CN105530923B - 芳基醚及其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及HIF‑2α抑制剂及其制备方法和用于治疗癌症的方法。某些化合物在HIF‑2α闪烁迫近试验、萤光素酶试验和VEGFELISA测定中是有效的，并且在携带786‑O异种移植物的小鼠中在体内导致肿瘤大小减小和消退。

Description

芳基醚及其用途
本发明部分地由德克萨斯州癌症预防研究所的基金(基金号R1009)资助。
本发明要求于2013年9月9日提交的美国临时申请序列号61/875,674和于2014年4月11日提交的美国临时申请序列号61/978,421的优先权，每个申请的全部内容均在此通过引用并入本文。
瘤内缺氧是癌症进展的驱动力，并且与较差的患者预后以及化疗和放疗抗性紧密相关。过去几十年中在甄别能使得细胞适应于慢性缺氧的分子机制方面中取得了进展，这增强了鉴别有效阻断肿瘤中低氧反应途径的药物的兴趣。缺氧诱导因子(HIF-1α和HIF-2α)是在该途径中发挥中心作用的转录因子，并因此代表了治疗性干预的有吸引力的目标。HIF-α蛋白的半衰期由细胞内的氧化状态紧密地调节。在含氧量正常的条件下，HIF蛋白上的特定脯氨酸残基被氧敏感性的HIF特异性脯氨酰羟化酶(PHD)羟基化。肿瘤抑制剂vonHippel-Lindau(VHL)蛋白与特定的羟基化脯氨酸残基结合，并募集靶向HIF-α蛋白的E3遍在蛋白-连接酶复合物以用于蛋白酶体降解。因为PHD需要氧来发挥作用，所以在低氧条件下，HIF-α蛋白积累并进入细胞核，从而激活基因表达。导致功能损失的VHL基因的遗传突变导致组成型活性的HIF-α蛋白，而无论氧水平如何。活化后，这些转录因子刺激协同调节无氧代谢、血管生成、细胞增殖、细胞存活、细胞外基质重塑、pH内稳态、氨基酸和核苷酸代谢以及基因组不稳定性的基因的表达。尽管许多参与低氧反应的基因产物已被作为癌症治疗靶标分别进行了探索，但通过直接靶向HIF-α蛋白的途径的广泛抑制为多方面攻击肿瘤提供了令人激动的机会(Keith等人Nature Rev.Cancer 12：9-22，2012)。
HIF-1α和HIF-2α均与HIF-1β(或ARNT：芳烃受体核转位蛋白)形成二聚体复合物，随后与靶基因中的低氧反应元件(HRE)结合。因为HIF-1β的水平不受氧水平或VHL的影响，所以该复合物的转录活性主要由HIF-α蛋白的可用性驱动。尽管HIF-1α和HIF-2α共享显著的序列同源性，但它们在组织分布、对缺氧的敏感性、激活的时机和靶基因特异性上均不相同(Hu等人Mol.Cell Biol.23：9361-9374，2003和Keith等人Nature Rev.Cancer 12：9-22，2012)。HIF-1αmRNA广泛地表达，而HIF-2αmRNA的表达主要见于肾成纤维细胞、肝细胞和肠腔上皮细胞中。与正常生理学下HIF-α蛋白的严格调控相一致，除了巨噬细胞中的HIF-2α外，在正常组织中均未检测到HIF-α蛋白(Talks等人Am.J.Pathol.157：411-421，2000)。然而，IF-2α蛋白已经在膀胱、乳房、结肠、肝、卵巢、胰腺、前列腺和肾的多种人体肿瘤以及肿瘤相关的巨噬细胞中检测到(Talks等人Am.J.Pathol.157：411-421，2000)。已经报道，HIF-1α提供对缺氧的短暂的、急性的转录反应，而HIF-2α提供更长时间的转录活性。此外，在如在末端毛细血管中遇到的中度缺氧条件下，HIF-2α比HIF-1α具有更高的转录活性(Holmquist-Mengelbier等人Cancer Cell 10：413-423，2006)。一些缺氧调节的基因由HIF-1α和HIF-2α两者控制，而一些仅对特定的HIF-α蛋白具有响应性。例如，乳酸脱氢酶A(LDHA)、磷酸甘油酸激酶(PGK)和丙酮酸脱氢酶激酶1(PDK1)仅由HIF-1α控制，而Oct-4和促红细胞生成素(EPO)由HIF-2α控制。通常，HIF-α蛋白对基因转录的相对贡献是细胞类型特异性的且疾病特异性的。更重要的是，HIF-α蛋白可能在肿瘤发生中发挥着截然不同的作用。例如，癌基因MYC是控制细胞周期G1/S过渡的转录因子。在40％的人类癌症中MYC过表达。已经显示，HIF-2α活性提高MYC转录活性，而HIF-1α抑制MYC活性。其结果是，在MYC驱动的肿瘤中，HIF-2α抑制使增殖减少，而HIF-1α抑制使生长增加(Gordan等人Cancer Cell11：335-347，2007和Koshiji等人EMBO J.23：1949-1956，2004)。
因此，调节HIF-2α活性的有效小分子的鉴别是期望的。
发明内容
在一个方面，本公开内容提供了式I的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为芳基或杂环芳基；
R2为硝基、甲醛、羧酸、酯、酰胺基、氰基、卤代、磺酰基、烷基或杂烷基；
R3为氢、卤代、氰基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷基氨基、甲醛、羧酸、肟、酯、酰胺基或酰基，或者R2/R3和它们所连接的原子形成具有至少一个sp3杂化碳的5或6元碳环；
R4为硝基、卤代、氰基、烷基、亚磺酰基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基；且
R5为氢、卤代或烷基。
在另一方面，本公开内容提供了包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。该化合物可以以无定形形式、结晶形式或作为盐、溶剂化物或水合物存在。
在另一方面，本公开内容提供了通过向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药物组合物来治疗肾细胞癌的方法。在一些实施方案中，该受试者是人。
在另一方面，本公开内容提供了抑制细胞中的HIF-2α活性的方法，其包括使细胞与有效量的本文所述的化合物接触。
在另一方面，本公开内容提供了一种药剂盒，其包含含有本文所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物以及关于使用该组合物治疗患有癌症的受试者的说明。在一些实施方案中，该癌症是肾细胞癌。
附图说明
图1示出了0mg/kg(用“载体”表示)、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的化合物15(各三次，12小时间隔)对携带肾细胞癌786-O异种移植物的小鼠的治疗。图1示出，化合物15对携带肾细胞癌786-O异种移植物的小鼠的治疗降低了肿瘤中HIF-2α和HIF-2α-调控的基因(PAI-1、CCND1、VEGFA和GLUT1)的mRNA水平。化合物15对HIF-1α或非HIF-2α-调控的基因(PGK1和PDK1)的mRNA水平没有显著影响。
图2示出了0mg/kg(用“载体”表示)和10mg/kg的化合物163(各三次，12小时间隔)对携带肾细胞癌786-O异种移植物的小鼠的治疗。图2示出，化合物163对携带肾细胞癌786-O异种移植物的小鼠的治疗降低了肿瘤中HIF-2α和HIF-2α-调控的基因(PAI-1和CCND1)的mRNA水平。化合物163对HIF-1α和非HIF-2α-调控的基因(PGK1和PDK1)的mRNA水平没有显著影响。
图3示出了0mg/kg(用“载体”表示)、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的化合物15(各三次，12小时间隔)对携带786-O异种移植物的小鼠的治疗。图3示出，化合物15对携带786-O异种移植物的小鼠的治疗降低了小鼠肾脏中HIF-2α-调控的EPO基因表达，但对HIF-1α-调控的PGK1基因的表达没有显著影响。
图4示出了0mg/kg(用“载体”表示)、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的化合物15(各三次，12小时间隔)对携带786-O异种移植物的小鼠的治疗。图4示出，化合物15对携带786-O异种移植物的小鼠的治疗降低了肿瘤中HIF-2α和细胞周期蛋白D1蛋白质的水平。
图5示出了携带786-O异种移植物的小鼠在0mg/kg(用“载体”表示)、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的化合物15(各三次，12小时间隔)治疗之前(用“治疗前”表示)和之后(用“治疗后12h”表示)的人VEGF水平。图5示出，化合物15对携带786-O异种移植物的小鼠的治疗降低了人VEGFA的血浆水平。
图6示出了0mg/kg(用“载体”表示)和10mg/kg的化合物163(各三次，12小时间隔)对携带786-O异种移植物的小鼠的治疗。图6示出，化合物163对携带786-O异种移植物的小鼠的治疗降低了人VEGFA的血浆水平。
图7示出了分别用0mg/kg(用“载体”表示)、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的化合物15每日两次和40mg/kg索坦(sutent)每日一次持续20天对携带786-O异种移植物的小鼠的治疗。图7示出，化合物15作为单一药剂对携带786-O异种移植物的小鼠的治疗导致肿瘤大小减小和消退。
图8示出了用0mg/kg(用“载体”表示)和10mg/kg的化合物163每日两次持续28天对携带786-O异种移植物的小鼠的化合物163治疗。图8示出，化合物163作为单一药剂对携带786-O异种移植物的小鼠的治疗导致肿瘤大小减小和消退。
具体实施方式
出于解释本公开内容的目的，将采用以下定义。
术语“HIF-2α”是指一种单体蛋白质，其除了C-末端调节区之外，还包含以下几个保守结构域：碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)和两个称为PAS-A和PAS-B的Per-ARNT-Sim(PAS)结构域。在科学文献中“HIF-2α”也被替代地称为几个其他的名称，包括内皮PAS结构域蛋白1(EPAS1)、HIF2A、PASD2、HIF-2-α、HIF2-α、HLF、缺氧诱导因子2-α、HIF-1α样因子和MOP2。作为转录因子的bHLH/PAS家族的一员，“HIF-2α”通过经非共价相互作用与ARNT(也称为HIF-1β)蛋白结合而形成活性异二聚体转录因子复合物。
术语“受试者”包括但不限于任何年龄组的人类，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)或成人受试者(例如，青年人、中年人或老年人)，和/或其他灵长类动物(例如，食蟹猴或猕猴)；哺乳动物，包括商业相关哺乳动物，诸如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或禽类，包括商业相关的禽类，诸如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。
术语“闪烁迫近试验”(SPA)是指一种均相试验，其中当放射性标记的配体紧密靠近于放射敏感的珠子时发射出光。该试验通常含有靶蛋白，该靶蛋白含有标签(例如，His标签、谷胱甘肽S-转移酶标签)。蛋白质上的标签用于使靶蛋白结合至闪烁珠子。与蛋白质结合的放射性标记的配体(例如，用氚标记的)现在紧密地靠近于珠子，并且当放射性标记物(例如，氚)衰变时，高能量粒子撞击珠子，导致光的发射，该光由检测器如光电倍增管或CCD相机检测。当在该试验中使用与蛋白质结合的未标记的配体或化合物时，它们置换放射性标记的配体，从而导致信号损失。描述该试验的通用文献见Park等人AnalyticalBiochemistry 269：94-104，1999。
如本文所用的HIF-2α活性具有其在本领域中的通常含义。例如，HIF-2α活性包括由HIF-2α介导的基因转录的激活。
如本文所用的术语“抑制HIF-2α活性”是指减缓、减轻、改变以及完全消除和/或阻止HIF-2α活性。
如本文所用的，术语“治疗”、“减轻”和“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得包括但不限于治疗益处和/或预防益处的有益或所需结果的方法。所谓治疗益处意指所治疗的基础病症的根除或改善。另外，治疗益处也可以如下获得：根除或改善与基础病症相关的一种或多种生理学症状，使得在患者中观察到改善，即使该患者可能仍然受到基础病症的折磨。为了获得预防益处，可向具有发生特定疾病的危险的患者或向报告了疾病的一种或多种生理学症状的患者施用药物组合物，即使可能尚未作出该疾病的诊断。
术语“烷基”是指包含碳原子和氢原子、不含有不饱和键且具有1至10个碳原子的直链或支链烃链基团(即，C1-C10烷基)。每当其在本文中出现时，诸如“1至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”意味着该烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3碳原子等一直到并包括10个碳原子组成，虽然本定义也涵盖其中没有指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方式中，其为C1-C4烷基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基等。烷基通过单键连接到该分子的其余部分。除非在本说明书中另有特别说明，烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤代、氰基、三氟甲氧基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、—ORa、—SRa、—OC(＝O)—Ra、—OC(＝O)ORa、—OC(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)2、—C(＝O)ORa、—C(＝O)Ra、—C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)ORa、—N(Ra)C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)Ra、—N(Ra)S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—N(Ra)S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—OPO3WY(其中W和Y独立地为氢、甲基、乙基、烷基、锂、钠或钾)或—OPO3Z(其中Z为钙、镁或铁)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
术语“芳香基”或“芳基”是指具有6至10个环原子的芳香基团(即，C6-C10芳香基或C6-C10芳基)，其具有至少一个具有共轭π电子体系的环，该环为碳环(例如，苯基、芴基和萘基)。每当其在本文中出现时，诸如“6至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“6至10个环原子”意味着该芳基可由6个环原子、7个环原子等一直到并包括10个环原子组成。该术语包括单环或稠环多环(即，共享相邻环原子对的环)基团。除非在本说明书中另有特别说明，芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、—ORa、—SRa、—OC(＝O)—Ra、—OC(＝O)ORa、—OC(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)2、—C(＝O)Ra、—C(＝O)ORa、—C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)ORa、—N(Ra)C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)Ra、—N(Ra)S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—N(Ra)S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或—OPO3WY(其中W和Y独立地为氢、甲基、乙基、烷基、锂、钠或钾)或—OPO3Z(其中Z为钙、镁或铁)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
术语“杂芳基”，或可替代地，“杂芳香基”，是指5至18元芳香基团(即，C5-C18杂芳基)，其包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子，并且其可以是单环、双环、三环或四环环系。每当其在本文中出现时，诸如“5至18”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“5至18个环原子”意味着该杂芳基可以由5个环原子、6个环原子等一直到并包括18个环原子组成。含N的“杂芳香基”或“杂芳基”部分是指其中该环的至少一个骨架原子是氮原子的芳香基团。多环杂芳基可以是稠合的或非稠合的。杂芳基中的杂原子，例如氮或硫，任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任意原子连接到该分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另外特别说明，否则杂芳基部分任选地被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、—SRa、—OC(＝O)—Ra、—OC(＝O)ORa、—N(Ra)2、—C(＝O)ORa、—OC(＝O)N(Ra)2、—C(＝O)Ra、—C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)ORa、—N(Ra)C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)Ra、—N(Ra)S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—N(Ra)S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—OPO3WY(其中W和Y独立地为氢、甲基、乙基、烷基、锂、钠或钾)或—OPO3Z(其中Z为钙、镁或铁)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。单环杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、呋喃基和噻吩基。
术语“酰基”是指—(C＝O)R基团，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基或杂环烷基，它们如本文所述。R基团通过碳-碳单键连接至羰基。在一些实施方案中，其为C1-C10酰基，这是指酰基基团的烷基、环烷基、芳基、杂烷基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即环或链原子加上羰基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子也计算在链或环原子的总数内。除非在本说明书中另有特别说明，酰基的“R”任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、—ORa、—SRa、—OC(＝O)—Ra、—OC(＝O)ORa、—N(Ra)2、—C(＝O)Ra、—C(＝O)ORa、—OC(＝O)N(Ra)2、—C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)ORa、—N(Ra)C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)Ra、—N(Ra)S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—N(Ra)S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或—P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
术语“卤代”、“卤化物”或可替代地“卤素”意指氟代、氯代、溴代或碘代。术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤代基团或其组合所取代的烷基结构。术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤代基团或其组合所取代的烷氧基结构。术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别指卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤代为氟代。氟烷基的例子包括但不限于—CH2F、—CHF2、—CF3、—CF2CH3、—CH2CF3和—CF2CF3。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如本文所述并且包括1-10个碳(即，C1-C10烷氧基)。每当其在本文中出现时，诸如“1至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”意味着该烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等一直到并包括10个碳原子组成。在一些实施方案中，其为C1-C4烷氧基基团。除非在本说明书中另有特别说明，烷氧基部分可以被一个或多个被描述为烷基基团的合适取代基的取代基所取代。
术语“sp3杂化碳”是指与其他四个原子键合的碳原子。sp3杂化是由碳的第二能级中的s轨和所有三个p轨的组合引起的。这导致四个相等的轨并且这四个轨的几何排布是四面体形的。
术语“磺酰基”是指—S(＝O)2—R基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基(通过环碳键合)。除非在本说明书中另有特别说明，R基团可以被一个或多个被描述为烷基、芳基或杂芳基基团的合适取代基的取代基所取代。
术语“亚砜亚胺基”是指—S(＝O)(＝NRa)—Rb基团，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、芳基、氰基、氨基甲酰基、酰基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基(通过环碳键合)且Rb独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基(通过环碳键合)。除非在本说明书中另有特别说明，Ra和Rb基团可以被一个或多个被描述为烷基、芳基或杂芳基基团的合适取代基的取代基所取代。
术语“磺酰胺”是指—S(＝O)2—N(Ra)2基团，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基，且至少一个Ra为氢。
术语“环烷基”是指含有碳和氢的单环或多环非芳香基团，并且可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基包括具有3至10个环原子的基团(即，C3-C10环烷基)。每当其在本文中出现时，诸如“3至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“3至10个碳原子”意味着该环烷基可由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等一直到并包括10个碳原子组成。在一些实施方式中，其为C3-C5环烷基基团。环烷基的示例性实例包括但不限于下列部分：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基(cycloseptyl)、环辛基、环壬基、环癸基等。除非在本说明书中另有特别说明，环烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、—ORa、—SRa、—OC(＝O)—Ra、—OC(＝O)ORa、—OC(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)2、—C(＝O)Ra、—C(＝O)ORa、—C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)ORa、—N(Ra)C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)Ra、—N(Ra)S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—N(Ra)S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—OPO3WY(其中W和Y独立地为氢、甲基、乙基、烷基、锂、钠或钾)或—OPO3Z(其中Z为钙、镁或铁)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
术语“杂环基”或“杂环烷基”是指包含2至12个环碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的环杂原子的稳定的且不完全是芳香族的3至18元环(即，C3-C18杂环烷基)基团。每当其在本文中出现时，诸如“3至18”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“3至18个环原子”意味着该杂环烷基可由3个环原子、4个环原子等一直到并包括18个环原子组成。在一些实施方式中，其为C5-C10杂环烷基。在一些实施方式中，其为C4-C10杂环烷基。在一些实施方式中，其为C3-C10杂环烷基。除非在本说明书中另有特别说明，杂环烷基基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合的或桥接的环系。杂环烷基中的杂原子可任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)可以任选地被季铵化。杂环烷基基团可以是部分或完全饱和的。杂环烷基可通过环的任意原子连接到该分子的其余部分。这样的杂环烷基基团的例子包括但不限于6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶、二噁烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在本说明书中另有特别说明，杂环烷基部分任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、—ORa、—SRa、—OC(＝O)—Ra、—OC(＝O)ORa、—OC(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)2、—C(＝O)Ra、—C(＝O)ORa、—C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)ORa、—N(Ra)C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)Ra、—N(Ra)S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—N(Ra)S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—OPO3WY(其中W和Y独立地为氢、甲基、乙基、烷基、锂、钠或钾)或—OPO3Z(其中Z为钙、镁或铁)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括任选取代的烷基、烯基和炔基基团，它们分别具有一个或多个选自除碳以外的原子(例如，氧、氮、硫、磷或其组合)的骨架链原子。可以给出数值范围，它是指总的链长。例如，C3-C4杂烷基具有3-4个原子的链长。例如，—CH2OCH2CH3基团被称为“C4杂烷基”，其在原子链长描述中包括杂原子。通过杂烷基链中的碳连接至该分子的其余部分。杂烷基可以被烷基取代。相同的定义适用于杂烯基或或杂炔基。除非在本说明书中另有说明，杂烷基基团可以被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、—ORa、—SRa、—OC(＝O)—Ra、—OC(＝O)ORa、—OC(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)2、—C(＝O)Ra、—C(＝O)ORa、—C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)ORa、—N(Ra)C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)Ra、—N(Ra)S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—N(Ra)S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—OPO3WY(其中W和Y独立地为氢、甲基、乙基、烷基、锂、钠或钾)或—OPO3Z(其中Z为钙、镁或铁)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
术语“氨基”或“胺”是指—NH2基团。
术语“酰氧基”是指R(C＝O)O-基团，其中R为如本文所述的烷基、环烷基、芳基、杂烷基、杂芳基或杂环烷基。在一些实施方案中，其为C2-C4酰氧基基团，其中C2-C4是指酰氧基的烷基、环烷基、芳基、杂烷基、杂芳基或杂环烷基部分的1-3个链或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即环或链原子加上羰基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子也计算在链或环原子的总数内。除非在本说明书中另有特别说明，酰氧基的R任选地被一个或多个下列取代基取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、—ORa、—SRa、—OC(＝O)—Ra、—OC(＝O)ORa、—OC(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)2、—C(＝O)Ra、—C(＝O)ORa、—C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)ORa、—N(Ra)C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)Ra、—N(Ra)S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—N(Ra)S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—OPO3WY(其中W和Y独立地为氢、甲基、乙基、烷基、锂、钠或钾)或—OPO3Z(其中Z为钙、镁或铁)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
术语“烯基”是指包含碳原子和氢原子、含有至少一个双键并具有2至10个碳原子的直链或支链烃链基团(即，C2-C10烯基)。每当其在本文中出现时，诸如“2至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“2至10个碳原子”意味着该烯基可以含有2个碳原子、3个碳原子等一直到并包括10个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子(即，C2-C8烯基)。在其他实施方案中，烯基包含2至5个碳原子(即，C2-C5烯基)。烯基通过单键连接到该分子的其余部分，例如，次乙基(即，乙烯基)、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在本说明书中另有特别说明，烯基任选地被一个或多个下列取代基取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、—ORa、—SRa、—OC(＝O)—Ra、—OC(＝O)ORa、—OC(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)2、—C(＝O)Ra、—C(＝O)ORa、—C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)Ra、—N(Ra)C(＝O)ORa、—N(Ra)C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—N(Ra)S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—OPO3WY(其中W和Y独立地为氢、甲基、乙基、烷基、锂、钠或钾)或—OPO3Z(其中Z为钙、镁或铁)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
术语“炔基”是指包含碳原子和氢原子、含有至少一个三键并且具有2至10个碳原子的直链或支链烃链基团(即，C2-C10炔基)。在一些实施方案中，炔基可含有一个或多个双键。每当其在本文中出现时，诸如“2至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“2至10个碳原子”意味着该炔基可含有2个碳原子、3个碳原子等一直到并包括10个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子(即，C2-C8炔基)。在其他实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(即，C2-C5炔基)。炔基通过单键连接到该分子的其余部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在本说明书中另有特别说明，炔基任选地被一个或多个下列取代基取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、—ORa、—SRa、—OC(＝O)—Ra、—OC(＝O)ORa、—OC(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)2、—C(＝O)Ra、—C(＝O)ORa、—C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)ORa、—N(Ra)C(＝O)Ra、—N(Ra)C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—N(Ra)S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—OPO3WY(其中W和Y独立地为氢、甲基、乙基、烷基、锂、钠或钾)或—OPO3Z(其中Z为钙、镁或铁)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
术语“烷基氨基”是指具有式—N(Ra)2的化学部分，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基，且至少一个Ra不是氢。两个Ra可以任选地形成3-8元环。
术语“酰胺”或“酰胺基”是指具有式—C(＝O)N(Ra)2或—NRaC(＝O)Ra的化学部分，其中R独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基。两个Ra与它们所连接的原子一起任选地形成5-10元环。在一些实施方案中，其为C1-C4酰胺基或酰胺基团，其在该基团的碳总数中包括酰胺的羰基。除非在本说明书中另有特别说明，酰胺基任选地被一个或多个本文针对烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基所述的取代基独立地取代。氨基酸或肽分子可以连接到具有胺或羧酸部分的化合物上，从而形成前药。制备此类酰胺的过程和特定的基团是本领域技术人员已知的，并可以容易地在参考文献来源中找到，如Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley &Sons,New York,N.Y.,1999。
“甲醛”是指—(C＝O)H基团。
“羧酸”是指—(C＝O)OH基团。
“酯”是指式—C(＝O)OR的化学基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂烷基(通过环碳键合)。可以对本文所述的化合物上的羟基或羧酸部分进行酯化。制备此类酯的过程和特定基团是本领域技术人员已知的，并可以容易地在参考文献来源中找到，如Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,JohnWiley & Sons,New York,N.Y.,1999。除非在本说明书中另有特别说明，酯基团任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、—ORa、—SRa、—OC(＝O)—Ra、—OC(＝O)ORa、—OC(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)2、—C(＝O)Ra、—C(＝O)ORa、—C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)ORa、—N(Ra)C(＝O)N(Ra)2、—N(Ra)C(＝O)Ra、—N(Ra)S(＝O)tRa(其中t为1或2)、—N(Ra)S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—S(＝O)tORa(其中t为1或2)、—S(＝O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、—OPO3WY(其中W和Y独立地为氢、甲基、乙基、烷基、锂、钠或钾)或—OPO3Z(其中Z为钙、镁或铁)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
“亚氨基”是指＝N—Ra基团，其中Ra为氢、烷基、杂烷基、环烷基、氰基、芳基、杂环烷基或杂芳基。
“异氰酸基”是指—NCO基团。
“异硫氰酸基”是指—NCS基团。
“硫基(Mercaptyl)”是指(烷基)S—或(H)S—基团。
“部分”是指分子的特定区段或官能团。通常认为化学部分是嵌入或附加到分子的化学实体。
“羟基”是指—OH基团。
“氧杂”是指—O—基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硝基”是指—NO2基团。
“肟”是指—C(＝N-OH)—R基团，其中R为氢或烷基。
“亚磺酰基”是指—S(＝O)—R基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环基(通过环碳键合)。在一些实施方案中，R为氟烷基。
“砜基(Sulfoxyl)”是指—S(＝O)2OH基团。
“磺酸酯基”是指–S(＝O)2-OR基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂烷基(通过环碳键合)。R基团任选地被一个或多个分别针对烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基所描述的取代基所取代。
“硫氰酸基”是指—CNS基团。
“硫代”是指＝S基团。
“取代的”是指提到的基团可被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地和独立地选自酰基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤代、羰基、酯、硫羰基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、全卤代烷基、全氟烷基、磷酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、亚砜亚胺基、烷基氨基和氨基，及其被保护的衍生物。取代基自身可以被取代，例如，环烷基取代基可具有在一个或多个环碳上取代的卤素，等等。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基团是本领域技术人员已知的，并可在诸如此处引用的Greene和Wuts的参考文献中找到。
术语“任选的”或“任选地”意味着随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且包括该事件或情况发生的情形和不发生的情形。例如，“任选地取代的烷基”既包括“烷基”也包括被如本文所述的基团取代的“烷基”。关于含有一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员应当理解，这类基团并非旨在引入将会被本领域普通技术人员视为不可接受的任何取代或取代模式。
本文所述的方法和制剂包括使用具有本文所述的通式结构的化合物的N-氧化物、晶型(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。此外，本文所述的化合物可以以非溶剂化形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为已在本文中公开。
本文所述的化合物可以表现其自然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工富集特定同位素，该同位素具有相同的原子数，但原子质量或质量数不同于在自然中主要发现的原子质量或质量数。本发明意在包括本文所述化合物的所有合适的同位素变化。例如，氢具有三种天然存在的同位素，表示为1H(氕)、2H(氘)和3H(氚)。氕是自然中最丰富的同位素。对氘的富集可以提供某些治疗优点，如延长的体内半衰期和/或暴露，或者可以提供对于研究药物消除和代谢的体内路径有用的化合物。同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与本文方案和实施例所述的那些类似的过程，使用合适的同位素富集试剂和/或中间体来制备。参见Pleiss和Voger,Synthesis and Applications ofIsotopically Labeled Compounds,Vol.7,Wiley,ISBN-10:0471495018，2001年3月14日发表。
除非另有指定，在可能时，本文所述的化学实体可以包括但不限于其光学异构体，如对映体和非对映体、对映体的混合物(包括外消旋物)、非对映体的混合物和它们的其他混合物，其程度为，它们可以由本领域普通技术人员通过常规实验制备。在这些情况下，单一对映体或非对映体，即，旋光形式，可以通过不对称合成或通过非对映体的外消旋物或混合物的拆分而获得。如果需要，非对映体的外消旋物或混合物的拆分可以通过例如常规方法来完成，该常规方法例如是在拆分剂的存在下结晶，或使用例如手性的高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。另外，具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以以Z-或E-形式(或顺式-或反式-形式)存在。此外，一些化学实体可以以各种互变异构形式存在。除非另有指定，本文所述的化学实体也旨在包括所有Z-、E-和互变异构形式。
术语“药学上可接受的”意思是化学实体，如化合物、载体、添加剂或盐，对于向受试者施用而言是可接受的。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。由无机碱衍生的盐可以选自，例如，铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、钾、钠和锌盐。进一步地，例如，由无机碱衍生的药学上可接受的盐可以选自铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的有机碱衍生的盐可以选自，例如，伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基亚乙基-二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇的盐。
当本文公开的化学实体是碱性时，可以使用至少一种药学上可接受的酸制备盐，该酸选自无机酸和有机酸。这样的酸可以选自，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸。在一些实施方案中，这样的酸可以选自，例如，柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
如本文使用的术语“药学上可接受的载体”是指稀释剂、赋形剂、包封材料或配制助剂，它们可以是无毒的且惰性的，它们对受试者，优选哺乳动物，更优选人类，可以不具有不良影响，或者它们可以适合于将活性剂递送至目标部位而不影响该药剂的活性。
如本文所述的术语“对映体过量”是一种对映体与混合物中的另一种对映体相比过量的百分比，并可使用以下方程计算：对映体过量＝((R-S)/(R+S))x100＝％(R*)-％(S*)，其中R和S是该混合物中的每种对映体的摩尔数，且R*和S*是该混合物中的对映体各自的摩尔分数。例如，对于含有87％R对映体和13％S对映体的混合物，对映体过量为74％。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现如以下所示的预期应用(包括但不限于疾病治疗)的本文所述化合物或药物组合物的量。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)，或正在接受治疗的受试者和疾病状况，例如，受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、给药方式等变化，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体的剂量将根据例如所选择的特定化合物、应遵循的给药方案、是否与其他药剂联合施用、施用时机、施用组织以及运载其的物理递送系统而变化。
术语“约”是指所述数字或值的±10％。
以下缩写和术语在全文中具有所指出的含义：
DAST＝二乙基氨基三氟化硫
DCM＝二氯甲烷
MTBE＝甲基叔丁基醚
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮
e.e.或ee＝对映体过量
PPTS＝对甲苯磺酸吡啶鎓盐
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
化合物
当跨过键绘出时，它表示在何处发生键的断开或连接。例如，在以下所示的化学结构中，
R1基团通过单键连接至氟苯基环的对位。当R1为苯基时，它也可以绘成
波形线意指具有未定义的立体化学的键。例如，
代表
的混合物。
当键跨过环绘出时，它意指在非特定环原子或位置处的取代。例如，在以下所示的结构中，
R2可以连接至该五元环中的任一个–CH2–上。
在一个方面，本公开内容提供了具有式I结构的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为芳基或杂芳基；
R2为硝基、甲醛、羧酸、酯、酰胺基、氰基、卤代、磺酰基或烷基；
R3为氢、卤代、氰基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷基氨基、甲醛、羧酸、肟、酯、酰胺基或酰基，或者R2/R3和它们所连接的原子形成具有至少一个sp3杂化碳的5或6元碳环；
R4为硝基、卤代、氰基、烷基、亚磺酰基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基；且
R5为氢、卤代或烷基。
在一些实施方案中，R1为苯基或单环杂芳基。在一些进一步的实施方案中，R1为任选地被一个或多个选自卤代、烷基、烷氧基和氰基的取代基取代的苯基或吡啶基。在进一步的实施方案中，该取代基选自卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氰基。
在一些实施方案中，R1为
其中芳基环可以任选地被一个或多个选自氰基、卤代、烷基和烷氧基的取代基取代。在进一步的实施方案中，该取代基选自卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氰基。
在一些实施方案中，R1为
其中X为N或CR7，R6为氰基、卤代、烷基或烷氧基，且R7为氢、氰基、卤代、烷基或烷氧基。在进一步的实施方案中，R6为氰基、卤代、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，且R7为氢、氰基、卤代、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，R1为吡啶基N-氧化物。在进一步的实施方案中，该吡啶基N-氧化物被一个或多个选自卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氰基的取代基取代。
在一些实施方案中，R1为双环杂芳基。在进一步的实施方案中，该双环杂芳基被一个或多个选自卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氰基的取代基取代。
在一些实施方案中，R1选自：
并且为R1指定的环可以任选地被一个或多个针对芳基和杂芳基描述的取代基取代。在进一步的实施方案中，该取代基选自卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氰基。
在一些实施方案中，R2为氰基、卤代或烷基。在一些实施方案中，R2为卤代或烷基。在一些实施方案中，R2为氟代、氯代、溴代或碘代。在一些实施方案中，R2为氟烷基。在一些进一步的实施方案中，R2为—CH2F、—CHF2或—CF3。
在一些实施方案中，R3为氢、卤代、氰基、烷基、杂烷基或酰基；或者R2/R3和它们所连接的原子可以任选地形成具有至少一个sp3杂化碳的5或6元碳环。在进一步的实施方案中，R3为卤代、氰基或烷基。在更进一步的实施方案中，R3为—(CH2)nOH，其中n为1、2或3。在更进一步的实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，R2/R3和它们所连接的原子形成具有至少一个sp3碳的5或6元碳环。具有碳环的代表性化合物包括但不限于以下：
其中通过连接R2和R3形成的碳环可以任选地被氟代、氯代、羟基、烷基或杂烷基取代。在进一步的实施方案中，该取代基选自卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氰基。
在一些实施方案中，R3为氢，R4为—S(＝O)2Ra或—S(＝O)(＝NRb)Rc，其中Ra为氟烷基，Rb为氢、氰基或烷基，且Rc为烷基。在进一步的实施方案中，R1选自
其中：
X为N或CR7，R6为氰基、卤代、烷基或烷氧基，且R7为氢、氰基、卤代、烷基或烷氧基；且
可以任选地被一个或多个选自氰基、卤代、烷基和烷氧基的取代基取代。在进一步的实施方案中，该烷基为C1-C4烷基。在另一个进一步的实施方案中，该烷氧基为C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，R4为卤代、氰基、氟烷基、亚磺酰基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基。在一些实施方案中，R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基。在一些实施方案中，R4为氟烷基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)2Ra，其中Ra为烷基或环烷基。在进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基。氟取代的C1-C4烷基的合适的例子包括但不限于—CH2F、—CHF2、—CF3、—CH2CF3、—CH2CHF2、—CH2CH2F、—CHFCH3和—CF2CH3。在更进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的甲基。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)(＝NRb)Ra，其中Ra为烷基或环烷基且Rb为氢、氰基或烷基。在进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基。氟取代的C1-C4烷基的合适的例子包括但不限于—CH2F、—CHF2、—CF3、—CH2CF3、—CH2CHF2、—CH2CH2F、—CHFCH3和—CF2CH3。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)2—N(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基，且至少一个Ra为氢。在进一步的实施方案中，两个Ra均为氢。在另一个进一步的实施方案中，一个Ra为氢而另一个Ra为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在一些实施方案中，R5为氢。在另一些实施方案中，R5为C1-C4烷基。在进一步的实施方案中，R5为甲基。
在一些实施方案中，每个R2和R3独立地为烷基且R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基。
在一些实施方案中，R3为—CH2OH。在进一步的实施方案中，R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基且R5为氢。在更进一步的实施方案中，R2为氰基、卤代或烷基。
在一些实施方案中，R1为苯基或单环杂芳基；R2为硝基、卤代、氰基或烷基；R3为卤代、氰基或烷基；R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基。在进一步的实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。在更进一步的实施方案中，R5为氢。
在一些实施方案中，R1为双环杂芳基；R2为硝基、卤代、氰基或烷基；R3为卤代、氰基或烷基；R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基；且R5为氢。
在一些实施方案中，R1为苯基、单环杂芳基或双环杂芳基；R2为卤代、氰基或烷基；R3为卤代、氰基或烷基；R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基；R5为氢；且R3为—CH2OH。
在一些实施方案中，R2和R3和它们所连接的原子形成具有至少一个sp3碳的5或6元碳环；R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基；且R5为氢。在进一步的实施方案中，R1为苯基或单环杂芳基。在另一个进一步的实施方案中，R1为双环杂芳基。
在另一方面，本发明提供了具有式IIa结构的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R2为硝基、甲醛、羧酸、酯、酰胺基、氰基、卤代、磺酰基或烷基；
R3为氢、卤代、氰基、肟、烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷基氨基或酰基，或者R2/R3和它们所连接的原子形成具有至少一个sp3杂化碳的5或6元碳环；
R4为硝基、卤代、氰基、烷基、亚磺酰基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基；
R5为氢、卤代或烷基。
X为N或CR7；
R6为氰基、卤代、烷基或烷氧基；且
R7为氢、氰基、卤代、烷基或烷氧基。
在一些实施方案中，R2为氰基、卤代或烷基。在一些实施方案中，R2为卤代或烷基。在一些实施方案中，R2为氟代、氯代、溴代或碘代。在一些实施方案中，R2为氟烷基。在一些进一步的实施方案中，R2为—CH2F、—CHF2或—CF3。
在一些实施方案中，R3为氢、卤代、氰基、烷基、杂烷基或酰基；或者R2/R3和它们所连接的原子可以任选地形成具有至少一个sp3杂化碳的5或6元碳环。
在一些实施方案中，R3为卤代、氰基或烷基。在进一步的实施方案中，R3为–(CH2)nOH，其中n为1、2或3。
在一些实施方案中，R2/R3和它们所连接的原子形成具有至少一个sp3碳的5或6元碳环。具有碳环的代表性化合物包括但不限于以下：
其中通过连接R2和R3形成的碳环可以任选地被氟代、氯代、羟基、烷基或杂烷基取代。在进一步的实施方案中，该取代基选自卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氰基。
在一些实施方案中，R3为氢，R4为—S(＝O)2Ra或—S(＝O)(＝NRb)Ra，其中Ra为氟烷基且Rb为氢、氰基或烷基。
在一些实施方案中，R4为卤代、氰基、氟烷基、亚磺酰基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基。在一些实施方案中，R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基。在一些实施方案中，R4为氟烷基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)2Ra，其中Ra为烷基或环烷基。在进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基。氟取代的C1-C4烷基的合适的例子包括但不限于—CH2F、—CHF2、—CF3、—CH2CF3、—CH2CHF2、—CH2CH2F、—CHFCH3和—CF2CH3。在更进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的甲基。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)(＝NRb)Ra，其中Ra为烷基或环烷基且Rb为氢、氰基或烷基。在进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基。氟取代的C1-C4烷基的合适的例子包括但不限于–CH2F、–CHF2、–CF3、–CH2CF3、–CH2CHF2、–CH2CH2F、–CHFCH3和–CF2CH3。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)2—N(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基，且至少一个Ra为氢。在进一步的实施方案中，两个Ra均为氢。在另一个进一步的实施方案中，一个Ra为氢而另一个Ra为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在一些实施方案中，R5为氢。在另一些实施方案中，R5为C1-C4烷基。在进一步的实施方案中，R5为甲基。
在一些实施方案中，R6为氰基、卤代、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，R7为氢、氰基、卤代、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，R2/R3和它们所连接的原子形成具有至少一个sp3碳的5或6元碳环且R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基。
在一些实施方案中，R3为—CH2OH且R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基。在进一步的实施方案中，R2为卤代、氰基或烷基。在更进一步的实施方案中，R5为氢。
在一些实施方案中，R2为卤代、氰基或烷基；R3为—CH2OH；R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基；R5为氢；X为N或CR7；R7为卤代、氰基或C1-C4烷基；且R6为卤代、氰基或C1-C4烷基。在进一步的实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在另一方面，本发明提供了具有式IIb结构的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R2为硝基、甲醛、羧酸、酯、酰胺基、氰基、卤代、磺酰基或烷基；
R3为氢、卤代、氰基、肟、烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷基氨基或酰基；或者R2/R3和它们所连接的原子形成具有至少一个sp3杂化碳的5或6元碳环；
R4为硝基、卤代、氰基、烷基、亚磺酰基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基；
R5为氢、卤代或烷基；
n为1、2、3或4；且
Rc为氢、氰基、卤代、烷基或烷氧基。
在一些实施方案中，R2为氰基、卤代或烷基。在一些实施方案中，R2为卤代或烷基。在一些实施方案中，R2为氟代、氯代、溴代或碘代。在一些实施方案中，R2为氟烷基。在一些进一步的实施方案中，R2为—CH2F、—CHF2或—CF3。
在一些实施方案中，R3为氢、卤代、氰基、烷基、杂烷基或酰基；或者R2/R3和它们所连接的原子可以任选地形成具有至少一个sp3杂化碳的5或6元碳环。在进一步的实施方案中，R3为卤代、氰基或烷基。在再进一步的实施方案中，R3为—(CH2)nOH，其中n为1、2或3。
在一些实施方案中，R2/R3和它们所连接的原子形成具有至少一个sp3碳的5或6元碳环。具有碳环的代表性的化合物包括但不限于以下：
其中通过连接R2和R3形成的碳环可以任选地被氟代、氯代、羟基、烷基或杂烷基取代。在进一步的实施方案中，该取代基选自卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氰基。
在一些实施方案中，R3为氢，R4为—S(＝O)2Ra或—S(＝O)(＝NRb)Rd，其中Ra为氟烷基，Rb为氢、氰基或烷基，且Rd为烷基。
在一些实施方案中，R4为卤代、氰基、氟烷基、亚磺酰基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基。在一些实施方案中，R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基。在一些实施方案中，R4为氟烷基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)2Ra，其中Ra为烷基或环烷基。在进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基。氟取代的C1-C4烷基的合适的例子包括但不限于—CH2F、—CHF2、—CF3、—CH2CF3、—CH2CHF2、—CH2CH2F、—CHFCH3和—CF2CH3。在更进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的甲基。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)(＝NRb)Ra，其中Ra为烷基或环烷基且Rb为氢、氰基或烷基。在进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基。氟取代的C1-C4烷基的合适的例子包括但不限于—CH2F、—CHF2、—CF3、—CH2CF3、—CH2CHF2、—CH2CH2F、—CHFCH3和—CF2CH3。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)2—N(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基；且至少一个Ra为氢。在进一步的实施方案中，两个Ra均为氢。在另一个进一步的实施方案中，一个Ra为氢而另一个Ra为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在一些实施方案中，R5为氢。在另一些实施方案中，R5为C1-C4烷基。在进一步的实施方案中，R5为甲基。
在一些实施方案中，R3为—CH2OH且R4为氟烷基、磺酰胺、磺酰基、亚磺酰基或亚砜亚胺基。在进一步的实施方案中，R2为卤代、氰基或烷基。在更进一步的实施方案中，R5为氢。
在一些实施方案中，R2为卤代、氰基或烷基；R3为—CH2OH；R4为氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基；R5为氢；且Rc为卤代、氰基或烷基。在进一步的实施方案中，R4选自—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在一些实施方案中，R2/R3和它们所连接的原子形成具有至少一个sp3碳的5或6元碳环且R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基。在进一步的实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。在更进一步的实施方案中，R5为氢。
在一些实施方案中，Rc为氰基、卤代、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在另一方面，本发明提供了具有式III结构的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
n为1、2、3或4；
R1为芳基或杂芳基；
R4为硝基、卤代、氰基、烷基、亚磺酰基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基；
R5为氢、卤代或烷基；
R8为氢、羟基、烷氧基、烷基氨基或氨基；
R9为氢、烷基、烯基或炔基，或者R8和R9组合起来形成氧代或肟；且
每个R10独立地选自氢、氟代、氯代、羟基、烷基和杂烷基，条件是当R10为羟基时，n为1或2；或者两个R10和它们所连接的碳原子形成3至8元环烷基或杂环烷基。
在一些实施方案中，R1为苯基或单环杂芳基。在一些进一步的实施方案中，R1为任选地被一个或多个选自卤代、烷基、烷氧基和氰基的取代基取代的苯基或吡啶基。在进一步的实施方案中，R1为
其中芳基环任选地被一个或多个选自氰基、卤代、烷基和烷氧基的取代基取代。在另一个进一步的实施方案中，R1为
