KR20150074157A

KR20150074157A - Ttx-s 차단제로서의 피라졸로피리딘 유도체

Info

Publication number: KR20150074157A
Application number: KR1020157013574A
Authority: KR
Inventors: 키요시 카와무라; 타츠야 야마기시; 요시마사 아라노; 미키오 모리타
Original assignee: 라퀄리아 파마 인코포레이티드
Priority date: 2012-10-31
Filing date: 2013-10-31
Publication date: 2015-07-01
Also published as: CA2887887A1; ES2661585T3; EP2914597A1; TWI601726B; MX2015005361A; JP6225356B2; KR102090945B1; US9944634B2; CN104812755A; US20150291582A1; HK1207371A1; BR112015009738A8; EP2914597B1; JP2015534941A; CN104812755B; CA2887887C; MX362417B; RU2652117C2; WO2014068988A1; TW201427980A

Abstract

본 발명은 TTX-S 통로와 같은 전위개구형 나트륨통로의 차단활성을 가지고, 전위개구형 나트륨통로 연관 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 유용한 피라졸로피리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이들 화합물로 이루어진 의약조성물과, 전위개구형 나트륨통로 연관 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 있어서 본 화합물 및 조성물의 용도에도 관련된다.

Description

TTX-S 차단제로서의 피라졸로피리딘 유도체{PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES AS TTX-S BLOCKERS}

본 발명은 나트륨통로차단제이며 치료분야, 특히 통증치료에 다양하게 응용할 수 있는 피라졸로피리딘 유도체에 관한 것이다.

본 발명의 피라졸로피리딘 유도체는 나트륨통로차단제이며, 치료분야, 특히 통증치료에 다양하게 응용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 피라졸로피리딘 유도체는 선택적 테트로도톡신민감성 (TTX-S) 차단제이다. 이하 본문에서, 본 발명은 TTX-S통로에 해당하는 Na_V1 _.3 또는 Na_V1 _.7 통로의 저해를 기본으로 예시하도록 한다. 상기 유도체는 Na_V1 _.3 또는 Na_V1 _.7 통로에 대하여, 테트로도톡신 저항성 (TTX-R) 나트륨통로에 해당하는 Na_V1 _.5 통로보다 현저하게 강한 친화성을 보인다. 즉, 본 발명의 피라졸로피리딘 유도체는 Na_V1 _.5 통로에 비해 Na_V1 _.3 또는 Na_V1 _.7 통로에 대하여 우수한 선택성을 보이는 것이다.

래트의 Na_V1 _.3 통로와 인간의 Na_V1 _.3 통로는 1988년, 1998년, 2000년에 각각 클론화되었다(NPL 1, NPL 2, NPL 3). 과거 Na_V1 _.3 통로는 두뇌형(brain type) III 나트륨통로로 알려졌다. Na_V1 _.3은 태아의 신경계에 비교적 높은 농도로 존재하지만 성체 래트에게서는 거의 검출되지 않는다. Na_V1 _.3은 척수신경결찰 모델(SNL), 만성신경압박 모델(CCI), 당뇨병성 신경병증 모델에서의 축색절단을 따라 상향조정된다(NPL 4, NPL 5, NPL 6, NPL 7). Na_V1 _.3 통로의 상향조정은 소형 후근신경절 (DRG) 뉴런에서의 나트륨류(sodium current)를 급격하게 재기폭(repriming)시킨다(NPL 3). 이러한 결과는 Na_V1 _.3이 뉴론의 과도흥분상태(neuronal hyperexcitability)에 결정적인 공헌을 할 가능성을 시사한다.

Na_V1 _.3 나트륨통로가 통증상태에 미치는 영향을 입증하기 위해, 동물통증모델에 특정한 역배열 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotides) (ASO) 를 사용하였다. Na_V1 _.3 나트륨통로의 ASO 치료는 CCI 수술 집도 후의 통각관련행동(behavior)을 현저하게 감퇴시킨다(NPL 8). 이 발견에 따르면, Na_V1 _.3 나트륨통로 길항제는 신경병증성 통증의 치료에 유용할 가능성이 높다.

Na_v1 _.7 통로는 <입증된> 통증 목표(pain target)이다. Na_v1 _.7에 관하여 가장 흥미로운 발견은 인간유전연구 분야에서 이루어졌다. 콕스(Cox) 外(NPL 9)는 파키스탄인 가족 셋에게서 Na_v1 _.7의 기능 손실을 유발하는 SCN9A 돌연변이를 발견했다. 이들의 연구는, 인간의 통각에서 Na_v1 _.7 통로가 핵심적인 역할을 담당한다는 증거와 더불어 Na_v1 _.7의 기능 손실은 선천적 통증불감증로 이어진다는 사실을 밝혀내었다.

반대로, 기능획득형 돌연변이는 통증 강화를 유발하는 것으로 알려져 있는데, 일례로, 선단홍통증(Primary Erythermalgia)과 발작성격통증후군(Paroxysmal Extreme Pain Disorder)의 경우를 들 수 있다. 이들 기능획득형 돌연변이는 환자에게 있어서 Na_v1 _.7 나트륨류의 각종 통문(gating) 변화를 유발하는 한편, 흥미롭게도, 특정 나트륨통로 차단약의 효력 정도에도 영향을 미친다. 이러한 발견은, 선택성 Na_v1 _.7 차단제가 인간의 통증 치료에 유효할 가능성을 시사한다.

국소마취제 리도카인과 휘발성마취제 할로세인은 TTX-R 및 TTX-S 나트륨통로 양쪽에 작용하는 대신 선택성과 효능이 떨어지는 것으로 알려져 있다(IC₅₀값의 범위: 50마이크로M~10mM). 이들 마취제는 높은 전신농도의 경우 치명적인 후유증, 예를 들어 마비 및 심박정지를 유발할 수 있다. 그러나 낮은 농도에서의 리도카인의 전신투여는 만신통증 치료에 유효하다(NPL 10). 래트의 경우, L5 척수신경 손상부위의 DRG에 극소량의 TTX를 투여하면 기계적 알로디니아 성상(mechanical allodynic behavior)이 현저하게 저감한다(NPL 11). 이 현상은 나트륨통로의 TTX-S 서브타입이 신경병증성 통증의 동물 모델에 있어서 알로디니아 성상을 유지하는 데 중요한 일익을 담당함을 시사하고 있다.

Na_V1 _.5 통로 또한 TTX저항성 나트륨통로 중 하나이다. Na_V1 _.5 통로는 심장조직에서 거의 유일하게 발현하며, 각종 심부정맥 및 전도장애(conduction disorder)의 근본적 원인이 된다.

[NPL 1] FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988. [NPL 2] J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998. [NPL 3] Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000 [NPL 4] J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J. A. Black et al. [NPL 5] Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Cranner et al. [NPL 6] J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hong et al. [NPL 7] Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. C.H. Kim et al. [NPL 8] J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C. et al. [NPL 9] Nature 444, 894-898, 2006. [NPL 10] Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker, M.D. et al. [NPL 11] Brain Res 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S. et al.

본 발명의 목적은 유효한 약물 후보인 신규 TTX-S 차단제를 제공하는 것이다. 바람직한 화합물은 TTX-S (Na_V1 _.3 및/또는 Na_V1 _.7) 통로와 유효하게 결합하는 동시에 다른 나트륨통로, 특히 Na_V1 _.5 통로에 대해 거의 친화성을 가지지 않아야 한다. 아울러 소화관에서 흡수가 잘되고, 대사적 안정성과 바람직한 약물동태 특성을 가지는 한편, 독성이 없고 부작용은 적어야 한다. 나아가 이상적인 약물 후보는 안정적이고 비흡습성인 동시에 용이하게 처방 가능한 물리적 형태로 존재해야 한다.

구체적으로, 본 발명의 피라졸로피리딘 유도체는 Na_V1 _.5 통로보다 TTX-S 통로에 대하여 높은 선택성을 가지며, 부작용 프로필의 개선을 유발한다.

따라서 본 발명의 피라졸로피리딘 유도체는 광범위한 종류의 질환, 특히 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통증, 수술후통증을 포함하는 침해수용성 통증, 및 내장, 소화관, 두개조직, 근골격계, 척추, 비뇨생식기계, 심장혈관계 및 CNS에 연관된 복합 통증, 예를 들어 암성통증, 요배부통, 구강안면통 및 화학요법유발성 통증의 치료에 유용하다.

본 발명의 피라졸로피리딘 유도체로 치료 가능한 그 외의 상태로는 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 과민성 대장증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 신경병리적질환, 기능성대장질환, 염증성장질환, 월경곤란증 계열 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성/긴장성두통증후군, 당뇨병성 신경병증, 말초신경병증성 통증, 좌골신경통, 섬유근육통 크론병, 뇌전증 또는 간질상태, 양극성장애, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성장애, 불안신경증 및 우울증 등의 정신질환, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동실조증, 실금, 내장통증, 삼차신경통, 대상포진신경통, 전신신경통, 대상포진후신경통, 신경근통, 좌골신경통, 요배부통, 두부통 또는 경부통, 중도 또는 난치성통증, 돌발통, 수술후통증, 뇌졸중, 암성통증, 발작성장애, 작열통 등을 들 수 있다.

해당 화합물은 Na_V1 _.3 또는 Na_V1 _.7 통로에 대하여 활성을 보인다. 아울러 Na_V1 _.5 통로보다 Na_V1 _.3 또는 Na_V1 _.7 통로에 대해서 높은 선택성을 가진다.

해당 분야의 여타 화합물에 대하여, 본 발명의 화합물은 보다 낮은 독성, 우수한 흡수율 및 배분율, 뛰어난 가용성, 낮은 혈장단백질 결합율, 적은 약물간 상호작용, 높은 대사적 안정성, 저감된 HERG 통로의 저해활성 및/또는 QT간격연장 감소효과를 보일 수 있다.

[1] 본 발명은, 하기 식 (I)의 화합물에 있어서,

[화학식 1]

A는 아릴이고, 바람직하게는 피리딜, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸, 트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 또는 이소퀴놀리닐, 보다 바람직하게는 피리딜, 페닐, 피라지닐 또는 피리다지닐, 가장 바람직하게는 피리딜 또는 페닐이고,

B는 화학결합, -C₁ _-6 알킬렌-, -C₁ _-6 알킬렌-NR²-, -NR²-, -(C=O)-로 이루어진 군에서 선택되고,

C는 화학결합, -(C=O)-, -NR²-로 이루어진 군에서 선택되고,

R¹는 (1) 수소, (2) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (3) -O_n-C₃ _-7 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (4) -O_n-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -S-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (6) -S-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -NH-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (8) -NH-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R¹는 (2) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (3) -O_n-C₃ _-7 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (4) -O_n-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -NH-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, n은 독립적으로 0 또는 1이며, n이 0일 경우, 화학결합이 -O_n-에 존재하고,

R²는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -O_n-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (6) -O_n-C₂ _-4 알케닐 (알케닐은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -O_n-페닐 또는 -O_n-나프틸 (페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (8) -O_n-헤테로시클릴 (헤테로시클릴은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (9) -(C=O)-NR⁸R⁹, (10) -NR⁸R⁹, (11) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (12) -NR⁸-S(O)₂R⁹, (13) -S(O)_t-R⁹ (t는 0, 1 또는 2이다), (14) -NR⁸(C=O)R⁹, (15) -CN, (16) -NO₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R²는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R²는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 메틸, (4) 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, n은 독립적으로 0 또는 1이며, n이 0일 경우, 화학결합이 -O_n-에 존재하고, p는 1, 2, 3 또는 4이며, p가 2 이상일 경우, R²는 동일하거나 상이해도 좋고, 바람직하게는 p는 1이며,

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬로, 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실 및 -O-C₁ _-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 혹은, R³은 질소원자, 산소원자, 유황원자 또는 이중결합을 함유해도 좋은 R⁴와 3원환~7원환을 형성하고, 상기 3원환~7원환은 필요에 따라 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₁ _-6 알킬, (5) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₃ _-6 시클로알킬, (6) -O-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -O-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 치환되며, 바람직하게는 R³은 수소이고, 바람직하게는 R⁴는 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 R⁴는 수소 또는 메틸이고,

R⁵는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (4) -O_n-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -O_n-C₂ _-4 알케닐 (알케닐은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, n은 독립적으로 0 또는 1이며, n이 0일 경우, 화학결합이 -O_n-에 존재하고, 바람직하게는 R⁵는 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 R⁵는 수소 또는 메틸이고, R⁵는 피라졸로피리딘환의 어딘가에 위치하여도 좋고, q는 1, 2 또는 3이며, q가 2 이상일 경우, R⁵는 동일하거나 상이해도 좋고, 바람직하게는 q는 1이고,

R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬, -NR⁸R⁹, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C₁ _-6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C₁ _-6 알킬이고, 상기한 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C₁ _-6 알킬 또는 헤테로시클릴-C₁ _-6 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -C₃ _-7 시클로알킬, -O-C₃ _-7 시클로알킬, 히드록실-C₁ _-6 알콕시, -CN, -NR⁸R⁹, -(C=O)-R⁸, -(C=O)-NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹, -NR⁸-(C=O)-NR⁹R¹⁰, -NR⁸-(C=O)-OR⁹, -NR⁸-S(O)₂-R⁹, -NR⁸-S(O)₂- NR⁹R¹⁰, -S(O)₂-R⁸에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, B는 -NR²-, C는 -(C=O)-이며, R⁶은 R²와 함께 4원환~7원환을 형성하고, 바람직하게는 R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴이고, 상기한 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -CN, -NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 보다 바람직하게는 R⁶은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 헤테로시클릴 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 헤테로시클릴 또는 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -CN에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 또한 보다 바람직하게는 R⁶은 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -CN, -NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고,

R⁷은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -(C=O)_m-O_l-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -O_l-(C₁ _-3)페르플루오로알킬, (6) -(C=O)_m-O_l-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -(C=O)_m-O_l-C₂ _-4 알케닐 (알케닐은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (8) -(C=O)_m-O_l-페닐 또는 -(C=O)_m-O_l-나프틸 (페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (9) -(C=O)_m-O_l-헤테로시클릴 (헤테로시클릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (10) -(C=O)-NR⁸R⁹, (11) -NR⁸R⁹, (12) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (13) -S(O)_t-R⁸ (t는 0, 1 또는 2), (14) -CO₂H, (15) -CN, (16) -NO₂으로 이루어진 군으로부터 선택되고, l은 0 또는 1, m은 0 또는 1이며, l이 0이거나 m이 0일 경우, 화학결합은 -O_l- 또는 -(C=O)_m-에 존재하고, l이 0이고 m이 0일 경우, 화학결합은 -(C=O)_m-O_l-에 존재하고, 바람직하게는 R⁷은 수소이고,

R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬 또는 아릴이며, 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, -O-C₃ _-7 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 혹은, R⁸은 질소원자, 산소원자, 유황원자 또는 이중결합을 함유해도 좋은 R⁹와 4원환~7원환을 형성하고, 상기 4원환~7원환은 필요에 따라 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₁ _-6 알킬, (5) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₃ _-6 시클로알킬, (6) -O-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -O-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 치환되며, 바람직하게는 R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-7 시클로알킬이고,

R¹¹은 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋은 -C₁ _-6 알킬, (5) -C₃ _-6 시클로알킬, (6) -O-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋다), (7) -O(C=O)-C_1-6 알킬, (8) -NH-C₁ _-6 알킬, (9) 페닐, (10) 헤테로시클릴, (11) -CN, (12) -Si(C_1-6 알킬)₃으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R¹¹은 할로겐 또는 -C₃ _-6 시클로알킬이고,

k는 1 또는 2이며, 바람직하게는 k는 1이고,

r은 0 또는 1로, r이 0일 경우, 화학결합은 -[O]_r-에 존재하고, 바람직하게는 r은 0인 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

[2] 본 발명은 [1]에 따라 상기 식 (I)로 나타나는 화합물에 있어서,

k는 1이고

r은 0인, 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

[3] 본 발명의 바람직한 화합물은, 하기 식 (II)로 나타나며,

[화학식 2]

R¹은 (1) 수소, (2) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (3) -O_n-C₃ _-7 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (4) -O_n-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -S-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (6) -S-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다); (7) -NH-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (8) -NH-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R¹는 (2) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (3) -O_n-C₃ _-7 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (4) -O_n-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -NH-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, n은 독립적으로 0 또는 1이며, n이 0일 경우, 화학결합이 -O_n-에 존재하고,

R²는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -O_n-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (6) -O_n-C₂ _-4 알케닐 (알케닐은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -O_n-페닐 또는 -O_n-나프틸 (페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (8) -O_n-헤테로시클릴 (헤테로시클릴은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (9) -(C=O)-NR⁸R⁹, (10) -NR⁸R⁹, (11) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (12) -NR⁸-S(O)₂R⁹, (13) -S(O)_t-R⁹ (t는 0, 1 또는 2이다), (14) -NR⁸(C=O)R⁹, (15) -CN, (16) -NO₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R²는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R²는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 메틸, (4) 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, n은 독립적으로 0 또는 1이며, n이 0일 경우, 화학결합이 -O_n-에 존재하고, p는 1, 2, 3 또는 4이며, p가 2 이상일 경우, R²는 동일하거나 상이해도 좋고, 바람직하게는 p는 1이고,

R⁵는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (4) -O_n-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -O_n-C₂ _-4 알케닐 (알케닐은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 R⁵는 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 R⁵는 수소 또는 메틸이고, n은 독립적으로 0 또는 1이며, n이 0일 경우, 화학결합이 -O_n-에 존재하고, R⁵는 피라졸로피리딘환의 어딘가에 위치하여도 좋고, q는 1, 2 또는 3이며, q가 2 이상일 경우, R⁵는 동일하거나 상이해도 좋고, 바람직하게는 q는 1이고,

R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬, -NR⁸R⁹, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C₁ _-6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C₁ _-6 알킬이고, 상기한 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C₁ _-6 알킬 또는 헤테로시클릴-C₁ _-6 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -C₃ _-7 시클로알킬, -O-C₃ _-7 시클로알킬, 히드록실-C₁ _-6 알콕시, -CN, -NR⁸R⁹, -(C=O)-R⁸, -(C=O)-NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹, -NR⁸-(C=O)-NR⁹R¹⁰, -NR⁸-(C=O)-OR⁹, -NR⁸-S(O)₂-R⁹, -NR⁸-S(O)₂- NR⁹R¹⁰, -S(O)₂-R⁸에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 바람직하게는 R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴이고, 상기한 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C_1-6 알킬, -CN, -NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 보다 바람직하게는 R⁶은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 헤테로시클릴 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 헤테로시클릴 또는 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -CN에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 또한 보다 바람직하게는 R⁶은 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -CN, -NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고,

R¹¹은 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋은 -C₁ _-6 알킬, (5) -C₃ _-6 시클로알킬, (6) -O-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋다), (7) -O(C=O)-C_1-6 알킬, (8) -NH-C₁ _-6 알킬, (9) 페닐, (10) 헤테로시클릴, (11) -CN, (12) -Si(C_1-6 알킬)₃으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R¹¹은 할로겐 또는 -C₃ _-6 시클로알킬인, 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이다.

[4] [3]에 기재된 화합물은,

R²는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 메틸, (4) 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,

p는 1이고,

R³은 수소이며,

R⁴는 수소 또는 메틸이고,;

R⁶은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 헤테로시클릴, 또는 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -CN로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염일 때 보다 바람직하다.

[5] 본 발명의 바람직한 화합물은, 하기 식 (III)로 나타나며,

[화학식 3]

R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C₁ _-6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C₁ _-6 알킬이고, 상기한 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C₁ _-6 알킬 또는 헤테로시클릴-C₁ _-6 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C_1-6 알킬, -C₃ _-7 시클로알킬, -O-C₃ _-7 시클로알킬, 히드록실-C₁ _-6 알콕시, -CN, -NR⁸R⁹, -(C=O)-R⁸, -(C=O)-NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹, -NR⁸-(C=O)-NR⁹R¹⁰, -NR⁸-(C=O)-OR⁹, -NR⁸-S(O)₂-R⁹, -NR⁸-S(O)₂- NR⁹R¹⁰, -S(O)₂-R⁸에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 바람직하게는 R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴이고, 상기한 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -CN, -NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 보다 바람직하게는 R⁶은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 헤테로시클릴 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 헤테로시클릴 또는 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -CN에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 보다 바람직하게는 R⁶은 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -CN, -NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고,

[6] [5]에 기재된 화합물은,

p는 1이고,

R³은 수소이며,

R⁴는 수소 또는 메틸이고,;

R⁶은 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 또는, 치환되지 않거나 히드록실, C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -CN, NR⁸-(C=O)-R⁹ (R⁸ 및 R⁹는 청구항 5와 동일한 의미를 가진다) 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁸ 및 R⁹ 는 상기와 같은 의미를 가지는 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염일 때 보다 바람직하다.

[7] 본 발명의 적합한 화합물은,

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

2-히드록시-2-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;

N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;

N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;

N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;

N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;

N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;

N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;

N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;

N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;

N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;

N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;

N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;

1,1-디메틸-3-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)우레아;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민;

3-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;

에틸 (2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)카바메이트;

N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;

N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;

4-메톡시-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;

N-(2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피발아미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;

1-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피롤리딘-2-온;

1-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온;

4-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)모르폴린;

N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(피리미딘-2-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민;

N-(2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;

3-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-1,1-디메틸우레아;

N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피발아미드;

N-(2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-4-(1H-피라졸-5-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘;

N-(2-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-시클로프로필-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-시클로부틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(시클로프로필메틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-메톡시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;

N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-(2-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

(S)-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;

(S)-N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;

N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;

(R)-2-히드록시-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

(S)-2-히드록시-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피롤리딘-1-카르복사미드;

1-아세틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소부틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-에톡시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(시아노메틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(피리딘-3-일메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(피리딘-3-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;

(R)-N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;

N-(3-메톡시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-((1-히드록시시클로헥실)메틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;

N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

2-히드록시-2-메틸-N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

N-(7-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;

N-(7-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

1-이소부티릴-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-카르복사미드;

(S)-1-아세틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복사미드;

(R)-1-아세틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복사미드;

N-메틸-N-(2-((2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)아세트아미드;

(S)-2-메톡시-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

(S)-N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-메톡시프로판아미드;

(R)-N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;

(S)-N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;

2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-시클로프로필-2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(시클로프로필메틸)-2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-모르폴리노에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)아세트아미드;

N-이소프로필-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-시클로프로필-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(시클로프로필메틸)-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드;

N-(시아노메틸)-2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-시아노프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아미노에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(옥세탄-3-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드;

2-(피리딘-4-일)-N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;

N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)아세트아미드;

2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

2-히드록시-2-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

N-메틸-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세트아미드;

N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)아세트아미드;

N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드;

2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;

N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

2-히드록시-2-메틸-N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

N-메틸-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(메틸술폰아미도)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-시아노에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-시아노에틸)-2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-에틸-2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-N-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(4-히드록시부틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-아세트아미도프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-(메틸술폰아미도)프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

(S)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-N-(2-히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-시아노에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-시아노에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-메톡시에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

2-히드록시-2-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

N-(2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;

2-(2-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(2-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(2-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(2-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(2-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-((5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-메톡시에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

N-(2-((5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;

N,6-디메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-메틸-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-(메틸술포닐)프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-4-히드록시-1-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피롤리딘-2-온;

2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-(메틸술포닐)프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;

N-(2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

2-히드록시-2-메틸-N-(2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

N-(2-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-메틸-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;

N-(2-((5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-((S)-2-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

2-히드록시-2-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

N-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;

N-(2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-메틸-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;

2-히드록시-2-메틸-N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

2-히드록시-2-메틸-N-(2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

2-히드록시-2-메틸-N-(2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

N-(2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;

2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-프로피온아미도에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-이소부티라미도에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(시클로프로판카르복사미도)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

에틸 (2-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미도)에틸)카바메이트;

N-(2-벤자미도에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(N-메틸아세트아미도)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-부티라미도에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(시클로부탄카르복사미도)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(시클로헥산카르복사미도)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(3-에틸우레이도)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-히드록시-2-메틸-N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(피콜린아미도)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(니코틴아미도)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(이소니코틴아미도)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(1-히드록시시클로헥산카르복사미도)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

2-히드록시-2-메틸-N-(2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;

N-(2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;

N-메틸-2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;

2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;

N-(2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;

2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;

(R)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-시아노에틸)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;

N-(2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;

N-(2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;

2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;

(S)-2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-((S)-2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-((S)-2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

N-(2-아세트아미도에틸)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(R)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

(S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;

2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드로부터 선택되는 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이다.

[8] 본 발명의 보다 적합한 화합물은,

[9] 본 발명은 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담지체를 포함하는 의약조성물을 제공한다.

[10] 본 발명은 [9]에 기재된 의약조성물로, 또다른 약리활성물질을 추가로 포함하는 의약조성물을 제공한다.

[11] 본 발명은 인간을 포함하는 동물의 TTX-S통로차단제 관련 상태 또는 질환을 치료하는 방법으로, 상기 치료를 필요로 하는 상기의 동물에게 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 치료유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

[12] 본 발명은 [11]에 기재된 방법으로, 상기 상태 또는 질환은 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통증, 침해수용성 통증, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 과민성 대장증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 신경병리적질환, 기능성대장질환, 염증성장질환, 월경곤란증 계열 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성/긴장성두통증후군, 당뇨병성 신경병증, 말초신경병증성 통증, 좌골신경통, 섬유근육통, 크론병, 뇌전증 또는 간질상태, 양극성장애, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성장애, 불안신경증 및 우울증 등의 정신질환, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동실조증, 실금, 내장통증, 삼차신경통, 대상포진신경통, 전신신경통, 대상포진후신경통, 신경근통, 좌골신경통, 요배부통, 두부통 또는 경부통, 중도 또는 난치성통증, 돌발통, 수술후통증, 뇌졸중, 암성통증, 발작성장애, 작열통, 화학요법유발성 통증, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법을 제공한다.

[13] 본 발명은 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 용매화물 또는 조성물의, TTX-S통로차단제 관련 상태 또는 질환을 치료하는 약제 제조에서의 용도를 제공한다.

[14] 본 발명은 [13]에 기재된 용도로, 상기 상태 또는 질환은 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통증, 침해수용성 통증, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 과민성 대장증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 신경병리적질환, 기능성대장질환, 염증성장질환, 월경곤란증 계열 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성/긴장성두통증후군, 당뇨병성 신경병증, 말초신경병증성 통증, 좌골신경통, 섬유근육통, 크론병, 뇌전증 또는 간질상태, 양극성장애, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성장애, 불안신경증 및 우울증 등의 정신질환, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동실조증, 실금, 내장통증, 삼차신경통, 대상포진신경통, 전신신경통, 대상포진후신경통, 신경근통, 좌골신경통, 요배부통, 두부통 또는 경부통, 중도 또는 난치성통증, 돌발통, 수술후통증, 뇌졸중, 암성통증, 발작성장애, 작열통, 화학요법유발성 통증, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도를 제공한다.

[15] 본 발명은 TTX-S통로차단제 관련 상태 또는 질환의 치료에 사용되는 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

[16] 본 발명은 의약조성물의 조제과정으로, [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을, 약학적으로 허용가능한 담지체 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 과정을 제공한다.

본 발명의 피라졸라피리딘 유도체는 나트륨통로차단제이며, 치료분야, 특히 통증치료에 다양하게 응용할 수 있다.

보다 구체적으로는, 본 발명의 피라졸로피리딘 유도체는 선택적 테트로도톡신민감성 (TTX-S) 차단제이다. 이하 본문에서, 본 발명은 TTX-S통로에 해당하는 Na_V1.3 또는 Na_V1 _.7 통로의 저해를 기본으로 예시하도록 한다.

상기 유도체는 Na_V1 _.3 또는 Na_V1 _.7 통로에 대하여, 테트로도톡신 저항성 (TTX-R) 나트륨통로에 해당하는 Na_V1 _.5 통로보다 현저하게 강한 친화성을 보인다.

즉, 본 발명의 피라졸로피리딘 유도체는 Na_V1 _.5 통로에 비해 Na_V1 _.3 또는 Na_V1 _.7 통로에 대하여 우수한 선택성을 보이는 것이다.

TTX-S 통로 매개성 질환 또는 상태로는, TTX-S 통로 관련 질환을 들 수 있으나, 반드시 여기에 한정되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 TTX-S 통로 차단활성을 가진다. 본 발명의 화합물은 보다 낮은 독성, 우수한 흡수율 및 배분율, 뛰어난 가용성, TTX-S 통로보다 낮은 혈장단백질 결합율, 적은 약물간 상호작용, 높은 대사적 안정성, 저감된 HERG 통로의 저해활성 및/또는 QT간격연장 감소효과를 나타낸다.

당업자에게는 주지의 사실로, 본 명세서에서 사용되는 <할로겐> 또는 <할로>는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 아울러, C₁ _-6의 1-6은, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 숫자를 가지는 것으로 간주된다. 상기 정의에 따르면, 예를 들어, C₁ _-6 알킬의 C₁ _-6은, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 가지는 알킬기를 의미한다. 마찬가지로, C₂ _-6 알케닐은 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소를 가지는 알케닐기를 의미한다. <치환기에 의해 독립적으로 치환되었다>고 기재된 기는, 복수의 상기 치환기에 의해 독립적으로 치환된 것으로 간주할 수 있다.

본 명세서의 <알킬>은, 1~6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 포화 1가 탄화수소 라디컬 또는 3~6개의 탄소원자를 가지는 분기쇄 포화 1가 탄화수소 라디컬을 가리키며, 예를 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸(동질이성질체 포함), 펜틸(동질이성질체 포함) 등을 포함한다.

본 명세서의 <알콕시>는, -O-알킬, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시(동질이성질체 포함) 등을 의미하나, 이들에 한정되지는 않는다.

본 명세서의 <알킬티오>는, -S-알킬, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오 등을 의미하나, 이들에 한정되지는 않는다.

본 명세서의 <알킬아미노>는 -NH-알킬, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 2-프로필아미노 등을 의미하나, 이들에 한정되지는 않는다.

본 명세서의 <알케닐>은, E-배열 또는 Z-배열인 적어도 1개의 이중결합을 가지는 탄화수소 라디컬을 의미하며, 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나, 이들에 한정되지는 않는다.

본 명세서의 <시클로알킬>은, 단일환 혹은 이중환으로, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 노르보르닐(norbornyl)기, 아다만틸기 등을 포함하나, 이들에 한정되지는 않는다.

본 명세서의 <알킬렌>은, 별도의 기재가 없는 한 1~6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 포화 2가 탄화수소 라디컬 또는 3~6개의 탄소원자를 가지는 분기쇄 포화 2가 탄화수소 라디컬을 가리키며, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 포함하나, 이들에 한정되지는 않는다.

본 명세서의 <시클로알킬>은, 단일환 혹은 이중환으로, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌 등을 포함하나, 이들에 한정되지는 않는다.

