JP2022510587A - 皮膚障害の処置のためのナフチリジノン-アニリン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年11月20日提出の米国特許仮出願第62/769,866号に対する優先権を主張し、その内容はあらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
神経線維腫症1型(NF1)は、出生数およそ3,500に対して1件の割合で生じ、ヒトの神経機能に影響を与える最も一般的な常染色体優性単一遺伝子障害の1つである。臨床的には、NF1疾患は、NF1遺伝子に両アレル変異を有するシュワン細胞を含む、神経線維腫と呼ばれる良性末梢神経腫瘍、ならびに他の腫瘍および非腫瘍症状の存在によって特徴づけられる。Jousma et al. Pediatr. Blood Cancer 62: 1709-1716, 2015(非特許文献1)参照。NF1は、皮膚神経線維腫;叢状神経線維腫;カフェオレ斑;ならびに腋窩および鼠径部色素斑を含む、いくつかの皮膚障害に関連する。皮膚神経線維腫は、NF1患者の95%以上で出現し、体のどこにでも現れて、そう痒、刺激、感染、身体疼痛、および外観損傷を引き起こし得る。さらに、皮膚神経線維腫は社会的孤立および不安に関連する。
1つの局面において、式(I)の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、および/もしくは薬学的に許容される塩が、本明細書において提供される:
式中、
下付き文字nは0~2の整数であり;
結合「a」は一重結合または二重結合であり;
R1は水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、R5-C(O)-C1~C6アルキル、または-OR4であり、ここでC3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ無置換であるかまたは1~6個のR6で置換されており;
R2はハロ、C1~C6アルキル、-S-C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;
R2aはハロまたはC1~C6アルキルであり;
各R3は独立にハロまたはC1~C6アルキルであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;
R4は水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR5-C(O)-C1~C6アルキルであり、ここでC3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ無置換であるかまたは1~6個のR6で置換されており;
R5はヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノ、またはN-C1~C6アルキルヒドロキシアミノであり;かつ
各R6は独立にハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6-ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、またはジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキルである。
I. 一般
式(I)の化合物、式(I)の化合物を含む薬学的組成物、およびMEK阻害剤反応性障害もしくは疾患、MEK阻害剤反応性皮膚障害もしくは疾患、MEK仲介性障害もしくは疾患、またはMEK仲介性皮膚障害もしくは疾患の処置におけるこれらの化合物または組成物の使用法が、本明細書において提供される。
本明細書において用いられる略語は、化学および生物学の技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。
1つの局面において、式(I)の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、および/もしくは薬学的に許容される塩が、本明細書において提供される:
式中、
下付き文字nは0~2の整数であり;
結合「a」は一重結合または二重結合であり;
R1は水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、R5-C(O)-C1~C6アルキル、または-OR4であり、ここでC3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ無置換であるかまたは1~6個のR6で置換されており;
R2はハロ、C1~C6アルキル、-S-C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;
R2aはハロまたはC1~C6アルキルであり;
各R3は独立にハロまたはC1~C6アルキルであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;
R4は水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR5-C(O)-C1~C6アルキルであり、ここでC3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ無置換であるかまたは1~6個のR6で置換されており;
R5はヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノ、またはN-C1~C6アルキルヒドロキシアミノであり;かつ
各R6は独立にハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6-ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、またはジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキルである。
式中、R1、R2、R2a、R3、R3a、R3b、および下付き文字nは本明細書に記載の任意の局面または態様における本明細書の定義のとおりである。
式中、R1、R2、R2a、R3、R3a、R3b、および下付き文字nは本明細書に記載の任意の局面または態様における本明細書の定義のとおりである。
式中、R1、R2、R2a、R3a、およびR3bは本明細書に記載の任意の局面または態様における本明細書の定義のとおりである。
式中、R2、R2a、R3a、およびR3bは本明細書に記載の任意の局面または態様における本明細書の定義のとおりである。
式中、R2、R2a、R3a、およびR3bは本明細書に記載の任意の局面または態様における本明細書の定義のとおりである。
本発明の化合物は、塩として存在してもよい。本発明はそのような塩を含む。適用可能な塩形態の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩またはラセミ混合物を含むその混合物、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が含まれる。これらの塩は、当業者には公知の方法によって調製してもよい。同様に含まれるのは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩などの塩基付加塩である。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を充分な量の所望の酸と、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素(monohydrogencarbonic)、リン酸、リン酸水素(monohydrogenphosphoric)、リン酸二水素(dihydrogenphosphoric)、硫酸、硫酸水素(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸に由来する塩が含まれる。同様に含まれるのは、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノル酸(galactunoric acid)などの有機酸の塩である。本発明の一定の具体的化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする、塩基性および酸性両方の官能基を含む。
別の局面において、式(I)の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が、本明細書において提供される。
経口投与に好適な薬学的組成物を、錠剤(例えば咀嚼錠剤)、カプレット剤、カプセル剤、および液剤(例えば香味シロップ剤)などであるがそれに限定されない別々の剤形として提示することができる。これらの剤形は所定量の有効成分を含むものであり、当業者に周知の薬学的方法により調製可能である。一般にRemington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 第22版(2012年9月15日)を参照。