其中X为N或CR7，R6为氰基、卤代、烷基或烷氧基，且R7为氢、氰基、卤代、烷基或烷氧基。
在一些实施方案中，R1为双环杂芳基。
在一些实施方案中，R1选自：
并且为R1指定的环可以任选地被一个或多个针对芳基和杂芳基描述的取代基取代。在进一步的实施方案中，该取代基选自卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氰基。
在一些实施方案中，R4为氰基、氟烷基、亚磺酰基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基。在进一步的实施方案中，R4为氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)2Ra，其中Ra为烷基或环烷基。在进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基。氟取代的C1-C4烷基的合适的例子包括但不限于—CH2F、—CHF2、—CF3、—CH2CF3、—CH2CHF2、—CH2CH2F、—CHFCH3和—CF2CH3。在更进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的甲基。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)(＝NRb)Ra，其中Ra为烷基或环烷基且Rb为氢、氰基或烷基。在进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基。氟取代的C1-C4烷基的合适的例子包括但不限于—CH2F、—CHF2、—CF3、—CH2CF3、—CH2CHF2、—CH2CH2F、–CHFCH3和–CF2CH3。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)2—N(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基，且至少一个Ra为氢。在进一步的实施方案中，两个Ra均为氢。在另一个进一步的实施方案中，一个Ra为氢而另一个Ra为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在一些实施方案中，R5为氢或烷基。在另一些实施方案中，R5为烷基。在进一步的实施方案中，R5为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R8为羟基或氨基。在进一步的实施方案中，R8为羟基。在另一个进一步的实施方案中，R8为氨基。
在一些实施方案中，R10为氟代。在进一步的实施方案中，n为1、2或3。
在一些实施方案中，R1为单环芳基或单环杂芳基且R8为羟基或氨基。在进一步的实施方案中，R10为氟代。在更进一步的实施方案中，n为1、2或3。
在一些实施方案中，R1为苯基或单环杂芳基，R8为羟基或氨基，R10为氟代，n为1、2或3，且R5为氢。
在一些实施方案中，R1为双环杂芳基且R8为羟基或氨基。在进一步的实施方案中，R10为氟代。在更进一步的实施方案中，n为1、2或3。
在一些实施方案中，R1为双环杂芳基，R8为羟基或氨基，R10为氟代，n为1、2或3，且R5为氢。
在一些实施方案中，R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基，且R8为羟基或氨基。在进一步的实施方案中，R9为氢。在另一个进一步的实施方案中，R10为氟代。在更进一步的实施方案中，n为1、2或3。
在一些实施方案中，R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、磺酰基、亚磺酰基或亚砜亚胺基；R8为羟基或氨基；R10为氟代；n为1、2或3；且R5为氢。在进一步的实施方案中，R9为氢。
在一些实施方案中，R8为羟基或氨基且R9为氢。在进一步的实施方案中，R10为氟代。在更进一步的实施方案中，n为1、2或3。
在一些实施方案中，R8为羟基或氨基，R9为氢，R10为氟代，n为1、2或3，且R5为氢。在进一步的实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在另一方面，本发明提供了具有式IVa、IVb、IVc或IVd结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1为芳基或杂芳基；
R4为硝基、卤代、氰基、烷基、亚磺酰基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基；
R5为氢、卤代或烷基；且
R8为氢、羟基、烷氧基、烷基氨基或氨基。
在一些实施方案中，R1为单环芳基或单环杂芳基。在一些进一步的实施方案中，R1为任选地被一个或多个选自卤代、烷基、烷氧基和氰基的取代基取代的苯基或吡啶基。在进一步的实施方案中，R1为
其中芳基环可以任选地被一个或多个选自氰基、卤代、烷基和烷氧基的取代基取代。在另一个进一步的实施方案中，R1为
其中X为N或CR7，R6为氰基、卤代、烷基或烷氧基，且R7为氢、氰基、卤代、烷基或烷氧基。
在一些实施方案中，R1为具有至少一个N原子的双环杂芳基。
在一些实施方案中，R1选自：
并且为R1指定的环可以任选地被一个或多个针对芳基和杂芳基描述的取代基取代。在进一步的实施方案中，该取代基选自卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氰基。
在一些实施方案中，R4为氰基、氟烷基、亚磺酰基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基。在进一步的实施方案中，R4为氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)2Ra，其中Ra为烷基或环烷基。在进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基。氟烷基的合适的例子包括但不限于—CH2F、—CHF2、—CF3、—CH2CF3、–CH2CHF2、–CH2CH2F、–CHFCH3和–CF2CH3。在更进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的甲基。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)(＝NRb)Ra，其中Ra为烷基或环烷基且Rb为氢、氰基或烷基。在进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基。氟烷基的合适的例子包括但不限于—CH2F、—CHF2、—CF3、—CH2CF3、—CH2CHF2、—CH2CH2F、—CHFCH3和—CF2CH3。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)2—N(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基，且至少一个Ra为氢。在进一步的实施方案中，两个Ra均为氢。在另一个进一步的实施方案中，一个Ra为氢而另一个Ra为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在一些实施方案中，R5为氢或烷基。在另一些实施方案中，R5为烷基。在进一步的实施方案中，R5为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R8为羟基。在另一些实施方案中，R8为氨基。
在一些实施方案中，R1为双环杂芳基且R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基。在进一步的实施方案中，R5为氢。在另一个进一步的实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在一些实施方案中，R1为双环杂芳基；R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、磺酰基、亚磺酰基或亚砜亚胺基；R8为羟基或氨基；且R5为氢。在进一步的实施方案中，R8为羟基。在另一个进一步的实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在一些实施方案中，R1为苯基或单环杂芳基且R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基。在进一步的实施方案中，R5为氢。在另一个进一步的实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在一些实施方案中，R1为苯基或单环杂芳基；R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基；R8为羟基或氨基；且R5为氢。在进一步的实施方案中，R8为羟基。在另一个进一步的实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在一些实施方案中，R1为苯基或单环杂芳基且R8为羟基或氨基。在进一步的实施方案中，R5为氢。在另一个进一步的实施方案中，R5为烷基。在更进一步的实施方案中，R5为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R1为双环杂芳基且R8为羟基或氨基。在进一步的实施方案中，R5为氢。在另一个进一步的实施方案中，R5为烷基。在更进一步的实施方案中，R5为C1-C4烷基。
在另一方面，本发明提供了具有式Va、Vb、Vc或Vd的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1为芳基或杂芳基；
R4为卤代、氰基、烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基；
R5为氢、卤代或烷基；且
R8为羟基或氨基。
在一些实施方案中，R1为苯基或单环杂芳基。在一些进一步的实施方案中，R1为任选地被一个或多个选自卤代、烷基、烷氧基和氰基的取代基取代的苯基或吡啶基。在进一步的实施方案中，R1为
其中芳基环可以任选地被一个或多个选自氰基、卤代、烷基或烷氧基的取代基取代。在另一个进一步的实施方案中，R1为
其中X为N或CR7，R6为氰基、卤代、烷基或烷氧基，且R7为氢、氰基、卤代、烷基或烷氧基。
在一些实施方案中，R1为双环杂芳基。
在一些实施方案中，R1选自：
并且为R1指定的环可以任选地被一个或多个针对芳基和杂芳基描述的取代基取代。在进一步的实施方案中，该取代基选自卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氰基。
在一些实施方案中，R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、磺酰基、亚磺酰基或亚砜亚胺基。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)2Ra，其中Ra为烷基或环烷基。在进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基。氟取代的C1-C4烷基的合适的例子包括但不限于—CH2F、—CHF2、—CF3、—CH2CF3、—CH2CHF2、—CH2CH2F、—CHFCH3和—CF2CH3。在更进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的甲基。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)(＝NRb)Ra，其中Ra为烷基或环烷基且Rb为氢、氰基或烷基。在进一步的实施方案中，Ra为任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基。氟取代的C1-C4烷基的合适的例子包括但不限于—CH2F、—CHF2、—CF3、—CH2CF3、—CH2CHF2、—CH2CH2F、—CHFCH3和—CF2CH3。
在一些实施方案中，R4为—S(＝O)2—N(Ra)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基，且至少一个Ra为氢。在进一步的实施方案中，两个Ra均为氢。在另一个进一步的实施方案中，一个Ra为氢而另一个Ra为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在一些实施方案中，R5为氢或烷基。在另一些实施方案中，R5为烷基。在进一步的实施方案中，R5为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R8为羟基。在另一些实施方案中，R8为氨基。
在一些实施方案中，R1为双环杂芳基且R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、磺酰基、亚磺酰基或亚砜亚胺基。在进一步的实施方案中，R5为氢。在更进一步的实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在一些实施方案中，R1为双环杂芳基；R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、磺酰基、亚磺酰基或亚砜亚胺基；R8为羟基或氨基；且R5为氢。在进一步的实施方案中，R8为羟基。在再进一步的实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在一些实施方案中，R1为苯基或单环杂芳基且R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、磺酰基、亚磺酰基或亚砜亚胺基。在进一步的实施方案中，R5为氢。在再进一步的实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在一些实施方案中，R1为苯基或单环杂芳基；R4为氰基、氟烷基、磺酰胺、磺酰基、亚磺酰基或亚砜亚胺基；R8为羟基或氨基；且R5为氢。在进一步的实施方案中，R8为羟基。在再进一步的实施方案中，R4选自—CN、—CF3、—S(＝O)CH3、—S(＝O)2CH3、—S(＝O)2CH2F、—S(＝O)2CHF2、—S(＝O)2CF3、—S(＝O)2NH2、—S(＝O)2NHCH3、—S(＝O)(＝NH)CH3、—S(＝O)(＝NH)CH2F、—S(＝O)(＝NH)CHF2、—S(＝O)(＝NH)CF3、—S(＝O)(＝N-CN)CH3、—S(＝O)(＝N-CN)CH2F、—S(＝O)(＝N-CN)CHF2和—S(＝O)(＝N-CN)CF3。
在一些实施方案中，R1为苯基或单环杂芳基且R8为羟基或氨基。在进一步的实施方案中，R5为氢。在另一个进一步的实施方案中，R5为烷基。在更进一步的实施方案中，R5为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R1为双环杂芳基且R8为羟基或氨基。在进一步的实施方案中，R5为氢。在另一个进一步的实施方案中，R5为烷基。在更进一步的实施方案中，R5为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，式Va-Vd中任一个的化合物具有至少约80％、至少约81％、至少约82％、至少约83％、至少约84％、至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或甚至更高的对映体过量。在一些实施方案中，式Va-Vd中任一个的化合物具有约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的对映体过量。
在另一方面，本公开内容提供了选自以下化合物的化合物或药学上可接受的盐：
使用方法
本文所述的化学实体对治疗或在制备用于治疗HIF-2α介导的疾病(包括但不限于癌症)的药物中是有用的。HIF-2α在肿瘤发生和肿瘤进展中的作用与许多人类癌症相关。HIF-2α活性与疾病之间最强的联系之一是肾细胞癌(RCC)，包括透明细胞肾细胞癌(ccRCC)(在Shen和Kaelin,Seminars in Cancer Biology 23:18–25,2013中综述)。超过百分之八十的ccRCC具有通过缺失、突变或翻译后修饰造成的有缺陷的VHL。ccRCC中有缺陷的VHL导致组成型活性的HIF-α蛋白，而无论氧水平如何。一系列在异种移植小鼠模型中采用功能获得和功能丧失方法的研究已经清楚地表明，HIF-2α是VHL的关键致癌底物(Kondo等人Cancer Cell 1:237-246,2002；Kondo等人PLoS Biology 1:439-444,2002；Maranchi等人Cancer Cell 1:247-255,2002；Zimmer等人Mol.Cancer Res 2:89–95,2004)。在这些研究中，在无VHL的肿瘤中HIF-2α的生物敲减以类似于VHL再引入的方式抑制肿瘤形成。并且，HIF-2α的过表达战胜了VHL的肿瘤抑制作用。此外，HIF-2α中致使HIF-2α抵抗PHD介导的降解的单核苷酸多态性与肾癌的风险增加有关。而且，形态学正常的肾小管细胞的免疫组化分析显示出HIF活化，从而支持其在疾病中的早期、主导的病理作用(Mandriota等人CancerCell 1:459-468,2002；Raval等人Mol.Cell.Biol.25:5675-5686,2005)。除了其在肿瘤启动中的作用外，VHL-HIF-2α轴还与ccRCC肿瘤转移相关(Vanharanta等人Nature Medicine19:50-59,2013)。对HIF-1α的遗传研究已经产生了HIF-1α在肾癌中起肿瘤抑制物作用的假说。在ccRCC中HIF-1α存在于频繁缺失的染色体上，并且HIF-1α的缺失使小鼠中的肿瘤生长增加(在Shen和Kaelin,Seminars in Cancer Biology 23:18-25,2013中综述)。总之，这些数据压倒性地支持靶向HIF-2α的药剂用于治疗ccRCC的潜在治疗效用。
VHL病是一种常染色体显性综合征，其不仅使患者易患肾癌(约70％有终生风险)，还易患血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和胰腺神经内分泌瘤。VHL病导致具有组成型活性的HIF-α蛋白(其中大部分依赖于HIF-2α活性)的肿瘤(Maher等人Eur.J.Hum.Genet.19:617-623,2011)。通过VHL病和激活突变，HIF-2α还与视网膜癌、肾上腺癌和胰腺癌相关。最近，功能获得性HIF-2α突变已在红细胞增多症和副神经节瘤伴红细胞增多症中得到鉴别(Zhuang等人NEJM 367:922-930,2012；Percy等人NEJM 358:162-168,2008；以及Percy等人Am.J.Hematol.87:439-442,2012)。值得注意的是，已证明许多已知的HIF-2α靶基因产物(例如，VEGF、PDGF和细胞周期蛋白D1)在源自肾、肝、结肠、肺以及脑的癌症中起着关键的作用。事实上，靶向一种关键的HIF-2α调控的基因产物—VEGF的疗法已得到批准用于这些癌症的治疗。
由于血管形成较差，快速生长肿瘤的瘤内环境在正常情况下是低氧的，这种条件使支持肿瘤细胞存活和增殖的HIF-α得到激活。研究已证明了HIF-2α过表达与包括星形细胞瘤、乳癌、子宫颈癌、结直肠癌、恶性胶质瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌和前列腺癌在内的多种癌症中的预后不良之间的相关性，从而提供了对HIF-2α作为这些疾病的治疗靶标的支持(在Keith等人NatureRev.Cancer 12:9-22,2012中综述)。此外，已经在包括RCC、多发性骨髓瘤、视网膜母细胞瘤、NSCLC、胰腺内分泌肿瘤、鳞状细胞癌、急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征和食管鳞状细胞癌在内的许多癌症中发现了VHL表达的外遗传灭活和由此HIF-α蛋白的组成型活化(在Nguyen等人Arch.Pharm.Res 36:252-263,2013中综述)。
具体地，已经证明HIF-2α通过控制参与增殖、铁利用和炎症的基因在APC突变的结直肠癌中起着重要作用(Xue等人Cancer Res 72:2285-2293,2012；以及Xue和Shah,Carcinogenesis 32:163-169,2013)。在肝细胞癌(HCC)中，临床前模型中HIF-2α的敲减降低了VEGF和细胞周期蛋白D1基因的体外和体内表达，从而导致细胞增殖和肿瘤生长的抑制(He等人Cancer Sci.103:528-534,2012)。此外，百分之五十的NSCLC患者具有HIF-2α蛋白的过表达，这与VEGF表达以及最重要地与较差的总存活率强烈相关。HIF-1α也在许多肺癌患者中过表达。然而，与HIF-2α相反，HIF-1α表达与降低的总存活率不相关(Giatromanolaki等人Br.J.Cancer 85:881-890,2001)。在具有不可降解的HIF-2α以及突变KRAS肿瘤的工程化小鼠中，当其与仅具有突变KRAS表达的小鼠相比时，观察到增加的肿瘤负荷和降低的存活率(Kim等人J.Clin.Invest.119:2160–2170,2009)。这项研究表明，HIF-2α有助于肺癌中肿瘤的生长和进展，并提示其与NSCLC中的临床预后的关系。此外，在小鼠模型中，HIF-2α活性与慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺癌的进展有关(Karoor等人Cancer Prev.Res.5:1061-1071,2012)。然而，在KRAS突变的小鼠模型中，HIF-2α的遗传缺失通过Scgb3a1肿瘤抑制基因的减少使肿瘤生长增加(Mazumdar等人PNAS 107:14182-14187,2010)。总体来说，这些研究表明HIF-2α与肺癌进展有关，但提示维持基础HIF-2α水平也许是有益的。还证明，HIF-2α活性在中枢神经系统癌症中至关重要(Holmquist-Mengelbier等人Cancer Cell 10:413-423,2006和Li等人Cancer Cell 15:501-513,2009)。在神经母细胞瘤的临床前动物模型中，HIF-2α敲减使肿瘤生长减少。此外，HIF-2α的高蛋白质水平与晚期的疾病、预后不良以及高VEGF水平相关。相似地，神经胶质瘤中较差的存活率与HIF-2α表达有关。并且，神经胶质瘤干细胞中HIF-2α的抑制使细胞增殖和体外存活率以及体内肿瘤启动减少。有趣的是，尽管HIF-1α在神经祖细胞和脑肿瘤干细胞中均表达，但HIF-2α仅在后者中表达。此外，神经胶质瘤存活率与HIF-2α相关但不与HIF-1α水平相关。
约50％的癌症患者接受放射治疗(单独或与其他疗法联合)。肿瘤缺氧一直以来与对放射疗法的抗性相关。因此，HIF-2α的抑制可以改善癌症/肿瘤细胞的辐射响应。Bhatt和同事表明，在肾细胞癌细胞系中，降低HIV-2α水平导致对电离辐射的敏感性增加(Bhatt等人BJU Int.102:358-363,2008)。此外，Bertout和同事证明，HIF-2α抑制通过增加的p53依赖性凋亡增强辐射的有效性(Bertout等人PNAS 106:14391-14396,2009)。
多个小组已经报道了尝试发现HIF-α活性的抑制剂。这些努力包括不可逆抑制剂、小分子、环肽和天然产物(Cardoso等人Protein Sci.21:1885-1896,2012，Miranda等人2013，Mooring等人J.Am.Chem.Soc.135:10418-10425,2011，Tan等人Cancer Res.65:605-612,2005，以及WO2013011033和WO2013057101)。也已经描述了一些间接的、非特异性的阻断HIF-α蛋白活性的方法(Zimmer等人Mole Cell 32:838-848,2008和Carew等人PLoS ONE7:e31120,2012)。这些方法的报道的分子机制包括降低的HIF-1αmRNA水平、减少的HIF-1α蛋白合成、增加的HIF-1α降解、减少的HIF亚基异二聚化、减少的HIF与DNA的结合以及降低的HIF转录活性。例如，据报道，一种抗菌剂—吖啶黄素—直接与HIF-1α和HIF-2α的PAS-B结构域结合并且阻断它们与HIF-1β的相互作用，由此阻断HIF依赖的基因转录并导致受阻的肿瘤生长和血管形成(Lee等人PNAS 106:17910-17915,2009)。此外，已报道，HIF-1α蛋白合成被多种分子阻断，包括雷帕霉素、西罗莫司、依维莫司、强心甙、微管靶向药剂(泰索帝(taxotere))以及拓扑异构酶抑制剂(拓扑替康)。诱导HIF-1α降解的药物包括HSP90抑制剂，例如17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，和抗氧化剂，如抗坏血酸盐/酯。蒽环类药物，如多柔比星和柔红霉素，与DNA结合并在培养的细胞中阻断HIF-1α和HIF-2α的结合，并且也阻断血管生成生长因子的HIF-1α依赖性表达，从而导致肿瘤生长受阻(Semenza,Trends Pharmacol.Sci.33:207-214,2012)。然而，由目前缺乏针对该转录因子的临床(或临床前)计划证明，鉴别直接干扰HIF-2α功能的选择性分子的尝试收效甚微。
德克萨斯大学西南医学中心的Kevin Gardner和Richard Bruick教授近期的工作揭示了在HIF-2α转录活性所需的、HIF-2α的选定结构域中的独特配体结合口袋。针对一个分离的HIF-2αPAS结构域(单独和在复合体中)收集的高分辨率结构数据揭示了大的内部水合腔体(280A3)—对于这一大小的蛋白质是极不寻常的(Scheuermann等人PNAS 106:450-455,2009和Key等人J.Am.Chem.Soc.,131:17647-17654,2009)。此外，已经鉴别出小分子HIF-2αPAS B结构域结合物(Rogers等人J.Med.Chem.56:1739-1747,2013)。这些配体的结合导致细胞中HIF-2α转录活性的抑制(Scheuermann等人Nat Chem Biol.9:271-276,2013)。
在一个方面，本文所述的化合物或其药物组合物作为HIF-2α的抑制剂是有用的。因此，不希望受任何特定理论的束缚，当HIF-2α的活化和/或与HIF-2α的活化或过度活化相关的一个或多个下游过程与疾病、病状或病症有关时，本文所述的化合物或药物组合物对于治疗该疾病、病状或病症或减轻其严重性是特别有用的。相应地，本发明提供了用于治疗疾病、病状或病症或减轻其严重性的方法，其中HIF-2α的活化或过度活化与该疾病状态有关。
在另一方面，本公开内容提供了用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐治疗受试者的肾细胞癌的方法。RCC是从近曲小管引起的肾癌的最常见形式之一。RCC也被称为肾上腺样瘤。最初的治疗通常是根治性或部分肾切除术，并且仍然是治愈性治疗的主流。当肿瘤被限制在肾实质中时，5年存活率为60-70％，但当转移已经蔓延时存活率大大降低。RCC通常对放疗和化疗有抗性，但某些情况下对免疫疗法有响应。靶向的癌症疗法如舒尼替尼、西罗莫司、贝伐珠单抗、阿昔替尼、帕唑帕尼、干扰素-α和索拉非尼已经改善了RCC的前景(无进展存活)，虽然它们尚未表现出改善的存活率。RCC的亚型包括但不限于透明细胞肾细胞癌、乳头状肾细胞癌和嫌色细胞肾细胞癌。
药物组合物和剂型
在施用于受试者之前，可将化合物或其药学上可接受的盐配制成药物组合物。该药物组合物可包含其他添加剂，如药学上可接受的赋形剂、载体和媒介物。合适的药学上可接受的赋形剂、载体和媒介物包括但不限于加工助剂和药物递送改性剂，例如，乙二醇、磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及其任意两种或更多种的组合。
包含化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以以含有药学上可接受的赋形剂、载体或媒介物的单位剂量的形式肠内、口服、肠胃外、舌下、直肠或局部给药。通常，该单位剂量是足以使化合物或其药学上可接受的盐达到期望的治疗效果的剂量。合适的给药方式包括口服、皮下、动脉内、肌内、腹膜内、鼻内、眼内、硬膜下、阴道、胃肠给药等。该化合物或其盐还可以作为前药施用，其中前药在所治疗的受试者体内经历转化以形成治疗活性的成分。
包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以是任何适合于预期给药目的的形式，包括例如固体或液体剂型。液体剂型可包括溶液、悬浮液、软胶囊、糖浆、酏剂或乳剂。液体载体通常用于制备溶液、悬浮液和乳液。考虑用于本发明实践中的液体载体包括，例如，水、盐水、乙二醇、丙二醇、药学上可接受的有机溶剂、药学上可接受的油或脂肪等，以及其两种或更多种的混合物。液体载体可以含有其他合适的药学上可接受的添加剂，如增溶剂、乳化剂、营养物、缓冲液、防腐剂、悬浮剂、增稠剂、粘度调节剂、稳定剂等。合适的有机溶剂包括，例如，一元醇如乙醇和多元醇如乙二醇。合适的油包括，例如，大豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉籽油、葵花油等。对于肠胃外给药，载体还可以是油酯，如肉豆蔻酸异丙酯等。本发明的组合物还可以是纳米颗粒、微粒、微胶囊、脂质体封装物等形式，以及其任意两种或更多种的组合。用于口服给药的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这类剂型还可包含除惰性稀释剂外的其他物质，例如，润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。此外还可制备具有肠溶衣的片剂和丸剂。
在固体剂型的情况下，可使用的本文所述化合物的每日剂量的实例为在约0.001mg到约2mg每千克体重、约0.001mg到约5mg每千克体重、约0.001mg到约10mg每千克体重、约0.001mg到约20mg每千克体重、约0.001mg到约50mg每千克体重、约0.001mg到约100mg每千克体重、约0.001mg到约200mg每千克体重或约0.001mg到约300mg每千克体重的剂量范围内的有效量。当口服或通过吸入给药时，每日剂量的实例是在约0.1mg到约10mg、或约0.1mg到约20mg、或约0.1mg到约30mg、或约0.1mg到约40mg、或约0.1mg到约50mg、或约0.1mg到约60mg、或约0.1mg到约70mg、或约0.1mg到约80mg、或约0.1mg到约90mg、或约0.1mg到约100mg、或约0.1mg到约200mg、或约0.1mg到约300mg、或约0.1mg到约400mg、或约0.1mg到约500mg、或约0.1mg到约600mg、或约0.1mg到约700mg、或约0.1mg到约800mg、或约0.1mg到约900mg、或约0.1mg到约1g、或约20mg到300mg、或约20mg到500mg、或约20mg到700mg、或约20mg到1000mg、或约50mg到1500mg、或约50mg到2000mg的剂量范围内的有效量。优选的固定每日剂量包括约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约12mg、约15mg、约18mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1500mg或约2000mg，独立于体重。然而，应当理解，儿科患者可能需要较小的剂量，并且根据患者疾病和病状的严重性，剂量可以变化。所述化合物将优选地每日施用一次，但可以每日施用两次、三次或四次，或者每隔一日施用，或者每周一次或两次。
当配制为液体时，本文所述的化合物的浓度可以为约0.01mg/ml到约0.1mg/ml或约0.1mg/ml到约1mg/ml，但也可以为约1mg/ml到约10mg/ml或约10mg/ml到约100mg/ml。该液体制剂可以是溶液或悬浮液。当配制为固体，例如片剂或用于吸入的粉末时，浓度(表示为化合物的重量除以总重量)将通常为约0.01％到约0.1％、约0.1％到约1％、约1％到约10％、约10％到约20％、约20％到约40％、约40％到约60％、约60％到约80％、或约80％到约100％。
本发明的化合物还可以以脂质体的形式施用。如本领域所知，脂质体通常来源于磷脂或其他脂类物质。脂质体由分散在水性介质中的单层或多层的水合液晶形成。任何能够形成脂质体的无毒的、生理学上可接受的并且可代谢的脂质均可以使用。脂质体形式的本发明组合物除了本发明的化合物之外还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，天然和合成的均可。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott,Ed.,“Methods in Cell Biology”,Volume XIV,ISBN:978-0-12-564114-2,Academic Press,New York,N.W.,p.33(1976)以及Medina,Zhu和Kairemo,“Targetedliposomal drug delivery in cancer”,Current Pharm.Des.10:2981-2989,2004。其他关于药物配制和给药的信息见“Remington:The Science and Practice of Pharmacy,”Lippincott Williams和Wilkins,Philadelphia,ISBN-10:0781746736,第21版(2005)。
制备方法
本文公开的化合物可通过下述路线制备。本文所使用的材料是可商购的或者通过本领域公知的合成方法制备。这些方案不限于所列出的化合物或任何特定的取代基，其被用于说明的目的。尽管在方案1-12中描述并绘出了多个步骤，但在一些情况下这些步骤可以以与所示的顺序不同的顺序进行。可以对这些合成反应方案进行多种修改，并且这些修改对于已参考包含在本申请中的公开内容的本领域技术人员来说是提示性的。每个方案中的编号或R基团不一定与权利要求书或其他方案或表格的编号或R基团相对应。
方案1
在一些实施方案中，式1-9的化合物根据方案1中概括的步骤制备。合成从苯酚1-1开始。1-1与氯化物1-2(其中R1和R2独立地为烷基)的反应产生中间物1-3。该反应可在碱的存在下在合适的有机溶剂中进行。用于该反应的合适的碱包括但不限于有机碱，例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，以及无机碱，例如氢氧化钠、碳酸铯、碳酸氢铯、碳酸钠和碳酸钾。然后使化合物1-3经历重排反应以产生化合物1-4。为了重排的发生可能需要升高的温度。温度可以在100℃到300℃的范围内。在一些实施方案中，温度在180℃到240℃的范围内。化合物1-4的水解产生苯硫醇1-5，将苯硫醇1-5烷基化以产生化合物1-6。可以引入多种烷基。在一些实施方案中，R3为C1-C4烷基。在进一步的实施方案中，R3为C1-C4氟烷基。化合物1-6的氧化可通过本领域已知的多种方法实现，包括但不限于在NaIO4的存在下RuCl3催化的氧化、用间氯过苯甲酸(mCPBA)氧化以及用氧化。然后将1-7中的酮还原以产生醇1-8，然后醇1-8与合适的底物R4OH(其中R4为芳基或杂芳基)经历亲核芳族取代(SNAr)反应以产生式1-9的化合物。用于进行SNAr反应的温度可取决于R4OH和/或化合物1-8两者的反应性。该反应可以在室温到200℃的温度范围内进行。在一些实施方案中，温度范围为室温到60℃。在另一些实施方案中，温度范围为60℃到100℃。在另一些实施方案中，温度范围为100℃到200℃。
方案2
在另一些实施方案中，不对称地制备式1-9的化合物以产生式2-2的化合物(方案2)。例如，酮1-7的直接不对称还原(步骤A)可以化学地或酶促地实现。近期关于酮的酶还原的综述见Moore等人Acc.Chem.Res.40:1412–1419,2007。酮的化学不对称还原的实例包括但不限于Corey-Bakshi-Shibata(CBS)还原、不对称氢化和不对称转移氢化。在一些实施方案中，不对称转移氢化由钌催化。用于钌催化的转移氢化的方法和催化剂的实例见美国专利6,184,381和6,887,820。用于不对称转移氢化的示例性催化剂包括但不限于下列物质(以R,R构型示出)：
不对称转移氢化可在室温或低于室温下进行。在一些实施方案中，不对称转移氢化在约4℃下进行。醇产物可以具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％或甚至更高的对映体过量。本领域技术人员应当很好地理解，改变催化剂构型将导致具有相反构型的产物。手性醇2-1可以与合适的底物例如苯酚偶合，以在对映体过量没有显著损失的情况下产生式2-2的化合物。在2-2的偶合步骤中对映体过量(ee)的损失可以少于约1％、少于约2％、少于约3％、少于约4％、少于约5％、少于约6％或少于约8％。
方案3
在一些实施方案中，式3-6的化合物根据方案3制备。将1-7中的酮保护为缩酮，以产生化合物3-1，其中R4和R5中的每一个均独立地为烷基基团。此外，R4和R5可以任选地相连以形成环状缩酮。缩酮3-1的示例性结构包括但不限于以下物质：
缩酮3-1和合适的底物R1OH(其中R1为芳基或杂芳基)可经历亲核芳族取代反应(SNAr)以产生联芳基醚3-2。与方案1的步骤G中描述的SNAr反应相似，该反应温度可取决于缩酮3-1和/或R1OH的反应性。在3-2中的缩酮脱保护后，所得的酮3-3与胺缩合以形成亚胺3-4，其中R6为烷基。3-4中的亚胺官能团可以以E、Z异构体的混合物存在。3-4的氟化可通过氟化试剂例如1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸酯实现，以在酸水解后产生二氟酮3-5。最后，用氢化物供体将3-5中的酮还原产生式3-6的化合物。
方案4
相似地，式4-1的化合物可以通过如方案2中概括的不对称还原以不对称的方式制备。在一些实施方案中，不对称还原产生具有至少约80％、至少约81％、至少约82％、至少约83％、至少约84％、至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或甚至更高的对映体过量的式4-1化合物。式2-2和4-1的化合物的对映体过量可以通过手性HPLC或Mosher酯分析来确定。通过Mosher酯确定ee见Hoye等人NaturalProtocol，2:2451,2007。
方案5
备选地，式4-1的化合物根据方案5制备。对5-1中的酮进行氟化以产生单氟酮5-2，然后将单氟酮5-2转化为硅烷基烯醇醚，例如，TBS烯醇醚5-3。还可使用其他硅烷基保护基团，例如，三异丙基硅烷基或二苯基-叔丁基硅烷基。将所得的烯醇醚进一步氟化以产生二氟酮5-4，二氟酮5-4经历不对称还原，如本文所述的不对称转移氢化，以产生手性醇5-5。保护羟基部分、随后SNAr反应并然后脱保护产生式4-1的化合物。
方案6
备选地，式3-6的化合物根据方案6制备。用氢氧根来源处理芳基氟3-1产生苯酚6-1。合适的氢氧根来源包括但不限于氢氧化钠和氢氧化钾。用于该反应的合适的溶剂包括但不限于DMSO、DMA、DMF或EtOH。苯酚6-1可以通过SNAr反应与芳基或杂芳基卤化物反应，以产生联芳基醚3-2，联芳基醚3-2可以如方案3中所述转化为式3-6的化合物。
方案7
式7-3和7-4的化合物可根据方案7制备。例如，NH2R3与二氟酮7-1(其中R1为芳基或杂芳基且R2为芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、杂环或环烷基)的缩合产生中间体7-2。在一些实施方案中，R3为手性辅基。示例性的手性辅基包括但不限于以下基团：
及其对映体。中间体7-2的氢化物还原产生7-3。在该阶段，在合适的条件(例如，氢化或酸处理)下手性辅基可以断开，以产生手性仲胺。在另一些实施方案中，当期望得到式7-3的化合物(其中R3不是氢)时，将不对称氢化或不对称转移氢化应用于中间体7-2，以产生式7-3的化合物。不对称氢化和不对称转移氢化的综述见waoOjima ed.Catalytic Asymmetric Synthesis,Wiley-VCH,Inc.,2000,ISBN 0-471-29805-0。
方案8
在一些实施方案中，式8-2的化合物根据方案8制备。例如，对式3-3的酮进行单氟化以产生式8-1的单氟酮。可在存在或不存在碱的情况下，通过多种氟化试剂，例如，N-氟-邻苯二磺酰亚胺、乙酰基次氟酸酯、或N-氟苯磺酰亚胺实现单氟化。将式8-1的化合物还原，以产生式8-2的化合物。在一些情况下，该还原是高度非对映选择性的，以产生具有大于80％、大于82％、大于84％、大于86％、大于88％、大于90％、大于92％、大于94％、大于96％或者甚至大于96％的非对映选择性的式8-2化合物。在一些情况下，该还原是高度对映选择性的，以产生具有大于80％、大于82％、大于84％、大于86％、大于88％、大于90％、大于92％、大于94％、大于96％或者甚至大于96％的对映选择性的式8-2化合物。实现高对映选择性的还原条件包括但不限于如本文所述的不对称转移氢化和酶还原。
方案9
在一些实施方案中，式9-6的化合物根据方案9制备，其中R4为氢、烷基或氟代。可以用例如酰基或甲氧基甲基醚(MOM)保护式9-1的化合物中的羟基基团，以产生式9-2的化合物。可在自由基引发剂例如2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)或过氧化苯甲酰的存在下，通过溴源(例如，N-溴代琥珀酰亚胺)进行步骤B中的苄型溴化。可在银盐例如Ag2CO3、AgClO4或AgBF4的存在下，在包含水的溶剂中用羟基基团替换式9-3的化合物中的溴。最后，对式9-4中的羟基基团进行氟化，随后脱保护，产生式9-6的化合物。在一些情况下，可采用直接的苄型氧化将式9-2的化合物转化为式9-4的化合物，从而绕过中间体溴化步骤。
方案10
在一些实施方案中，式10-7的化合物根据方案10制备。例如，可通过依照如方案9中概括的相似顺序，从式3-2的化合物制备式10-3的化合物。进一步的官能团操作产生通式10-7的化合物。
方案11
备选地，将式10-3的化合物脱保护以产生二酮11-1，将二酮11-1氟化产生二氟二酮11-2。11-2的不对称还原产生二醇11-2。在一些实施方案中，一个羟基基团被选择性地氟化以产生式10-7的化合物。
方案12
备选地，式10-7的化合物根据方案12制备。例如，将二氟酮12-2还原以产生羟基酮12-3。在如本文所述的通过Ru催化的转移氢化条件下，该还原可以是对映选择性的。可用烷基硫醇选择性地置换一个芳基氟，以产生式12-4的化合物。氧化、氟化、随后亲核芳族取代反应产生式10-7的化合物。
方案13
在一些实施方案中，式13-4的化合物根据方案13制备。在合适的溶剂如乙腈中，用H2N-R3和氧化剂(例如，二乙酰氧基碘苯或二特戊酰氧基碘苯)处理芳基硫化物13-1，以获得芳基亚磺酰亚胺13-2。在一些实施方案中，对于带有氟烷基R2取代基的式13-1的化合物，醋酸铑(II)或Rh2(esp)2催化剂和氧化镁的存在是有帮助的。可在合适的溶剂如水、乙腈和四氯化碳的混合物中，用催化性的氯化钌(III)和高碘酸钠实现芳基亚磺酰亚胺13-2到取代的亚砜亚胺13-3的氧化。然后，与方案3和4中所述相似地对取代的亚砜亚胺13-3进行操作，以得到作为非对映体混合物的式13-4的亚砜亚胺。该非对映体可通过柱色谱法分离。
实验
以下实施例的目的是纯粹示例性的，并且绝不应被认为是限制性的。就所使用的数字(例如，量、温度等)而言，我们已经努力确保准确性，但一些实验误差和偏差应该被考虑在内。
中间体和示例化合物的1H和19F NMR分析在Agilent Technologies 400/54磁体系统(在399.85MHz或376.24MHz下运行)上进行。从默认的实验设置选择3.2版Vnmrj软件脉冲序列。采用TMS作为内部标准来设置参考频率。如在个别实施例中所示的采用典型的氘化溶剂。
中间体和示例化合物的LCMS分析在与Agilent Technologies 6150 QuadrapoleLC/MS检测器耦合的Agilent Technologies 1200 Series HPLC系统上进行。根据在220和254nm处的UV吸光度来检测分析物。通过正和负模式的质谱法(110–800amuz扫描范围，API-ES离子化)对分析物离子进行检测。长HPLC法在Kinetex 2.6μm C1830x3.00mm柱上运行。该柱温设置为40℃。在220和254nm处检测UV吸收。将样品在约1:1(v/v)乙腈：水混合物中制备为溶液。流速为约0.80mL/分钟。洗脱溶剂为各自含0.1％甲酸的乙腈和水。在典型的运行中，进行了经过12分钟的从5％乙腈和95％水开始并以95％乙腈和5％水结束的线性梯度。在每次运行结束时，用95％乙腈和5％水将柱子洗涤2分钟。
对映体过量通过Mosher酯分析或手性HPLC确定。手性HPLC分析在AgilentTechnologies 1200 Series HPLC系统上进行。根据在220和254nm处的UV吸光度来检测分析物。该分析方法的详细说明如下：
柱子：5u Cellulose-4 5.0μm150x4.60mm
流速：1.5mL/min
流动相A：含0.1％甲酸的水
流动相B：含0.1％甲酸的乙腈
强洗针液：90％乙腈，10％水
弱洗针液：10％水，90％乙腈
注入体积：2μL
柱温：40℃
自动进样器温度：室温
运行时间：5.0min
梯度：60％流动相A和40％流动相B
使用运行Biotage Isolera One 2.0.6软件的Biotage Isolera One自动化系统(Biotage LLC，Charlotte，NC)进行常规色谱纯化。流速为对使用中的特定柱子指定的默认值。在不同大小的KP-C18-HS Flash+柱子(Biotage LLC)上使用水和乙腈的洗脱梯度进行反相色谱法。典型的上样为按重量计粗样品：RP SiO2在1：50到1：1000之间。使用不同溶剂(例如己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、丙酮、氯仿、MTBE等)的洗脱梯度进行正相色谱法。柱子为含有不同大小的KP-SIL或SNAP Ultra(25μm球形颗粒)的SNAP柱(Biotage LLC)。典型的上样为按重量计粗样品：SiO2在1：10到1：150之间。
化合物名称用ChemBioDraw ultra 13.0.0.3015或OpenEye ScientificSoftware的mol2nam应用生成。
实施例1
(R)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合 物1)
步骤A：O-(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)-N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯的制备：将4-氟-7-羟基-茚满-1-酮(17.0g，102mmol)、DMF(340mL)、N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯(37.9g，307mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(34.4g，307mmol)的混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物倒入冷水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。使所得固体从1:1己烷:EtOAc(240mL)中重结晶以得到呈白色固体的O-(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)-N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(12.0g)。将母液浓缩并通过硅胶快速色谱法(在二氯甲烷中的0-1％EtOAc)纯化以得到固体，该固体与4:1己烷:EtOAc一起研磨，以得到另外的O-(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)-N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(6.9g，合并产率18.9g，73％)。LCMS ESI(+)m/z 254(M+H)。
步骤B：S-(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)-N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯的制备：在氮气下，将O-(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)-N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(18.9g，74.6mmol)和二苯醚(200mL)的混合物在220℃下加热30分钟。冷却后，将反应混合物用己烷稀释。使混合物通过短硅胶垫(用己烷洗脱)以去除二苯醚。用EtOAc进一步洗脱得到粗产物，将该粗产物通过硅胶快速色谱法(15-40％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈固体的S-(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)-N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(18.0g，95％)。LCMS ESI(+)m/z 254(M+H)。
步骤C：4-氟-7-硫基-茚满-1-酮的制备：将S-(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)-N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(25.0g，98.7mmol)、95％乙醇(490mL)和3N NaOH(173mL，691mmol)的搅拌混合物在氮气下回流加热30分钟。冷却后，使用冰浴将反应混合物冷却至0℃。逐滴添加3N HCl以调节pH至4-5。减压蒸发大部分的乙醇。通过过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤并干燥，以得到4-氟-7-硫基-茚满-1-酮(17.0g，95％)，其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤D：7-(二氟甲基硫基)-4-氟-茚满-1-酮的制备：向搅拌的4-氟-7-硫基-茚满-1-酮(来自步骤C的粗产物，17.0g，93.3mmol)的乙腈(490mL)溶液中添加KOH(104.7g，1866mmol)的水(490mL)溶液。将反应混合物用氮气吹扫随后冷却至-78℃。将溴二氟甲基膦酸二乙酯(33.2mL，187mmol)一次性全部加入。使所得混合物升温至环境温度并并剧烈搅拌2小时。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物经由通过短硅胶垫(用在己烷中的10％EtOAc洗脱)纯化，以得到7-(二氟甲基硫基)-4-氟-茚满-1-酮(18.3g，84％)，其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS ESI(+)m/z 233(M+H)。
步骤E：7-((二氟甲基)磺酰基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：将高碘酸钠(41.9g，196mmol)一次性全部添加至在乙腈(392mL)/四氯化碳(392mL)/水(392mL)中的7-(二氟甲基硫基)-4-氟-茚满-1-酮(18.2g，78.4mmol)和氯化钌(III)(0.41g，2.0mmol)中。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时。通过经Celite过滤移出固体并将固体用CH2Cl2漂洗。分离有机层。用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。使粗产物通过短硅胶垫(用30％EtOAc/己烷洗脱)以得到呈白色固体的7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-茚满-1-酮(18.8g，91％)。LCMS ESI(+)m/z 265(M+H)。
步骤F：(1R)-7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-茚满-1-醇的制备：向梨形烧瓶中装入7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-茚满-1-酮(992mg，3.75mmol)、甲酸(0.178mL，4.69mmol)、三乙胺(0.576mL，4.13mmol)和二氯甲烷(25mL)。将反应混合物用氮气反填充。一次性加入RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](48mg，0.08mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物。将残余物通过硅胶快速色谱法(在己烷中的5-20％EtOAc)纯化，以得到呈固体的(1R)-7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-茚满-1-醇(990mg，99％)。通过对相应的Mosher酯的19F NMR分析确定ee为98％。LCMS ESI(+)m/z 267(M+H)；ESI(-)m/z 311(M-H+46)。
步骤G：(R)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 醇(化合物1)的制备：用NaHCO3(37mg，0.45mmol)处理在环境温度下的3-氯-5-氟-苯酚(24mg，0.17mmol)和(1R)-7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-茚满-1-醇(40mg，0.15mmol)在NMP(1mL)中的溶液。在氮气下将反应混合物在90℃下搅拌4小时。冷却后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过C18反相快速色谱法(Biotage Isolera One单元，C18Flash 12+M柱，10-60％CH3CN/水)纯化，以得到化合物1(25mg，42％)。通过对相应的Mosher酯的19F NMR分析确定ee为98％。LCMS ESI(+)m/z 393(M+H)；ESI(-)m/z 437,439(M-H+46)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,1H),7.00-6.89(m,3H),6.73-6.71(m,1H),6.35(t,1H),5.66-5.65(m,1H),3.19-3.13(m,2H),2.96-2.90(m,1H),2.50-2.40(m,1H),2.30-2.24(m,1H)。
4-氟-7-硫基-茚满-1-酮的替代合成：
步骤A：将(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)三氟甲磺酸酯(237.0mg，0.79mmol)和Xantphos(50.6mg，0.09mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3mL)中的溶液用氮气吹扫3min。随后在连续的氮流下依次用S-硫代乙酸钾(136.1mg，1.19mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(36.4mg，0.04mmol)处理反应混合物。将容器密封并加热至100℃持续4小时。过滤反应混合物以采用CH2Cl2作为漂洗液除去不溶物。将滤液浓缩并通过使用10％-30％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法进行纯化，以得到S-(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)硫代乙酸酯(99mg，0.44mmol，46％产率)。LCMS ESI(+)m/z 225(M+H)。
步骤B：向包含溶解于4.4mL脱气的THF(用氮气吹扫5min)中的S-(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)硫代乙酸酯(99.0mg，0.4400mmol)的圆底烧瓶中添加氢氧化铵(620μL，4.45mmol)。在氮气气氛下将所得反应混合物搅拌40分钟。TLC指示起始物质的消耗并且LCMS鉴定所需产物。将反应混合物浓缩以除去过量的THF，随后倒入1mL的1M NaOH和15mL水中并用2x20mL的CH2Cl2漂洗。将剩余的水相用10mL的1M HCl酸化并用3x20mL的CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。在不经进一步纯化下使用该产物以得到4-氟-7-硫基-茚满-1-酮(44mg，0.24mmol，55％产率)。
实施例2
(R)-7-((二氟甲基)磺酰基)-4-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合 物2)：如实施例1所述类似地制备，在步骤G中使用3,5-二氟-苯酚代替3-氯-5-氟-苯酚。LCMS ESI(+)m/z 377(M+H)；ESI(-)m/z 421(M-H+46)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,1H),6.96(d,1H),6.73-6.68(m,1H),6.62-6.61(m,2H),6.36(t,1H),5.66-5.65(m,1H),3.22-3.10(m,2H),2.96-2.90(m,1H),2.50-2.40(m,1H),2.29-2.24(m,1H)。
实施例3
(R)-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇 (化合物3)：如实施例1所述类似地制备，在步骤G中使用5-氯吡啶-3-醇代替3-氯-5-氟-苯酚。LCMS ESI(+)m/z 376,378(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(s,1H),8.36(s,1H),7.81(d,1H),7.44-7.43(m,1H),6.89(d,1H),6.36(t,1H),5.67-5.66(m,1H),3.23-3.16(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.32-2.25(m,1H)。
实施例4
(R)-5-((7-((二氟甲基)磺酰基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)烟腈(化 合物4)：如实施例1所述类似地制备，在步骤G中使用5-羟基烟腈代替3-氯-5-氟-苯酚。LCMSESI(+)m/z 367(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.66(s,1H),7.86(d,1H),7.65-7.64(m,1H),6.93(d,1H),6.38(t,1H),5.71-5.65(m,1H),3.20-3.16(m,2H),2.96-2.90(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.37-2.24(m,1H)。
实施例5
(R)-7-((二氟甲基)磺酰基)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇 (化合物5)：如实施例1所述类似地制备，在步骤G中使用5-氟吡啶-3-醇代替3-氯-5-氟-苯酚。LCMS ESI(+)m/z 360(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(s,1H),8.32(s,1H),7.82(d,1H),7.22-7.17(m,1H),6.92(d,1H),6.37(t,1H),5.70-5.60(m,1H),3.23-3.18(m,2H),2.99-2.97(m,1H),2.54-2.40(m,1H),2.34-2.22(m,1H)。
实施例6
(R)-7-((二氟甲基)磺酰基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇 (化合物6)：如实施例1所述类似地制备，在步骤G中使用3-氟-5-甲氧基苯酚代替3-氯-5-氟-苯酚。LCMS ESI(-)m/z 433(M-H+46)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(d,1H),6.91(d,1H),6.54-6.50(m,1H),6.42-6.38(m,2H),6.39(t,1H),5.67-5.63(m,1H),3.80(s,3H),3.23-3.15(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.50-2.45(m,1H),2.30-2.23(m,1H)。
实施例7
步骤A：7-((二氟甲基)磺酰基)-4-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的制备：向室温下的7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-3-甲基-茚满-1-酮(55mg，0.2mmol，如实施例1所述类似地制备，在步骤A中使用4-氟-7-羟基-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮代替4-氟-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮)的甲醇(5mL)溶液中分批添加硼氢化钠(15mg，0.4mmol)。将反应在室温下搅拌直到通过TLC分析确定起始物质消失。将反应混合物用盐水稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用于下一步而无需进一步纯化。
步骤B：在N2下，将7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-3-甲基-茚满-1-醇(55mg，0.2mmol，来自步骤A的粗品)、3-氯-5-氟-苯酚(57mg，0.39mmol)和碳酸氢铯(76mg，0.39mmol)在1-甲基-2-吡啶酮(2mL)中的混合物在90℃下加热1小时。LCMS指示反应混合物中产物和起始物质均存在。将烧瓶重新密封并在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用盐水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过采用EtOAc/己烷(10％)的制备型TLC随后通过采用水/乙腈(10％至90％)的反相柱色谱法纯化，得到外消旋化合物7a(2.4mg，3％来自步骤A)和外消旋化合物7b(0.7mg，1％来自步骤A)。LCMS ESI(+)m/z 254(M+H)。7a的表征:LCMS ESI(+)m/z 429,431(M+Na)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,1H),7.01-6.98(m,1H),6.91-6.89(m,2H),6.75-6.71(m,1H),6.34(t,1H),5.58-5.53(m,1H),3.48-3.40(m,1H),3.22(d,1H),2.66-2.59(m,1),1.98-1.93(m,1H),1.46(d,3H)。7b的表征:LCMS ESI(+)m/z 429,431(M+Na)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,1H),7.01-6.97(m,1H),6.92(d,1H),6.89-6.88(m,1H),6.73-6.69(m,1H),6.38(t,1H),5.70-5.67(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.25(d,1H),2.47-2.41(m,1H),2.14-2.06(m,1H),1.36(d,3H)。
实施例8
步骤A：7-((二氟甲基)磺酰基)-4-氟-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](化 合物8)的制备：使7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-茚满-1-酮(114mg，0.43mmol)、乙二醇(4mL，0.43mmol)、对甲苯磺酸一水合物(4mg，0.02mmol)和甲苯(20mL)的混合物回流，其中使用Dean-Stark分水器共沸去除H2O。通过LCMS监测反应并两次添加乙二醇(每次4mL)。在回流约6小时后，LCMS指示约50％转化。将混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过C18反相快速色谱法(BiotageIsolera One单元，10-50％CH3CN/水)纯化，以实现起始物质和产物的不完全分离。将含有起始物质和产物的级分合并并用于一个步骤。LCMS ESI(+)m/z 309(M+H)。
步骤B：4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1, 3]二氧戊环]的制备。使用7-((二氟甲基)磺酰基)-4-氟-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]代替7-((二氟甲基)磺酰基)-4-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇，类似于实施例7的步骤B进行制备。LCMS ESI(+)m/z 435/437(M+H)。