본 명세서의 <아릴>은, O, N, S로부터 선택된 0~4개의 헤테로원자를 함유해도 좋은 단일 또는 이중탄소환, 혹은 단일 또는 이중복소환으로, 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤즈이미다졸로닐, 벤조이미다졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸로닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 신노리닐, 2,3-디옥소인돌릴, 푸라닐, 푸라자닐, 푸로피리딜, 푸로피롤릴, 이미다졸릴, 이미다조피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌라지닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸로피리딜, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 2-옥소인돌릴, 프탈라질, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리디미닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피리도피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸로피리딜, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 티에노피라지닐, 티에노피라졸릴, 티에노피리딜, 피에노피롤릴, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸릴, 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀릴, 2-옥소-1,2-디히드로피리딜, 4-옥소-1,4-디히드로피리미딜, 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀릴, 4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딜, 4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딜, 이들의 N-옥시드를 포함하나, 이들에 한정되지는 않는다.

본 명세서의 <헤테로시클릴>은 불포화 및 포화 복소환부위를 모두 포함하며, 불포화 복소환부위(혹은 “헤테로아릴”)은, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤즈이미다졸로닐, 벤조이미다졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸로닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 신노리닐, 2,3-디옥소인돌릴, 푸라닐, 푸라자닐, 푸로피리딜, 푸로피롤릴, 이미다졸릴, 이미다조피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌라지닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸로피리딜, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 2-옥소인돌릴, 옥소이소인돌릴, 프탈라질, 피라졸릴, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리디미닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피리도피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸로피리딜, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 티에노피라지닐, 티에노피라졸릴, 티에노피리딜, 피에노피롤릴, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸릴, 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀릴, 2-옥소-1,2-디히드로피리딜, 4-옥소-1,4-디히드로피리미딜, 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀릴, 4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딜, 4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딜, 이들의 N-옥시드를 포함하나 이들에 한정되지는 않으며, 포화 복소환부위는 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 트리아졸로피리미딜, 테트라히드로티에닐, 피롤리디노닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타피리딜, 4,5,6,7-테트라히드로-인다졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딜, 이들의 N-옥시드 및 S-옥시드를 포함하나 이들에 한정되지는 않는다.

본 명세서의 <C₀>는 직접결합을 의미한다.

본 명세서의 <보호기>는, T. W. Greene 外가 편집한 Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 2007)에 기재되어 있는 일반적인 히드록시보호기 또는 아미노보호기로부터 선택된 히드록시보호기 또는 아미노보호기를 의미한다.

본 명세서의 <치료(treating)> 또는 <치료행위(treatment)>는, 현존하는 증상 또는 장애의 진행 혹은 중증도를 방해, 억제, 둔화, 정지 혹은 역전하는 행위를 포함한다. 본 명세서의 <예방(preventing)> 또는 <방지(to prevent)>는, 증상 또는 장애의 발생 또는 출현을 방해, 억제 또는 저해하는 행위를 포함한다.

본 명세서에서 부정관사 <a> 또는 <an>은, 별도로 기재사항이 없는 한 대상의 단수형과 복수형을 모두 포함하는 것으로 간주한다.

<본 발명의 화합물>의 범주에는, 식 (I)의 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 착체, 다형체, 프로드러그, 방사성표식 유도체, 입체이성질체, 광학이성질체가 모두 포함된다.

식 (I)의 화합물은 해당 화합물의 산부가염을 형성할 수 있다. 식 (I)의 화합물의 염을 의학분야에서 사용하기 위해서는, 해당 염이 약학적으로 허용 가능해야 한다. 약학적으로 허용가능한 염의 적합한 예로는 당업자에게는 이미 주지의 사실로, J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19에 기재되어 있다. 산부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산, 및 호박산, 말레산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 구연산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술포산 등의 유기산으로 형성할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 식 (I)의 화합물 중 일부는 산의 1종 이상의 등가물로 산부가염을 형성할 수 있다. 본 발명의 범주에는 가능한 정비형(stoichiometric form)과 부정비형(non-stoichiometric form)이 모두 포함된다. 아울러, 카르복시 등의 산성관능기를 함유하는 특정 화합물은 무기염의 형태로 분리가 가능하며, 상기 무기염에 있어서, 반대이온(counter ion)은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등으로부터 선택할 수도 있고 클로린, 아르기닌, 벤자틴, 디에틸아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올라민, 2-아미노-2-메틸프로판-1-올, 베네타민, tert-부틸아민, 에폴아민, 에틸렌디아민, 히드라바민, 모르폴린, 피페라진, 프로카인, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 트로메타민 등의 유기염기로부터 선택해도 좋다.

본 발명의 범주에는 식 (I)의 화합물의 소위 <프로드러그>도 포함된다. 따라서, 자체적으로는 약리활성이 극히 적거나 거의 없는 식 (I)의 화합물의 특정 유도체는, 신체에 투여될 때, 예를 들어 가수분해개렬 등에 의해 필요 활성을 가진 식 (I)의 화합물로 전환되어도 좋다. 상기 유도체는 <프로드러그>라고 한다. 프로드러그의 사용에 관한 보다 상세한 정보는, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association) 을 참조할 것.

본 명세서의 <동물>은 포유류 피험체와 비포유류 피험체를 모두 포함한다. 포유류 피험체의 적합한 예로는 인간, 설치류, 반려동물, 가축 및 영장류를 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 설치류에는 마우스, 래트, 햄스터, 모래쥐, 모르모트가 포함되나 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 반려동물에는 고양이, 개, 토끼, 페렛이 포함되나 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 가축에는 말, 염소, 양, 돼지, 소, 라마, 알파카가 포함되나 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 영장류에는 침팬지, 여우원숭이, 짧은꼬리원숭이, 명주원숭이, 거미원숭이, 다람쥐원숭이, 버빗원숭이가 포함되나 이들에 한정되지는 않는다. 비포유류 피험체의 적합한 예로는 조류, 파충류, 양서류, 어류를 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다. 조류에는 닭, 칠면조, 오리, 거위가 포함되나 이들에 한정되지는 않는다. 가장 바람직한 포유류 피험체는 인간이다.

본 발명에 따른 프로드러그는 예를 들어, 식 (I)의 화합물에 존재하는 적당한 관능기를 당업자에게는 <수식기(pro-moieties)>로 알려져 있는 특정부위, 예를 들자면 H. Bundgaard의 Design of Prodrugs(Elsevier, 1985)에 기재되어 있는 수식기로 대체함으로써 생성할 수 있다. 본 발명에 따른 프로드러그의 예에는 다음이 포함된다.

(i) 식 (I)의 화합물로, 알코올관능기(-OH)를 함유하며, 히드록시기는 체내에서 히드록시기로 전환가능한 부위로 대체되는 화합물. 여기서 체내에서 히드록시기로 전환가능한 상기 부위는, 가수분해 및/ 또는 에스테라아제 등의 효소에 의해 체내에서 히드록실기로 변형되는 부위를 가리킨다. 상기 부위의 예로는, 체내에서 용이하게 가수분해되는 에스테르기 또는 에테르기를 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 히드록시기의 수소를 아실록시알킬, 1-(알콕시카르보닐록시)알킬, 프탈리딜, 피발로일록시메틸록시카르보닐 등의 아실록시알킬록시카르보닐로 대체하는 부위가 가장 바람직하다.

(ii) 식 (I)의 화합물이 아미노기를 함유할 경우, 이를 적합한 산할로겐화물 또는 산무수물과 반응하여 제조한 피라졸로피리딘 유도체. 프로드러그로서 특히 바람직한 피라졸로피리딘 유도체는 -NHCO(CH₂)₂OCH₃, -NHCOCH(NH₂)CH₃ 등이다.

상기의 예에 따른 대체기의 또다른 사례와 기타 프로드러그 타입의 사례는 상술한 인용문헌에서 찾아볼 수 있다.

식 (I)의 화합물과 그 염은 결정형 또는 비결정형으로 조제할 수 있다. 결정형일 경우, 필요에 따라 수화 또는 용매화된다. 본 발명의 범주에는 정비 수화물 또는 용매화물, 아울러 가변량의 수분 및/또는 용매를 함유하는 화합물도 포함된다.

약학적으로 허용가능하지 않은 반대이온 또는 연관 용매를 가지는 염 및 용매화물 또한 본 발명의 범주, 예를 들어 식 (I)의 기타 화합물과 그 약학적으로 허용가능한 염의 제조에서 쓰이는 중간체로서의 용도에 포함된다.

식 (I)의 화합물은, 본 발명의 범주에 포함되는 결정형의 다형체를 가져도 좋다.

아울러, 식 (I)의 화합물은 프로드러그로서 투여되어도 좋다. 본 명세서에서 식 (I)의 화합물의 <프로드러그>는 환자에게 투여할 시 체내에서 식 (I)의 화합물을 최종적으로 유리시키는 화합물읠 관능성 유도체이다. 식 (I)의 화합물을 프로드러그로서 투여하는 것에 의해 당업자는 (a) 체내에서의 화합물 작용 발현 개선, (b) 체내에서의 화합물 작용 지속시간 개선, (c) 체내에서의 화합물 운송 및 배분의 개선, (d) 체내에서의 화합물 가용성 개선, (e) 화합물에 의한 부작용 또는 기타 위험 요소의 극복 중 하나 이상을 실현할 수 있다. 프로드러그 조제에 사용되는 일반적인 관능성 유도체는 체내에서 화학적 또는 효소적으로 개렬되는 화합물의 수식(modification)을 포함한다. 상기 수식에는 인산염, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 탄산염, 카르바민산염의 조제가 포함되며, 당업자에게는 주지의 사실이다.

식 (I)의 화합물 중 일부에는, 1개 이상의 키랄탄소원자가 포함될 수도 있다. 그 경우, 식 (I)의 화합물은 입체이성질체로서 존재하게 된다. 본 발명은 거울상이성질체, 디아스테레오이성질체 및 그 혼합물, 이를테면 라세미산염인 식 (I)의 화합물의 입체이성질체와 같은, 모든 광학이성질체를 범주에 포함한다. 상이한 입체이성질제를 종래의 방식으로 상호 분리 또는 분해하여도 좋고, 종래의 입체선택성 또는 비대칭 합성에 의해 임의의 이성질체를 얻어도 좋다.

본 명세서에 기재된 화합물의 일부는 다양한 호변이성형으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 상기 호변이성형을 모두 범주에 포함하는 것으로 간주된다.

본 발명은 또한 동위체표식 화합물을 포함한다. 상기 동위체표식 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연 상태에서 흔히 볼 수 있는 원자질량 또는 질량수와는 다른 원자질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체되어 있다. 본 발명의 화합물에 병합 가능한 동위체의 예로는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 요딘, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²³I 및¹²⁵I 등의 클로린의 동위체를 들 수 있다. 상기 동위체 및/또는 상이한 원자를 가진 상이한 동위체를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범주에 속한다. 본 발명의 동위체표식 화합물, 예를 들어 ³H, ¹⁴C 등의 방사성표식 동위체가 병합된 화합물은, 약물 및/또는 기질조직배분측정(substrate tissue distribution assay)에 유용하다. 트리튬화된 동위체, 즉 ³H, 및 탄소-14 동위체, 즉 ¹⁴C는 조제하기 용이하고 검출성이 높아 특히 바람직하다. ¹¹C 및 ¹⁸F 동위체는 PET(양전자단층촬영법)에 특히 유용하고, ¹²³I 동위체는 SPECT(단일광자방사단층촬영법)에 특히 유용하며, 이들은 모두 뇌촬영에 유용하게 쓰인다. 나아가, 중수소(²H)와 같이 보다 무거운 동위체로 치환하는 경우, 대사적 안정성이 보다 높아져 특정한 치료효과, 예를 들어 체내 반감기의 증가 또는 투여필요량의 감소와 같은 결과를 가져올 수 있고, 따라서 일부 경우에 특히 바람직해진다. 본 발명의 동위체표식 화합물은 일반적으로 후술하는 방법 및/또는 실시예에 개시된 절차를 실시하고, 비동위체표식 시약을 시판되는 동위체표식 시약으로 대체하여 조제할 수 있다.

본 분야에서 개시된 여타 화합물에 대하여, 특정 화합물은 예상하지 못했던 특성, 예를 들어 작용 및/또는 대사 지속기간에 관하여 대사적 안정성의 증가, 경구 생물학적이용성 또는 흡수성 및/또는 약물간 상호작용의 감소와 같은 특성을 나타낸다.

식 (I)의 화합물, 즉 Na_V1 _.3 및/또는 Na_v1 _.7 통로차단제는, 각종 장애의 치료에 있어서 높은 잠재성을 가지고 있다. 바람직한 용도는, 통증, 특히 만성통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 침해수용성 통증 및 내장통증의 치료이다.

생리적 통증은 외부 환경의 잠재적 유해자극으로부터 발발하는 위험을 경고하기 위해 설계된 중요한 방어기구이다. 이 시스템은 1차 지각성 뉴런의 특정 조합을 통해 작동하며, 표피전달기구를 통하는 침해자극에 의하여 활성화된다(Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164를 참조). 지각섬유는 침해수용기로 알려져 있으며, 아울러 전달속도가 느린 소구경의 축색이기도 하다. 침해수용기는 침해자극의 강도, 지속기간 및 질(quality)을 코드화며, 아울러 척수를 향해 돌출한 형태로 인해 자극의 위치 역시 코드화할 수 있다. 침해수용기는 침해수용성 신경섬유에서 발견 가능하며, 해당 신경섬유는 주로 해당 신경 A-델타 섬유(유수섬유) 및 C 섬유(비유수섬유)의 두 가지 종류로 나뉜다. 침해수용기의 입력에 의하여 발생한 활동은, 후각(dorsal horn)에서의 직접적인, 혹은 뇌간중추핵을 경유하는 복합과정 이후, 복저시상(ventrobasal thalamus)으로 전달되어, 통각이 발생하는 대뇌피질로 이동한다.

통증은 일반적으로 급성통증 또는 만성통증으로 분류된다. 급성통증은 갑작스럽게 발생하고 지속기간이 짧다(평균적으로 12주 이하). 급성통증은 대개 특정 부상과 같은 특정한 원인에 의한 것으로, 흔히 날카롭고 격하다. 수술, 치과치료, 근경직(strain), 염좌(sprain)를 원인으로 하는 특정 부상을 입은 후에 일어날 수 있는 통증이기도 하다. 급성통증은 일반적으로 지속적인 심리적 반응을 유발하지는 않는다. 반대로, 만성통증은 지속기간이 길며, 보통 3개월 이상을 끌고 현저한 심리적 감정적 문제를 초래한다. 만성통증의 대표적 사례로는 신경병증성 통증(예: 통증을 동반하는 당뇨병성 신경병증, 대상포진후신경통), 손목수근관증후군, 요배부통, 두통, 암성통증, 관절통, 만성수술후통증을 들 수 있다.

질병 또는 외상으로 인해 체내조직이 실질적인 손상을 입었을 경우, 침해수용기 활성특성은 변질하고 주변부, 부상 부위 주위의 국소부이자 침해수용기가 끝난 곳 중앙에서부터 감작(sensitization)이 일어난다. 그 결과 통각이 강화되는 효과가 발생한다. 급성통증의 경우, 이러한 기구는 수복과정이 더 빠르게 일어나도록 방어행동(protective behavior)을 촉진하는 데 유용하다. 일반적으로는 부상이 치유된 후에 민감성(sensitivity)이 원래대로 되돌아가게 마련이나, 만성통증 상태의 경우, 과민감성(hypersensitivity)이 치유과정보다 오래 끌고 종종 신경계 손상을 초래한다. 이러한 부상은 흔히 부적응 및 이상활동과 연관이 있는 지각신경섬유의 이상의 원인이 된다(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).

임상통증(clinical pain)은 환자의 증상 중에 불쾌하거나 비정상적인 민감성 특징이 포함되어 있을 때 발생한다. 환자들은 대체적으로 공통점이 없으며 다양한 통증증상을 겪을 수 있다. 상기 증상은 1) 둔통, 작열통, 자통(stabbing) 등의 자발성통증, 2) 침해자극에 대한 격심한 통증반응(통각과민), 3) 일반적으로 무해한 자극이 유발하는 통증(이질통. Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44를 참조)을 포함한다. 각종 급성통증 및 만성통증으로 시달리는 환자들은 비슷한 증상을 보일 수 있지만, 근본적인 기구는 상이하며, 따라서 치료전략도 그에 따라 달라야 한다. 통증은 침해수용정 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증을 포함하는 다양한 병태생리(pathophysiology)에 따라 여러 서브타입으로 나눌 수 있다.

침해수용성 통증은 조직손상 또는 손상을 유발할 가능성이 있는 강한 자극에 의해 유발된다. 통증 구심성신경(pain afferent)은 부상 부위의 침해수용기에 의한 자극의 변환에 의해 활성화하고, 침해수용기가 끝난 곳에서부터 척수 내의 뉴런을 활성화시킨다. 이후, 척수로에서 통증을 파악하는 뇌로 이어진다(Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). 침해수용기의 활성화는 두 종류의 구심성신경섬유를 활성화시킨다. 유수섬유인 A-델타 섬유는 통증을 급속도로 전파하며, 날카롭고 찌르는 듯한 통각을 담당한다. 한편 비유수섬유인 C 섬유는 보다 느린 속도로 통증을 전파하며, 둔통 또는 동통을 운송한다. 경도(moderate) 혹은 중도(severe)의 급성 침해수용성 통증은 중추신경계 외상에서 오는 통증, 근경직/염좌, 화상(burn), 심근경색, 급성췌장염, 수술후통증(외과수술 후에 발생하는 통증), 외상후통증, 신산통, 암성통증, 요배부통 등이 보이는 현저한 특징이다. 암성통증은 종양 관련 통증(예: 골통[bone pain], 두통, 안면통 또는 내장통증) 또는 항암치료 관련 통증(예: 화학요법후 증후군, 만성수술후통증 증후군 또는 방사선치료후 증후군)과 같은 만성통증일 수 있다. 암성통증은 화학요법, 면역요법, 호르몬 요법 또는 방사선치료에 반응하여 발생할 가능성이 높다. 요배부통은 추간판 헤르니아, 추간판 파열(ruptured intervertebral discs), 혹은 요추추간관절, 선장관절, 요부방척주근(paraspinal muscle), 혹은 후종인대의 이상에 의한다. 요배부통은 자연히 가라앉기 마련이지만, 일부 환자의 경우 12주 넘게 지속된 끝에 특히 소모성의 만성질환으로 발전하기도 한다.

신경병증성 통증은 최근, 신경계의 원발병소(primary lesion) 또는 기능부전에 의해 발병하는 통증으로 정의되어 있다. 신경 손상은 외상과 질병에서 발생할 수 있으므로, <신경병증성 통증>은 온갖 다양한 병인(aetiology)을 내포한 각종 질환들을 총망라한다. 여기에는, 말초신경장애, 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차신경통, 요배부통, 종양성 신경장애(cancer neuropathy), HIV성 신경장애, 환상지통, 손목수근관증후군, 중추성 뇌졸중후 통증, 및 만성 알코올중독, 갑상선기능저하증, 요독증, 다발성 경화증, 척수 손상, 파킨슨병, 간질, 비타민 결핍에 따른 통증을 포함하나, 이들에 한정되지는 않는다. 신경병증성 통증은 병리학적이며 보호기능(protective role)은 전혀 없다. 이 통증은 본래의 원인이 해소된 후에도 종종 발병하며, 일반적으로 몇 년을 끌고, 환자의 삶의 질을 현저하게 저하시킨다(Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). 신경병증성 통증의 증상은, 같은 질환을 앓는 환자 사이에서도 종종 다르게 발현하기 때문에 치료하기 어렵다(Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). 여기에는 지속적인 발작성 또는 이상유발성 통증(abnormal evoked pain)일 수 있는 자발성통증, 예를 들어 통각과민(침해자극에 대한 민감성 증가) 및 이질통(무해자극에 대한 민감성)이 포함된다.

염증과정은 세포 손상 또는 이물질의 존재에 반응하여 활성화되어 붓기 또는 통증을 초래하는 일련의 복잡한 생화학적 세포 사상을 의미한다(Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). 관절통은 가장 흔한 염증성 통증이다. 류마티스성 질환은 선진국에서 가장 흔한 만성 염증성질환 중 하나로, 류마티스 관절염은 신체장애를 유발하는 일반적인 원인이 된다. 류마티스 관절염의 정확한 병인은 알려져 있지 않으나, 최근의 가설은 유전적 요인과 미생물학적 요인 양쪽 모두가 얽혀 있을 가능성을 시사한다(Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). 1600만명의 미국인이 증후성 골관절염(OA) 또는 퇴행성 관절질환을 앓고 있는 것으로 추산되며, 대부분은 60대 이상이다. 따라서 인구의 고령화에 따라 이 숫자는 4000만명까지 늘어날 것으로 예측되어, 공중위생 방면의 심각한 문제로 대두하고 있다(Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). 골관절염을 앓는 환자들은 대부분 통증이 심각한 까닭에 의학적 치료를 요구하게 된다. 관절염은 심리사회적 기능과 신체적 기능 양쪽에 현저한 영향을 미치며, 노후의 삶을 불편하게 하는 최대의 요인으로 알려져 있다. 강직성척추염 역시 척추와 선장관절의 관절염을 유발하는 류마티스성 질환이다. 이는 평생에 걸친 요배부통의 간헐적 발작에서부터 척추, 말초관절, 기타 기관을 손상시키는 중증의 만성질환까지 넓은 범위를 망라한다.

염증성 통증의 또다른 종류로는 염증성장질환(IBD)과 연관된 통증을 포함하는 내장통증(visceral pain)을 들 수 있다. 내장통증은 복강의 기관을 둘러싸고 있는 내장과 연관된 통증이다. 이들 기관에는 생식기관, 비장 및 소화계의 일부가 포함된다. 내장과 연관된 통증은 소화계 내장통증과 비소화계 내장통증으로 나눌 수 있다. 통증을 유발하는 흔한 위장질환에는 기능성대장질환(FBD)과 염증성장질환(IBD)이 포함된다. 이들 위장질환은 최근에는 경미한 수준에서 관리 가능한 넓은 범위의 병상(disease state)을 망라하며, 기능성대장질환의 경우, 위식도역류, 소화불량, 과민성 대장증후군(IBS), 기능성 복통증후군(FAPS)을 들 수 있고, 염증성장질환의 경우, 크론병, 회장염, 궤양성대장염을 들 수 있으며, 이들은 모두 정기적으로 내장통증을 일으킨다. 기타 내장통증으로는 월경곤란증 계열 통증, 방광염, 췌장염, 골반통이 있다.

일부 통증은 복수의 병인을 가지므로 하나 이상의 영역으로 분류할 수 있음을 유념해야 한다. 예를 들어 요배부통과 암성통증은 침해수용성 요소와 신경병증성 요소 양쪽을 모두 가진다.

그 외의 통증으로는

(i) 근육통, 섬유근육통, 척추염, 혈청반응음성 (비류마티스성) 관절염, 비관절성 류마티즘(non-articular rheumatism), 디스트로핀 병증(dystrophinopathy), 당원분해(glycogenolysis), 다발성근염, 화농근육염 등의 근골격계 질환이 유발하는 통증,

(ii) 협심증, 심근경색증, 승모판 협착, 심낭염, 지허혈 현상(Raynaud's phenomenon), 경화성부종, 골격근허혈(skeletal muscle ischemia)이 유발하는 통증을 포함하는 심장통 및 혈관통,

(iii) 편두통(전조를 동반하는 편두통 및 미전조 편두통을 모두 포함), 군발성두통증후군, 긴장성두통증후군, 혼합성두통 및 혈관장애 계열 두통 등의 두부통,

(vi) 치통, 이통(otic pain), 구강내작열증후군, 측두하악골 근막통증후군(temporomandibular myofascial pain)을 포함하는 구강안면통을 들 수 있다.

식 (I)의 화합물은 다발성 경화증의 치료에도 유용할 것으로 기대된다.

본 발명은 식 (I)의 화합물의 신경퇴행성 질환의 증상을 치료 또는 완화하는 약제로서의 치료적 용도에도 관한다. 신경퇴행성 질환에는, 예를 들어, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성측색경화증 등이 포함된다. 본 발명은 또한, 급성뇌손상으로 불리는 신경퇴행성 질환의 치료에도 사용될 수 있다. 급성뇌손상에는 뇌졸중, 두부외상, 질식(asphyxia) 등이 포함되나 이들에 한정되지는 않는다. 뇌졸중은 뇌혈관질환이거나 또는 뇌혈관발작(CVA)일 수 있으며, 급성 혈전색전성 뇌졸중을 포함한다. 뇌졸중은 국소적 허혈과 전뇌허혈 양쪽을 모두 포함한다. 또한, 일과성뇌허혈발작과 뇌허혈을 따라오는 기타 뇌혈관 문제도 포함된다. 이들 혈관장애는 특히 경동맥혈관내막절제술, 또는 그 외의 뇌혈관수술 또는 혈관수술을 받은 환자, 혹은 뇌혈관조영 등의 혈관장애진단절차를 밟은 환자에게서 발생할 수 있다. 그 외에는, 두부외상, 척수외상, 또는 무산소증, 저산소증, 저혈당증, 저혈압증으로 인한 손상, 아울러 색전혈증, 과다혈액관류(hyperfusion), 저산소증 등에 의해 수술 중에 발생하는 유사한 손상 등의 사고를 꼽을 수 있다. 본 발명은 이들의 예를 들어 심장우회술(cardiac bypass surgery) 도중의 사고, 두개내출혈, 주산기가사(perinatal asphyxia), 심장마비, 간질중첩증 등으로 인한 사고의 대처에 유용할 것으로 여겨진다.

숙련된 의사는, 예를 들어 뇌졸중 발병 위험이 있거나 뇌졸중을 앓고 있는 환자에게 본 발명의 방법을 적용하기에 적합한 상황을 판단할 수 있을 것이다.

TTX-S 나트륨통로는 넓은 범위의 생물학적 기능에 관여하고 있다. 이 사실은 인간 또는 여타 종에서의 다양한 질병경과에 있어서 이들 수용체가 잠재적인 역할을 담당하고 있음을 시사한다. 본 발명의 화합물은 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통증, 침해수용성 통증, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 과민성 대장증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 신경병리적질환, 기능성대장질환, 염증성장질환, 월경곤란증 계열 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성/긴장성두통증후군, 당뇨병성 신경병증, 말초신경병증성 통증, 좌골신경통, 섬유근육통, 크론병, 뇌전증 또는 간질상태, 양극성장애, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성장애, 불안신경증 및 우울증 등의 정신질환, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동실조증, 실금, 내장통증, 삼차신경통, 대상포진신경통, 전신신경통, 대상포진후신경통, 신경근통, 좌골신경통, 요배부통, 두부통 또는 경부통, 중도 또는 난치성통증, 돌발통, 수술후통증, 뇌졸중, 암성통증, 발작성장애, 작열통, 화학요법유발성 통증과 같은 상태 혹은 질환 중 하나 이상을 포함하는, TTX-S 나트륨통로에 연관된 각종 신경질환 및 정신질환의 치료, 예방, 개선, 제어 및 경감에 유용하다.

본 발명의 조성물에 있어서 활성성분의 투여량(dosage)은 변동 가능하지만, 적절한 투여형태에 맞도록 활성성분량을 조절해야 할 필요가 있다. 최적의 의약적효능을 가져올 투여량으로 치료받아야 하는 피험체(동물 또는 인간)에게 해당 활성성분을 투여해도 좋다.

투여량은 필요한 치료효과, 투여경로 및 치료 기간에 따라 선택할 수 있다. 또한, 질환의 성질과 중증도, 환자의 체중, 환자가 이후 섭취할 특별식, 병용 약제, 그 외 본 분야의 당업자라면 쉽게 추론할 수 있을 기타 요소에 맞춰, 환자에 따라서 달라진다.

인간 환자에게 투여할 경우, 일반적으로 본 발명의 화합물의 일일 총 투여량은 투여방식에 따라 0.1mg~1000mg의 범위 내가 된다. 예를 들어 경구투여일 경우 일일 총 투여량은 1mg~1000mg이어야 하고, 정맥내투여일 경우에는 0.1mg~100mg으로 충분하다. 일일 총 투여량은 한 번에 혹은 여러 번으로 나누어서 투여해도 좋으며, 의사의 판단에 따라 본문에서 제시된 일반적인 범주를 초과해도 좋다.

상기의 투여량은 체중이 60kg~70kg인 평균적 인간환자를 기준으로 한다. 의사는 상기 범위에 속하지 않는 체중의 환자, 예를 들어 유아 또는 고령자에 대한 투여량을 손쉽게 판단할 수 있을 것이다.

한 실시형태에서, 투여량의 범위는 환자 1인당 하루에 약 0.5mg~500mg이다. 또다른 실시형태에서는 환자 1인당 하루에 약 0.5mg~200mg, 또다른 실시형태에서는 환자 1인당 하루에 약 1mg~100mg, 또다른 실시형태에는 환자 1인당 하루에 약 5mg~50mg, 또다른 실시형태에는 환자 1인당 하루에 약 1mg~30mg이다. 본 발명의 의약조성물은 약 0.5mg~500mg, 혹은 약 1mg~250mg의 활성성분으로 이루어진 고체투약제형으로서 제공될 수 있다. 의약조성물은 약 1mg, 5 mg, 10mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg의 활성성분으로 이루어진 고체투약제형의 형태로 제공되어도 좋다. 경구투여의 경우, 조성물은 활성성분 1.0~1000밀리그램, 예를 들어 치료대상인 환자의 증상에 따라 투여량을 조정하여 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 또는 1000밀리그램의 활성성분을 함유하는 정제의 형태로 제조된다. 화합물은 1일당 1~4회에 걸쳐, 예를 들어 하루에 1회 또는 2회 투여해도 좋다.

본 발명의 화합물은 1종 이상의 기타 약물과 조합하여, 본 발명의 화합물 또는 기타 약물이 유효한 질병 또는 상태의 치료, 예방, 개선, 제어 또는 경감에 사용되어도 좋다. 이 경우, 이들 약물은 각각을 따로 사용하는 것보다 병용하는 것이 훨씬 안전하거나 더욱 효율적이다. 상기한 기타 약물은 일반적인 경로 및 투여량으로, 본 발명의 화합물과 동시에, 혹은 이어서 투여해도 좋다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 기타 약물과 동시에 사용될 경우, 상기 기타 약물과 본 발명의 화합물로 이루어진 단위투여제형의 의약조성물을 상정할 수 있다. 단, 병용요법은 본 발명의 화합물과 1종 이상의 기타 약물이 상이한 중복일정에 따라 투여되는 요법을 포함할 수도 있다. 아울러 1종 이상의 기타 활성성분과 조합하여 사용할 경우, 본 발명의 화합물과 기타 활성성분은 단독으로 사용할 때보다 적은 투여량으로 사용해야 할 것이다.

따라서, 본 발명의 의약조성물은 본 발명의 화합물과 더불어 1종 이상의 기타 활성성분을 함유하는 의약조성물을 포함하게 된다. 상기 조합은 본 발명의 화합물과 기타 활성화합물 1종의 조합 외에도, 기타 활성화합물 2종 이상과의 조합도 포함한다.

