHMDS(THF中1M、0.3mL、0.3mmol)で処理し、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、無水THF(1mL)中の(R)-2-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-フルオロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(60mg、0.216mmol)の溶液を添加し、反応混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。反応混合物を0℃で飽和NH4Cl水溶液(1mL)でクエンチし、EtOAc(3×7mL)で抽出した。合わせた有機相をH2O(7mL)、塩水(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0~50%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(68mg、64%)が黄色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.17分、
ジオキサン(3.5mL)中の(R)-2-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(68mg、0.137mmol)の溶液をジオキサン中4M HCl(0.086mL)で処理し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物(62mg、100%)を橙色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.87分、
工程1: (S)-2-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-フルオロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン
MeOH(22mL)中の8-フルオロ-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン-1-オン塩酸塩(500mg、3.03mmol)の溶液に、(S)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタンアミン(556mg、4.24mmol)を添加し、反応混合物を80℃で72時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解し、H2O(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0~100%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(165mg、20%)が黄色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.76分、
-78℃で撹拌された無水THF(1mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(53mg、0.222mmol)の溶液をLiHMDS(THF中1M、0.33mL、0.33mmol)で処理し、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、無水THF(1mL)中の(S)-2-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-フルオロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(65mg、0.234mmol)の溶液を添加し、反応混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。反応混合物を0℃で飽和NH4Cl水溶液(1mL)でクエンチし、EtOAc(3×7mL)で抽出した。合わせた有機相をH2O(7mL)、塩水(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0~50%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(77mg、66%)が黄色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.14分、
ジオキサン(3.5mL)中の(S)-2-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-(2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル-アミノ)-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(67mg、0.136mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中4M HCl(85μL)で処理し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCによって粗物質を精製して、生成物(16mg、26%)を黄色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.02分、
工程1: tert-ブチル3-(8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)プロピルカルバマート
MeOH(22mL)中の、8-フルオロ-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン-1-オン塩酸塩(0.50g、2.48mmol)およびtert-ブチル3-アミノプロピルカルバマート(0.74g、4.24mmol)の溶液を80℃で18時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をEtOAcで処理し、収集した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物(1.02g、純度35%)を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.97分、m/z 322.1[M+H]+。
N2下、-78℃で撹拌された無水THF(15mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(680mg、2.87mmol)の溶液を、滴加したLiHMDS(THF中1M、4.23mL、4.23mmol)で処理した。反応混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで、無水THF(15mL)中のtert-ブチル3-(8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)プロピルカルバマート(970mg、純度35%、1.06mmol)の懸濁液を添加した。反応混合物を-7℃でさらに撹拌し、次いで、室温まで温めた。1時間後、反応混合物を再び-78℃に冷却し、追加分のLiHMDS(THF中1M、4.23mL、4.23mmol)を滴加して処理した。この添加をもう一度繰り返した。反応混合物をさらに1時間撹拌し、室温まで加温した。次いで、反応混合物を0℃の飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0~90%EtOAc)によって精製して、生成物(73mg、13%)を得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.28分、