本明細書において提供される化合物などの有効成分を、当業者に周知の制御放出手段または送達装置により投与することができる。いくつかの態様では、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第3,845,770号; 第3,916,899号; 第3,536,809号; 第3,598,123号; 第4,008,719号; 第5,674,533号; 第5,059,595号; 第5,591,767号; 第5,120,548号; 第5,073,543号; 第5,639,476号; 第5,354,556号; 第5,639,480号; 第5,733,566号; 第5,739,108号; 第5,891,474号; 第5,922,356号; 第5,972,891号; 第5,980,945号; 第5,993,855号; 第6,045,830号; 第6,087,324号; 第6,113,943号; 第6,197,350号; 第6,248,363号; 第6,264,970号; 第6,267,981号; 第6,376,461号; 第6,419,961号; 第6,589,548号; 第6,613,358号; および第6,699,500号に記載のものが挙げられるがそれに限定されない。これらの剤形を、いくつかの態様ではヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、または所望の放出プロファイルを実現する様々な比率でのそれらの組み合わせを使用して1つまたは複数の有効成分の遅延放出または制御放出を実現するために使用することができる。本明細書に記載のものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤を、本明細書において提供される有効成分での使用のために容易に選択することができる。したがって、制御放出に適応した錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、およびカプレット剤などであるがそれに限定されない、経口投与に好適な単一単位剤形が、本明細書に包含される。
いくつかの態様では、非経口剤形が提供される。いくつかの態様では、非経口剤形を、皮下経路、静脈内経路(ボーラス注射を含む)、筋肉内経路、および動脈内経路を含むがそれに限定されない様々な経路で、対象に投与することができる。いくつかの態様では、非経口剤形を、局所経路、皮内経路、または病変内経路を含むがそれに限定されない様々な経路で、対象に投与することができる。非経口剤形の投与が混入物に対する対象の自然防御を通常はバイパスすることから、非経口剤形は通常、滅菌されているか、または対象への投与前に滅菌可能である。いくつかの態様では、非経口剤形として、注射向けに用意された溶液剤、薬学的に許容される注射用ビヒクルに溶解または懸濁するように用意された乾燥製剤、注射向けに用意された懸濁液剤、および乳剤が挙げられるがそれに限定されない。
経皮剤形、外用剤形、および粘膜剤形も提供される。経皮剤形、外用剤形、および粘膜剤形としては点眼液剤、スプレー剤、エアゾール剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、乳剤、懸濁液剤、または当業者に公知である他の形態が挙げられるがそれに限定されない。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 第22版(2012年9月15日); およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照。口腔内の粘膜組織を処置するために好適な剤形を洗口剤または経口ゲル剤として製剤化することができる。さらに、経皮剤形としては「リザーバ型」または「マトリックス型」パッチ剤が挙げられ、これらを皮膚に適用し、所望量の有効成分の透過を可能にする特定の期間装着することができる。
ヒト治療において、医師は、処置が予防的であるかまたは治療的であるかに従って、かつ年齢、体重、障害または疾患のステージ、および処置すべき対象に特異的な他の要因に従って、医師が最も適切であると考える、用法用量を確定する。いくつかの態様では、用量は成人1人につき1日当たり約1~約1000mg、または成人1人につき1日当たり約5~約250mgもしくは1日当たり約10~50mgである。いくつかの態様では、用量は成人1人につき1日当たり約5~約400mgまたは1日当たり25~200mgである。いくつかの態様では、1日当たり約50~約500mgの用量も想定される。
MEK阻害剤反応性障害もしくは疾患、MEK阻害剤反応性皮膚障害もしくは疾患、MEK仲介性障害もしくは疾患、またはMEK仲介性皮膚障害もしくは疾患;あるいはMEK阻害剤反応性障害もしくは疾患、MEK阻害剤反応性皮膚障害もしくは疾患、MEK仲介性障害もしくは疾患、またはMEK仲介性皮膚障害もしくは疾患の、対象が必要とする処置の方法において用いるためのキットも提供される。キットは、本明細書において提供する化合物または組成物、第2の作用物質または組成物、およびMEK阻害剤反応性障害もしくは疾患、MEK阻害剤反応性皮膚障害もしくは疾患、MEK仲介性障害もしくは疾患、またはMEK仲介性皮膚障害もしくは疾患を処置するための使用に関して、医療提供者に情報を提供する説明を含み得る。説明は印刷した形態で、またはフロッピーディスク、CD、もしくはDVDなどの電子媒体の形態で、またはそのような説明を入手しうるウェブサイトアドレスの形態で提供してもよい。本明細書において提供する化合物もしくは組成物、または第2の作用物質もしくは組成物の単位用量は、対象に投与した場合に、対象において化合物または組成物の治療的または予防的に有効な血漿レベルが少なくとも1日は維持され得るような用量を含み得る。いくつかの態様において、化合物または組成物は、滅菌水性薬学的組成物または乾燥粉末(例えば、凍結乾燥)組成物として含まれ得る。
第3の局面において、疾患または障害を処置するための方法が本明細書において提供され、ここで、対象は該処置を必要としており、かつ、該疾患または障害は、該対象におけるMEK阻害剤反応性障害もしくは疾患、MEK阻害剤反応性皮膚障害もしくは疾患、MEK仲介性障害もしくは疾患、またはMEK仲介性皮膚障害もしくは疾患である。方法は、治療的または予防的に有効な量の本明細書において開示する化合物、例えば、単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはその互変異性形態を含む、式(I)の化合物、ならびに表1および2の化合物;またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、リン酸塩、もしくは活性代謝物を対象に投与する段階を含む。
化合物を、MEK阻害剤反応性障害もしくは疾患、MEK阻害剤反応性皮膚障害もしくは疾患、MEK仲介性障害もしくは疾患、またはMEK仲介性皮膚障害もしくは疾患の、対象が必要とする処置における有効性について、当業者には公知の任意のアッセイに従ってアッセイすることができる。例示的アッセイ法を本明細書の他所に提供する。
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物および組成物は、皮膚障害または疾患の処置のために有効な第2の作用物質のさらなる投与を含む、MEK阻害剤反応性障害もしくは疾患、MEK阻害剤反応性皮膚障害もしくは疾患、MEK仲介性障害もしくは疾患、またはMEK仲介性皮膚障害もしくは疾患の、対象が必要とする処置の方法において、有用である。第2の作用物質は、米国食品医薬品局、または米国以外の国の他の類似の団体によって現在承認されているものを含む、皮膚障害または疾患の処置のために有効であることが当業者には公知の任意の作用物質であり得る。
ざ瘡を処置する剤(例えばアキュテイン、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、サリチル酸);
鎮痛剤(例えばアセトアミノフェン、カプサイシン)、例えばCox2阻害剤、例えばセレコキシブ);
麻酔薬(例えばベンゾカイン、ベンゾカイン/メントール、ジブカイン、ジペロドン、リドカイン、リドカイン/プリロカイン、プラモキシン);
抗感染症薬(例えばクロタミトン);
抗そう痒薬(例えば乳酸アンモニウム、ベンゾカイン、アスコマイシンマクロラクタム、例えばピメクロリムス);
抗そう痒薬/5HT3受容体アンタゴニスト(例えばオンダンセトロン);
抗生物質(例えばクリンダマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン);
抗コリン性制吐薬(例えばジフェンヒドラミン);
抗線維化薬(例えばコラゲナーゼ、ピルフェニドン);
抗ヒスタミン薬(例えばトリプロリジン(Actifed(登録商標))、フェキソフェナジン(Allergra(登録商標)、Allegra(登録商標)D-12、Allegra(登録商標)-24)、Astepro/Astelin点鼻薬(アゼラスチン)(Dymista(登録商標))、塩酸ヒドロキシジン(Atarax(登録商標))、塩酸ジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標))、ブロムフェニラミン(Dimetapp(登録商標) Cold and Allergy Elixir)、Zyrtec(登録商標)(セチリジン)、Chlor-Trimeton(登録商標)(クロルフェニラミン)、デスロラタジン(Clarinex(登録商標)、Clarinex(登録商標)D-12、およびClarinex(登録商標)D-24)、ロラタジン(Claritin(登録商標)、Claritin(登録商標)D-12、Claritin(登録商標)D-24、およびAlavert(登録商標))、ジメンヒドリナート(Dramamine(登録商標))、ジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標)Allergy、Nytol(登録商標)、Sominex(登録商標))、ドキシラミン(Vicks(登録商標)、NyQuil(登録商標)、Alka-Seltzer(登録商標)Plus Night-Time Cold Medicine)、シプロヘプタジン(Periactin(登録商標))、プロメタジン(Phenergan(登録商標))、アクリバスチン(Semprex(登録商標)、Semprex(登録商標)-D)、クレマスチン(Tavist(登録商標))、ドキシラミン(Unisom(登録商標))、レボセチリジン(Xyzal(登録商標));
マスト細胞安定化剤(例えばβ2-アドレナリンアゴニスト、クロモグリク酸、クロモリンナトリウム、Gastrocrom(登録商標)、ケトチフェン、メチルキサンチン、オマリズマブ、ペミロラスト、ケルセチン、ケトチフェン(Zaditen(登録商標));