한편, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 유효한 질병 또는 상태의 치료, 예방, 개선, 제어 또는 경감에 사용되는 기타 약물과 조합하여 사용해도 좋다. 상기한 기타 약물은 일반적인 경로 및 투여량으로, 본 발명의 화합물과 동시에, 혹은 이어서 투여해도 좋다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 기타 약물과 동시에 사용될 경우, 상기 기타 약물과 본 발명의 화합물로 이루어진 의약조성물을 상정할 수 있다. 따라서 본 발명의 의약조성물은 본 발명의 화합물과 더불어 1종 이상의 기타 활성성분을 함유하는 의약조성물도 포함하게 된다.

본 발명의 화합물과 제 2 활성성분의 중량비는 변동 가능하며, 각 성분의 유효량에 따라 달라진다. 일반적으로 각 성분의 유효량을 그대로 사용하게 된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기타 약제와 병용할 경우, 본 발명의 화합물과 기타 약제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1~약 1:1000의 범위가 되며, 해당 범위는 약 200:1~약 1:200의 중량비가 포함된다. 본 발명의 화합물과 기타 활성성분의 조합은 일반적으로 상술한 범위 내에 들어가지만, 각 경우, 각 활성성분의 유효량을 사용해야 한다. 본 발명의 화합물과 기타 활성약제의 조합은 별도로 혹은 동시에 투여해도 좋다. 아울러, 한 성분을 다른 약제보다 앞서, 혹은 동시에, 혹은 뒤이어 투여할 수도 있다.

TTX-S 나트륨통로 차단제는, 특히 염증, 통증, 비뇨기질환 또는 장애의 치료에 있어서 기타 약리학적 활성화합물, 혹은 2종 기상의 기타 약리학적 활성화합물과 조합하는 것이 유용하다. 예를 들어, TTX-S 나트륨통로 차단제, 특히 상술한 식 (I)의 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 혹은 그 용매화물을 다음으로부터 선택한 1종 이상의 약제와 조합하여 동시에, 연이어서 혹은 별개로 투여해도 좋다.

- 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보파놀, 레발로판, 메타톤, 메테리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디히드로코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부트로파놀, 날부핀 또는 펜타조신 등의 아편유사진통제;

- 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날(diflusinal), 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페나미드산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락 등의 비스테로이드성 항염제(NSAID);

- 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 티아밀랄 또는 티오펜탈 등의 바르비투르산염계 진정제;

- 클로르디아제폭시드, 클로라제프산, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람 등의 진정작용을 가지는 벤조디아제핀;

- 디펜히드라민, 피릴라민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르시클리진 등의 진정작용을 가지는 H1 길항제;

- 글루테티민, 메프로바메이트, 메타콸론 또는 디클로랄페나존 등의 진정제;

- 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤자프린, 메토카르바몰 또는 오르펜나드린 등의 골격근이완제;

- 덱스트로메토르판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난) 또는 그 대사물질인 덱스트로르판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복시산, 부디핀, EN-3231 (MorphiDex^TM, 모르핀과 덱스트로메토르판의 조합제제), 토피라메이트, 네라멕산, 또는 이펜프로딜, 트락소프로딜 혹은 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]-1-히드록시에틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논과 같은 NR2B 길항제를 포함하는 페르진포텔 등의 NMDA 수용체길항제;

- 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메데토미딘, 몰다피닐, 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5- (2-피리딜) 퀴나졸린 등의 α-아드레날린 수용체차단제;

- 데시프라민, 이미프라민, 아미트리프틸린, 또는 노르트리프틸린 등의 삼환계 항우울제;

- 카르바마제핀, 라모트리진, 토피라트메이트, 또는 발프로에이트 등의 항경련제;

-αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4 -메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4 -모르폴리닐]-메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘 (2S,3S) 등의 타키키닌 (NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제;

- 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 염화 트로스피움, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린, 또는 이프라트로피움 등의 무스카린 길항제;

- 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 또는 루미라콕시브 등의 COX-2 선택성 억제제;

- 파라세타몰 등의 콜타르계 진통제;

- 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프리드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미술프리드, 발라페리돈, 팔린도르(palindore), 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리네르탄트, 미락시온^TM 또는 사리조탄 등의 신경이완제;

- 바닐로이드 수용체작용제(예: 레시니페라톡신) 또는 바닐로이드 수용체길항제(예: 캡사제핀);

- 일과성수용체 전위양이온통로 서브타입 (V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1) 작용제 또는 길항제;

- 프로프라놀롤 등의 β-아드레날린 수용체차단제;

- 멕실레틴 등의 국소마취제;

- 덱사메타손 등의 코르티코스테로이드;

- 엘레트리판, 수마트리판, 나라트리판, 졸미트리판 또는 리자트리판 등의 5-HT 수용체작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1B/1D 작용제;

- R(+)-α-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올 (MDL-100907) 등의 5-HT2A 수용체길항제;

- 이스프로니클린 (TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민 (RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘 (ABT-594) 또는 니코틴 등의 항콜린계 (니코틴계) 진통제;

- 트라마돌^TM;

- 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H -피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (IC-351 또는 타달라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1 -f][1,2,4]트리아진-4-온 (바데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H -피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6 -디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복사미드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1 -메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠술폰아미드 등의 PDEV 억제제;

- 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸가바펜틴, (3-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-일)아세트산, (3S,5R)-3-(아미노메틸)-5-메틸헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-((1-(아미노메틸)시클로헥실)메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-((1H-테트라졸-5-일)메틸)시클로헵틸]메틸아민, (3S,4S)-(1-(아미노메틸)-3,4-디메틸시클로펜틸)아세트산, (3S,5R)-3-(아미노메틸)-5-메틸옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸헵탄산, 또는 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸옥탄산 등의 α-2-δ 배위자;

- 카나비노이드;

- 대사형 글루타민 서브타입 1 수용체 (mGluR1) 길항제;

- 서트랄린, 서트랄린 대사물질 데메틸서트랄린, 풀루옥세틴, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사물질 데스메틸시탈로팜, 에스키탈로팜, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭테신, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 또는 트라조돈 등의 세로토닌재흡수억제제;

- 마프로틸린, 로페프라민, 미르타자핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로피온, 부프로피온 대사물질 히드록시부프로피온, 노미펜신 및 빌록사진 (Vivalan^TM), 특히 레복세틴 등의 선택성 노르아드레날린 재흡수억제제이며, 그 중에서도 특히 (S,S)-레복세틴인, 노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수억제제;

- 벤라팍신, 벤라팍신 대사물질 O-데스메틸벤라팍신 대사물, 클로미프라민, 클로미프라민 대사물질 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란, 또는 이미프라민 등의 세로토닌-노르아드레날린 재흡수억제제;

- S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵탄산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카르보니트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부타놀, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3 -피리딘카르보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카르복사미딘 또는 구아니디노에틸디술피드 등의 유도형일산화질소합성효소 (iNOS) 억제제;

도네페질 등의 아세틸콜린에스테라아제 억제제;

N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카르보닐] -4-메틸벤젠술폰아미드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산 등의 프로스타글란딘 E2 서브타입 4 (EP4) 길항제;

- 1-(3-비페닐-4-일메틸-4-히드록시-크로만-7-일)-시클로펜탄카르복시산 (CP-105696), 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산 (ONO-4057) 또는 DPC-11870 등의 류코트리엔 B4 길항제;

- 질루톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론 (ZD-2138), 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸),1,4-벤조퀴논 (CV-6504) 등의 5-리폭시게나아제 억제제;

- 리도카인 등의 나트륨통로 차단제;

- 지코노티드, 조니사미드, 미베프라딜 등의 칼슘통로 차단제;

- 온단세트론 등의 5-HT3 길항제;

- 옥살리플라틴, 5-플루오로라실, 류코볼린, 파클리탁셀 등의 화학요법제;

- 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP) 길항제;

- 브라디키닌 (BK1 및 BK2) 길항제;

- 전위개구형 나트륨의존통로 차단제 (Na_v1 _.3, Na_v1 _.7, Na_v1 _.8);

- 전위의존형 칼슘통로차단제 (N형, T형);

- P2X (이온통로형 ATP 수용체) 길항제;

- 산민감성 이온통로 (ASIC1a, ASIC3) 길항제;

- 안지오텐신 AT2 길항제;

- 케모카인 CCR2B 수용체길항제;

- 카텝신 (B, S, K) 억제제;

- 시그마1 수용체작용제 또는 길항제;

및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.

상기의 조합은 치료에 있어서 상승활성을 포함하는 현저한 이점을 가져다준다.

혼합으로 조제가 가능하며, 대기온도 및 기압에 적합한 본 발명의 의약조성물은, 일반적으로 경구투여, 비경구투여 또는 직장투여에 사용되며, 정제, 캡슐, 경구용 액체제제, 분말, 과립, 약용 드롭스, 재구성형 분말(reconstitutable powders), 주사제 또는 주입제, 현탁제, 혹은 좌약의 형태를 띠고 있어도 좋다. 일반적으로는 경구투여용 조성물이 바람직하다. 경구투여용 정제 및 캡슐은 단위투여제형이어도 좋으며, 종래의 부형제, 예를 들어 결합제(예: 알파옥수수전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 충전제(예: 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 인산수수칼슘), 정제화 윤활제(예: 스테아린산 마그네슘, 활석 또는 실리카), 붕괴제(예: 감자전분 또는 전분 글리코산 나트륨), 적합한 습윤제(예: 라우릴황산나트륨) 등을 함유해도 좋다. 정제를 일반적인 약무(pharmaceutical practice)에서 주지의 방법으로 코팅해도 좋다.

경구용 액체제제는 예를 들어, 수성현탁액 또는 유성현탁액, 용액, 유액, 시럽, 엘릭서의 형태여도 좋고, 복용 전에 물 또는 기타 적합한 용매로 재구성이 가능한 건조제품의 형태여도 좋다. 상기 액체제제는, 현탁화제(예: 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 경화유지), 유화제(예: 레시틴, 아카시아), 비수성용매(아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 오일 등의 식용유를 포함해도 좋다), 방부제(예: 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트, 소르브산) 등의 종래의 첨가제를 함유해도 좋으며, 필요에 따라, 종래의 향미제, 착색제, 완충염, 감미제를 첨가할 수 있다. 경구투여용 제제는 활성화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 제어방출할 수 있도록 조제되어도 좋다.

비경구성 투여용으로, 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 살균 용매를 이용하여 유동성 단위투여제재를 조제할 수 있다. 주사용 제제는, 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 살균 용매를 이용하여 조제하고, 필요에 따라 방부제를 첨가한 앰풀 또는 반복투여용 약병에 담은 단위투여제제여도 좋다. 조성물은 유성 혹은 수성용매를 이용한 현탁액, 용액 또는 유액의 형태를 해도 좋고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제 등의 조제제를 함유해도 좋다. 아울러, 활성성분은 복용하기 전에 적합한 용매, 예를 들어 발열물질 무함유 살균수에 풀 수 있는 분말형태여도 좋다. 화합물은 사용 용매와 농도에 따라, 용매에서 현탁되거나 용해된다. 용액 조제 과정에서, 화합물을 적절한 약병 또는 앰풀에 충전 및 봉입하기에 앞서, 주사용으로 용해하고 필터로 살균한다. 국소마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제를 용매에 용해시킨다. 안정성을 높이기 위해, 조성물을 약병에 채워넣은 후에 동결하고 진공 하에서 수분을 제거해도 좋다. 비경구성 현탁액은 거의 비슷한 수법으로 조제한다. 단, 화합물을 용매에 용해하는 대신에 현탁시키며, 여과로는 살균할 수 없다. 화합물은 살균용매에 현탁시키기 전에 에틸렌옥시드에 노출시켜 살균한다. 계면활성제 또는 습윤제를 포함시켜 화합물의 균일분포를 촉진할 수 있다.

수성기제 또는 유성기제로 로션을 조제하여도 좋다. 로션은 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유한다. 점적제는 수성기제 또는 비수성기제로 조제되어도 좋고, 1종 이상의 분산제, 안정제, 가용화제 또는 현탁제를 추가로 함유한다. 또한, 방부제를 함유해도 좋다.

식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 코코아 버터 혹은 기타 글리세리드와 같은 좌약기제를 함유하는 좌약 또는 정류관장제와 같은 직장투여용 조성물로서 조제되어도 좋다.

식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 지효성제제(depot preparation)로 조제해도 좋다. 이러한 지속성제제는 이식(피하 또는 근육), 혹은 근육주사로 투여할 수 있다. 그 결과, 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 이를 테면 적합한 고분자재료 또는 소수성재료(예를 들어, 적합한 오일을 사용한 유액) 또는 이온교환수지를 이용하여 조제되거나, 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 조제되어도 좋다.

경비투여의 경우, 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 적절한 정량장치 또는 단위량장치를 통해 투여하는 용액으로 조제하거나, 적절한 전달장치를 이용하여 투여 가능한, 적합한 담지체와의 분말혼합물로 조제하여도 좋다. 따라서 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은, 경구투여, 구강투여, 비경구투여, 국소성 투여(점안투여 및 경비투여를 포함), 주입투여(depot administration) 및 직장투여용으로 조제되어도 좋고, 흡입(코 또는 입을 통함)으로 투여하는 데 적합한 형태로 조제되어도 좋다. 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 연고, 크림, 젤, 로션, 페서리, 에어로졸 및 점적제(예: 안구, 귀 혹은 비강용)의 형태를 한 국소성 투여용 제제로 조제할 수도 있다. 연고와 크림은, 예를 들자면, 수성기제 또는 유성기제를 이용하고 적합한 증점제 및/또는 젤화제를 첨가하여 조제해도 좋다. 안구투여용 연고는 살균요소를 이용하여 살균상태로 제조하기도 한다.

일반합성

본원 전문에 있어서, 다음의 약자는 하기의 의미로 사용된다.

DCM 디클로로메탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMA N,N-디메틸아세트아미드

DME 1,2-디메톡시에탄

DMSO 디메틸술폭시드

EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드

e.e. 거울상이성질체 과잉률(Enantiomeric Excess)

ESI 전기방사 이온화

EtOAc 아세트산 에틸

EtOH 에탄올

HOBT 1-히드록시벤조트리아졸

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염

HPLC 고속액체 크로마토그래피

LC 액체 크로마토그래피

LG 탈리기(Leaving Group)

tR 체류시간

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MHz 메가헤르츠

MS 질량분석

NMR 핵자기공명

PG 보호기

rt 실온

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

UV 자외선

<염기(base)>의 경우, 염기의 성질에 대한 특정한 제한은 없으며, 이런 종류의 반응에서 일반적으로 쓰이는 염기라면 어느 것이든 동등하게 사용이 가능하다. 염기의 예로는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산칼륨, 수산화바륨물 등의 알칼리금속수산화물; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속수소화물; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리금속알콕시드; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리금속탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속탄산수소염; N -메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 루티딘 및 콜리딘 등의 아민; 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 알칼리금속 아미드를 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 중에서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, DBN, DABCO, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 인산칼륨, 수산화바륨 및 탄산세슘이 바람직하다.

해당 반응은 비활성용제의 존재 하에서 효력을 가지는 것이 보통이며 또한 바람직하다. 용제의 성질에 대한 특정한 제한은 없으나, 반응 혹은 관련 시약에 대하여 해당 시약을 최소한 일부 용해시키는 것과 같은 악영향을 미치지 않아야 한다. 적합한 용제로는, DCM, 클로로포름, 사염화탄소 및 디클로로에탄등의 할로겐화 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, THF 및 디옥산 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 니트로벤젠 등의 방향족 탄화수소; DMF, DMA 및 헥사메틸인산 트리아미드 등의 아미드; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린 등의 아민; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부타놀 등의 알코올; 아세토니트릴 및 벤조니트릴 등의 니트릴; 디메틸술폭시드 (DMSO) 및 술포란 등의 술폭시드; 아세톤 및 디에틸케톤 등의 케톤을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 중에서는 DMF, DMA, DMSO, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, DCM, 디클로로에탄 및 클로로포름 등이 바람직하나, 이들에 한정되지는 않는다.

[실시예]

별도의 기재가 없는 한, 다음의 한정성을 가지지 않는 실시예로 본 발명을 설명한다. 시약은 시판제품이며, 모든 작용은 실온 또는 대기온도에서 행해진다. 즉, 18-25^oC의 범위 내에서는, 회전증발기(rotary evaporator)를 사용하여 감압 하에서 욕온(bath temperature)으로부터 최대 약 60^oC에 달하는 온도에서 용제를 증발시킨다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터링한다. 반응시간은 설명을 위해서만 제시되었다. 단리화합물의 구조 및 순도를 TLC (TLC p플레이트로 사전코팅한 Merck의 실리카겔 60 F₂₅₄, 또는 HPTLC 플레이트로 사전코팅한 Merck NH₂ F₂₅₄), 질량분석법 또는 NMR 중 적어도 한 가지 수법에 따라 확인하였다. 수율은 설명을 위해서만 제시되었다. Merck의 실리카겔 60 (230-400 mesh ASTM), Fuji의 Silysia Chromatorex (등록상표) DU3050 (아미노형), Wako의 Wakogel C300-HG, Biotage의 실리카 KP-Sil, Yamazen의 Hi-FLASH column, YMC의 DispoPack-SIL, 또는 Biotage의 아미노 결합 실리카 KP-NH를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 실시한다. HPLC(조제용 LC-MS)를 사용한 화합물의 정제는 하기의 장치와 조건으로 실시한다.

장치: Waters의 MS-trigger AutoPurification(상표) 시스템

컬럼: Waters의 XTerra C18, 19X50 mm, 입경 5마이크로미터

조건 A: 메탄올 또는 아세토니트릴 / 0.01%(v/v) 암모니아 수용액

조건 B: 메탄올 또는 아세토니트릴 / 0.05%(v/v) 포름산 수용액

저해상도 질량 스펙트럼 데이터(ESI)는 다음의 장치와 조건으로 얻는다.

장치: ZQ 또는 ZMD 질량분석계 및 UV 검출기를 장비한 Waters의 Alliance HPLC 시스템. NMR 데이터는 별도의 지시가 없는 한 중수소 클로로포름(99.8% D) 또는 디메틸술폭시드(99.9% D)를 용제로 사용하고, 테트라메탈실란 (TMS)을 내부기준으로 하고 ppm 단위로 270MHz (JEOL JNM-LA 270 분광계) 또는 300 MHz (JEOL JNM-LA300)에서 구한다. 일반적인 약어인 s = 단중선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 광폭(broad) 등을 그대로 사용한다. M (mol(s) per liter), L(liter(s)), mL (milliliter(s)), g (gram(s)), mg(milligram(s)), mol (moles),mmol (millimoles) 등의 화학기호는 일반적인 의미로 사용된다.

조제한 각 화합물은 일반적으로 ChemBioDraw (Ultra, version 12.0, CambridgeSoft)에 의해 명명한다.

HPLC 체류시간 판정조건

방법: QC1

장치: TUV 검출기와 ZQ 질량분석계를 장비한 Waters의 ACQUITY Ultra Performance LC

컬럼: Waters의 ACQUITY C18, 2.1 x 100 mm, 입경 1.7마이크로미터

컬럼 온도: 60^oC

유속: 0.7 mL/min

실행시간: 3분

UV 검출: 210 nm

MS 검출: ESI 양성/음성모드

이동상:

A1: 10 mM 아세트산암모늄

B1: 아세토니트릴

구배 프로그램(gradient program): (QC_neutral_full_3min)

[표 1]

방법: QC2

장치: ZQ2000 질량분석계 및 2996 PDA 검출기를 장비한 Waters의 2795 Alliance HPLC

컬럼: XBridge C18, 2.1 x 50 mm, 입경 3.5마이크로미터

컬럼 온도: 45^oC

유속: 1.2 mL/min

실행시간: 4.5분

UV 검출: 210-400 nm 스캔

MS 검출: ESI 양성/음성모드

이동상:

A: 물

B: MeCN

C: 1% HCOOH 수용액

D: 1% NH₃ 수용액

구배 프로그램:

[표 2]

식 (I)의 피라졸로피리딘 유도체는 모두 후술하는 일반적 방법의 절차, 혹은 실시예의 합성 또는 중간체 합성에서 설명하는 특수한 방법, 또는 이들을 변형한 절차로 조제하는 것이 가능하다. 본 발명은 식 (I)의 피라졸로피리딘 유도체를 조제하는 하나 이상의 이들 공정은 물론, 그에 쓰이는 신규 중간체도 망라한다.

다음의 일반적 방법에서, 표현자(descriptor)는 별도의 기재가 없는 한 식 (I)의 피라졸로피리딘 유도체에 대해서 사전에 정의된 바를 그대로 따른다.

<절차 A>

[식 4]

A-a단계에서, 식 (I)의 화합물은 결합시약의 존재 하에서 유기용제 내의 적합한 시약을 이용한 식 (IV)의 화합물과 식 (V)의 화합물의 미츠노부 반응에 의해 조제된다. 아조디카복실산 디에틸 / 트리페닐포스핀, 아조디카복실산 디이소프로필 / 트리페닐포스핀, 아조디카복실산 디-ter-부틸 / 트리페닐포스핀, 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 유기용제에는 THF, 1,4-디옥산, DMF, MeCN, 톨루엔이 포함된다. 반응은 약 -20~180^oC 범위, 보다 바람직하게는 약 20~150^oC 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 30분~48시간, 보다 바람직하게는 약 30분~24시간이다.

탈리기가 O-트리플루오로메탄술포네이트, O-토실레이트, O-메실레이트, 요오드화물, 브롬화물, 염화물일 경우, A-b단계에서, 식 (VI)의 화합물은 예를 들자면 주지의 술포닐화 조건 또는 할로겐화 조건 하에서, 비활성용제 내에서 식 (IV)의 화합물의 할로겐으로 술포닐화 혹은 치환을 실시하여 조제할 수 있다. 술포닐화의 경우, 반응은 비활성용제 내 염기의 존재 하에 실시된다. 바람직한 염기는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 플루오르화칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 수산화물, 알콕시드, 탄산염, 할로겐화물 또는 수소화물; 혹은 TEA, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘 등의 아민으로부터 선택되나 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 비활성 수성유기용제 또는 비수성유기용제는, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올; THF 또는 1,4-디옥산 등의 에테르; 아세톤; DMF; DCM, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소; 피리딘; 혹은 이들의 혼합물을 포함한다. 반응은 약 -10~200^oC 범위, 보다 바람직하게는 약 20~100^oC 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 10분~4일, 보다 바람직하게는 약 10분~24시간이다. 할로겐화의 경우, 할로겐원(halogen source)의 예로는 염화티오닐, N-브로모석신이미드, N-클로로석신이미드, 요오드, 브롬, 삼염화인, 삼브롬화인, 사염화탄소, 또는 사브롬화탄소를 들 수 있다. 할로겐화 반응의 경우, 해당 반응은 트리페닐포스핀 등의 환원제의 존재 하에서 실시하여도 좋다. 적합한 유기용제의 예에는 THF, 1,4-디옥산, DCM, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 톨루엔, DMF가 포함된다.

A-c단계에서, 식 (I)의 화합물은 비활성용제 내의 적합한 염기의 존재 하에서 식 (VI)의 화합물 및 식 (V)의 화합물로부터 조제할 수 있다. 적합한 염기로는, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 인산삼칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 유기용제의 예에는 THF, 1,4-디옥산, DMF, MeCN, DMA, 톨루엔이 포함된다. 반응은 약 -20~150^oC 범위, 보다 바람직하게는 약 0~100^oC 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 30분~48시간, 보다 바람직하게는 약 30분~24시간이다.

<절차B>

[식 5]

B-a단계에서, 식 (VIII)의 화합물은 A-a단계에서 설명한 미츠노부 반응에 의해 식 (IV)의 화합물과 식 (VII)의 화합물로부터 조제할 수 있다.

B-b단계에서, 식 (VIII)의 화합물은 A-c단계에서 설명한 바와 같이 식 (VI)의 화합물과 식 (VII)의 화합물로부터 조제할 수 있다.

식 (I)의 -B-C-R⁶ 성분이 -NHR²-(C=O)-R⁶일 경우, B-c단계에서, (I-a)의 화합물은 염기의 존재 혹은 비존재 하에, 아울러 적합한 전이금속촉매의 존재 하에, 적합한 유기용제 내에서, 결합조건 하에 식 (IX)의 적합한 시약을 사용하여 식 (VIII)을 결합함으로써 조제할 수 있다. 적합한 전이금속촉매의 예에는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ll), 구리(0), 아세트산구리(l), 브롬화구리(l), 염화구리(l), 요오드화구리(l), 산화구리(l), 트리플루오로메탄술폰산구리(ll), 아세트산구리(ll), 브롬화구리(ll), 염화구리(ll), 요오드화구리(ll), 산화구리(ll), 트리플루오로메탄술폰산구리(ll), 아세트산팔라듐(ll), 염화팔라듐(ll), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(ll)이 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다. 바람직한 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ll), 아세트산팔라듐(ll), 염화팔라듐(ll), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 이염화[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ll)을 들 수 있다. 식 (IX)로 나타나는 적합한 카르복사미드의 예에는 아세트아미드, 프로피온아미드, 이소부티라미드 및 시클로프로판카르복사미드 등의 카르복사미드가 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다. 인산삼칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 염기의 존재 또는 비존재 하에서, 적합한 유기용제의 예로는 THF; 1,4-디옥산; DMF; MeCN; 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올; DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소; 및 디에틸에테르를 들 수 있다. 이 반응은 적합한 첨가제의 존재 하에서 실시하는 것이 가능하다. 상기 첨가제의 예로는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-2-푸릴포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 2-(디클로로헥실포스피노)비페닐, 트리페닐아르신을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 반응은 약 50~200^oC 범위, 보다 바람직하게는 약 80~150^oC 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 5분~48시간, 보다 바람직하게는 약 30분~24시간이다. 또다른 경우, 해당 반응은 마이크로파 시스템을 사용하여 실시하는 것이 가능하다. 반응은 약 100~200^oC 범위, 보다 바람직하게는 약 120~180^oC 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 10분~3시간, 보다 바람직하게는 약 15분~1시간이다.

식 (I)의 -B-C-R⁶ 성분이 -(C=O)-NR²R⁶일 경우, B-d단계에서, (I-c)의 화합물은 일산화탄소 분위기 하, 염기의 존재 또는 비존재 하에서, 아울러 적합한 전이금속촉매의 존재 하에서, 적합한 유기용제를 사용한 CO삽입반응에 의해 식 (VIII)의 화합물 및 식 (XI)의 화합물로부터 조제할 수 있다. 적합한 전이금속촉매의 예에는 팔라듐금속, 팔라듐-탄소, 아세트산팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐클로로포름, 이염화[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐, 이염화 비스(트리-o-톨루일포스핀)팔라듐, 이염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐, 또는 이들의 반응액에 배위자를 첨가하여 용액으로부터 생성한 촉매가 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다. 반응액에 첨가하는 배위자는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프톨, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 트리-o-톨루일포스핀, 트리페닐포스핀, 2-디페닐포스피노-2'-메톡시-1,1'-비나프틸 또는 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등의 인산배위자여도 좋다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 인산삼칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 염기의 존재 또는 비존재 하에서, 적합한 유기용제의 예로는 THF; 1,4-디옥산; DMF; DMA; MeCN; 톨루엔; DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소; 및 디에틸에테르를 들 수 있다. 이 반응은 적합한 첨가제의 존재 하에서 실시하는 것이 가능하다. 상기 첨가제의 예로는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-2-푸릴포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 2-(디클로로헥실포스피노)비페닐, 트리페닐아르신을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 반응은 약 50~200^oC 범위, 보다 바람직하게는 약 60~150^oC 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 5분~48시간, 보다 바람직하게는 약 30분~24시간이다. 일산화탄소 대신, 몰리브덴헥사카르보닐 및 DMF/칼륨 tert-부톡시드와 같은 기타 일산화탄소원(carbon monoxide source)을 채택해도 좋다. 또다른 경우, 해당 반응은 마이크로파 시스템을 사용하여 실시하는 것이 가능하다. 반응은 약 100~200^oC 범위, 보다 바람직하게는 약 120~180^oC 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 10분~3시간, 보다 바람직하게는 약 15분~1시간이다.

B-e단계에서, 식 (I-b)의 화합물은 B-d단계에서 설명한 CO삽입반응에 의해 식 (VIII)의 화합물 및 식 (X)의 알코올로부터 조제할 수 있다. 또다른 경우, 해당 반응은 포름산페닐 / 트리에틸아민 및 몰리브덴헥사카르보닐과 같은 기타 일산화탄소원을 사용하여 실시하는 것이 가능하다.

B-f단계에서,식 (I-c)의 화합물은 적합한 용제 내에서 식 (I-b) 및 식 (XI)의 화합물로부터 조제할 수 있다. 적합한 용제의 예에는 THF, 1,4-디옥산, DMF, MeCN, MeOH, EtOH, 물이 포함되나 이들에 한정되지는 않는다. 반응은 약 0~200^oC 범위, 보다 바람직하게는 약 20~150^oC 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 5분~48시간, 보다 바람직하게는 약 30분~24시간이다.

B-g단계에서, 식 (XII)의 화합물은 식 (I-b)의 에테르 화합물의 가수분해를 통해 조제할 수 있다. 가수분해는 종래의 절차로 실시 가능하다. 통상적인 절차에서, 가수분해는 염기성조건 하에서, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬의 존재 하에서 실시된다. 적합한 용제로는, 예를 들어, 물; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부타놀, 2-메톡시에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올; THF, DME, 1,4-디옥산 등의 에테르; DMF 및 헥사메틸인산트리아미드 등의 아미드; DMSO 등의 술폭시드가 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다. 바람직한 용제는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF 및 DMSO이다. 반응은 약 20~100^oC 범위의 온도에서 약 30분~24시간에 걸쳐 실시할 수 있다.

B-h의 단계에서, 식 (I-c)의 화합물은, 바람직하게는 DMF, DMA 및 DCM 등과 같은 적합한 용제 내에 있어서 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 약 5~60^oC, 약 1~24시간 동안 HBTU 및 EDC-HOBT 등의 적합한 농축제를 사용하여 식 (XI)의 화합물과 함께 아미드화를 실시함으로써 식 (XII)의 화합물로부터 조제할 수 있다. 아울러, 식 (I-c)의 화합물은, 염화티오닐 또는 염화옥살릴을 사용하여, 바람직하게는 DCM 등의 적합한 용제 내의 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하에서, 식 (XII)의 화학물질로부터 조제한 할로겐화산과 함께, 약 5~40^oC에서 약 1~24시간 동안 아미드화를 실시함으로써 식 (III)의 화학물질로부터 얻는 것이 가능하다.

<절차C>

[식 6]

C-a단계에서, 식 (XV)의 화합물은 톨루엔, THF, 디옥산, 디에틸에테르, DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 헥산, MeOH 및 EtOH 등의 적합한 용제 내에서 식 (XIII)의 아민과 식 (XIV)의 화합물로부터 조제할 수 있다. 해당 반응은 적합한 첨가시약의 존재 하에서 실시되어도 좋다. 첨가시약의 예로는, 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 티타늄(IV) 에톡시드, 분자체, 황산마그네슘, 황산구리(II), 염산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 10-캠퍼술폰산을 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다. 반응은 약 0~150^oC 범위의 온도에서 약 30분~48시간에 걸쳐 실시할 수 있다.