室温で撹拌された無水ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル3-(8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)プロピルカルバマート(73mg、0.136mmol)の溶液をHCl溶液(ジオキサン中4N、50μl、0.195mmol)で処理した。1.5時間後、さらなるHCl溶液(ジオキサン中4N、2×50μl、0.390mmol)を添加し、反応混合物をさらに18時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、生成物(62mg、97%)を黄色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.85分、
工程1: メチル2-(8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)アセタート
MeOH(5mL)中のグリシンメチルエステル塩酸塩(0.53g、4.24mmol)の懸濁液をEt3N(0.59mL、4.24mmol)で処理し、得られた溶液を8-フルオロ-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン-1-オン塩酸塩(0.50g、2.48mmol)のMeOH(17mL)中溶液に添加した。反応混合物を80℃で72時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をEtOAcで複数回処理し、収集した有機相を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して生成物(465mg、80%)を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.71分、
0℃で撹拌されたMeOH(12mL)およびH2O(12mL)中のメチル2-(8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)アセタート(465mg、1.97mmol)の溶液を1M LiOH水溶液(3.9mL、3.94mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌し、室温まで温めた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。水相をクエン酸水溶液(pH2)で酸性化してpH3にし、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物(153mg、50%)を灰白色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.17分
N2下、-78℃で撹拌された無水THF(2mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(155mg、0.655mmol)の溶液を、滴加されたLiHMDS(THF中1M、1.65mL、1.65mmol)で処理した。反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いで、無水THF(3mL)中の2-(8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)酢酸(153mg、0.689mmol)の懸濁液を添加した。反応混合物をさらに撹拌し、室温まで温めた。2.5時間後、反応混合物を-78℃に再冷却し、追加分のLiHMDS(THF中1M、2×0.8mL、1.60mmol)を滴加して処理した。反応混合物をさらに18時間撹拌し、室温まで温めた。次いで、反応混合物を0℃の飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。水相をクエン酸水溶液(pH2)で酸性化してpH3にし、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗物質を得、分取HPLC精製によってこれを精製して、生成物(32mg、11%)を黄色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.01分、
0℃で撹拌されたMeOH(1mL)中の2-(8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)酢酸(200mg、0.46mmol)の溶液を、SOCl2(0.12mL、1.61mmol)を滴加して処理した。反応混合物を18時間撹拌し、室温まで温めた。反応混合物を真空中で濃縮して粗物質を得て、分取HPLC精製によってこれを精製すると、生成物(11mg、8%)が得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.14分、
工程1: 8-フルオロ-2-ヒドロキシ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン
MeOH(5mL)中のヒドロキシアミン塩酸塩(0.29g、4.24mmol)の懸濁液をEt3N(0.59mL、4.24mmol)で処理し、得られた溶液を、4Å分子篩を添加したMeOH(17mL)中の8-フルオロ-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン-1-オン塩酸塩(0.50g、2.48mmol)の溶液に添加した。反応混合物を80℃で18時間、次いで、室温で72時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をEtOAcで処理し、収集した有機相を真空中で濃縮すると、生成物(0.26g、58%)が得られ、さらに精製することなく次の工程にこれを使用した。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.17分、
N2下、-78℃で撹拌された無水THF(2mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(95mg、0.40mmol)の溶液を、滴加されたLiHMDS(THF中1M、1.00mL、1.00mmol)で処理した。反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いで、無水THF(1mL)中の8-フルオロ-2-ヒドロキシ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(76mg、0.42mmol)の懸濁液を添加した。反応混合物を-78℃で15分間さらに撹拌し、次いで、室温まで温めた。30分後、反応混合物を-78℃に再冷却し、追加分のLiHMDS(THF中1M、1.00mL、1.00mmol)を滴加して処理した。反応混合物をさらに撹拌し、室温まで温め、次いで、0℃の飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、室温で真空中で濃縮して粗物質を得、分取HPLC精製によってこれを精製して、生成物(9.5mg、6%)を黄色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.00分、
工程1: 2-(2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エトキシ)-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン
室温で15分間撹拌されたジオキサン(5mL)中の、O-(2-(tert-ブチル-ジフェニルシリルオキシ)エチル)ヒドロキシルアミン(0.70g、2.22mmol)、Et3N(0.31mL、2.22mmol)およびHCl(ジオキサン中4N、1.1mL、4.44mmol)の溶液に、メチル3-(2-エトキシビニル)-5-フルオロイソニコチナート(0.50g、2.22mmol)を添加した。反応混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、滴加されたLiHMDS(THF中1M、7.1mL、7.10mmol)で処理し、30分間撹拌した。次いで、2-フルオロ-4-ヨードアニリン(0.53g、2.22mmol)を反応混合物に添加した後、LiHMDS(THF中1M、2.7mL、2.66mmol)を滴加し、これを室温でさらに撹拌した。45分後、追加分のLiHMDS(THF中1M、1.3mL、1.33mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗物質を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0~30%EtOAc+1%Et3N)によってこれを精製して、生成物(250mg、16%)を黄色のガラスとして得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.61分、
室温で撹拌されたTHF(5mL)中の2-(2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エトキシ)-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(250mg、0.368mmol)の溶液に、TBAF(THF中1M、0.37mL、0.368mmol)を添加した。30分後、反応が完了し、飽和NaHCO3水溶液を添加した。混合物をEtOAcで2回抽出し、有機相をH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC精製、続いてSFC精製によって粗物質の半分を精製すると、生成物(30mg、64%)が得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.03分、
工程1: メチル3-フルオロ-5-(2-(イソプロポキシイミノ)エチル)イソニコチナート
圧力管に入れたジオキサン(8mL)中の、O-イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩(495mg、4.44mmol)、Et3N(0.62mL、4.44mmol)およびHCl(ジオキサン中4N、1.1mL、4.44mmol)の溶液に、メチル3-(2-エトキシビニル)-5-フルオロイソニコチナート(1.0g、4.44mmol)のジオキサン(2mL)中の溶液を加えた。反応混合物を密封し、50℃で18時間撹拌した。注意:反応混合物は、過程中に形成されたNH4Cl塩の濃い懸濁液の形態であり、最良の結果を得るために、効率的に撹拌すべきである。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。セライトに乾燥状態で粗物質を搭載し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ40g、1%Et3Nで修飾されたヘキサン中0~15%EtOAc)によって精製すると、生成物(795mg、70%、二つの異性体の混合物)が淡色の油状物として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.07分、
漂白剤および1M NaOHの溶液を入れたDrechsel瓶に出力して、N2流下、室温で撹拌されたMeOH(4mL)中のメチル3-フルオロ-5-(2-(イソプロポキシイミノ)エチル)イソニコチナート(400mg、1.575mmol)の溶液に、NaCNBH3(297mg、4.724mmol)を一度に添加し、続いて1M HCl水溶液(1.57mL、1.575mmol)を滴加した。反応混合物を室温で5日間撹拌した。反応物をH2O(50mL)でクエンチし、EtOAc(6×25mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物(275mg、78%)を白色の柔らかい固体として得、さらに精製することなく次の工程において使用した。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.78分、
N2下、-78℃で撹拌された無水THF(1mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(106mg、0.45mmol)の溶液を、LiHMDS(THF中1M、0.45mL、0.45mmol)を滴加して処理し、反応混合物を15分間撹拌した。次いで、無水THF(1mL)中の2-(シクロプロピルメトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(100mg、0.45mmol)の溶液を添加し、反応混合物をさらに撹拌し、室温まで加温した。18時間後、反応混合物を-78℃に再冷却し、LiHMDS(THF中1M、0.45mL、0.45mmol)を滴加し、反応混合物をさらに撹拌し、室温まで加温させた。18時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0~60%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(61mg、31%)が橙色のゴムとして得られた。UPLC-MS(酸性法、4分):rt 1.21分、
工程1: メチル3-(2-(シクロプロピルメトキシイミノ)エチル)-5-フルオロイソニコチナート
圧力管に入れたジオキサン(8mL)中のO-(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(546mg、4.44mmol)、Et3N(0.62mL、4.44mmol)およびHCl(ジオキサン中4N、1.1mL、4.44mmol)の溶液に、ジオキサン(2mL)中のメチル3-(2-エトキシビニル)-5-フルオロイソニコチナート(1.0g、4.44mmol)の溶液を加えた。反応混合物を密封し、50℃で18時間撹拌した。注意:反応混合物は、過程中に形成されたNH4Cl塩の濃い懸濁液の形態であり、最良の結果を得るために、効率的に撹拌すべきである。追加分のEt3N(0.62mL、4.44mmol)、HCl(ジオキサン中4N、1.1mL、4.44mmol)およびO-(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(273mg、2.22mmol)を、50℃でさらに30時間撹拌した反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。セライトに乾燥状態で粗物質を搭載し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ45g、1%Et3Nで修飾されたヘキサン中0~10%EtOAc)によって精製すると、生成物(791mg、67%、二つの異性体の混合物)が淡色の油状物として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.07分、
