CN116655535B - 一种采用微流场反应技术制备吡唑类医药中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用微流场反应技术制备吡唑类医药中间体的方法，将羰基化合物和DMF‑DMA溶于有机溶剂中得到溶液A，将所得溶液溶液A泵入微通道模块化反应装置中进行反应，再将所得反应液B和肼的溶液C再次泵入微通道模块化反应装置中进行反应制备得到吡唑类化合物，所述的微通道模块化反应装置包括通过管道依次相连的微结构混合器、微结构反应器和产品收集器，通过微换热器控制所述微结构反应器中的温度。本发明提供的方法两步串联，简单高效，优化了传统制备4，5‑二取代吡唑类化合物的方法，缩短了反应时间，提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及采用微流场反应技术制备吡唑类医药中间体的方法。
背景技术
吡唑类化合物是一种典型的五元氮杂环结构有机物，其广泛存在自然界中，并表现出许多特有的生物活性以及配位功能。在医药行业中，它是一些知名药物，如减肥药利莫那班，镇痛抗炎药西乐葆以及万艾可的核心结构。
此外，还有很多吡唑类的化合物应用于临床治疗领域，如：广谱杀菌药物磺胺苯吡唑，凝血因子抑制剂雷扎沙班。此外，还有很多吡唑类化合物具有临床应用潜力，正处于临床治疗的研究阶段，如下式所示。由于吡唑类化合物良好的生物活性以及广泛的应用价值，使得其有着非常广阔的研究和开发前景，因而倍受人们的关注。
通常，吡唑环的合成是通过二羰基化合物或者α，β不饱和醛酮与肼进行反应制得，如下所示：
采用这种方法制备3，4-二取代吡唑类化合物，就需要羰基α取代的双羰基化合物或者α，β不饱和醛酮，如下所示：
这些α取代的双羰基化合物或者α，β不饱和醛酮，往往并不存在相应的商业化产品，需要另外合成，而合成这些底物的方法，往往都存在副产物多，纯化困难等问题，因此并不是一个好方法。
DMF-DMA是一种商业化的化学品，可以很容易获得，也可以通过DMF和硫酸二甲酯反应进行制取，如下所示：
通过羰基化合物与DMF-DMA反应可以制得烯胺中间体，再与肼反应，可以制得所需吡唑化合物，如下所示：
传统的生产制备方式，大多采用间歇生产过程，其主要存在以下问题：(1)混合及反应的传热传质效率低，生产时间长，副产物较多，这就导致第一步反应羰基化合物与DMF-DMA需要进行一定程度的后处理得到纯度较高的中间体后，才能进行第二步反应，因此不能采用一锅法进行合成；需要进行复杂的纯化手段，甚至柱层析，才能得到纯度合格的产物，最终导致收率偏低，生成成本居高不下，因此不适合工业化大生产；(2)肼类化合物多为剧毒和易爆炸物质，例如二甲基肼、甲基肼就位列《剧毒化学品名录》之中，水合肼位列《易制爆危险化学品名录》之中，传统的间歇釜式工艺撤换热效率低可能造成安全隐患。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种采用微流场反应技术制备4，5-二取代吡唑类医药中间体的方法，通过条件优化，第一步反应几乎无副产物生成，无需纯化，直接串联到下一步反应，实现两步高效串联，这样就可以解决釜式反应存在的反应时间长，后处理步骤繁琐，后处理产生的三废较多，收率低，安全性差，传质传热差等一系列问题。该方法能够高产率、高效率、更安全地实现4，5-二取代吡唑类医药中间体的合成。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种采用微流场反应技术制备4，5-二取代吡唑类医药中间体的方法，包括如下步骤：
(1)将羰基化合物I和DMF-DMA溶于有机溶剂中得到溶液A；
(2)将步骤(1)所得溶液A泵入微通道模块化反应装置中进行反应得到中间体II，溶液B；
(3)将步骤(2)微通道模块化反应装置流出的反应液B和肼的溶液C再次泵入微通道模块化反应装置中进行反应；
(4)将步骤(3)微通道模块化反应装置流出的反应液后处理得到吡唑类化合物III；
其中：
R1选自氢、甲基、乙基、丙基、非取代C6-12芳基、烷基取代C6-12芳基、卤素取代C6-12芳基、三卤甲基取代C6-12芳基或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基；
R2选自氢、羰基、酯基、醇羟基、甲基、乙基、丙基、三卤甲基、非取代C6-12芳基、烷基取代C6-12芳基、卤素取代C6-12芳基、三卤甲基取代C6-12芳基或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、非取代C6-12芳基、烷基取代C6-12芳基、卤素取代C6-12芳基、三卤甲基取代C6-12芳基或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基；
本文所使用的术语″取代或非取代的直链烷基″指取代或非取代的直链烷烃去掉一个氢原子得到的基团。其典型地为取代或非取代的C1-20直链烷基，例如取代或非取代C1-6直链烷基。
本文所使用的术语″取代或非取代的直链烷基链″指取代或非取代的直链烷烃去掉两个氢原子(两个氢原子的位置不同)得到的基团。非取代的直链烷基链的分子式为-(CH2)n-，其中n为大于等于1的整数。当被取代时，取代基为一个或多个。
本文所使用的术语″取代或非取代的支链烷基链″指取代或非取代的支链烷烃去掉两个氢原子(两个氢原子的位置不同)得到的基团。
本文所使用的术语″杂环基″指含1个或多个N、O或S的杂原子的单环或稠和的脂杂环或杂芳环。杂环基可以是非取代的，也可以被一个或多个取代基取代。
本文所使用的术语″杂芳基″指5至12个环原子的单环或稠和环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的电子系统。未取代的杂芳基非限制性的实例有呋喃、吡咯、喹啉、噻吩、吡啶、噻吩并吡啶等。杂芳基可以是非取代的，也可以被一个或多个取代基取代。
步骤(1)中，羰基化合物|和DMF-DMA的摩尔比为1∶1～1∶10，优选为1∶2～1∶3。
步骤(1)中，所述的有机溶剂为C2-8的酯、C1-3直链或支链烷醇、脂族醚、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、甲苯、氯苯中的一种或几种。
优选地，所述的C2-8的酯为乙酸乙酯；所述的C1-3直链或支链烷醇为甲醇；所述的脂族醚为四甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或几种。
步骤(2)中，反应温度为25～100℃，优选为30～80℃；反应停留时间为1min～30min，优选为1min～10min。
步骤(2)中，步骤(1)中所得的混合溶液在微反应装置中的流速为1.0～20mL/min，优选为1.0～10mL/min。
步骤(3)中，化合物II和肼的摩尔比为1∶1～1∶10，优选为1∶2～1∶3。
步骤(3)中，反应温度为25～100℃，优选为30～80℃，反应停留时间为1min～30min，优选为1min～10min。
步骤(3)中，后处理方法为，浓缩溶剂，加水洗涤，有机溶剂萃取，再浓缩溶剂，所得粗品进行重结晶纯化或者减压蒸馏纯化。
本发明通过使用微通道反应器装置使得产率大幅提高，副产物减少，使得反应液的粘度大幅降低，易于进行后处理，并且微通道反应器装置中的反应液处理完可以直接重结晶或者减压蒸馏得到纯产品，适于工业化生产，而不使用微通道反应器装置的反应液则需要柱层析分离得到纯产品，不适于工业化生产。
本发明的有益效果：本发明提供了一种新的合成3，4-二取代吡唑类化合物的方法，以羰基化合物为底物，通过使用微反应技术制备吡唑类医药中间体，实现了其合成过程连续化。该方法缩短了反应时间，降低了副产物的含量，易于进行后处理，避免使用柱层析，适于工业化生产。微反应技术的应用具有生产装置简单，易拆装，便于移动，占地面积小的特点，大大提高了反应的安全性，具有环境友好，节能减排等特点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，其中：
图1为微流场反应装置示意图。