抗炎症剤(例えばNSAID(例えばアスピリン、サリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウム、ジクロフェナクカリウム(Cataflam(登録商標))、ジクロフェナクナトリウム(Voltaren(登録商標)、Voltaren(登録商標)XR)、ジクロフェナクナトリウム・ミソプロストール(Arthrotec(登録商標))、ジフルニサル(Dolobid(登録商標))、エトドラク(Lodine(登録商標)、Lodine(登録商標)XL)、フェノプロフェンカルシウム(Nalfon(登録商標))、フルルビプロフェン(Ansaid(登録商標))、イブプロフェン(Advil(登録商標)、Motrin(登録商標)、Motrin(登録商標)IB、Nuprin(登録商標))、インドメタシン(Indocin(登録商標)、Indocin(登録商標)SR)、ケトプロフェン(Actron(登録商標)、Orudis(登録商標)、Orudis(登録商標)KT、Oruvail(登録商標))、サリチル酸マグネシウム(Arthritab、Bayer(登録商標)Select、Doan's Pills、Magan、Mobidin、Mobogesic)、メクロフェナム酸ナトリウム(Meclomen(登録商標))、メフェナム酸(Ponstel(登録商標))、メロキシカム(Mobic(登録商標))、ナブメトン(Relafen(登録商標))、ナプロキセン(Naprosyn(登録商標)、Naprelan(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(Aleve(登録商標)、Anaprox(登録商標))、オキサプロジン(Daypro(登録商標))、ピロキシカム(Feldene(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))、サルサラート(Amigesic、Anaflex 750、Disalcid、Marthritic、Mono-Gesic、Salflex、Salsitab)、サリチル酸ナトリウム、スリンダク(Clinoril(登録商標))、トルメチンナトリウム(Tolectin(登録商標))、バルデコキシブ(Bextra(登録商標)));
受容体チロシンキナーゼ阻害剤(例えばスニチニブ);
アルキル化剤(例えばダカルバジン、カルボプラチン);
CDK 4/6阻害剤(例えばLEE011);
PKC阻害剤(例えばAEB071);
MAPK阻害剤(例えばRAS阻害剤/ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えばティピファニブ)、Rafキナーゼ阻害剤(例えばソラフェニブ(BAY 43-9006、Nexavar)、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、LGX818、TAK-632、MLN2480、PLX-4720)、ERK阻害剤(例えばSCH772984、VTX11e);
PI3K阻害剤(例えばLY294002);
AKT阻害剤(例えばMK 2206);
PI3K/AKT阻害剤(例えばブパリシブ、シズツムマブ);
mTOR阻害剤(例えば外用ラパマイシン、RAD001(エベロリムス/ラパマイシン)、テムシロリムス、シロリムス);
チロシンキナーゼ阻害剤(例えばイマチニブ(Gleevec(登録商標))、カボザンチニブ(チロシンキナーゼc-MetおよびVEGFR2の阻害剤)、ニロチニブ(Tasigna(登録商標));
VEGF阻害剤(例えばラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、セジラニブ);
免疫反応調節剤(例えば外用イミキモド、インターフェロン、PEGインターフェロン);
カルシウムチャネル遮断薬(例えばAvocil(Mederma)/15%ベラパミル、別途ビタミンD、ドキシサイクリン注射液);
スタチン(例えばロバスタチン、メトトレキサート、ビンブラスチン、プレガバリン、テモゾロミド、PLX3397);
HDAC阻害剤(例えばAR-42);
HSP-90阻害剤(例えばガネテスピブ(Ganetespib));
レチノイド(例えばアダパレン、イソトレチノイン、タザロテン、トレチノイン);
ステロイド(例えばアルクロメタゾン、アムシノニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、増強ジプロピオン酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、コルチゾン、デソニド、デキサメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド);
外用カルシニューリン阻害剤(例えばピメクロリムス(Elidel(登録商標)クリーム1%、Novartis)、タクロリムス(Protopic(登録商標)軟膏、Astellas)); ならびに
非薬学的治療介入(例えば光線力学療法(外用Levulan Kerastick + 光)、電気乾固(ED)、YAGレーザー)。
一般合成法
本明細書において提供する化合物を、当業者には明白な任意の方法によって調製、単離または入手することができる。本明細書において提供する化合物を、以下に提供する例示的調製スキームに従って調製することができる。例示的調製スキームに提供していない反応条件、段階および反応物は、当業者には明白であり、公知であろう。本明細書において用いられる、これらのプロセス、スキームおよび例において使用される記号および慣例は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかに関わらず、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致している。具体的には、実施例および明細書の全体において以下の略語を用い得るがこれらに限定されない:g(グラム);mg(ミリグラム);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);mM(ミリモル濃度);μM(マイクロモル濃度);Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);mmol(ミリモル);hrまたはhrs(時間);min(分);MS(質量分析);ESI(エレクトロスプレーイオン化);TLC(薄層クロマトグラフィ);HPLC(高圧液体クロマトグラフィ);THF(テトラヒドロフラン);CDCl3(重水素化クロロホルム);AcOH(酢酸);DCM(ジクロロメタン);DMSO(ジメチルスルホキシド);DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド);EtOAc(酢酸エチル);MeOH(メタノール);Tces(2,2,2-トリクロロエトキシスルホニル);-Si(tert-Bu)(Ph)2および-SitBuPh2(tert-ブチル-ジフェニルシリル);ならびにBOC(t-ブチルオキシカルボニル)。
NMR分光法
1H NMRスペクトルを、Bruker Avance III NMR分光計により、400MHzで記録した。試料を重水素化クロロホルム(CDCl3)またはジメチルスルホキシド(DMSO-d6)中で調製し、生データをACD NMRソフトウェアを用いて処理した。
LCMS分析を、Acquity i-Class Sample Manager-FL、Acquity i-Class Binary Solvent ManagerおよびAcquity i-Class UPLC Column ManagerからなるWaters Acquity UPLCシステムで実施した。UV検出は、Acquity i-Class UPLC PDA検出器(210~400nmまで走査)を用いて行い、質量検出はAcquity QDa検出器(100~1250Daまで質量走査:ポジティブモードとネガティブモードを同時に)を用いて行った。Waters Acquity UPLC BEH C18カラム(2.1×50mm、1.7μm)を用いて分析物の分離を行った。
酸性試行(2分):水中0.1体積%ギ酸[溶離剤A];MeCN中0.1体積%ギ酸[溶離剤B];流速0.8mL/分;注入量2μLおよび試料間の平衡時間1.5分。
酸性試行(4分):水中0.1体積%ギ酸[溶離剤A];MeCN中0.1体積%ギ酸[溶離剤B];流速0.8mL/分;注入量2μLおよび試料間の平衡時間1.5分。
塩基性試行(2分):水中0.1%アンモニア[溶離剤A];MeCN中0.1%アンモニア[溶離剤B];流速0.8mL/分;注入量2μLおよび試料間の平衡時間1.5分。
塩基性試行(4分):水中0.1%アンモニア[溶離剤A];MeCN中0.1%アンモニア[溶離剤B];流速0.8mL/分;注入量2μLおよび試料間の平衡時間1.5分。
段階1: 3-ブロモ-5-フルオロイソニコチン酸メチル
無水THF(300mL)中の無水ジイソプロピルアミン(8.8mL、62.5mmol)の溶液を0℃で撹拌し、これにn-BuLi(ヘキサン中2.5M、25mL、62.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで-78℃まで冷却し、無水THF(300mL)中の3-ブロモ-5-フルオロピリジン(10g、56.8mmol)の溶液を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、クロロギ酸メチル(5.3mmol、68.2mmol)で処理した。反応混合物を1.5時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液により0℃で反応停止し、EtOAc(3×100mL)で抽出し、H2O(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘキサン中0~7%EtOAc)で精製し、生成物(10.43g、78%)を帯黄色液体で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温0.86分、
ピナコルボラン(20g、156mmol)およびエチルビニルエーテル(61.4mL、640mmol)の混合物に、酢酸パラジウム(II)(0.176g、0.781mmol)を、発熱工程のため注意深く加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカプラグを通過させて(ヘキサン中0~10%EtOAc)、生成物(24.6g、85%)を黄色液体で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温0.92および1.03分、