步骤C：4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-(二氟甲基磺酰基)茚满-1-酮的制备：向室温下的4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](5mg，0.012mmol)的丙酮(1mL)溶液中添加对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS，3个小晶体)和水(0.2mL)。将反应在85℃下在密封管中加热1小时。LCMS指示产物:起始物质的约1:1混合物的清洁反应。添加另外的4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](45mg)的丙酮(3mL)溶液，随后添加PPTS(20mg，0.08mmol)和水(0.3mL)。将反应混合物在90℃下加热4小时，浓缩，并通过C18反相快速色谱法(BiotageIsolera One单元，10-90％CH3CN/水)纯化，以得到4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-(二氟甲基磺酰基)茚满-1-酮(42mg，0.11mmol，94％产率)。LCMS ESI(+)m/z 391/393(M+H)。
步骤D：(E,Z)-N-丁基-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-亚胺的制备：在氮气下，将4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-(二氟甲基磺酰基)茚满-1-酮(42mg，0.11mmol)、分子筛(300mg，0.11mmol)、三氟乙酸(5滴)和丁烷-1-胺(840mg，11.5mmol)在苯(1.2mL)中的混合物在密封管中在80℃下加热2小时。通过1HNMR分析确定反应未完全。将反应混合物转移至圆底烧瓶。添加另外的苯(20mL)和丁烷-1-胺(0.5mL)。使反应混合物回流，其中使用Dean-Stark分水器共沸除水。一个小时后，添加另外的苯(10mL)和丁烷-1-胺(0.5mL)。再次重复该程序。在回流另外两个小时后，将反应混合物浓缩随后溶解于叔丁基乙基醚。将有机层用饱和NaHCO3水溶液随后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗亚胺(E,Z)-N-丁基-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚胺用于下一步而无需进一步纯化。
步骤E：4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-(二氟甲基磺酰基)-2,2-二氟-茚满-1-酮的制备：在N2下，将(E,Z)-N-丁基-4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-(二氟甲基磺酰基)茚满-1-亚胺(48mg，0.11mmol，来自步骤D的粗品)、硫酸钠(200mg，0.11mmol)和(95mg，0.27mmol)在无水乙腈(10mL)中的混合物在85℃下加热4小时。在将反应混合物冷却至室温后，添加HCl(37％，1mL)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，并浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物用于下一步而无需进一步纯化。LCMS ESI(+)m/z 444/446(M+NH4)。
步骤F：4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-(二氟甲基磺酰基)-2,2-二氟-茚满-1-醇(化合 物8)的制备：向4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-(二氟甲基磺酰基)-2,2-二氟-茚满-1-酮(来自步骤E的粗品)的甲醇(4mL)溶液中添加硼氢化钠(100mg，2.64mmol)。将反应在室温下搅拌20分钟。将反应混合物倒入盐水中，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过采用EtOAc/己烷(15％)的制备型TLC纯化两次，以得到化合物8(14mg，30％来自步骤E)。LCMS ESI(+)m/z 429,431(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,1H),7.06-7.03(m,1H),6.98(d,1H),6.94-6.92(m,1H),6.78-6.74(m,1H),6.42(t,1H),5.50(d,1H),3.61-3.43(m,2H),3.24(s,1H)。
实施例9
7-(二氟甲基磺酰基)-4-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-茚满-1-醇(化合物9)：如实施例8中用于化合物8的程序类似地制备。LCMS ESI(+)m/z 413(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,1H),7.01(d,1H),6.80-6.73(m,1H),6.70-6.63(m,2H),6.43(t,1H),5.50(m,1H),3.60-3.43(m,2H),3.30(d,1H)。
实施例10
7-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(二氟甲基磺酰基)茚满-1-醇(化合物10)
步骤A：4-溴-7-(3-氯-5-氟-苯氧基)茚满-1-酮的制备：将4-溴-7-氟-茚满-1-酮(50mg，0.22mmol)、3-氯-5-氟-苯酚(48mg，0.33mmol)和碳酸氢铯(50.8mg，0.26mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)中的混合物在100℃下加热2小时。LCMS指示约40％转化。将反应混合物在110℃下加热另外2小时并直接通过C18反相快速色谱法(Biotage Isolera One单元，10-80％CH3CN/水)纯化，以得到4-溴-7-(3-氯-5-氟-苯氧基)茚满-1-酮(27mg，0.08mmol，35％产率)。LCMS ESI(+)m/z 355,357,359(M+H)。
步骤B：S-[7-(3-氯-5-氟-苯氧基)-1-氧代-茚满-4-基]硫代乙酸酯的制备：在N2下，将4-溴-7-(3-氯-5-氟-苯氧基)茚满-1-酮(22mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(2.8mg)、xantphos(3.58mg，0.01mmol)和S-硫代乙酸钾(17.7mg，0.15mmol)的混合物在微波中在150℃下加热30分钟。将反应混合物减压浓缩并通过采用EtOAc/己烷(0％至30％)的快速色谱法纯化，以得到S-[7-(3-氯-5-氟-苯氧基)-1-氧代-茚满-4-基]硫代乙酸酯(8.3mg，0.02mmol，38％产率)。LCMS ESI(+)m/z 351,353(M+H)。
步骤C：7-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-硫基-茚满-1-酮的制备：向在室温和氮气下的S-[7-(3-氯-5-氟-苯氧基)-1-氧代-茚满-4-基]硫代乙酸酯(8.3mg，0.02mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中添加氢氧化铵(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时随后进行浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并用1N HCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物用于下一步而无需进一步纯化。LCMS ESI(-)m/z 307,309(M-H)。
步骤D：7-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(二氟甲基硫基)茚满-1-酮的制备：向-5℃下的KOH(13.27mg，0.24mmol)和7-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-硫基-茚满-1-酮(7.3mg，0.02mmol)在水(0.4mL)和乙腈(1.5mL)混合物中的混合物中添加溴二氟甲基膦酸二乙酯(0.01mL，0.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用盐水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过采用EtOAc/己烷(0％至40％)的快速柱色谱法纯化，以得到7-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(二氟甲基硫基)茚满-1-酮(3.5mg，0.01mmol，41％产率)。LCMS ESI(+)m/z 359,361(M+H)。
步骤E：7-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(二氟甲基磺酰基)茚满-1-酮的制备：将7-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(二氟甲基硫基)茚满-1-酮(3.5mg，0.01mmol)、三氯化钌(0.1mg)和高碘酸钠(6.3mg，0.03mmol)在乙腈(1mL)、四氯化碳(1mL)和水(2mL)混合物中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用盐水稀释，用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过采用EtOAc/己烷(0％至60％)的快速柱色谱法纯化，以得到7-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(二氟甲基硫基)茚满-1-酮(3.5mg，0.01mmol，定量)。LCMS ESI(+)m/z 391,393(M+H)。
步骤F：7-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(二氟甲基磺酰基)茚满-1-醇(化合物10)的制备：向室温下的7-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(二氟甲基磺酰基)茚满-1-酮(4mg，0.01mmol)的甲醇(1mL)溶液中分批添加硼氢化钠(10mg，0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并直接通过采用EtOAc/己烷(35％)的制备型TLC纯化，以得到化合物10(2.8mg，0.007mmol，70％产率)。LCMS ESI(+)m/z 375,377(M-OH)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,1H),7.04-7.00(m,1H),6.97-6.95(m,1H),6.84-6.77(m,2H),6.18(t,1H),5.58-5.53(m,1H),3.59-3.50(m,1H),3.34-3.26(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.31(d,1H),2.21-2.13(m,1H)。
实施例11
3-[7-(二氟甲基磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(化合物 11)：如用于化合物8的程序类似地制备。LCMS ESI(+)m/z 437(M+NH4)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,1H),7.33-7.29(m,1H),7.23-7.21(m,1H),7.13-7.09(m,1H),7.00(d,1H),6.43(t,1H),5.51(d,1H),3.60-3.43(m,2H),3.30(br s,1H)。
实施例12
1-烯丙基-7-(二氟甲基磺酰基)-4-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-茚满-1-醇(化 合物12)：将7-(二氟甲基磺酰基)-4-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-茚满-1-酮(与实施例8中的程序类似地制备，24mg，0.06mmol)、3-碘丙-1-烯(0.05mL，0.58mmol)和铟(67mg，0.58mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1:1水/盐水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过采用EtOAc/己烷(30％)的快速柱色谱法纯化，以得到化合物12(9.7mg，0.02mmol，37％产率)。LCMS ESI(-)m/z 451(M-H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,1H),6.97(d,1H),6.82-6.55(m,4H),5.76-5.64(m,1H),5.35-5.26(m,2H),3.54-3.44(m,2H),3.31-3.18(m,1H),3.06-2.96(m,2H)。
实施例13
3-[7-(二氟甲基磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈 (化合物13)：向室温下的3-[7-(二氟甲基磺酰基)-2,2-二氟-1-氧代-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(4.8mg，0.01mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中添加二甲基锌(0.01mL，0.01mmol)。将反应加热至80℃持续1小时。将反应混合物直接通过采用EtOAc/己烷(30％)的制备型TLC进行纯化，以得到化合物13(2.1mg，0.005mmol，42％产率)。LCMS ESI(+)m/z 451(M+NH4)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.0(d,1H),7.33-7.30(m,1H),7.23-7.21(m,1H),7.13-7.09(m,1H),6.92(d,1H),6.62(m,1H),3.58-3.49(m,2H),3.34-3.20(m,1H),1.84-1.82(m,3H)。
实施例14
2-[7-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-茚满-4-基]磺酰基乙腈(化合物14)
步骤A：2-(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)硫基乙腈的制备：将4-氟-7-硫基-茚满-1-酮(按照实施例1的步骤C由1g的S-(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)-N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯制备)、碳酸钠(1g，9.43mmol)和溴乙腈(719.7mg，6mmol)的混合物在60℃下加热过夜。将反应混合物减压浓缩。将残余物通过采用EtOAc/己烷(0％至30％)的快速柱色谱法纯化，以得到980mg呈棕色固体的2-(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)硫基乙腈(定量产率)。
步骤B-F：与实施例1中的程序类似地制备2-[7-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-茚满-4-基]磺酰基乙腈(化合物14)。LCMS ESI(-)m/z 364(M-H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.9(d,1H),6.97(d,1H),6.73-6.67(m 1H),6.64-6.58(m,1H),5.83-5.79(m,1H),6.57-6.53(m,1H),4.22(d,1H),3.20-3.10(m,1H),2.95-2.85(m,2H),2.60-2.50(m,1H),2.25-2.16(m,1H)。
实施例15
3-[(1S)-7-(二氟甲基磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈 (化合物15)
步骤A：3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4- 基)氧基)-5-氟苄腈的制备：在N2下，将3-氟-5-羟基-苄腈(1.33g，9.7mmol)、7'-(二氟甲基磺酰基)-4'-氟-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](1.0g，3.24mmol)和碳酸氢铯(1.26g，6.5mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.8mL)中的混合物在110℃(微波)下加热1小时5分钟。将反应重复十次。将反应混合物合并，用EtOAc稀释，并用1N NaOH洗涤两次。将合并的水层用EtOAc萃取。将EtOAc萃取物合并，并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至约100mL以得到悬浮液。将悬浮液过滤以得到呈灰白色固体的3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-基)氧基)-5-氟苄腈(6.25g)。将滤液用EtOAc稀释，用盐水洗涤(3X)，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过采用EtOAc/己烷(0％至40％)的硅胶快速柱色谱法纯化，以得到另外的呈白色固体的3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-基)氧基)-5-氟苄腈(3.3g，69％合并产率)。LCMS ESI(+)m/z 426(M+H)。
步骤B：3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟 苄腈的制备：将3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-基)氧基)-5-氟苄腈(10.9g，25.6mmol)和PPTS(667mg，2.66mmol)在丙酮(100mL)/水(15mL)中的混合物在82℃下加热5小时随后在75℃下过夜。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物过滤并用水洗涤。将获得的固体在50℃下短暂地进行真空干燥，随后与EtOAc/己烷一起研磨，以得到3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(8g)。采用EtOAc/己烷(0％至80％)对母液进行的硅胶快速柱色谱法提供了另外的3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(1.3g，合并9.3g，定量产率)。LCMS ESI(+)m/z 382(M+H)。
步骤C：(E,Z)-3-((1-(丁基亚氨基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)-5-氟苄腈的制备：使3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(1.42g，3.72mmol)、丁胺(6.0mL)和5滴三氟乙酸(约0.1mL)在苯(40mL)中的混合物回流过夜，其中使用Dean-Stark分水器去除水。将反应混合物减压浓缩，用甲基叔丁基醚稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物用于下一步而无需进一步纯化。
步骤D：3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)-5-氟苄腈的制备：将在N2下的(E,Z)-3-((1-(丁基亚氨基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(1.29g，3mmol，来自步骤C的粗品)、(2.62g，7.4mmol)和硫酸钠(4g，28.2mmol)的混合物在82℃下加热4小时。在冷却至室温后，添加浓HCl(37％，3mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟随后减压浓缩。将残余物用甲基叔丁基醚稀释，用半饱和的NaHCO3水溶液随后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并与EtOAc/己烷一起研磨，以得到呈灰白色固体的3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(0.5g)。将母液通过采用EtOAc/己烷(5％至40％)的快速柱色谱法进行纯化，以得到另外的3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(0.13g，51％合并产率)。LCMS ESI(+)m/z 418(M+H)和435(M+NH4)。
步骤E：(S)-3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)-5-氟苄腈(化合物15)的制备：在氮气下通过注射器将冰冷的RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](0.6mg)的二氯甲烷(0.2mL)溶液添加至3-[7-(二氟甲基磺酰基)-2,2-二氟-1-氧代-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(28mg，0.07mmol)、三乙胺(18.7μL，0.13mmol)和甲酸(7.6μL，0.2mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的冰冷溶液中，随后置于4℃冰箱中过夜。将反应混合物直接在采用EtOAc/己烷(40％)的制备型TLC上纯化，以得到化合物15(23.4mg，0.06mmol，83％产率)。通过对相应的Mosher酯的19F NMR分析确定ee大于95％。LCMS ESI(+)m/z 420(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,1H),7.33-6.98(m,4H),6.44(t,1H),5.51(d,1H),3.61-3.45(m,2H)。
实施例16
(S)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合 物16)：如实施例1所述类似地制备，在步骤F中使用RuCl(对伞花烃)[(S,S)-Ts-DPEN]代替RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN]。通过对相应的Mosher酯的19F NMR分析确定e.e为96％。LCMS ESI(+)m/z 393(M+H)；ESI(-)m/z 437/439(M-H+46)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,1H),7.00-6.98(m,1H),6.94(d,1H),6.89-6.88(m,1H),6.74-6.71(m,1H),6.35(t,1H),5.67-5.65(m,1H),3.21-3.13(m,2H),2.96-2.89(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.30-2.23(m,1H)。
实施例17
4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物 17)
步骤A：7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-茚满-1-醇的制备：向搅拌的7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-茚满-1-酮(110mg，0.42mmol)的甲醇(4mL)溶液中添加硼氢化钠(24mg，0.62mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。逐滴添加饱和NH4Cl水溶液。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩，以得到7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-茚满-1-醇(100mg，90％)，其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS ESI(+)m/z267(M+H)；ESI(-)m/z 311(M-H+46)。
步骤B：4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化 合物17)的制备：使用7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-茚满-1-醇代替(1R)-7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-茚满-1-醇，如实施例1步骤G所述类似地制备。LCMS ESI(+)m/z 393(M+H)；ESI(-)m/z 437,439(M-H+46)。
实施例18
4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物 18)：向搅拌的4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-(二氟甲基磺酰基)茚满-1-醇化合物17(23mg，0.06mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(37mg，0.09mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(在己烷中的5-20％EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的化合物18(20mg，87％)。LCMS ESI(+)m/z 391,393(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(d,1H),7.14(d,1H),7.12(t,1H),7.07-7.04(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.80-6.76(m,1H),3.23-3.20(m,2H),2.90-2.87(m,2H)。
实施例19
7-((二氟甲基)磺酰基)-4-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(化合物19)
步骤A：7-((二氟甲基)磺酰基)-4-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：使用(R)-7-((二氟甲基)磺酰基)-4-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物2)代替4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-(二氟甲基磺酰基)茚满-1-醇(化合物17)，如实施例18所述制备。LCMS ESI(+)m/z 375(M+H)。
步骤B：7-((二氟甲基)磺酰基)-4-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(化 合物19)的制备：将7-((二氟甲基)磺酰基)-4-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(25mg，0.07mmol)和NH4OAc(51mg，0.67mmol)在i-PrOH(0.77mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时。添加NaBH3CN(17mg，0.27mmol)。将混合物回流加热1小时。冷却后，通过添加饱和NaHCO3水溶液将反应猝灭。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(在二氯甲烷中的2-12％MeOH)纯化，以得到化合物19，通过采用在二氧杂环己烷中的4N HCl处理将化合物19转化为盐酸盐(4mg，16％产率)。LCMSESI(+)m/z 376(M+H)。游离碱的1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,1H),6.92(d,1H),6.72-6.67(m,1H),6.62(t,1H),6.63-6.59(m,2H),4.96-4.94(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.30-2.00(m,3H)。
实施例20
4-((二氟甲基)磺酰基)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚(化合物20)：向((1R)-7-(二氟甲基磺酰基)-4-(3,5-二氟苯氧基)茚满-1-醇(化合物2)(25mg，0.07mmol)、三乙基硅烷(0.13mL，0.80mmol)和EtOH(0.7mL)的混合物中添加Pd(OH)2/C(20％，负载于碳上，5mg)。将反应混合物回流加热过夜。冷却后，通过Celite过滤反应混合物。将滤液浓缩。将残余物通过C18反相快速色谱法(Biotage Isolera One单元，C18Flash 12+M柱，30-95％CH3CN/水)纯化，以得到呈白色固体的化合物20(10mg，42％)。LCMS ESI(+)m/z 361(M+H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(d,1H),6.87(d,1H),6.69-6.63(m,1H),6.60-6.55(m,2H),6.18(t,1H),3.37(t,2H),2.93(t,2H),2.20-2.17(m,2H)。
实施例21
4-((二氟甲基)磺酰基)-7-(3,5-二氟苯氧基)-1H-茚(化合物21)：将7-(二氟甲基磺酰基)-4-(3,5-二氟苯氧基)茚满-1-醇(60mg，0.16mmol)、对甲苯磺酸一水合物(9.1mg，0.05mmol)和甲苯(1.6mL)的混合物在100℃下加热5小时。冷却后，将反应混合物浓缩。将残余物通过C18反相快速色谱法(Biotage Isolera One单元，C18 Flash 12+M柱，20-60％CH3CN/水)纯化，以得到呈固体的化合物21(50mg，88％产率)。LCMS ESI(+)m/z 359(M+H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,1H),7.47-7.45(m,1H),6.93-6.90(m,2H),6.71-6.60(m,3H),6.22(t,1H),3.49-3.48(m,1H)。
实施例22
4-((二氟甲基)磺酰基)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(化合物22)
步骤A：2-((二氟甲基)磺酰基)-5-(3,5-二氟苯氧基)-1a,6a-二氢-6H-茚并[1,2- b]环氧乙烯的制备：向搅拌的4-(二氟甲基磺酰基)-7-(3,5-二氟苯氧基)-1H-茚(化合物21)(30mg，0.08mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液中添加3-氯过苯甲酸(38mg，0.17mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌40小时。随后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用20％碳酸钠洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(在己烷中的15％EtOAc)纯化，以得到2-((二氟甲基)磺酰基)-5-(3,5-二氟苯氧基)-1a,6a-二氢-6H-茚并[1,2-b]环氧乙烯(24mg，77％)。LCMS ESI(-)m/z 357(M-H-16)。
步骤B：4-((二氟甲基)磺酰基)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(化 合物22)的制备：向搅拌的2-((二氟甲基)磺酰基)-5-(3,5-二氟苯氧基)-1a,6a-二氢-6H-茚并[1,2-b]环氧乙烯(24mg，0.06mmol)的1,2-二氯乙烷(0.6mL)溶液中添加二碘锌(31mg，0.1mmol)和氰基硼氢化钠(8.1mg，0.13mmol)。将反应混合物加热至回流16小时。冷却后，通过添加1N HCl将反应猝灭。用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(在己烷中的10-30％EtOAc)纯化，以得到化合物22(7mg，29％)。LCMS ESI(-)m/z 421(M-H+46)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,1H),6.90(d,1H),6.72-6.66(m,1H),6.64-6.57(m,2H),6.19(t,1H),4.85-4.81(m,1H),3.60-3.44(m,3H),3.21-2.99(m,2H)。
实施例23
顺式-(±)7-((二氟甲基)磺酰基)-4-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1,2- 二醇(化合物23)：通过用在己烷中的50％EtOAc进一步洗脱硅胶柱，将两种二醇分离为来自实施例22步骤B的两种非对映体的混合物。将混合物通过C18反相快速色谱法(BiotageIsolera One单元，C18 Flash 12+M柱，20-50％CH3CN/水)进一步纯化，以得到呈固体的化合物23(4mg，16％)。LCMS ESI(-)m/z 437(M-H+46)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(d,1H),6.98(d,1H),6.74-6.69(m,1H),6.64-6.62(m,2H),6.36(t,1H),5.37(brs,1H),4.65-4.63(m,1H),3.45-3.39(m,2H),2.92-2.88(m,1H)。
实施例24
(7-((二氟甲基)磺酰基)-4-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲醇(化 合物24)
步骤A：7-((二氟甲基)硫基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-甲醛的制备：在0℃下，在氮气下，向搅拌的(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(103mg，0.30mmol)在无水THF(1mL)中的悬浮液中逐滴添加双(三甲基硅基)胺基锂(在THF中的1.0M溶液，0.32mL，0.32mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。逐滴添加7-(二氟甲基硫基)-4-氟-茚满-1-酮(50mg，0.22mmol)的THF(1mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时并在环境温度下过夜。添加水并使混合物在EtOAc与盐水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗品溶解于四氢呋喃(2mL)中。添加浓HCl(0.11mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，随后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(10-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到7-((二氟甲基)硫基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-甲醛(24mg，45％)。LCMS ESI(-)m/z 245(M-H)。
步骤B：(7-((二氟甲基)硫基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲醇的制备：向搅拌的7-((二氟甲基)硫基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-甲醛(24mg，0.10mmol)的MeOH(1mL)溶液中添加硼氢化钠(5.5mg，0.15mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。逐滴添加水以将反应猝灭。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(10-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到(7-((二氟甲基)硫基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲醇(17mg，70％产率)。LCMS ESI(-)m/z 247(M-H)。
步骤C：(7-((二氟甲基)磺酰基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲醇的制备：向搅拌的(7-((二氟甲基)硫基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲醇(17mg，0.07mmol)的二氯甲烷(0.7mL)溶液中添加3-氯过苯甲酸(35mg，0.21mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。通过添加饱和NaHCO3水溶液和饱和Na2S2O3水溶液将反应猝灭，随后用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(10-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到(7-((二氟甲基)磺酰基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲醇(14mg，73％)。LCMS ESI(+)m/z 281(M+H)。
步骤D：(7-((二氟甲基)磺酰基)-4-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲 醇(化合物24)的制备：使用(7-((二氟甲基)磺酰基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲醇代替(1R)-7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-茚满-1-醇，如实施例1步骤G所述类似地制备。LCMSESI(+)391m/z(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(d,1H),6.90(d,1H),6.71-6.65(m,1H),6.62-6.36(m,2H),6.23(t,1H),3.94-3.71(m,3H),2.97-2.89(m,2H),2.84(s,1H),2.40-2.22(m,2H)。
实施例25
(S)-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇(化合物25)
步骤A：3-氯-5-((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊 环]-4-基)氧基)吡啶的制备：将7-((二氟甲基)磺酰基)-4-氟-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](3.0g，9.7mmol)与5-氯吡啶-3-醇(1.89g，14.6mmol)和碳酸氢钠(2.45g，29.2mmol)合并，随后将固体悬浮于N-甲基吡咯烷酮(28.5mL)中。将混合物加热至90℃持续14小时，随后在环境温度下搅拌34小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释并分离各层。水层用乙酸乙酯洗涤，合并的有机层用水、饱和NaCl洗涤五次，经Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到米色固体(4.36g)。LCMS ESI(+)m/z(M+H)418,420。
步骤B：4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 酮的制备：将3-氯-5-((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-基)氧基)吡啶(5.07g，12.1mmol)溶解于6:1丙酮/水(100mL)中并用对甲苯磺酸吡啶盐(304mg，1.21mmol)处理。将混合物加热至82℃持续22小时，随后在环境温度下搅拌38小时。将反应混合物用另外的对甲苯磺酸吡啶盐(304mg，1.21mmol)处理并再加热至90℃持续24小时。将反应冷却并真空浓缩。将剩余的水性物质用饱和NaHCO3和乙酸乙酯处理，随后分离。将水性物质用乙酸乙酯洗涤，并将合并的有机物用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到棕褐色固体(4.25g)。LCMS ESI(+)m/z(M+H)374,376。
步骤C：N-丁基-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-亚胺的制备：将4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(4.25g，11.4mmol)悬浮于苯(250mL)中并用丁胺(45mL，454mmol)和三氟乙酸(0.44mL，5.7mmol)处理。将反应瓶通过Dean-Stark分水器加热，同时通过1H NMR监测反应。3.5小时后，将反应混合物冷却并真空浓缩，随后将残余物再溶解于MTBE和水中。分离后，将有机层用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤三次，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到棕褐色固体(4.8g)。
步骤D：4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-2,3-二氢- 1H-茚-1-酮的制备：将N-丁基-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚胺(4.8g，11.2mmol)溶解于无水乙腈(110mL)中，并用(9.9g，28mmol)和硫酸钠(16g，112mmol)处理。将混合物加热至100℃持续8小时，随后在环境温度下搅拌3小时。将混合物用浓HCl水溶液(14mL，169mmol)处理并搅拌10分钟。将混合物真空浓缩，随后将所得悬浮液用水(250mL)和乙酸乙酯稀释。分离后，将水层用乙酸乙酯洗涤两次，并将合并的有机层用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到深色半固体。将粗产物再溶解于二氯甲烷中并在SiO2上层析(用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)。收集所需物质并真空浓缩以得到米色固体(1.76g)。LCMS ESI(+)m/z(M+H)409.9/411.9。
步骤E：(S)-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-2,3- 二氢-1H-茚-1-醇(化合物25)的制备：将4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.76g，4.3mmol)溶解于二氯甲烷(46mL)中，用三乙胺(1.2mL，8.6mmol)和甲酸(0.49mL，12.9mmol)处理，随后冷却至0℃。将该溶液用固体RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](27mg，0.04mmol)处理。将均相反应混合物转移至冰箱中，并使其在4℃下静置14小时。将混合物真空浓缩并在SiO2上层析(采用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱)。层析后，将所需产物真空浓缩。将剩余的油溶解于Et2O中，真空浓缩，并在高真空下干燥以得到呈白色泡沫的化合物25(1.64g)。LCMS ESI(+)m/z(M+H)410,412。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55-8.54(m,1H),8.40-8.39(m,1H),7.91(d,1H),7.52-7.49(m,1H),6.93(d,1H),6.44(t,1H),5.53-5.49(m,1H),3.64-3.48(m,2H),3.35(d,1H)。
4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的替代合成：
4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：使用(R)-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物3)代替4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-(二氟甲基磺酰基)茚满-1-醇(化合物17)，如实施例18所述类似地制备。LCMS ESI(+)m/z374,376(M+H)。
实施例26
(S)-4-(3-氯-4-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚- 1-醇(化合物26)
步骤A：7-((二氟甲基)磺酰基)-2,4-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：将7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-茚满-1-酮(100mg，0.38mmol)、甲醇(4mL)和(50％在氧化铝上,158mg，0.490mmol)的混合物回流加热5小时。冷却后，减压去除溶剂。将残余物置于二氯甲烷中并过滤。将滤液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(10-25％EtOAc/己烷)纯化，以得到7-((二氟甲基)磺酰基)-2,4-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(55mg，51％)。LCMS ESI(+)m/z 283(M+H)。
步骤B：叔丁基((4-((二氟甲基)磺酰基)-2,7-二氟-1H-茚-3-基)氧基)二甲基硅 烷的制备：在0℃下，在氮气下，向7-((二氟甲基)磺酰基)-2,4-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(352mg，1.25mmol)和三乙胺(1.04mL，7.48mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]三氟甲磺酸酯(0.43mL，1.87mmol)。使反应混合物升温至环境温度并搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。粗品用于下一步而无需进一步纯化。LCMS ESI(+)m/z 397(M+H)。
步骤C：7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2,4-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：向搅拌的叔丁基((4-((二氟甲基)磺酰基)-2,7-二氟-1H-茚-3-基)氧基)二甲基硅烷(粗品，494mg，1.25mmol)的乙腈(12mL)溶液中添加(574mg，1.62mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌3小时。真空蒸发溶剂。使残余物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法(在己烷中的8-28％EtOAc)纯化，以得到7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2,4-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(315mg，84％)。LCMS ESI(+)m/z 301(M+H)。
步骤D：(S)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2,4-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的制备：与实施例1步骤F中的程序类似地制备。LCMS ESI(-)m/z 347(M-H+46)。
步骤E：(S)-叔丁基((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2,4-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1- 基)氧基)二甲基硅烷的制备：在氮气下，向搅拌的(S)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2,4-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(140mg，0.46mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.21mL，1.9mmol)。将反应冷却至-78℃。逐滴添加[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]三氟甲磺酸酯(0.27mL，1.2mmol)。使所得混合物升温至环境温度并搅拌3小时。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(在己烷中的2-10％EtOAc)纯化，以得到(S)-叔丁基((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2,4-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)二甲基硅烷(155mg，80％)。LCMS ESI(+)m/z 417(M+H)。
步骤F：(S)-叔丁基((4-(3-氯-4-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟- 2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)二甲基硅烷的制备：在氮气下，将(S)-叔丁基((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2,4-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)二甲基硅烷(100mg，0.24mmol)、3-氯-4-氟-苯酚(70mg，0.48mmol)和碳酸氢钠(61mg，0.72mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.8mL)中的混合物在70℃下加热3小时。冷却后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(3-15％EtOAc/己烷)纯化，以得到(S)-叔丁基((4-(3-氯-4-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)二甲基硅烷(41mg，31％)。LCMS ESI(-)m/z 541,543(M-H)。
步骤G：(S)-4-(3-氯-4-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇(化合物26)的制备：向搅拌的(S)-叔丁基((4-(3-氯-4-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)二甲基硅烷(41mg，0.08mmol)的四氢呋喃(0.8mL)溶液中添加四丁基氟化铵(在THF中的1.0M溶液，0.08mL，0.08mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。随后使反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过C18反相快速色谱法(Biotage Isolera One单元，C18 Flash 12+M柱，20-95％CH3CN/水)纯化，以得到呈白色固体的化合物26(17mg，53％)。通过对相应的Mosher酯的19F NMR分析确定ee>95％。LCMS ESI(-)m/z 473,475(M-H+46)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,1H),7.26-7.22(m,2H),7.05-6.95(m,1H),6.86(d,1H),6.41(t,1H),5.51-5.47(m,1H),3.58-3.51(m,2H),3.26(brd s,1H)。
实施例27
(S)-5-((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)烟腈(化合物27)：如实施例26所述类似地制备，在步骤F中使用5-羟基烟腈代替3-氯-4-氟-苯酚。LCMS ESI(+)m/z 403(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(s,1H),8.71(s,1H),7.95(d,1H),7.73-7.71(m,1H),6.95(d,1H),6.44(t,1H),5.55-5.50(m,1H),3.60-3.51(m,2H),3.29(d,1H)。
实施例28
2-氯-6-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物28)
步骤A：2-溴-3-氯-4-((三氟甲基)硫基)苯胺的制备：在0℃下，在氮气下，向搅拌的3-氯-4-((三氟甲基)硫基)苯胺(3.0g，13.2mmol)的DMF(60mL)溶液中逐滴添加NBS(2.7g，15.2mmol)的DMF(30mL)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在己烷中的1-5％EtOAc)纯化，以得到2-溴-3-氯-4-((三氟甲基)硫基)苯胺(1.10g，27％)。LCMS ESI(-)m/z 304,306,308(M-H)。
步骤B：(3-溴-2,4-二氯苯基)(三氟甲基)硫烷的制备：向搅拌的2-溴-3-氯-4-((三氟甲基)硫基)苯胺(0.80g，2.61mmol)的乙酸(8mL)溶液中逐滴添加浓HCl(4mL)。将反应混合物搅拌10分钟。逐滴添加NaNO2(0.216g，3.13mmol)的水(2mL)溶液。在单独的烧瓶中，制备CuCl(388mg，3.92mmol)的浓HCl(4mL)溶液。随后将事先制备的重氮盐的反应混合物快速地逐滴添加至铜盐的溶液中。将所得反应混合物在环境温度下搅拌2小时。随后将反应混合物倒入冰冷却的水中，并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥，过滤随后蒸发。将所得粗产物通过硅胶柱色谱法(在己烷中的1-3％EtOAc)纯化，以得到(3-溴-2,4-二氯苯基)(三氟甲基)硫烷(0.38g，47％)。LCMS ESI(-)m/z 319,321,323(M-H)。
步骤C：2,6-二氯-3-((三氟甲基)硫基)苄腈的制备：向在微波反应容器中的(3-溴-2,4-二氯苯基)(三氟甲基)硫烷(68mg，0.21mmol)的NMP(1mL)溶液中添加CuCN(22mg，0.25mmol)。将反应混合物在微波反应器中在190℃下加热30分钟。冷却后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(2-5％EtOAc/己烷)纯化，以得到2,6-二氯-3-((三氟甲基)硫基)苄腈(25mg，44％)。
步骤D：2,6-二氯-3-((三氟甲基)磺酰基)苄腈的制备：向2,6-二氯-3-((三氟甲基)硫基)苄腈(35mg，0.13mmol)、乙腈(3mL)、CCl4(3mL)和水(6mL)的搅拌混合物中添加NaIO4(69mg，0.32mmol)和RuCl3(1mg，0.003mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(2-10％EtOAc/己烷)纯化，以得到2,6-二氯-3-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(25mg，64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(d,1H),7.75(d,1H)。
步骤E：2-氯-6-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物28)的制备：向梨形烧瓶中添加2,6-二氯-3-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(25mg，0.082mmol)、3-氯-5-氟苯酚(12mg，0.08mmol)和NMP(1mL)。添加Cs2CO3(16mg，0.05mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，随后使其在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过C18反相快速色谱法(Biotage Isolera One单元，C18Flash 12+M柱，20-100％CH3CN/水)纯化，以得到呈白色固体的化合物28(18mg，53％)。LCMS ESI(-)m/z 412,414(M-H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,1H),7.17-7.14(m,1H),7.03-7.02(m,1H),6.97(d,1H),6.88-6.85(m,1H)。
实施例29
2-氯-6-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物29)：如实施例28所述类似地制备，在步骤E中使用3-氟-5-羟基苄腈代替3-氯-5-氟苯酚。LCMS ESI(-)m/z 403/405(M-H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(d,1H),7.44-7.41(m,1H),7.32-7.31(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.97(d,1H)。
实施例30
2-氯-6-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-((二氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物30)
步骤A：3-溴-2,4-二氯苯硫醇的制备：在0℃下，向三苯基膦(2.43g，9.25mmol)在二氯甲烷(8mL)和DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加3-溴-2,4-二氯苯-1-磺酰氯(1.00g，3.08mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。经2小时使反应混合物逐渐升温至环境温度。将反应混合物浓缩。向残余物中添加1N NaOH溶液并用醚萃取。将水层用3N HCl酸化并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化以得到呈白色固体的3-溴-2,4-二氯苯硫醇(0.207g，26％)。LCMS ESI(-)m/z 255,257,259(M-H)。
步骤B：(3-溴-2,4-二氯苯基)(三氟甲基)硫烷的制备：使用3-溴-2,4-二氯苯硫醇代替4-氟-7-硫基-茚满-1-酮，如实施例1步骤D所述类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(d,1H),7.41(d,1H),6.90(t,1H)。
步骤C：(2-氯-6-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-((二氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物30)的制备：如实施例28步骤C至步骤E中用于化合物28的程序类似地制备。LCMS ESI(-)m/z385,387(M-H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,1H),7.42-7.40(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.97(d,1H),6.45(t,1H)。
实施例31
6-(3-氰基苯氧基)-3-((二氟甲基)磺酰基)-2-甲基苄腈(化合物31)
步骤A：3-溴-6-氟-2-甲基-苄腈：向在冰中冷却的三氟甲磺酸(4.98mL，56.2mmol)中添加2-氟-6-甲基-苄腈(1000mg，7.4mmol)。将所得冷溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(1380mg，7.8mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌。30min后，将反应混合物倒入冰水中并用2份二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发，以得到呈凝固的淡棕色油的3-溴-6-氟-2-甲基-苄腈(1560mg，7.3mmol，98％产率)。
步骤B：S-(3-氰基-4-氟-2-甲基-苯基)硫代乙酸酯：向3-溴-6-氟-2-甲基-苄腈(1500mg，7.0mmol)的1,4-二氧杂环己烷(35mL)溶液中添加乙酰基磺酰基钾(840mg，7.4mmol)。用氮气吹扫混合物随后添加(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-氧杂蒽-4-基)-二苯基-膦(487mg，0.8mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3523mg，0.4mmol)。停止吹扫，并将烧瓶在氮气下回流加热。4.5小时后，将反应混合物用EtOAc和盐水稀释，过滤，并分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。
将残余物在Biotage 50g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)。将含有产物的级分合并以得到S-(3-氰基-4-氟-2-甲基-苯基)硫代乙酸酯(441mg，2.1mmol，30％产率)。
步骤C：6-氟-2-甲基-3-硫基-苄腈：向S-(3-氰基-4-氟-2-甲基-苯基)硫代乙酸酯(441mg，2.1mmol)在甲醇(12mL)和水(3mL)中的脱气(N2)溶液中添加氢氧化锂一水合物(265mg，6.3mmol)。将混合物在环境温度下在氮气下搅拌。45分钟后，蒸发反应混合物，将水性残余物用10％HCl中和，并用EtOAc萃取混合物。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到6-氟-2-甲基-3-硫基-苄腈(370mg，2.2mmol，100％产率)。
步骤D：3-(二氟甲基硫基)-6-氟-2-甲基-苄腈:在氮气下，将氢氧化钾(1862mg，33mmol)添加至在干冰/丙酮中冷却的6-氟-2-甲基-3-硫基-苄腈(370mg，2.2mmol)和溴二氟甲基膦酸二乙酯(886mg，3.3mmol)在乙腈(6mL)和水(6mL)中的脱气冷冻浆液中。使混合物升温至环境温度。20分钟后，使反应混合物在MTBE和盐水之间分配。将MTBE用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到黄色油。将该油在Biotage 50g SNAP柱上层析(采用0％至40％EtOAc:己烷梯度)，得到呈淡黄色油的3-(二氟甲基硫基)-6-氟-2-甲基-苄腈(239mg，1.1mmol，50％产率)。
步骤E：3-(二氟甲基磺酰基)-6-氟-2-甲基-苄腈：将3-氯过苯甲酸(740mg，3.3mmol)添加至3-(二氟甲基硫基)-6-氟-2-甲基-苄腈(239mg，1.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。添加另外的3-氯过苯甲酸(246mg，1.1mmol)，并将混合物回流加热24小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和硫代硫酸钠水溶液(1M)的混合物、水、盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到白色固体。将该固体在Biotage 25g SNAP柱上层析(采用20％至60％EtOAc:己烷梯度)，得到呈白色固体的3-(二氟甲基磺酰基)-6-氟-2-甲基-苄腈(138mg，0.6mmol，50％产率)。