漂白剤および1M NaOHの溶液を入れたDrechsel瓶に出力して、N2流下、室温で撹拌されたMeOH(6mL)中のメチル3-(2-(シクロプロピルメトキシイミノ)エチル)-5-フルオロイソニコチナート(600mg、2.253mmol)の溶液に、NaCNBH3(425mg、6.760mmol)を一度に添加し、続いて1M HCl水溶液(2.25mL、2.253mmol)を滴加した。反応混合物を室温で5日間撹拌した。反応物をH2O(50mL)でクエンチし、EtOAc(6×25mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物(582mg、96%)を淡黄色の油状物として得、さらに精製することなく次の工程において使用した。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.81分、
N2下、-78℃で撹拌された無水THF(2mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(201mg、0.85mmol)の溶液を、LiHMDS(THF中1M、0.85mL、0.85mmol)を滴加して処理し、反応混合物を15分間撹拌した。次いで、無水THF(2mL)中の2-(シクロプロピルメトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(200mg、0.85mmol)の溶液を添加し、反応混合物をさらに撹拌し、室温まで加温した。18時間後、反応混合物を-78℃に再冷却し、LiHMDS(THF中1M、0.21mL、0.21mmol)を滴加し、反応混合物をさらに撹拌し、室温まで加温した。18時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0~60%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(132mg、34%)が橙色のゴムとして得られた。UPLC-MS(酸性法、4分):rt 1.22分、
工程1: メチル3-(9,9-ジメチル-8,8-ジフェニル-4,7-ジオキサ-3-アザ-8-シラデク-2-エニル)-5-フルオロイソニコチナート
ジオキサン(10mL)中のメチル3-(2-エトキシビニル)-5-フルオロイソニコチナート(1.0g、4.44mmol)の溶液をHCl(ジオキサン中4N、2.2mL、8.88mmol)で処理し、45℃で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ジオキサン(2mL)中の、O-(2-(tert-ブチル-ジフェニルシリルオキシ)エチル)ヒドロキシルアミン(1.75g、5.55mmol)およびEt3N(0.62mL、4.44mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。セライトに乾燥状態で粗物質を搭載し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ80g、DCM中0~10%MeOH)によって精製すると、生成物(760mg、35%、二つの異性体の混合物)が淡黄色の油状物として得られた。UPLC-MS(酸性法、4分):rt 2.65、2.67分(2つの異性体1:1)、
漂白剤および1M NaOHの溶液を入れたDrechsel瓶に出力して、N2流下、室温で撹拌されたMeOH(28mL)中のメチル3-(9,9-ジメチル-8,8-ジフェニル-4,7-ジオキサ-3-アザ-8-シラデク-2-エニル)-5-フルオロイソニコチナート(2.82g、5.71mmol)の溶液に、NaCNBH3(1.07g、17.1mmol)を一度に添加し、続いて1M HCl水溶液(2.86mL、2.86mmol)を滴加した。7時間後、追加分の1M HCl水溶液(1.43mL、1.43mmol)を添加し、反応混合物をさらに3日間撹拌した。反応物を1M NaOH水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機相をH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20~50%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(1.90g、72%)が淡黄色の固体として得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.37分、
室温で撹拌されたTHF(2.5mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(512mg、2.16mmol)の溶液に、LiHMDS(THF中1M、2.6mL、2.59mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌し、次いで、室温で撹拌されたTHF(2.5mL)中の2-(2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(536mg、1.08mmol)の溶液に滴加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中10~40%EtOAc)によって粗物質を精製すると、生成物(316mg、43%)が得られた。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 1.58分、
室温で撹拌されたTHF(4mL)中の2-(2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エトキシ)-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(360mg、0.530mmol)の溶液に、TBAF(THF中1M、0.53mL、0.530mmol)を添加した。10分後、反応が完了し、飽和NaHCO3水溶液を添加した。混合物をEtOAcで2回抽出し、有機相をH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC精製によって粗物質の半分(200mg)を精製して、生成物(75.8mg、64%)を黄色の固体として得た。UPLC-MS(酸性法、2分):rt 0.99分、
化合物5.011は、工程1におけるO-イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩を、市販されているまたは当業者に公知の条件を使用して調製された適切なO-エチルヒドロキシルアミンに置き換えて、実施例108に記載されていように調製することができる。
N2下、室温で撹拌された無水THF(1.1mL)中の2-エトキシ-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(40mg、93.6μmol)の溶液を、SmI2(THF中0.1M、3.74mL、0.374mmol)を滴加して処理し、反応混合物を5分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和Na2S2O4水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLC精製によって粗物質(31.4mg)を精製して、生成物(8.1mg、23%)を黄色の固体として得た。
Claims (76)
- あざを処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、式(I)、(II)、(III)、(IV)および(V):
からなる群より選択される化合物、またはそのN-オキシド、立体異性体、立体異性体の混合物および/もしくは薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、
式中、
X1は、-CR13bまたはNであり;X2は、C1~C6アルキルであり;X3はSまたはOであり;
下付き文字nは、0~2の整数であり;
結合「a」は、単結合または二重結合であり;