C-b단계에서, 식 (I)의 화합물은 비활성용제 내의, 혹은 용제가 존재하지 않는 상황에서, 아인산트리에틸 및 디아세트산 요오도벤젠(iodo벤젠 diacetate) 등의 적합한 시약의 존재 하에 식 (XV)의 화합물로부터 조제할 수 있다. 바람직한 용제는 DMF, DMA, MeOH, EtOH, DCM, 1,2-디클로로에탄 및 톨루엔으로부터 선택된다. 반응은 약 0~150^oC 범위의 온도에서 약 30분~48시간에 걸쳐 실시할 수 있다.

C-c단계에서, 식 (XVII)의 화합물은 C-a단계에서 설명한 바와 같이 식 (XIII)의 화합물 및 식 (XVI)의 화합물로부터 조제할 수 있다.

C-d단계에서, 식 (VIII)의 화합물은 C-b단계에서 설명한 바와 같이 식 (XVII)의 화합물 로부터 조제할 수 있다.

C-e단계에서, 식 (I)의 화합물은 절차 B의 B-c, B-d, B-e, B-f, B-g, B-h와 유사한 방식으로 식 (VIII)의 화합물로부터 조제할 수 있다.

<절차D>

[식 7]

D-a단계에서, 식 (XIX)의 화합물은 C-a단계에서 설명한 바와 같이 식 (XIII)의 화합물 및 식 (XVIII)의 화합물로부터 조제할 수 있다.

D-b단계에서, 식 (I)의 화합물은 식 (XIX)의 화합물로부터 조제할 수 있으며, 적합한 용제 내의 적합한 첨가제를 필요에 따라 첨가해도 좋고 하지 않아도 좋다. 적합한 첨가제의 예로는 요오드화구리(I) / N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 꼽을 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 용제의 예로는 톨루엔, 1,2-디클로로벤젠, DMF, DMA, THF, 1,4-디옥산, DCM, 1,2-디클로로에탄을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 반응은 약 20~180^oC 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 30~48시간이다.

D-c단계에서, 식 (XXI)의 화합물은 C-a단계에서 설명한 바와 같이 식 (XIII)의 화합물 및 식 (XX)의 화합물로부터 조제할 수 있다.

D-d단계에서, 식 (VIII)의 화합물은 D-b단계에서 설명한 바와 같이 식 (XXI)의 화합물로부터 조제할 수 있다.

D-e단계에서, 식 (I)의 화합물은 절차 B의 B-c, B-d, B-e, B-f, B-g, B-h와 유사한 방식으로 식 (VIII)의 화합물로부터 조제할 수 있다.

<절차E>

[식 8]

E-a단계에서, a 식 (I)의 화합물은 적합한 유기용제 내의 식 (XXII)의 화합물과 식 (XXIII)의 화합물로부터 조제할 수 있다. 적합한 유기용제의 예로는 MeOH, EtOH, 톨루엔, THF, 1,4-디옥산, DMF, MeCN, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔을 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 반응은 약 20~180^oC 범위, 보다 바람직하게는 약 50~150^oC 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 30분~48시간, 보다 바람직하게는 약 30분~24시간이다.

E-b단계에서, 식 (VIII)의 화합물은 E-a단계에서 설명한 바와 같이 식 (XXII)의 화합물 및 식 (XXIV)의 화합물로부터 조제할 수 있다.

E-c단계에서, 식 (I)의 화합물은 절차 B의 B-c, B-d, B-e, B-f, B-g, B-h와 유사한 방식으로 식 (VIII)의 화합물로부터 조제할 수 있다.

식 (XIII)의 중요중간체(key intermediate) 아민은 후술하는 절차 F 및 절차 G의 일반합성경로를 따라 조제할 수 있다.

<절차F>

[식 9]

식 (XIII)의 -(O)_r-(CR³R⁴)_k-NH₂ 성분이 -(CR³R⁴)-NH₂일 경우, 식 (XIII-a)의 화합물은 절차 F 및 절차 G를 따라 조제할 수 있다.

F-a단계에서, 식 (XXVII)의 화합물은 B-g단계에서 설명한 바와 같이 식 (XXVI)의 에테르 화합물의 가수분해에 의해 조제할 수 있다.

F-b단계에서, 식 (XXIX)의 화합물은 B-h단계에서 설명한 바와 같이 식 (XXVII)의 산과 N,O-디메틸히드록실아민 (XXVIII)으로부터 아미드화(와인레브 아미드Weinreb amide 형성)에 의해 조제할 수 있다.

F-c단계에서, 식 (XXXI)의 화합물은 비활성용제 내의 적합한 알킬-금속 시약 (XXX)을 사용한 처리에 의해 식 (XXIX)의 화합물로부터 조제할 수 있다. 적합한 알킬-금속 시약의 예로는 메틸리튬, 에틸리튬, 염화메틸마그네슘, 브롬화메틸마그네슘, 요오드화메틸마그네슘을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 비활성용제의 예로는 THF, 디에틸에테르, DME, 1,4-디옥산을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 반응은 약 -40~100^oC 범위, 보다 바람직하게는 약 0~50^oC 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 5분~48시간, 보다 바람직하게는 약 30분~24시간이다.

F-d단계에서, 식 (XXXIII)의 화합물은 당업자에게 주지의 종래 방법(Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)을 따라 식 (XXXI)의 카르보닐화합물과 키랄 tert-부탄술핀아미드 (XXXII)로부터 단일 부분입체이성질체로서 제조할 수 있다. 하기의 중간체 및 실시예 파트에서, 식 (XXXIII)의 화합물명은 유황원자의 구성을 나타내는 (R) 또는 (S) 이성질체로 기재된다.

F-e단계에서, 식 (XIII-a)의 화합물은 당업자에게 주지의 종래 방법(Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)을 따라 산성조건 하에서의 처리에 의해 식 (XXXIII)의 화합물로부터 단일 거울상이성질체로서 제조할 수 있다.

<절차G>

[식 10]

G-a단계에서, 식 (XXXV)의 화합물은 당업자에게 주지의 종래 방법(Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)을 따라 식 (XXXIV)의 알데히드와 키랄 tert-부탄술핀아미드 (XXXII)로부터 제조할 수 있다.

G-b단계에서, (XXXVI)의 화합물은 당업자에게 주지의 종래 방법(Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)을 따라 식 (XXXV)의 키랄 술피닐이민과 알킬-금속 시약 또는 수소화시약으로부터 단일 부분입체이성질체로서 제조할 수 있다. 하기의 중간체 및 실시예 파트에서, 식 (XXXVI)의 화합물명은 유황원자의 구성을 나타내는 (R) 또는 (S) 이성질체로 기재된다.

G-c단계에서, 식 (XIII-a)의 화합물은 당업자에게 주지의 종래 방법(Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004)을 따라 산성조건 하에서의 처리에 의해 식 (XXXVI)의 화합물로부터 단일 거울상이성질체로서 제조할 수 있다.

식 (IV)의 중요중간체 알코올의 -(O)_r-(CR³R⁴)_k-OH 성분이 -(CR³R⁴)-OH일 경우, 식 (IV-a)의 화합물은 후술하는 절차 H의 일반합성경로를 따라 조제할 수 있다.

식 (IV-a)의 중요중간체 알코올은 후술하는 절차 H의 일반합성경로를 따라 조제할 수 있다.

<절차H>

[식 11]

H-a단계에서, 식 (IV-a)의 화합물은 식 (XXXVII)의 환원에 의해 조제할 수 있다. 환원은 비활성용제 내의 적합한 환원시약의 존재 하에, 혹은 용제 없이 실시해도 좋다. 바람직한 환원제는 예를 들어 수소화붕소나트륨, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소리튬, 보란착체(boran-complex), 수소화디이소부틸알루미늄 등으로부터 선택하나, 이에 한정되지는 않는다. 환원온도는 일반적으로 약 -78~100^oC의 범위, 보다 바람직하게는 -70~60^oC의 범위이다. 반응시간은 일반적으로 약 30분~1일이다. 적합한 용제의 예로는, THF; 1,4-디옥산; DMF; MeCN; MeOH 또는 EtOH 등의 알코올; DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소를 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

H-b단계에서, 식 (XXXVIII)의 화합물은 B-g단계에서 설명한 바와 같이 식 (XXXVII)의 에테르 화합물의 가수분해에 의해 조제할 수 있다.

H-c단계에서, 식 (IV-a)의 화합물은 H-a단계에서 설명한 바와 같이 식 (XXXVIII)의 카르복시산의 환원에 의해 조제할 수 있다.

식 (V) 및 식 (VII)의 중요중간체 피라졸로피리딘은 후술하는 절차 J의 일반합성경로를 따라 조제할 수 있다.

<절차J>

[식 12]

J-a단계에서, 식 (XLI)의 화합물은 식 (XXXIX)의 화합물의 메탈화와 식 (XL)의 카르보닐화합물에 의한 포획에 의해 제조할 수 있다. 메탈화는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등의 염기에 의해 실시하는 이 가능하다. 식 (XL)의 카르보닐화합물의 예로는, DMF, 염화아세틸, 염화프로피오닐, 염화벤조일을 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 유기용제의 예에는 THF, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 헥산이 포함된다. 반응은 약 -78~20^oC 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 30~24시간이다.

J-b단계에서, 식 (VII)의 화합물은 E-a단계에서 설명한 바와 같이 식 (XLI)의 카르보닐화합물 및 히드라진으로부터 조제할 수 있다.

J-c단계에서, 식 (V)의 화합물은 절차 B의 B-c, B-d, B-e, B-f, B-g, B-h와 유사한 방식으로 식 (VII)의 화합물로부터 조제할 수 있다.

식 (XVI)의 중요중간체는 후술하는 절차 K의 일반합성경로를 따라 조제할 수 있다.

<절차K>

[식 13]

K-a단계에서, 보호기를 당업자에게 주지의 종래 방법에 따라 도입하는 것이 가능하다(T. W. Greene et al. 편집의 <Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition>(John Wiley & Sons, 2007)에 기재된 통상의 아미노 보호기).

K-b단계에서, 식 (XLIV)의 화합물은 J-a단계에서 설명한 바와 같이 식 (XLIII)의 화합물 및 식 (XL)의 화합물로부터 조제할 수 있다.

K-c단계에서, 식 (XVI)의 화합물은 당업자에게 주지의 종래 방법에 따른 식 (XLIV)의 화합물의 탈보호에 의해 조제할 수 있다(T. W. Greene et al. 편집의 <Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition>(John Wiley & Sons, 2007)에 기재된 통상의 아미노 보호기).

후술하는 합성의 출발물질 및 중간체는, 중간체 합성 파트에 별도의 기재가 없는 한, 시판되는 것이거나 당업자에게 주지의 종래 방법에 의해 취득할 수 있는 것이다.

중간체 합성 파트

중간체 화합물은 다음과 같이 조제된다.

중간체-A1: (5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>: 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산

DMA (60mL) 내 수소화나트륨(9.28 g, 232mmol, 오일에서 60%, 사용 전에 헥산으로 세정)의 교반혼합물에 0^oC에서 2,2,2-트리플루오로에탄올 (6.68 mL, 93mmol)을 첨가하고 20분간 실온에서 교반하였다. 혼합물에 DMA (160 mL)에 용해시킨 6-플루오로-5-메틸니코틴산 (12.0 g, 77mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고 결과물을 70^oC에서 6시간 동안 교반한 후 실온에서 하룻밤 동안 계속해서 교반하였다. 반응혼합물을 물(800 mL)로 희석하고 2M 염산을 첨가하여 산성화시켰다. 여과로 흰색 침전물을 취합하고, 물과 헥산으로 세정한 후, 50^oC에서 진공 하에 3시간 동안 건조하여 흰색 고체인 표제화합물 15.1 g (수율 83%)을 얻었다.

이하, 기호 δ를 <delta>로 표기한다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.72 (1H, s), 8.10 (1H, s), 4.84 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.30 (3H, s) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 234 (M-H)^-.

<2단계>: (5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올

THF (120 mL) 내 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산 (15.0 g, 63.8mmol, 1단계)의 교반용액에 0^oC에서 수소화리튬알루미늄 (3.20 g, 84mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 0^oC에서 급속냉각하였다. 결과물인 슬러리를 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc (100 mL x 4)로 세정하였다. 조합한 여과물을 물과 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하여 연노란색 고체인 표제화합물13.51 g (수율 96%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.93 (1H, s), 7.51 (1H, s), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.63 (2H, br), 2.24 (3H, s) (OH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) ⁺.

중간체-A2: (6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올

<1단계>: 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸니코틴산

표제화합물을 중간체-A1의 1단계와 유사한 방식으로 6-플루오로-5-메틸니코틴산 (5.00 g, 32.2mmol) 및 2,2-디플루오로에탄올 (5.29 g, 64.5mmol)로부터 수율 94% (6.57 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 13.09 (1H, br s), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.66 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) ⁺.

<2단계>: 메틸 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸니코티네이트

DMF (37 mL) 내 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸니코틴산 (3.19 g, 14.7mmol, 1단계) 및 탄산칼륨 (4.06 g, 29.4mmol)의 혼합물에 요오도메탄(1.4 mL, 22mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)에 붓고, 수성층을 EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 분리한 유기층을 물(100 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc (10:1-4:1)로 용리한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 2.99 g (수율 88%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.61 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.91 (3H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H) ⁺.

<3단계>:(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸니코티네이트 (2.99 g, 12.9mmol, 2단계)로부터 정량수율(2.62 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.8, 4.0 Hz), 4.62-4.49 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.80 (1H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 204 (M+H) ⁺.

중간체-A3: (5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>:5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산

DMA 내 수소화나트륨 (5.00 g, 오일에서 60%, 125mmol)의 현탁액에 0^oC에서 2,2,2-트리플루오로에탄올 (5.8 mL, 94mmol)을 첨가하였다. 0^oC에서 20분간 교반한 후, 5,6-디클로로니코틴산 (12.0 g, 62.5mmol)을 혼합물에 첨가하고, 90^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 0.3M 염산 (700 mL)에 부었다. 형성된 흰색 침전물을 여과로 취합하고 물 및 헥산으로 세정하여 흰색 고체인 표제화합물 16.6 g (정량수율)를 얻었다. 이 물질은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.15 (2H, q, J = 8.8 Hz), MS (ESI) m/z: 256 (M+H)⁺.

<2단계>:(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올

THF (50 mL) 내 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산 (5.00 g, 19.5mmol, 1단계)의 교반용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (4.76 g, 29.3mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물(50mL)에 용해시킨 수소화붕소나트륨 (3.70 g, 98.0mmol) 용액을 혼합물에 0^oC에서 서서히 첨가하였다. 0^oC에서 15분간 교반한 후, 2M 염산 (50 mL)을 혼합물에 0^oC에서 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL)에 주의깊게 부었다. EtOAc (200 mL)로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 유기용제를 제거한 후, 잔류물을 n-헥산/EtOAc (2:1)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제화합물 4.63 g (수율 98%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.66 (2H, s), MS (ESI) m/z: 242 (M+H) ⁺.

중간체-A4: (5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>:5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코틴산

표제화합물을 중간체-A3의 1단계와 유사한 방식으로 5,6-디클로로니코틴산 (4.00 g, 20.8mmol) 및 2,2-디플루오로에탄올으로부터 수율 83%(4.12 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 13.4 (1H, br s), 8.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.44 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.73 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), MS (ESI) m/z: 236 (M-H)^-.

<2단계>: 메틸 5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트

MeOH (100 ml)에 용해시킨 5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코틴산 (1.5 g, 6.31mmol, 1단계)의 용액에 염화티오닐 (1.38 ml, 18.9mmol)을 0^oC에서 점적하여 첨가하였다. 반응혼합물을 2시간 동안 교반하여 환류하였다. 용제를 제거하여 흰색 고체인 표제화합물 1.57 g (정량수율)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.44 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.74 (2H, td, J = 14.7, 3.3 Hz), 3.86 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)⁺.

<3단계>:(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트 (1.57 g, 6.25mmol, 2단계)로부터 수율 62% (0.87 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.16 (1H, tt, J = 55.4, 4.4 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), OH로 인한 신호는 미관측, MS (ESI) m/z: 224 (M+H) ⁺.

중간체-A5: (5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>: 2-클로로-5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산

물(600ml)에 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산 (25.0 g, 119mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (17.1 mL, 238mmol) 및 수산화나트륨 (14.3 g, 357mmol)을 혼합한 혼합물을 80^oC에서 40시간 동안 교반하였다. 0^oC까지 냉각한 후, 혼합물을 농축염산 (pH 2)으로 산성화하였다. 결과물인 흰색 침전물을 여과로 취합하고 건조하여 표제화합물 32.2g을 천연물로서 얻었다. 이 물질은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된다.

MS (ESI) m/z: 274 (M+H)⁺.

<2단계>:5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산

EtOH에 2-클로로-5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산 (32.2 g, 118mmol, 1단계), 트리에틸아민 (23 mL, 165mmol) 및 10% Pd-C (12.5 g)를 혼합한 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패트로 여과하고, 여과물을 진공에서 농축한다. 잔류물을 물(300 mL)에 용해시키고, 용액을 농축염산으로 산성화한다. 형성된 흰색 침전물을 여과로 취합하여 흰색 고체인 표제화합물 21.0 g (75%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 13.40 (1H, br), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 5.16 (2H, q, J = 9.2 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M-H) ^-.

<3단계>:(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산 (1.29 g, 5.39mmol, 2단계)으로부터 수율 91% (1.11 g, 갈색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.88 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 9.9, 1.5 Hz), 4.84 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 1.76 (1H, m), MS (ESI) m/z: 226 (M+H) ⁺.

중간체-A6: (6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>: 메틸 6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코티네이트

칼륨 tert-부톡시드 (2.45 g, 21.9mmol)를 THF (30 mL) 내의 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (1.67 mL, 18.9mmol) 용액에 첨가하고 5분간 교반하였다. 메틸 6-클로로니코티네이트 (2.5 g, 14.6mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 무색 오일인 표제화합물 2.21 g (수율 61%)을 얻었다. 이 물질은 다음 반응(2단계)에서 추가 정제 없이 사용된다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.81 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.91 (3H, s), 2.63 (2H, m), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) ⁺.

<2단계>:6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴산

MeOH (30 mL) 내의 메틸 6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코티네이트 (1.37 g, 5.50mmol, 1단계) 용액에 2M 수산화나트륨 (5 mL)을 첨가하고 60^oC에서 2시간 동안 교반한다. 용제를 제거한 후, 잔류물을 물(30 mL)에 용해시키고 농축염산 (pH 2)으로 산성화하였다. 결과물인 흰색 침전물을 여과로 취합하고 건조시켜 흰색 고체인 표제화합물 1.11 g (수율 86%)를 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.65 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.65 (2H, m), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) ⁺.

<3단계>: (6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴산 (1.00 g, 4.25mmol, 2단계)으로부터 수율 91% (858 mg, 4.25mmol, 갈색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.64 (2H, s), 4.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.70-2.54 (2H, m), 1.67 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) ⁺.

중간체-A7:1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 히드로클로리드 (단일거울상이성질체; 중간체-A27의 대장체)

<1단계>:N-메톡시-N,5-디메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드

DCM (30 mL)에 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산 (2.27 g, 9.67mmol, 중간체-A1의 1단계), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (1.04 g, 10.64mmol), HBTU (5.50 g, 14.51mmol) 및 트리에틸아민 (5.39 mL, 38.7mmol)을 혼합시킨 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 포화 탄산수소염 수용액(300mL)에 붓고 DCM (500 mL)로 추출한다. 유기층을 포화 탄산수소염 수용액(300 mL x 2)으로 세정하고 황산나트륨으로 건조한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc (4:1)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제화합물 2.03 g (수율 76%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1H, m), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.60 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) ⁺.

<2단계>:1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에타논

THF (25 mL) 내의 N-메톡시-N,5-디메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드 (2.03 g, 7.31mmol, 1단계) 용액에 THF (1.12 M, 13.1 mL, 14.6mmol)에 용해시킨 브롬화메틸마그네슘 용액을 0^oC에서 점적하여 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(150 mL)으로 급랭시키고, 수성층을 EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류고체를 헥산으로 세정하여 흰색 고체인 표제화합물1.47 g (수율 86%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.84 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) ⁺.

<3단계>:(R)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)프로판 -2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)

THF (10 mL)에 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에타논 (1.47 g, 6.32mmol, 2단계) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.15 g, 9.48mmol)를 혼합한 혼합물에 티타늄(IV) 에톡시드 (1.99 mL, 9.48mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70^oC에서 22시간 동안 교반한다. 0^oC까지 냉각한 후, 수소화붕소나트륨 (717 mg, 19.0mmol)을 혼합물에 첨가한다. 0^oC에서 1시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (150 mL)으로 급랭하고 수성층을 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 분리한 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc (4:1-1:1.5)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제화합물 1.70 g (79%) 을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.56-4.43 (1H, m), 3.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 2.24 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) ⁺.

<4단계>:1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 히드로클로리드 (단일 거울상이성질체; 중간체-A27의 대장체)

(R)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸) -프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체, 3단계) (1.70 g, 5.01mmol) 및 8 M HCl-MeOH의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용제를 제거한 후, 잔류고체를 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 흰색 고체인 표제화합물 1.27 g (94%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.56 (2H, br s), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.03 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.50-4.28 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) ⁺.

중간체-A8: (6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-3-일)메탄올

<1단계>:2-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로니코틴산

표제화합물을 중간체-A5의 1단계와 유사한 방식으로 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산 (10.0 g, 47.6mmol) 및 2,2-디플루오로에탄올로부터 수율 55% (6.76 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.10 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 55.0, 4.1 Hz), 4.68 (2H, td, J = 12.8, 4.1 Hz) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 256 (M+H) ⁺.

<2단계>:6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로니코틴산

표제화합물을 중간체-A5의 2단계와 유사한 방식으로 2-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로니코틴산 (4.5 g, 17.6mmol, 1단계) 으로부터 수율 55% (2.1 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 12.5, 2.2 Hz), 6.44 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.75 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 220 (M-H)^-.

<3단계>: 메틸 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로니코티네이트

표제화합물을 중간체-A4의 2단계와 유사한 방식으로 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로니코틴산 (2.1 g, 9.7mmol, 2단계) 으로부터 수율 71% (1.6 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.59 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 11.1 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.68 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 3.94 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)⁺.

<4단계>:(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로니코티네이트 (1.6 g, 6.8mmol, 3단계)로부터 수율 88% (1.24 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.87 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.16 (1H, tt, J = 55.4, 4.4 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz) (OH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 208 (M+H)⁺, 206 (M-H)^-.

중간체-A9: (6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴산 (1.29 g, 5.39mmol)으로부터 수율 78% (12.6 g, 노란색 반고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.02 (1H, tt, J = 53.1, 4.6 Hz), 4.78-4.66 (4H, m), 1.69 (1H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 240 (M+H) ⁺.

중간체-A10: (6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>: 메틸 6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)니코티네이트

DMA (120 mL) 내의 수소화나트륨 (3.85 g, 96mmol, 오일에서 60%) 교반현탁액에 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-올 (6.4 mL, 64mmol)을 0^oC에서 점적하여 첨가하였다. 10분간 교반한 후, DMA (40 mL)에 용해시킨 메틸 6-클로로니코티네이트 (5.5 g, 32mmol) 용액을 0^oC에서 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 90^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 2M 수성 수산화나트륨을 첨가하였다(pH는 약 6). 혼합물을 n-헥산/EtOAc (1:2, 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc (30:1)로 용리한 NH-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일인 표제화합물 3.07 g (수율 34%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.90 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.93 (3H, s), MS (ESI) m/z: 286 (M+H) ⁺.

<2단계>:(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)니코티네이트 (3.07 g, 10.8mmol, 1단계)로부터 수율 83% (2.31 g, 갈색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.13 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.84 (2H, t, J = 12.8 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.1 Hz), 1.73 (1H, t, J = 5.1 Hz), MS (ESI) m/z: 258 (M+H) ⁺.

중간체-A11: (+)-1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 히드로클로리드 (단일 거울상이성질체)

<1단계>: 6-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N,5-디메틸니코틴아미드

표제화합물을 중간체-A7의 1단계와 유사한 방식으로 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸니코틴산 (1.02 g, 4.70mmol, 중간체-A2의 1단계)으로부터 수율 98% (1.20 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, br s), 6.16 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) ⁺.

<2단계>:1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에타논

표제화합물을 중간체-A7의 2단계와 유사한 방식으로 6-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N,5-디메틸니코틴아미드 (1.20 g, 4.61mmol, 1단계) 로부터 정량수율(0.99 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) delta 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01-8.00 (1H, m), 6.16 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.63 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 2.57 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 216 (M+H) ⁺.

<3단계>:(R)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판 -2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)

표제화합물을 중간체-A7의 3단계와 유사한 방식으로 1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에타논 (0.99 g, 4.61mmol, 2단계) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 수율 82%(1.22 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 (1H, br s), 6.14 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.59-4.46 (3H, m), 3.32 (1H, br s), 2.22 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 321 (M+H) ⁺.

<4단계>:(+)-1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 히드로클로리드 (단일 거울상이성질체)

표제화합물을 중간체-A7의 4단계와 유사한 방식으로 (R)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (1.22 g, 3.80mmol, 3단계)로부터 수율 94%(0.91 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) delta 8.58 (2H, br s), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, br s), 6.40 (1H, tt, J = 54.7, 3.3 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.2, 3.3 Hz), 4.42-4.36 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 217 (M+H) ⁺.

[α]26 = +3.09 (c = 1.18, 메탄올)

중간체-A12: (6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올

<1단계>: 메틸 6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸니코티네이트

DMF (45 mL)에 메틸 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (2.40 g, 14.2mmol), 4-플루오로페놀 (2.39 g, 21.3mmol) 및 탄산칼륨 (3.92 g, 28.4mmol)을 혼합한 혼합물을 90^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc (200 mL)로 헹구었다. 여과물을 물(200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc (20:1)으로 용리한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 3.46 g (수율 93%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.15-7.06 (4H, m), 3.90 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) ⁺.

<2단계>:6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸니코틴산

표제화합물을 중간체-A6의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸니코티네이트 (3.46 g, 13.2mmol, 1단계)로부터 수율 91%(2.98 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.18-7.06 (4H, m), 2.40 (3H, s) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 248 (M+H) ⁺.

<3단계>:(6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸니코틴산 (450 mg,1.82mmol, 2단계)으로부터 수율 98%(417 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.93 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.15-7.03 (4H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.36 (3H, s), 1.65 (1H, t, J = 5.5 Hz), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) ⁺.

중간체-A13: (5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>:5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴산

THF (10 mL) 내의 수소화나트륨 (0.844 g, 21.1mmol) 용액에, THF (10 mL) 내의 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (1.61 g, 14.1mmol) in THF (10 mL)을 0^oC에서 첨가하고 5분간 교반하였다. THF (10 mL) 내의 메틸 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (1.19 g, 7.04mmol)를 반응혼합물에 점적하여 첨가하고, 결과물인 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 하룻밤 동안 교반하였다. THF를 제거한 후, 혼합물을 2M 염산 (11 mL)으로 산성화하였다. 결과물인 흰색 침전물을 여과로 취합하고 건조하여 흰색 고체인 표제화합물 1.76 g (정량수율)을 얻었다. 이 물질은 다음 반응(2단계)에서 추가 정제 없이 사용된다.

MS (ESI) m/z: 250 (M+H) ⁺.

<2단계>:(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴산 (2.71 g, 10.9mmol, 1단계)으로부터 수율 95%(2.43 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) delta 7.94 (1H, s), 7.47 (1H, s), 4.62-4.54 (4H, m), 2.71-2.56 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.62 (1H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) ⁺.

중간체-A14: (5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메탄올

<1단계>: 6-클로로-4-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진 및 3-클로로-4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진의 혼합물 (2:1)

2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.03 g, 20.2mmol), DMF (20 mL) 및 THF (10 mL)의 교반용액에 60% 수소화나트륨 (0.78 g, 20.2mmol)을 0^oC에서 주의 깊게 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 해당 용액을 DMF (20 mL)에 용해시킨 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (3.00 g, 18.4mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(200 mL x 2)로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기용제를 제거한 후, 잔류물을 n-헥산/EtOAc (9:1)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물의 혼합물 3.40 g (수율 81%)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 227 (M+H) ⁺.

<2단계>: 에틸 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카르복실레이트 및 에틸 4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카르복실레이트

6-클로로-4-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진 및 3-클로로-4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진 (3.40 g, 15.0mmol, 1단계), 아세트산팔라듐(II) (0.34 g, 1.50mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (1.24 g, 3.00mmol), 트리에틸아민 (6.27 mL, 45.0mmol), DMF (40 mL), EtOH (20 mL)의 혼합물을 일산화탄소 분위기(1atm) 하에 80^oC에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 물(200 mL x 2)로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 유기용제를 제거한 후, 잔류물을 n-헥산/EtOAc (8:1-5:1)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체인 에틸 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카르복실레이트 (수율 54%, 극성생성물[polar product]가 더 많음) 2.15 g과 연노란색 오일인 에틸 4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카르복실레이트 (수율 16%, 극성생성물이 더 적음) 0.63 g을 얻었다.

에틸 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카르복실레이트 (고극성)

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.02 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.36 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) ⁺.

에틸 4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카르복실레이트 (저극성)

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.00 (1H, s), 4.99 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) ⁺.

<3단계>: (5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카르복실레이트 (1.5 g, 5.7mmol, 2단계) 로부터 수율 30%(373 mg, 갈색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.31 (1H, s), 4.93 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.86 (2H, s), 2.31 (3H, s) (OH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 223 (M+H) ⁺.

중간체-A15: (4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올

<1단계>:2-클로로-4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘

DMF (40 mL)에 6-클로로-4-메틸피리딘-3-올 (2.00 g, 13.9mmol) 및 탄산세슘 (6.81 g, 20.9mmol)을 혼합한 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (3.56 g, 15.3mmol)를 0^oC에서 점적하여 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(300 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 분리한 유기층을 물(200 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc (9:1)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 3.00 g (수율 95%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.90 (1H, s), 7.17 (1H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 226 (M+H) ⁺.

<2단계>: 에틸 4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜리네이트

표제화합물을 중간체-A14의 2단계와 유사한 방식으로 2-클로로-4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (3.00 g, 13.3mmol, 1단계)으로부터 수율 90%(3.14 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.24 (1H, s), 8.00 (1H, s), 4.57-4.42 (4H, m), 2.35 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) ⁺.

<3단계>:(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 에틸 4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜리네이트 (1.50 g, 5.7mmol, 2단계)로부터 수율 72%(913 mg, 연노란색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.09 (1H, s), 7.09 (1H, s), 4.68 (2H, d, J = 3.7 Hz), 4.44 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.44 (1H, br s), 2.30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) ⁺.