步骤F：6-(3-氰基苯氧基)-3-((二氟甲基)磺酰基)-2-甲基苄腈(化合物31)：将3-羟基苄腈(7.17mg，0.06mmol)添加至在小瓶中的3-(二氟甲基磺酰基)-6-氟-2-甲基-苄腈(15mg，0.06mmol)和碳酸氢钠(10mg，0.12mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将小瓶密封并在50℃下加热。50分钟后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用20％至80％EtOAc:己烷梯度)，以得到呈白色固体的化合物31(18.4mg，0.05mmol，88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(d,1H),7.67-7.61(m,2H),7.48-7.47(m,1H),6.80(d,1H),6.24(t,1H),2.98(s,3H)。m/z(ES-API-neg)[M-H]＝374。
实施例32
6-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-((二氟甲基)磺酰基)-2-甲基苄腈(化合物32)：使用3-氯-5-氟苯酚代替3-羟基苄腈，根据实施例31步骤F类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(d,1H),7.12-7.08(m,1H),7.01-6.99(m,1H),6.89(d,1H),6.85-6.81(m,1H),6.24(t,1H),2.97(s,3H)。m/z(ES-API-neg)[M-1]＝374
实施例33
6-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-((二氟甲基)磺酰基)-2-甲基苄腈(化合物33)：使用3-氟-5-羟基苄腈代替3-羟基苄腈，根据实施例31步骤F类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.20(d,1H),7.39-7.35(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.20-7.16(m,1H),6.90(d,1H),6.26(t,1H),2.90(s,3H)。m/z(ES-API-neg)[M-1]＝365。
实施例34
3-((二氟甲基)磺酰基)-6-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基苄腈(化合物34)：使用3,5-二氟苯酚代替3-羟基苄腈，根据实施例31步骤F类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(d,1H),6.91(d,1H),6.85-6.79(m,1H),6.77-6.70(m,2H),6.24(t,1H),2.97(s,3H)。m/z(ES-API-neg)[M-1]＝358。
实施例35
6-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-((二氟甲基)磺酰基)-2-(羟甲基)苄腈(化合物35)
步骤A：2-(溴甲基)-6-(3-氯-5-氟-苯氧基)-3-(二氟甲基磺酰基)苄腈：将N-溴代琥珀酰亚胺(24mg，0.14mmol)添加至6-(3-氯-5-氟-苯氧基)-3-(二氟甲基磺酰基)-2-甲基苄腈化合物32(50.8mg，0.14mmol)的四氯化碳(3mL)溶液中。将悬浮液用AIBN(1.1mg，0.01mmol)处理并回流加热9天，根据需要添加另外的N-溴代琥珀酰亚胺和AIBN以驱使反应完成。最后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发，以得到无色玻璃状物。将该玻璃状物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)。得到呈白色固体的2-(溴甲基)-6-(3-氯-5-氟-苯氧基)-3-(二氟甲基磺酰基)苄腈(26.4mg，0.06mmol，43％产率)。
步骤B：[3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-氰基-6-(二氟甲基磺酰基)苯基]甲基乙酸酯：将在DMF(0.50mL)中的2-(溴甲基)-6-(3-氯-5-氟-苯氧基)-3-(二氟甲基磺酰基)苄腈(12mg，0.03mmol)用乙酸钾(13.2mg，0.13mmol)处理。将该溶液在环境温度下搅拌。30分钟后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到残余物。将该残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)，以得到[3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-氰基-6-(二氟甲基磺酰基)苯基]甲基乙酸酯(4.4mg，0.01mmol，38％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝451。
步骤C：6-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-((二氟甲基)磺酰基)-2-(羟甲基)苄腈(化合物 35)：将氢氧化锂水合物(0.85mg，0.02mmol)添加至[3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-氰基-6-(二氟甲基磺酰基)苯基]甲基乙酸酯(4.4mg，0.01mmol)在甲醇(0.80mL)和水(0.40mL)中的溶液中。15分钟后，将反应混合物用几滴1M HCl处理并蒸发。使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到白色膜。将该膜在Biotage 10gSNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)。使用2mm制备型TLC板完成进一步的纯化并采用4:1的二氯甲烷:己烷展开4次，以得到呈白色固体的化合物35(1.0mg，0.003mmol，25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,1H),7.13-7.05(m,1H),7.04-6.95(m,2H),6.89-6.85(m,1H),6.26(t,1H),5.60(s,2H)。m/z(ES-API-neg)[M-1]＝391。
实施例36
6-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-((二氟甲基)磺酰基)-2-((二甲基氨基)甲基)苄腈(化 合物36)：将在THF(1.0M，0.02mL，0.02mmol)中的N,N-二甲胺添加至2-(溴甲基)-6-(3-氯-5-氟-苯氧基)-3-(二氟甲基磺酰基)苄腈(10mg，0.02mmol)和三乙胺(0.01mL，0.07mmol)在四氢呋喃(1mL)中的冰冷溶液中。使混合物升温至环境温度。1小时后，蒸发反应混合物。使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到残余物。将该残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)，以得到呈白色固体的化合物36(4.1mg，0.01mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(d,1H),7.13-7.09(m,1H),7.02(t,1H),7.01-6.99(m,1H),6.96(d,1H),6.86-6.82(m,1H),4.11(s,2H),2.34(s,6H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝419。
实施例37
6-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-((二氟甲基)亚磺酰基)-2-甲基苄腈(化合物37)
步骤A：(3-氰基-4-氟-2-甲基-苯基)-(二氟甲基)-氧代-锍：将3-氯过苯甲酸(740mg，3.3mmol)添加至3-(二氟甲基硫基)-6-氟-2-甲基-苄腈(239mg，1.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。添加另外的3-氯过苯甲酸(246mg，1.1mmol)并将混合物回流加热24小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和硫代硫酸钠水溶液(1M)的混合物、水、盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到白色固体。将该固体在Biotage 25g SNAP柱上层析(采用20％至60％EtOAc:己烷梯度)，以得到呈白色固体的3-(二氟甲基磺酰基)-6-氟-2-甲基-苄腈(138mg，0.55mmol，50％产率)和呈无色玻璃的(3-氰基-4-氟-2-甲基-苯基)-(二氟甲基)-氧代-锍(28.7mg，0.12mmol，11％产率)。
步骤B：6-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-((二氟甲基)亚磺酰基)-2-甲基苄腈(化合物 37)：将3-氯-5-氟-苯酚(0.0022mL，0.0200mmol)添加至在小瓶中的(3-氰基-4-氟-2-甲基-苯基)-(二氟甲基)-氧代-锍(5.0mg，0.02mmol)和碳酸钾(4.4mg，0.03mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将小瓶密封并在50℃下加热。75min后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)以得到呈无色玻璃的化合物37(6.8mg，0.02mmol，88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,1H),7.07-7.03(m,1H),7.01(d,1H),6.96-6.94(m,1H),6.81-6.77(m,1H),6.15(t,1H),2.68(s,3H)。m/z(ES-API-neg)[M-H]＝358。
实施例38
2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物38)
步骤A：2-氯-3-氟-6-硫基-苄腈：将含有2-氯-3,6-二氟-苄腈(2.0g，11.5mmol)的DMF(10mL)溶液的烧瓶用氮气吹扫，在冰中冷却，并用巯基钠(sodiosulfanylsodium)(944mg，12.1mmol)处理。搅拌该黄色悬浮液，并使其缓慢升温至环境温度。45min后，将反应混合物用1M NaOH稀释，用2份二氯甲烷洗涤，用浓HCl酸化至pH 2，并用2份二氯甲烷萃取。将二氯甲烷用两份盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以产生呈淡黄色蜡状固体的2-氯-3-氟-6-硫基-苄腈(1.44g，7.7mmol，67％产率)。m/z(ES-API-neg)[M-H]＝186。
步骤B：2-氯-6-(二氟甲基硫基)-3-氟-苄腈：在氮气下，将溴二氟甲基膦酸二乙酯(384mg，1.44mmol)添加至在干冰/丙酮中冷却的2-氯-3-氟-6-硫基-苄腈(180mg，0.96mmol)和氢氧化钾(807mg，14.4mmol)在乙腈(4mL)和水(4mL)中的脱气冷冻浆液中。使混合物升温至环境温度。20min后，使反应混合物在MTBE和盐水之间分配。将MTBE用盐水洗涤，经MgSO4 干燥，过滤，并蒸发以产生黄色油。将该油在Biotage 25g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)，以得到呈无色油的2-氯-6-(二氟甲基硫基)-3-氟-苄腈(77mg，0.33mmol，34％产率)。
步骤C：2-氯-6-(二氟甲基磺酰基)-3-氟-苄腈：将2-氯-6-(二氟甲基硫基)-3-氟-苄腈(77mg，0.33mmol)和3-氯过苯甲酸(197mg，1.14mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液回流加热过夜。添加另外的100mg 3-氯过苯甲酸并继续回流过夜。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和1M硫代硫酸钠的混合物、水、盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到白色固体。将该固体在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用20％至80％EtOAc:己烷梯度)，以得到呈白色蜡状固体的2-氯-6-(二氟甲基磺酰基)-3-氟-苄腈(68mg，0.25mmol，76％产率)。m/z(ES-API-neg)[M-H]＝266。
步骤D：(2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苯基)甲醇(化合物 38)：将2-氯-6-(二氟甲基磺酰基)-3-氟-苄腈(10mg，0.04mmol)和3-氯-5-氟-苯酚(0.004mL，0.04mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液用碳酸氢钠(6mg，0.07mmol)处理。将混合物在50℃下加热。3小时后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)，以得到呈无色玻璃状物的化合物38(6.8mg，0.02mmol，46％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,1H),7.24(d,1H),7.12-7.08(m,1H),6.96-6.94(m,1H),6.81-6.77(m,1H),6.41(t,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+18]＝413。
实施例39
2-氯-3-(3-氰基-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物39)：使用3-氟-5-羟基-苄腈代替3-氯-5-氟-苯酚，根据实施例38步骤D类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(d,1H),7.37-7.34(m,1H),7.29(d,1H),7.22-7.21(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.43(t,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+18]＝404。
实施例40
2-氯-3-(3-氰基苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物40)：使用3-羟基-苄腈代替3-氯-5-氟-苯酚，根据实施例38步骤D类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,1H),7.68-7.62(m,2H),7.45-7.43(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.17(d,1H),6.41(t,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+18]＝386。
实施例41
(2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苯基)甲醇(化合物41)
步骤A：2-氯-6-(二氟甲基硫基)-3-氟-苯甲醛：将二异丁基氢化铝溶液(1.18mL，1.18mmol，在庚烷中1M)添加至冰冷的2-氯-6-(二氟甲基硫基)-3-氟-苄腈(200mg，0.84mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。1小时后，将反应混合物用约2mL甲醇处理，随后用2mL10％HCl处理。将该混合物搅拌1h。将混合物浓缩并使水性残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到淡黄色油。将该油在Biotage 25gSNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)，以得到呈无色玻璃状物的2-氯-6-(二氟甲基硫基)-3-氟-苯甲醛(124mg，0.5mmol，61％产率)。
步骤B：[2-氯-6-(二氟甲基硫基)-3-氟-苯基]甲醇：将硼氢化钠(29mg，0.77mmol)添加至冰冷的2-氯-6-(二氟甲基硫基)-3-氟-苯甲醛(124mg，0.52mmol)的甲醇(10mL)溶液中。使反应混合物缓慢升温至环境温度。1.5小时后，将反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭并浓缩。使水性浆液在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到呈无色油的[2-氯-6-(二氟甲基硫基)-3-氟-苯基]甲醇(110mg，0.45mmol，88％产率)。
步骤D：[2-氯-6-(二氟甲基磺酰基)-3-氟-苯基]甲醇：将3-氯过苯甲酸(235mg，1.36mmol)添加至[2-氯-6-(二氟甲基硫基)-3-氟-苯基]甲醇(110mg，0.45mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将小瓶密封并在45℃下加热。4.5小时后，将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和1M硫代硫酸钠的混合物随后用水、盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到凝固的无色油。将该油在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至80％EtOAc:己烷梯度)，以得到呈白色蜡状固体的[2-氯-6-(二氟甲基磺酰基)-3-氟-苯基]甲醇(94mg，0.34mmol，76％产率)。
步骤E：(2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苯基)甲醇(化合物 41)：将3-氯-5-氟-苯酚(0.004mL，0.04mmol)添加至在小瓶中的[2-氯-6-(二氟甲基磺酰基)-3-氟-苯基]甲醇(10mg，0.04mmol)和碳酸氢钠(6.12mg，0.07mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将小瓶密封并在80℃下加热。3小时后，使反应混合物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发，将残余物在Biotage 10gSNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)，以得到呈白色固体的化合物41(8.8mg，0.02mmol，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,1H),7.06(d,1H),7.04-7.01(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.76-6.71(m,1H),6.47(t,1H),5.21(d,2H),2.69(t,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝445。
实施例42
3-(2-氯-4-((二氟甲基)磺酰基)-3-(羟甲基)苯氧基)-5-氟苄腈(化合物42)：使用3-氟-5-羟基-苄腈代替3-氯-5-氟-苯酚，根据实施例41步骤E类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,1H),7.28-7.25(m,1H),7.15-7.12(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.50(t,1H),5.21(d,2H),2.70(t,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝436。
实施例43
3-(2-氯-4-((二氟甲基)磺酰基)-3-(羟甲基)苯氧基)苄腈(化合物43)：使用3-羟基-苄腈代替3-氯-5-氟-苯酚，根据实施例41步骤E类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,1H),7.59-7.56(m,1H),7.38-7.37(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.00(d,1H),6.48(t,1H),5.22(d,2H),2.71(t,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝418。
实施例44
2-氯-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((二氟甲基)磺酰基)-3-(甲氧基甲基)苯(化合物 44)
步骤A：2-氯-3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-6-(二氟甲基磺酰基)苯基]甲基甲磺酸酯：将甲磺酰氯(0.0039mL，0.05mmol)添加至[2-氯-3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-6-(二氟甲基磺酰基)苯基]甲醇(化合物41,16.9mg，0.04mmol)和三乙胺(0.01mL，0.11mmol)在二氯甲烷(2mL)中的冰冷溶液中。使混合物缓慢升温至环境温度。2小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到呈无色膜的[2-氯-3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-6-(二氟甲基磺酰基)苯基]甲基甲磺酸酯。
步骤B：2-氯-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((二氟甲基)磺酰基)-3-(甲氧基甲基)苯 (化合物44)：将25％甲醇钠的甲醇溶液(0.01mL，0.04mmol)添加至[2-氯-3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-6-(二氟甲基磺酰基)苯基]甲基甲磺酸酯(20mg，0.04mmol)的甲醇(1mL)溶液中。将混合物在50℃下加热。添加另外等量的在甲醇中的25％甲醇钠。2小时后，蒸发反应混合物并使残余物在EtOAc与稀盐水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)以得到呈无色膜的化合物44(0.9mg，0.002mmol，5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,1H),7.06(d,1H),7.04-7.01(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.76-6.71(m,1H),6.47(t,1H),5.21(d,2H),2.69(t,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝445。
实施例45
1-(2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苄基)-1H-咪唑(化合物 45)：将咪唑(15.8mg，0.23mmol)添加至粗[2-氯-3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-6-(二氟甲基磺酰基)苯基]甲基甲磺酸酯(37mg，0.08mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中。将混合物在80℃下加热1小时。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至100％EtOAc:己烷梯度)。将含有1-(2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苄基)-1H-咪唑的所需级分浓缩，以得到呈无色玻璃的化合物45(18.8mg，0.04mmol，54％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,1H),7.67(s,1H),7.12-7.03(m,4H),6.93(s,1H),6.77(br d,1H),5.92(t,1H),5.76(d,2H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝451。
实施例46
2-氯-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-(氯甲基)-4-((二氟甲基)磺酰基)苯(化合物46)：作为实施例45的副产物分离。获得呈无色玻璃状物的化合物46(1.7mg，0.004mmol，5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,1H),7.07(d,1H),7.06-7.03(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.78-6.74(m,1H),6.42(t,1H),5.26(d,2H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝463。
实施例47
N-(2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苄基)-2,2,2-三氟乙烷- 1-胺(化合物47)：将2,2,2-三氟乙胺(8.68mg，0.09mmol)添加至在小瓶中的[2-氯-3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-6-(二氟甲基磺酰基)苯基]甲基甲磺酸酯(28mg，0.06mmol)和三乙胺(0.02mL，0.12mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中。将混合物在80℃下加热过夜。冷却后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)，以得到呈无色玻璃状物的化合物47(28mg，0.06mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,1H),7.05-7.01(m,2H),6.90-6.89(m,1H),6.75-6.71(m,1H),6.67(s,1H),6.43(t,1H),4.50(br s,2H)3.40-3.30(m,2H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝482。
实施例48
N-(2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苄基)四氢-2H-吡喃-4- 胺(化合物48)：将4-氨基四氢吡喃(0.02mL，0.2mmol)添加至[2-氯-3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-6-(二氟甲基磺酰基)苯基]甲基甲磺酸酯(23.8mg，0.05mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在60℃下加热。1.5小时后，使反应混合物在EtOAc与稀NaCl水溶液之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到无色玻璃状物。将该玻璃状物在Biotage10g SNAP柱上层析(采用20％至80％EtOAc:己烷梯度)，以得到呈无色玻璃的化合物48(15mg，0.03mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,1H),7.07(t,2H),7.03-6.99(m,2H),6.89-6.87(m,1H),6.74-6.70(m,1H),4.40(s,2H),4.05-3.98(m,2H)3.48-3.40(m,2H),2.89-2.81(m,1H),1.97-1.90(m,2H),1.52-1.41(m,3H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝484。
实施例49
N-(2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苄基)四氢-2H-吡喃-3- 胺(化合物49)：将[2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-(二氟甲基磺酰基)苯基]甲基甲磺酸酯(20mg，0.04mmol)添加至粗四氢吡喃-3-基胺(17mg，0.17mmol)的DMF(0.5mL)溶液中。将混合物在50℃下搅拌2小时。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到无色玻璃状物。将该玻璃状物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)，以得到呈无色玻璃状物的化合物49(14mg，0.03mmol，69％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,1H),7.09(t,2H),7.03-7.00(m,2H),6.89-6.88(m,1H),6.74-6.70(m,1H),4.40(s,2H),3.94-3.89(m,1H)3.78-3.71(m,1H),3.56-3.49(m,1H),3.39-3.33(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.66-1.46(m,3H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝484。
实施例50
6-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)苄腈(化合物50)
步骤A：6-氟-2-甲基-3-甲基硫基-苄腈：将硫酸二甲酯(0.13mL，1.38mmol)添加至碳酸钾(273mg，1.97mmol)和6-氟-2-甲基-3-硫基-苄腈(220mg，1.32mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。将该混合物在环境温度下搅拌10分钟。使混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到呈棕褐色固体的6-氟-2-甲基-3-甲基硫基-苄腈(220mg，1.2mmol，92％产率)。
步骤B：6-氟-2-甲基-3-甲基磺酰基-苄腈：将3-氯过苯甲酸(628mg，3.64mmol)添加至6-氟-2-甲基-3-甲基硫基-苄腈(220mg，1.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将该溶液在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和1M硫代硫酸钠的混合物随后用水、盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到呈白色固体的6-氟-2-甲基-3-甲基磺酰基-苄腈(250mg，1.17mmol，97％产率)。
步骤C：6-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)苄腈(化合物50)：将3-氯-5-氟苯酚(0.01mL，0.05mmol)添加至在小瓶中的碳酸氢钠(7.9mg，0.09mmol)和6-氟-2-甲基-3-甲基磺酰基-苄腈(10mg，0.05mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将小瓶密封并在50℃下加热。3小时后，使反应混合物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)，以得到化合物50(7.7mg，0.02mmol，48％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.20(d,1H),7.08-7.04(m,1H),6.96-6.94(m,1H),6.87(d,1H),6.81-6.77(m,1H),3.12(s,3H),2.97(s,3H)。m/z(ES-API-neg)[M-H]＝338。
实施例51
6-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)苄腈(化合物51)：使用3-氟-5-羟基苄腈代替3-氯-5-氟-苯酚，根据实施例50步骤C类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(d,1H),7.33-7.30(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.16-7.12(m,1H),6.93-6.89(m,1H),3.13(s,3H),2.98(s,3H)。m/z(ES-API-neg)[M-H]＝329。
实施例52
6-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)苄腈(化合物52)：使用3,5-二氟苯酚代替3-氯-5-氟苯酚，根据实施例50步骤C类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.20(d,1H),6.91-6.88(m,1H),6.81-6.75(m,1H),6.72-6.65(m,2H),3.12(s,3H),2.97(s,3H)。m/z(ES-API-neg)[M-H]＝322。
实施例53
1-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-4-(甲基磺酰基)苯(化合物53)
步骤A：6-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-甲基-3-甲基磺酰基-苯甲醛：将在庚烷(0.45mL，0.45mmol)中的1M DIBAL添加至冰冷的6-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-甲基-3-甲基磺酰基-苄腈化合物50(109mg，0.32mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。30min后，将反应混合物用1.5mL甲醇处理，随后用1.5mL 10％HCl处理。搅拌1h后，将混合物浓缩，并使水性残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到呈白色固体的6-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-甲基-3-甲基磺酰基-苯甲醛(99.1mg，0.3mmol，90％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝444。
步骤B：1-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-4-(甲基磺酰基)苯(化合物 53)：将二乙氨基三氟化硫(0.084mL，0.64mmol)添加至6-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-甲基-3-甲基磺酰基-苯甲醛(99.1mg，0.29mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。添加后，添加乙醇(0.001mL，0.01mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。经2天添加另外的二乙氨基三氟化硫直到起始的醛被消耗(如由LC/MS测定的)。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和NaHCO3水溶液处理。将二氯甲烷层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)以得到化合物53(65mg，0.18mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(br d,1H),7.26(t,1H),7.01-6.97(m,1H),6.89-6.84(m,2H),6.71-6.67(m,1H),3.15(s,3H),2.95(t,3H)。m/z(ES-API-neg)[M-H]＝363。
实施例54
(3-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-(二氟甲基)-6-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(化合物54)
步骤A：3-(溴甲基)-1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-(二氟甲基)-4-甲基磺酰基苯：将过氧化苯甲酰(1.84mg，0.01mmol)添加至1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-(二氟甲基)-3-甲基-4-甲基磺酰基-苯化合物53(55.5mg，0.15mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(27mg，0.15mmol)在四氯化碳(4mL)中的溶液中。将混合物回流加热过夜，其中添加另外的过氧化苯甲酰和N-溴代琥珀酰亚胺直到起始物质被消耗。蒸发反应混合物，并使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到无色油。将残余物在Biotage 10gSNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)以得到呈无色玻璃状物的3-(溴甲基)-1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-(二氟甲基)-4-甲基磺酰基苯(40.2mg，0.09mmol，60％产率)。
步骤B：[3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-(二氟甲基)-6-甲基磺酰基-苯基]甲基乙酸 酯：将在DMF(1.5mL)中的3-(溴甲基)-1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-(二氟甲基)-4-甲基磺酰基-苯(40.2mg，0.09mmol)用乙酸钾(44mg，0.45mmol)处理。将溶液在环境温度下搅拌20分钟。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到[3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-(二氟甲基)-6-甲基磺酰基-苯基]甲基乙酸酯(38mg，0.09mmol，100％产率)。m/z(ES-API-neg)[M-H]＝421。
步骤C：(3-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-(二氟甲基)-6-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(化合 物54)：将氢氧化锂水合物(11.3mg，0.27mmol)添加至[3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-(二氟甲基)-6-甲基磺酰基-苯基]甲基乙酸酯(38mg，0.09mmol)在甲醇(4mL)和水(1mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌10分钟。蒸发反应混合物并使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)以得到呈无色玻璃状物的化合物54(25.2mg，0.07mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(d,1H),7.31(t,1H),7.03-6.98(m,2H),6.89-6.87(m,1H),6.74-6.70(m,1H),5.27(d,2H),3.30(s,3H),2.96-2.91(m,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝425。
实施例55
(R)-4-(3,5-二氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合 物55)
步骤A：4-氟-7-(三氟甲基硫基)茚满-1-酮：将甲基紫精水合物(22.6mg，0.09mmol)和4-氟-7-硫基-茚满-1-酮(320mg，1.76mmol)溶解于在小瓶中的DMF(3mL)。将该溶液在干冰/丙酮中冷却，并将三氟甲基碘气(688mg，3.5mmol)压缩至冷却的溶液中。添加三乙胺(0.34mL，2.46mmol)并将小瓶密封。将该混合物在环境温度下搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 50g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)以得到呈无色玻璃状物的4-氟-7-(三氟甲基硫基)茚满-1-酮(130mg，0.52mmol，30％产率)。m/z(ES-API-neg)[M-H]＝281。
步骤B：4-氟-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-1-酮：将高碘酸钠(457.8mg，2.14mmol)添加至4-氟-7-硫基-茚满-1-酮(130mg，0.71mmol)和氯化钌(III)(4.44mg，0.02mmol)在四氯化碳(2mL)、乙腈(2mL)和水(4mL)中的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌2小时。使反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。将二氯甲烷用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 25g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)以得到呈白色固体的4-氟-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-1-酮(127mg，0.45mmol，63％产率)。
步骤C：(1R)-4-氟-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-1-醇：向4-氟-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-1-酮(127mg，0.45mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加甲酸(0.02mL，0.56mmol)和三乙胺(0.07mL，0.5mmol)。将反应混合物用氮气吹扫，并一次加入RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](5.7mg，0.01mmol)。在氮气下将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物，并将残余物在Biotage 25g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)以得到呈无色油的(1R)-4-氟-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-1-醇(115mg，0.4mmol，90％产率)。19F NMR(CDCl3)显示e.e.>93％(基于Mosher酯CF3共振)。
步骤D：(R)-4-(3,5-二氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇 (化合物55)：将3,5-二氟苯酚(8.66mg，0.07mmol)添加至(1R)-4-氟-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-1-醇(17.2mg，0.06mmol)和碳酸氢钠(10.17mg，0.12mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将该混合物在80℃下加热。2小时后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用5％至40％EtOAc:己烷梯度)以得到不纯产物。将该不纯产物在Biotage 10g SNAP柱上再次层析(采用40％至100％二氯甲烷:己烷梯度)以得到含有少量杂质的产物。将该产物在Biotage10g SNAP柱上再次层析(采用5％至35％EtOAc:己烷梯度)以得到呈无色油的化合物55(6.5mg，0.02mmol，27％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,1H),6.95(d,1H),6.76-6.70(m,1H),6.66-6.60(m,2H),5.65-5.60(m,1H),3.25-3.15(m,2H),3.00-2.92(m,1H)2.47-2.28(m,2H)。m/z(ES-API-neg)[M-H]＝393。
实施例56
(R)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合 物56)：使用3-氯-5-氟苯酚代替3,5-二氟苯酚，根据实施例55步骤D类似地制备。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,1H),7.03-6.99(m,1H),6.93(d,1H),6.92-6.90(m,1H),6.75-6.71(m,1H),5.65-5.61(m,1H),3.24-3.15(m,2H),3.01-2.92(m,1H)2.47-2.28(m,2H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝455。
实施例57
(R)-3-氟-5-((1-羟基-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄 腈(化合物57)：使用3-氟-5-羟基苄腈代替3,5-二氟苯酚，根据实施例55步骤D类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,1H),7.28-7.25(m,2H),7.19-7.17(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.96(d,1H),5.66-5.62(m,1H),3.23-3.13(m,2H),2.99-2.90(m,1H)2.47-2.29(m,2H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝446。
实施例58
(R)-4-(3,5-二氟苯氧基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物58)
步骤A：4-氟-7-(三氟甲基)茚满-1-酮：将在微波小瓶中的7-溴-4-氟-茚满-1-酮(1.00g，4.37mmol)的DMF(15mL)溶液用碘化铜(I)(1.66g，8.73mmol)和2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯(2.78mL，21.8mmol)处理。将小瓶密封，并在100℃下的热浴中加热过夜。注意：释放的CO2引起的压力增强是可能的。添加另外的2,2-二氟-2-磺酰基乙酸甲酯和CuI的等份，将小瓶再密封，并继续加热另外24小时。将反应混合物用水和EtOAc稀释，通过celite过滤，并分离各层。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage50g SNAP柱上层析(采用10％至60％二氯甲烷:己烷梯度)以得到呈棕褐色固体的4-氟-7-(三氟甲基)茚满-1-酮(209mg，0.96mmol，22％产率)。
步骤B：(1R)-4-氟-7-(三氟甲基)茚满-1-醇：向4-氟-7-(三氟甲基)茚满-1-酮(209mg，0.96mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中添加甲酸(0.05mL，1.2mmol)和三乙胺(0.15mL，1.05mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并一次加入RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](12.2mg，0.02mmol)。在氮气下将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物在Biotage 25g SNAP柱上层析(采用5％至30％EtOAc:己烷梯度)以得到呈棕褐色固体的(1R)-4-氟-7-(三氟甲基)茚满-1-醇(169mg，0.77mmol，80％产率)。甲氧基信号整合的Mosher酯分析(1H NMR(CDCl3))指示90％对映体过量。
步骤C：(R)-4-(3,5-二氟苯氧基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物 58)：将3,5-二氟苯酚(13mg，0.10mmol)添加至在小瓶中的(1R)-4-氟-7-(三氟甲基)茚满-1-醇(21mg，0.10mmol)和碳酸铯(46.6mg，0.14mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中。将小瓶密封并在135℃下加热24小时。使反应混合物在EtOAc与0.3M NaOH水溶液之间分配。将EtOAc用稀NaOH水溶液、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用5％至40％EtOAc:己烷梯度)以得到不纯产物。将该产物在Biotage 10gSNAP柱上再次层析(采用5％至30％EtOAc:己烷梯度)，随后在Biotage 12M RP柱上再次层析(采用20％至90％乙腈:水梯度)以得到呈无色油的化合物58(2.4mg，0.007mmol，8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53-7.49(m,1H),6.98-6.95(m,1H),6.62-6.55(m,1H),6.53-6.46(m,2H),5.53(br s,1H),3.11-3.01(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.41-2.31(m,1H)2.25-2.18(m,1H),2.04(br s,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H]＝329。
实施例59
(R)-4-(3,5-二氟苯氧基)-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物 59)
步骤A：4-氟-7-甲基亚磺酰基-茚满-1-酮：将3-氯过苯甲酸(37mg，0.15mmol)添加至冰冷的4-氟-7-甲基硫基-茚满-1-酮(30mg，0.15mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。5分钟后，将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和1M硫代硫酸钠的混合物、水、盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发，以得到呈白色固体的4-氟-7-甲基亚磺酰基-茚满-1-酮(26mg，0.12mmol，80％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝213。
步骤B：4-氟-7-(氟甲基硫基)茚满-1-酮：将二乙氨基三氟化硫(5.5mL，41.9mmol)逐滴添加至4-氟-7-甲基亚磺酰基-茚满-1-酮(1480mg，7mmol)和三氯锑(795mg，3.5mmol)在二氯甲烷(140mL)中的冰冷溶液中。在环境温度下搅拌该混合物。3小时后，通过逐滴添加饱和NaHCO3水溶液将反应混合物猝灭。将混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到4-氟-7-(氟甲基硫基)茚满-1-酮(1550mg，7.24mmol，100％产率)。
步骤C：4-氟-7-(氟甲基磺酰基)茚满-1-酮：将3-氯过苯甲酸(5.35g，21.7mmol)添加至4-氟-7-(氟甲基硫基)茚满-1-酮(1550mg，7.24mmol)的二氯甲烷(145mL)溶液中。4.5小时后，添加另外的3-氯过苯甲酸(5.35g，21.7mmol)。6.5小时后，将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用2份1M Na2S2O3和饱和NaHCO3水溶液的混合物、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到棕褐色固体。将该固体在Biotage 100g SNAP柱上层析(采用20％至80％EtOAc:己烷梯度)以得到呈白色固体的4-氟-7-(氟甲基磺酰基)茚满-1-酮(700mg，2.84mmol，39％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝247。
步骤D：4-氟-7-(氟甲基磺酰基)茚满-1-醇：将4-氟-7-(氟甲基磺酰基)茚满-1-酮(17.9mg，0.07mmol)添加至硼氢化钠(4.13mg，0.11mmol)的甲醇(2mL)溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物。1.25小时后，将反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭并浓缩。使水性浆液在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到4-氟-7-(氟甲基磺酰基)茚满-1-醇(15.3mg，0.06mmol，85％产率)。
步骤E：4-(3,5-二氟苯氧基)-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合 物59)：将3,5-二氟苯酚(12.0mg，0.09mmol)添加至4-氟-7-(氟甲基磺酰基)茚满-1-醇(15.3mg，0.06mmol)和碳酸氢铯(23.9mg，0.12mmol)在DMF(1mL)中的混合物中。将混合物在80℃下搅拌总共6小时。使反应混合物在EtOAc与稀NaOH之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至40％EtOAc:己烷梯度)以得到不纯产物，将该产物在Biotage 12M RP柱上再次层析(采用20％至90％ACN:水梯度)，以得到呈无色玻璃的化合物59(1.7mg，0.005mmol，8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,1H),6.97(d,1H),6.70-6.64(m,1H),6.61-6.55(m,2H),5.70-5.66(m,1H),5.41-5.14(m,2H),3.29(d,1H),3.18-3.09(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.51-2.42(m,1H)2.27-2.19(m,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝403。
实施例60
(R)-4-(3,5-二氟苯氧基)-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物 60)
步骤A：(1R)-4-氟-7-(氟甲基磺酰基)茚满-1-醇：向4-氟-7-(氟甲基磺酰基)茚满-1-酮(227mg，0.92mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加甲酸(0.04mL，1.15mmol)和三乙胺(0.14mL，1mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并一次加入RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](11.7mg，0.02mmol)。在氮气下将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物，并将残余物在Biotage 25g SNAP柱上层析(采用10％至80％EtOAc:己烷梯度)以得到呈无色油的(1R)-4-氟-7-(氟甲基磺酰基)茚满-1-醇(230mg，0.93mmol，100％产率)，其在静置时凝固。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝293.0。19FNMR(CDCl3)显示>90％的对映体过量(基于Mosher酯三氟甲基共振)。
步骤B：(R)-4-(3,5-二氟苯氧基)-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇 (化合物60)：将3,5-二氟苯酚(15.7mg，0.12mmol)添加至(1R)-4-氟-7-(氟甲基磺酰基)茚满-1-醇(20mg，0.08mmol)和碳酸氢钠(20.3mg，0.24mmol)在DMF(1mL)中的混合物中。将混合物在80℃下搅拌并加热过夜，随后在100℃下24小时。使反应混合物在EtOAc与稀NaOH之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10gSNAP柱上层析(采用10％至50％EtOAc:己烷梯度)以得到化合物60(10.5mg，0.03mmol，36％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,1H),6.97(d,1H),6.70-6.64(m,1H),6.61-6.55(m,2H),5.70-5.66(m,1H),5.42-5.13(m,2H),3.30(d,1H),3.18-3.09(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.51-2.42(m,1H)2.27-2.19(m,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝403。
实施例61
(R)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物 61)：使用3-氯-5-氟苯酚代替3,5-二氟苯酚，根据实施例60步骤B类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,1H),6.97-6.93(m,2H),6.87-6.85(m,1H),6.71-6.67(m,1H),5.71-5.66(m,1H),5.42-5.13(m,2H),3.30(d,1H),3.18-3.09(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.51-2.41(m,1H)2.28-2.19(m,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝419。
实施例62
(R)-3-氟-5-((7-((氟甲基)磺酰基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈 (化合物62)：使用3-氟-5-羟基苄腈代替3,5-二氟苯酚，根据实施例60步骤B类似地制备。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,1H),7.23-7.19(m,2H),7.13-7.11(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.98(d,1H),5.72-5.67(m,1H),5.44-5.12(m,2H),3.29(d,1H),3.16-3.07(m,1H),2.90-2.81(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.29-2.20(m,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝410。
实施例63
(S)-3-((2,2-二氟-7-((氟甲基)磺酰基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)- 5-氟苄腈(化合物63)
步骤A：4'-氟-7'-(氟甲基磺酰基)螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]：将三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(0.1mL，0.570mmol)添加至冷却至-78℃的4-氟-7-(氟甲基磺酰基)茚满-1-酮(700mg，2.8mmol)和三甲基(2-三甲基硅烷基氧基乙氧基)硅烷(1.4mL，5.7mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。使反应混合物升温至环境温度。5.5小时后，将反应混合物用三乙胺(1.58mL，11.4mmol)猝灭并蒸发。使残余物在EtOAc与稀NaCl之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到4'-氟-7'-(氟甲基磺酰基)螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](630mg，2.2mmol，76％产率)。
步骤B：3-氟-5-[7'-(氟甲基磺酰基)螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基]氧基- 苄腈：将在小瓶中的碳酸氢钠(108.5mg，1.29mmol)、3-氟-5-羟基-苄腈(85.0mg，0.62mmol)和4'-氟-7'-(氟甲基磺酰基)螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](150mg，0.52mmol)在DMF(3mL)中的溶液在110℃下加热过夜。使反应混合物在EtOAc与稀NaOH之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 25g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)以得到呈无色玻璃状物的3-氟-5-[7'-(氟甲基磺酰基)螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基]氧基-苄腈(101mg，0.25mmol，48％产率)。
步骤C：3-氟-5-[7-(氟甲基磺酰基)-1-氧代-茚满-4-基]氧基-苄腈：将3-氟-5-[7'-(氟甲基磺酰基)螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基]氧基-苄腈(101mg，0.25mmol)添加至在小瓶中的4-甲基苯磺酸吡啶-1-鎓(62.3mg，0.25mmol)在丙酮(6mL)和水(0.75mL)中的溶液中。将小瓶密封并将混合物在85℃下加热。2.5小时后，蒸发反应混合物并使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到3-氟-5-[7-(氟甲基磺酰基)-1-氧代-茚满-4-基]氧基-苄腈(84.5mg，0.23mmol，94％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝364。
步骤D：3-[(E,Z)-1-丁基亚氨基-7-(氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈：将三氟乙酸(0.0036mL，0.05mmol)添加至3-氟-5-[7-(氟甲基磺酰基)-1-氧代-茚满-4-基]氧基-苄腈(84.5mg，0.23mmol)和丁烷-1-胺(2.3mL，23.3mmol)在苯(10mL)中的溶液中。采用连接的Dean-Stark分水器将混合物回流加热5小时。蒸发反应混合物并使残余物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到3-[(E,Z)-1-丁基亚氨基-7-(氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(99mg，0.24mmol，100％产率)。