THF/H2O(体積比9:1、90:10mL)中の3-ブロモ-5-フルオロイソニコチン酸メチル(10g、42.70mmol)、2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(12.7g、64.05mmol)、Cs2CO3(48.7g、49.45mmol)およびPdXPhos G2触媒(3.4g、4.27mmol)の脱気溶液を、85℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。有機ろ液をH2O(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘキサン中0~25%EtOAc)で精製して、生成物(7.07g、74%)を褐色油状物で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温1.01および1.10分、
3-(2-エトキシビニル)-5-フルオロイソニコチン酸メチル(2.07g、9.2mmol)に4M HCl(26mL、104mmol)を加え、反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、生じた沈澱をろ過により単離し、ジオキサン(3×5mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物(0.93g、50%)を淡褐色固体で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温0.60、
MeOH(13mL)中の8-フルオロ-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン-1-オン塩酸塩(300mg、1.82mmol)の溶液に、(R)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタンアミン(334mg、2.55mmol)を加え、反応混合物を80℃で72時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、H2O(30mL)、食塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘキサン中0~80%EtOAc)で精製して、生成物(94mg、19%)をオフホワイト固体で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温0.84分、
無水THF(1mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(49mg、0.21mmol)の溶液を-78℃で撹拌し、LiHMDS(THF中1M、0.3mL、0.3mmol)で処理し、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、無水THF(1mL)中の(R)-2-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-フルオロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(60mg、0.216mmol)の溶液を加え、反応混合物を-78℃で15分撹拌し、次いで室温まで戻した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(1mL)により0℃で反応停止し、EtOAc(3×7mL)で抽出した。合わせた有機相をH2O(7mL)、食塩水(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘキサン中0~50%EtOAc)で精製して、生成物(68mg、64%)を黄色固体で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温1.17分、
ジオキサン(3.5mL)中の(R)-2-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(68mg、0.137mmol)の溶液を、ジオキサン中4M HCl(0.086mL)で処理し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物(62mg、100%)を橙色固体で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温0.87分、
段階1: (S)-2-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-フルオロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン
MeOH(22mL)中の8-フルオロ-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン-1-オン塩酸塩(500mg、3.03mmol)の溶液に、(S)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタンアミン(556mg、4.24mmol)を加え、反応混合物を80℃で72時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、H2O(50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘキサン中0~100%EtOAc)で精製して、生成物(165mg、20%)を黄色固体で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温0.76分、
無水THF(1mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(53mg、0.222mmol)の溶液を-78℃で撹拌し、LiHMDS(THF中1M、0.33mL、0.33mmol)で処理し、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、無水THF(1mL)中の(S)-2-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-フルオロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(65mg、0.234mmol)の溶液を加え、反応混合物を-78℃で15分撹拌し、次いで室温まで戻した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(1mL)により0℃で反応停止し、EtOAc(3×7mL)で抽出した。合わせた有機相をH2O(7mL)、食塩水(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘキサン中0~50%EtOAc)で精製して、生成物(77mg、66%)を黄色固体で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温1.14分、
ジオキサン(3.5mL)中の(S)-2-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-(2-フルオロ-4-(トリメチルシリル)フェニル-アミノ)-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(67mg、0.136mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中4M HCl(85μL)で処理し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製材料を分取HPLCで精製して、生成物(16mg、26%)を黄色固体で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温1.02分、
段階1: 3-(8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)プロピルカルバミン酸tert-ブチル
MeOH(22mL)中の8-フルオロ-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン-1-オン塩酸塩(0.5g、2.48mmol)および3-アミノプロピルカルバミン酸tert-ブチル(0.74g、4.24mmol)の溶液を80℃で18時間加熱し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をEtOAcで処理し、集めた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(1.02g、純度35%)を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。UPLC-MS(酸性法、2分):室温0.97分、m/z 322.1 [M+H]+。
無水THF(15mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(680mg、2.87mmol)の溶液をN2雰囲気下、-78℃で撹拌し、LiHMDS(THF中1M、4.23mL、4.23mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで、無水THF(15mL)中の3-(8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)プロピルカルバミン酸tert-ブチル(970mg、純度35%、1.06mmol)の懸濁液を加えた。反応混合物を-7℃でさらに撹拌し、次いで室温まで戻した。1時間後、反応混合物を-78℃まで再度冷却し、追加のLiHMDS(THF中1M、4.23mL、4.23mmol)を滴加して処理し;この添加をもう1回繰り返した。反応混合物をさらに1時間撹拌し、室温まで戻した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液により0℃で反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘキサン中0~90%EtOAc)で精製して、生成物(73mg、13%)を得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温1.28分、