중간체-A16: (3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메탄올

<1단계>:3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산

DMF (150 mL) 내 4-히드록시-3-메틸벤조산 (10 g, 65.7mmol) 및 탄산세슘 (64.2 g, 197mmol)의 교반용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (33.6 g, 145mmol)를 0^oC에서 첨가하였다. 혼합물을 0^oC에서 10분간 교반하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 혼합물에 물(150 mL)과 NaOH 펠렛(15 g)을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 에테르로 세정하였다(100 mL x 2). 수성층을 농축염산 (pH 4)로 0^oC에서 산성화하여 흰색 고체를 얻었다. 해당 고체를 여과로 취합하고 물과 n-헥산으로 차례대로 세정한 후, 진공에서 50^oC에 건조하여 흰색 고체인 표제화합물인 14.8 g (수율 96 %)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.98-7.90 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.31 (3H, s) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 233 (M-H) ^-.

<2단계>:(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 (7.00 g, 29.9mmol, 1단계)로부터 수율 80%(5.26 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.19-7.16 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.35 (2H, q, J = 8.7 Hz), 2.27 (3H, s) (OH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 부분 신호 203의 양이온 관측.

중간체-A17: (4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)메탄올

<1단계>: 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤조에이트

THF (40 mL) 내의 메틸 4-히드록시-3-메틸벤조에이트 (1.5 g, 9.0mmol), 2,2-디플루오로에탄올 (0.90 g, 10.8mmol), 트리페닐포스핀 (3.6 g, 13.5mmol) 교반용액에 아조디카복실산 디에틸 (4.9 mL, 10.8mmol, 톨루엔의 40% 용액)을 0^oC에서 점적하여 추가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 60^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc (18:1)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 1.9 g (수율 90%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.90-7.85 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.89 (3H, s), 2.27 (3H, s).

<2단계>: (4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤조에이트 (750 mg, 3.3mmol, 1단계)로부터 정량수율(5712 mg, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.18-7.15 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.2 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.19 (2H, tt, J = 13.0, 4.2 Hz), 2.25 (3H, s) (OH로 인한 신호는 미관측).

중간체-A18: (5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>:5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴산

표제화합물을 중간체-A1의 1단계와 유사한 방식으로 6-플루오로-5-메틸니코틴산 (2.0 g, 12.9mmol) 및 2,2,3,3-테트라플루오로프로판-1-올 (3.4 g, 25.8mmol)로부터 정량수율(3.7 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.00 (1H, tt, J = 52.7, 3.7 Hz), 4.84 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.28 (3H, s), COOH로 인한 신호는 미관측, MS (ESI) m/z: 268 (M+H) ⁺.

<2단계>:(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴산 (1.00 g, 3.74mmol)으로부터 수율 98%(0.93 g, 노란색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 7.93 (1H, s), 7.57 (1H, s), 6.68 (1H, tt, J = 52.0, 5.9 Hz), 5.19 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.84 (2H, t, J = 13.9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H) ⁺.

중간체-A19: (2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메탄올

<1단계>: 에틸 2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소니코티네이트

표제화합물을 중간체-A15의 1단계와 유사한 방식으로 에틸 2-히드록시-6-메틸이소니코티네이트 (2.0 g, 11.0mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2.82 g, 12.1mmol)로부터 수율 83%(2.42 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) delta 7.36 (1H, s), 7.23 (1H, s), 4.78 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.50 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) ⁺.

<2단계>:(2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 에틸 2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소니코티네이트 (1.00 g, 3.8mmol, 1단계)로부터 수율 83%(2.42 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 6.80 (1H, s), 6.66 (1H, s), 4.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.67 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.43 (3H, s), 1.81 (1H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) ⁺.

중간체-A20: (1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카르복시산 (1.2 g, 4.7mmol)으로부터 수율 92%(1.04 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.66 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.08-8.00 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.81 (2H, d, J = 5.8 Hz), MS (ESI) m/z: 244 (M+H) ⁺.

중간체-A21: (6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올

<1단계>: 6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸니코틴산

THF (30 mL) 내의 수소화나트륨 (2.04 g, 오일에서 60%, 53.2mmol) 현탁액에 시클로프로필메탄올 (3.84 g, 53.2mmol) 및 메틸 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (1.50 g, 8.9mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0^oC에서 1시간 동안 교반한다. 1M 수산화나트륨 수용액 (20 mL), EtOH (10 mL), THF (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60^oC에서 1시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 2M 염산 (pH 4)으로 산성화하고, 수성층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축한다. 잔류물을 DCM/MeOH (20:1)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 1.72 g (6-메톡시-5-메틸니코틴산의 ca 20% 함유)을 얻었다. 이 물질은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된다.

MS (ESI) m/z: 206 (M-H) ^-.

<2단계>: (6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸니코틴산 (1.72 g, 8.30mmol, 1단계)으로부터 수율 68%(1.10 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta, 7.92 (1H, s), 7.45 (1H, s), 4.59 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.22 (3H, s), 1.54 (1H, t, J = 5.9 Hz), 1.35-1.24 (1H, m), 0.62-0.55 (2H, m), 0.37-0.32 (2H, m), MS (ESI) m/z: 194 (M+H) ⁺.

중간체-A22: (2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>: 메틸 2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트

표제화합물을 중간체-A6의 1단계와 유사한 방식으로 6-클로로-2-메톡시니코티네이트 (2.5 g, 12.4mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.78 g, 24.8mmol)로부터 수율 54%(1.79 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) ⁺.

<2단계>:(2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트 (1.79 g, 6.75mmol, 1단계)로부터 수율 74%(1.19 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.59 (2H, s), 3.97 (3H, s), 2.10 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 238 (M+H) ⁺.

중간체-A23: (6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메탄올

<1단계>: 메틸 6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-카르복실레이트

DMF (30 mL)에 메틸 5-클로로-6-메틸피라진-2-카르복실레이트 (3.00 g, 16.1mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (32.2 g, 322mmol) 및 탄산칼륨 (3.33 g, 24.1mmol)을 혼합한 혼합물을 60^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc (300mL)로 희석하였다. 유기층을 물(100 mL x 3)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 진공에서 농축한다. 잔류물을 EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물3.91 g (수율 97%)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 251 (M+H) ⁺.

<2단계>: 6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-카르복시산

표제화합물을 중간체-A6의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-카르복실레이트 (3.91 g, 15.6mmol, 1단계)로부터 수율 66%(2.44 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 13.36 (1H, br s), 8.67 (1H, s), 5.11 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.48 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M-H) ^-.

<3단계>: (6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-카르복시산 (2.0 g, 8.5mmol, 2단계)으로부터 정량수율(1.9 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.07 (1H, s), 5.46 (1H, t, J = 1.5 Hz), 5.08-4.99 (2H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.8 Hz), 2.42 (3H, s), MS (ESI) m/z: 223 (M+H) ⁺

중간체-A24: (6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올

<1단계>: 6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸니코틴산

표제화합물을 중간체-A21의 1단계와 유사한 방식으로 메틸 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (1.80 g, 10.6mmol) 및 2,2-디플루오로프로판-1-올 (1.13 g, 11.7mmol)로부터 수율 87%(2.14 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.07 (1H, d, J= 1.5 Hz), 4.64 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.22 (3H, s), 1.75 (3H, t, J = 19.1 Hz) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 230 (M-H) ^-.

<2단계>: (6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸니코틴산 (1.5 g, 6.5mmol, 1단계)으로부터 수율 93%(1.31 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 7.91 (1H, s), 7.55 (1H, s), 5.17 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.54 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.8 Hz), 2.17 (3H, s), 1.73 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) ⁺

중간체-A25: (5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>: 메틸 5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트

톨루엔-물(10:1, 11 mL)에 메틸 5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트 (1.00 g, 3.18mmol), 시클로프로필붕소산 (821 mg, 9.6mmol), 아세트산팔라듐(II) (36 mg, 0.16mmol), 트리시클로헥실포스핀 (15% 톨루엔 용액, 595 mg, 0.32mmol) 및 인산칼륨 (1.69 g, 7.96mmol)을 혼합한 혼합물을 12시간 동안 교반하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc (20:1)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 854 mg (수율 97%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.59-8.57 (1H, m), 7.76-7.74 (1H, m), 4.90-4.79 (2H, m), 3.91 (3H, s), 2.12-2.06 (1H, m), 1.04-0.98 (2H, m), 0.78-0.74 (2H, m), MS (ESI) m/z: 276 (M+H) ⁺.

<2단계>:(5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트 (850 mg, 3.09mmol, 1단계)로부터 수율 86%(657 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.78 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.9), 2.13-2.04 (1H, m), 1.71 (1H, br s), 1.02-0.95 (2H, m), 0.73-0.68 (2H, m) MS (ESI) m/z: 248 (M+H) ⁺.

중간체-A26: (6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올

<1단계>: 메틸 6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸니코티네이트

DMF (16 mL)에 메틸 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (800 mg, 4.73mmol), 4-클로로-1H-피라졸 (509 mg, 4.97mmol) 및 탄산세슘 (3.08 g, 9.46mmol)을 혼합한 혼합물을 60^oC에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고 물(100 mL x 3)로 세정하였다. 유기상을 실리카겔로 여과하고, 여과물을 농축하여 흰색 고체인 표제화합물 1.19 g (정량수율)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.43 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.68 (1H, s), 3.97 (3H, s), 2.68 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) ⁺.

<2단계>:6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸니코틴산

표제화합물을 중간체-A6의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸니코티네이트 (1.19 g, 4.7mmol, 1단계)로부터 수율 80%(904 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.81 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.99 (1H, s), 2.56 (3H, s) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 236 (M-H) ^-.

<3단계>:(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸니코틴산 (880 mg, 3.70mmol, 2단계)으로부터 수율 96%(791 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.28 (1H, br s), 8.21 (1H, s), 7.70 (1H, br s), 7.65 (1H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.3 Hz), 2.56 (3H, s), 1.93 (1H, t, J = 5.3 Hz), MS (ESI) m/z: 224 (M+H) ⁺.

중간체-A27: 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 히드로클로리드 (단일 거울상이성질체; 중간체-A7의 대장체)

<1단계>:(S)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)

표제화합물을 중간체-A7의 3단계와 유사한 방식으로 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에타논 (0.66 g, 2.81mmol, 중간체-A7의 2단계) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 수율 83%(0.79 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.93 (1H, d, J = 1.84 Hz), 7.44 (1H, s), 4.76 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.54-4.46 (1H, m), 3.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 2.24 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) ⁺.

<2단계>:1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 히드로클로리드 (단일 거울상이성질체; 중간체-A7의 대장체)

표제화합물을 중간체-A7의 4단계와 유사한 방식으로 (S)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2 -술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (0.79 g, 2.33mmol, 1단계)로부터 수율 88%(0.56 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.41 (2H, br s), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.44-4.37 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) ⁺.

중간체-A28: (5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>: 5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)니코틴산

표제화합물을 중간체-A21의 1단계와 유사한 방식으로 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (1.60 g, 9.46mmol) 및 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에탄올 (1.64 g, 11.4mmol)로부터 수율 73%(1.95 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 12.98 (1H, br s), 8.55 (1H, s), 8.01 (1H, s), 4.52-4.49 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 9.5 Hz), 3.98-3.95 (2H, m), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M-H) ^-.

<2단계>: (5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)니코틴산 (1.2 g, 4.3mmol, 1단계)으로부터 수율 85%(0.97 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 7.89 (1H, s), 7.49 (1H, s), 5.12 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.41-4.38 (4H, m), 4.13 (2H, q, J = 9.5 Hz), 3.92 (2H, t, J = 4.4 Hz), 2.14 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) ⁺.

중간체-A29: (5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>:5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)니코틴산

N-메틸피롤리돈 (24 mL)에 메틸 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (2.00 g, 11.8mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (9.37 g, 95mmol)을 혼합한 혼합물을 마이크로파 조사 하에 220^oC에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (30 mL)로 희석하고, 2M 수산화나트륨 수용액 (15 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 50^oC에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2M 염산으로 산성화하고, EtOAc/헥산(100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(100 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 연분홍색 고체인 표제화합물 884 mg (32%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.49 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.35-4.21 (2H, m), 2.14 (3H, s) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 233 (M-H) ^-.

<2단계>:(5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)니코틴산 (780 mg, 3.3mmol, 1단계)으로부터 수율 85%(623 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.99 (1H, br s), 7.36 (1H, br s), 4.56 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.46-4.30 (1H, m), 4.30-4.21 (2H, m), 2.15 (3H, s), 1.51 (1H, t, J = 5.5 Hz), MS (ESI) m/z: 221 (M+H) ⁺.

중간체-A30: (3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄올

<1단계>: 에틸 3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트

표제화합물을 중간체-A14의 2단계와 유사한 방식으로 4-브로모-2-메틸-1-(트리플루오로메톡시)벤젠 (2.00 g, 7.84mmol)으로부터 수율 88%(1.72 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.95-7.88 (2H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.36 (3H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz).

<2단계>:(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 에틸 3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (0.80 g, 3.22mmol, 1단계)로부터 수율 93%(620 mg, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.35-7.15 (3H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.32 (3H, s), 1.74 (1H, t, J = 5.6 Hz).

중간체-A31: (2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소니코틴산 (1.00 g, 4.5mmol)으로부터 수율 87%(816 mg, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.10 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.88 (1H, s), 4.77 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.72 (2H, d, J = 5.8 Hz), 1.91 (1H, t, J = 5.8 Hz), MS (ESI) m/z: 208 (M+H) ⁺.

중간체-A32: (5-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>: 메틸 5-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트

디옥산-물(10:1, 22 mL)에 메틸 5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트 (2.00 g, 6.37mmol), 페닐붕소산 (932 mg, 7.64mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (368 mg, 0.32mmol) 및 중탄산나트륨 (1.07 g, 12.7mmol)을 혼합한 혼합물을 18시간 동안 교반하여 환류시켰다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 수성층을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다 조합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc (10:1)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 1.99 g (정량수율)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.78 (1H, d, J =2.2 Hz), 8.31 (1H, d, J =2.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.48-7.40 (3H, m), 4.88 (2H, q, J =8.0 Hz), 3.95 (3H, s), MS (ESI) m/z: 312 (M+H)⁺.

<2단계>:(5-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 5-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트 (1.90 g, 6.10mmol)로부터 수율 73%(1.26 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.10 (1H, d, J =2.2 Hz), 7.76 (1H, d, J =2.2 Hz), 7.6-7.3 (5H, m), 4.83 (2H, q, J =8.1 Hz), 4.72 (2H, s), 1.81 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 284 (M+H) ⁺.

중간체-A33: (1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메탄올

<1단계>: 메틸 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-카르복실레이트

표제화합물을 중간체-A10의 1단계와 유사한 방식으로 메틸 1-클로로이소퀴놀린-4-카르복실레이트 (1.00 g, 4.5mmol)로부터 수율 88%(1.14 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.77 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.87-7.81 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 8.1 Hz), 5.01 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.99 (3H, s), MS (ESI) m/z: 286 (M+H) ⁺.

<2단계>:(1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-카르복실레이트 (0.98 g, 3.4mmol, 1단계)로부터 정량수율(0.88 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1H, s), 7.83-7.78 (1H, m), 7.68-7.60 (1H, m), 5.02 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.95 (2H, q, J = 8.4 Hz), 1.68 (1H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 258 (M+H) ⁺.

중간체-A34: (5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메탄아민

<1단계>: 2-클로로-5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘

표제화합물을 중간체-A15의 1단계와 유사한 방식으로 6-클로로-4-메틸피리딘-3-올(3.0 g, 20.9mmol) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (4.92 g, 23.0mmol)로부터 수율 95%(4.14 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta, 7.89 (1H, s), 7.14 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 54.3, 4.4 Hz), 4.26 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 208 (M+H) ⁺.

<2단계>: 에틸 5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피콜리네이트

표제화합물을 중간체-A14의 2단계와 유사한 방식으로 2-클로로-5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘 (4.14 g, 19.9mmol, 1단계)으로부터 수율 87%(4.24 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta, 8.24 (1H, s), 7.99 (1H, s), 6.14 (1H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.49-4.32 (4H, m), 2.32 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) ⁺.

<3단계>: (5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메탄올

THF-EtOH (1:1, 60 mL)에 에틸 5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피콜리네이트 (2.0 g, 8.2mmol, 2단계) 및 염화칼슘 (3.62 g, 32.6mmol)을 혼합시킨 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 0^oC까지 냉각하고, 수소화붕소나트륨 (771 mg, 20.4mmol)을 소량씩 첨가하였다. 하룻동안 교반한 후, 반응혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (200 mL)으로 냉각하고, 수성층을 DCM (200 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc (10:1, 이후 EtOAc 단독)으로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 1.61 g (수율 97%)을 얻는다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.18 (1H, s), 7.26 (1H, s), 6.41 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 5.31 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.47-4.37 (4H, m), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)

<4단계>: 2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온

표제화합물을 중간체-A17의 1단계와 유사한 방식으로 (5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메탄올 (594 mg, 2.92mmol, 3단계) 및 프탈이미드 (473 mg, 3.22mmol)로부터 수율 74%(720 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.05 (1H, s), 7.91-7.86 (2H, m), 7.78-7.70 (2H, m), 7.12 (1H, s) 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 4.5 Hz), 4.93 (2H, s), 4.27-4.17 (2H, m), 2.23 (3H, s), MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+.

<5단계>: (5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메탄아민

MeOH (30 mL) 내의 2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3 -디온 (720 mg, 2.17mmol, 4단계) 현탁액에 히드라진수화물 (0.32 mL, 6.50mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60^oC에서 5시간 동안 교반하였다. 용제를 제거한 후, 잔류물에 1M 수산화나트륨 수용액 (100 mL)을 첨가하고, 수성층을 DCM (100 mL)으로 추출하여 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 무색 오일인 표제화합물 307 mg (수율 70%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.19 (1H, s), 7.25 (1H, s), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 3.6 Hz), 4.41 (td, 1H, J = 14.7 Hz, 3.6 Hz), 3.69 (2H, s), 2.19 (3H, s) (NH₂로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.

중간체-A35: (1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메탄올

<1단계>: 에틸 1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트

표제화합물을 중간체-A2의 2단계와 유사한 방식으로 에틸 5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (975 mg, 3.6mmol, 1단계)로부터 수율 99%(1.01 g, 갈색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.52 (1H, br s), 7.40-7.34 (1H, m), 7.32-7.18 (2H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.09 (3H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 288 (M+H) ⁺.

<2단계>: (1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 에틸 1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.96 g, 3.3mmol, 1단계)로부터 정량수율(0.88 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.44 (1H, s), 7.35-7.24 (1H, m), 7.20-7.05 (1H, m), 6.47 (1H, s), 4.81 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.82 (3H, s), 1.63 (1H, t, J = 5.6 Hz), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) ⁺.

중간체-A36: (3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)메탄올

<1단계>: 메틸 3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트

표제화합물을 중간체-A17의 1단계와 유사한 방식으로 메틸 3-클로로-4-히드록시벤조에이트 (1.5 g, 8.0mmol)로부터 수율 98%(2.0 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.30 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 3.91 (3H, s).

<2단계>:(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트 (930 mg, 3.7mmol, 1단계)로부터 정량수율(860 mg, 투명한 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.8, 4.4 Hz), 1.75-1.65 (1H, m).

중간체-A37: 5-(클로로메틸)-3-메틸-2-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘 히드로클로리드

<1단계>: 디에틸 3-메틸피리딘-2,5-디카르복실레이트

표제화합물을 중간체-A14의 2단계와 유사한 방식으로 2,5-디브로모-3-메틸피리딘 (3.00 g, 12.0mmol)으로부터 수율 72%(2.05 g, 노란색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 9.10 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.21 (1H, s), 4.52-4.39 (4H, m), 2.62 (3H, s), 1.48-1.40 (6H, m), MS (ESI) m/z: 238 (M+H) ⁺.

<2단계>: 에틸 6-(히드록시메틸)-5-메틸니코티네이트

표제화합물을 중간체-A34의 3단계와 유사한 방식으로 디에틸 3-메틸피리딘-2,5-디카르복실레이트 (2.05 g, 8.6mmol)로부터 수율 74%(1.25 g, 연노란색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 9.02 (1H, s), 8.08 (1H, s), 4.74 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 196 (M+H) ⁺.

<3단계>: 에틸 6-(클로로메틸)-5-메틸니코티네이트 히드로클로리드

DCM (25 mL) 내의 에틸 6-(히드록시메틸)-5-메틸니코티네이트 (1.25 g, 6.40mmol) 용액에 염화티오닐 (0.93 mL, 12.8mmol)을 0^oC에서 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용제를 진공에서 제거하여 연노란색 고체인 표제화합물 1.37 g (정량수율)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 214 (M+H) ⁺.

<4단계>:5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)니코틴산

DMF (20 mL)에 2,2,2-트리플루오로에탄올 (3.84 g, 38.4mmol) 및 탄산세슘 (8.33 g, 25.6mmol)을 혼합시킨 혼합물에 에틸 6-(클로로메틸)-5-메틸니코티네이트 히드로클로리드 (1.37 g, 6.39mmol)를 첨가하였다. 40^oC에서 20시간 동안 교반한 후, 2M 수산화나트륨 수용액 (20 mL), 물(20 mL), THF (20 mL), EtOH (20 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 60^oC에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2M 염산 (pH 4)으로 산성화하였다. 유기용제를 증발로 제거한 후, 잔류수성층을 EtOAc/헥산으로 추출하였다. 분리한 유기층을 물로 세정하고 황산나트륨으로 건조한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화하여 흰색 고체인 표제화합물1.06 g (66%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.85 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.11 (1H, s), 4.84 (2H, s), 4.22-4.12 (2H, m), 2.40 (3H, s) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 248 (M-H) ^-.

<5단계>:(5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)니코틴산 (1.04 g,4.17mmol, 4단계)으로부터 수율 86%(843 mg, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.37 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.4 Hz), 4.82 (2H, s), 4.72 (2H, s), 3.88 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.42 (3H, s), 2.21-2.02 (1H, m), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) ⁺.

<6단계>: 5-(클로로메틸)-3-메틸-2-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘 히드로클로리드

표제화합물을 3단계와 유사한 방식으로 (5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메탄올 (693 mg,2.95mmol, 5단계)으로부터 정량수율(830 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.71 (1H, s), 8.23 (1H, s), 5.28 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.63 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H) ⁺.

중간체-A38: 2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에탄올

표제화합물을 중간체-A10의 1단계와 유사한 방식으로 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.00 g,5.46mmol) 및 에탄-1,2-디올 (678 mg, 10.9mmol)로부터 수율 64%(785 mg, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.22 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 9.5, 1.5 Hz), 4.62-4.59 (2H, m), 4.05-4.00 (2H, m), 2.49 (1H, t, J =5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 226 (M+H) ⁺.

중간체-A39: (5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메탄올

<1단계>: 2-브로모-5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘

표제화합물을 중간체-A15의 1단계와 유사한 방식으로 6-브로모-4-메틸피리딘-3-올 (1.20 g, 6.90mmol) 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (13.8mmol)로부터 정량수율(2.11 g, 노란색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.13 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 3.4 Hz), 4.46 (2H, t, J = 11.4 Hz), MS (ESI) m/z: 306 (M+H) ⁺.

<2단계>: 에틸 5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피콜리네이트

표제화합물을 중간체-A14의 2단계와 유사한 방식으로 2-브로모-5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘 (2.11 g, 6.9mmol)으로부터 수율 72%(1.89 g, 연주황색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.47 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 4.60-4.40 (4H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 300 (M+H) ⁺.

<3단계>:(5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A34의 3단계와 유사한 방식으로 에틸 5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피콜리네이트 (1.23 g, 4.10mmol)로부터 수율 80%(847 mg, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.36-7.21 (2H, m), 4.74 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.49 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.34 (1H, t, J = 4.9 Hz), MS (ESI) m/z: 258 (M+H) ⁺.

중간체-A40: (4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 에틸 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조산 (600 mg,2.52mmol)으로부터 수율 82%(464 mg, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.91 (1H, tt, J = 52.9, 2.9 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5.7 Hz), 1.74 (1H, t, J = 5.7 Hz).

중간체-A41: (5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메탄올

<1단계>: 2-브로모-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘

표제화합물을 중간체-A15의 1단계와 유사한 방식으로 6-브로모피리딘-3-올 (1.30 g, 7.47mmol) 및 2,2,3,3-테트라플루오로프로판-1-올 (3.94 g, 14.9mmol)로부터 정량수율(2.25 g, 노란색 고체) 로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.12 (1H, d, J =2.9 Hz), 7.44 (1H, d, J =8.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J =8.8, 2.9 Hz), 6.03 (1H, tt, J =52.7, 4.4 Hz), 4.40 (2H, t, J =11.7 Hz), MS (ESI) m/z: 288 and 290 (M+H) ⁺.

<2단계>: 에틸 5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜리네이트

표제화합물을 중간체-A14의 2단계와 유사한 방식으로 2-브로모-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘 (2.25 g, 7.81mmol, 1단계)으로부터 수율 94%(2.07 g, 연노란색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.46 (1H, d, J =2.9 Hz), 8.16 (1H, d, J =8.8 Hz), 8.33 (1H, dd, J =8.8, 2.9 Hz), 6.06 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.52-4.44 (4H, m), 1.45 (3H, t, J =6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 282 (M+H) ⁺.

<3단계>:(5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A34의 3단계와 유사한 방식으로 에틸 5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜리네이트 (923 mg, 3.28mmol, 2단계)로부터 수율 91%(717 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.29 (1H, s), 7.57-7.40 (2H, m), 6.70 (1H, tt, J = 52.0, 5.9 Hz), 5.37 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.68 (2H, t, J = 13.9 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 240 (M+H) ⁺.

중간체-A42: (5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>:5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴산

표제화합물을 중간체-A3의 1단계와 유사한 방식으로 5,6-디클로로니코틴산 (5.00 g, 26.0mmol) 및 2,2,3,3-테트라플루오로프로판-1-올 (5.16 g, 39.1mmol)로부터 수율 97%(7.29 g, 연갈색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.77 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.08 (1H, tt, J = 52.8, 4.5 Hz), 4.88 (2H, t, J = 12.5 Hz) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 286 (M-H) ^-.

<2단계>:(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴산 (2.49 g,8.66mmol, 1단계)으로부터 수율 96%(2.49 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 52.9, 4.8 Hz), 4.78 (2H, tt, J = 12.2, 1.5 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.3 Hz), 1.80 (1H, t, J = 5.3 Hz), MS (ESI) m/z: 274 (M+H) ⁺.

중간체-A43: 1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에탄아민 히드로클로리드 (단일 거울상이성질체)

<1단계>: 4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린산

표제화합물을 중간체-A6의 2단계와 유사한 방식으로 에틸 4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜리네이트 (3.30 g, 12.5mmol, 중간체-A15의 2단계)로부터 수율 92%(2.72 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.12 (1H, s), 8.09 (1H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.39 (3H, s), COOH로 인한 신호는 미관측, MS (ESI) m/z: 236 (M+H) ⁺, 234 (M-H) ^-.

<2단계>:N-메톡시-N,4-디메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린아미드

표제화합물을 중간체-A7의 1단계와 유사한 방식으로 4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린산 (1.0 g, 4.3mmol, 1단계)으로부터 정량수율(1.6 g, 회백색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 1 drop of DMSO-d₆ is added) delta 8.14 (1H, s), 7.58 (1H, br s), 4.51 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.76 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.32 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) ⁺.

<3단계>:4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린알데히드

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 N-메톡시-N,4-디메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린아미드 (1.6 g, 5.8mmol, 2단계) 및 수소화리튬알루미늄 (80 mg, 2.9mmol)으로부터 수율 95%(1.2 g, 연갈색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 9.98 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.85 (1H, s), 4.57 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) ⁺.

<4단계>:(R,E)-2-메틸-N-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸렌)-프로판-2-술핀아미드 (단일 거울상이성질체)

THF (30 mL)에 4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린알데히드 (1.6 g, 7.3mmol, 3단계), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.33 g, 11.0mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 (2.50 g, 11.0mmol)를 혼합시킨 혼합물을 2시간 동안 교반하여 환류시켰다. 0^oC까지 냉각한 후, 물(30 mL)과 EtOAc (80 mL)를 혼합물에 첨가하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 물과 염수로 차례대로 세정하고 황산나트륨으로 건조한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc (4:1-2:1)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제화합물 1.14 g (수율 48%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.62 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.88 (1H, s), 4.53 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.36 (3H, s), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 323 (M+H) ⁺.

<5단계>:(R)-2-메틸-N-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)

DCM (50 mL) 내의 (R,E)-2-메틸-N-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸렌)프로판 -2-술핀아미드 (1.1 g, 3.4mmol, 4단계) 용액에 THF (0.97 M, 7.0 mL, 6.8mmol)에 용해시킨 브롬화메틸마그네슘 용액을 -78^oC에서 점적하여 첨가하였다. -78^oC에서 1시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL)으로 급랭하였다. 수성층을 DCM (100 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(100 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc (1:3)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제화합물 1.09 g (수율 94%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.08 (1H, s), 7.12 (1H, s), 4.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.54-4.46 (1H, m), 4.42 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.28 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M-H) ^-.

<6단계>:1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에탄아민 히드로클로리드 (단일 거울상이성질체)

표제화합물을 중간체-A7의 4단계와 유사한 방식으로 (R)-2-메틸-N-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (1.1 g, 3.3mmol, 5단계)로부터 정량수율(1.1 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.42 (2H, br s), 8.38 (1H, s), 7.43 (1H, s), 4.95 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.50-4.38 (1H, m), 2.22 (3H, s), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) ⁺.

중간체-A44: (5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>: 메틸 6-클로로-5-메틸니코티네이트

표제화합물을 중간체-A2의 2단계와 유사한 방식으로 6-클로로-5-메틸니코틴산 (2.00 g, 11.7mmol)으로부터 수율 93%(2.02 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.83 (1H, s, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, s), 3.95 (3H, s), 2.44 (3H, s), MS (ESI) m/z: 186 (M+H) ⁺.

<2단계>: 메틸 5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)니코티네이트

THF (15 mL) 내의 아연분말(2.49 g, 38.1mmol) 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (0.21 g, 1.1mmol) 및 염화트리메틸실릴 (0.12 g, 1.1mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20분간 교반한 후, 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판 (6.10 g, 27.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55^oC에서 1시간 동안 교반하여 THF에 용해시킨 (3,3,3-트리플루오로프로필)요오드화아연 용액을 얻었다. DMF (15 mL)에 메틸 6-클로로-5-메틸니코티네이트 (2.02 g, 10.9mmol, 1단계) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.01 g, 0.87mmol)을 혼합시킨 혼합물에 아연시약을 첨가하고, 혼합물을 55^oC에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 수성층을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc (5:1~EtOAc 단독)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 주황색 고체인 표제화합물 2.32 g (수율 86%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.97 (1H, d, J =1.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 3.94 (3H, s), 3.10-3.04 (2H, m), 2.76-2.62 (2H, m), 2.38 (3H, s) MS (ESI) m/z: 248 (M+H) ⁺.