图2为实施例1产物核磁图谱。
图3为实施例2产物核磁图谱。
图4为实施例3产物核磁图谱。
图5为实施例4产物核磁图谱。
图6为实施例5产物核磁图谱。
图7为实施例6产物核磁图谱。
图8为实施例7产物核磁图谱。
图9为实施例8产物核磁图谱。
图10为实施例9产物核磁图谱。
图11为实施例10产物核磁图谱。
图12为实施例11产物核磁图谱。
图13为实施例12产物核磁图谱。
图14为实施例13产物核磁图谱。
图15为实施例14产物核磁图谱。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
本发明所述的微通道模块化反应装置包括通过管道依次顺序连接的微结构混合器、微换热器、微结构反应器和产品收集器，通过微换热器控制所述微结构反应器中的温度。
本发明所述微结构混合器型号为silt plate mixer LH25(Hastelloy C)；微结构反应器型号为meander reactor HC、sandwich reactor HC或fixed bed meander reactorHC，优选为sandwich reactor HC；微换热器型号为coaxial heat exchanger(HastelloyC)。
本发明的反应原料和产物通过精确且低脉动的泵(如HPLC泵或注射泵)实现输入或输出。
反应式如下：
实施例1：
将乙酰乙酸乙酯(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用四氢呋喃定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，水合肼(2mol，2eq)用水定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，溶液B∶溶液C流速比为2∶1。溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。将反应液在50℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，平均收率84.3％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.96(s，1H)，4.32-4.25(m，2H)，2.54(s，3H)，1.38-1.30(m，3H)
对比例1：
将乙酰乙酸乙酯(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)加入反应瓶中，用四氢呋喃200mL溶解后，在70℃条件下反应10h，HPLC检测乙酰乙酸乙酯剩余不超过2％，将反应液加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤三次，有机相浓缩，再加入四氢呋喃200mL，搅拌溶解，加入水合肼(2mol，2eq)。反应液置于50℃条件下反应6h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率73.1％。
实施例2：
将乙酰丙酮(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用四氢呋喃定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在60℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，水合肼(2mol，2eq)用水定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，溶液B∶C流速比为2∶1。溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。将反应液在30℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率85.5％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.96(s，1H)，2.57(m，3H)，2.45(s，3H)
对比例2：
将乙酰丙酮(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)加入反应瓶中，用四氢呋喃200mL溶解后，在60℃条件下反应8h，HPLC检测乙酰丙酮剩余不超过2％，将反应液加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤三次，有机相浓缩，再加入四氢呋喃200mL，搅拌溶解，加入水合肼(2mol，2eq)。反应液置于30℃条件下反应5h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率74.2％。
实施例3：
将异丁酰醋酸甲酯(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用四氢呋喃定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，水合肼(2mol，2eq)用水定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，B∶C流速比为2∶1。溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。将反应液在50℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率84.5％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.94(s，1H)，3.80(s，3H)，3.75-3.65(m，1H)，1.38-1.28(d，6H)
对比例3：
将异丁酰醋酸甲酯(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)加入反应瓶中，用四氢呋喃200mL溶解后，在70℃条件下反应11h，HPLC检测异丁酰醋酸甲酯剩余不超过2％，将反应液加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤三次，有机相浓缩，再加入四氢呋喃200mL，搅拌溶解，加入水合肼(2mol，2eq)。反应液置于50℃条件下反应6h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率71.2％。
实施例4：
将3-氧代戊酸甲酯(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用四氢呋喃定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，水合肼(2mol，2eq)用水定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，B∶C流速比为2∶1。溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。将反应液在50℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率86.5％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.94(s，1H)，3.82(s，3H)，3.04-2.94(m，2H)，1.34-1.25(m，3H)
对比例4：
将3-氧代戊酸甲酯(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)加入反应瓶中，用四氢呋喃200mL溶解后，在70℃条件下反应12h，HPLC检测3-氧代戊酸甲酯剩余不超过2％，将反应液加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤三次，有机相浓缩，再加入四氢呋喃200mL，搅拌溶解，加入水合肼(2mol，2eq)。反应液置于50℃条件下反应7h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率72.2％。