無水ジオキサン(1mL)中の3-(8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)プロピルカルバミン酸tert-ブチル(73mg、0.136mmol)の溶液を室温で撹拌し、HCl溶液(ジオキサン中4N、50μl、0.195mmol)で処理した。1.5時間後、追加のHCl溶液(ジオキサン中4N、2×50μl、0.390mmol)を加え、反応混合物をさらに18時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物(62mg、97%)を黄色固体で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温0.85分、
段階1: 2-(8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)酢酸メチル
MeOH(5mL)中のグリシンメチルエステル塩酸塩(0.53g、4.24mmol)の懸濁液を、Et3N(0.59mL、4.24mmol)で処理し、得られた溶液をMeOH(17mL)中の8-フルオロ-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン-1-オン塩酸塩(0.50g、2.48mmol)の溶液に加えた。反応混合物を80℃で72時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残渣をEtOAcで複数回処理し、集めた有機相を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物(465mg、80%)を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。UPLC-MS(酸性法、2分):室温0.71分、
MeOH(12mL)およびH2O(12mL)中の2-(8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)酢酸メチル(465mg、1.97mmol)の溶液を0℃で撹拌し、1M LiOH水溶液(3.9mL、3.94mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌し、室温まで戻した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。水相をクエン酸水溶液(pH2)でpH3に達するまで酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物(153mg、50%)をオフホワイト固体で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温0.17分、
無水THF(2mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(155mg、0.655mmol)の溶液をN2雰囲気下、-78℃で撹拌し、LiHMDS(THF中1M、1.65mL、1.65mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いで、無水THF(3mL)中の2-(8-フルオロ-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)酢酸(153mg、0.689mmol)の懸濁液を加えた。反応混合物をさらに撹拌し、室温まで戻した。2.5時間後、反応混合物を-78℃まで再度冷却し、追加のLiHMDS(THF中1M、2×0.8mL、1.60mmol)を滴加して処理した。反応混合物をさらに18時間撹拌し、室温まで戻した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液により0℃で反応停止し、EtOAcで抽出した。水相をクエン酸水溶液(pH2)でpH3に達するまで酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製材料を得、これを分取HPLC精製により精製して、生成物(32mg、11%)を黄色固体で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温1.01分、
MeOH(1mL)中の2-(8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-オキソ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)酢酸(200mg、0.46mmol)の溶液を0℃で撹拌し、SOCl2(0.12mL、1.61mmol)を滴加して処理した。反応混合物を18時間撹拌し、室温まで戻した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製材料を得、これを分取HPLC精製により精製して、生成物(11mg、8%)を得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温1.14分、
段階1: 8-フルオロ-2-ヒドロキシ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン
MeOH(5mL)中のヒドロキシアミン塩酸塩(0.29g、4.24mmol)の懸濁液を、Et3N(0.59mL、4.24mmol)で処理し、得られた溶液を、4Åモレキュラーシーブスを加えたMeOH(17mL)中の8-フルオロ-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン-1-オン塩酸塩(0.50g、2.48mmol)の溶液に加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱し、次いで室温で72時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製残渣をEtOAcで処理し、集めた有機相を減圧下で濃縮して、生成物(0.26g、58%)を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。UPLC-MS(酸性法、2分):室温0.17分、
無水THF(2mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(95mg、0.40mmol)の溶液をN2雰囲気下、-78℃で撹拌し、LiHMDS(THF中1M、1.00mL、1.00mmol)を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いで、無水THF(1mL)中の8-フルオロ-2-ヒドロキシ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(76mg、0.42mmol)の懸濁液を加えた。反応混合物をさらに-78℃で15分間撹拌し、次いで室温まで戻した。30分後、反応混合物を-78℃まで再度冷却し、追加のLiHMDS(THF中1M、1.00mL、1.00mmol)を滴加して処理した。反応混合物をさらに撹拌し、室温まで戻し、次いで飽和NH4Cl水溶液により0℃で反応停止した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、室温、減圧下で濃縮して、粗製材料を得、これを分取HPLC精製により精製して、生成物(9.5mg、6%)を黄色固体で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温1.00分、
段階1: 2-(2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エトキシ)-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン
ジオキサン(5mL)中のO-(2-(tert-ブチル-ジフェニルシリルオキシ)エチル)ヒドロキシルアミン(0.70g、2.22mmol)、Et3N(0.31mL、2.22mmol)およびHCl(ジオキサン中4N、1.1mL、4.44mmol)の溶液を室温で15分間撹拌し、これに3-(2-エトキシビニル)-5-フルオロイソニコチン酸メチル(0.50g、2.22mmol)を加えた。反応混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、LiHMDS(THF中1M、7.1mL、7.10mmol)を滴加して処理し、30分間撹拌した。次いで、2-フルオロ-4-ヨードアニリン(0.53g、2.22mmol)を反応混合物に加え、続いてLiHMDS(THF中1M、2.7mL、2.66mmol)を滴加し、これを室温でさらに撹拌した。45分後、追加のLiHMDS(THF中1M、1.3mL、1.33mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液により反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘキサン中0~30%EtOAc+1%Et3N)で精製して、生成物(250mg、16%)を黄色ガラス状物で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温1.61分、