<3단계>: (5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)니코티네이트 (1.30 g, 5.26mmol, 2단계)로부터 정량수율(1.16 g, 연노란색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.31 (1H,s), 7.49 (1H, s), 4.67 (2H, d, J =5.9 Hz), 3.03-2.98 (2H, m), 2.68-2.51 (2H, m), 2.33 (4H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) ⁺.

중간체-A45: (4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메탄올

<1단계>: 2-클로로-4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘

표제화합물을 중간체-A17의 1단계와 유사한 방식으로 6-클로로-4-메틸피리딘-3-올 (3.00 g, 20.9mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (5.72 g, 50.1mmol)로부터 정량수율(3.64 g, 연노란색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta, 7.87 (1H, s), 7.12 (1H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78-2.59 (2H, m), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 240 (M+H) ⁺.

<2단계>: 에틸 4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피콜리네이트

표제화합물을 중간체-A14의 2단계와 유사한 방식으로 2-클로로-4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘 (3.64 g, 15.2mmol, 1단계)으로부터 수율 93%(3.92 g, 연노란색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta, 8.24 (1H, s), 7.97 (1H, s), 4.49-4.36 (4H, m), 2.78-2.62 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 278 (M+H)⁺.

<3단계>: (4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A34의 3단계와 유사한 방식으로 에틸 4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피콜리네이트 (1.0 g, 3.6mmol, 2단계)로부터 수율 93%(807 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.16 (1H, s), 7.26 (1H, s), 5.28 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.89-2.74 (2H, m), 2.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)⁺.

중간체-A46: (5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>: 5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)니코틴산

표제화합물을 중간체-A3의 1단계와 유사한 방식으로 5,6-디클로로니코틴산 (1.00 g, 5.21mmol) 및 2,2-디플루오로프로판-1-올 (0.50 g, 5.21mmol)로부터 수율 85%(1.12 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.64 (2H, t, J = 11.7 Hz), 1.80 (3H, t, J = 18.3 Hz) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) ⁺.

<2단계>: (5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)니코틴산 (1.00 g, 3.97mmol, 1단계)으로부터 수율 73%(689 mg, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.00 (1H, s), 7.74 (1H, d, J =1.5 Hz), 4.65 (2H, t, J =5.9 Hz), 4.55 (2H, d, J =11.7 Hz), 1.78 (3H, t, J =19.1 Hz), 1.6-1.5 (1H, m), MS (ESI) m/z: 238(M+H)⁺.

중간체-A47: (5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올

<1단계>:5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴산

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78-2.63 (2H, m) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 270 (M+H) ⁺.

<2단계>:(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.75-4.55 (4H, m), 2.76-2.56 (2H, m), 1.80 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 256 (M+H) ⁺.

중간체-A48: 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄올

MeOH (70 mL) 내의 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에타논 (3.41 g, 14.6mmol, 중간체-A7의 2단계) 용액에 수소화붕소나트륨 (1.11 g, 29.2mmol)을 0^oC에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 급랭하고, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제화합물 3.39 g (99%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.93 (1H, s), 7.52 (1H, s), 4.93-4.83 (1H, m), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.24 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) ⁺.

중간체-A49: (4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로리드

<1단계>: 2-클로로-4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘

DMF (140 mL)에 6-클로로-4-메틸피리딘-3-올(5.00 g, 34.8mmol) 및 탄산세슘 (34.0 g, 104mmol)을 혼합시킨 혼합물에 1,1,2,2-테트라플루오로-3-요오드프로판 (16.9g, 69.7mmol)을 첨가하고 90^oC에서 19시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(500 mL)에 붓고, 수성층을 EtOAc/헥산 (3:1. 500 mL)로 추출하였다. 분리한 유기층을 물(300 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc (20:1-4:1)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제화합물 7.97 g (수율 89%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.91 (1H, s), 7.16 (1H, s), 6.02 (1H, tt, J = 53.1, 4.0 Hz), 4.43 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 258 (M+H)⁺.

<2단계>: 에틸 4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜리네이트

표제화합물을 중간체-A14의 2단계와 유사한 방식으로 2-클로로-4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘 (5.39 g, 20.9mmol, 1단계)으로부터 수율 90%(5.55 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.26 (1H, s), 8.00 (1H, s), 6.04 (1H, tt, J = 53.1, 4.0 Hz), 4.60-4.35 (4H, m), 2.32 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), MS (ESI) m/z: 296 (M+H)⁺.

<3단계>:(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A34의 3단계와 유사한 방식으로 에틸 4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜리네이트 (2.00 g, 6.77mmol, 2단계)로부터 수율 80%(1.36 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.10 (1H, s), 7.10 (1H, s), 6.05 (1H, tt, J = 53.0, 4.4 Hz), 4.68 (2H, s), 4.45 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.58 (1H, br s), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H)⁺.

<4단계>:2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3 -디온

표제화합물을 중간체-A17의 1단계와 유사한 방식으로 에틸 (4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메탄올 (1.36 g, 5.39mmol, 3단계) 및 프탈이미드 (873 mg, 5.93mmol)로부터 수율 82%(1.70 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.06 (1H, s), 7.93-7.83 (2H, m), 7.79-7.70 (2H, m), 7.14 (1H, s), 6.02 (1H, tt, J = 53.1, 4.4 Hz), 4.93 (2H, s), 4.39 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 383 (M+H)⁺.

<5단계>:(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로리드

표제화합물을 중간체-A34의 5단계와 유사한 방식으로 2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.70 g, 4.44mmol, 4단계)으로부터 수율 >99%(1.35 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.45 (3H, br s), 8.41 (1H, s), 7.43 (1H, s), 6.74 (1H, tt, J = 51.6, 5.5 Hz), 4.80 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.15-4.03 (2H, m), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 253 (M+H)⁺.

중간체-A50: (5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메탄아민 히드로클로리드

<1단계>: 5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)니코틴산

표제화합물을 중간체-A3의 1단계와 유사한 방식으로 5,6-디클로로니코틴산 (4.00 g, 20.8mmol) 및 시클로프로필메탄올 (2.25 g, 31.3mmol)로부터 수율 98%(4.65 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.28 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.38-1.20 (1H, m), 0.63-0.54 (2H, m), 0.42-0.34 (2H, m) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 226 (M-H)^-.

<2단계>:(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)니코틴산 (2.00 g, 8.79mmol, 1단계)으로부터 수율 80%(1.50 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.22 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.71 (1H, t, J = 5.6 Hz), 1.42-1.20 (1H, m), 0.66-0.51 (2H, m), 0.47-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 214 (M+H)⁺.

<3단계>:2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온

표제화합물을 중간체-A17의 1단계와 유사한 방식으로 (5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메탄올 (1.50 g, 7.00mmol, 2단계) 및 프탈이미드 (1.13 g, 7.70mmol)로부터 수율 74%(1.79 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90-7.80 (2H, m), 7.76-7.70 (3H, m), 4.76 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 7.4 Hz), 1.35-1.24 (1H, m), 0.69-0.50 (2H, m), 0.43-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 343 (M+H)⁺.

<4단계>:(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메탄아민 히드로클로리드

표제화합물을 중간체-A34의 5단계와 유사한 방식으로 2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.79 g, 5.23mmol, 3단계)으로부터 수율 86%(1.12 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.33 (3H, br s), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.05-3.94 (2H, m), 1.32-1.20 (1H, m), 0.61-0.51 (2H, m), 0.39-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 213 (M+H)⁺.

중간체-A51:1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에탄아민 히드로클로리드 (단일 거울상이성질체) (중간체-A43의 대장체)

표제화합물을 중간체-A43의 절차를 따라 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 대신 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 조제하였다.

중간체-A52:(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메탄아민 히드로클로리드

<1단계>: (3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 (1.18 g, 4.63mmol)으로부터 수율 69%(767 mg, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.41 (2H, q, J = 8.1 Hz), 1.71 (1H, t, J = 5.5 Hz).

<2단계>:2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소인돌린-1,3-디온

표제화합물을 중간체-A17의 1단계와 유사한 방식으로 (3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메탄올 (760 mg, 3.16mmol, 1단계)로부터 수율 77%(894 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H -NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.89-7.73 (2H, m), 7.74-7.71(2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz) 7.33 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.78 (2H, s), 4.36 (2H, q, J = 8.1 Hz).

<3단계>:(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메탄아민 히드로클로리드

표제화합물을 중간체-A34의 5단계와 유사한 방식으로 2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소인돌린-1,3-디온 (890 mg, 2.41mmol, 2단계)으로부터 수율 89%(593 mg, 회백색 고체)로 조제하였다.

¹H -NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.47 (3H, br s), 7.68 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.91 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.98 (2H, d, J = 5.1 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 223의 양이온을 관측.

중간체-A53: (6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄아민 히드로클로리드

<1단계>: 6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸니코틴산

표제화합물을 중간체-A21의 1단계와 유사한 방식으로 메틸 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (4.00 g, 23.7mmol)로부터 수율 69%(4.26 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) delta 8.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (2H, dd, J = 8.0, 5.1 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.43 (2H, s), 2.24 (3H, s) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 260 (M-H)^-.

<2단계>:(6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸니코틴산 (1.50 g, 5.74mmol, 1단계)으로부터 수율 91%(1.30 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.96 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.51-7.38 (3H, m), 7.12-7.01 (2H, m), 5.37 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (3H, s), 1.68 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 248 (M+H)⁺.

<3단계>:2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온

표제화합물을 중간체-A17의 1단계와 유사한 방식으로 (6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올 (1.30 g, 5.25mmol, 2단계)로부터 수율 74%(1.46 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.83-7.70 (2H, m), 7.68-7.60 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.38-7.30 (2H, m), 7.02-6.90 (2H, m), 5.26 (2H, s), 4.68 (2H, s), 2.11 (3H, s), MS (ESI) m/z: 377 (M+H)⁺.

<4단계>:(6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄아민 히드로클로리드

표제화합물을 중간체-A34의 5단계와 유사한 방식으로 2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.46 g, 3.88mmol, 3단계)으로부터 수율 92%(1.01 g, 연노란색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.24 (3H, br s), 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55-7.43 (2H, m), 7.26-7.15 (2H, m), 5.38 (2H, s), 3.99-3.90 (2H, m), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 247 (M+H)⁺.

중간체-A54: (6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메탄아민 히드로클로리드

<1단계>: 6-시클로부톡시-5-메틸니코틴산

표제화합물을 중간체-A1의 1단계와 유사한 방식으로 6-플루오로-5-메틸니코틴산 (1.00 g, 6.45mmol) 및 시클로부타놀 (837 mg, 11.6mmol)로부터 수율 88%(1.18 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.50 (1H, s), 7.97 (1H, s), 5.21 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.48-2.35 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.15-1.99 (2H, m), 1.84-1.57 (2H, m) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 208 (M+H)⁺.

<2단계>:(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 6-시클로부톡시-5-메틸니코틴산 (2.74 g, 13.2mmol, 1단계)으로부터 수율 87%(2.22 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.91 (1H, s), 7.43 (1H, s), 5.21 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.58-2.41 (2H, m), 2.32-2.04 (3H, m), 2.19 (3H, s), 1.91-1.58 (2H, m), MS (ESI) m/z: 194 (M+H)⁺.

<3단계>:2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온

표제화합물을 중간체-A17의 1단계와 유사한 방식으로 (6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메탄올 (2.22 g, 11.5mmol, 2단계)로부터 수율 83%(3.07 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.92-7.78 (2H, m), 7.74-7.68 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.17 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.73 (2H, s), 2.49-2.36 (2H, m), 2.20-2.00 (2H, m), 2.14 (3H, s), 1.86-1.56 (2H, m), MS (ESI) m/z: 323 (M+H)⁺.

<4단계>:(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메탄아민 히드로클로리드

표제화합물을 중간체-A34의 5단계와 유사한 방식으로 2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (3.07 g, 9.52mmol, 3단계)으로부터 수율 96%(2.10 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.21 (3H, br s), 8.02 (1H, s), 7.65 (1H, s), 5.15 (1H, quintet, J = 7.0 Hz), 4.00-3.88 (2H, m), 2.48-2.33 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.11-1.95 (2H, m), 1.84-1.55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 193 (M+H)⁺.

중간체-A55: (5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로리드

<1단계>: 2-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘

표제화합물을 중간체-A15의 1단계와 유사한 방식으로 6-클로로-4-메틸피리딘-3-올(3.00 g, 20.9mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (3.39 g, 25.1mmol)으로부터 수율 86%(3.57 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.84 (1H, s), 7.10 (1H, s), 3.88 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.25 (3H, s), 1.37-1.22 (1H, m), 0.72-0.62 (2H, m), 0.43-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 198 (M+H)⁺.

<2단계>: 에틸 5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피콜리네이트

표제화합물을 중간체-A14의 2단계와 유사한 방식으로 2-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘 (3.57 g, 18.1mmol, 1단계)으로부터 수율 52%(2.21 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.21 (1H, s), 7.95 (1H, s), 4.44 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.31 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.39-1.23 (1H, m), 0.72-0.63 (2H, m), 0.45-0.36 (2H, m), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)⁺.

<3단계>:(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A34의 3단계와 유사한 방식으로 에틸 5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피콜리네이트 (1.00 g, 4.25mmol, 2단계)로부터 수율 73%(597 mg, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.05 (1H, s), 7.03 (1H, s), 4.62 (2H, s), 3.90 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.27 (3H, s), 1.35-1.20 (1H, m), 0.69-0.60 (2H, m), 0.41-0.32 (2H, m), MS (ESI) m/z: 194 (M+H)⁺.

<4단계>:2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온

표제화합물을 중간체-A17의 1단계와 유사한 방식으로 (5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메탄올 (597 mg, 3.09mmol, 3단계) 및 프탈이미드 (500 mg, 3.40mmol)로부터 수율 77%(767 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.03 (1H, s), 7.90-7.82 (2H, m), 7.78-7.65 (2H, m), 7.09 (1H, s), 4.91 (2H, s), 3.85 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.22 (3H, s), 1.39-1.18 (1H, m), 0.68-0.55 (2H, m), 0.38-0.28 (2H, m), MS (ESI) m/z: 323 (M+H)⁺.

<5단계>:(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로리드

표제화합물을 중간체-A34의 5단계와 유사한 방식으로 2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (767 mg, 2.38mmol, 4단계)으로부터 수율 >99%(581 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.39 (3H, br s), 8.27 (1H, s), 7.43 (1H, s), 4.18-4.01 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.24 (3H, s), 1.30-1.19 (1H, m), 0.64-0.53 (2H, m), 0.41-0.30 (2H, m), MS (ESI) m/z: 193 (M+H)⁺.

중간체-A56:(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)메탄올

<1단계>: 6-클로로-4-메틸-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진 및 3-클로로-4-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진의 혼합물 (ca 1.5:1)

표제화합물을 중간체-A14의 1단계와 유사한 방식으로 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (4.00 g, 24.5mmol) 및 2,2,3,3-테트라플루오로프로판-1-올 (3.56 g, 27.0mmol)로부터 수율 85%(5.42 g, 무색 오일)로 조제하였다.

MS (ESI) m/z: 259 (M+H)⁺.

<2단계>: 에틸 5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-카르복실레이트

표제화합물을 중간체-A14의 2단계와 유사한 방식으로 6-클로로-4-메틸-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진 및 3-클로로-4-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진 (ca 1.5:1)의 혼합물(5.40 g, 20.9mmol, 1단계)로부터 수율 27%(1.66 g, 노란색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.99 (1H, s), 6.02 (1H, tt, J = 53.1, 3.7 Hz), 5.04 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 297 (M+H)⁺.

<3단계>:5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-카르복시산

표제화합물을 중간체-A5의 2단계와 유사한 방식으로 에틸 5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-카르복실레이트 (980 mg, 3.31mmol, 2단계)의 혼합물로부터 수율 >99%(909 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.00 (1H, s), 6.75 (1H, tt, J = 51.2, 5.1 Hz), 5.01 (2H, t, J = 13.1 Hz), 2.26 (3H, s) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 267 (M-H)^-.

<4단계>:(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A3의 2단계와 유사한 방식으로 5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-카르복시산 (800 mg, 2.98mmol, 3단계)으로부터 수율 88%(670 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.32 (1H, s), 6.00 (1H, tt, J = 52.7, 3.7 Hz), 4.91 (2H, t, J = 12.4 Hz), 4.85 (2H, s), 3.62 (1H, br s), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 255 (M+H)⁺.

중간체-A57: (5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로리드

<1단계>: 2-클로로-5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘

표제화합물을 중간체-A15의 1단계와 유사한 방식으로 6-클로로-4-메틸피리딘-3-올(3.00 g, 20.9mmol) 및 2,2-디플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (11.9 g, 52.2mmol)로부터 수율 98%(4.52 g, 연노란색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) delta 7.88 (1H, s), 7.14 (1H, s), 4.18 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.27 (3H, s), 1.80 (3H, t, J = 18.5 Hz), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)⁺.

<2단계>: 에틸 5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피콜리네이트

표제화합물을 중간체-A14의 2단계와 유사한 방식으로 2-클로로-5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘 (4.99 g, 22.5mmol, 1단계)으로부터 수율 92%(5.35 g, 연노란색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.23 (1H, s), 7.99 (1H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.28 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.33 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)⁺.

<3단계>:(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메탄올

표제화합물을 중간체-A34의 3단계와 유사한 방식으로 에틸 5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피콜리네이트 (2.00 g, 7.71mmol, 2단계)로부터 수율 62%(1.05 g, 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.07 (1H, s), 7.07 (1H, s), 4.68 (2H, s), 4.20 (2H, t, J = 11.3 Hz), 2.28 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 18.7 Hz) (OH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 218 (M+H)⁺.

<4단계>:2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온

표제화합물을 중간체-A17의 1단계와 유사한 방식으로 (5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메탄올 (1.05 g, 4.81mmol, 3단계) 및 프탈이미드 (779 mg, 4.81mmol)로부터 수율 34%(1.05 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.04 (1H, s), 7.92-7.83 (2H, m), 7.79-7.70 (2H, m), 7.13 (1H, s), 4.93 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.24 (3H, s), 1.77 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 347 (M+H)⁺.

<5단계>:(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로리드

표제화합물을 중간체-A34의 5단계와 유사한 방식으로 2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.70 g, 4.44mmol, 4단계)으로부터 수율 >99%(1.35 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.33 (1H, s), 8.31 (3H, br s), 7.36 (1H, s), 4.47 (2H, t, J = 12.6 Hz), 4.08 (2H, q, J = 5.5 Hz), 2.23 (3H, s), 1.77 (3H, t, J = 19.4 Hz), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)⁺.

중간체-A58:(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)메탄아민 히드로클로리드

<1단계>: 메틸 4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤조에이트

표제화합물을 중간체-A15의 1단계와 유사한 방식으로 메틸 4-히드록시-3-메틸벤조에이트 (1.86 g, 11.2mmol) 및 2,2-디플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (6.37 g, 27.9mmol)로부터 수율 76%(2.09 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.92-7.85 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.16 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 245 (M+H)⁺.

<2단계>:(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)메탄올

표제화합물을 중간체-A1의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤조에이트 (900 mg, 3.68mmol, 1단계)로부터 수율 >99%(805 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.23-7.12 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.11 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.26 (3H, s), 1.80 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.56 (1H, t, J = 5.9 Hz).

<3단계>:2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)이소인돌린-1,3-디온

표제화합물을 중간체-A17의 1단계와 유사한 방식으로 메틸 (4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)메탄올 (805 mg, 3.72mmol, 2단계) 및 프탈이미드 (603 mg, 4.10mmol)로부터 수율 85%(1.10 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.91-7.80 (2H, m), 7.78-7.65 (2H, m), 7.32-7.23 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.76 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.21 (3H, s), 1.76 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 346 (M+H)⁺.

<4단계>:(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)메탄아민 히드로클로리드

표제화합물을 중간체-A34의 5단계와 유사한 방식으로 2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)이소인돌린-1,3-디온 (1.10 g, 3.17mmol, 3단계)으로부터 수율 >99%(796 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.20 (3H, br s), 7.32-7.22 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.30 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.92 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.18 (3H, s), 1.76 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 216 (M+H)⁺.

중간체-A59: 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에탄아민 히드로클로리드 (단일 거울상이성질체)

<1단계>: 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤조에이트

THF (40 mL) 내의 메틸 4-히드록시-3-메틸벤조에이트 (1.5 g, 9.0mmol), 2,2-디플루오로에탄올 (0.90 g, 10.8mmol), 트리페닐포스핀 (3.6 g, 13.5mmol) 교반용액에 아조디카복실산 디에틸 (4.9 mL, 10.8mmol, 톨루엔의 40% 용액)을 0^oC에서 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 60^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 / EtOAc (18:1)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 1.9 g (수율 90%)을 얻는다.

<2단계>:4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤조산

표제화합물을 중간체-A6의 2단계와 유사한 방식으로 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤조에이트 (1.0 g, 4.3mmol, 1단계)로부터 수율 >99%(1.1 g, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.97-7.90 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.26 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 2.28 (3H, s) (COOH로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 215 (M-H) ^-.

<3단계>: 4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N,3-디메틸벤자미드

표제화합물을 중간체-A7의 1단계와 유사한 방식으로 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤조산 (800 mg, 3.7mmol, 2단계)으로부터 수율 94%(900 mg, 투명한 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.60-7.50 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.23 (2H, td, J = 12.4, 3.7 Hz), 3.56 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H) ⁺.

<4단계>: 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에타논

표제화합물을 중간체-A7의 2단계와 유사한 방식으로 4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N,3-디메틸벤자미드 (900 mg, 3.4mmol, 3단계)로부터 수율 98%(730 mg, 연노란색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.84-7.80 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.25 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.82 (3H, s), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H) ⁺.

<5단계>: (R)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)

표제화합물을 중간체-A7의 3단계와 유사한 방식으로 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에타논 (750 mg, 3.5mmol, 4단계) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 수율 47%(520 mg, 투명한 무색 오일)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.14 (2H, br), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 4.17 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.33 (1H, br s), 2.24 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s).

<6단계>: 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에탄아민 히드로클로리드 (단일 거울상이성질체)

표제화합물을 중간체-A7의 4단계와 유사한 방식으로 (R)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (750 mg, 3.5mmol, 5단계)로부터 수율 96%(390 mg, 흰색 고체)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.23 (2H, br s), 7.31-7.25 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 2.9 Hz), 4.33 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.18 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz) (CHNH₂로 인한 신호(벤질 양성자)는 미관측).

중간체-A60: 1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에탄아민 히드로클로리드 (단일 거울상이성질체)

표제화합물은 중간체-A59와 유사한 방식으로, 2,2-디플루오로에탄올 대신 2,2-디플루오로프로판-1-올로부터 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) delta 8.24 (3H, br s), 7.32-7.26 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.35-4.20 (3H, m), 2.18 (3H, s), 1.74 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 230 (M+H) ⁺.

중간체-A61: 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에탄아민 히드로클로리드 (단일 거울상이성질체, 중간체-A59의 대장체)

표제화합물은 중간체-A59와 유사한 방식으로, (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 대신 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 조제하였다.

하기의 중간체 화합물은 시판되고 있으며, 주지의 절차에 따라 합성할 수도 있다.

중간체 B1: 4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘

중간체 B2: 4-클로로-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘

중간체 B3: 4-클로로-7-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘

중간체 B4: 4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘

중간체 B5: 4-아미노-2-클로로니코틴알데히드 2,2,2-트리플루오로아세트산염

방법 A의 대표적 절차

하기의 중간체-1a 조제는 방법 A를 나타낸다.

중간체-1a: 4-클로로-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c] 피리딘

THF (40 mL) 내의 4-클로로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (1.50 g, 9.77mmol, 중간체-B1), (5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올 (2.38 g, 10.7mmol, 중간체-A1) 및 트리페닐포스핀 (3.84 g, 14.7mmol) 용액에 아조디카복실산 디에틸의 2.2M 톨루엔 용액(5.33 mL, 11.7mmol)을 0^oC에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 반응혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고 물(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (5:1-4:1)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제화합물 1.30 g (수율 37%)과 연노란색 고체인 그 위치이성질체(4-클로로-1-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘) 1.62 g (수율 46%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.09 (1H, s), 8.06-8.04 (2H, m), 7.48-7.45 (2H, m), 5.53 (2H, s), 4.77 (2H, q, J = 8.6 Hz), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 357 (M+H) ⁺.

방법 B의 대표적 절차

하기의 중간체-52a 조제는 방법 B를 나타낸다.

중간체-52a: 4-클로로-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘

DMF (20 mL)에 4-클로로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (457 mg, 2.97mmol, 중간체-B1), 5-(클로로메틸)-3-메틸-2-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘 (830 mg, 3.27mmol, 중간체-A37) 및 탄산칼륨 (1.65 g, 11.9mmol)을 혼합시킨 혼합물을 60^oC에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(200 mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 분리한 유기층을 물(100 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (3:1~EtOAc 단독)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 242 mg (수율 22%) 및 흰색 고체인 그 위치이성질체 557 mg (수율 51%)을 얻었다.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) delta 9.00 (1H, s), 8.47 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.74 (2H, s), 4.75 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 10.0 Hz), 2.31 (3H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) ⁺.

방법 C의 대표적 절차

하기의 중간체-1a 조제는 방법 C를 나타낸다.

<1단계>: 2-클로로-3-((((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이미노)메틸)피리딘-4-아민

THF (10 mL) 내의 4-아미노-2-클로로니코틴알데히드 트리플루오로아세테이트 (1.00 g, 3.70mmol) 및 (5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 히드로클로리드 (1.14 g, 4.43mmol) 교반용액에 티타늄 테트라이소프로폭시드(4.33 mL, 14.8mmol)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 2M 수산화나트륨 수용액 (100 mL)의 교반용액에 실온에서 부었다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 셀라이트 패드로 여과한 후, EtOAc (100 mL)로 세정하였다. 여과물을 염수 (200 mL)로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 이후 유기부분을 헥산 (100 mL)으로 희석하였다. 이 용액을 실리카겔 충전 유리필터로 여과하고, 헥산 / EtOAc (1:1)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 연노란색 고체인 표제화합물 1.29 g (수율 97%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 9.00 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.39 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.81-4.72 (4H, m), 2.24 (3H, s) (NH₂로 인한 신호는 미관측), MS (ESI) m/z: 359 (M+H) ⁺.

<2단계>: 4-클로로-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c] 피리딘

2-클로로-3-((((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이미노)메틸) 피리딘-4-아민 (1.29 g, 3.59mmol, 1단계), 디아세트산 요오도벤젠 (4.63 g, 14.4mmol) 및 DMF (30 mL)의 혼합물을 80^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(150 mL)에 붓고, EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기부분을 물(200 mL)로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용제를 제거한 후, 잔류물을 n-헥산/EtOAc (3:1-1:1)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 0.59 g (수율 46%)을 얻었다.

¹H-NMR 및 MS 데이터는 방법 A와 일치한다.

방법 D의 대표적 절차

하기의 중간체-1d 조제는 방법 D를 나타낸다.

중간체-1d: 4-클로로-6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘

4-클로로-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (0.320 g, 1.91mmol)의 THF (5 mL) 용액에 (5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올 (0.507 g, 2.3mmol) 및 (시아노메틸렌)트리부틸포스포란 (0.80 mL, 3.05mmol)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 질소분위기 하에 60^oC에서 20시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증발시켜 농축한다. 천연반응생성물을 헥산/EtOAc (5:1-1:2)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 284 mg (수율 40%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.04-8.02 (2H, m), 7.45 (1H, br s), 7.27-7.25 (1H), 5.48 (2H, s), 4.77 (2H, q, J = 8.3 Hz), 2.58 (3H, s), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) ⁺.

하기의 중간체화합물은 방법 A, B, C 또는 D를 이용하여 표 3-1~표 3-5에 기재된 출발물질로부터 제조한 것이다. 중간체화합물의 스펙트럼 데이터를 표 4-1~표 4-6에 기재하였다.

[표 3-1]

[표 3-2]

[표 3-3]

[표 3-4]

[표 3-5]

[표 4-1]

[표 4-2]

[표 4-3]

[표 4-4]

[표 4-5]

[표 4-6]

방법 E의 대표적 절차

하기의 중간체-1b 조제는 방법 E를 나타낸다.

중간체-1b: 에틸 2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복실레이트

DMF/EtOH (2:1, 180 mL)에 용해시킨 4-클로로-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (6.31 g, 17.7mmol, 중간체-1a)의 용액에, 아세트산팔라듐(II) (1.19 g, 5.31mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (2.19 g, 5.31mmol) 및 트리에틸아민 (7.4 mL, 53.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80^oC에서 3시간 동안 CO가스 분위기 하에서 가열하였다. 반응혼합물을 EtOAc (400 mL)로 희석하고 물(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (4:1-1:4)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제화합물 5.13 g (수율 74%)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.64 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.07 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.48 (1H, s), 5.58 (2H, s), 4.77 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.21 (3H, s), 1.49 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 395 (M+H) ⁺.

중간체-1c: 2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복시산

표제화합물을 중간체-A6의 2단계와 유사한 방식으로 에틸 2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4 -카르복실레이트 (205 mg, 0.52mmol, 중간체-1b)로부터 수율 96%(183 mg, 연노란색 고체)로 조제하였다.

MS (ESI) m/z: 365 (M-H)^-.

중간체-1h: N-(2-아미노에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸) -2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드 히드로클로리드

<1단계> tert-부틸 (2-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미도)에틸)카바메이트

표제화합물을 중간체-A7의 1단계와 유사한 방식으로 2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4 -카르복시산 (200 mg, 0.55mmol, 중간체-1c) 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트 (131 mg, 0.82mmol)로부터 수율 >99%(278 mg, 무색 시럽)로 조제하였다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 8.81 (1H, s), 8.35 (1H, br s), 8.25 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.07 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.46 (1H, s), 5.56 (2H, s), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.70-3.58 (2H, m), 3.50-3.38 (2H, m), 2.20 (3H, s), 1.42 (9H, s), MS (ESI) m/z: 509 (M+H)⁺.

<2단계> N-(2-아미노에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드 히드로클로리드

디옥산 용액(10 mL)에 혼합시킨 tert-부틸(2-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미도)에틸)카바메이트 (278 mg, 0.55mmol, 1단계) 및 4M 염화수소의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용제를 제거한 후, 잔류고체를 디이소프로필에테르-헥산으로 세정하여 흰색 고체인 표제화합물 243 mg (>99%)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 409 (M+H)⁺.

방법 F의 대표적 절차

하기의 중간체-36b 조제는 방법 F를 나타낸다.

중간체-36b: 페닐 2-(2-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복실레이트

MeCN에 4-클로로-2-(2-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (310 mg, 0.82mmol), 포름산페닐 (201 mg, 1.64mmol), 아세트산팔라듐(II) (5 mg, 0.03mmol), 크산트호스(Xantphos) (57 mg, 0.10mmol) 및 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.64mmol)를 혼합시킨 혼합물을 12시간 동안 교반하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 진공에서 용제를 제거하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc (1:1-1:3)로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물 152 mg (수율 40%)을 얻었다.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) delta 8.85 (1H, s), 8.57 (1H, d, J =5.9 Hz), 8.28 (1H, s), 7.84-7.82 (2H, m), 7.51-7.45 (2H, m), 7.35-7.29 (3H, m), 4.96 (4H, s), MS (ESI) m/z: 463 (M+H)⁺.