R1は、-OR4、-NR5R5a、-N(OR5b)R5a、あるいは無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルであり;
R2は、ハロ、C1~C6アルキル、-S-C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;
R2aは、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
R4、R5およびR5bは、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR7-C(O)-C1~C6アルキルであり、前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されており;
R5aは、水素またはC1~C6アルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6-ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキルまたはジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキルであり;
R7は、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはN-C1~C6アルキルヒドロキシアミノであり;
R13、R13aおよびR13bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;
R23、R23aおよびR23bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、またはC3~C8シクロアルコキシであり;
R33、R33aおよびR33bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、またはC3~C8シクロアルコキシであり;
R43は、シアノ、-C(O)NR48R48aまたは-C(O)R46であり;
R43aは、水素、ハロ、C1~C6アルキルであるか;または
R43およびR43aは、一緒になって、-CH2CH2C(O)-または-CH2CH2CH2C(O)-を形成し、そのそれぞれは無置換であるかまたは1個もしくは2個のR49で置換されており;
R46は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R48およびR48aは、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;かつ
各R49は、独立して、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、またはC3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキルであり;
R51は、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、R7-C(O)-C1~C6アルキルまたは-OR54であり、前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されており;
各R53は、独立して、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
R53aおよびR53bは、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;かつ
R54は、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR7-C(O)-C1~C6アルキルであり、前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されている、
前記方法。 - R13、R13aおよびR13bが、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1~C6アルキルである、請求項1または2記載の方法。
- R13が水素である、請求項1~3のいずれか一項記載の方法。
- R13aが水素である、請求項1~4のいずれか一項記載の方法。
- R13bが水素である、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。
- R13bがハロである、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。
- R13bがフルオロである、請求項1~5および7のいずれか一項記載の方法。
- 式(II)のX2がC1~C3アルキルである、請求項1記載の方法。
- X2がメチルである、請求項1または9記載の方法。
- R23、R23aおよびR23bが、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシである、請求項1、9~10のいずれか一項記載の方法。
- R23およびR23bがそれぞれ水素であり、R23aがハロ、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシである、請求項1および9~11のいずれか一項記載の方法。
- R23およびR23bがそれぞれ水素であり、R23aがフルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項1、9~11および12のいずれか一項記載の方法。
- R23、R23aおよびR23bがそれぞれ水素である、請求項1および9~11のいずれか一項記載の方法。
- R33、R33aおよびR33bが、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシである、請求項1または15記載の方法。
- R33、R33aおよびR33bが、それぞれ独立して、フルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項1および15~16のいずれか一項記載の方法。
- R33aおよびR33bがそれぞれ水素であり、R33がフルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項1および15~17のいずれか一項記載の方法。
- R33およびR33bがそれぞれ水素であり、R33aがフルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項1および15~17のいずれか一項記載の方法。
- R33およびR33aがそれぞれ水素であり、R33bがフルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項1および15~17のいずれか一項記載の方法。
- R33、R33aおよびR33bがそれぞれ水素である、請求項1および15~16のいずれか一項記載の方法。
- R48およびR48aが水素である、請求項1または22記載の方法。
- R46が、水素、C1~C6アルキル、またはC1~C6ハロアルキルである、請求項1または22記載の方法。
- R46がC1~C6アルキルである、請求項1、22および24のいずれか一項記載の方法。
- R46がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項1、22および24~25のいずれか一項記載の方法。
- R43aが水素である、請求項1および22~26のいずれか一項記載の方法。
- R43aがハロである、請求項1および22~26のいずれか一項記載の方法。
- R43aがC1~C6アルキルである、請求項1および22~26のいずれか一項記載の方法。