实施例5：
将三氟乙酰乙酸乙酯(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用四氢呋喃定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在50℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，水合肼(2mol，2eq)用水定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，B∶C流速比为2∶1。溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。将反应液在30℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率87.1％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.25(s，1H)，4.50-4.25(m，2H)，1.50-1.25(m，3H)
对比例5：
将三氟乙酰乙酸乙酯(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)加入反应瓶中，用四氢呋喃200mL溶解后，在50℃条件下反应11h，HPLC检测三氟乙酰乙酸乙酯剩余不超过2％，将反应液加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤三次，有机相浓缩，再加入四氢呋喃200mL，搅拌溶解，加入水合肼(2mol，2eq)。反应液置于30℃条件下反应7h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率73.2％。
实施例6：
将3-环丙基-3-羰基乙酸乙酯(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用四氢呋喃定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为1Omin，所得反应液为溶液B，水合肼(2mol，2eq)用水定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，B∶C流速比为2∶1。溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。将反应液在50℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率83.1％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.92(s，1H)，4.36-4.26(m，2H)，2.64-2.54(m，1H)，1.40-1.32(m，3H)，1.10-1.00(m，2H)，0.95-0.85(m，2H)
对比例6：
将3-环丙基-3-羰基乙酸乙酯(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)加入反应瓶中，用四氢呋喃200mL溶解后，在70℃条件下反应12h，HPLC检测3-环丙基-3-羰基乙酸乙酯剩余不超过2％，将反应液加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤三次，有机相浓缩，再加入四氢呋喃200mL，搅拌溶解，加入水合肼(2mol，2eq)。反应液置于50℃条件下反应6h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率74.2％。
实施例7：
将乙酰丙酮(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用四氢呋喃定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在60℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，甲基肼(2mol，2eq)用水定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，B∶C流速比为2∶1。溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。将反应液在30℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率81.1％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.78(s，1H)，3.76(s，3H)，2.52(s，3H)，2.38(s，3H)
对比例7：
将乙酰丙酮(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)加入反应瓶中，用四氢呋喃200mL溶解后，在60℃条件下反应8h，HPLC检测乙酰丙酮剩余不超过2％，将反应液加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤三次，有机相浓缩，再加入四氢呋喃200mL，搅拌溶解，加入甲基肼水溶液(2mol，2eq)。反应液置于30℃条件下反应5h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率72.2％。
实施例8：
将乙酰丙酮(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用四氢呋喃定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在60℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，苯肼(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，B∶C流速比为2∶1。溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。将反应液在30℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率86.1％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.01(s，1H)，7.55-7.36(m，5H)，2.58(s，3H)，2.50(s，3H)。
对比例8：
将乙酰丙酮(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)加入反应瓶中，用四氢呋喃200mL溶解后，在60℃条件下反应8h，HPLC检测乙酰丙酮剩余不超过2％，将反应液加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤三次，有机相浓缩，再加入四氢呋喃200mL，搅拌溶解，加入苯肼(1mol，1eq)。反应液置于30℃条件下反应5h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率73.2％。
实施例9：
将乙酰乙酸乙酯(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用四氢呋喃定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，苯肼(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，B∶C流速比为2∶1。溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。将反应液在50℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率83.3％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.04(s，1H)，7.55-7.35(m，5H)，4.38-4.26(m，2H)，2.57(s，3H)，1.41-1.34(m，3H)