하기의 중간체화합물은 방법 E 또는 F를 이용하여 표 5-1~표 5-4에 기재된 출발물질로부터 제조한 것이다. 중간체화합물의 스펙트럼 데이터를 표 6-1~표 6-6에 기재하였다.

[표 5-1]

[표 5-2]

[표 5-3]

[표 5-4]

[표 6-1]

[표 6-2]

[표 6-3]

[표 6-4]

[표 6-5]

[표 6-6]

예시 합성 파트

실시예의 화합물(실시예 1~실시예 649)을 다음과 같이 제조하였다.

방법 G의 대표적 절차

하기의 실시예 1 조제는 방법 G를 나타낸다.

[실시예 1]: N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드

[식 14]

디옥산 (2 mL)에 4-클로로-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸) -2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (20 mg, 0.056mmol, 중간체-1a), 이소부티라미드 (15 mg, 0.17mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1 mg, 1마이크로몰), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (2 mg, 3마이크로몰) 및 인산삼칼륨 (18 mg, 0.084mmol)을 혼합시킨 혼합물을 마이크로파 조사 하에 170^oC에서 20분간 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 결과물인 혼합물을 EtOAc로 용리한 NH-겔 단컬럼(short column)으로 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 강이온교환카트리지(strong cation exchange cartridge) (BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.), 이어서 예비(preparative) LC-MS로 정제하여 표제화합물 9.3 mg (수율 40%)을 얻었다.

방법 H의 대표적 절차

하기의 실시예 33 조제는 방법 H를 나타낸다.

[실시예 33]: N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸) -2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드

[식 15]

DMF (1 mL)에 2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복시산 (16 mg, 0.044mmol, 중간체-1c) 및 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.4mmol)을 혼합시킨 혼합물에 HBTU (33 mg, 0.087mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분간 교반한 후, 이소프로필아민 (0.022 mL, 0.26mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 60^oC에서 1시간 동안 교반한 후, EtOAc (3 mL)로 혼합물을 희석하였다. 유기층을 물(3 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 용리한 NH-겔로 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 LC-MS로 정제하여 표제화합물 4.6 mg (수율 26%)을 얻었다.

방법 J의 대표적 절차

하기의 실시예 289 조제는 방법 J를 나타낸다.

[실시예 289]: 2-(2-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드

[식 16]

THF (1 mL)에 페닐 2-(2-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복실레이트 (15 mg, 0.032mmol, 중간체-36b) 및 40% 메틸아민 수용액 (0.1 mL)을 혼합시킨 혼합물을 80^oC에서 2시간 동안 교반하였다. 용제를 제거한 후, 잔류물을 예비 LC-MS로 정제하여 표제화합물 8.6 mg (수율 66%)을 얻었다.

방법 K의 대표적 절차

하기의 실시예 143 조제는 방법 K를 나타낸다.

[실시예 143]: N-메틸-2-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸) -2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드

[식 17]

에틸 2-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복실레이트 (15 mg, 0.038mmol, 중간체-20b) 및 40% 메틸아민 수용액 (2 mL)의 혼합물을 60^oC에서 30분간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (2 mL)로 희석하고 물(2 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 강이온교환카트리지(BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.), 이어서 예비(preparative) LC-MS로 정제하여 표제화합물 6.0 mg (수율 42%)을 얻었다.

방법 L의 대표적 절차

하기의 실시예 141 조제는 방법 L을 나타낸다.

[실시예 141]: N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드

[식 18]

EtOH (20 mL)에 에틸 2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복실레이트 (1.10 g, 2.79mmol, 중간체-1b) 및 2-아미노에탄올 (3.41 g, 55.8mmol)을 혼합시킨 혼합물을 60^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 용제를 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고 물(100 mL)과 염수 (100 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하여 진공에서 농축하였다. 잔류고체를 디이소프로필에테르-EtOAc로 세정하여 흰색 분말인 표제화합물 1.13 g (수율 99%)을 얻었다.

방법 M의 대표적 절차

하기의 실시예 30 조제는 방법 M을 나타낸다.

[실시예 30]: 4-메톡시-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸) -2H-피라졸로[4,3-c]피리딘

[식 19]

표제화합물을 중간체-A14의 2단계와 유사한 방식으로, MeOH를 용제로 이용하여 4-클로로-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (180 mg, 0.51mmol, 중간체-1a)으로부터 수율 41%(72 mg, 노란색 오일)로 조제하였다.

방법 N의 대표적 절차

하기의 실시예 55 조제는 방법 N을 나타낸다.

[실시예 55]: 4-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)모르폴린

[식 20]

DMA (1.5 mL)에 4-클로로-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (20 mg, 0.056mmol, 중간체-1a), 모르폴린 (49 mg, 0.56mmol) 및 탄산칼륨 (47 mg, 0.34mmol)을 혼합시킨 혼합물을 120^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고 물(5 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 강이온교환카트리지(BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.), 이어서 예비(preparative) LC-MS로 정제하여 표제화합물 8.5 mg (수율 37%)을 얻었다.

방법 P의 대표적 절차

하기의 실시예 64 조제는 방법 P를 나타낸다.

[실시예 64]: 2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-4-(1H-피라졸-5-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘

[식 21]

DMF (1 mL)에 4-클로로-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (25 mg, 0.070mmol, 중간체-1a), (1H-피라졸-5-일)붕소산수화물 (27 mg, 0.21mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (13 mg, 0.014mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (12 mg, 0.028mmol) 및 인산칼륨 (45 mg, 0.21mmol)을 혼합시킨 혼합물을 100^oC에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고 물(5 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 강이온교환카트리지(BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.), 이어서 예비(preparative) LC-MS로 정제하여 표제화합물 2.9 mg (수율 11%)을 얻었다.

하기의 실시예는 방법 G, H, J, K, L, M 또는 N을 이용하여 표 7-1~표 7-55 및 표 8-1~표 8-15에 기재된 출발물질 및 시약으로부터 제조한 것이다. 체류시간 및 LC-MS에 의한 관측 MS(양성 또는 음성모드)를 표 9-1~표 9-5에 기재하였다. 실시예1, 2, 69, 141, 149, 158, 166, 172, 174, 179, 183, 199, 220, 222, 223, 288, 301, 343, 462, 518의 ¹H-NMR 데이터를 표 10-1~표 10-2에 기재하였다.

[표 7-1]

[표 7-2]

[표 7-3]

[표 7-4]

[표 7-5]

[표 7-6]

[표 7-7]

[표 7-8]

[표 7-9]

[표 7-10]

[표 7-11]

[표 7-12]

[표 7-13]

[표 7-14]

[표 7-15]

[표 7-16]

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[표 9-4]

[표 9-5]

[표 10-1]

[표 10-2]

약리평가

인간 체내 전위개구형 나트륨통로 활성

전위개구형 나트륨통로에 대한 화합물의 저해활성은 본 분야에서 주지의 방법론으로 판정한다.

Na_V1 _.3, Na_v1 _.7 및 Na_v1 _.5 통로에 대한 식 (I)의 피라졸로피리딘 유도체의 저해력은 후술하는 형광공명에너지전이(FRET) 평가 및 전기생리학적 평가에 의해 측정한다.

FRET 평가

본 평가는 FDSS (Hamamatsu Photonics) 플랫폼의 96웰 플레이트 형식의 전장자극(EFS) 시스템을 이용하여 인간 Na_V1 _.3 통로, 인간 Na_v1 _.7 통로, 및 인간 Na_v1 _.5 통로에 화합물이 미치는 영향을 판정한다. 박막전위의 변화는 FRET 색소쌍, 즉 옥소놀(DiSBAC2(3))과 쿠마린(coumarin)(CC2-DMPE)로 모니터링한다.

세포유지:

인간 Na_V1 _.3 통로를 발현하는 HEK293 세포와 인간 Na_V1 _.5 통로를 발현하는 HEK293 세포를 T225 플래스크와 5% CO₂ 가습배양기에서 군집률(confluence)이 약 80%가 될 때까지 성장시킨다. 배지조성물은 Dulbecco의 Modified Eagle Medium (고포도당), 10% FCS, 100 단위/Ml의 페니실린, 100마이크로그램/mL의 스트렙토마이신 및 500마이크그램/mL의 제네티신으로 구성된다.

인간 Na_V1 _.7 통로를 발현하는 CHO 세포를 T225 플래스크와 5% CO₂ 가습배양기에서 군집률이 약 80%가 될 때까지 성장시킨다. 배지조성물은 HAM/F12과 Glutamax I, 10% FCS, 100단위/Ml의 페니실린 및 100마이크로그램/mL의 하이그로마이신으로 구성된다.

순서:

- 실험에 앞서 폴리-D-리신으로 코팅된 96웰 플레이트에 각 세포주를 파종(1 x 10⁵ 세포/1웰)

- 5% CO₂ 하에 37^oC에서 24시간 동안 배양

- 각 웰을 평가용 완충액(assay buffer) (140 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 10 mM D-글루코오스, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 10 mM HEPES, NaOH로 pH 7.4로 조정)로 2회 세정

- 평가용 완충액에 10 microM CC2-DMPE 및 0.06 % Pluronic F-127을 함유하는 제 1 첨가액을 첨가

- 플레이트를 실온에서 어둡게 하여 1시간 동안 배양

- 제 1 첨가액을 제거, 평가용 완충액에 15 microM DiSBAC2(3), 0.555 mM VABSC-1 및 0.004 % Pluronic F-127을 함유하는 제 2 첨가액을 첨가

- 플레이트를 실온에서 어두운 곳에 25분간 재치

- 평가 플레이트에 화합물용액을 첨가

- 평가 플레이트를 FDSS에 세팅, 플레이트 위에 EFS 장치를 재치

- FDSS에 의해 EFS 유발성 형광응답을 측정

데이터를 분석하고 440nm에서 측정된 정규화 강도비로서 보고한다. 상기 강도비의 계산과정은 다음과 같다

[수식 1]

FIR = 형광적분비(Fluorescence Integration Ratio) = 기준치로 정규화한 비율의 적분치 (EFS 이전)

해당 분석은 FDSS 생성 데이터용으로 설계된 특정 컴퓨터 프로그램을 사용하여 실시한다. 형광비의 값은 XLfit를 이용해 플롯 표시(plotted)하여 각 화합물의 IC₅₀값을 결정한다.

상기의 평가에서, 검정 대상 화합물은 모두 Na_v1 _.3 및/또는 Na_v1 _.7에 대하여 약 3 microM 미만의 IC₅₀값을 나타냈다. 바람직한 화합물은 상기의 평가에서 Na_v1 _.3 및/또는 Na_v1 _.7에 대하여 약 1 microM 미만의 IC₅₀값을 나타낸 화합물이다.

Na_v1 _.7에 대한 IC₅₀값이 < 1 microM 및/또는 Na_v1 _.3에 대한 IC₅₀값이 < 1 microM인 화합물은 다음과 같다.

실시예 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 27, 32, 33, 34, 38, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 51, 52, 61, 65, 69, 71, 75, 80, 82, 85, 88, 89, 92, 93, 96, 98, 103, 104, 106, 107, 108, 109, 112, 113, 119, 120, 125, 126, 128, 129, 134, 139, 141, 145, 147, 148, 149, 151, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 187, 190, 191, 194, 195, 196, 197, 199, 201, 202, 203, 204, 207, 209, 212, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 238, 239, 240, 241, 242, 245, 246, 247, 248, 251, 252, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 304, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 320, 321, 322, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 338, 341, 342, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 362, 363, 364, 367, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 391, 392, 394, 395, 399, 400, 401, 402, 403, 406, 407, 408, 409, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 420, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 489, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 500, 501, 502, 503, 504, 506, 507, 508, 512, 513, 515, 516, 517, 518, 519, 521, 522, 523, 524, 525, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 537, 538, 540, 545, 548, 549, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 596, 597, 598, 599, 600, 602, 603, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 616, 617, 618, 619, 620, 622, 624, 625, 626, 627, 629, 631, 632, 633, 634, 636, 637, 639, 640, 641, 642, 643, 645, 646, 649.

모든 검정 대상 화합물에 있어서, Na_v1 _.5에 대한 활성비와 Na_v1 _.3 또는 Na_v1 _.7에 대한 활성비는 3배 이상 차이가 난다. 예를 들어, Na_v1 _.5 및 Na_v1 _.7에 대한 실시예 2의 활성은 각각 30 microM과 0.38 microM 이상이다.

나트륨통로에 대한 전기생리적 평가

전세포 패치 클램프 기록법(whole cell patch clamp recording)은 인간 Na_v1.3 (hSCN3A) 발현 HEK293 세포 또는 인간 Na_v1 _.7 (hSCN9A) 발현 CHO 세포에 대한 나트륨통로 차단제의 유효성 또는 선택성을 평가하는 데 사용된다. 인간 Na_v1 _.3 발현 HEK293 세포는 DMEM, 10% 가열비활성화 FBS (Hyclone Laboratories Inc), 100마이크로그램/mL의 페니실린, 100U/mL의 스트렙토마이신, 150마이크로그램/mL의 제오신(Zeocin), 3마이크로그램/mL의 제네티신(Geneticin)을 함유하는 증식배지에서 성장한다. 인간 Na_v1 _.7 발현 CHO 세포는 HAM/F-12, 9% 가열비활성화 FBS (Hyclone Laboratories Inc), 100마이크로그램/mL의 페니실린, 100U/mL의 스트렙토마이신, 100마이크로그램/mL의 하이그로마이신을 함유하는 증식배지에서 성장한다. 나트륨통로 발현 세포는 0.05% 트립신(trypsin)-EDTA에 의해 해리되어 24~48시간에 걸쳐 커버 글래스에 파종된다.

피펫 풀러로 선단반경이 1~2마이크로미터가 될 때까지 유리 피펫을 잡아늘린다. 피펫에 세포내액을 충전하고 피펫의 길이에 맞게 염화은선을 삽입한다. 염화은선은 전위고정 증폭기(voltage-clamp amplifier)(Axon Instruments 또는 HEKA electronik)의 헤드스테이지(headstage)에 연결된다. (mM)의 세포외기록용 용액(extracellular recording solution)은, 140 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl₂, 1 MgCl₂, 10 HEPES, 10 포도당으로 구성되어 있으며, NaOH로 pH 7.4로 조정된다. (mM)의 내부용액은 120 CsF, 15 NaCl, 10 EGTA, 10 HEPES로 구성되며, CsOH로 pH 7.2로 조정된다. 피펫의 선단을 용액조(bath)에 삽입하면 피펫저항도가 기록된다(허용 가능한 범위는 1~3메가옴). 피펫과 용액조 용액(bath solution) 사이의 접합부전위는 증폭기에서 0가 된다. 전세포 균일화(whole-cell configuration)가 성립되면, 기록을 개시하기에 앞서 세포 내에서 피펫 용액이 평형화할 수 있는 시간이 약 10분 정도 주어진다. 전류는 2~5kHz 사이에서 저역 필터에 여과되어 10kHz에서 디지털 샘플링된다.

정규화된 정상상태 비활성화 곡선(steady-state inactivation curve)은 2초(용매의 경우) 혹은 60초(약제의 경우) 조건부 펄스를 이용하여 -10 mV의 시험 펄스가 즉시 이어지는 상이한 전위로 구성한다. 피크 전류는 Na_v1 _.3에 대해서는 -120 mV 내지 -40 mV, Na_v1 _.7에 대해서는 -130 mV 내지 -60 mV의 범위에 걸쳐 있는 조건부 전위에서 최대 전류의 일부분으로서 플롯 표시된다. V1/2 또는 k값은 볼츠만 피팅(Boltzmann fits)으로부터 추정한다. 나트륨통로의 정지상태에 대한 약제의 친화성(K_resting 또는 K_r)을, 모든 통로가 실질적으로 정지 상태인 -120 또는 -130 mV의 음성유지전위로부터 30밀리초 시험 펄스에 의해 평가한다. K_r값은 종래의 1:1 결합모델로부터 산출한다.

[수식 2]

K_resting (K_r) = {[drug]I_max,drug/(I_max, control-I_max, drug)}

여기서 K_resting(=K_r)은 정지상태에 대한 해리상수이며, [drug]은 화합물의 농도, I_max,control 및 I_max,drug은 각각 화합물의 존재 하와 비존재 하의 피크전류이다.

나트륨통로의 비활성상태에 대한 약제의 친화성(K_inact 또는 K_i)은 화합물에 의한 가용성 곡선의 변화로부터 추정한다. 화합물과 비활성상태의 통로 사이의 상호작용은 다음의 식으로 평가한다.

[수식 3]

K_inact (K_i) = {[drug]/((1+[drug]/K_r)*exp(-ΔV/k)-1)}

여기서 K_inact(=K_i)은 비활성상태에 대한 해리상수이며, ΔV는 볼츠만 곡선의 최대반치(half maximal) 전압의 화합물 유발성 전압변화이고, k는 화합물의 존재 하에서의 슬롭 인수(slop factor)이다.

본 발명의 검정 대상 화합물은 모두 본 모델에 있어서 강력한 활성을 나타내었다. 예를 들어, 실시예 2의 Nav₁ _.3 및 Nav₁ _.7에 대한 활성(Ki)은 각각 0.57 microM와 0.34 microM였다.

생체내 평가

래트에서의 만성신경압박 (CCI) 유발성 정적이질통

Charles River Japan사로부터 7주령의 수컷 SD(Sprague-Dawley) 래트를 구매하여 1케이지 당 2마리씩 무리를 짓고 사료와 물에 상시 접근이 가능한 환경에서 12시간의 명암주기(7시에 점등)로 길렀다. CCI 유발성 정적이질통을 von Frey hair (VFH) 시험으로 평가한다. Bennett GJ 및 Xie YK (Pain 1988, 33: 87-107)의 방법에 따라 외과수술을 실시한다. 펜토바르비탈 나트륨을 복강내에 주사하여 래트를 마취시킨다. 좌측 총좌골신경은 부착조직이 없는 상태로 대퇴부의 중간쯤에 노출되어 있고, 4-0 명주실을 사용하여 4개의 결찰사(ligature)를 그 둘레에 느슨하게 묶었다. 절개자리를 봉합하고, 부드러운 침상을 케이지 내부에 설치하여 래트가 회복할 수 있도록 했다. 좌골신경 결찰을 제외하고 같은 방식으로 의사수술을 실시하였다. 실험일 전까지 래트가 환경에 빨리 적응할 수 있도록 상승 그리드(elevated grid) 상의 플렉시글라스(Plexiglas) 실험챔버에 따로따로 둔다. 수술후 (POD) 14~28일 째, 일련의 교정 완료 VFH(Semmes-Winstein 단일 필라먼트)를 이용하여, 0.4g, 0.6g, 1g, 2g, 4g, 6g, 8g, 15g의 힘으로 평가를 실시한다. Chaplan SR et al. (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63)에 기술한 딕슨의 상하법(up-and-down method)을 개량한 방법에 따라 2g의 힘으로 VHF 압압을 개시하고, 이후 상황에 따라서 강도를 올리거나 내린다. 대략 6초간, 각 VFH가 구부러질 때까지 수술한 뒷발의 발바닥에 대고 정상 상방압력을 가한다. 발을 빼지 않고 있으면, 자극이 더욱 강해진다. 발을 빼면, 다음에는 보다 약한 자극이 선택된다. 긍정적 반응에서 부정적 반응으로의 최초의 변화, 혹은 그 반대 벡터의 변화 후, 4번의 자극이 더 가해진다. 긍정적 및 부정적 반응의 6점 패턴을 다음의 식을 이용하여 50% 다리회피역치(PWT)로 변환한다.

[수식 4]

50% PWT (g) = (10^[ ^Xf ^{+ κδ]}) / 10,000

여기서 Xf는 최종적으로 사용한 VFH의 값(로그 단위), κ는 긍정적/부정적 반응의 패턴에 대한 평면값, δ는 자극 간의 평균차를 로그단위로 나타낸 것이다(여기서는 0.224).

마지막 자극스펙트럼에 이르기까지 연속적으로 긍정적 또는 부정적 반응이 관측된 경우, 각각 0.25g과 15g의 값이 주어진다. CCI수술의 결과 정적이질통의 증상을 보이는(50% PWT가 <4g) 래트를 평가용으로 선정하고 전체 군에 걸쳐 50% PWT의 평균이 거의 동일해지도록 무작위로 배치한다. 본 발명의 화합물 또는 그 용매를 전신에 투여한다. 래트에게는 측정에 앞서 챔버에 익숙해지도록 최소 20분의 시간이 주어진다. 화합물을 투여하고 적당한 시간이 지난 후 50% PWT를 측정한다. 독립t검정(unpaired t-test) 또는 일원배치분산분석(one-way analysis of variance)(ANOVA)을 던넷의 사후검정법(Dunnett's post-hoc test)과 함께 실시하여 용매군(vehicle group)과 비교하는 방식으로 통계적 분석을 실행한다.

본 발명의 검정 대상 화합물은 본 모델에서 모두 강력한 활성을 나타내었다.

래트에서의 완전프로인트보조제(CFA) 유발성 온열통각과민증

Charles River Japan사로부터 6주령의 수컷 SD(Sprague-Dawley) 래트를 구매하여 1케이지 당 2마리씩 무리를 짓고 사료와 물에 상시 접근이 가능한 환경에서 12시간의 명암주기(7시에 점등)로 길렀다. CFA 유발성 온열통각과민증은 Hargreaves K et al. (Pain 1988, 32: 77-88)가 설명하고 있는 족저시험(plantar test)장비(Ugo Basile)를 사용하여 평가한다. 래트를 승강 유리테이블 위의 개별실험박스로 구성된 장비 내에 재치하고 익숙해질 때까지 10분간 기다린다. 익숙해지는 즉시 이동형 방사열원을 테이블 밑에 두고 오른쪽 뒷다리의 발바닥에 열자극을 가한다. 래트가 뒷다리를 치울 때까지의 시간을 다리회피대기시간(PWL)으로 정의하고 초 단위로 표기한다. 조직 손상을 막기 위해 중단시점을 30초로 설정한다. CFA로서 액상파라핀 내의 Mycobacterium tuberculosis H37 RA를 2-3 mg/mL의 농도로 준비한다. 70% 에탄올로 소독한 후, 래트의 오른쪽 뒷다리에 발바닥을 통해서 CFA 100 microL(200-300마이크로그램)를 주사한다. CFA 주사로부터 이틀 후, 상술한 방법으로 PWL을 측정한다. CFA 주사에 의한 PWL 등급(통각과민)을 나타내는 래트를 평가용으로 선정하고 전체 군에 걸쳐 PWL의 평균이 거의 동일해지도록 무작위로 배치한다. 본 발명의 화합물 또는 그 용매를 전신에 투여한다. 래트에게는 각 측정에 앞서 장치에 익숙해지도록 최소 10분의 시간이 주어진다. 화합물을 투여하고 적당한 시간이 지난 후 50% PWT를 측정한다. 독립t검정 또는 ANOVA를 던넷의 사후검정법과 함께 실시하여 용매군과 비교하는 방식으로 통계적 분석을 실행한다.

래트에서의 CFA 유발성 체중부하결손(weight bearing deficit)

Charles River Japan사로부터 7주령의 수컷 SD(Sprague-Dawley) 래트를 구매하여 1케이지 당 2마리씩 무리를 짓고 사료와 물에 상시 접근이 가능한 환경에서 12시간의 명암주기(7시에 점등)로 길렀다. CFA 유발성 체중부하(WB) 결손을 체중부하시험장치(incapacitance tester)(Linton Instrumentation)를 이용하여 평가한다. CFA 주사일에 앞서, 래트가 체중부하시험장치에 딸려 있는 플라스틱 케이스에 익숙해지도록 한다. CFA 주사일 당일에 장치를 사용하여 각 래트 당 각 뒷다리의 중량배분상태를 3회씩 측정하고, 오른쪽 다리(CFA를 주사함)에 걸리는 중량에서 왼쪽 다리(주사하지 않음)에 걸리는 중량을 제한 중량배분차를 WB결손값으로 나타내며, 단위는 g이다. 각 측정의 지속시간은 3초로 설정하였다. CFA로서 액상파라핀 내의 Mycobacterium tuberculosis H37 RA를 2-3 mg/mL의 농도로 준비한다. 70% 에탄올로 소독한 후, 래트의 오른쪽 뒷다리에 발바닥을 통해서 CFA 100 microL(200-300마이크로그램)을 주사한다. CFA 주사로부터 이틀 후, 상술한 방법으로 각 뒷다리의 중량배분상태를 측정하고 WB결손값을 산출한다. CFA 주사에 의한 WB 결손 감소(>30%)를 나타내는 래트를 평가용으로 선정하고 전체 군에 걸쳐 거의 동일해지도록 무작위로 배치한다. 본 발명의 화합물 또는 그 용매를 전신에 투여한다. 화합물을 투여하고 적당한 시간이 지난 후 각 뒷다리의 중량배분상태를 측정하고 상술한 방법으로 WB결손값을 구한다. 독립t검정 또는 ANOVA를 던넷의 사후검정법과 함께 실시하여 용매군과 비교하는 방식으로 통계적 분석을 실행한다.

래트에서의 각부(脚部)절개 유발성 정적이질통

Charles River Japan사로부터 7주령의 수컷 SD(Sprague-Dawley) 래트를 구매하여 1케이지 당 2마리씩 무리를 짓고 사료와 물에 상시 접근이 가능한 환경에서 12시간의 명암주기(7시에 점등)로 길렀다. 각부절개 유발성 정적이질통을 VFH시험으로 평가한다. Brennan et al(Pain 1996, 64: 493-501)가 제시한 절차를 따라 수술을 실시한다. 래트를 마취실에서 3-4% 이소플루란/O₂ 혼합물로 마취시키고, 노즈콘(nose cone)을 통해 2-3%를 공급하여 마취상태를 유지시킨다. 오른쪽 뒷다리 발바닥을 7.5% 포비돈-요오드용액으로 살균한다. 발바닥의 피부와 근막을 통해 11번 날로 1cm 길이로 절개를 넣는다. 절개는 발꿈치의 근위경계(proximal edge)로부터 0.5cm 떨어진 자리에서 시작하여 발가락 쪽을 향하게 한다. 족저근(plantaris muscle)을 겸자를 이용해 들어올려 젖힌다. 근육의 기시부(origin)와 부착점(insertion)은 손상되지 않은 채로 남아 있다. 부드럽게 압력을 가해 지혈한 후, 피부를 5-0 나일론으로 2바늘 봉합한다. 상처부위에 테라마이신 연고를 바르고, 부드러운 침상을 케이지 내부에 설치하여 래트가 회복할 수 있도록 했다. 수술일에 앞서, 래트를 각각 상승 그리드 상의 플렉시글라스 실험챔버에 각각 1시간 동안 넣어두어 적응할 시간을 준다. 수술후 1일째, 일련의 교정 완료 VFH를 이용하여 평가를 실시한다(0.008g, 0.02g, 0.04g, 0.07g, 0.16g, 0.4g, 0.6g, 1g, 1.4g, 2g, 4g, 6g, 8g, 10g, 15g, 26g). 0.16g의 힘으로 압압을 개시하고 이후 상황에 따라서 강도를 올리거나 내린다. 대략 6초간, 각 VFH가 구부러질 때까지 측면 발바닥에 가까운 상처의 근위단(proximal end)에 정상 상방압력을 가한다. 발을 빼지 않고 있으면(부정적 반응), 자극이 더욱 강해진다. 발을 빼면(긍정적 반응), 다음에는 보다 약한 자극이 선택된다. 두 번의 긍정적 반응을 유도하는 데 필요한 힘의 최저량을 PWT로 정의하며, 단위는 g이다. 마지막 자극스펙트럼에 이르기까지 연속적으로 긍정적 또는 부정적 반응이 관측된 경우, 각각 0.008g와 26g의 값이 주어진다. 절개수술의 결과 <1.4g의 PWT의 값을 보이는 래트를 평가용으로 선정하고 전체 군에 걸쳐 PWT의 중앙값이 거의 동일해지도록 무작위로 배치한다. 본 발명의 화합물 또는 그 용매를 전신에 투여한다. 래트에게는 측정에 앞서 챔버에 익숙해지도록 최소 20분의 시간이 주어진다. 화합물을 투여하고 적당한 시간이 지난 후 PWT를 측정한다. 만-휘트니 U검정(Mann-Whitney U-test) 또는 크러스칼-월리스(Kruskal-Wallis)를 던넷의 사후검정법과 함께 실시하여 용매군과 비교하는 방식으로 통계적 분석을 실행한다.

래트에서의 파클리탁셀 유발성 정적이질통

Charles River Japan사로부터 7주령의 수컷 SD(Sprague-Dawley) 래트를 구매하여 1케이지 당 2마리씩 무리를 짓고 사료와 물에 상시 접근이 가능한 환경에서 12시간의 명암주기(7시에 점등)로 길렀다. 파클리탁셀 유발성 정적이질통은 VFH시험으로 평가한다. Polomano RC et al.의 방법(Pain 2001, 94: 293-304)에 따라 파클리탁셀 치료를 실시하였다. 나흘간에 걸쳐 격일로 파클리탁셀(2 mg)을 1ml/kg의 용적으로 경복막투여한다. 누적투여량은 8 mg/kg이다. 의사치료군은 같은 일정으로 치료하되, 용매(식염수에 16.7% Cremophor EL과 16.7% 에탄올을 혼합시킨 혼합물)를 사용하였다. 시험일에 앞서, 래트를 각각 상승 그리드 상의 플렉시글라스 실험챔버에 각각 1시간 동안 넣어두어 적응할 시간을 준다. 치료후 15~29일째, 일련의 교정 완료 VFH를 이용하여 0.4g, 0.6g, 1g, 2g, 4g, 6g, 8g, 15g의 힘으로 평가를 실시한다. Chaplan SR et al. (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63)에 기술한 딕슨의 상하법을 개량한 방법에 따라 2g의 힘으로 VHF 압압을 개시하고, 이후 상황에 따라서 강도를 올리거나 내릴 수 있다. 대략 6초간, 각 VFH가 구부러질 때까지 수술한 뒷발의 발바닥에 대고 정상 상방압력을 가한다. 발을 빼지 않고 있으면, 자극이 더욱 강해진다. 발을 빼면, 다음에는 보다 약한 자극이 선택된다. 긍정적 반응에서 부정적 반응으로의 최초의 변화, 혹은 그 반대 벡터의 변화 후, 4번의 자극이 더 가해진다. 긍정적 및 부정적 반응의 6점 패턴을 다음의 식을 이용하여 50% 다리회피역치(PWT)로 변환한다.