THF(5mL)中の2-(2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エトキシ)-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(250mg、0.368mmol)の溶液を室温で撹拌し、これにTBAF(THF中1M、0.37mL、0.368mmol)を加えた。30分後、反応は完了し、飽和NaHCO3水溶液を加えた。混合物をEtOAcで2回抽出し、有機相をH2Oおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料の半分を分取HPLC精製と、続いてSFC精製により精製して、生成物(30mg、64%)を得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温1.03分、
段階1: 3-フルオロ-5-(2-(イソプロポキシイミノ)エチル)イソニコチン酸メチル
耐圧チューブに入れたジオキサン(8mL)中のO-イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩(495mg、4.44mmol)、Et3N(0.62mL、4.44mmol)およびHCl(ジオキサン中4N、1.1mL、4.44mmol)の溶液に、ジオキサン(2mL)中の3-(2-エトキシビニル)-5-フルオロイソニコチン酸メチル(1.0g、4.44mmol)の溶液を加えた。反応混合物を密封し、50℃で18時間撹拌した。注:反応混合物は、工程中に生成したNH4Cl塩の高密度懸濁液の形態であり、最良の結果を得るために効率よく撹拌すべきである。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製材料をセライト上に乾燥状態でロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィ(40gシリカ、ヘキサン中0~15%EtOAc+1%Et3N)で精製して、生成物(795mg、70%、2つの異性体の混合物)を薄い色の油状物で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温1.07分、
MeOH(4mL)中の3-フルオロ-5-(2-(イソプロポキシイミノ)エチル)イソニコチン酸メチル(400mg、1.575mmol)の溶液を、漂白剤および1M NaOHの溶液を含むドレクセル瓶に排気しながら、N2気流下、室温で撹拌し、これにNaCNBH3(297mg、4.724mmol)を一度に加え、続いて1M HCl水溶液(1.57mL、1.575mmol)を滴加した。反応混合物を室温で5日間撹拌した。反応をH2O(50mL)で停止し、EtOAc(6×25mL)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物(275mg、78%)を白色固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。UPLC-MS(酸性法、2分):室温0.78分、
無水THF(1mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(106mg、0.45mmol)の溶液をN2雰囲気下、-78℃で撹拌し、LiHMDS(THF中1M、0.45mL、0.45mmol)を滴加して処理し、反応混合物を15分間撹拌した。次いで、無水THF(1mL)中の2-(シクロプロピルメトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(100mg、0.45mmol)の溶液を加え、反応混合物をさらに撹拌し、次いで室温まで戻した。18時間後、反応混合物を-78℃まで再度冷却し、LiHMDS(THF中1M、0.45mL、0.45mmol)を滴加し、反応混合物をさらに撹拌し、室温まで戻した。18時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(15mL)により反応停止し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘキサン中0~60%EtOAc)で精製して、生成物(61mg、31%)を橙色ゴム状物で得た。UPLC-MS(酸性法、4分):室温1.21分、
段階1: 3-(2-(シクロプロピルメトキシイミノ)エチル)-5-フルオロイソニコチン酸メチル
耐圧チューブに入れたジオキサン(8mL)中のO-(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(546mg、4.44mmol)、Et3N(0.62mL、4.44mmol)およびHCl(ジオキサン中4N、1.1mL、4.44mmol)の溶液に、ジオキサン(2mL)中の3-(2-エトキシビニル)-5-フルオロイソニコチン酸メチル(1.0g、4.44mmol)の溶液を加えた。反応混合物を密封し、50℃で18時間撹拌した。注:反応混合物は、工程中に生成したNH4Cl塩の高密度懸濁液の形態であり、最良の結果を得るために効率よく撹拌すべきである。追加のEt3N(0.62mL、4.44mmol)、HCl(ジオキサン中4N、1.1mL、4.44mmol)およびO-(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(273mg、2.22mmol)を反応混合物に加え、50℃でさらに30時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製材料をセライト上に乾燥状態でロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィ(45gシリカ、ヘキサン中0~10%EtOAc+1%Et3N)で精製して、生成物(791mg、67%、2つの異性体の混合物)を薄い色の油状物で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温1.07分、
MeOH(6mL)中の3-(2-(シクロプロピルメトキシイミノ)エチル)-5-フルオロイソニコチン酸メチル(600mg、2.253mmol)の溶液を、漂白剤および1M NaOHの溶液を含むドレクセル瓶に排気しながら、N2気流下、室温で撹拌し、これにNaCNBH3(425mg、6.760mmol)を一度に加え、続いて1M HCl水溶液(2.25mL、2.253mmol)を滴加した。反応混合物を室温で5日間撹拌した。反応をH2O(50mL)で停止し、EtOAc(6×25mL)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物(582mg、96%)を淡黄色油状物で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。UPLC-MS(酸性法、2分):室温0.81分、
無水THF(2mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(201mg、0.85mmol)の溶液をN2雰囲気下、-78℃で撹拌し、LiHMDS(THF中1M、0.85mL、0.85mmol)を滴加して処理し、反応混合物を15分間撹拌した。次いで、無水THF(2mL)中の2-(シクロプロピルメトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(200mg、0.85mmol)の溶液を加え、反応混合物をさらに撹拌し、室温まで戻した。18時間後、反応混合物を-78℃まで再度冷却し、LiHMDS(THF中1M、0.21mL、0.21mmol)を滴加し、反応混合物をさらに撹拌し、室温まで戻した。18時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)により反応停止し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘキサン中0~60%EtOAc)で精製して、生成物(132mg、34%)を橙色ゴム状物で得た。UPLC-MS(酸性法、4分):室温1.22分、
段階1: 3-(9,9-ジメチル-8,8-ジフェニル-4,7-ジオキサ-3-アザ-8-シラデカ-2-エニル)-5-フルオロイソニコチン酸メチル
ジオキサン(10mL)中の3-(2-エトキシビニル)-5-フルオロイソニコチン酸メチル(1.0g、4.44mmol)の溶液を、HCl(ジオキサン中4N、2.2mL、8.88mmol)で処理し、45℃で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ジオキサン(2mL)中のO-(2-(tert-ブチル-ジフェニルシリルオキシ)エチル)ヒドロキシルアミン(1.75g、5.55mmol)およびEt3N(0.62mL、4.44mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製材料をセライト上に乾燥状態でロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィ(80gシリカ、DCM中0~10%MeOH)で精製して、生成物(760mg、35%、2つの異性体の混合物)を淡黄色油状物で得た。UPLC-MS(酸性法、4分):室温2.65、2.67分(2つの異性体1:1)、
MeOH(28mL)中の3-(9,9-ジメチル-8,8-ジフェニル-4,7-ジオキサ-3-アザ-8-シラデカ-2-エニル)-5-フルオロイソニコチン酸メチル(2.82g、5.71mmol)の溶液を、漂白剤および1M NaOHの溶液を含むドレクセル瓶に排気しながら、N2気流下、室温で撹拌し、これにNaCNBH3(1.07g、17.1mmol)を一度に加え、続いて1M HCl水溶液(2.86mL、2.86mmol)を滴加した。7時間後、追加の1M HCl水溶液(1.43mL、1.43mmol)を加え、反応混合物をさらに3日間撹拌した。反応を1M NaOH水溶液で停止し、EtOAcで2回抽出した。有機相をH2Oおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘプタン中20~50%EtOAc)で精製して、生成物(1.90g、72%)を淡黄色固体で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温1.37分、