步骤E：3-[2,2-二氟-7-(氟甲基磺酰基)-1-氧代-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈：将1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸酯(209mg，0.59mmol)添加至在小瓶中的3-[(E,Z)-1-丁基亚氨基-7-(氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(99mg，0.240mmol)和硫酸钠(33.6mg，0.24mmol)在乙腈(6mL)中的溶液中。将小瓶密封并在100℃下加热6小时。将反应混合物用约1mL 6M HCl处理并搅拌5分钟。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)以得到呈白色固体的3-[2,2-二氟-7-(氟甲基磺酰基)-1-氧代-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(37.2mg，0.09mmol，39％产率)。
步骤F：(S)-3-((2,2-二氟-7-((氟甲基)磺酰基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基) 氧基)-5-氟苄腈(化合物63)：将RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1.19mg，0.002mmol)添加至氮气吹扫的3-[2,2-二氟-7-(氟甲基磺酰基)-1-氧代-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(37.2mg，0.09mmol)、甲酸(0.0044mL，0.12mmol)和三乙胺(0.014mL，0.10mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中。将该混合物在环境温度下搅拌3.5小时。蒸发反应混合物并将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至40％EtOAc:己烷梯度)以得到化合物63(30.8mg，0.08mmol，82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.30-7.26(m,1H),7.20-7.19(m,1H),7.10-7.07(m,1H),7.00(d,1H),5.59-5.13(m,3H),3.58-3.38(m,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝446。19F NMR(CDCl3)显示e.e.为89％(基于三氟甲基共振的Mosher酯分析)。
实施例64
(S)-4-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 醇(化合物64)：使用3,5-二氟苯酚代替3-氟-5-羟基-苄腈，根据实施例63步骤B-F类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,1H),7.01(d,1H),6.77-6.71(m,1H),6.67-6.60(m,2H),5.58-5.12(m,3H),3.58-3.38(m,3H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝439。对映体过量>93％。
实施例65
(S)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 醇(化合物65)：使用3-氯-5-二氟苯酚代替3-氟-5-羟基-苄腈，根据实施例63步骤B-F类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,1H),7.03-7.00(m,1H),6.98(d,1H),6.91-6.90(m,1H),6.76-6.72(m,1H),5.58-5.12(m,3H),3.59-3.39(m,3H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝455。通过Mosher酯分析确定的对映体过量：86％。
实施例66
(R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物66)
步骤A：7-氟-3-氧代-茚满-4-甲腈：将7-溴-4-氟-茚满-1-酮(500mg，2.2mmol)和氰化铜(254mg，2.8mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(11mL)中的混合物在微波中在190℃下加热45分钟。使反应混合物在水与EtOAc之间分配，通过celite过滤，并将EtOAc层用2份水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到7-氟-3-氧代-茚满-4-甲腈(300mg，1.7mmol，79％产率)。
步骤B：7-(3,5-二氟苯氧基)-3-氧代-茚满-4-甲腈：将3,5-二氟苯酚(48.0mg，0.370mmol)添加至碳酸氢钠(51.6mg，0.61mmol)和7-氟-3-氧代-茚满-4-甲腈(53.8mg，0.310mmol)在DMF(2mL)中的混合物中。将混合物在100℃下搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc与稀NaCl水溶液之间分配。将EtOAc用稀NaOH水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)以得到7-(3,5-二氟苯氧基)-3-氧代-茚满-4-甲腈(32.2mg，0.11mmol，37％产率)。
步骤C：(R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈化合物66：将RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](13.4mg，0.020mmol)添加至氮气吹扫的7-(3,5-二氟苯氧基)-3-氧代-茚满-4-甲腈(30mg，0.11mmol)、三乙胺(0.02mL，0.12mmol)和甲酸(0.005mL，0.13mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将混合物在氮气下在环境温度下搅拌4小时并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用20％至80％EtOAc:己烷梯度)以得到化合物66(27.2mg，0.09mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55-7.52(m,1H),6.90(d,1H),6.65-6.60(m,1H),6.55-6.49(m,2H),5.56-5.51(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.68-2.64(m,1H)2.60-2.50(m,1H),2.17-2.08(m,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H]＝286。19F NMR(CDCl3)显示e.e.为95％(基于Mosher酯三氟甲基共振的分析)。
实施例67
(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物 67)
步骤A：(E,Z)-3-丁基亚氨基-7-(3,5-二氟苯氧基)茚满-4-甲腈：采用连接的Dean-Stark分水器将7-(3,5-二氟苯氧基)-3-氧代-茚满-4-甲腈(82.7mg，0.29mmol)、丁烷-1-胺(2.87mL，29mmol)和三氟乙酸(0.0044mL，0.058mmol)在苯(20mL)中的溶液回流加热9小时。蒸发反应混合物并使残余物在EtOAc与稀NaHCO3之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到(E,Z)-3-丁基亚氨基-7-(3,5-二氟苯氧基)茚满-4-甲腈(92mg，0.27mmol，93％产率)。
步骤B：7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-氧代-茚满-4-甲腈：将1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸酯(239mg，0.68mmol)添加至在小瓶中的(E,Z)-3-丁基亚氨基-7-(3,5-二氟苯氧基)茚满-4-甲腈(92mg，0.27mmol)和硫酸钠(38.4mg，0.270mmol)在乙腈(6mL)中的溶液中。将小瓶密封并在100℃下加热6小时。冷却后，将反应混合物用约1mL 6M HCl处理并搅拌15分钟。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)以得到呈白色固体的7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-氧代-茚满-4-甲腈(29.8mg，0.09mmol，34％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H+18]＝339。
步骤C：(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化 合物67)：将RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1.2mg，0.002mmol)添加至氮气吹扫的7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-氧代-茚满-4-甲腈(29.8mg，0.09mmol)、甲酸(0.004mL，0.12mmol)和三乙胺(0.014mL，0.100mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌3.5小时。蒸发反应混合物并将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷梯度)以得到呈白色蜡状结晶固体的化合物67(24.5mg，0.08mmol，82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,1H),6.94(d,1H),6.72-6.67(m,1H),6.61-6.54(m,2H),5.36-5.30(m,1H),3.54-3.30(m,2H),3.13-3.10(m,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝368。19F NMR(CDCl3)显示e.e.为50％(基于三氟甲基共振的Mosher酯分析)。
实施例68
(N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)- λ6-硫亚基)氰胺(化合物68)
步骤A：N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)-λ4-硫亚基)氰胺：将(二乙酰氧基碘)苯(902mg，2.8mmol)添加至4-氟-7-甲基硫基-茚满-1-酮(500mg，2.55mmol)和氰胺(128mg，3.1mmol)在乙腈(25mL)中的冰冷溶液中。将反应混合物在冰浴温度下搅拌40分钟，并升温至环境温度。6小时后，蒸发反应混合物。使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到所需产物(600mg，2.5mmol，100％产率)。m/z(LCMS ESI-pos)[M+H]＝237。
步骤B：N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰 胺：将高碘酸钠(271mg，1.27mmol)添加至(E,Z)-N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)-λ4-硫亚基)氰胺(100mg，0.42mmol)和氯化钌(III)(2.63mg，0.013mmol)在四氯化碳(4mL)、乙腈(4mL)和水(8mL)中的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌过夜。使反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。将二氯甲烷用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到所需产物(100mg；0.4mmol；94％产率)。m/z(LCMS ESI-pos)[M+H]＝253。
步骤C：N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧 代)-λ6-硫亚基)氰胺：将碳酸氢钠(60mg，0.71mmol)添加至含有3-氟-5-羟基-苄腈(65mg，0.48mmol)和N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(60mg，0.48mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液的小瓶中。将密封的小瓶在70℃下加热过夜。使反应混合物在EtOAc与稀NaCl之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用30％至100％EtOAc:己烷梯度)以得到所需产物(3.0mg；0.008mmol；3％产率)。m/z(LCMS ESI-pos)[M+H]＝370。
步骤D：N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧 代)-λ6-硫亚基)氰胺(化合物68)：将硼氢化钠(0.4mg，0.007mmol)添加至冰冷的N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(2.6mg，0.007mmol)的甲醇(1mL)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌过夜，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用20％至80％EtOAc:己烷梯度)以得到化合物68(1.2mg，0.003mmol，46％产率)。m/z(LCMS ESI-pos)[M+H]＝372；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,1H),7.25-7.22(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.08-6.97(m,2H),5.86-5.80(m,1H),3.51(s,3H),3.19-3.06(m,2H),2.95-2.78(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.27-2.14(m,1H)。
实施例69
2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((二氟甲基)亚砜亚胺基)苯(化合物69)
步骤A：2-溴-4-((二氟甲基)亚磺酰基)-1-氟苯：向冷却至0℃的(3-溴-4-氟苯基)(二氟甲基)硫烷(530mg，2.06mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加作为在8mL水中的溶液的(633.7mg，1.03mmol)。将溶液每隔15分钟分2份添加。经2小时将所得悬浮液升温至室温。添加1毫升的1M硫代硫酸钠溶液以猝灭任何遗留的氧化剂，随后通过减压浓缩去除挥发物。将遗留的残余物用90mL水溶解并用3x40mL EtOAc萃取。将合并的有机物用20mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过硅胶色谱法(使用0-30％EtOAC/己烷作为洗脱剂)进行纯化以得到所需产物(100mg，18％产率)。
步骤B：2-溴-4-(S-(二氟甲基)亚砜亚胺基)-1-氟苯：将2-溴-4-((二氟甲基)亚磺酰基)-1-氟苯(100mg，0.37mmol)、2,2,2-三氟乙酰胺(83mg，0.73mmol)、双(铑(α,α,α’,α’-四甲基-1,3-苯二丙酸))(11mg，4mol％)和氧化镁(74mg，1.83mmol)在1.7mL二氯甲烷中的悬浮液用二乙酰氧基碘苯(236mg，0.73mmol)处理，并搅拌过夜。将反应混合物通过celite过滤，浓缩至干，随后再溶解于4mL MeOH中。将所得反应混合物用K2CO3(5mg)处理并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干，并将残余物通过二氧化硅色谱法(50-100％CH2Cl2/己烷作为洗脱剂)纯化以得到2-溴-4-(S-(二氟甲基)亚砜亚胺基)-1-氟苯(73mg，0.25mmol，69％产率)。LCMS ESI(+)m/z 288,290(M+H)。
步骤C：2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((二氟甲基)亚砜亚胺基)苯(化合物69)：将2-溴-4-(S-(二氟甲基)亚砜亚胺基)-1-氟苯(35mg，0.12mmol)和3-氯-5-氟苯酚(23mg，0.16mmol)溶解于0.5mL的DMF中并用碳酸铯(48mg，0.146mmol)处理。将反应加热至90℃持续1.5小时。将反应混合物倒入60mL水中并用3x20mL Et2O萃取。将合并的有机物用20mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。将粗残余物在二氧化硅上(使用0-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以得到呈澄清油的化合物69(29mg，0.70mmol，58％产率)。LCMS ESI(+)m/z 414,416,418(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(d,1H),7.96(m,1H),7.08(d,1H),6.99(m,1H),6.86(m,1H),6.70(m,1H),6.16(t,1H),3.35(br s,1H)。
实施例70
N-甲基-2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-(S-(二氟甲基)亚砜亚胺基)苯(化合物 70)：将含有溶解于DMF(0.5mL)中的2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((二氟甲基)亚砜亚胺基)苯(20mg，0.20mmol)的烧瓶依次用碳酸钾(8.0mg，0.24mmol)和碘甲烷(4μL，0.236mmol)处理。将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。将粗残余物直接加至反相柱上以使用10-100％CH3CN/水纯化，以得到呈澄清油的化合物70(1.0mg，5％产率)。LCMS ESI(+)m/z 428,430,432(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(d,1H),7.87(m,1H),7.07(d,1H),6.98(m,1H),6.86(m,1H),6.70(m,1H),6.22(t,1H),2.98(s,3H)。
实施例71
2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((三氟甲基)亚砜亚胺基)苯(化合物71)
步骤A：1-氟-2-溴-4-((三氟甲基)亚磺酰基)苯：向在25℃下的(3-溴-4-氟苯基)(三氟甲基)硫烷(530mg，1.93mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加作为在8mL水中的溶液的(592mg，0.96mmol)。每隔15分钟分2份添加溶液。将反应混合物加热至50℃并搅拌过夜。添加1毫升的1M硫代硫酸钠溶液以猝灭任何遗留的氧化剂。通过减压浓缩去除挥发性溶剂。将残余物采用60mL水溶解并用3x30mL EtOAc萃取。将合并的有机物用20mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。将粗残余物在硅胶上(使用0-20％EtOAC/己烷作为洗脱剂)纯化(90mg，16％)。
步骤B：(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(三氟甲基)-λ6-亚砜：将1-氟-2-溴-4-((三氟甲基)亚磺酰基)苯(88mg，0.30mmol)的样品溶解于0.6mL发烟硫酸(20％SO3)中，冷却至0℃，并用叠氮化钠(21mg，0.32mmol)处理。将样品加热至70℃持续1.5小时(注意：有可能爆炸，适当小心地使用防护装置)。由于不完全转化(如通过LCMS判断的)，将反应混合物冷却回0℃并用另外一份叠氮化钠(21mg，0.32mmol)处理并再加热。将反应混合物冷却至室温，倒在冰上，并用3x20mL Et2O萃取。将合并的有机物用20mL饱和碳酸氢钠水溶液漂洗，用20mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。将粗残余物在二氧化硅上(使用0-40％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化。分离出呈米黄色油的(3-溴-4-氟苯基)(亚氨基)(三氟甲基)-λ6-亚砜(54.6mg，0.18mmol，59％产率)。LCMS ESI(-)m/z304,306(M-H)。
步骤C：2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((三氟甲基)亚砜亚胺基)苯：如化合物69制备中的步骤C所述类似地制备。通过二氧化硅色谱法(使用0-15％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以得到呈澄清油的化合物71(45mg，0.10mmol，58％产率)。LCMS ESI(-)m/z 430,432,434(M-H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(d,1H),8.03(m,1H),7.07(d,1H),7.01(m,1H),6.89(m,1H),6.73(m,1H),3.65(br s,1H)。
实施例72
2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)亚砜亚胺基)苄腈(化合物72)：将2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((三氟甲基)亚砜亚胺基)苯(23mg，0.05mmol)、氯化钯(II)(dppf)二氯甲烷加合物(16mg，0.02mmol)和二氰基锌(5mg，0.05mmol)溶解于0.4mL的DMF中。通过微波辐射将所得混合物加热至170℃持续30分钟。通过将所得悬浮液作为在DMF中的溶液注射到反相柱上(使用30-90％ACN/水作为洗脱剂)直接进行纯化，以得到呈米黄色油的化合物72(6.1mg，31％)。LCMS ESI(-)m/z 377,379(M-H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(d,1H),8.23(m,1H),7.12(m,1H),7.07(d,1H),7.00(m,1H),6.84(m,1H),3.74(br s,1H)。
实施例73
2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)亚砜亚胺基)苄腈(化合物73)：将2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((三氟甲基)亚砜亚胺基)苯(22.7mg，0.05mmol)、氯化钯(II)(dppf)二氯甲烷加合物(16.3mg，0.020mmol)和二氰基锌(5mg，0.05mmol)溶解于0.4mL的DMF中。通过微波辐射将所得混合物加热至170℃持续30分钟。通过将所得悬浮液作为在DMF中的溶液注射到反相柱上(使用30-90％ACN/水作为洗脱剂)直接进行纯化，以得到呈米黄色油的化合物73(5.2mg，27％)。LCMS ESI(-)m/z 368(M-H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(d,1H),8.28(m,1H),7.38(m,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.09(d,1H),3.78(br s,1H)。
实施例74
(2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苯基)甲醇(化合物74)：通过在化合物102的制备中描述的一组类似的程序进行制备。反应混合物通过注射DMF反应溶液在反相柱上直接进行纯化。使用40％-80％CH3CN/水作为洗脱剂以得到呈白色固体的化合物74(22.3mg，0.05mmol，49％产率)。LCMS ESI(+)m/z 462,464,466(M+NH4)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,1H),7.04-6.99(m,2H),6.90(m,1H),6.73(m,1H),6.48(t,1H),5.25(d,2H),2.69(t,1H)。
实施例75
(3-溴-2-氯-4-(3-氯-5-氟苯氧基)苯基)(亚氨基)(三氟甲基)-λ6-亚砜(化合物 75)
步骤A：2-溴-1,3-二氯-4-((三氟甲基)亚磺酰基)苯：将在25℃下的2-溴-1,3-二氯-4-(三氟甲基硫基)苯(135mg，0.41mmol)的二氯甲烷(4.1mL)溶液用3-氯过苯甲酸(92.8mg，0.41mmol)处理并在25℃下搅拌过夜。搅拌过夜后，添加另外的3-氯过苯甲酸(30.9mg，0.33当量)，并将反应再搅拌2天。将反应混合物倒入10mL的1N NaOH中并用3x10mL的CH2Cl2萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。该产物无需进一步纯化而使用。
步骤B：(3-溴-2,4-二氯苯基)(亚氨基)(三氟甲基)-λ6-亚砜：参见化合物71的制备的步骤B。将粗残余物在二氧化硅上(使用0->25％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以得到所需产物(24.8mg，0.07mmol，17％产率)。LCMS ESI(+)m/z:356,358,360。
步骤C：(3-溴-2-氯-4-(3-氯-5-氟苯氧基)苯基)(亚氨基)(三氟甲基)-λ6-亚砜：将在室温下的3-氯-5-氟-苯酚(10.2mg，0.070mmol)和(3-溴-2,4-二氯苯基)(亚氨基)(三氟甲基)-λ6-亚砜(24.8mg，0.07mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液用碳酸钾(325mesh,9.6mg，0.07mmol)处理并在85℃下搅拌直到LCMS指示反应完成(约1小时)。将反应混合物通过注射DMF反应溶液在反相柱上直接进行纯化。使用30％-100％CH3CN/水作为洗脱剂。通过二氧化硅色谱法(使用40％-100％CH2Cl2/己烷)进行再纯化，以得到呈玻璃状固体的化合物75(1.6mg，5％产率)。LCMS ESI(-)m/z 464,466,468(M-H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(d,1H),7.03(m,1H),6.98(d,1H),6.90(m,1H),6.74(m,1H),3.88(br s,1H)。
实施例76
2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物76)：通过在化合物98的制备中描述的一组类似的程序进行制备。LCMS ESI(+)m/z 441,443,445(M+H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,1H),7.36(d,1H),7.03(m,1H),6.87(m,1H),6.72(m,1H),6.33(t,1H)。
实施例77
2-溴-3-(3-氰基-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物77)：通过在化合物98的制备中描述的一组类似的程序进行制备。LCMS ESI(+)m/z 432,434(M+H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,1H),7.42(d,1H),7.28(m,1H),7.12(m,1H),7.03(m,1H),6.36(t,1H)。
实施例78
3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(化 合物78)：使用3-氟-5-羟基-苄腈作为苯酚组分，根据化合物1合成中的步骤G类似地制备。LCMS ESI(+)m/z 401(M+NH4)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,1H),7.16(m,1H),7.04(m,1H),6.97(d,1H),6.37(t,1H),5.69-5.65(m,1H),3.21-3.11(m,2H),2.92(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.32-2.23(m,1H)。
实施例79
2-乙酰基-6-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物79)：将2-氯-6-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-(三氟甲基磺酰基)苄腈(10mg，0.025mmol)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(1.8mg，0.003mmol)在DMF(0.25mL)中的溶液用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(16.7μL，0.05mmol)处理并通过微波辐射加热至160℃持续15分钟。将反应混合物倒入10mL水中，并用3x15mL Et2O萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。将粗残余物溶解于2mL二氧杂环己烷中并用10％HCl(1mL)处理。添加浓HCl(1.5mL)以驱使反应完成。通过小心地添加饱和NaHCO3将反应混合物猝灭。将反应混合物倒入20mL盐水中，并用3x20mL EtOAc萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用10％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)进行纯化以得到呈米黄色油的化合物79(1.1mg，11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16(d,1H),7.43(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.06(d,1H),2.79(s,3H)。
实施例80
3-(2-溴-4-((二氟甲基)磺酰基)-3-(羟甲基)苯氧基)-5-氟苄腈(化合物80)：通过在化合物102的制备中描述的一组类似的程序进行制备。使用3-氟-5-羟基-苄腈作为苯酚组分代替3-氯-5-氟-苯酚。LCMS ESI(+)m/z 453,455(M+NH4)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,1H),7.28-7.23(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.09(d,1H),7.05(m,1H),6.50(t,1H),5.25(d,2H),2.69(t,1H)。
实施例81
3-(2-溴-4-((二氟甲基)磺酰基)-3-(羟甲基)苯氧基)苄腈(化合物81)：通过在化合物102的制备中描述的一组类似的程序进行制备。使用3-羟基-苄腈作为苯酚组分代替3-氯-5-氟-苯酚。LCMS ESI(+)m/z 435,437(M+NH4)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(d,1H),7.59-7.56(m,2H),7.39-7.37(m,1H),7.36-7.31(m,1H),6.95(d,1H),6.48(t,1H),5.26(d,2H),2.70(t,1H)。
实施例82
2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)亚磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物82)
步骤A：2-溴-6-((二氟甲基)亚磺酰基)-3-氟苯甲酸甲酯。通过在化合物96的制备中描述的一组类似的程序进行制备。在二氧化硅上(使用5％-25％EtOAc/己烷作为洗脱剂)进行纯化(88mg，53％产率)。
步骤B：2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)亚磺酰基)苯甲酸甲酯。参见化合物69的制备的步骤C。通过二氧化硅色谱法(使用5％-25％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以得到呈无色油的化合物82(13.2mg，11％产率)。LCMS ESI(+)m/z 457,459,461(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(d,1H),7.28(d,1H),6.96(m,1H),6.83-6.81(m,1H),6.66(m,1H),6.58(m,1H),4.04(t,3H)。
实施例83
(2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(化 合物83)
步骤A：(2-溴-6-((二氟甲基)硫基)-3-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备。通过在化合物98的制备中描述的一组类似的程序制备2-溴-6-((二氟甲基)硫基)-3-氟苄腈。将2-溴-6-(二氟甲基硫基)-3-氟-苄腈(45mg，0.16mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液用二甲基锍硼酸盐(dimethylsulfonioboranuide)(46.6μL，0.48mmol)处理，并在60℃下搅拌4小时。通过添加在二氧杂环己烷中的1mL的MeOH和0.8mL的4M HCl将反应混合物猝灭。将所得混合物在室温下搅拌15分钟并在50℃下搅拌30分钟。将反应混合物通过添加2mL饱和NaHCO3猝灭随后减压浓缩。将残余物用10mL的1:1CH2Cl2/水溶解。将两相混合物用叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯(34.8mg，0.16mmol)处理并搅拌1小时。将反应混合物用3x15mL在CHCl3中的30％异丙醇萃取。将合并的有机物用20mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用5％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)进行纯化，以得到所需产物(56mg，91％产率)。LCMS ESI(+)m/z 286,288[MH+-CO2-C4H8]。
步骤B：(2-溴-6-((二氟甲基)磺酰基)-3-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备。遵循与实施例1的步骤E相似的程序。LCMS ESI(+)m/z 362,364[MH+-C4H8]。
步骤C：(2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苄基)氨基甲酸叔丁 酯的制备：遵循与实施例1的步骤F相似的程序。通过二氧化硅色谱法(使用5％-30％EtOAc/己烷)进行纯化以得到呈透明膜的化合物83(51mg，51％产率)。LCMS ESI(+)m/z 488,490,492[MH+-C4H8]；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,1H),7.02(m,1H),6.99(d,1H),6.90-6.88(m,1H),6.73(m,1H),6.62(br t,1H),5.22(br s,1H),4.95(d,2H),1.45(s,9H)。
实施例84
7-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((二氟甲基)磺酰基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物84)
步骤A：[2-溴-6-(二氟甲基硫基)-3-氟-苯基]甲醇的制备。遵循与实施例1的步骤D相似的程序。LCMS ESI(+)m/z 269,271(M+H-16)。
步骤B：4-(二氟甲基硫基)-7-氟-3H-异苯并呋喃-1-酮的制备。将[2-溴-6-(二氟甲基硫基)-3-氟-苯基]甲醇(51mg，0.18mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.8mL)溶液用氰化铜(I)(19.1mg，0.21mmol)处理并通过微波辐射在160℃下搅拌35分钟。反应混合物通过注射反应溶液在反相柱上直接进行纯化。使用10％-70％CH3CN/水作为洗脱剂以得到4-(二氟甲基硫基)-7-氟-3H-异苯并呋喃-1-酮(18mg，0.08mmol，43％产率)。LCMS ESI(+)m/z 235(M+H)。
步骤C：4-((二氟甲基)磺酰基)-7-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备。将在0℃下的3-氯过苯甲酸(60.3mg，0.27mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用4-(二氟甲基硫基)-7-氟-3H-异苯并呋喃-1-酮(18mg，0.08mmol)处理并在室温下搅拌2天。将反应混合物倒入10mL的1MNaOH中并用3x20mL CH2Cl2萃取。将合并的有机物用20mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用10％-40％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到4-((二氟甲基)磺酰基)-7-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(19mg，0.07mmol，92％产率)。LCMS ESI(-)m/z 265(M-H)。
步骤D：7-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((二氟甲基)磺酰基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备：遵循与实施例1的步骤F相似的程序。使用碳酸氢钠代替碳酸钾。通过二氧化硅色谱法(使用5％-30％EtOAc/己烷)进行纯化以得到呈白色固体的化合物84(21.7mg，78％产率)。LCMS ESI(+)m/z393,395(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,1H),7.11(m,1H),7.04-6.99(m,2H),6.87(m,1H),6.26(t,1H),5.61(d,2H)。
实施例85
(2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苯基)甲胺(化合物85)：将在25℃下的(2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.09mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用0.5mL的TFA处理。将反应混合物搅拌1小时。通过减压浓缩去除挥发物。将残余物用15mL的30％异丙醇/CHCl3溶解并倒入10mL饱和NaHCO3中。分离有机相，并将水相用3x10mL 30％异丙醇/CHCl3进一步萃取。将合并的有机物用20mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，以得到呈透明膜的化合物85(35mg，87％产率)。LCMS ESI(+)m/z444,446,448(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,1H),7.02(m,1H),6.97(d,1H),6.89(m,1H),6.73(m,1H),6.66(t,1H),4.45(br s,2H)。
实施例86
N-(2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苄基)乙酰胺(化合物 86)：将在25℃下的(2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)苯基)甲胺(15.4mg，0.03mmol)和三乙胺(9.6μL，0.07mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液用乙酸酐(4.0μL，0.04mmol)处理并在25℃下搅拌直到LCMS指示反应完成(约1小时)。将反应混合物倒入10mL饱和NaHCO3中并用3x10mL 30％异丙醇/CHCl3萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，以得到呈白色固体的化合物86(16.7mg，99％产率)。LCMSESI(+)m/z 486,488,490(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,1H),7.03(m,1H),6.99(d,1H),6.90(m,1H),6.74(m,1H),6.66(t,1H),6.11(br s,1H),5.05(d,2H),2.00(s,3H)。
实施例87
(3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((二氟甲基)磺酰基)-1,2-亚苯基)二甲醇(化合物 87)：将在0℃下的7-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((二氟甲基)磺酰基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(20mg，0.05mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液用氢化铝锂(在THF中1.0M，0.1mL，0.10mmol)处理并在0℃下搅拌2小时。通过添加20％酒石酸钾钠溶液(1mL)进行后处理，搅拌20min，随后浓缩反应混合物以去除THF。将剩余的反应混合物倒入20mL水中并用3x10mL异丙醇/CHCl3萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用10％-50％EtOAc/己烷)进行纯化以得到呈白色固体的化合物87(10mg，49％产率)。LCMS ESI(+)m/z 379,381(M+H-16)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,1H),7.02(d,1H),7.00(m,1H),6.90-6.88(m,1H),6.75-6.71(m,1H),6.46(t,1H),5.18(d,2H),5.01(d,2H),3.01(t,1H),2.76(t,1H)。
实施例88
7-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((二氟甲基)磺酰基)-1,3-二氢异苯并呋喃-1-醇(化合 物88)：将在0℃下的7-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((二氟甲基)磺酰基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(20mg，0.05mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液用氢化铝锂(在THF中的1.0M，0.1mL，0.10mmol)处理并在0℃下搅拌2小时。通过添加20％酒石酸钾钠溶液(1mL)进行后处理，搅拌20分钟，随后浓缩反应混合物以去除THF。将剩余的反应混合物倒入20mL水中并用3x10mL异丙醇/CHCl3萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用10％-50％EtOAc/己烷)进行纯化以得到呈透明固体的化合物88(0.8mg，4％产率)。LCMS ESI(+)m/z 377,379(M+H-16)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,1H),7.03(m,1H),6.97-6.94(m,2H),6.80(m,1H),6.67(m,1H),6.20(t,1H),5.57(m,1H),5.39(d,1H),3.33(d,1H)。
实施例89
(2-溴-6-((二氟甲基)磺酰基)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇(化合物89)：通过在化合物102的制备中描述的一组类似的程序进行制备。LCMS ESI(+)m/z 478,480(M+NH4)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,1H),7.63-7.55(m,2H),7.41-7.38(m,1H),7.28(m,1H),6.90(d,1H),6.47(t,1H),5.26(d,2H),2.73(t,1H)。
实施例90
4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物90)
步骤A：4-氟-7-(甲基硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇：将在25℃下的4-氟-7-甲基硫基-茚满-1-酮(88mg，0.45mmol)的甲醇(2.2mL)溶液用硼氢化钠(25mg，0.67mmol)处理并在25℃下搅拌30分钟。通过添加1mL水将反应混合物猝灭。通过减压浓缩去除挥发物。将反应混合物倒入10mL水中并用3x20mL EtOAc萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。所得产物直接使用而无需进一步纯化。LCMS ESI(+)m/z 181(M+H-16)。
步骤B：4-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇：将4-氟-7-(甲基硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(0.45mmol)溶解于二氯甲烷(2.2mL)中并用3-氯过苯甲酸(301.5mg，1.35mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入10mL 1N NaOH中并用3x20mL CH2Cl2萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干(35mg，34％产率)。所得产物直接使用而无需进一步纯化。LCMS ESI(+)m/z 213(M+H-16)。
步骤C：4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇：将4-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(12mg，0.05mmol)、3-氯-5-氟-苯酚(7.6mg，0.05mmol)和碳酸氢铯(11.1mg，0.06mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中的悬浮液加热至145℃持续4小时。将反应混合物倒入20mL水中并用3x10mL Et2O萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用20％-60％EtOAc/己烷)进行纯化以得到呈薄膜的化合物90(4.9mg，26％产率)。LCMS ESI(+)m/z 339,341(M+H-16)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(d,1H),6.95(d,1H),6.93(m,1H),6.84-6.82(m,1H),6.66(m,1H),5.68(m,1H),3.64(d,1H),3.20(s,3H),3.15-3.06(m,1H),2.83(m,1H),2.53-2.43(m,1H),2.27-2.18(m,1H)。
实施例91
4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-(乙基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物91)：遵循用于制备化合物90的一组类似的程序。在步骤A中，用碘乙烷替代碘甲烷。在步骤F中，反应混合物通过注射反应溶液在反相柱上直接进行纯化。使用20％-80％CH3CN/水作为洗脱剂。LCMS ESI(+)m/z353,355(M-OH)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(d,1H),6.95-6.92(m,2H),6.84-6.82(m,1H),6.66(m,1H),5.65-5.60(m,1H),3.70(d,1H),3.35-3.19(m,2H),3.15-3.06(m,1H),2.83(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.27-2.19(m,1H),1.34(t,3H)。
实施例92
3-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-(二氟甲基)-6-(甲基磺酰基)苄腈(化合物92)
步骤A：2-溴-3-(二氟甲基)-1,4-二氟-苯：将在0℃下的2-溴-3,6-二氟-苯甲醛(5g，22.6mmol)的二氯甲烷(113mL)溶液用二乙氨基三氟化硫(7.17mL，54.3mmol)处理。从所得反应混合物中移除冰浴，并将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，并通过小心地添加60mL饱和NaHCO3水溶液猝灭(发生CO2逸出)。将反应混合物剧烈搅拌30分钟。添加另外一份30mL饱和NaHCO3水溶液，并将反应另外搅拌30分钟。将反应混合物用3x40mLCH2Cl2萃取。将合并的有机物用20mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，以得到2-溴-3-(二氟甲基)-1,4-二氟-苯。该产物无需进一步纯化而使用。
步骤B：2-(二氟甲基)-3,6-二氟苄腈：将2-溴-3-(二氟甲基)-1,4-二氟-苯(5.12g，21.1mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(42mL)溶液用氰化铜(I)(2.45g，27.4mmol)处理并在180℃下搅拌1小时45分钟。将反应混合物冷却至室温并用200mL醚稀释。通过celite过滤所得悬浮液。将滤液倒入500mL水中，分离，并进一步用3x70mL Et2O萃取。将合并的有机物用50mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用20％-70％CH2Cl2/己烷)进行纯化。产物为在长时间暴露于高真空时可升华的白色固体(3.0g，15.9mmol，76％产率)。
步骤C：2-(二氟甲基)-3-氟-6-甲基硫基-苄腈：在0℃下向2-(二氟甲基)-3,6-二氟-苄腈(5.27g，27.9mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液中添加甲基磺酰基钠(2.05g，29.3mmol)。添加后，将反应混合物在0℃下搅拌8小时随后升温至环境温度过夜。添加水(50mL)和MTBE(100mL)。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，以得到呈黄色固体的2-(二氟甲基)-3-氟-6-甲基硫基-苄腈(6g，27.6mmol，99％产率)，其直接用于下一步而无需纯化。或者，通过二氧化硅色谱法(使用10％-35％EtOAc/己烷)进行纯化。LCMS ESI(+)m/z 218(M+H)。
步骤D：2-(二氟甲基)-3-氟-6-甲基磺酰基-苄腈：将2-(二氟甲基)-3-氟-6-甲基硫基-苄腈(6.3g，29mmol)、(53.56g，87.01mmol)在乙腈(70mL)和水(35mL)中的悬浮液在56℃下搅拌3小时。冷却至环境温度后，通过过滤移出固体并用MTBE(200mL)洗涤。从滤液中减压去除挥发性溶剂。将所得溶液用MTBE(400mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将所得固体悬浮于2:1己烷/MTBE(150mL)中并搅拌10分钟。通过过滤收集所得白色固体并干燥以得到2-(二氟甲基)-3-氟-6-甲基磺酰基-苄腈(4.46g,17.9mmol，62％产率)。LCMS ESI(+)m/z 250(M+H)。
步骤E：3-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-(二氟甲基)-6-(甲基磺酰基)苄腈：将2-(二氟甲基)-3-氟-6-甲基磺酰基-苄腈(150mg，0.6mmol)、3-氯-5-氟-苯酚(88.2mg，0.6mmol)和碳酸氢铯(116.7mg，0.6mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液在50℃下搅拌6小时。将反应混合物倒入50mL含有1mL 1M NaOH的水中并用3x20mL Et2O萃取。将合并的有机物用20mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用10％-40％EtOAc/己烷作为洗脱剂)进行纯化以得到呈白色固体的化合物92(121mg，53％产率)。LCMS ESI(+)m/z 393,395(M+NH4)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29-8.25(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.22(t,1H),7.10-7.06(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.76(m,1H),3.35(s,3H)。
实施例93
2-(二氟甲基)-3-(3,5-二氟苯氧基)-6-(甲基磺酰基)苄腈(化合物93)：使用3,5-二氟苯酚作为苯酚组分，根据化合物92合成中的步骤E类似地制备产物。LCMS ESI(+)m/z377(M+NH4)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29-8.25(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.22(t,1H),6.80(tt,1H),6.69-6.63(m,2H),3.35(s,3H)。
实施例94
3-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-(二氟甲基)-6-(甲基磺酰基)苄腈(化合物94)：使用3-氟-5-羟基苄腈作为苯酚组分，根据化合物92合成中的步骤E类似地制备产物。LCMS ESI(+)m/z 384(M+NH4)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34-8.30(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.21(t,1H),7.21-7.18(m,1H),7.11(m,1H),3.36(s,3H)。
实施例95
3-氟-5-((5-羟基-4-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)苄腈(化合物 95)
步骤A：8-溴-5-羟基-四氢萘-1-酮：在反应之前火焰烘干玻璃器皿。将8-溴-5-甲氧基-四氢萘-1-酮(510.2mg，2mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液用三氯化铝(1173.4mg，8.8mmol)处理，并将所得悬浮液在85℃下搅拌3.5小时。将反应混合物小心地倒入34mL10％HCl中并搅拌2小时。将反应混合物用22mL CH2Cl2稀释并剧烈搅拌。通过celite过滤混合物以去除黑色不溶性物质，以得到8-溴-5-羟基-四氢萘-1-酮(198mg粗产物)，其无需进一步纯化而使用。LCMS ESI(+)m/z 241,243(M+H)。
步骤B：3-(8-溴-1-氧代-四氢萘-5-基)氧基-5-氟-苄腈：将3,5-二氟苄腈(211.2mg，1.52mmol)、8-溴-5-羟基-四氢萘-1-酮(183mg，0.76mmol)和碳酸氢铯(161.9mg，0.83mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3.0mL)中的悬浮液通过微波辐射在150℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入40mL水中并用3x20mL Et2O萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，以得到3-(8-溴-1-氧代-四氢萘-5-基)氧基-5-氟-苄腈(71.5mg粗产物)。分离出作为溴代和脱溴衍生物的混合物的产物，并且该产物无需进一步纯化而使用。LCMS ESI(+)m/z 360,362(M+H)。
步骤C：3-氟-5-((4-(甲基磺酰基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)苄腈：将3-(8-溴-1-氧代-四氢萘-5-基)氧基-5-氟-苄腈(51.5mg，0.14mmol)、甲烷亚磺酸钠盐(16.1mg，0.16mmol)和碘化铜(I)(136.2mg，0.7mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的溶液加热至100℃持续30分钟。将反应混合物在剧烈搅拌的同时用4mL Et2O稀释随后用2mL水稀释。通过celite过滤所得悬浮液，并将滤饼用Et2O彻底漂洗。将滤液倒入20mL水中并用3x10mLEt2O萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用10％-50％EtOAc/己烷)进行纯化以得到3-氟-5-((4-(甲基磺酰基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)苄腈(31.8mg，0.15mmol，62％产率)。LCMS ESI(+)m/z 360(M+H)。
步骤D：3-氟-5-((5-羟基-4-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)苄腈：遵循与实施例90的步骤C相似的程序。通过二氧化硅色谱法(使用20％-60％EtOAc/己烷)进行纯化以得到呈薄膜的化合物95(10mg，84％产率)。LCMS ESI(+)m/z 379(M+NH4)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,1H),7.17(m,1H),7.05-7.03(m,1H),6.97(m,1H),6.95(d,1H),5.44-5.39(m,1H),3.72(m,1H),3.25(s,3H),3.04-2.95(m,1H),2.58-2.47(m,1H),2.29-2.22(m,1H),2.16-2.03(m,1H),1.91-1.73(m,2H)。
实施例96
2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-碘苄腈(化合物96)
步骤A：2-溴-3-氟-6-碘苯甲酸的制备：将2-溴-3-氟-苯甲酸(7.5g，34.3mmol)与乙酸钯(II)(384mg，1.7mmol)、碘(8.7g，34.3mmol)、二乙酰氧基碘苯(11.0g，34.3mmol)和DMF(165mL)合并。将所得悬浮液加热至120℃持续28小时，随后在环境温度下搅拌40小时。浓缩反应混合物以去除大部分的DMF，随后将残余物倒入0.1M HCl(生成物pH<3)中并用Et2O萃取。添加固体Na2S2O3以消散一些碘色。分离后，将水层用Et2O洗涤三次(每次100mL)，随后将合并的有机层用1M Na2S2O3洗涤以去除剩余的紫色。将有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物在真空静置后凝固(8g，67％)。
步骤B：2-溴-3-氟-6-碘苯甲酰胺的制备：将2-溴-3-氟-6-碘苯甲酸(2.33g，6.76mmol)溶解于THF(20mL)中并冷却至0℃。将该溶液用DMF(10滴)处理，随后逐滴添加亚硫酰氯(1.0mL，10.1mmol)，随后搅拌10分钟。将反应升温至环境温度并搅拌2小时。将混合物再冷却至0℃并用浓缩氢氧化铵(5mL)处理，并采用浴使混合物升温至环境温度并搅拌过夜。将混合物真空浓缩随后再溶解于饱和NaHCO3和乙酸乙酯中。分离各层并将有机相用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩以得到白色固体(2.20g，94％)。
步骤C：2-溴-3-氟-6-碘苄腈的制备：将2-溴-3-氟-6-碘苯甲酰胺(10g，29mmol)悬浮于三氯氧磷(41mL)中，用三乙胺(12.2mL，87.2mmol)处理，随后将混合物加热至75℃持续3小时。采用浴将反应冷却至环境温度并搅拌过夜。将混合物真空浓缩以去除过量的POCl3，随后将半干的残余物用冰和一些水处理。搅拌混合物直到冰融化并通过过滤收集米黄色固体，将该固体用水洗涤并风干(8.04g，定量)。
步骤D：2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-碘苄腈(化合物96)的制备：将2-溴-3-氟-6-碘苄腈(25.2mg，0.08mmol)与3-氯-5-氟苯酚(11mg，0.08mmol)和325目碳酸钾(13mg，0.09mmol)在乙腈(0.25mL)中合并。将混合物在微波反应器中加热至210℃持续30分钟。冷却后，将反应用Et2O和水稀释，随后分离。将水相用Et2O洗涤，并用10％Na2CO3、饱和NaHCO3、饱和NaCl将合并的有机层洗涤两次，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物在反相SiO2上(采用MeCN/水梯度洗脱)层析。将从柱中洗脱出的第一种物质真空浓缩，随后使残余物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到化合物96(10mg，27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,1H),6.94(d,1H),6.93-6.90(m,1H),6.74-6.73(m,1H),6.61-6.57(m,1H)。
实施例97
2-溴-3-氯-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)苯(化合物97)
步骤A：2-氯-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-硝基-1-(三氟甲基)苯的制备：将1,3-二氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.50g，1.9mmol)用碳酸铯(1.25g，3.9mmol)处理并在NMP(4mL)中形成浆液。将悬浮液冷却至0℃并用溶解于NMP(2mL)中的3-氟-5-氯苯酚(282mg，1.9mmol)处理。将混合物在冰浴升温至环境温度的同时搅拌14小时。将反应混合物用水和Et2O稀释，随后分离。将水层用Et2O洗涤，并将合并的有机层用10％Na2CO3、饱和NaCl洗涤两次，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将物质在SiO2上层析(用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，并将含有所需物质的级分真空浓缩以得到白色固体(125mg，17％)。
步骤B：2-氯-6-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯胺的制备：将2-氯-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-硝基-1-(三氟甲基)苯(110mg，0.30mmol)溶解于95％乙醇(2mL)中并用氯化锡(II)五水合物(335mg，1.2mmol)处理。将混合物加热至回流5小时随后在环境温度下搅拌55小时。将混合物真空浓缩随后再溶解于乙酸乙酯。将有机层用10％NaOH、水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤三次，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到轻油(105mg，定量)。