- R43aがメチルである、請求項1、22~26および29のいずれか一項記載の方法。
- 各R9が独立してC1~C6アルキルである、請求項1または22記載の方法。
- R9が存在しない、請求項1または22記載の方法。
- R1が、-OR4、-NR5R5aまたは-N(OR5b)R5aである、請求項1~32のいずれか一項記載の方法。
- R1が-OR4であり;R4が、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR7-C(O)-C1~C6アルキルであり;R7は、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノであり;前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1~C6アルキルである、請求項1~33のいずれか一項記載の方法。
- R1が-NR5R5aであり;R5が、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR7-C(O)-C1~C6アルキルであり;R7は、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノであり;前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1~C6アルキルである、請求項1~33のいずれか一項記載の方法。
- R1が-NR5R5aであり、R5が-OR5bである、請求項1~33のいずれか一項記載の方法。
- R1が-N(OR5b)R5aであり;R5bが、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR7-C(O)-C1~C6アルキルであり;R7は、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノであり;前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1~C6アルキルである、請求項1~33および38のいずれか一項記載の方法。
- R1が-NR5R5aまたは-N(OR5b)R5aであり、R5aが水素である、請求項1~33および36~40のいずれか一項記載の方法。
- R1が-NR5R5aまたは-N(OR5b)R5aであり、R5aがC1~C6アルキルである、請求項1~33および36~40のいずれか一項記載の方法。
- R1が、無置換のまたは1個もしくは2個のR6で置換されたN結合ヘテロシクロアルキルである、請求項1~32のいずれか一項記載の方法。
- 前記N結合ヘテロシクロアルキルが、N結合アゼチジニル、N結合ピロリジニルまたはN結合イソオキサゾリジニルである、請求項1~32および43のいずれか一項記載の方法。
- 各R7が、独立して、ヒドロキシル、オキソまたはアミノである、請求項1~32および43~44のいずれか一項記載の方法。
- 各R53が、独立して、ハロまたはC1~C3アルキルである、請求項1または46記載の方法。
- 下付き文字nが0である、請求項1または46記載の方法。
- R53aおよびR53bが、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1~C6アルキルである、請求項1~48のいずれか一項記載の方法。
- R53aが水素である、請求項1および46~49のいずれか一項記載の方法。
- R53bが水素である、請求項1および46~50のいずれか一項記載の方法。
- R53bがハロである、請求項1および46~50のいずれか一項記載の方法。
- R53bがフルオロである、請求項1、46~50、52のいずれか一項記載の方法。
- R51が、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR7-C(O)-C1~C6アルキルであり;R7は、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノであり;前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1~C6アルキルである、請求項1および46~53のいずれか一項記載の方法。
- R51が-OR54bであり;R54bが、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR7-C(O)-C1~C6アルキルであり;R7は、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、アミノまたはヒドロキシアミノであり;前記C3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基のそれぞれは無置換であるかまたは1個~6個のR6で置換されており、各R6は、独立して、ヒドロキシまたはC1~C6アルキルである、請求項1および46~53のいずれか一項記載の方法。
- R2が、ハロC1~C6アルキル、-S-C1~C6アルキル、またはC2~C6アルキニルである、請求項1~56のいずれか一項記載の方法。
- R2がハロである、請求項1~57のいずれか一項記載の方法。
- R2がヨードである、請求項1~58のいずれか一項記載の方法。
- R2がC1~C6アルキルである、請求項1~57のいずれか一項記載の方法。
- R2がCH3である、請求項1~57および60のいずれか一項記載の方法。
- R2が-S-C1~C6アルキルである、請求項1~57のいずれか一項記載の方法。
- R2が-SCH3である、請求項1~57および60のいずれか一項記載の方法。
- R2がC2~C6アルキニルである、請求項1~57のいずれか一項記載の方法。
- R2がアセチレニルである、請求項1~57および60のいずれか一項記載の方法。
- R2aがハロである、請求項1~61のいずれか一項記載の方法。
- R2aがフルオロである、請求項1~66のいずれか一項記載の方法。
- R2aがC1~C6アルキルである、請求項1~61のいずれか一項記載の方法。
- R2aがメチルである、請求項1~61および68のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が、表1~5中の化合物からなる群より選択される、請求項1~69のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が、薬学的組成物中の、薬学的に許容される担体と共に投与される、請求項1~70のいずれか一項記載の方法。
- 前記あざが、ポートワイン母斑/毛細血管奇形、色素性母斑、異形成母斑、表皮母斑、脂腺母斑、扁平母斑、動静脈奇形、リンパ管奇形および先天性色素性母斑からなる群より選択される、請求項1~71のいずれか一項記載の方法。
- 前記あざがp-ERKの活性化に関連する、請求項1~72のいずれか一項記載の方法。
- 前記p-ERKの活性化に関連するあざが、表皮母斑、脂腺母斑、扁平母斑、動静脈奇形、毛細血管奇形/ポートワイン母斑、先天性色素性母斑およびリンパ管奇形からなる群より選択される、請求項72記載の方法。
- 式(I)~(V)のいずれか1つを有する前記化合物またはその前記薬学的組成物が、外用投与、皮下投与、皮内投与、または病変内投与される、請求項1~74のいずれか一項記載の方法。
- 式(I)~(V)のいずれか1つを有する前記化合物またはその前記薬学的組成物が、ローション、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、ペーストおよびパッチとして投与される、請求項1~75のいずれか一項記載の方法。
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