THF(2.5mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(512mg、2.16mmol)の溶液を室温で撹拌し、これにLiHMDS(THF中1M、2.6mL、2.59mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌し、これを次いで、THF(2.5mL)中の2-(2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(536mg、1.08mmol)の溶液を室温で撹拌しているところに滴加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応を飽和NH4Cl水溶液により停止し、EtOAcで2回抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘプタン中10~40%EtOAc)で精製して、生成物(316mg、43%)を得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温1.58分、
THF(4mL)中の2-(2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エトキシ)-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(360mg、0.530mmol)の溶液を室温で撹拌し、これにTBAF(THF中1M、0.53mL、0.530mmol)を加えた。10分後、反応は完了し、飽和NaHCO3水溶液を加えた。混合物をEtOAcで2回抽出し、有機相をH2Oおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料の半分(200mg)を分取HPLC精製により精製して、生成物(75.8mg、64%)を黄色固体で得た。UPLC-MS(酸性法、2分):室温0.99分、
化合物1.011を、実施例8に記載のとおりであるが、段階1のO-イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩を、市販のまたは当業者には公知の条件を用いて調製した適切なO-エチルヒドロキシルアミンに置き換えて、調製することができる。
無水THF(1.1mL)中の2-エトキシ-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-1(2H)-オン(40mg、93.6μmol)の溶液をN2雰囲気下、室温で撹拌し、SmI2(THF中0.1M、3.74mL、0.374mmol)を滴加して処理し、反応混合物を5分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和Na2S2O4水溶液(10mL)で反応停止し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料(31.4mg)を分取HPLC精製により精製して、生成物(8.1mg、23%)を黄色固体で得た。
以下の手順を使用して生化学的活性を測定することができる。以下の手順を使用して化合物のMEK1阻害活性を試験した。Anastassiadis T, et al. Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol. 2011, 29(11), 1039-45を参照。
試薬:
反応緩衝液: 20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1% DMSO
酵素: MEK1、Invitrogenカタログ番号PV3303
N末端Hisタグ化組換えヒト全長タンパク質、昆虫細胞中で発現。RAF1によりインビトロ活性化。MW=49.2kDa、GenBankアクセッション番号NP_002746。
基質: 5μM ERK2(K52R)、キナーゼ失活型変異体、(GenBankアクセッション番号NM_0011949)、N末端His6タグ付きaa2-358、MW=43.63kDa、大腸菌中で発現。
以下の手順を使用して化合物のMEK1阻害活性を試験した(プロトコルはthermofisher.com/content/dam/LifeTech/migration/files/drug-discovery/pdfs.par.60256.file.dat/20130430%20ssbk%20customer%20protocol%20and%20assay%20conditions.pdfで入手可能)。Z'-LYTE生化学アッセイ(ThermoFisher)は、蛍光ベースの共役酵素フォーマットを使用するものであり、タンパク質切断に対するリン酸化ペプチドおよび非リン酸化ペプチドの感受性の差に基づく。
FI = 蛍光強度
C100% = 100%リン酸化対照の平均クマリン発光シグナル
C0% = 0%リン酸化対照の平均クマリン発光シグナル
F100% = 100%リン酸化対照の平均フルオレセイン発光シグナル
F0% = 0%リン酸化対照の平均フルオレセイン発光シグナル
DRI = 発色反応干渉
TCFI = 試験化合物の蛍光干渉
NF1関連細胞増殖アッセイにおいてソフトMEK阻害剤を試験するために有用な細胞株の調製はBasu et al. Nature 356: 713-715, 1992; およびDeClue et al. Cell 69: 265-273, 1992に見ることができる。さらに、本明細書に記載のソフトMEK阻害剤の有効性を確定するための例示的なインビトロおよびインビボモデルは、参照によりその全体が組み入れられる米国特許第8,211,875号および第8,487,004号に見ることができる。
あるいは、以下の手順を使用して細胞ベース活性を測定することができる。試験化合物をDMSOに溶解して10mMストックにした。Cell Titer-Glo(登録商標)2.0発光細胞生存率アッセイ試薬をPromega(ウィスコンシン州マジソン)から購入した。A375およびHCT116細胞株をAmerican Type Culture Collection(バージニア州マナサス)から購入した。A375細胞では、細胞培地をDMEM + 10%FBSとした。細胞培地を下記の表に列挙する。HCT116細胞では、細胞培地をマッコイ5A + 10%FBSとした。すべての培地に100μg/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを補充した。培養液を5% CO2および95%空気の加湿雰囲気中で37℃に維持した。
ヒトS9皮膚画分からの消失速度を評価することによって、ヒト皮膚中での代謝安定性について、化合物を評価することができる。同様に、ヒトS9肝画分からの消失速度を評価することによって、ヒト肝臓中での代謝安定性について、化合物を評価することができる。以下のプロトコルを使用して皮膚代謝と肝代謝との間の差を評価する。
試験化合物の代謝安定性をヒト肝ミクロソームを使用して評価することで、固有クリアランスを予測することができる。ヒト肝ミクロソームはCorning Gentestから取得する。
試験手順: 本明細書に記載の化合物の外用製剤と、ビヒクルの外用製剤とを、ヌードマウスの皮膚に二つ組で適用する。皮膚を別々の時間間隔で生検し、二等分して半分を液体窒素中で急速凍結し、半分をホルマリン固定し、パラフィン包埋する。p-ERKレベルに関するウエスタンブロット解析のためにタンパク質を単離する。p-ERKレベルの細胞特異的解析のためにFFPE切片のp-ERK免疫染色を行う。さらなる解析は、皮膚の完全性を調査するためのH&E染色を含む。
本明細書に記載の化合物を、NF1のマウスモデル、例えばNF1の遺伝子改変マウスモデル、ヒト皮膚神経線維腫異種移植ヌードマウスモデル、またはその両方、において試験する。例えば、Jousma et al. Pediatr. Blood Cancer 62: 1709-1716, 2015に記載のDhh-CreマウスモデルであるNf1flox/floxを使用する方法を、本試験において使用する。磁気共鳴断層撮影(MRI)および体積測定を使用して腫瘍量を測定する。
皮膚(dermal)神経線維腫(または皮膚(cutaneous)神経線維腫)は、RAS/MAPK経路の下流活性化を生じさせるNF1遺伝子の変異により引き起こされる稀な遺伝性疾患である神経線維腫症1型(NF1)に罹患した個人において発生する良性腫瘍である。最近の研究は、全身MEK阻害剤を使用するMEK1の阻害がマウスモデルにおいて神経線維腫および他のNF-1関連腫瘍を抑制しうることを示した。例えばNew Engl J Med 2016, 375;26; J Clin Invest. 2013, 123(1), 340-347; およびPediatr Blood Cancer 2015, 62(10), 1709-1716を参照。本試験はインビトロ神経線維腫外植モデルを確立するものである。
試料採取および適格性: 原発性の皮膚(dermal)神経線維腫または皮膚(cutaneous)神経線維腫を、NF1の臨床診断または遺伝子診断を受けた患者から得る。廃棄されたヒト神経線維腫試料をStanford Surgery Clinicから、承認済みヒト対象プロトコル(Stanford IRB#18325)を使用して得る。試料を研究代表者の指示下で同定し、細胞増殖培地(DMEM/F12含有ペニシリン/ストレプトマイシン(0.1%); ファンギゾン(40μg/mL); B27(ビタミンAなし))に入れる。
1. 思春期前の個人において直径5mm超、思春期後の個人において最大直径15mm超の6個以上のカフェオレ斑。
2. 2個以上の任意の種類の神経線維腫または1個の叢状神経線維腫。
3. 腋窩部または鼠径部のしみ。
4. 2個以上のLisch小結節(虹彩過誤腫)。
5. 視神経膠腫。