步骤C：2-溴-3-氯-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)苯(化合物97)的制备：将2-氯-6-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(102mg，0.30mmol))溶解于二氧杂环己烷(0.7mL)中，用浓HCl(0.7mL)稀释，随后冷却至0℃。逐滴添加亚硝酸钠(21mg，0.30mmol)的水(50μL)溶液，随后在添加后搅拌15分钟。将重氮化合物中间体用溶解于6N HCl(0.34mL)中的溴化铜(I)(52mg，0.36mmol)的冷却(0℃)溶液处理。将混合物搅拌15分钟随后升温至60℃持续16小时。用水和乙酸乙酯将反应猝灭并将水层与深色有机层分离。将有机层用饱和NH4Cl、饱和NaCl洗涤几次，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物在SiO2上层析(用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)以得到呈无色油的化合物97(55mg，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(d,1H),6.99-6.94(m,2H),6.85-6.84(m,1H),6.71-6.67(m,1H)。
实施例98
2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物98)
步骤A：S-(3-溴-2-氰基-4-氟苯基)硫代乙酸酯的制备：将2-溴-3-氟-6-碘苄腈[化合物96，步骤C](6.5g，19.9mmol)和Xantphos(1.38g，2.39mmol)悬浮于2:1甲苯/丙酮(80mL)中。将混合物用氩气吹扫随后用三(二亚苄基丙酮)二钯(1.0g，1.1mmol)和硫代乙酸钾(2.84g，24.9mmol)处理。将混合物在氩气下密封并加热至70℃持续3小时，随后在环境温度下搅拌过夜。通过celite过滤反应混合物，将保留的固体用二氯甲烷洗涤并将滤液真空浓缩。将粗产物在SiO2上层析(采用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱)。收集所有含有所需物质的级分(包括较高和较低Rf的物质)并浓缩以得到深棕色粗固体(4.0g，73％)。该物质无需进一步纯化而使用。
步骤B：2-溴-3-氟-6-巯基苄腈的制备：将S-(3-溴-2-氰基-4-氟苯基)硫代乙酸酯(4.0g，14.6mmol)溶解于THF(130mL)中，并将溶液用氩气吹扫10分钟。添加浓氢氧化铵(15M,18mL)，并将所得溶液吹扫另外5分钟，随后搅拌40分钟。将反应混合物真空浓缩，随后再溶解于Et2O和一些水加10％NH4OH中，以调节至pH 10。将水层分离并用Et2O洗涤两次。将水层用1M KHSO4调节至pH 2，随后用Et2O萃取三次。将合并的有机物用水、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到棕褐色固体(1.92g，56％)。
步骤C：2-溴-3-氟-6-((三氟甲基)硫基)苄腈的制备：将2-溴-3-氟-6-巯基苄腈(1.92g，8.3mmol)溶解于DMF(11mL)并用甲基紫精(213mg，0.83mmol)和三乙胺(2.9mL，20.7mmol)处理。将该溶液冷却至-78℃并将过量的三氟甲基碘气体(18.5g)压缩至溶液中。将反应容器密封，并直接升温至环境温度并搅拌18小时。将反应冷却至-78℃，小心地打开，并用通过溶液的强力氮气流去除挥发性试剂。将混合物倒入饱和NaCl、用Et2O稀释并分离。将水相用Et2O洗涤三次并将合并的有机物用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物在SiO2上(用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱)纯化，以得到2-溴-3-氟-6-((三氟甲基)硫基)苄腈(2.46g，定量)。
步骤D：2-溴-3-氟-6-((三氟甲基)磺酰基)苄腈的制备：将2-溴-3-氟-6-((三氟甲基)硫基)苄腈(145mg，0.48mmol)溶解于MeCN、CCl4和水(1:1:2,4.8mL)的混合物中，随后添加氯化钌(III)(3mg，0.01mmol)和高碘酸钠(310mg，1.45mmol)。将悬浮液在环境温度下搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷稀释并通过celite垫过滤。分离滤液并将水层用新鲜的二氯甲烷洗涤。使合并的有机萃取物通过小垫(用二氯甲烷预湿润)。将过滤介质用二氯甲烷洗涤，随后将合并的滤液真空浓缩以得到白色固体(145mg，定量)。
步骤E：2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物98)的制备：将2-溴-3-氟-6-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(26mg，0.08mmol)与在乙腈(0.25mL)中的碳酸氢钠(13mg，0.16mmol)合并，并将悬浮液冷却至0℃。将3-氯-5-氟苯酚(11mg，0.08mmol)的乙腈(0.25mL)溶液逐滴添加至冷悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，随后升温至环境温度6小时。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，随后分离。将有机层用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤两次，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物在SiO2上层析(采用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，以得到呈自由流动的白色固体的化合物98(22.7mg，62％)。LCMS ESI(-)m/z(M-H)456,458；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,1H),7.18(d,1H),7.14-7.11(m,1H),6.97-6.96(m,1H),6.82-6.79(m,1H)。
实施例99
2-溴-3-(3-氰基苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物99)：使用3-羟基苄腈，如化合物98步骤E所述类似地制备(52％)。LCMS ESI(+)m/z(M+NH4)448,450；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,1H),7.69-7.63(m,2H),7.46-7.45(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.11(d,1H)。
实施例100
2-溴-3-(3-氰基-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物100)：使用3-氟-5-羟基苄腈，如实施例98步骤E所述类似地制备(>90％)。LCMS ESI(+)m/z(M+NH4)466,468；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(d,1H),7.39-7.36(m,1H),7.24-7.23(m,1H),7.22(d,1H),7.16-7.13(m,1H)。
实施例101
2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苯甲醛(化合物101)
步骤A：2-溴-3-氟-6-((三氟甲基)磺酰基)苯甲醛的制备：将2-溴-3-氟-6-(三氟甲基磺酰基)苄腈(500mg，1.5mmol)[化合物98，步骤D]溶解于二氯甲烷(8mL)并冷却至0℃。将该溶液用二异丁基氢化铝(在庚烷中1M，1.81mL，1.81mmol)的溶液缓慢地处理，并将混合物在0℃下搅拌5小时。逐滴添加另外的二异丁基氢化铝(在庚烷中1M，0.3mL，0.3mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌另外2小时。在0℃下通过添加冷1N HCl(8mL)将反应猝灭。将悬浮液升温至环境温度并搅拌1小时。通过添加固体NaHCO3中和混合物，并将所得沉淀物过滤并用乙酸乙酯洗涤。分离滤液，将水层用乙酸乙酯洗涤，并将合并的有机物用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到所需产物(458mg，90％)。
步骤B：2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苯甲醛的制备：将2-溴-3-氟-6-(三氟甲基磺酰基)苯甲醛(458mg，1.37mmol)用碳酸氢钠(230mg，2.73mmol)和3-氯-5-氟-苯酚(210mg，1.44mmol)处理，并使固体在乙腈(4mL)中形成浆液，随后将混合物在50℃下搅拌20小时。将反应在氮气流中浓缩，随后用水和乙酸乙酯稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯洗涤三次。将合并的有机层用10％K2CO3、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤三次，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到淡黄色油。将粗物质在SiO2上层析(用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)以得到呈无色油的化合物101(525mg，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),7.99(d,1H),7.10(d,1H),7.10-7.07(m,1H),6.96-6.94(m,1H),6.81-6.77(m,1H)。
实施例102
(2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苯基)甲醇(化合物102)：将2-溴-3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-6-(三氟甲基磺酰基)苯甲醛[化合物101](16.5mg，0.04mmol)溶解于95％EtOH(0.5mL)，并用单份硼氢化钠(2.7mg，0.07mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌3小时，用1N HCl(0.5mL)猝灭，并在环境温度下搅拌30分钟。将混合物用Et2O稀释并分离。将水层用Et2O洗涤，并将合并的有机物用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤两次，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗固体在己烷/二氯甲烷中研磨并将所得固体过滤，用己烷洗涤并风干以得到化合物102(8mg，43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(d,1H),7.16(d,1H),7.00-6.97(m,1H),6.83-6.82(m,1H),6.70-6.67(m,1H),5.43(s,2H)。
实施例103
1-(2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苯基)乙烷-1-醇(化合物 103)：将2-溴-3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-6-(三氟甲基磺酰基)苯甲醛[化合物101](23mg，0.05mmol)溶解于THF(0.2mL)，冷却至0℃并用二甲基锌(在庚烷中1M，0.22mL，0.22mmol)的溶液逐滴处理。将混合物加热至80℃持续25小时。在冷却至环境温度后，将混合物添加至冷1N HCl(1mL)中。在搅拌几分钟后，将水层用饱和NaHCO3调节至pH 8-9。水性悬浮液用Et2O萃取三次。合并的有机物用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质在SiO2上层析(用20:1己烷/乙酸乙酯洗脱)以得到呈白色固体的化合物103(8.7mg，36％)。LCMS ESI(-)m/z(M-H)475,477；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,1H),7.06-7.03(m,1H),6.95(d,1H),6.92-6.91(m,1H),6.77-6.74(m,1H),5.88(m,1H),3.38(d,1H),1.81(d,3H)。
实施例104
1-(2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苯基)乙烷-1-酮(化合物 104)：将1-[2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-(三氟甲基磺酰基)苯基]乙烷-1-醇(10mg，0.02mmol)[化合物103]溶解于二氯甲烷(0.2mL)，并用戴斯-马丁氧化剂(11.5mg，0.03mmol)处理，并将溶液在环境温度下搅拌45分钟。将反应用饱和NaHCO3和10％硫代硫酸钠水溶液稀释，随后搅拌10分钟。将水层用Et2O洗涤三次，并将合并的有机物用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到呈半固体的化合物104(11mg，定量)。LCMSESI(-)m/z(M-H)473,475；LCMS ESI(+)m/z(M+H)474.8/476.7；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97-7.94(m,1H),7.10-7.07(m,1H),7.01(d,1H),6.80-6.77(m,1H),2.71(s,3H)。
实施例105
3-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-氰基-6-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酸(化合物105)：将2-溴-3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-6-(三氟甲基磺酰基)苯甲醛(44mg，0.10mmol)[化合物101]与在NMP(0.5mL)中的氰化铜(I)(8.6mg，0.1mmol)合并，用鼓泡氩气吹扫，随后将混合物在微波反应器中加热至190℃持续60分钟。冷却后，在氮气流中去除大部分的NMP。将残余物溶解于乙酸乙酯和水中。分离各层并将有机层用水、饱和NaCl洗涤五次，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物在SiO2上层析(用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)以得到呈棕褐色固体的化合物105(45％产率)。LCMS ESI(+)m/z(M+H)424,426；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,1H),7.84(brd s,1H),7.26(d,1H),7.15-7.12(m,1H),7.04-7.03(m,1H),6.89-6.86(m,1H)。
实施例106
1-(2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苯基)乙烷-1-酮肟(化合 物106)：将羟胺盐酸盐(16mg，0.23mmol)与乙酸钠(18.6mg，0.23mmol)合并，并添加溶解于95％EtOH(0.9mL)的1-[2-溴-3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-6-(三氟甲基磺酰基)苯基]乙酮[化合物104](45mg，0.09mmol)的溶液，随后将所得混合物在环境温度下搅拌16小时。使用氮气流去除溶剂并将残余物用1M Na2CO3和乙酸乙酯稀释。分离各相并将水相用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到无色膜，以得到呈淡黄色油的化合物106(44mg，定量)。LCMS ESI(+)m/z(M+H)492,494；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95-7.94(m,1H),7.09-7.06(m,1H),7.01(d,1H),6.96-6.95(m,1H),6.80-6.77(m,1H),2.70(s,3H)。
实施例107
2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苯甲醛肟(化合物107)：将羟胺盐酸盐(5.8mg，0.08mmol)添加至乙酸钠(6.8mg，0.08mmol)和2-溴-3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-6-(三氟甲基磺酰基)苯甲醛[化合物101](16mg，0.03mmol)在95％EtOH(0.5mL)中的悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物在氮气流中浓缩，随后用1MNa2CO3和乙酸乙酯稀释。分离各层后，将水层用乙酸乙酯洗涤，并将合并的有机层用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到呈无色膜的化合物107(23mg，定量)。LCMS ESI(+)m/z(M+H)476,478；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.07(d,1H),7.07(d,1H),7.07-7.04(m,1H),6.94-6.93(m,1H),6.79-6.76(m,1H)。
实施例108
2-((2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苄基)氨基)乙烷-1-醇 (化合物108)：将2-溴-3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-6-(三氟甲基磺酰基)苯甲醛[化合物101](10mg，0.02mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(0.1mL)并用乙醇胺(1.4μL，0.02mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(14mg，0.06mmol)处理。将溶液在环境温度下搅拌18小时。通过逐滴添加10％HCl将混合物猝灭直到混合物保持酸性(pH<2)。将该混合物搅拌1小时，随后用饱和NaHCO3再调节至pH 8-9并用Et2O和水稀释。分离后，将水层用Et2O洗涤两次。将合并的有机层用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质在SiO2上层析(用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)以得到呈无色油的化合物108(3mg，29％)。LCMS ESI(+)m/z(M+H)506,508；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,1H),7.06-7.03(m,1H),6.98(d,1H),6.93-6.92(m,1H),6.78-6.74(m,1H),4.32(s,2H),3.72(t,2H),2.97(t,2H)。
实施例109
1-(2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苯基)-N-甲基甲胺(化合 物109)：将2-溴-3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-6-(三氟甲基磺酰基)苯甲醛(30mg，0.06mmol)[化合物101]溶解于原甲酸三甲酯(0.3mL)中并用甲胺盐酸盐(4.4mg，0.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(17μL，0.06mmol)处理。将溶液在环境温度下搅拌18小时。将混合物用MeOH(0.25mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(41mg，0.19mmol)处理并搅拌3天。将反应用硼氢化钠(10mg)处理并在环境温度下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并通过逐滴添加10％HCl猝灭直到混合物保持酸性(pH<2)。将该混合物搅拌1小时，用饱和NaHCO3再调节至pH 8-9，随后用Et2O和水稀释。分离后，将水层用Et2O洗涤两次。将合并的有机层用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质在SiO2上层析(用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)以得到呈无色油的化合物109(2mg，7％)。LCMS ESI(+)m/z(M+H)476,478；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,1H),7.05-7.02(m,1H),6.97(d,1H),6.91-6.90(m,1H),6.76-6.72(m,1H),4.25(s,2H),2.57(s,3H)。
实施例110
N-苄基-1-(2-溴-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苯基)甲胺(化合 物110)：将2-溴-3-(3-氯-5-氟-苯氧基)-6-(三氟甲基磺酰基)苯甲醛(44mg，0.10mmol)[化合物101]溶解于1,2-二氯乙烷(0.4mL)并用苄胺(11μL，0.10mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(61mg，0.29mmol)处理。将溶液在环境温度下搅拌18小时并使用氮气流去除溶剂。将粗产物在SiO2上层析(用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)以得到呈白色固体的化合物110(14.8mg，27％)。LCMS ESI(+)m/z(M+H)552,554；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,1H),7.39-7.31(m,4H),7.28-7.23(m,1H),7.05-7.02(m,1H),6.94(d,1H),6.91-6.89(m,1H),6.75-6.72(m,1H),4.30(s,2H),3.96(s,2H)。
实施例111
2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苄腈化合物111)
步骤A：2-氯-3-氟-6-巯基苄腈的制备：将在DMF(38mL)中的2-氯-3,6-二氟-苄腈(7.35g，42.4mmol)用氮气吹扫5分钟，冷却至0℃，并用硫化钠(3.47g，44.5mmol)处理。将黄色悬浮液在0℃下搅拌45分钟。将反应用二氯甲烷和1M NH4OH稀释。分离后，将水层用二氯甲烷洗涤。将水层用10％KHSO4调节至pH 2，随后用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机物用水、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到淡黄色油(6.1g，75％)。
步骤B：2-氯-3-氟-6-((三氟甲基)硫基)苄腈的制备：将2-氯-3-氟-6-巯基苄腈(6.1g，32mmol)溶解于DMF(42mL)并用甲基紫精(0.42g，1.6mmol)处理。将该悬浮液冷却至-78℃，用三乙胺(11.3mL，81mmol)处理，随后将三氟甲基碘气体(5.2g)压缩至溶液中。将反应容器密封并将混合物直接升温至环境温度并搅拌14小时。将反应容器小心地打开，随后用进入溶液的强力氮气流去除挥发性试剂。将混合物倒入饱和NaCl中，用Et2O稀释并分离。将水相用Et2O洗涤三次，并将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到深色油(4.9g)。将粗产物在SiO2上层析(用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)。获得呈淡黄色油的所需产物(3.0g，37％)。
步骤C：2-氯-3-氟-6-((三氟甲基)磺酰基)苄腈的制备：将2-氯-3-氟-6-((三氟甲基)硫基)苄腈(0.38g，1.5mmol)溶解于MeCN、CCl4和水(体积比1:1:2，15mL)的混合物中，并添加氯化钌(III)(9.1mg，0.04mmol)。添加单份高碘酸钠(0.94g，4.4mmol)并将混合物在环境温度下搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷稀释并通过celite垫过滤。分离滤液并将水层用新鲜的二氯甲烷洗涤。使合并的萃取物通过垫(用二氯甲烷预湿润)。将该垫用二氯甲烷洗涤，随后将合并的无色滤液轻微地真空浓缩以得到深色油。将粗产物在SiO2上层析(用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)。获得呈轻油的静置时形成白色固体的产物(145mg，33％)。
步骤D：2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苄腈的制备：将2-氯-3-氟-6-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(1.08g，3.75mmol)与在乙腈(10mL)中的碳酸氢钠(573mg，6.82mmol)合并，并将悬浮液冷却至0℃。将3-氯-5-氟-苯酚(0.5g，3.4mmol)添加至悬浮液中并将混合物升温至环境温度并搅拌60小时。将反应混合物用10％Na2CO3和乙酸乙酯稀释，随后分离。将有机层用10％Na2CO3、饱和NaHCO3洗涤三次，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质在SiO2上层析(用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)以得到呈无色油的化合物111(339mg，21％)。LCMS ESI(+)m/z(M+NH4)431,433；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(d,1H),7.23(d,1H),7.14-7.11(m,1H),6.98-6.96(m,1H),6.83-6.79(m,1H)。
实施例112
2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苯甲醛(化合物112)：将2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苄腈[化合物111](339mg，0.82mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)并冷却至-20℃。将该溶液用在庚烷(0.9mL，0.9mmol)中的1M二异丁基氢化铝逐滴处理并在-20℃搅拌90分钟，随后升温至0℃并搅拌90分钟。在0℃下通过逐渐添加10％HCl(约3mL)将反应猝灭，随后将混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物用二氯甲烷和水稀释，随后分离。将水层用二氯甲烷洗涤，并将合并的有机层用水、一半饱和的NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质在SiO2上层析(采用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)。收集早期洗脱的产物并浓缩以得到呈无色油的化合物112(67mg，19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.43(s,1H),7.96(d,1H),7.15(d,1H),7.09-7.07(m,1H),6.95-6.94(m,1H),6.80-6.77(m,1H)。
实施例113
1-(2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苯基)-N-甲基甲胺(化合 物113)：将2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苯甲醛[化合物112](20mg，0.05mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(0.15mL)并用甲胺盐酸盐(3.6mg，0.05mmol)、N,N-二异丙基乙胺(9.2μL，0.05mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)处理。将溶液在环境温度下搅拌18小时。将混合物用10％HCl猝灭并搅拌20分钟。用饱和NaHCO3中和酸，随后将悬浮液用二氯甲烷和水稀释。分离后，将水层用二氯甲烷洗涤两次，并将合并的有机层用一半饱和的NaHCO3、水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物在SiO2上层析(用己烷/乙酸乙酯的步进梯度洗脱)以得到呈无色油的化合物113(9mg，41％)。LCMS ESI(+)m/z(M+H)432,434；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,1H),7.05-7.02(m,1H),7.01(d,1H),6.91-6.90(m,1H),6.76-6.72(m,1H),4.22(s,2H),2.56(s,3H)。
实施例114
N-(2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苄基)-2-氟乙烷-1-胺 (化合物114)：将2-氯-3-(3-氯-5-氟苯氧基)-6-((三氟甲基)磺酰基)苯甲醛[化合物112](20mg，0.05mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(0.15mL)并用2-氟乙胺盐酸盐(5.2μL，0.05mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)处理。将溶液在环境温度下搅拌18小时。将混合物用10％HCl猝灭并搅拌20分钟。用饱和NaHCO3中和酸，随后用二氯甲烷和水稀释。分离后，将水层用二氯甲烷洗涤两次，并将合并的有机层用一半饱和的NaHCO3、水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物在SiO2上层析(用己烷/乙酸乙酯的步进梯度洗脱)以得到呈无色油的化合物114 5.9mg，25％)。LCMS ESI(+)m/z(M+H)464,466；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,1H),7.06-7.03(m,1H),7.01(d,1H),6.92(m,1H),6.77-6.73(m,1H),4.64(t,1H),4.52(t,1H),4.34(s,2H),3.11-3.09(m,1H),3.04-3.02(m,1H)。
实施例115
(S)-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 醇(化合物115)
步骤A：4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：将3-氯-5-((7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-基)氧基)吡啶[使用3-氯-5-羟基吡啶，如实施例8步骤B所述类似地制备](340mg，0.89mmol)溶解于6:1丙酮/水(4.4mL)并用对甲苯磺酸吡啶盐(22.4mg，0.090mmol)处理。将混合物在密封的瓶中加热至82℃持续18小时。将反应冷却并在氮气流中浓缩。将所得固体再溶解于乙酸乙酯中，并将有机相用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤两次，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到白色固体(300mg，定量)。
步骤B：(E,Z)-N-丁基-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-亚胺的制备：将4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(300mg，0.89mmol)溶解于苯(10mL)并用丁胺(1.67mL，16.9mmol)和三氟乙酸(0.03mL，0.44mmol)处理，随后将混合物通过Dean-Stark分水器回流2.5小时。通过1H NMR跟踪反应进程。将反应混合物冷却并真空浓缩。将残余物再溶解于乙酸乙酯和饱和NaHCO3随后分离。将有机层用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到粘性残余物(355mg)。该物质的1H NMR显示两种亚胺异构体均存在。
步骤C：4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚- 1-酮的制备：将(E,Z)-N-丁基-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚胺(150mg，0.38mmol)用硫酸钠(542mg，3.8mmol)处理，随后溶解于无水MeCN(4.8mL)。将悬浮液用(338mg，0.95mmol)处理。将烧瓶和冷凝器用氩气漂洗并在氩气下加热至82℃持续5.5小时，随后在环境温度下搅拌9小时。将混合物用浓盐酸(0.95mL，11.4mmol)处理并在环境温度下搅拌20分钟。将整个混合物真空浓缩以去除挥发性溶剂。将所得悬浮液用乙酸乙酯和水稀释随后分离。将有机层用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到固体。将粗物质在SiO2上(采用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化。收集所需物质并将其浓缩以得到白色固体(91mg，63％)。
步骤D：(S)-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇的制备：将4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(89mg，0.24mmol)溶解于二氯甲烷(1.1mL)，用三乙胺(0.07mL，0.48mmol)和甲酸(0.03mL，0.7mmol)处理，随后冷却至0℃。将溶液用溶解于二氯甲烷(1.1mL)中的RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1.5mg)的冷溶液处理。将反应混合物转移至冰箱中并使其在4℃下静置60小时。将混合物真空浓缩，并在SiO2上层析(用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)。将产物真空浓缩以得到无色油。将该油溶解于二氯甲烷和己烷，并再浓缩以得到呈白色固体的化合物115(64mg，70％)。如通过Mosher酯分析确定的，立体纯度>95％ee。LCMS ESI(+)m/z(M+H)376,378；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50-8.49(m,1H),8.36-8.35(m,1H),7.89(d,1H),7.43(t,1H),6.93(d,1H),5.62-5.58(m,1H),3.62-3.40(m,3H),3.22(s,3H)。
实施例116
2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(化合物116)
步骤A：(3-溴-4-氟苯基)(三氟甲基)硫烷的制备：在-78℃下，将三氟甲基碘(2.84g，14.5mmol)压缩至在DMF(6.4mL)中含有3-溴-4-氟苯硫醇(1.00g，4.8mmol)、甲基紫精(118mg，0.48mmol)和Et3N(1.68mL，12.1mmol)的溶液中。将密封管用螺纹特氟龙(Teflon)帽快速地加帽并紧密地密封。随后将反应混合物升温至室温并搅拌39小时。将反应混合物冷却至-78℃并小心地打开，倒入盐水(20mL)中，用Et2O(5x40mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗产物在硅胶(50g SNAP，16CV，1–20％EtOAc/己烷)上纯化，以得到呈澄清无色油的(3-溴-4-氟苯基)(三氟甲基)硫烷(1.2g，90％产率)。
步骤B：2-溴-1-氟-4-((三氟甲基)磺酰基)苯的制备：在室温下将高碘酸钠(2.80g，13.1mmol)一次性全部添加至在MeCN(10mL)/CCl4(10mL)/H2O(20mL)中的(3-溴-4-氟苯基)(三氟甲基)硫烷(1.20g，4.4mmol)和RuCl3(22.6mg，0.11mmol)中并搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(3x50mL)萃取，用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤并真空浓缩。将粗产物在硅胶(25g SNAP，14CV，2–20％EtOAc/己烷)上纯化，以得到呈澄清无色油的静置时变成白色固体的2-溴-1-氟-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(1.14g，85％)。
步骤C：2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(化合物116)的制备：将碳酸铯(358mg，1.1mmol)一次性全部添加至在NMP(3.0mL)中的2-溴-1-氟-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(307mg，1.0mmol)和3-氯-5-氟苯酚(161mg，1.1mmol)中，随后升温至50℃并搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温并直接在反相硅胶(25+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化，以得到呈白色固体的化合物116(389mg，90％产率)。LCMS ESI(-)m/z 431(M-H)。1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,1H),7.93(m,1H),7.08–7.02(m,2H),6.93–6.91(m,1H),6.78–6.74(m,1H)。
实施例117
3-(2-溴-4-((三氟甲基)磺酰基)苯氧基)苄腈(化合物117)：将碳酸铯(38.0mg，0.12mmol)添加至在NMP(0.5mL)中的2-溴-1-氟-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(30.0mg，0.10mmol)和3-羟基苄腈(14.0mg，0.12mmol)中，随后升温至50℃持续5小时。直接在反相硅胶(12+M,14CV)上(用20–100％MeCN/水洗脱)纯化，以得到呈白色油的化合物117(35.6mg，0.09mmol，90％产率)。LCMS ESI(-)m/z 404(M-H)。
实施例118
3-(2-溴-4-((三氟甲基)磺酰基)苯氧基)-5-氟苄腈(化合物118)：将碳酸铯(46.0mg，0.14mmol)一次性全部添加至在NMP(0.5mL)中的2-溴-1-氟-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(40.0mg，0.13mmol)和3-氟-5-羟基苄腈(20.0mg，0.14mmol)中，随后升温至50℃并搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并直接在反相硅胶(12+M,14CV，30–100％MeCN/水)上纯化，以得到呈白色固体的化合物118(50mg，0.12mmol，91％产率)。LCMS ESI(-)m/z 422(M-H)。
实施例119
2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物119)：在氮气下，将Pd(PPh3)4(14.4mg，0.013mmol)一次性全部添加至在NMP(1.0mL)中的Zn(CN)2(8.8mg，0.08mmol)和2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(54.0mg，0.13mmol)中，随后抽空并用氮气反填充五次。随后将反应混合物升温至100℃持续4小时。将反应混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，用Et2O(4x10mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物在硅胶(10g SNAP，14CV)上(用1–24％EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到呈澄清油的化合物119(28.4mg，0.08mmol，60％)。LCMS ESI(-)m/z 379(M-H)；1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,1H),8.13(m,1H),7.16–7.13(m,1H),7.11(d,1H),7.03–7.01(m,1H),6.88–6.85(m,1H)。
实施例120
2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物120)：在氮气下将四(三苯基膦)钯(0)(12.8mg，0.01mmol)一次性全部添加至在NMP(1.0mL)中的Zn(CN)2(7.8mg，0.07mmol)和3-(2-溴-4-((三氟甲基)磺酰基)苯氧基)-5-氟苄腈(47mg，0.11mmol)中，随后抽空并用氮气反填充五次。随后将反应混合物升温至100℃持续6小时。将反应混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，用Et2O(4x10mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物在反相硅胶(12+M,20–100％MeCN/水,14CV)上然后在硅胶(10gSNAP，5–40％EtOAc/己烷,14CV)上纯化，以得到呈澄清油的静置时形成白色固体的化合物120(10mg，0.03mmol，24％产率)。LCMS ESI(-)m/z 369(M-H)。
实施例121
2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酸甲酯(化合物121)：将三乙胺(106μL，0.76mmol)逐滴添加至用一氧化碳饱和的2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(110mg，0.25mmol)、Pd(OAc)2(5.7mg，0.025mmol)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(10.5mg，0.025mmol)在DMF(1.5mL)和MeOH(1.0mL)中的混合物中。随后在一氧化碳球囊下将反应混合物升温至80℃持续3.5小时。将反应混合物冷却至室温，并直接在反相硅胶(25+M,20–100％MeCN/水,16CV)上纯化，以得到呈澄清无色油的化合物121(47mg，45％产率)。LCMS ESI(-)m/z411(M-H)；1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58(d,1H),8.10–8.07(m,1H),7.14(d,1H),7.03–7.00(m,1H),6.91–6.90(m,1H),6.77–6.73(m,1H),3.94(s,3H)。
实施例122
(2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)磺酰基)苯基)甲醇(化合物122)：在0℃下将DIBAL(在庚烷中1M，174μL，0.17mmol)逐滴添加至在CH2Cl2(0.5mL)中的2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酸甲酯(24mg，0.06mmol)并搅拌1小时。通过小心地添加丙酮(0.5mL)将过量的DIBAL猝灭。将混合物用水(2mL)稀释，用二氯甲烷(3x5mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶(10g SNAP，14CV，20–55％EtOAc/己烷)上纯化以得到呈澄清油的化合物122(16mg，0.04mmol，72％产率)。LCMS ESI(-)m/z383(M-H)。
实施例123
2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)磺酰基)苯甲醛(化合物123)：将戴斯-马丁氧化剂(20mg，0.05mmol，1.5当量)一次性全部添加至溶解于冰冷的CH2Cl2(0.5mL)中的(2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)磺酰基)苯基)甲醇(12mg，0.03mmol，1.0当量)中并搅拌40分钟。将反应用1:1饱和NaHCO3/Na2S2O3(2mL)猝灭，用CH2Cl2(2x5mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(10g SNAP，14CV，7–60％EtOAc/己烷)上纯化以得到呈澄清油的化合物123(11mg，92％产率)。
实施例124
1-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-(二氟甲基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(化合物124)：在室温下将(二乙基氨基)三氟化硫(10mg，0.08mmol)添加至在二氯甲烷(0.2mL)中的2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)磺酰基)苯甲醛(5.0mg，0.01mmol)中，并在密封的烧瓶中搅拌4.5天。将反应用饱和NaHCO3(1mL)猝灭，用MTBE(3x3mL)萃取，用盐水(3mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶(10g SNAP，14CV，2–20％EtOAc/己烷)上纯化以得到呈澄清油的化合物124(4.0mg，0.01mmol，75％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.35–8.34(m,1H),8.09–8.05(m,1H),7.17–6.90(m,4H),6.82–6.78(m,1H)。
实施例125
2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物125)
步骤A：2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酸的制备：将氢氧化锂一水合物(46mg，1.1mmol，10当量)一次性全部添加至在4:1THF水(1.25mL)中的2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酸甲酯(45mg，0.11mmol，1.0当量)中并在室温下搅拌6小时。将混合物用4N HCl(4mL)稀释，用EtOAc(3x10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在反相柱(12+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化，以得到呈粘性白色泡沫的2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酸(27.8mg，64％产率)。
步骤B：2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物125)的制备：在室温下将N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N氧化物(HATU)(42.0mg，0.11mmol)一次性全部添加至2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酸(22.0mg，0.055mmol)、NH4Cl(6.0mg，0.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(29μL，0.165mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中，随后在密封的反应小瓶中搅拌16小时。直接在反相柱(12+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化以得到化合物125(15.4mg，70％产率)。LCMS ESI(-)m/z 396(M-H)；1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ8.95(d,1H),8.07–8.04(m,1H),7.21(br s,1H),7.15–7.12(m,1H),7.05(d,1H),7.02–7.01(m,1H),6.86–6.83(m,1H),6.01(br s,1H)。
实施例126
3-[2-(3-氯-5-氟-苯氧基)-5-(三氟甲基磺酰基)苯基]丙-1-醇(化合物126)
步骤A：2-烯丙基-1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(三氟甲基磺酰基)苯的制备：在室温下将烯丙基(三丁基)锡烷(0.13mL，0.43mmol)通过注射器添加至2-溴-1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(三氟甲基磺酰基)苯(116mg，0.27mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(30.9mg，0.03mmol)在DMF(2mL)中的脱气混合物中，并添加至在氮气下装配有隔膜的微波小瓶中。将隔膜快速地替换为微波帽并在氮气层下密封。随后将反应混合物在微波反应器中升温至160℃持续30分钟。在冷却至室温后，将混合物通过celite过滤，用MTBE(10mL)洗涤，随后用饱和KF(10mL)搅拌30分钟。分离各相，将水相用MTBE(3x 10mL)萃取，随后将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物在硅胶(10g SNAP，14CV，0–25％EtOAc/己烷)上纯化以得到呈澄清油的2-烯丙基-1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(三氟甲基磺酰基)苯(95mg，0.24mmol，90％产率)。
步骤B：3-[2-(3-氯-5-氟-苯氧基)-5-(三氟甲基磺酰基)苯基]丙-1-醇(化合物 126)的制备：在室温下将9-硼二环[3.3.1]壬烷(在THF中0.4M，0.25mL，0.10mmol)逐滴添加至在四氢呋喃(0.50mL)中的2-烯丙基-1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(三氟甲基磺酰基)苯(26.0mg，0.07mmol)中并搅拌18小时。将反应混合物冷却至-10℃，随后添加1N NaOH(1mL)和30％H2O2(100μL)并搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(3x5mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物在硅胶(10g SNAP，14CV，12–100％EtOAc/己烷)上纯化以得到呈无色油的化合物126(6.0mg，0.015mmol，22％产率)。LCMS ESI(-)m/z 457(M+HCO2 -)；1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,1H),7.84(m,1H),7.02–6.98(m,2H),6.88–6.87(m,1H),6.73–6.69(m,1H),3.74–3.60(m,2H),2.91–2.87(m,2H),1.97–1.90(m,2H),1.40–1.37(m,1H)。
实施例127
2-[2-(3-氯-5-氟-苯氧基)-5-(三氟甲基磺酰基)苯基]乙醇(化合物127)
步骤A：1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(三氟甲基磺酰基)-2-乙烯基-苯的制备：在室温下，在氮气下，将三丁基(乙烯基)锡烷(0.05mL，0.17mmol)添加至在微波小瓶中的2-溴-1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(三氟甲基磺酰基)苯(64mg，0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(17mg，0.01mmol)在DMF(1mL)中的脱气混合物中。将隔膜快速地替换为卷曲帽并将反应小瓶密封。随后将反应混合物在微波反应器中升温至160℃持续45分钟。将粗混合物直接在反相柱(25+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化以得到呈黄色油的1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(三氟甲基磺酰基)-2-乙烯基-苯(40mg，0.1mmol，67％产率)。
步骤B：2-[2-(3-氯-5-氟-苯氧基)-5-(三氟甲基磺酰基)苯基]乙醇(化合物127)的制备：在室温下将9-硼二环[3.3.1]壬烷(在THF中0.4M，0.8mL，0.32mmol)逐滴添加至在四氢呋喃(0.20mL)中的1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(三氟甲基磺酰基)-2-乙烯基-苯(38.0mg，0.10mmol)中。将反应混合物搅拌20小时。随后将反应混合物小心地添加至冰水(10mL)、MTBE(10mL)、3N NaOH(0.5mL)和30％H2O2(100μL)中并搅拌30分钟。将混合物用MTBE(3x10mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶(10g SNAP，14CV，2–40％EtOAc/己烷)上纯化以得到呈澄清无色油的化合物127(9.0mg，0.02mmol，22％产率)。LCMS ESI(-)m/z 397(M-H)；1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,1H),7.86(m,1H),7.02–6.99(m,2H),6.89–6.87(m,1H),6.74–6.70(m,1H),3.98–3.93(m,2H),3.06(t,2H),1.50–1.47(m,1H)。
实施例128
2-氯-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(化合物128)
步骤A：(3-氯-4-氟苯基)(三氟甲基)硫烷的制备：在-78℃下将三氟甲基碘(2.17g，11.1mmol)压缩至3-氯-4-氟苯硫醇(0.6g，3.7mmol，1.0当量)、甲基紫精(95mg，0.37mmol，0.1当量)和Et3N(1.3mL，9.2mmol，2.5当量)在DMF(5.0mL)中的溶液中。将隔膜快速地替换为螺纹特氟龙帽并紧密地密封。随后将反应混合物升温至室温并搅拌60小时。将反应混合物冷却至-78℃并小心地打开，倒入盐水(20mL)中，用Et2O(5x20mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并使用低温水浴真空浓缩。将粗产物在硅胶(25g SNAP，14CV，1–10％EtOAc/己烷)上纯化，以得到呈澄清无色油的(3-氯-4-氟苯基)(三氟甲基)硫烷(600mg)，其直接用于下一个反应。
步骤B：2-溴-1-氟-4-((三氟甲基)磺酰基)苯的制备：在室温下将高碘酸钠(1.80g，8.4mmol，3.23当量)一次性全部添加至在MeCN(6mL)/CCl4(6mL)/H2O(12mL)中的(3-氯-4-氟苯基)(三氟甲基)硫烷(600mg，2.6mmol，1.0当量)和RuCl3(13.5mg，0.065mmol，0.025当量)中并搅拌2小时。将反应混合物过滤，将滤饼用CH2Cl2(30mL)漂洗，随后用CH2Cl2(3x30mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物在硅胶(25gSNAP，14CV)上(用1–20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到呈澄清无色油的2-溴-1-氟-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(530mg，经2个步骤55％产率)，其在冷却至-78℃时转变成白色固体。
步骤C：2-氯-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(化合物128)的制备：将碳酸铯(41.0mg，0.126mmol)一次性全部添加至在NMP(0.5mL)中的2-氯-1-氟-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(30.0mg，0.11mmol)和3-氟-5-氯苯酚(18.0mg，0.13mmol)中，随后升温至50℃并搅拌1.5小时。在冷却至室温后，将混合物直接在反相柱(12+M,14CV，30–100％MeCN/水)上纯化以得到呈澄清油的化合物128(41.6mg，0.13mmol，94％产率)。LCMS ESI(-)m/z 387(M-H)。
实施例129
1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯(化合物129)
步骤A：(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)(三氟甲基)硫烷的制备：在室温下，向在Ar下的装配有隔膜、搅拌棒和甲基紫精(60mg，0.24mmol，0.1当量)的压力容器中添加DMF(3.0mL)、2-氯-5-(三氟甲基)苯硫醇(500mg，2.4mmol，1.0当量)和Et3N(819μL，5.9mmol，2.5当量)。随后将反应混合物冷却至-78℃，其中通过沿容器的冷却壁装配有针(通至鼓泡器)的tygon管添加CF3I(1.38g，7.1mmol)。随后将隔膜快速地替换为螺纹特氟龙帽并将反应容器紧密地密封并升温至室温，其中将其搅拌18小时。将反应混合物冷却至-78℃并小心地打开。随后将容器的内容物倒入水(10mL)中，用Et2O(5x10mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶(25gSNAP，14CV)上(用5–40％EtOAc/己烷洗脱)上纯化，以得到呈淡黄色液体的(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)(三氟甲基)硫烷(450mg，68％产率)。
步骤B：1-氯-4-(三氟甲基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯的制备：在室温下将高碘酸钠(1.03g，4.8mmol，3.0当量)一次性全部添加至在1/1/2MeCN/CCl4/H2O(8mL)中的(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)(三氟甲基)砜(450mg，1.6mmol，1.0当量)和RuCl3(3.3mg，0.02mmol，0.01当量)中，并搅拌15小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，用CH2Cl2(3x20mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶(10g SNAP，14CV)上(用2–30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到呈白色固体的1-氯-4-(三氟甲基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯(426mg，85％产率)。
步骤C：1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯(化合物 129)的制备：将碳酸钾(31mg，0.221mmol，1.5当量)添加至在苯(2.0mL)中的1-氯-4-(三氟甲基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯(46mg，0.147mmol，1.0当量)和3-氯-5-氟苯酚(32mg，0.221mmol，1.5当量)中，随后升温至回流过夜。将反应冷却至室温并真空浓缩。在反相柱(12+M,14CV，30–100％MeCN/水)上纯化，以得到呈白色固体的化合物129(39.4mg，63％产率)。LCMS ESI(-)m/z 421(M-H)；1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39–8.38(m,1H),7.98–7.95(m,1H),7.15(d,1H),7.08–7.05(m,1H),6.95–6.94(m,1H),6.80–6.77(m,1H)。
实施例130
2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-(乙烯基磺酰基)苯(化合物130)
步骤A：2-((3-溴-4-氟苯基)硫基)乙基乙酸酯的制备：在室温下将碳酸氢钠(609mg，7.24mmol，3.0当量)一次性全部添加至在1:1二氧杂环己烷/水(14.0mL)中的3-溴-4-氟苯硫醇(500mg，2.42mmol，1.0当量)和2-溴乙基乙酸酯(807mg，4.83mmol，2.0当量)中，随后在氮气下搅拌62小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(3x25mL)萃取，用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗2-((3-溴-4-氟苯基)硫基)乙基乙酸酯用于下一个反应而无需纯化。
步骤B：2-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)乙基乙酸酯的制备：通过加料漏斗经10分钟将在MeOH(12.0mL)中的粗2-((3-溴-4-氟苯基)硫基)乙基乙酸酯(709mg，2.4mmol，1.0当量)逐滴添加至在水(12.0mL)中的(3.28g，5.3mmol，2.2当量)中，随后搅拌另外2小时。将反应混合物过滤，用MTBE(4x25mL)萃取，用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶(25g SNAP，14CV，10–100％EtOAc/己烷)上纯化以得到呈澄清油的2-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)乙基乙酸酯(530mg，经2个步骤67％)，其在静置时缓慢变成白色固体。
步骤C：2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-(乙烯基磺酰基)苯(化合物130)的制备：将碳酸铯(48mg，0.15mmol，1.2当量)一次性全部添加至在NMP(0.5mL)中的2-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)乙基乙酸酯(40mg，0.12mmol，1.0当量)和3-氯-5-氟苯酚(22mg，0.15mmol，1.2当量)中，随后升温至50℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并直接在反相硅胶(12+M,14CV，20–100％MeCN/水)上随后在硅胶(10g SNAP，14CV，7–60％EtOAc/己烷)上纯化以得到呈澄清油的化合物130(9.5mg，20％产率)。LCMS ESI(-)m/z 389(M-H)；1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(d,1H),7.83–7.80(m,1H),7.07(d,1H),6.97–6.94(m,1H),6.82–6.81(m,1H),6.70–6.64(m,2H),6.54–6.50(m,1H),6.13–6.11(m,1H)。
实施例131
2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((二氟甲基)磺酰基)苯(化合物131)