对比例9：
将乙酰乙酸乙酯(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)加入反应瓶中，用四氢呋喃200mL溶解后，在70℃条件下反应10h，HPLC检测乙酰乙酸乙酯剩余不超过2％，将反应液加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤三次，有机相浓缩，再加入四氢呋喃200mL，搅拌溶解，加入苯肼(1mol，1eq)。反应液置于50℃条件下反应6h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率73.2％。
实施例10：
将苯乙酮(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用甲苯定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在110℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，水合肼(2mol，2eq)用水定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，B∶C流速比为2∶1。溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率90.2％±1.6％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.78-7.71(m，2H)，7.59-7.56(d，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.34-7.28(m，1H)，6.61-6.57(d，1H)
对比例10：
将苯乙酮(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)加入反应瓶中，用甲苯200mL溶解后，在110℃条件下反应11h，HPLC检测苯乙酮剩余不超过2％，将反应液加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤三次，有机相浓缩，再加入四氢呋喃200mL，搅拌溶解，加入水合肼(2mol，2eq)。反应液置于70℃条件下反应6h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率81.6％±1.7％。
实施例11：
将丙酮(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用甲苯定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在120℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，水合肼(2mol，2eq)用水定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，B∶C流速比为2∶1。溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。将反应液在75℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率65.2％±1.3％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.51-7.46(d，1H)，6.08-6.04(d，1H)，2.34(s，3H)
对比例11：
将丙酮(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)加入压力反应容器中，用甲苯200mL溶解后，在120℃条件下反应11h，HPLC检测丙酮剩余不超过2％，将反应液加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤三次，有机相浓缩，再加入四氢呋喃200mL，搅拌溶解，加入水合肼(2mol，2eq)。反应液置于75℃条件下反应7h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率48.6％±1.6％。
实施例12：
将环丙甲基酮(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用甲苯定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在120℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，水合肼(2mol，2eq)用水定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，溶液B：溶液C流速比为2∶1。溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。。将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，以环丙甲基酮为基准计算收率，计算得收率为80.3％±1.0％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.50-7.38(d，1H)，6.00-5.90(d，1H)，2.04-1.90(m，1H)，1.00-0.88(m，2H)，0.80-0.68(m，2H)
对比例12a：
将环丙甲基酮(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)加入反应瓶中，用甲苯200mL溶解后，在120℃条件下反应11h，HPLC检测环丙甲基酮剩余不超过2％，将反应液加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤三次，有机相浓缩，再加入四氢呋喃200mL，搅拌溶解，加入水合肼(2mol，2eq)。反应液置于70℃条件下反应6h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率50.6％±2.2％。
对比例12b：
将环丙甲基酮(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用甲苯定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在120℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，水合肼(2mol，2eq)用水定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，溶液B∶溶液C流速比为2∶1，溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。。将反应液在60℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率为69.8％±1.1％。
对比例12c：