6. 偽関節を伴うかまたは伴わない、蝶形骨異形成または長管骨皮質菲薄化などの独特な骨病変。
7. 上記判定基準によるNF-1を有する第一度近親者(親、兄弟、または子)。
外植プロトコル: ヒト皮膚神経線維腫外植片試料を、1×B27サプリメント(Thermo Fisher、Cat# 17504044)、2.5μg/mlアンホテリシンB(Thermo Fisher、Cat# 15290018)、および50単位/mlペニシリン-50μg/mlストレプトマイシン(Thermo Fisher、Cat# 15070063)を補足したDMEM/F-12(Thermo Fisher、Cat# 11320033)中に採取し、同じ培地中でその後の処理のためにインキュベートする。検体を、表皮および真皮の両方を含む小さい立方体へと切断する。組織を384穴プレートの培地中に部分的に浸漬させ、表皮を空気に曝す。
Claims (41)
- 式(I)の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、および/もしくは薬学的に許容される塩:
式中、
下付き文字nは0~2の整数であり;
結合「a」は一重結合または二重結合であり;
R1は水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、R5-C(O)-C1~C6アルキル、または-OR4であり、ここでC3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ無置換であるかまたは1~6個のR6で置換されており;
R2はハロ、C1~C6アルキル、-S-C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;
R2aはハロまたはC1~C6アルキルであり;
各R3は独立にハロまたはC1~C6アルキルであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に水素、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり;
R4は水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、またはR5-C(O)-C1~C6アルキルであり、ここでC3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ無置換であるかまたは1~6個のR6で置換されており;
R5はヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノ、またはN-C1~C6アルキルヒドロキシアミノであり;かつ
各R6は独立にハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6-ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、またはジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキルである。 - 各R3が独立にハロまたはC1~C3アルキルである、請求項1~3のいずれか一項記載の化合物。
- 下付き文字nが0である、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物。
- R3aおよびR3bがそれぞれ独立に水素、ハロ、またはC1~C6アルキルである、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- R3aが水素である、請求項1~6のいずれか一項記載の化合物。
- R3bが水素である、請求項1~7のいずれか一項記載の化合物。
- R3bがハロである、請求項1~7のいずれか一項記載の化合物。
- R3bがフルオロである、請求項1~7および9のいずれか一項記載の化合物。
- R2がハロまたはC1~C6アルキルである、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物。
- R2がハロである、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物。
- R2がヨードである、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。
- R2がC1~C6アルキルである、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物。
- R2がCH3である、請求項1~10および14のいずれか一項記載の化合物。
- R2aがハロである、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物。
- R1がR5-C(O)-C1~C6アルキルであり;かつR5がヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、アミノ、またはヒドロキシアミノである、請求項1~20のいずれか一項記載の化合物。
- R2aがフルオロである、請求項1~16のいずれか一項記載の化合物。
- R2aがC1~C6アルキルである、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物。
- R2aがメチルである、請求項1~15および19のいずれか一項記載の化合物。
- R1が水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、またはヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキルであり、ここでC3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ無置換であるかまたは1~6個のR6で置換されており、かつ各R6は独立にヒドロキシまたはC1~C6アルキルである、請求項1~20のいずれか一項記載の化合物。
- R1がC1~C6ヒドロキシアルキルである、請求項1~21のいずれか一項記載の化合物。
- R1がアミノ-C1~C6アルキルである、請求項1~21のいずれか一項記載の化合物。
- R1が-OR4であり、かつR4が水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ-C1~C6アルキル、ジ-(C1~C6アルキル)アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキルであり、ここでC3~C8シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ無置換であるかまたは1~6個のR6で置換されており、かつ各R6は独立にヒドロキシまたはC1~C6アルキルである、請求項1~20のいずれか一項記載の化合物。
- R1が-OR4であり、かつR4がC3~C8シクロアルキル-C1~C6アルキルであり、ここでC3~C8シクロアルキル基は無置換であるかまたは1~6個のR6で置換されており、かつ各R6は独立にヒドロキシまたはC1~C6アルキルである、請求項1~20および24のいずれか一項記載の化合物。
- R1が-OR4であり、かつR4がC1~C6ヒドロキシアルキルである、請求項1~20および24のいずれか一項記載の化合物。
- R1が-OR4であり、かつR4がアミノ-C1~C6アルキルである、請求項1~20および24のいずれか一項記載の化合物。
- R1が-OR4であり、かつR4がヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル基は無置換であるかまたは1~6個のR6で置換されており、かつ各R6は独立にヒドロキシまたはC1~C6アルキルである、請求項1~20および24のいずれか一項記載の化合物。
- R1が-OR4であり;R4がR5-C(O)-C1~C6アルキルであり;かつR5がヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、アミノ、またはヒドロキシアミノである、請求項1~20のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1~31のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- MEK阻害剤反応性障害、MEK阻害剤反応性皮膚障害、MEK仲介性障害もしくは疾患、またはMEK仲介性皮膚障害を処置する方法であって、治療的有効量の請求項1~31のいずれか一項記載の化合物または請求項32記載の組成物を、それを必要としている患者に投与する段階を含む、前記方法。
- MEK阻害剤反応性皮膚障害またはMEK仲介性皮膚障害が、皮膚RAS病、神経線維腫症1型、皮膚神経線維腫、皮下神経線維腫、および表在性叢状神経線維腫からなる群より選択される、請求項33記載の方法。
- MEK阻害剤反応性皮膚障害またはMEK仲介性皮膚障害が神経線維腫症1型である、請求項33記載の方法。
- MEK阻害剤反応性皮膚障害またはMEK仲介性皮膚障害が皮膚神経線維腫である、請求項33記載の方法。
- MEK阻害剤反応性皮膚障害またはMEK仲介性皮膚障害が皮下神経線維腫である、請求項33記載の方法。
- MEK阻害剤反応性皮膚障害またはMEK仲介性皮膚障害が表在性叢状神経線維腫である、請求項33記載の方法。
- MEK阻害剤反応性皮膚障害またはMEK仲介性皮膚障害が皮膚RAS病である、請求項33記載の方法。
- 皮膚RAS病が、乾癬、ケラトアカントーマ(KA)、過角化症、乳頭腫、ヌーナン症候群(NS)、心臓・顔・皮膚症候群(CFC)、コステロ症候群(顔・皮膚・骨格(faciocutaneoskeletal)症候群またはFCS症候群)、眼外胚葉症候群、カフェオレ斑、および多発性黒子症候群(旧称レオパード症候群)からなる群より選択される、請求項39記載の方法。
- 前記化合物または前記組成物を外用投与、経皮投与、または病巣内投与する、請求項33~40のいずれか一項記載の方法。
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