步骤A：(3-溴-4-氟苯基)(二氟甲基)硫烷的制备：在-78℃下，在氮气下，将(溴二氟甲基)磷酸二乙酯(2.58g，9.66mmol)通过注射器一次性全部添加至3-溴-5-氟苯硫醇(1.00g，4.8mmol)和KOH(5.42g，96.6mmol)在MeCN(24.0mL)和水(24.0mL)中的脱气混合物中。立即去除冷却浴并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用水(20mL)稀释，用MTBE(4x50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗(3-溴-4-氟苯基)(二氟甲基)硫烷(1.24g)直接用于后续反应。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.82–7.80(m,1H),7.54–7.50(m,1H),7.15(t,1H),6.80(t,1H)。
步骤B：2-溴-1-氟-4-((三氟甲基)磺酰基)苯的制备：在室温下将高碘酸钠(2.58g，12.06mmol)一次性全部添加至在MeCN(10mL)/CCl4(10mL)/H2O(20mL)中的(3-溴-4-氟苯基)(二氟甲基)硫烷(1.24g，4.83mmol)和RuCl3(25mg，0.12mmol)中并搅拌2小时。将反应混合物过滤，将滤饼用二氯甲烷洗涤，随后将有机滤液用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物在硅胶(25g SNAP，14CV，5–40％EtOAc/己烷)上纯化，以得到呈澄清无色油的2-溴-1-氟-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(1.16g，经2个步骤83％产率)，其在静置时变成白色固体。
步骤C：2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((二氟甲基)磺酰基)苯(化合物131)的制备：将碳酸铯(358mg，1.1mmol)一次性全部添加至在NMP(3.0mL)中的2-溴-4-((二氟甲基)磺酰基)-1-氟苯(289mg，1.0mmol)和3-氯-5-氟苯酚(161mg，1.1mmol)中，随后升温至50℃并搅拌2小时45分钟。将混合物冷却至室温，并直接在反相硅胶(25+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化以得到呈白色固体的化合物131(369mg，89％产率)。LCMS ESI(-)m/z 413(M-H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(d,1H),7.89–7.87(m,1H),7.07(d,1H),7.04–7.00(m,1H),6.90–6.89(m,1H),6.75–6.72(m,1H),6.21(t,1H)。
实施例132
3-(2-溴-4-((二氟甲基)磺酰基)苯氧基)-5-氟苄腈(化合物132)
3-(2-溴-4-((二氟甲基)磺酰基)苯氧基)-5-氟苄腈(化合物132)的制备：将碳酸铯(76.0mg，0.23mmol)一次性全部添加至在NMP(0.5mL)中的2-溴-4-((二氟甲基)磺酰基)-1-氟苯(61.0mg，0.21mmol)和3-氟-5-羟基苄腈(32.0mg，0.23mmol)中，随后升温至50℃并搅拌2.5小时。将混合物冷却至室温，并直接在反相硅胶(12+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化以得到呈白色固体的化合物132(76mg，0.19mmol，88％产率)。LCMS ESI(-)m/z 404(M-H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,1H),7.95–7.93(m,1H),7.27–7.25(m,1H),7.15–7.13(m,2H),7.06–7.03(m,1H),6.24(t,1H)。
实施例133
2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((二氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物133)：在氮气下将四(三苯基膦)钯(0)(15.6mg，0.014mmol)一次性全部添加至在NMP(0.6mL)中的Zn(CN)2(9.5mg，0.08mmol)和2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((二氟甲基)磺酰基)苯(56.0mg，0.14mmol)中。将烧瓶抽空并用氮气反填充五次。随后将反应混合物升温至100℃持续22小时。将反应混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，用Et2O(4x10mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物在反相硅胶(12+M,15–100％MeCN/水,14CV)上纯化以得到呈淡黄色固体的化合物133(4.6mg，0.01mmol，9％产率)。LCMS ESI(-)m/z 360(M-H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(d,1H),8.15–8.12(m,1H),7.40–7.37(m,1H),7.31–7.29(m,1H),7.22–7.19(m,1H),7.10(d,1H),6.26(t,1H)。
实施例134
2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-5-((二氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物134)
步骤A：2-氟-5-巯基苄腈的制备：通过加料漏斗经20分钟将在CH2Cl2(24.0mL)中的3-氰基-4-氟苯-1-磺酰氯(5.00g，22.77mmol，1.0当量)逐滴添加至PPh3(17.91g，68.30mmol，3.0当量)在CH2Cl2(24.0mL)和DMF(1.3mL)中的冰冷溶液中，随后在室温下搅拌60小时。将混合物用1N HCl(50mL)稀释，用CH2Cl2(3x50mL)萃取，随后浓缩。添加MTBE(200mL)，通过过滤去除Ph3PO，将滤饼用MTBE(150mL)漂洗，并将有机物合并并浓缩。在硅胶(100g SNAP，14CV，12–80％CH2Cl2/己烷)上纯化以得到呈蓬松白色固体的2-氟-5-巯基苄腈(2.90g，83％产率)。
步骤B：5-((二氟甲基)硫基)-2-氟苄腈的制备：在-78℃下，在氮气下，将二乙基(溴二氟甲基)磷酸酯(1.66g，6.2mmol，2.0当量)通过注射器一次性全部添加至2-氟-5-巯基苄腈(475mg，3.1mmol，1.0当量)和KOH(3.48g，62mmol，20.0当量)在MeCN(15.0mL)和水(15.0mL)中的脱气混合物中。将反应立即从冷却浴中取出并在室温下搅拌30分钟。将混合物用水(10mL)稀释，用MTBE(4x20mL)萃取，用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗5-((二氟甲基)硫基)-2-氟苄腈(630mg)直接用于后续反应。
步骤C：5-((二氟甲基)磺酰基)-2-氟苄腈的制备：在室温下将高碘酸钠(1.66g，7.8mmol，2.5当量)一次性全部添加至在1:1:2MeCN/CCl4水(30mL)中的5-((二氟甲基)硫基)-2-氟苄腈(630mg，3.1mmol，1.0当量)和RuCl3(16mg，0.078mmol，0.025当量)中并搅拌1小时。将反应过滤，用CH2Cl2(30mL)洗涤滤饼，用CH2Cl2(2x25mL)萃取，用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，通过3cm垫过滤并浓缩。将粗产物在硅胶(10g SNAP，14CV，7–60％EtOAc/己烷)上纯化以得到呈白色固体的5-((二氟甲基)磺酰基)-2-氟苄腈(528mg，经2个步骤72％产率)。
步骤D：2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-5-((二氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物134)的制备：将碳酸铯(70.0mg，0.22mmol)一次性全部添加至在NMP(0.5mL)中的2-溴-4-((二氟甲基)磺酰基)-1-氟苯(46.0mg，0.20mmol)和5-((二氟甲基)磺酰基)-2-氟苄腈(30.0mg，0.22mmol)中，随后升温至50℃并搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温并直接在反相硅胶(12+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化以得到呈白色固体的化合物134(44.8mg，0.13mmol，65％产率)。LCMS ESI(-)m/z 351(M-H)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(d,1H),8.15–8.12(m,1H),7.40–7.37(m,1H),7.31–7.29(m,1H),7.22–7.19(m,1H),7.10(d,1H),6.26(t,1H)。
实施例135
1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(二氟甲基磺酰基)-2-甲基-苯(化合物135)
步骤A：4-(二氟甲基硫基)-1-氟-2-甲基-苯的制备：在-78℃下，在氮气下，将溴二氟甲基膦酸二乙酯(1.88g，7.0mmol)通过注射器添加至4-氟-3-甲基-苯硫醇(500.0mg，3.5mmol)和氢氧化钾(3.95g，70.33mmol)在乙腈(15mL)和水(15mL)中的脱气混合物中。随后将反应混合物立即升温至室温并剧烈搅拌30分钟。将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗4-(二氟甲基硫基)-1-氟-2-甲基-苯用于下一个反应。
步骤B：4-(二氟甲基磺酰基)-1-氟-2-甲基-苯的制备：在室温下将高碘酸钠(1.51g，7.0mmol)一次性全部添加至在四氯化碳(8mL)/乙腈(8mL)/水(16mL)中的4-(二氟甲基硫基)-1-氟-2-甲基-苯(676mg，3.52mmol)和氯化钌(III)(18.25mg，0.09mmol)中并搅拌3小时。将混合物过滤，用水(20mL)稀释，用CH2Cl2(3x20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，以得到4-(二氟甲基磺酰基)-1-氟-2-甲基-苯(480mg，2.14mmol，61％产率)。
步骤C：1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-4-(二氟甲基磺酰基)-2-甲基-苯(化合物135)的制备：在室温下将碳酸铯(80mg，0.25mmol)一次性全部添加至在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)中的4-(二氟甲基磺酰基)-1-氟-2-甲基-苯(50mg，0.22mmol)和3-氯-5-氟-苯酚(36mg，0.25mmol)中，随后将反应小瓶用螺纹帽密封。随后将反应混合物升温至50℃并继续在该温度下搅拌直到通过LC-MS判断完成。将混合物冷却至室温，随后直接在反相柱(25+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化以得到呈棕色油的化合物135(43.6mg，0.12mmol，53％产率)。LCMS ESI(-)m/z 349(M-H)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,1H),7.80–7.77(m,1H),7.01(d,1H),6.98–6.95(m,1H),6.84–6.83(m,1H),6.69–6.65(m,1H),6.19(t,1H),2.39(s,3H)。
实施例136
3-[4-(二氟甲基磺酰基)-2-甲基-苯氧基]-5-氟-苄腈(化合物136)：在室温下将碳酸铯(8-mg，0.25mmol)一次性全部添加至在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)中的4-(二氟甲基磺酰基)-1-氟-2-甲基-苯(50mg，0.22mmol)和3-氟-5-羟基-苄腈(34mg，0.25mmol)中，随后将反应小瓶用螺纹帽密封。随后将反应混合物升温至50℃并继续在该温度下搅拌直到通过LC-MS判断完成。将混合物冷却至室温，随后直接在反相柱(25+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化以得到呈白色固体的化合物136(27mg，0.08mmol，34％产率)。LCMS ESI(-)m/z340(M-H)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.85–7.82(m,1H),7.23–7.20(m,1H),7.11–7.09(m,1H),7.04(d,1H),7.03–6.98(m,1H),6.21(t,1H),2.39(s,3H)。
实施例137
2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((氟甲基)磺酰基)苯(化合物137)
步骤A：(氟甲基)(4-氟苯基)硫烷的制备：在–5℃下，在氮气下，将溶解于CH2Cl2(1.8mL)中的(二乙基氨基)三氟化硫(1.46mL，11.1mmol)逐滴添加至1-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯(1.0g，6.3mmol)和SbCl3(43mg，0.190mmol)在CH2Cl2(32mL)中的溶液中，随后在逐渐升温至室温的同时搅拌14小时。通过逐滴添加饱和NaHCO3(10mL)小心地将反应混合物猝灭，搅拌30分钟，用CH2Cl2(2x30mL)萃取，用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶(25g SNAP，14CV，5–50％EtOAc/己烷)上纯化以得到呈黄色油的(氟甲基)(4-氟苯基)硫烷(748mg，74％产率)。
步骤B：1-氟-4-((氟甲基)磺酰基)苯的制备：在剧烈搅拌下将在MeOH(20.0mL)中的(氟甲基)(4-氟苯基)硫烷(748mg，4.7mmol)逐滴添加至冰冷的(6.32g，10.3mmol)的水(20.0mL)溶液中。随后将反应混合物升温至室温并搅拌另外14小时。通过过滤去除固体，将滤液用盐水(50mL)稀释，用EtOAc(3x50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物在反相柱(25+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化以得到呈澄清油的1-氟-4-((氟甲基)磺酰基)苯。
步骤C：2-溴-1-氟-4-((氟甲基)磺酰基)苯的制备：在室温下经30分钟将N-溴代琥珀酰亚胺(228mg，1.28mmol)以等量的两份添加至在H2SO4(1.2mL)中的1-氟-4-((氟甲基)磺酰基)苯(205mg，1.07mmol)中，随后搅拌过夜。将反应混合物倒在冰上，用二氯甲烷(4x10mL)萃取，用3N NaOH(10mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物在反相柱(25+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化，以得到呈白色固体的2-溴-1-氟-4-((氟甲基)磺酰基)苯(217mg，75％产率)。
步骤D：2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((氟甲基)磺酰基)苯(化合物137)的制备：将碳酸铯(47mg，0.144mmol)添加至在NMP(0.5mL)中的2-溴-1-氟-4-((氟甲基)磺酰基)苯(30mg，0.11mmol)和3-氯-5-氟苯酚(21mg，0.144mmol)中，随后升温至100℃持续1小时。将混合物冷却至室温，随后在反相柱(12+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化，以得到化合物137(31.7mg，72％产率)。LCMS ESI(-)m/z 395(M-H).1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(d,1H),7.89–7.86(m,1H),7.09(d,1H),7.00–6.97(m,1H),6.87–6.86(m,1H),6.72–6.69(m,1H),5.17(d,2H)。
实施例138
2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-(甲基磺酰基)苯(化合物138)
步骤A：2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯的制备：在室温下经30分钟将N-溴代琥珀酰亚胺(579mg，3.25mmol，1.1当量)以等量的两份添加至在浓H2SO4(3.0mL)中的1-氟-4-(甲基磺酰基)苯(515mg，2.96mmol)中并搅拌6小时。将混合物小心地倒在冰和水(10mL)上，用CH2Cl2(4x15mL)萃取，用3N NaOH(10mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶(10g SNAP，14CV，6–50％EtOAc/己烷)上纯化以得到呈白色固体的2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯(530mg，71％产率)。
步骤B：2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-(甲基磺酰基)苯(化合物138)的制备：将碳酸铯(176mg，0.54mmol)添加至在NMP(2.0mL)中的2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯(114mg，0.45mmol)和3-氯-5-氟苯酚(79mg，0.54mmol)中，随后升温至50℃持续20小时。将粗反应混合物在反相硅胶(25+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化，以得到呈白色固体的化合物138(113mg，66％产率)。LCMS ESI(-)m/z 377(M-H)。
实施例139
2-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苄腈(化合物139)：将氰化铜(I)(11mg，0.126mmol)一次性全部添加至在微波小瓶中的2-溴-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-(甲基磺酰基)苯(40mg，0.105mmol)的NMP(0.4mL)溶液中，密封，随后在微波反应器中升温至190℃持续30分钟。将混合物冷却至室温，随后直接在反相柱(12+M,20–100％MeCN/水)上纯化以得到化合物139(9mg，25％产率)。LCMS ESI(-)m/z 370(M+HCO2 -),1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.29–8.28(m,1H),8.09–8.06(m,1H),7.10–7.06(m,2H),6.97–6.96(m,1H),6.83–6.79(m,1H),3.10(s,3H)。
实施例140
3-溴-1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯(化合物140)
步骤A：2,4-二溴-3-甲基-苯磺酰氯的制备：在室温下通过加料漏斗经10分钟将1,3-二溴-2-甲基-苯(5.5mL，40mmol)逐滴添加至氯磺酸(10mL，150mmol)中并搅拌2小时，随后升温至40℃，并搅拌另外2小时。将混合物小心地倒入水/冰(250mL)中，并通过过滤收集灰白色固体，用水洗涤，随后真空干燥。粗2,4-二溴-3-甲基-苯磺酰氯(13.3g，91％)无需进一步纯化而使用。
步骤B：2,4-二溴-3-甲基-苯硫醇的制备：经20分钟将2,4-二溴-3-甲基-苯磺酰氯(5g，14.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液逐滴添加至三苯基膦(8.28g，31.57mmol)在二氯甲烷(20mL)和DMF(1.2mL)中的冰冷溶液中。经4小时将反应混合物逐渐升温至室温。将混合物用1N HCl(30mL)猝灭，用CH2Cl2(3x30mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过在MTBE(100mL)中搅拌粗产物除去Ph3PO随后过滤。浓缩滤液。将粗产物在硅胶(50g SNAP，14CV，0–20％EtOAc/己烷)上纯化以得到呈白色固体的2,4-二溴-3-甲基-苯硫醇(1.7g，5.7mmol，40％产率)。
步骤C：1,3-二溴-2-甲基-4-(三氟甲基硫基)苯的制备：将三氟甲基碘(1.77g，9.0mmol)通过通至鼓泡器的隔膜压缩至压力容器中在-78℃下的2,4-二溴-3-甲基-苯硫醇(850mg，3.0mmol)、三乙胺(1.05mL，7.5mmol)和甲基紫精水合物(77.5mg，0.3mmol)在DMF(8.2mL)中的脱气溶液中。随后将反应容器快速地用螺纹特氟龙帽密封并在室温下搅拌24小时。将混合物用Et2O(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，将水相用Et2O(3x30mL)反萃取，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗1,3-二溴-2-甲基-4-(三氟甲基硫基)苯用于下一个反应而无需进一步纯化。
步骤D：1,3-二溴-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯的制备：在室温下将高碘酸钠(1.34g，6.3mmol)一次性全部添加至在乙腈(7mL)/四氯化碳(7mL)/水(14mL)中的1,3-二溴-2-甲基-4-(三氟甲基硫基)苯(1g，2.9mmol)和氯化钌(III)(14.8mg，0.07mmol)中并搅拌16小时。将混合物过滤，用水(20mL)稀释，用CH2Cl2(3x20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，以得到呈白色固体的1,3-二溴-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯(660mg，1.7mmol，60％产率)。
步骤E：3-溴-1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯(化合物 140)的制备：在室温下将碳酸氢铯(183mg，0.94mmol)一次性全部添加至在1-甲基-2-吡咯烷酮(3.5mL)中的1,3-二溴-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯(328mg，0.86mmol)和3-氯-5-氟-苯酚(138mg，0.94mmol)中，随后将反应小瓶用螺纹帽密封。随后将反应混合物升温至50℃并继续在该温度下搅拌直到通过LC-MS判断完成。将混合物冷却至室温，随后直接在反相柱(25+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化以得到化合物140(140mg，0.3mmol，35％产率)。LCMS ESI(-)m/z 445(M-H)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,1H),7.03–7.00(m,1H),6.94(d,1H),6.87–6.86(m,1H),6.72–6.68(m,1H),2.52(s,3H)。
实施例141
3-[3-溴-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基]-5-氟-苄腈(化合物141)：在室温下将碳酸铯(51.2mg，0.16mmol)一次性全部添加至在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)中的1,3-二溴-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯(100.0mg，0.26mmol)和3-氟-5-羟基-苄腈(35.9mg，0.26mmol)中，随后将反应小瓶用螺纹帽密封。随后将反应混合物升温至50℃并继续在该温度下搅拌直到通过LC-MS判断完成(20小时)。将混合物冷却至室温，随后直接在反相柱(25+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化以得到呈无色油的化合物141(71mg，0.15mmol，59％产率)。LCMS ESI(+)m/z 438(M+H)。
实施例142
3-氟-5-[3-(3-羟基丙-1-炔基)-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基]苄腈(化合 物142)：在氮气流下将碘化铜(I)(4.4mg，0.02mmol)和三苯基膦二氯钯(8.2mg，0.01mmol)添加至3-[3-溴-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基]-5-氟-苄腈(51mg，0.12mmol)、三乙胺(0.16mL，1.16mmol)和炔丙醇(0.02mL，0.30mmol)在DMF(0.90mL)中的脱气混合物中。将隔膜快速地替换为卷曲帽并密封。随后将反应混合物升温至100℃持续20小时。将粗产物直接在反相硅胶(12+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化以得到呈棕色油的化合物142(4.7mg，0.01mmol，10％产率)。LCMS ESI(-)m/z 412(M-H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,1H),7.26–7.23(m,1H),7.12–7.11(m,1H),7.03–6.99(m,1H),6.97(d,1H),4.62(d,2H),2.49(s,3H),1.96–1.91(m,1H)。
实施例143
3-氯-1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯(化合物143)
步骤A：1,3-二氯-2-甲基-4-(三氟甲基硫基)苯的制备：将三氟甲基碘(3.6g，18.3mmol)压缩至压力容器中在-78℃下的2,4-二氯-3-甲基-苯硫醇(1.18g，6.1mmol)、三乙胺(2.1mL，15.3mmol)和甲基紫精水合物(157mg，0.6mmol)在DMF(8.2mL)中的脱气溶液中。随后快速地将反应容器用螺纹特氟龙帽密封，并在室温下搅拌24小时。将混合物用Et2O(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，将水层用Et2O(3x30mL)反萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将1,3-二氯-2-甲基-4-(三氟甲基硫基)苯(1.59g，6.1mmol，99.6％产率)用于下一个反应而无需进一步纯化(假设定量产率)。
步骤B：1,3-二氯-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯的制备：在室温下将高碘酸钠(3.26g，15.2mmol)一次性全部添加至在乙腈(15mL)/四氯化碳(15mL)/水(30mL)中的1,3-二氯-2-甲基-4-(三氟甲基硫基)苯(1.59g，6.1mmol)和氯化钌(III)(31.6mg，0.15mmol)中并搅拌16小时。将反应混合物过滤，用水(20mL)稀释，用CH2Cl2(3x20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，以得到呈白色固体的1,3-二氯-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯(1.2g，4.1mmol，经2个步骤67％产率)。
步骤C：3-氯-1-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯(化合物 143)的制备：在室温下将碳酸铯(71mg，0.22mmol)一次性全部添加至1,3-二氯-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯(70mg，0.24mmol)和3-氯-5-氟-苯酚(32mg，0.22mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的溶液中并搅拌45分钟，升温至50℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并直接在反相硅胶(25+M,14CV，30–100％MeCN/水)上纯化以得到呈白色固体的化合物143(67mg，0.16mmol，72％产率)。LCMS ESI(-)m/z 401(M-H)。1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,1H),7.03–7.00(m,1H),6.90(d,1H),6.88–6.86(m,1H),6.72–6.69(m,1H),2.47(s,3H)。
实施例144
3-氟-5-[3-氯-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基]苄腈(化合物144)：在室温下将碳酸铯(71mg，0.22mmol)一次性全部添加至1,3-二氯-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯(70mg，0.24mmol)和3-氟-5-羟基-苄腈(30mg，0.22mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的溶液中并搅拌45分钟，升温至50℃并搅拌2小时。将混合物冷却至室温并直接在反相柱(25+M,14CV，30–100％MeCN/水)上纯化以得到略微不纯的产物，将该产物进一步在硅胶(10gSNAP，14CV，2–26％EtOAc/己烷)上纯化以得到呈白色固体的化合物144(33mg，0.08mmol，36％产率)。LCMS ESI(-)m/z 392(M-H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(m,1H),7.29–7.26(m,1H),7.14(s,1H),7.05–7.02(m,1H),6.94–6.91(m,1H),2.46(s,3H)。
实施例145
3-氟-5-[3-甲酰基-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基]苄腈(化合物145)
步骤A：3-氟-5-[2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)-3-乙烯基-苯氧基]苄腈的制备：在室温下将三丁基(乙烯基)锡烷(300μL，1.0mmol)添加至3-[3-氯-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基]-5-氟-苄腈(250mg，0.63mmol)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(45mg，0.06mmol)在DMF(3.6mL)中的脱气混合物中。随后将微波小瓶抽空并用氮气反填充三次。快速地将隔膜替换成卷曲帽，密封，随后将反应在微波反应器中升温至160℃持续30分钟。一旦冷却至室温，将反应混合物用MTBE(5mL)和饱和KF(10mL)稀释，随后搅拌30分钟。将水层用MTBE(3x10mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在硅胶(10g SNAP，14CV，2–50％EtOAc/己烷)上纯化以得到呈澄清无色油的3-氟-5-[2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)-3-乙烯基-苯氧基]苄腈(179mg，0.46mmol，73％产率)。
步骤B：3-氟-5-[3-甲酰基-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基]苄腈(化合物 145)的制备：在室温下通过注射器将四氧代锇(0.07mL，0.01mmol)逐滴添加至在四氢呋喃(0.9mL)和水(0.3mL)中的3-氟-5-[2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)-3-乙烯基-苯氧基]苄腈(85mg，0.22mmol)和高碘酸钠(142mg，0.66mmol)中，随后搅拌过夜。将混合物用水(5mL)稀释，用EtOAc(3x10mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(25gSNAP，14CV，％EtOAc/己烷)上纯化以得到化合物145(50mg，0.13mmol，59％产率)。LCMS ESI(-)m/z 386(M-H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.62(s,1H),7.97(d,1H),7.30–7.27(m,1H),7.16–7.15(m,1H),7.10(d,1H),7.07–7.03(m,1H),2.40(s,3H)。
实施例146
3-氟-5-[3-(羟甲基)-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基]苄腈(化合物146)：在室温下将硼氢化钠(2mg，0.05mmol)一次性全部添加至在甲醇(0.4mL)中的粗3-氟-5-[3-甲酰基-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基]苄腈(5mg，0.01mmol)中并搅拌5分钟。将反应用1滴1N HCl猝灭，用水(5mL)稀释，用EtOAc(3x5mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型TLC(25％EtOAc/己烷)纯化以得到呈澄清油的化合物146(2mg，0.005mmol，40％产率)。LCMS ESI(-)m/z 434(M+HCO2 -)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,1H),7.26–7.23(m,1H),7.12–7.11(m,1H),7.03–6.99(m,2H),4.99(d,2H),2.50(s,3H)。
实施例147
(E)-3-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酸 甲酯(化合物147)：将三乙胺(0.06mL，0.45mmol)和DMF(1mL)添加至在装配有搅拌棒的反应小瓶中的3-[3-溴-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基]-5-氟-苄腈(65mg，0.15mmol)中，随后抽空并用氮气反填充三次。添加丙-2-烯酸甲酯(0.07mL，0.74mmol)和二-μ-氯双[5-羟基-2-[1-(羟基亚氨基)乙基)苯基]-钯二聚体(8.7mg，0.01mmol)。快速地将隔膜替换为卷曲帽并密封。将反应混合物升温至120℃持续16小时。在冷却至室温后，将混合物通过烧结滤器过滤，并直接在反相硅胶(25+M,20–100％MeCN/水)上纯化以得到呈澄清油的化合物147(38mg，0.08mmol，54％产率)。LCMS ESI(-)m/z 442(M-H)。1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(s,1H),7.99(d,1H),7.28–7.25(m,1H),7.16–7.15(m,1H),7.07–7.05(m,1H),6.98(d,1H),6.03(d,1H),3.85(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例148
(E)-3-(3-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-甲基-6-((三氟甲基)磺酰基)苯基)丙烯酸乙 酯(化合物148)
步骤A：(E)-3-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基磺酰基)苯基]丙- 2-烯酸的制备：在室温下将氢氧化锂一水合物(66.31mg，1.58mmol)一次性全部添加至在四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中的(E)-3-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酸甲酯(140mg，0.32mmol)中，随后搅拌2小时。将反应用1N HCl(1mL)猝灭，用EtOAc(3x5mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗(E)-3-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酸(120mg，0.28mmol，88％产率)无需进一步纯化而使用。
步骤B：(E)-3-(3-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-甲基-6-((三氟甲基)磺酰基)苯基)丙 烯酸乙酯(化合物148)的制备：在室温下将[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N氧化物(HATU)(14.7mg，0.04mmol)一次性全部添加至在DMF(0.20mL)中的(E)-3-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酸(11mg，0.03mmol)、N,N-二异丙基乙胺(6.6mg，0.05mmol)和乙醇(5.9mg，0.13mmol)中。将反应混合物搅拌2小时，随后直接在反相柱(12+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化，以得到呈黄色油的化合物148(6.7mg，0.015mmol，57％产率)。LCMS ESI(+)m/z 458(M+H)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(s,1H),7.99(d,1H),7.28–7.25(m,1H),7.16–7.15(m,1H),7.07–7.03(m,1H),6.98(d,1H),6.02(d,1H),4.31(q,2H),2.34(s,3H),1.36(t,3H)。
实施例149
(E)-N-苄基-3-(3-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-甲基-6-((三氟甲基)磺酰基)苯基) 丙烯酰胺(化合物149)：在室温下将[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N氧化物(HATU,13.3mg，0.03mmol)一次性全部添加至在DMF(0.2mL)中的(E)-3-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酸(10mg，0.02mmol)、N,N-二异丙基乙胺(6mg，0.05mmol)和苄胺(5mg，0.05mmol)中。将反应混合物搅拌13小时。将粗产物直接在反相柱(12+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化以得到化合物149(5.1mg，0.01mmol，42％产率)。LCMS ESI(+)m/z 519(M+H)。1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,1H),7.79(d,1H),7.39–7.29(m,5H),7.27–7.24(m,1H),7.14–7.13(m,1H),7.06–7.03(m,1H),6.97(d,1H),6.06–6.02(m,2H),4.60(d,2H),2.33(s,3H)。
实施例150
3-氟-5-[2-甲基-3-[(E)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙烯基]-4-(三氟甲基磺酰基) 苯氧基]苄腈(化合物150)
步骤A：(E)-3-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基磺酰基)苯基]丙- 2-烯酰肼的制备：在0℃下将氯甲酸异丁酯(17μL，0.13mmol)逐滴添加至在四氢呋喃(1.2mL)中的(E)-3-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酸(50mg，0.12mmol)和三乙胺(49μL，0.35mmol)中并搅拌1小时。在0℃下添加一水合肼(28.25μL，0.5800mmol)并搅拌另外2小时。将反应用水(2mL)稀释，用EtOAc(3x5mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，然后粗产物无需进一步纯化而使用。
步骤B：3-氟-5-[2-甲基-3-[(E)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙烯基]-4-(三氟甲基 磺酰基)苯氧基]苄腈(化合物150)的制备：将对甲苯磺酸一水合物(2mg，0.01mmol)添加至充分搅拌的(E)-3-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酰肼(23mg，0.05mmol)的原甲酸三乙酯(460μL，3.0mmol)溶液中，随后将反应混合物升温至90℃直到通过LC-MS判断完成。将混合物冷却至室温随后真空浓缩。随后将反应混合物直接在反相硅胶(12+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化以得到化合物150(21mg，0.05mmol，89％产率)。LCMS ESI(+)m/z 454(M+H)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(d,1H),8.05(d,1H),7.98(d,1H),7.31–7.27(m,1H),7.19–7.18(m,1H),7.10–7.07(m,1H),7.01(d,1H),6.72(d,1H),2.42(s,3H)。
实施例151
3-氟-5-[2-甲基-3-[(E)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙烯基]-4-(三氟甲基 磺酰基)苯氧基]苄腈(化合物151)：将对甲苯磺酸一水合物(1.7mg，0.01mmol)添加至充分搅拌的(E)-3-[3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-甲基-6-(三氟甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酰肼(20mg，0.05mmol)的原乙酸三乙酯(400μL，2.2mmol)溶液中，随后将反应混合物升温至90℃直到通过LC-MS判断完成。将混合物冷却至室温随后真空浓缩。将反应混合物直接在反相硅胶(12+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化以得到化合物151(1.3mg，0.003mmol，6％产率)。LCMS ESI(+)m/z 468(M+H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,1H),7.85(d,1H),7.30–7.27(m,1H),7.18–7.17(m,1H),7.09–7.05(m,1H),6.99(d,1H),6.62(d,1H),2.63(s,3H),2.40(s,3H)。
实施例152
2-氯-6-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-(甲基磺酰基)苄腈(化合物152)
步骤A：3-溴-2,4-二氯-苯磺酰氯的制备：将2-溴-1,3-二氯-苯(5.0g，22.1mmol)缓慢地添加至氯磺酸(6.68mL，66mmol)中。添加后，将混合物在82℃下搅拌3小时。在冷却至环境温度后，将混合物在剧烈搅拌下缓慢地添加至冰水(200mL)中。通过过滤收集所形成的固体并干燥，以得到呈固体的3-溴-2,4-二氯-苯磺酰氯(5.9g，18.2mmol，82％产率)。
步骤B：3-溴-2,4-二氯-苯硫醇的制备：在0℃下将在CH2Cl2(80mL)中的3-溴-2,4-二氯-苯磺酰氯(24.3g，74.9mmol)添加至在CH2Cl2(80mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5.8mL，75mmol)中的三苯基膦(58.94g，225mmol)中。添加后，将混合物升温至环境温度并搅拌2小时。添加盐酸(1N,80mL)和CH2Cl2(50mL)。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将所得固体悬浮于1:5MTBE/己烷(200mL)中并搅拌30分钟。通过过滤移出固体并将固体用100mL 1:5己烷/MTBE洗涤。将滤液用1N碳酸钾溶液(3x50mL)萃取。将合并的水层用MTBE(2x50mL)萃取。将水层用1N HCl酸化至pH～5并用MTBE(200mL)萃取。将有机物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用1:1己烷/CH2Cl2洗脱)纯化，以得到呈固体的3-溴-2,4-二氯-苯硫醇(17.6g，68mmol，91％产率)。
步骤C：2-溴-1,3-二氯-4-甲基硫基-苯的制备：在环境温度下将碘甲烷(1.45mL，23.3mmol)添加至3-溴-2,4-二氯-苯硫醇(2.0g，7.8mmol)和碳酸钾(2.14g，15.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。添加水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用1:1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化以得到呈固体的2-溴-1,3-二氯-4-甲基硫基-苯(2.08g，7.6mmol，98％产率)。
步骤D：2,6-二氯-3-甲基硫基-苄腈的制备：将2-溴-1,3-二氯-4-甲基硫基-苯(2.08g，7.7mmol)和氰化铜(I)(0.82g，9.2mmol)在NMP(14mL)中的混合物在微波中在190℃下搅拌30分钟。在冷却至环境温度后，添加水(30mL)和MTBE(50mL)。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用15:1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化以得到呈固体的2,6-二氯-3-甲基硫基-苄腈(1.2g，5.5mmol，71％产率)。
步骤E：2,6-二氯-3-甲基磺酰基-苄腈的制备：在环境温度下将高碘酸钠(1.87g，8.7mmol)添加至在乙腈(10mL)、四氯化碳(10mL)和水(22mL)的混合物中的2,6-二氯-3-甲基硫基-苄腈(0.76g，3.5mmol)和氯化钌(III)(0.02g，0.09mmol)中。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将混合物通过celite垫过滤并用MTBE(30mL)洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用15:1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈固体的2,6-二氯-3-甲基磺酰基-苄腈(0.3g，1.2mmol，34％产率)。
步骤F：2-氯-6-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-(甲基磺酰基)苄腈(化合物152)的制备：将3-氟-5-羟基-苄腈(27.41mg，0.2mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)溶液逐滴添加至2,6-二氯-3-甲基磺酰基-苄腈(50.0mg，0.2mmol)和碳酸铯(39mg，0.12mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中的冰冷混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌两个小时，随后升温至50℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温，随后直接在反相硅胶(25+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化，以得到呈白色固体的化合物152(38mg，0.1mmol，51％产率)。LCMS ESI(-)m/z349(M-H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(d,1H),7.38–7.35(m,1H),7.26–7.25(m,1H),7.18–7.15(m,1H),6.97(d,1H),3.30(s,3H)。
实施例153
6-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物153)
步骤A：3-溴-2,6-二氟苄腈的制备：在0℃下将2,6-二氟苄腈(5.0g，36mmol)在浓硫酸(25mL)中的溶液用NBS(7.0g，29.5mmol)处理并在环境温度下搅拌24小时。将冰(约100g)添加至反应混合物中。在融化后，将混合物用MTBE(100mL)萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用5:1至1:2己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化以得到呈固体的3-溴-2,6-二氟苄腈(5.5g，70％产率)和呈固体的3-溴-2,6-二氟苯甲酰胺(2.1g，25％)两者。
步骤B：2,6-二氟-3-巯基苄腈的制备：将3-溴-2,6-二氟苄腈(4.4g，20mmol)、硫代乙酸钾(2.88g，25mmol)、Pd2(dba)3(0.555g，0.61mmol)和Xantphos(0.70g，1.2mmol)在对二氧杂环己烷(30mL)中的混合物在102℃下搅拌15小时。在冷却至环境温度后，添加28％氢氧化铵(12.3g，202mmol)水溶液。将混合物在环境温度下搅拌1小时。添加水(50mL)和2:1MTBE/己烷(200mL)。将水层分离，用1N HCl酸化至pH～5并用MTBE(50mL)萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用3:1己烷/CH2Cl2洗脱)纯化，以得到呈固体的2,6-二氟-3-巯基苄腈(0.74g，21％)。
步骤C：2,6-二氟-3-((三氟甲基)硫基)苄腈的制备：将三氟甲基碘(2.29g，11.7mmol)压缩至密封管中在-78℃下的2,6-二氟-3-巯基苄腈(0.50g，2.9mmol)、甲基紫精(75mg，0.29mmol)和Et3N(1.0mL，7.3mmol)在DMF(4.0mL)中的脱气溶液中。快速地将隔膜替换为螺纹特氟龙帽并紧密地密封。随后将反应混合物升温至室温并搅拌60小时。将反应混合物冷却至-78℃并小心地打开，倒入盐水(10mL)中，用Et2O(5x20mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，通过4cm塞过滤并真空浓缩。将粗2,6-二氟-3-((三氟甲基)硫基)苄腈(698mg)用于后续反应而无需纯化。
步骤D：2,6-二氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苄腈的制备：在室温下将高碘酸钠(1.56g，7.3mmol)一次性全部添加至在MeCN(7mL)/CCl4(7mL)/水(14mL)中的粗2,6-二氟-3-((三氟甲基)硫基)苄腈(698mg，2.92mmol)和RuCl3(15mg，0.073mmol)中，随后剧烈搅拌2小时。将混合物用水(20mL)稀释，用CH2Cl2(4x25mL)萃取，用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶(25g SNAP，14CV，20–60％EtOAc/己烷)上纯化，以得到呈白色固体的2,6-二氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(560mg，经2个步骤71％产率)。
步骤E：6-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(化合物153)的制备：将碳酸氢钠(17mg，0.2mmol)一次性全部添加至在MeCN(0.5mL)中的3-氯-5-氟苯酚(15mg，0.1mmol)和2,6-二氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苄腈(27.6mg，0.1mmol)中，随后在室温下搅拌1.5小时，随后升温至50℃并搅拌另外7小时。将混合物浓缩，随后在反相硅胶(12+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化，以得到呈白色固体的化合物153(14mg，35％产率)。LCMSESI(-)m/z 396(M-H)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,1H),7.22(d,1H),7.09–7.05(m,1H),6.94–6.92(m,1H),6.80–6.77(m,1H)。
实施例154
6-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-(2-羟乙基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苄腈(化合物 154)：向反应小瓶中的6-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苄腈(30mg，0.08mmol)中添加乙醇胺(20mg，0.33mmol)，随后添加THF(100μL)。将反应小瓶密封随后将反应混合物升温至50℃持续18小时。将反应混合物直接通过制备型TLC(用80％Et2O/己烷洗脱)纯化，以得到呈黄色油的化合物154(12mg，0.026mmol，34％产率)。LCMS ESI(-)m/z437(M-H)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.44–7.40(m,1H),7.33(m,1H),7.15(d,1H),6.91–6.88(m,1H),6.74–6.73(m,1H),6.62–6.58(m,1H),3.95–3.91(m,2H),3.44–3.40(m,2H),1.71–1.69(m,1H)。
实施例155
3-[(1R)-7-(二氟甲基磺酰基)-1-羟基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(化合物155)的制备：如实施例1所述类似地制备，在步骤G中使用3-氟-5-羟基苄腈代替3-氯-5-氟-苯酚。通过对相应Mosher酯的19F NMR分析确定ee为98％。LCMS ESI(-)m/z 428(M+HCO2 -)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,1H),7.26–7.24(m,1H),7.17–7.15(m,1H),7.06–7.03(m,1H),6.97(d,1H),6.37(t,3H),5.68–5.65(m,1H),3.20–3.11(m,2H),2.94–2.87(m,1H),2.51–2.41(m,1H),2.31–2.25(m,1H)。
实施例156
3-[(1R)-7-(二氟甲基磺酰基)-1-羟基-茚满-4-基]氧基苄腈(化合物156)：如实施例1所述类似地制备，在步骤G中使用3-羟基苄腈代替3-氯-5-氟-苯酚。通过对相应Mosher酯的19F NMR分析确定ee为98％。LCMS ESI(-)m/z 410(M+HCO2 -)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(d,1H),7.56–7.54(m,2H),7.39–7.30(m,2H),6.88–6.84(m,1H),6.38(t,1H),5.68–5.66(m,1H),3.22–3.13(m,2H),2.98–2.90(m,1H),2.50–2.41(m,1H),2.32–2.22(m,1H)。
实施例157
(1R)-4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-7-(二氟甲基磺酰基)茚满-1-醇(化合物157)：如实施例1所述类似地制备，在步骤G中使用3-氯-4-氟-苯酚代替3-氯-5-氟-苯酚。通过对相应Mosher酯的19F NMR分析确定ee为98％。LCMS ESI(-)437(M+HCO2-)。
实施例158
(1S)-4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-(二氟甲基磺酰基)-2,2-二氟-茚满-1-醇(化合 物158)：通过注射器将冰冷的RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](0.51mg，0.08mmol)的CH2Cl2(0.20mL)溶液添加至4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-(二氟甲基磺酰基)-2,2-二氟-茚满-1-酮(17mg，0.04mmol)、三乙胺(11μL，0.08mmol)和甲酸(4.5μL，0.12mmol)在CH2Cl2(0.20mL)中的冰冷溶液中。随后将反应小瓶置于4℃冰箱中过夜。将粗反应混合物直接在硅胶(10g SNAP，14CV，5–50％EtOAc/己烷)上纯化，以得到化合物158(8mg，0.02mmol，46％产率)。通过对相应Mosher酯的19F NMR分析确定ee为91％。LCMS ESI(-)473(M+HCO2-)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,1H),7.06–7.03(m,1H),6.99(d,1H),6.94–6.93(m,1H),6.78–6.75(m,1H),6.43(t,1H),5.52–5.48(m,1H),3.64–3.43(m,2H),3.29(s,1H)。
实施例159
4-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物 159)
步骤A：4-氟-7-(甲基硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：将S-(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)-N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(50g，199mmol)、95％乙醇(690mL)和3N NaOH溶液(398mL，1.6mol)的搅拌混合物回流加热30分钟。冷却后，使用冰浴将反应混合物冷却至0℃。将碘甲烷(16mL，259mmol)逐滴添加至反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，随后进行减压浓缩以去除EtOH。使残余物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物用于下一步而无需进一步纯化。LCMS ESI(+)m/z 197(M+H)。
步骤B：4-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：在环境温度下将(117g，191mmol)的水(580mL)溶液逐滴添加至4-氟-7-(甲基硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(来步骤A的粗品，17g，86.6mmol)在甲醇(580mL)中的悬浮液中。在添加期间温度略微升高。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时。将残余固体通过过滤移出并用EtOAc洗涤。从滤液中真空去除有机物。将残余物用EtOAc萃取(3x)，用盐水洗涤并干燥。将水层进一步用二氯甲烷萃取(2x)。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将所得固体与EtOAc/己烷(1:5)一起研磨，以得到呈白色固体的4-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(16.8g)。将母液浓缩并通过硅胶快速色谱法(在己烷中的10-80％EtOAc)纯化，以得到另外的4-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.30g，合并19.1g，96％)。LCMS ESI(+)m/z 229(M+H)。
步骤C：4-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]的制备：在氮气下，将三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(4.8mL，26.6mmol)逐滴添加至冷却至-78℃的4-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(19.1g，83.6mmol)和三甲基(2-三甲基硅烷基氧基乙氧基)硅烷(28.5mL，116mmol)在二氯甲烷(310mL)中的溶液中。使反应混合物升温至环境温度。6小时后，将反应用三乙胺(46.6mL，334mmol)猝灭并蒸发。使残余物在EtOAc与盐水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将二氯甲烷添加至残余物中，使得固体形成。通过过滤收集沉淀的产物，将该产物用50％二氯甲烷/己烷洗涤并风干，以得到4-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](9.95g)。将滤液浓缩并通过硅胶快速色谱法(20-60％EtOAc/己烷)纯化，以得到另外的4-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](4.58g，合并14.5g，64％)。LCMS ESI(+)m/z 273(M+H)。
步骤D：4-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇 (化合物159)的制备：在室温下将硼氢化钠(3.03mg，0.08mmol)一次性全部添加至在甲醇(0.5mL)中的4-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-酮(15.0mg，0.04mmol，按照实施例8中的程序由4-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]制备)中并搅拌5分钟。将反应用1N HCl(1mL)猝灭，用EtOAc(3x5mL)萃取，用盐水(5ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在硅胶(10g SNAP Ultra，14CV，20–100％EtOAc/己烷)上纯化，以得到化合物159(9mg，0.024mmol，60％产率)。LCMS ESI(-)421(M+HCO2-)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,1H),7.01(d,1H),6.74–6.68(m,1H),6.62–6.58(m,2H),5.61–5.57(m,1H),3.54–3.40(m,3H),3.22(s,3H)。
实施例160
(1S)-4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-醇(化合物160)
步骤A：4'-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]的制备：将碳酸氢铯(320mg，1.65mmol)一次性全部添加至在装配有搅拌棒的微波反应小瓶中处于室温的在1-甲基-2-吡咯烷酮(4.4mL)中的4'-氟-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](300mg，1.1mmol)和3-氯-5-氟-苯酚(242mg，1.65mmol)中，用氮气冲洗，随后用卷曲帽密封。使用微波加热将反应混合物在160℃下加热2小时。添加另外的CsHCO3(100mg)，并将反应加热至160℃持续另外30分钟。将粗产物直接在反相硅胶(25+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化以得到4'-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](303mg，0.76mmol，69％产率)。