将环丙甲基酮(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用甲苯定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在120℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，水合肼(2mol，2eq)用水定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，溶液B∶溶液C流速比为2∶1，溶液B流速为80mL/min，溶液C流速为40mL/min。。将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为2.5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率为51.2％±1.7％。
对比例12d：
将环丙甲基酮(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用甲苯定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在110℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，水合肼(2mol，2eq)用水定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，溶液B∶溶液C流速比为2∶1，溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。。将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率为55.7％±1.4％。
实施例13：
将3-乙酰基吡啶(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用甲苯定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在110℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，水合肼(2mol，2eq)用水定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，B∶C流速比为2∶1。溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率79.8％
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.10-9.04(d，1H)，8.57-8.52(dd，1H)，8.15-8.05(d，1H)，7.65-7.61(d，1H)，7.35-7.29(m，1H)，6.66-6.62(d，1H)
对比例13：
将3-乙酰基吡啶(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)加入反应瓶中，用甲苯200mL溶解后，在110℃条件下反应11h，HPLC检测3-乙酰基吡啶剩余不超过2％，将反应液加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤三次，有机相浓缩，再加入四氢呋喃200mL，搅拌溶解，加入水合肼(2mol，2eq)。反应液置于70℃条件下反应5h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率70.1％。
实施例14：
将2-乙酰基呋喃(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)用甲苯定容至500mL作为溶液A，将溶液A泵入微通道模块化反应装置中，将反应液在110℃条件下进行反应，反应时间为10min，所得反应液为溶液B，水合肼(2mol，2eq)用水定容至250mL作为溶液C。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，B∶C流速比为2∶1。溶液B流速为40mL/min，溶液C流速为20mL/min。将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率86.8％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
12.18(s，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，6.72-6.64(m，1H)，6.60-6.54(m，1H)，6.52-6.46(m，1H)
对比例14：
将2-乙酰基呋喃(1mol，1eq)和DMF-DMA(1.5mol，1.5eq)加入反应瓶中，用甲苯200mL溶解后，在110℃条件下反应9h，HPLC检测2-乙酰基呋喃剩余不超过2％，将反应液加入200mL乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤三次，有机相浓缩，再加入四氢呋喃200mL，搅拌溶解，加入水合肼(2mol，2eq)。反应液置于70℃条件下反应4h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用0.5％稀盐酸洗涤至弱酸性，再用饱和食盐水洗涤1次后，真空浓缩溶剂得到产物，收率76.1％。
表1
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应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (3)
1.一种采用微流场反应技术制备吡唑类医药中间体吡唑类化合物III的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将羰基化合物I和DMF-DMA溶于有机溶剂中得到溶液A；
(2)将步骤(1)所得溶液A泵入微通道模块化反应装置中进行反应得到含有化合物II的溶液B；
(3)将步骤(2)微通道模块化反应装置流出的含有化合物II的溶液B和水合肼的溶液C再次泵入微通道模块化反应装置中进行反应；
(4)将步骤(3)微通道模块化反应装置流出的反应液后处理得到吡唑类化合物III；
其中：
R1选自氢、甲基、乙基、丙基、非取代C6-12芳基、烷基取代C6-12芳基、卤素取代C6-12芳基、三卤甲基取代C6-12芳基或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基；
R2选自氢、醇羟基、甲基、乙基、丙基、三卤甲基、非取代C6-12芳基、烷基取代C6-12芳基、卤素取代C6-12芳基、三卤甲基取代C6-12芳基或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、非取代C6-12芳基、烷基取代C6-12芳基、卤素取代C6-12芳基、三卤甲基取代C6-12芳基或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基；
步骤(1)中，羰基化合物化合物I和DMF-DMA的摩尔比为1∶2～1∶3；
步骤(2)中，所述进行反应，反应温度为25～100℃，反应停留时间为1min～30min；步骤(2)中，步骤(1)所得的溶液A在微通道模块化反应装置中的流速为1～200mL/min；
步骤(3)中，化合物II和水合肼的摩尔比为1∶2～3；
步骤(3)中，所述进行反应，反应温度为25～100℃，反应停留时间为1min～30min。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为C2-8的酯、C1-3直链或支链烷醇、脂族醚、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、甲苯、氯苯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的微通道模块化反应装置包括通过管道依次顺序连接的微结构混合器、微换热器、微结构反应器和产品收集器，通过微换热器控制所述微结构反应器中的温度。
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