[수식 5]

50% PWT (g) = (10^[ ^Xf ^{+ κδ]}) / 10,000

마지막 자극스펙트럼에 이르기까지 연속적으로 긍정적 또는 부정적 반응이 관측된 경우, 각각 0.25g과 15g의 값이 주어진다. 파클리탁셀 치료의 결과 정적이질통의 증상을 보이는(50% PWT가 <4g) 래트를 평가용으로 선정하고 전체 군에 걸쳐 50% PWT의 평균이 거의 동일해지도록 무작위로 배치한다. 본 발명의 화합물 또는 그 용매를 전신에 투여한다. 래트에게는 측정에 앞서 챔버에 익숙해지도록 최소 20분의 시간이 주어진다. 화합물을 투여하고 적당한 시간이 지난 후 50% PWT를 측정한다. 독립t검정 또는 ANOVA를 던넷의 사후검정법과 함께 실시하여 용매군과 비교하는 방식으로 통계적 분석을 실행한다.

래트에서의 포르말린 유발성 침해행동

Charles River Japan사로부터 6주령의 수컷 SD(Sprague-Dawley) 래트를 구매하여 1케이지 당 2마리씩 무리를 짓고 사료와 물에 상시 접근이 가능한 환경에서 12시간의 명암주기(7시에 점등)로 길렀다. 포르말린 시험은 밝을 때 실시한다. 포르말린 주입에 앞서 래트가 실험챔버에 적응할 시간을 최소 30분간 준다. 관측이 용이하도록 거울을 챔버 뒤 및/또는 아래에 설치한다. 5% 포르말린 50 microL를 오른쪽 뒷다리의 발바닥을 통해 피하주사한다. 주사 후 즉시 래트를 챔버에 각각 넣고, 통각관련행동을 기록한다. 시험 후, 래트가 주사를 맞은 다리를 핥거나 무는 시간을 포르말린 치료 후 45분간에 걸쳐 5분 단위로 계수한다. 0분~5분까지의 구간 동안 핥기/물기에 소요된 총시간(초 단위)을 초기단계로 간주하고, 15분~45분까지의 구간 동안 핥기/물기에 소요된 총시간을 후기단계로 본다. 포르말린 주입 후 적당한 시간이 경과하면 본 발명의 화합물 또는 그 용매를 전신에 투여한다. 독립t검정 또는 ANOVA를 던넷의 사후검정법과 함께 실시하여 용매군과 비교하는 방식으로 통계적 분석을 실행한다.

인간 도페틸리드 결합(dofetilide binding)정량법

인간 HERG 도입 HEK293S 세포를 준비하여 사내에서 성장시켰다. 채집한 세포를 50 mM Tris-HCl(4^oC에서 pH 7.4)에 현탁하고 최대 출력으로 설정한 휴대용 Polytron PT 1200 파괴기로 20초간 얼음 위에서 균질화시킨다. 균질현탁액을 20분간 4^oC에서 48,000 x g으로 원심기로 분리한다. 펠렛을 같은 방식으로 다시 한 번 재현탁하고, 균질화시키고 원심기로 분리한다. 최종 펠렛을 적당한 용적의 50 mM Tris-HCl, 10 mM KCl, 1 mM MgCl₂ (4^oC에서 pH 7.4)에 재현탁하고 균질화시키고 등분한 후 -80^oC에서 사용할 때까지 보관한다. 박막유분(membrance fraction)의 분할량은 BCA 단백질 평가키트(PIERCE)와 ARVOsx 플레이트 리더(Wallac)를 사용한 단백질 농도판정에 쓰인다. 384웰 플레이트에서 총 30 microL의 용적으로 결합정량법을 실시한다. 형광편광기술을 사용해 PHERAstar (BMG LABTECH)에 의해 활성을 측정한다. 검정 대상 화합물 10microL을 실온에서 형광배위자 (6 nM Cy3B 표식 도페틸리드 유도체) 10 microL과 박막균질현탁액 (단백질 6마이크로그램) 10 microL로 120분간 배양한다. 최종농도에서 E4031 10 microM에 의해 비특이적 결합을 판정한다.

본 발명의 검정 대상 화합물은 Na_V1 _.3 또는 Na_V1 _.7 FRET 평가보다 인간 도페틸리드 결합에서 더 높은 IC₅₀값을 나타내었다. 인간 도페틸리드 결합 활성에서의 높은 IC₅₀값은 심장혈관계에 유해사상이 발생할 위험을 감소시킨다.

대사적 안정성 평가

인간 간 마이크로솜 (HLM)에서의 반감기

검정 대상 화합물(1 microM)을 96웰 플레이트 상에서 37^oC 온도 하에 100 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.4) 내의 3.3 mM MgCl₂ 및 0.78 mg/mL HLM (HL101) 또는 0.74 mg/mL HLM (Gentest UltraPool 150)으로 배양한다. 반응혼합물을 두 개의 군, 즉 비P450군과 P450군으로 나눈다. P450군의 반응혼합물에만 NADPH를 첨가한다(NANPH 생성계를 NADPH 대신 사용해도 좋다). P450군의 시료 분할량을 0분, 10분, 30분, 60분 시점에서 채집한다. 0분 시점은 NADPH가 P450군의 반응혼합물에 첨가된 순간을 가리킨다. 비P450군의 시료 분할량을 -10분 및 65분 시점에서 채집한다. 채집한 분할량을 내부표준을 함유하는 아세토니트릴 용액으로 추출한다. 침전단백질을 원심분리기에서 원심시킨다(2000rpm, 15분). 상청액의 화합물 농도는 LC/MS/MS 시스템으로 측정한다.

반감기값은 화합물/내부표준 대 시간의 피크면적비의 자연로그(natural logarithm)를 플롯 표기하여 얻는다. 각 점을 통과하는 최적합선의 경사도는 대사율(k)을 나타낸다. 이것은 반감기 = ln 2/k의 수식을 적용하여 반감기값으로 전환할 수 있다.

본 발명의 화합물은 바람직한 안정성을 보여주며, 따라서 상술한 용도에 적합하다.

약물간 상호작용 평가

해당 방법은 주로, 각 화합물 3microM에 대하여, 프로브(probe) (타크린(Tacrine) (Sigma A3773-1G) 2 microM, 덱스트로메토르판(Dextromethorphan) (Sigma D-9684) 5 microM, 디클로페낙(Diclofenac) (Sigma D-6899-10G) 5 microM, 미다졸람(Midazolam)(ULTRAFINE UC-429) 2 microM)로부터 대사물질 생성 억제비율을 판정하는 법을 포함한다.

구체적으로 해당 평가는 다음과 같은 수순으로 실시된다. 화합물(60 microM, 10 microL)을 인간 간 마이크로솜 0.1 mg 단백질/mL, 100 mM의 인산칼륨 완충액(pH 7.4), 1 mM의 MgCl₂ 및 프로브를 포함하는 혼합물 170microL을 저질(substrate)로 하여 5분간 예비배양한다. 10mM의 NADPH (10 mM의 NADP⁺, 50 mM의 DL-이소구연산 및 10 U/mL의 이소구연연산 디히드로게나아제를 포함하는 ADPH 생성계20 microL를 사용해도 좋음)를 첨가하여 반응을 개시시킨다. 평가 플레이트를 37^oC에서 배양시킨다. 적절한 시점(예: 8분) 배양액에 아세토니트릴을 첨가한다.

상청액에서의 대사물질 농도는 LC/MS/MS 시스템으로 측정한다. 약물간 상호작용 등급은 검증 대상 화합물의 존재 또는 비존재 하에서 대사물질의 생성백분율에 기반하여 해석한다.

본 발명의 화합물은 바람직한 결과를 보여주며, 따라서 상술한 용도에 적합하다.

혈장단백질 결합 평가

검증 대상 화합물(1microM)의 혈장단백질 결합은 96웰 플레이트형 장치를 사용하는 평형투석법으로 측정한다. HTD96a(등록상표), 재생 셀룰로오스 박막 (분자량 최대치중단시점은 12,000~14,000, 22 mm x 120 mm)을 하룻밤 동안 증류수에 담그고, 30% 에탄올에 15분 담근 후, 마지막으로 투석완충액(Dulbecco의 인산완충식염수, pH7.4)에 20분간 담근다. 인간, SD 래트, 비글개의 냉동 혈장을 사용하였다. 투석장비로 화합물강화 혈장 15microL을 각 웰의 한 면에 첨가하고, 반대면에는 투석완충액 150microL을 첨가한다. 37^oC에서 150rmp로 4시간 동안 배양한 후, 혈장과 완충액의 분할량을 시료로서 채취하였다. 혈장 및 완충액의 화합물을 내부표준 화합물을 함유한 아세토니트릴 300microL를 사용하여 분석용으로 추출하였다. 화합물의 농도는 LC/MS/MS 시스템으로 측정한다.

미결합 상태인 화합물의 유분은 다음의 수식 (A) 또는 (B)로 산출할 수 있다.

(A) fu = 1-{ ( [plasma]_eq - [buffer]_eq ) / ( [plasma]_eq)}

여기서

[plasma]_eq 및 [buffer]_eq는, 각각 혈장과 완충액의 화합물 농도이다.

[수식 6]

여기서 Cp는 혈장 시료에서의 피크면적,

Cis,p는 혈장 시료에서의 내부표준 화합물의 피크면적,

Cb는 완충액 시료에서의 피크면적,

Cis,b는 완충액 시료에서의 내부표준 화합물의 피크면적,

4 및 4/3은 각각 혈장 및 완충액의 희석율의 역수(reciprocal)이다.

본 발명의 화합물은 바람직한 혈장단백질 결합도를 보여주며, 따라서 상술한 용도에 적합하다.

평형수용해도(equilibrium aqueous solubility)의 연구

각 화합물의 DMSO 용액 (2 microL, 30 mM)을 96웰 유리저면(glass bottom) 플레이트의 각 웰에 분산시킨다. 인산칼륨완충액 (50 mM, 198 microL, pH 6.5)을 각 웰에 첨가하고, 혼합물을 37^oC에서 24시간 동안 선회진동시키면서 배양한다. 2000g에서 5분 동안 원심분리기로 원심한 후, 폴리카보네이트 아이소포어(isopore) 박막으로 상청액을 여과한다. 시료의 농도는 일반화구배(general gradient) HPLC법(J. Pharm. Sci. 2006, 95, 2115-2122)으로 판정한다.

본원에서 인용된 특허, 특허출원, 학술지 기사를 비롯한 모든 출판물은 본문에서 전문을 원용하고 있다. 개시된 실시예를 참조로 하여 본 발명을 설명하고 있으나, 당업자는 특정한 실험의 상세 데이터는 본 발명을 보다 손쉽게 이해하기 위한 목적으로만 쓰이고 있음을 용이하게 이해할 것이다. 본 발명의 취지에서 일탈하지 않는 범위 내라면 개량 및 변형을 얼마든지 실시할 수 있다. 따라서, 본 발명은 후술하는 청구항으로만 한정할 수 있다.

[산업 상의 이용 가능성]

본 발명의 피라졸로피리딘 유도체는 광범위한 종류의 질환, 특히 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통증, 수술후통증을 포함하는 침해수용성 통증, 및 내장, 소화관, 두개조직, 근골격계, 척추, 비뇨생식기계, 심장혈관계 및 CNS에 연관된 복합 통증, 예를 들어 암성통증, 요배부통, 구강안면통 및 화학요법유발성 통증의 치료에 유용하다.

Claims

하기 식 (I)의 화합물에 있어서,
[화학식 1]

A는 아릴이고,
B는 화학결합, -C₁ _-6 알킬렌-, -C₁ _-6 알킬렌-NR²-, -NR²-, -(C=O)-로 이루어진 군에서 선택되고,
C는 화학결합, -(C=O)-, -NR²-로 이루어진 군에서 선택되고,
R¹는 (1) 수소, (2) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (3) -O_n-C₃ _-7 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (4) -O_n-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -S-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (6) -S-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -NH-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (8) -NH-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, n은 독립적으로 0 또는 1이며, n이 0일 경우, 화학결합이 -O_n-에 존재하고,
R²는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -O_n-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (6) -O_n-C₂ _-4 알케닐 (알케닐은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -O_n-페닐 또는 -O_n-나프틸 (페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (8) -O_n-헤테로시클릴 (헤테로시클릴은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (9) -(C=O)-NR⁸R⁹, (10) -NR⁸R⁹, (11) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (12) -NR⁸-S(O)₂R⁹, (13) -S(O)_t-R⁹ (t는 0, 1 또는 2이다), (14) -NR⁸(C=O)R⁹, (15) -CN, (16) -NO₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, n은 독립적으로 0 또는 1이며, n이 0일 경우, 화학결합이 -O_n-에 존재하고, p는 1, 2, 3 또는 4이며, p가 2 이상일 경우, R²는 동일하거나 상이해도 좋고,
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬로, 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실 및 -O-C₁ _-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 혹은, R³은 질소원자, 산소원자, 유황원자 또는 이중결합을 함유해도 좋은 R⁴와 3원환~7원환을 형성하고, 상기 3원환~7원환은 필요에 따라 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₁ _-6 알킬, (5) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₃ _-6 시클로알킬, (6) -O-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -O-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 치환되며,
R⁵는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (4) -O_n-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -O_n-C₂ _-4 알케닐 (알케닐은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, n은 독립적으로 0 또는 1이며, n이 0일 경우, 화학결합이 -O_n-에 존재하고, R⁵는 피라졸로피리딘환의 어딘가에 위치하여도 좋고, q는 1, 2 또는 3이며, q가 2 이상일 경우, R⁵는 동일하거나 상이해도 좋고,
R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬, -NR⁸R⁹, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C₁ _-6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C₁ _-6 알킬이고, 상기한 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C₁ _-6 알킬 또는 헤테로시클릴-C₁ _-6 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -C₃ _-7 시클로알킬, -O-C₃ _-7 시클로알킬, 히드록실-C₁ _-6 알콕시, -CN, -NR⁸R⁹, -(C=O)-R⁸, -(C=O)-NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹, -NR⁸-(C=O)-NR⁹R¹⁰, -NR⁸-(C=O)-OR⁹, -NR⁸-S(O)₂-R⁹, -NR⁸-S(O)₂- NR⁹R¹⁰, -S(O)₂-R⁸에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, B는 -NR²-, C는 -(C=O)-이며, R⁶은 R²와 함께 4원환~7원환을 형성하고,
R⁷은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -(C=O)_m-O_l-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -O_l-(C₁ _-3)페르플루오로알킬, (6) -(C=O)_m-O_l-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -(C=O)_m-O_l-C₂ _-4 알케닐 (알케닐은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (8) -(C=O)_m-O_l-페닐 또는 -(C=O)_m-O_l-나프틸 (페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (9) -(C=O)_m-O_l-헤테로시클릴 (헤테로시클릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (10) -(C=O)-NR⁸R⁹, (11) -NR⁸R⁹, (12) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (13) -S(O)_t-R⁸ (t는 0, 1 또는 2), (14) -CO₂H, (15) -CN, (16) -NO₂으로 이루어진 군으로부터 선택되고, l은 0 또는 1, m은 0 또는 1이며, l이 0이거나 m이 0일 경우, 화학결합은 -O_l- 또는 -(C=O)_m-에 존재하고, l이 0이고 m이 0일 경우, 화학결합은 -(C=O)_m-O_l-에 존재하고,
R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬 또는 아릴이며, 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, -O-C₃ _-7 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 혹은, R⁸은 질소원자, 산소원자, 유황원자 또는 이중결합을 함유해도 좋은 R⁹와 4원환~7원환을 형성하고, 상기 4원환~7원환은 필요에 따라 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₁ _-6 알킬, (5) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₃ _-6 시클로알킬, (6) -O-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -O-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 치환되며,
R¹¹은 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋은 -C₁ _-6 알킬, (5) -C₃ _-6 시클로알킬, (6) -O-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋다), (7) -O(C=O)-C_1-6 알킬, (8) -NH-C₁ _-6 알킬, (9) 페닐, (10) 헤테로시클릴, (11) -CN, (12) -Si(C_1-6 알킬)₃으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
k는 1 또는 2이며,
r은 0 또는 1로, r이 0일 경우, 화학결합은 -[O]_r-에 존재하는 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
제 1항에 있어서,
k는 1이고
r은 0인, 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
하기 식 (II)의 화합물에 있어서,
[화학식 2]

A는 아릴이고,
R¹은 (1) 수소, (2) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (3) -O_n-C₃ _-7 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (4) -O_n-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -S-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (6) -S-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다); (7) -NH-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (8) -NH-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, n은 독립적으로 0 또는 1이며, n이 0일 경우, 화학결합이 -O_n-에 존재하고,
R²는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -O_n-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (6) -O_n-C₂ _-4 알케닐 (알케닐은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -O_n-페닐 또는 -O_n-나프틸 (페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (8) -O_n-헤테로시클릴 (헤테로시클릴은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (9) -(C=O)-NR⁸R⁹, (10) -NR⁸R⁹, (11) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (12) -NR⁸-S(O)₂R⁹, (13) -S(O)_t-R⁹ (t는 0, 1 또는 2이다), (14) -NR⁸(C=O)R⁹, (15) -CN, (16) -NO₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, n은 독립적으로 0 또는 1이며, n이 0일 경우, 화학결합이 -O_n-에 존재하고, p는 1, 2, 3 또는 4이며, p가 2 이상일 경우, R²는 동일하거나 상이해도 좋고,
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬로, 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실 및 -O-C₁ _-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 혹은, R³은 질소원자, 산소원자, 유황원자 또는 이중결합을 함유해도 좋은 R⁴와 3원환~7원환을 형성하고, 상기 3원환~7원환은 필요에 따라 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₁ _-6 알킬, (5) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₃ _-6 시클로알킬, (6) -O-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -O-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 치환되며,
R⁵는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (4) -O_n-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -O_n-C₂ _-4 알케닐 (알케닐은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, n은 독립적으로 0 또는 1이며, n이 0일 경우, 화학결합이 -O_n-에 존재하고, R⁵는 피라졸로피리딘환의 어딘가에 위치하여도 좋고, q는 1, 2 또는 3이며, q가 2 이상일 경우, R⁵는 동일하거나 상이해도 좋고,
R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬, -NR⁸R⁹, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C₁ _-6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C₁ _-6 알킬이고, 상기한 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C₁ _-6 알킬 또는 헤테로시클릴-C₁ _-6 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -C₃ _-7 시클로알킬, -O-C₃ _-7 시클로알킬, 히드록실-C₁ _-6 알콕시, -CN, -NR⁸R⁹, -(C=O)-R⁸, -(C=O)-NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹, -NR⁸-(C=O)-NR⁹R¹⁰, -NR⁸-(C=O)-OR⁹, -NR⁸-S(O)₂-R⁹, -NR⁸-S(O)₂- NR⁹R¹⁰, -S(O)₂-R⁸에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고,
R⁷은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -(C=O)_m-O_l-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -O_l-(C₁ _-3)페르플루오로알킬, (6) -(C=O)_m-O_l-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -(C=O)_m-O_l-C₂ _-4 알케닐 (알케닐은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (8) -(C=O)_m-O_l-페닐 또는 -(C=O)_m-O_l-나프틸 (페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (9) -(C=O)_m-O_l-헤테로시클릴 (헤테로시클릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (10) -(C=O)-NR⁸R⁹, (11) -NR⁸R⁹, (12) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (13) -S(O)_t-R⁸ (t는 0, 1 또는 2), (14) -CO₂H, (15) -CN, (16) -NO₂으로 이루어진 군으로부터 선택되고, l은 0 또는 1, m은 0 또는 1이며, l이 0이거나 m이 0일 경우, 화학결합은 -O_l- 또는 -(C=O)_m-에 존재하고, l이 0이고 m이 0일 경우, 화학결합은 -(C=O)_m-O_l-에 존재하고,
R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬 또는 아릴이며, 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, -O-C₃ _-7 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 혹은, R⁸은 질소원자, 산소원자, 유황원자 또는 이중결합을 함유해도 좋은 R⁹와 4원환~7원환을 형성하고, 상기 4원환~7원환은 필요에 따라 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₁ _-6 알킬, (5) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₃ _-6 시클로알킬, (6) -O-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -O-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 치환되며,
R¹¹은 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋은 -C₁ _-6 알킬, (5) -C₃ _-6 시클로알킬, (6) -O-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋다), (7) -O(C=O)-C_1-6 알킬, (8) -NH-C₁ _-6 알킬, (9) 페닐, (10) 헤테로시클릴, (11) -CN, (12) -Si(C_1-6 알킬)₃으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
제 3항에 있어서,
R²는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 메틸, (4) 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
p는 1이고,
R³은 수소이며,
R⁴는 수소 또는 메틸이고,;
R⁶은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 헤테로시클릴, 또는 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -CN로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
하기 식 (III)의 화합물에 있어서,
[화학식 3]

A는 아릴이고,
R¹은 (1) 수소, (2) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (3) -O_n-C₃ _-7 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (4) -O_n-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -S-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (6) -S-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다); (7) -NH-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (8) -NH-아릴 (아릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, n은 독립적으로 0 또는 1이며, n이 0일 경우, 화학결합이 -O_n-에 존재하고,
R²는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -O_n-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (6) -O_n-C₂ _-4 알케닐 (알케닐은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -O_n-페닐 또는 -O_n-나프틸 (페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (8) -O_n-헤테로시클릴 (헤테로시클릴은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (9) -(C=O)-NR⁸R⁹, (10) -NR⁸R⁹, (11) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (12) -NR⁸-S(O)₂R⁹, (13) -S(O)_t-R⁹ (t는 0, 1 또는 2이다), (14) -NR⁸(C=O)R⁹, (15) -CN, (16) -NO₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, n은 독립적으로 0 또는 1이며, n이 0일 경우, 화학결합이 -O_n-에 존재하고, p는 1, 2, 3 또는 4이며, p가 2 이상일 경우, R²는 동일하거나 상이해도 좋고,
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬로, 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실 및 -O-C₁ _-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 혹은, R³은 질소원자, 산소원자, 유황원자 또는 이중결합을 함유해도 좋은 R⁴와 3원환~7원환을 형성하고, 상기 3원환~7원환은 필요에 따라 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₁ _-6 알킬, (5) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₃ _-6 시클로알킬, (6) -O-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -O-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 치환되며,
R⁵는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) -O_n-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (4) -O_n-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -O_n-C₂ _-4 알케닐 (알케닐은 치환되지 않거나 R⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, n은 독립적으로 0 또는 1이며, n이 0일 경우, 화학결합이 -O_n-에 존재하고, R⁵는 피라졸로피리딘환의 어딘가에 위치하여도 좋고, q는 1, 2 또는 3이며, q가 2 이상일 경우, R⁵는 동일하거나 상이해도 좋고,
R⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C₁ _-6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C₁ _-6 알킬이고, 상기한 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C₁ _-6 알킬 또는 헤테로시클릴-C₁ _-6 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C_1-6 알킬, -C₃ _-7 시클로알킬, -O-C₃ _-7 시클로알킬, 히드록실-C₁ _-6 알콕시, -CN, -NR⁸R⁹, -(C=O)-R⁸, -(C=O)-NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹, -NR⁸-(C=O)-NR⁹R¹⁰, -NR⁸-(C=O)-OR⁹, -NR⁸-S(O)₂-R⁹, -NR⁸-S(O)₂- NR⁹R¹⁰, -S(O)₂-R⁸에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고,
R⁷은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -(C=O)_m-O_l-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (5) -O_l-(C₁ _-3)페르플루오로알킬, (6) -(C=O)_m-O_l-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -(C=O)_m-O_l-C₂ _-4 알케닐 (알케닐은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (8) -(C=O)_m-O_l-페닐 또는 -(C=O)_m-O_l-나프틸 (페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (9) -(C=O)_m-O_l-헤테로시클릴 (헤테로시클릴은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (10) -(C=O)-NR⁸R⁹, (11) -NR⁸R⁹, (12) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (13) -S(O)_t-R⁸ (t는 0, 1 또는 2), (14) -CO₂H, (15) -CN, (16) -NO₂으로 이루어진 군으로부터 선택되고, l은 0 또는 1, m은 0 또는 1이며, l이 0이거나 m이 0일 경우, 화학결합은 -O_l- 또는 -(C=O)_m-에 존재하고, l이 0이고 m이 0일 경우, 화학결합은 -(C=O)_m-O_l-에 존재하고,
R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₃ _-7 시클로알킬 또는 아릴이며, 치환되지 않거나 할로겐, 히드록실, C₁ _-6 알킬, -O-C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, -O-C₃ _-7 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 혹은, R⁸은 질소원자, 산소원자, 유황원자 또는 이중결합을 함유해도 좋은 R⁹와 4원환~7원환을 형성하고, 상기 4원환~7원환은 필요에 따라 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₁ _-6 알킬, (5) 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 C₃ _-6 시클로알킬, (6) -O-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다), (7) -O-C₃ _-6 시클로알킬 (시클로알킬은 치환되지 않거나 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1~6개의 치환기로 치환되며,
R¹¹은 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋은 -C₁ _-6 알킬, (5) -C₃ _-6 시클로알킬, (6) -O-C₁ _-6 알킬 (알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋다), (7) -O(C=O)-C_1-6 알킬, (8) -NH-C₁ _-6 알킬, (9) 페닐, (10) 헤테로시클릴, (11) -CN, (12) -Si(C_1-6 알킬)₃으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
제 5항에 있어서,
R²는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 메틸, (4) 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
p는 1이고,
R³은 수소이며,
R⁴는 수소 또는 메틸이고,;
R⁶은 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 또는, 치환되지 않거나 히드록실, C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, -O-C₁ _-6 알킬, -CN, NR⁸-(C=O)-R⁹ (R⁸ 및 R⁹는 청구항 5와 동일한 의미를 가진다) 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋은 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
화합물에 있어서,
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
1,1-디메틸-3-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)우레아;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민;
3-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
에틸 (2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)카바메이트;
N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
4-메톡시-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-(2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피발아미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
1-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피롤리딘-2-온;
1-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온;
4-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)모르폴린;
N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(피리미딘-2-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민;
N-(2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
3-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-1,1-디메틸우레아;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피발아미드;
N-(2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-4-(1H-피라졸-5-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
N-(2-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-시클로프로필-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-시클로부틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(시클로프로필메틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-메톡시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(2-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
(S)-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(S)-N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
(R)-2-히드록시-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
(S)-2-히드록시-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피롤리딘-1-카르복사미드;
1-아세틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소부틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-에톡시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(시아노메틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(피리딘-3-일메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(피리딘-3-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(R)-N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
N-(3-메톡시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((1-히드록시시클로헥실)메틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(7-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(7-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
1-이소부티릴-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-카르복사미드;
(S)-1-아세틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복사미드;
(R)-1-아세틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복사미드;
N-메틸-N-(2-((2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)아세트아미드;
(S)-2-메톡시-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
(S)-N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-메톡시프로판아미드;
(R)-N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
(S)-N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-시클로프로필-2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(시클로프로필메틸)-2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-모르폴리노에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)아세트아미드;
N-이소프로필-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-시클로프로필-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(시클로프로필메틸)-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(시아노메틸)-2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아미노에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(옥세탄-3-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드;
2-(피리딘-4-일)-N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)아세트아미드;
2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-메틸-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세트아미드;
N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)아세트아미드;
N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드;
2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-메틸-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(메틸술폰아미도)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-에틸-2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(4-히드록시부틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-아세트아미도프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-(메틸술폰아미도)프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
(S)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-메톡시에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
2-(2-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(2-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(2-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(2-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(2-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-메톡시에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-((5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
N,6-디메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-메틸-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-(메틸술포닐)프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-(4-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-4-히드록시-1-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피롤리딘-2-온;
2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-(메틸술포닐)프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
N-(2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-메틸-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(2-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
N-(2-((5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((S)-2-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
N-(2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-메틸-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-프로피온아미도에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-이소부티라미도에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(시클로프로판카르복사미도)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
에틸 (2-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미도)에틸)카바메이트;
N-(2-벤자미도에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(N-메틸아세트아미도)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-부티라미도에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(시클로부탄카르복사미도)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(시클로헥산카르복사미도)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(3-에틸우레이도)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(피콜린아미도)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-(니코틴아미도)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(이소니코틴아미도)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-히드록시시클로헥산카르복사미도)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
N-메틸-2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
(R)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
(S)-2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-((S)-2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-((S)-2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-((S)-2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드로부터 선택되는 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
제 7항에 있어서,
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)피발아미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-메톡시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-메틸-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-에틸-2-((5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(4-히드록시부틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-아세트아미도프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-(메틸술폰아미도)프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
2-(2-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-시클로프로필-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
N,6-디메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-(메틸술포닐)프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-(메틸술포닐)프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-에틸-2-((5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
N-(2-((5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((S)-2-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)이소부티라미드;
2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-((S)-2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-N-(2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-((S)-2-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3,5-디메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤질)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸벤질)-N-이소프로필-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복사미드로부터 선택되는 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
의약조성물에 있어서,
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담지체를 포함하는 의약조성물.
제 9항에 있어서,
또다른 약리활성물질을 추가로 포함하는 의약조성물.
인간을 포함하는 동물의 TTX-S통로차단제 관련 상태 또는 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 상기의 동물에게 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 치료유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제 11항에 있어서,
상기 상태 또는 질환은 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통증, 침해수용성 통증, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 과민성 대장증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 신경병리적질환, 기능성대장질환, 염증성장질환, 월경곤란증 계열 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성/긴장성두통증후군, 당뇨병성 신경병증, 말초신경병증성 통증, 좌골신경통, 섬유근육통, 크론병, 뇌전증 또는 간질상태, 양극성장애, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성장애, 불안신경증 및 우울증 등의 정신질환, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동실조증, 실금, 내장통증, 삼차신경통, 대상포진신경통, 전신신경통(general neuralgia), 대상포진후신경통, 신경근통, 좌골신경통, 요배부통, 두부통 또는 경부통, 중도 또는 난치성통증, 돌발통, 수술후통증, 뇌졸중, 암성통증, 발작성장애, 작열통, 화학요법유발성 통증, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 용매화물 또는 조성물의, TTX-S통로차단제 관련 상태 또는 질환을 치료하는 약제 제조에서의 용도.
제 13항에 있어서,
상기 상태 또는 질환은 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통증, 침해수용성 통증, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 과민성 대장증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 신경병리적질환, 기능성대장질환, 염증성장질환, 월경곤란증 계열 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성/긴장성두통증후군, 당뇨병성 신경병증, 말초신경병증성 통증, 좌골신경통, 섬유근육통, 크론병, 뇌전증 또는 간질상태, 양극성장애, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성장애, 불안신경증 및 우울증 등의 정신질환, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동실조증, 실금, 내장통증, 삼차신경통, 대상포진신경통, 전신신경통, 대상포진후신경통, 신경근통, 좌골신경통, 요배부통, 두부통 또는 경부통, 중도 또는 난치성통증, 돌발통, 수술후통증, 뇌졸중, 암성통증, 발작성장애, 작열통, 화학요법유발성 통증, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
TTX-S통로차단제 관련 상태 또는 질환의 치료에 사용되는 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
의약조성물의 조제과정에 있어서,
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을, 약학적으로 허용가능한 담지체 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 과정.