步骤B：4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-茚满-1-酮的制备：在室温下将吡啶对甲苯磺酸盐(191mg，0.76mmol)一次性全部添加至4'-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](303mg，0.76mmol)在丙酮(4mL)/水(1mL)中的溶液中，随后升温至回流5小时。将反应真空浓缩随后在硅胶(10g SNAP，14CV，20–100％EtOAc/己烷)上纯化，以得到4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-茚满-1-酮(263mg，0.74mmol，97％产率)。
步骤C：N-丁基-4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-茚满-1-亚胺的制备：在室温下将丁烷-1-胺(2.93mL，29.65mmol)添加至在苯(10mL)中的4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-茚满-1-酮(263mg，0.74mmol)和三氟乙酸(11.35μL，0.15mmol)中。将反应升温至回流4小时(其中通过Dean-Stark装置共沸除水)，随后冷却至室温并真空浓缩。将残余物用水(10mL)稀释，用MTBE(3x10mL)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物直接用于下一步而无需纯化。
步骤D：4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-酮的制备：将(654mg，1.85mmol)添加至在乙腈(8mL)中的粗N-丁基-4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-茚满-1-亚胺(303mg，0.74mmol)和硫酸钠(157mg，1.1mmol)中，随后升温至回流6小时。将反应冷却至室温，添加浓HCl(1mL，12mmol)，并将混合物搅拌15分钟。将溶液用水(10mL)稀释，用EtOAc(3x10mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在硅胶(25g SNAP，14CV，20–100％EtOAc/己烷)上纯化，以得到4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-酮(200mg，0.5mmol，69％产率)。
步骤E：(1S)-4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-醇(化合 物160)的制备：通过注射器将冰冷的RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1.1mg，0.0017mmol)的二氯甲烷(0.9mL)溶液添加至4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-酮(68mg，0.17mmol)、三乙胺(48.4μL，0.35mmol)和甲酸(19.7μL，0.52mmol)在二氯甲烷(0.9mL)中的冰冷溶液中。将反应器密封随后置于4℃冰箱中过夜。将粗产物直接在硅胶(10g SNAP Ultra，14CV，10–60％EtOAc/己烷)上纯化以得到化合物160(60mg，0.15mmol，87％产率)。通过对相应Mosher酯的19F NMR分析确定ee>99％。LCMS ESI(+)m/z393(M+H)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.90–7.87(m,1H),7.01–6.97(m,2H),6.88–6.87(m,1H),6.73–6.69(m,1H),5.61–5.57(m,1H),3.57–3.37(m,3H),3.22(s,3H)。
实施例161
(S)-4-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化 合物161)：通过注射器将冰冷的RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](0.85mg，0.01mmol)的CH2Cl2(0.6mL)溶液添加至4-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-酮(50mg，0.13mmol，根据实施例8和160中的程序制备)、三乙胺(37μL，0.27mmol)和甲酸(15μL，0.40mmol)在CH2Cl2(0.60mL)中的冰冷溶液中，然后置于4℃冰箱中过夜。将粗产物直接在硅胶(10g SNAP Ultra，14CV，10–60％EtOAc/己烷)上纯化，得到化合物161(37mg，0.1mmol，73％产率)。通过对相应的Mosher酯的19F NMR分析确定ee>96％。LCMS ESI(-)421(M+HCO2 -)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,1H),7.01(d,1H),6.74–6.68(m,1H),6.62–6.58(m,2H),5.61–5.57(m,1H),3.54–3.40(m,3H),3.22(s,3H)。
实施例162
3-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基苄腈(化合物162)：通过注射器将冰冷的RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1.2mg，0.02mmol)的CH2Cl2(0.9mL)溶液添加至3-(2,2-二氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基苄腈(70mg，0.19mmol，根据实施例8和160中的程序类似地制备)、三乙胺(53.7μL，0.39mmol)和甲酸(21.8μL，0.58mmol)在CH2Cl2(0.9mL)中的冰冷溶液中，然后置于4℃冰箱中过夜。将粗产物直接在硅胶(10g SNAP Ultra，14CV，10–60％EtOAc/己烷)上纯化，得到化合物162(56mg，0.15mmol，78％产率)。通过对相应的Mosher酯的19F NMR分析确定ee>99％。LCMS ESI(-)410(M+HCO2 -)。
实施例163
(S)-3-((2,2-二氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟 苄腈(化合物163)
步骤A：4'-(3-溴-5-氟-苯氧基)-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]的制备：将碳酸氢铯(142mg，0.73mmol)一次性全部添加至在装配有搅拌棒的微波反应小瓶中处于室温的在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)中的4'-氟-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](100mg，0.37mmol)和3-溴-5-氟-苯酚(105mg，0.55mmol)中。将烧瓶用氮气冲洗，然后用卷曲帽密封。将反应加热至150℃持续7小时，冷却至环境温度，然后直接在反相硅胶(25+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化，得到4'-(3-溴-5-氟-苯氧基)-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](118mg，0.26mmol，72％产率)。
步骤B：3-氟-5-(7'-甲基磺酰基螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基)氧基-苄腈的制备：在氮气下，将二氯[1；1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(784mg，0.97mmol)快速添加至4'-(3-溴-5-氟-苯氧基)-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](4.3g，9.7mmol)、氰化锌(1.14g，9.7mmol)和锌粉(761mg，11.6mmol)在DMF(60mL)中的脱气混合物中。然后将反应混合物升温至110℃持续2小时。冷却后，将混合物通过celite垫过滤。将滤液用水(100mL)稀释，用MTBE(5x100mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在硅胶(100g SNAP，14CV，15–100％EtOAc/己烷)上纯化，然后再次在硅胶(25g Ultra SNAP，14CV，0–20％二氯甲烷/EtOAc)上纯化，得到3-氟-5-(7'-甲基磺酰基螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基)氧基-苄腈(3.77g，9.7mmol，100％产率)。
步骤C：3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈的制备：在室温下，将对甲苯磺酸吡啶盐(354mg，1.4mmol)一次性全部添加至3-氟-5-(7'-甲基磺酰基螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基)氧基-苄腈(550mg，1.4mmol)在丙酮(6mL)/水(2mL)中的溶液中，并然后升温至回流直到完成。将混合物真空浓缩，然后在硅胶(10g SNAP，14CV，20–100％EtOAc/己烷)上纯化，得到3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(450mg，1.3mmol，92％产率)。
步骤D：3-[(E,Z)-1-丁基亚氨基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈的制备：在室温下，将丁烷-1-胺(5.15mL，52mmol)添加至在苯(10mL)中的3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(450mg，1.3mmol)和三氟乙酸(19.96μL，0.26mmol)，然后升温至回流，通过Dean-Stark装置共沸除水。通过1H–NMR监控反应的进程。完成时，将反应冷却至室温，然后真空浓缩。将残余物用水(10mL)稀释，用MTBE(3x10mL)萃取，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗3-[(E,Z)-1-丁基亚氨基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈无需纯化直接用于下一步。
步骤E：3-(2,2-二氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈的制备：将(1.15g，3.25mmol)添加至在乙腈(10mL)中的粗3-[(E,Z)-1-丁基亚氨基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(520mg，1.3mmol)和硫酸钠(369mg，2.6mmol)中，然后升温至回流6小时。将反应冷却至室温，添加浓HCl(1.0mL，12mmol)并搅拌15分钟。将混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(3x10mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶(25g SNAP，14CV，20–100％EtOAc/己烷)上纯化，得到3-(2,2-二氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈(437mg，1.2mmol，88％产率)。
步骤F：(S)-3-((2,2-二氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)-5-氟苄腈(化合物163)的制备：在氮气下，通过注射器将冰冷的RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](40.7mg，0.06mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液添加至3-(2,2-二氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈(2.44g，6.4mmol)、三乙胺(1.78mL，12.8mmol)和甲酸(724μL，19.2mmol)在CH2Cl2(30mL)中的冰冷溶液中。将反应置于4℃冰箱中16小时。将混合物浓缩至10mL，然后直接在硅胶(25g SNAP Ultra，14CV，10–50％EtOAc/己烷)上纯化，得到化合物163(2.15g，5.6mmol，87％产率)。通过手性HPLC确定对映体过量(98％)。(S)-对映体的保留时间：1.93分钟；(R)-对映体的保留时间：2.32分钟。LCMS ESI(-)428(M+HCO2 -)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.27–7.24(m,1H),7.15–7.14(m,1H),7.07–7.03(m,1H),7.00(d,1H),5.63–5.58(m,1H),3.56–3.35(m,3H),3.24(s,3H)。
3-氟-5-(7'-甲基磺酰基螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基)氧基-苄腈合成的替代方案：将碳酸氢铯(320.48mg，1.65mmol)一次性全部添加至在装配有搅拌棒的微波反应小瓶中处于室温的在1-甲基-2-吡咯烷酮(4.4mL)中的4'-氟-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](300mg，1.1mmol)和3-氟-5-羟基-苄腈(227mg，1.65mmol)中，用氮气冲洗，然后用卷曲帽密封。将反应混合物在微波反应器中加热至160℃持续2小时。添加另外的CsHCO3(100mg)并将混合物在微波反应器中在160℃加热30分钟。将混合物直接在反相柱(25+M,14CV，20–100％MeCN/水)上纯化，得到3-氟-5-(7'-甲基磺酰基螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基)氧基-苄腈(104mg，0.26mmol，24％产率)。
3-氟-5-((7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-基)氧基) 苄腈的替代制备
7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-醇
步骤A：7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-醇的制备：在氮气下，通过注射器将氢氧化钠(3M，62.4mL，187.3mmol)添加至4'-氟-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](25.5g，93.6mmol)的DMSO(280mL)溶液中，然后将混合物升温至75℃直到通过LC-MS判断完成(5小时)。将反应混合物冷却至室温，然倒入冰冷的0.7MKHSO4(255mL)中，用饱和NaHCO3调节至pH 5–6，然后用EtOAc(5x300mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-醇(24.6g，97％产率)。LCMS ESI(+)m/z 271(M+H)。
3-氟-5-((7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-基)氧基) 苄腈
步骤B：3-氟-5-((7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-基) 氧基)苄腈的制备：在室温下，将碳酸铯(6.33g，19.4mmol)一次性全部添加至3,5-二氟苄腈(5.4g，38.85mmol)和7'-甲基磺酰基螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-醇(3.50g，13mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(45mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气下升温至110℃直到通过LC-MS判断完成(3小时)。将反应物用3N NaOH(10mL)和水(20mL)稀释，用EtOAc(5x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶(100g SNAP Ultra，14CV，10–80％EtOAc/己烷)上纯化，得到3-氟-5-(7'-甲基磺酰基螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基)氧基-苄腈(3.70g，9.5mmol，73％产率)。LCMS ESI(+)m/z390(M+H)。
3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈的替代合成方案：
步骤A：2-羟基-5-(甲基硫基)苯甲醛的制备：在环境温度下，向4-甲基硫基苯酚(50g，357mmol)、低聚甲醛(72.3g，2407mmol)和无水氯化镁(50.9g，535mmol)在乙腈(500mL)中的悬浮液中添加三乙胺(186mL，1337mmol)。添加后，将反应混合物在60℃下搅拌5小时。在冷却至0℃后，缓慢添加1N HCl直到两相分离(约1.5L)。添加MTBE(700mL)。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。所获得的残余物通过硅胶快速色谱法纯化(用1:1己烷/二氯甲烷洗脱)以得到呈半固体的2-羟基-5-甲基硫基-苯甲醛(50.5g，300mmol，84％产率)。
步骤B：3-(2-羟基-5-(甲基硫基)苯基)丙酸的制备：在0℃下将三乙胺(2.5mL，17.8mmol)缓慢添加至甲酸(1.55mL，41.0mmol)中。然后添加2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.84g，12.9mmol)，随后添加2-羟基-5-甲基硫基-苯甲醛(2.0g，11.9mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(4mL)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，并然后将其在100℃下搅拌6小时。在冷却至环境温度后，添加水(100mL)，并用3N NaOH将pH调节至pH约9。添加乙酸乙酯(50mL)。将水层分离，然后用饱和硫酸氢钾酸化至pH约3。用MTBE(50mL)萃取该水层。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。所获得的残余物通过硅胶快速法色谱法(用1:1己烷/乙酸乙酯)纯化，以得到呈固体的3-(2-羟基-5-甲基硫基-苯基)丙酸(1.67g，7.9mmol，66％产率)。
步骤C：3-[2-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-5-甲基硫基-苯基]丙酸的制备：将3-(2-羟基-5-甲基硫基-苯基)丙酸(2.14g，10mmol)、3,5-二氟苄腈(3.51g，25mmol)和碳酸铯(9.85g，30mmol)在环丁砜(36mL)和仲丁醇(4mL)中的悬浮液在105℃下搅拌4小时。冷却至环境温度后，添加水(100mL)和MTBE(100mL)。将水层分离，用饱和硫酸氢钾酸化至pH～3-4并用MTBE萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。添加水(50mL)并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。通过过滤收集所得的固体并真空干燥。将过滤的固体悬浮在3:1己烷/MTBE(约20mL)中并在环境温度下搅拌30分钟。固体通过过滤收集，用己烷洗涤并干燥，以得到呈固体的3-[2-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-5-甲基硫基-苯基]丙酸(2.9g，8.8mmol，87％产率)。
步骤D：3-氟-5-(7-甲基硫基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈的制备：向3-[2-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-5-甲基硫基-苯基]丙酸(8.44g，25.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中添加一滴DMF，随后添加草酰氯(2.62mL，30.6mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。减压去除挥发性溶剂。添加二氯甲烷(20mL)。将所得混合物缓慢添加至三氯化铝(trichloroalumane)(6.79g，50.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃。缓慢添加1N HCl水溶液(20mL)，随后添加水(50mL)和二氯甲烷(100mL)。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，以得到呈固体的3-氟-5-(7-甲基硫基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(7.98g，25.5mmol，100％产率)。
步骤E：3-氟-5-(7-甲基硫基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈的制备：将3-氟-5-(7-甲基硫基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(7.98g，25.5mmol)、(53.6g，87mmol)在乙腈(40mL)和水(20mL)中的悬浮液在环境温度下搅拌18小时。通过过滤移取固体并用二氯甲烷(40mL)洗涤。减压去除有机物。添加丙酮(20mL)和水(40mL)。所得的悬浮液在环境温度下搅拌30分钟。固体通过过滤收集并干燥，以得到呈固体的3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(7.3g，21mmol，83％产率)。
实施例164
3-[(1R)-1-氨基-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(化合物 164)
步骤A：(S)-N-((R)-4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二 氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备：在室温下，在氮气下，将四乙氧基肽(54.98μL，0.26mmol)逐滴添加至在四氢呋喃(1mL)中的3-(2,2-二氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈(40mg，0.1mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14mg，0.12mmol)中，然后升温至45℃持续8小时。将反应混合物冷却至0℃，随后添加硼氢化钠(4mg，0.1mmol)。在搅拌30分钟后，在室温下用水(0.2mL)将反应混合物猝灭，通过过滤移出固体并用EtOAc(20mL)洗涤，并将滤液真空浓缩。将粗产物在硅胶(10gSNAP，14CV，15–100％EtOAc/己烷)上纯化，得到(S)-N-((R)-4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(24mg，0.05mmol，47％产率)。
步骤B：3-[(1R)-1-氨基-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈 (化合物164)的制备：在室温下，将氯化氢(在二氧杂环己烷中的4.0M溶液，103μL，0.41mmol)一次性全部添加至(S)-N-((R)-4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(20mg，0.04mmol)的甲醇(0.4mL)溶液中，然后搅拌30分钟。用饱和NaHCO3(1mL)小心地将反应猝灭，用EtOAc(3x5mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在硅胶(10g SNAP，14CV，20–80％EtOAc/己烷)上纯化，得到呈白色泡沫的化合物164(11mg，0.03mmol，70％产率)。LCMS ESI(+)383(M+H)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.93–7.91(m,1H),7.25–7.22(m,1H),7.14–7.13(m,1H),7.06–7.02(m,1H),6.96(d,1H),4.97–4.93(m,1H),3.55–3.37(m,2H),3.32(s,3H)。
实施例165
3-[(1S)-1-氨基-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(化合物 165)
步骤A：(R)-N-(4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备：在室温下，在氮气下，将四乙氧基钛(49.5μL，0.24mmol)逐滴添加至在四氢呋喃(0.8mL)中的3-(2,2-二氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈(30mg，0.08mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(11mg，0.09mmol)中，然升温至45℃持续8小时。在室温下用水(0.1mL)将反应猝灭，通过过滤移出固体，用EtOAc(20mL)洗涤并真空浓缩。粗产物在硅胶(10g SNAP，14CV，15–100％EtOAc/己烷)上纯化，得到(R)-N-(4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(24mg，0.05mmol，63％产率)。
步骤B：(R)-N-((S)-4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二 氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备：将硼氢化钠(5.6mg，0.15mmol)一次性全部添加至冰冷的(R)-N-[4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-亚基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(24mg，0.05mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中，然后搅拌直到通过LC-MS判断完成。用水(1mL)猝灭，用EtOAc萃取(3x5mL)，用盐水洗涤(5mL)，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶(10g SNAP Ultra，14CV，18–100％EtOAc/己烷)上纯化，得到(R)-N-((S)-4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7mg，0.01mmol，29％产率)。
步骤C：3-[(1S)-1-氨基-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈 (化合物165)的制备：在室温下，将氯化氢(在二氧杂环己烷中的4.0M溶液，0.2mL，0.8mmol)逐滴添加至(R)-N-(4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7mg，0.01mmol)的甲醇(0.2mL)溶液中，然后搅拌30分钟。通过逐滴添加饱和NaHCO3(2mL)小心地将反应猝灭，用EtOAc(3x5mL)萃取，用盐水洗涤(5mL)，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物在硅胶(10g SNAP，14CV，15–100％EtOAc/己烷)上纯化，得到化合物165(2.3mg，0.006mmol，42％产率)。LCMS ESI(+)383(M+H)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.93–7.91(m,1H),7.25–7.22(m,1H),7.14–7.13(m,1H),7.06–7.02(m,1H),6.96(d,1H),4.97–4.93(m,1H),3.55–3.37(m,2H),3.32(s,3H)。
实施例166
(S)-3-((2,2-二氟-7-((氟甲基)磺酰基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)- 5-甲基苄腈(化合物166)：用3-羟基-5-甲基苄腈替代3-氟-5-羟基-苄腈，根据实施例63步骤B-F类似地制备。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝442；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,1H),7.38(br s,1H),7.16(br d,1H),6.88(d,1H),5.58-5.12(m,3H),3.59-3.44(m,3H)。如通过Mosher酯分析确定的，对映体过量为95％。
实施例167
(S)-3-氯-5-((2,2-二氟-7-((氟甲基)磺酰基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基) 氧基)苄腈(化合物167)：用3-氯-5-羟基苄腈替代3-氟-5-羟基-苄腈，根据实施例63步骤B-F类似地制备。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝462；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,1H),7.36-7.33(m,1H),7.32-7.27(m,1H),6.97(d,1H),5.58-5.12(m,3H),3.62-3.38(m,3H)。如通过Mosher酯分析确定的，对映体过量为95％。
实施例168
(2-氯-6-((二氟甲基)磺酰基)-3-(3,5-二氟苯氧基)苯基)甲醇(化合物168)：用3,5-二氟苯酚替代3-氯-5-氟-苯酚，根据实施例41步骤E类似地制备。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝429；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,1H),7.09(d,1H),6.77-6.67(m,1H),6.64-6.61(m,2H),6.47(t,1H),5.21(d,2H),2.70(t,1H)。
实施例169
2-溴-1-(3,4-二氯苯氧基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(化合物169)：与实施例116中类似地制备，在步骤C中用3,4-二氯苯酚替代3-氯-5-氟苯酚。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,1H),7.89(d,1H),7.54(d,1H),7.26(s,1H),6.99(m,2H)。
实施例170
2-溴-1-(5-氯-2-氟苯氧基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(化合物170)：与实施例116中类似地制备，在步骤C中用5-氯-2-氟苯酚替代3-氯-5-氟苯酚。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(s,1H),7.88(d,1H),7.21-7.31(m,3H),6.90(d,1H)。
实施例171
1-(2-溴-4-((三氟甲基)磺酰基)苯氧基)-3-氯-2-甲基苯(化合物171)：与实施例116中类似地制备，在步骤C中用3-氯-2-甲基苯酚替代3-氯-5-氟苯酚。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.40(d,1H),8.02(d,1H),7.45(d,1H),7.35(t,1H),7.20(d,1H),6.95(d,1H),2.13(s,3H)。
实施例172
2-溴-1-(3,5-二氯苯氧基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(化合物172)：与实施例116中类似地制备，在步骤C中用3,5-二氯苯酚替代3-氯-5-氟苯酚。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,1H),7.93(d,1H),7.31(d,1H),7.04(m,3H)。
实施例173
2-溴-1-(3,5-二甲基苯氧基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(化合物173)：与实施例116中类似地制备，在步骤C中用3,5-二甲基苯酚替代3-氯-5-氟苯酚。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(d,1H),7.81(d,1H),6.95(s,1H),6.91(d,1H),6.74(s,2H),2.35(s,6H)。
实施例174
2-溴-1-(5-氯-2-甲基苯氧基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(化合物174)：与实施例116中类似地制备，在步骤C中用5-氯-2-甲基苯酚替代3-氯-5-氟苯酚。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(d,1H),7.84(d,1H),7.22-7.27(m,2H),7.06(s,1H),6.78(d,1H),2.16(s,3H)。
实施例175
2-(2-溴-4-((三氟甲基)磺酰基)苯氧基)-1,3-二氟苯(化合物175)：与实施例116中类似地制备，在步骤C中用3,5-二氟苯酚替代3-氯-5-氟苯酚。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.40(s,1H),8.03(d,1H),7.58(m,2H),7.23(m,1H),7.11(d,1H)。
实施例176
2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(化合物176)：与实施例116中类似地制备，在步骤C中用2,6-二氟苯酚替代3-氯-5-氟苯酚。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.30(s,1H),7.88(d,1H),7.27-7.32(m,1H),7.08-7.14(m,2H),6.85(d,1H)。
实施例177
(3-(2-溴-4-((三氟甲基)磺酰基)苯氧基)-5-氟苯基)甲醇(化合物177)：与实施例116中类似地制备，在步骤C中用5-氟-3-(羟甲基)苯酚替代3-氯-5-氟苯酚。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(d,1H),7.87(m,1H),7.06(d,1H),7.02(d,1H),6.94(d,1H),6.77(m,1H),4.75(d,2H),1.83(t,1H)。
实施例178
(E)-6-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-((二氟甲基)磺酰基)-2-(丙-1-烯-1-基)苄腈 (化合物178)：在环境温度下，通过注射器将烯丙基(三丁基)锡烷(0.08mL，0.25mmol)添加至2-氯-6-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-(二氟甲基磺酰基)苄腈(化合物30,48mg，0.12mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(14mg，0.01mmol)在DMF(0.6mL)中的脱气混合物中，并添加至在氮气下装配有隔膜的微波小瓶中。将隔膜快速地替换为微波帽并在氮气层下密封。然后将反应混合物在微波反应器中在160℃加热30分钟。在冷却至环境温度后，将反应混合物通过Celite过滤。将滤液用MTBE(10mL)洗涤，然后与饱和KF溶液(10mL)一起搅拌30分钟。将有机相分离。用MTBE萃取水相。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法(2-5％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的化合物178(46mg，94％)。LCMS ESI(-)m/z 391(M-H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(d,1H),7.38-7.35(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.90(d,1H),6.56-6.47(m,1H),6.22(t,1H),2.08-2.06(m.1H)。
实施例179
2-溴-3-氯-1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((三氟甲基)磺酰基)苯(化合物179)：以类似于化合物28的程序制备，省略步骤C。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(d,1H),7.08-7.05(m,1H),6.95-6.93(m,2H),6.79-6.76(m,1H)。
实施例180
2-氯-6-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-(S-甲基亚砜亚胺基)苄腈(化合物180)：通过针对化合物69和152的制备所描述的一组类似的程序制备。LCMS ESI(+)m/z 359,361(M+H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(d,1H),7.09(m,1H),6.97-6.95(m,1H),6.94(d,1H),6.81(m,1H),3.32(s,3H),2.94(br s,1H)。
实施例181
3-((6,6-二氟-5-羟基-4-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)-5-氟苄腈 (化合物181)：通过针对化合物8的制备所描述的一组类似的程序制备。LCMS ESI(+)m/z359,361(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,1H),7.23(m,1H),7.12-7.10(m,1H),7.03-6.99(m,1H),6.07(d,1H),5.54-5.49(m,1H),3.68(m,1H),3.26(s,3H),3.20(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.63-2.45(m,1H),2.35-2.25(m,1H)。
实施例182
4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚- 1-酮(化合物182)：在实施例25步骤D中制备。
实施例183
N-(3-氯苯基-4,6-t2)-4-硝基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-胺(化合物183)
步骤A：3-氯苯-4,6-t2-胺的合成：在室温下，将3-氯-4,6-二碘苯胺(100mg)溶解在甲醇(3mL)中并添加三乙胺(0.1mL)，并采用50Ci的氚气对其进行过夜氚化。通过将粗反应混合物溶解在甲醇(3mL)中去除不稳定的氚并在真空下至干。不稳定去除一式两份进行。粗氚化的物质通过使用己烷：乙酸乙酯：AcOH(85:14:1)的制备型TLC(硅胶，1000μ)纯化。用乙酸乙酯洗脱产物条带以得到3-氯苯-4,6-t2-胺(产率＝600mCi，放射化学纯度>98％)。
步骤B：化合物183的合成：将5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噁二唑(20mg，0.1mmol)、3-氯苯-4,6-t2-胺(600mCi)和Cs2CO3(65mg，0.20mmol)在DMF(1mL)中的搅拌的混合物在60℃下加热1h。冷却后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物在ACE-5C18Semi-prep柱(250x10mm,)上通过制备型HPLC纯化。采用在水/乙腈(35:65)中的0.1％TFA等度地进行洗脱以得到化合物183(478mCi,80％)。
实施例184
(R)-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇 (化合物184)：用3-氯-5-羟基吡啶替代3,5-二氟苯酚，根据实施例55步骤D类似地制备。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(d,1H),8.35(d,1H),7.82(d,1H),7.45(t,1H),6.88(d,1H),5.64-5.59(m,1H),3.30-3.15(m,2H),3.02-2.93(m,1H)2.46-2.26(m,2H)；m/z(ES-API-pos)[M+H]＝394。
实施例185
(S)-3-((2,2-二氟-1-羟基-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)-5-氟苄腈(化合物185)
步骤A：3-氟-5-((1-氧代-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基) 苄腈：将戴斯-马丁氧化剂(192mg，0.45mmol)添加至3-氟-5-[(1R)-1-羟基-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-苄腈化合物57(121mg，0.3mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌。1小时后，使反应混合物在EtOAc和水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用20％到80％EtOAc：己烷梯度)，以得到呈无色玻璃状物的3-氟-5-((1-氧代-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(102mg，0.26mmol，85％产率)。
m/z(ES-API-pos)[M+H]＝400
步骤B：(E,Z)-3-((1-(丁基亚氨基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)-5-氟苄腈：将三氟乙酸(0.0039mL，0.05mmol)添加至3-氟-5-((1-氧代-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(102mg，0.26mmol)和丁烷-1-胺(1.26mL，12.8mmol)在苯(15mL)中的溶液中。将混合物用仍附接的Hickman回流加热。6小时后，将反应混合物蒸发，并且使残余物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈绿色膜的(E,Z)-3-((1-(丁基亚氨基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(100mg，0.2mmol，86％产率)。
步骤C：3-((2,2-二氟-1-氧代-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)-5-氟苄腈：将1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(195mg，0.55mmol)添加至粗(E,Z)-3-((1-(丁基亚氨基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(100mg，0.22mmol)和硫酸钠(31mg，0.22mmol)在乙腈(8mL)中的混合物中。将反应混合物在80℃加热5小时，然后在环境温度下搅拌过夜。用6M HCl(1mL)和水(1mL)处理反应混合物并搅拌15分钟。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％到60％EtOAc：己烷梯度)，以得到呈无色油的3-((2,2-二氟-1-氧代-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(55mg，0.13mmol，58％产率)。
步骤D：(S)-3-((2,2-二氟-1-羟基-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)-5-氟苄腈(化合物185)：将RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1.6mg，0.0025mmol)添加至氮气冲洗的3-((2,2-二氟-1-氧代-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(55mg，0.13mmol)、甲酸(0.006mL，0.16mmol)和三乙胺(0.02mL，0.14mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冰冷溶液中。将小瓶密封并在4℃储存过夜。将反应混合物蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％到60％EtOAc：己烷梯度)，以得到作为凝固成白色固体的无色玻璃状物的化合物185(45mg，0.1mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,1H),7.35-7.31(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.99(d,1H),5.46-5.39(m,1H),3.63-3.41(m,2H),3.36(d,1H)。m/z(ES-API-neg)[M-H]＝436。93％e.e.，基于三氟甲基共振的Mosher酯分析。
实施例186
(S)-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇(化合物186)：用(R)-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇实施例184替代3-氟-5-[(1R)-1-羟基-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-苄腈化合物57，根据实施例185步骤A-D类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(d,1H),8.40(d,1H),7.91(d,1H),7.52(t,1H),6.94(d,1H),5.46-5.40(m,1H),3.85(d,1H),3.66-3.47(m,2H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝430。95％e.e.，基于三氟甲基共振的Mosher酯分析。
实施例187
(S)-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-2,2-二氟-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H- 茚-1-醇(化合物187)：用3-氯-5-羟基吡啶替代3-氟-5-羟基-苄腈，根据实施例63步骤B-F类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(d,1H),8.37(d,1H),7.90(d,1H),7.48(t,1H),6.93(d,1H),5.61-5.11(m,3H),3.94(d,1H),3.62-3.42(m,2H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝394。88％e.e.，基于三氟甲基共振的Mosher酯分析。
实施例188
(S)-2,2-二氟-7-((氟甲基)磺酰基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚- 1-醇(化合物188)：用3,4,5-三氟苯酚替代3-氟-5-羟基-苄腈，根据实施例63步骤B-F类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,1H),6.94(d,1H),6.82-6.71(m,2H),5.59-5.11(m,3H),3.59-3.38(m,3H)。m/z(ES-API-neg)[M-H+46]＝457。89％e.e.，基于三氟甲基共振的Mosher酯分析。
实施例189
N-((7-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫 亚基)氰胺(化合物189)
步骤A：N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)-λ4-硫亚基)氰胺：将(二乙酰氧基碘)苯(903mg，2.8mmol)添加至4-氟-7-甲基硫基-茚满-1-酮(500mg，2.55mmol)和氰胺(128mg，3.1mmol)在乙腈(25mL)中的冰冷溶液中。将反应混合物在冰浴温度下搅拌。6小时后，将反应混合物蒸发，并使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)-λ4-硫亚基)氰胺(600mg；2.5mmol；99％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝237。
步骤B：N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰 胺：将高碘酸钠(1358mg，6.4mmol)添加至N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)-λ4-硫亚基)氰胺和氯化钌(III)(13.2mg，0.06mmol)在四氯化碳(10mL)、乙腈(10mL)和水(20mL)中的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌2小时。使反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。将二氯甲烷用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(510mg；2.mmol；96％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝253。
步骤C：N-((7-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰 胺：将硼氢化钠(42mg，1.1mmol)添加至冰冷的N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(280mg，1.1mmol)的甲醇(10mL)溶液中。将混合物在冰浴中搅拌。15分钟后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液处理并蒸发。使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到N-((7-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(290mg，1.14mmol，100％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝255。
步骤D：N-((7-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)- λ6-硫亚基)氰胺：将碳酸氢钠(70mg，0.83mmol)添加至3,5-二氟苯酚(81.2mg，0.62mmol)和N-((7-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(100mg，0.42mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。将小瓶密封并在110℃加热过夜。使反应混合物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％到60％EtOAc：己烷梯度)。用4:1EtOAc：己烷进一步手工洗脱，得到作为凝固成黄褐色固体的琥珀玻璃状物的化合物189(103mg，0.28mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88-7.80(m,1H),6.97(d,1H),6.72-6.65(m,1H),6.63-6.55(m,2H),5.83-5.76(m,1H),3.57(s,1H),3.51(s,3H),3.18-3.07(m,1H),2.93-2.79(m,1H),2.60-2.47(m,1H),2.23-2.11(m,1H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝365。
实施例190
(7-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜 (化合物190)：将三氟乙酸酐(0.02mL，0.16mmol)添加至冰冷的N-((7-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(化合物189，10mg，0.03mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中。使混合物缓慢地升温至环境温度。2小时后，将混合物蒸发，溶解在甲醇(0.5mL)中，并用碳酸钾(19mg，0.14mmol)处理，且在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％到100％EtOAc：己烷梯度)，以得到呈无色玻璃状物的化合物190(2.6mg，0.008mmol，28％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89-7.81(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.66-6.60(m,1H),6.57-6.51(m,2H),5.66-5.59(m,1H),3.28(s,3H),3.24(s,1H),3.15-3.01(m,1H),2.87-2.71(m,1H),2.55-2.41(m,1H),2.27-2.13(m,1H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝340。
实施例191
N-((7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧 代)-λ6-硫亚基)氰胺(化合物191)
步骤A：N-((7-(3,5-二氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)- λ6-硫亚基)氰胺：将戴斯-马丁氧化剂(192mg，0.45mmol)添加至N-((7-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(化合物189，86mg，0.24mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌。30分钟后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈无色玻璃状物的N-((7-(3,5-二氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(95mg，0.26mmol，100％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝363。
步骤B：N-((3-(丁基亚氨基)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲 基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺：将三氟乙酸(0.004mL，0.05mmol)添加至N-((7-(3,5-二氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(95mg，0.26mmol)和丁烷-1-胺(1.3mL，13mmol)在苯(15mL)中的溶液中。将其用仍附接的Hickman回流6小时，并在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物蒸发，并使深绿色残余物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到N-((3-(丁基亚氨基)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(110mg；0.26mmol；100％产率)。
步骤C：N-((7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲 基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺：将1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(231mg，0.65mmol)添加至N-((3-(丁基亚氨基)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(109mg，0.26mmol)和硫酸钠(37mg，0.26mmol)在乙腈(8mL)中的混合物中。将反应混合物在80℃加热8小时并用6M HCl(1mL)和水(1mL)处理，并搅拌15分钟。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用20％到100％EtOAc:己烷梯度)，以得到作为浅黄色玻璃状物的N-((7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(5.7mg，0.014mmol，5％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝399。
步骤D：N-((7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(化合物191)：将硼氢化钠(1.08mg，0.03mmol)添加至N-((7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(5.7mg，0.01mmol)的甲醇(1mL)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌10分钟。将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用20％至100％EtOAc:己烷梯度)，以得到呈无色玻璃状物的化合物191(3.5mg，0.009mmol，61％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98-7.91(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.80-6.73(m,1H),6.69-6.61(m,2H),5.73-5.63(m,1H),3.60(s,1H),3.58-3.40(m,5H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝401。
实施例192
((S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜(化合物192)
步骤A：(7-(3,5-二氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(亚氨基)(甲基)- λ6-亚砜：将戴斯-马丁氧化剂(192mg，0.452mmol)添加至(7-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜(化合物190，69mg，0.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌。15分钟后，将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc与1M硫代硫酸钠和饱和NaHCO3水溶液的混合物之间分配。将EtOAc用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用80％到100％EtOAc:己烷梯度)，以得到所需的酮产物。还获得了所需产物与戴斯-马丁氧化剂(49mg)的加合物。将该加合物溶解在甲醇(3mL)中并用1M HCl(10滴)处理。10分钟后，将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc与稀NaHCO3之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用80％到100％EtOAc:己烷梯度)。将所需的级分蒸发并与先前获得的产物合并，以得到呈白色固体的(7-(3,5-二氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜(36mg，0.11mmol，53％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝338。
步骤B：(3-(丁基亚氨基)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(亚氨基) (甲基)-λ6-亚砜：将三氟乙酸(0.0013mL，0.02mmol)添加至(7-(3,5-二氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜(27.9mg，0.08mmol)和丁烷-1-胺(0.41mL，4.1mmol)在苯(10mL)中的溶液中。将混合物用仍附接的Hickman回流。6小时后，将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色膜的(3-(丁基亚氨基)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜(32mg，0.08mmol，100％产率)。
步骤C：(7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(亚氨 基)(甲基)-λ6-亚砜：将1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(72mg，0.2mmol)添加至粗(3-(丁基亚氨基)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜(32mg，0.08mmol)和硫酸钠(11.6mg，0.08mmol)在乙腈(3mL)中的混合物中。将反应混合物在80℃下加热6小时，然后在环境温度下搅拌过夜。将混合物用6M HCl(0.5mL)和水(1mL)处理，并搅拌15分钟。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用40％到100％EtOAc:己烷梯度)，以得到呈浅黄色玻璃状物的(7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜(13.7mg，0.04mmol，45％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝374。
步骤D：((S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(亚 氨基)(甲基)-λ6-亚砜(化合物192)：将RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](0.47mg，0.0007mmol)添加至氮气冲洗的(7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜(13.7mg，0.037mmol)、甲酸(0.0035mL，0.09mmol)和三乙胺(0.01mL，0.07mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冰冷溶液中。将混合物在4℃下保存过夜。将反应混合物蒸发，并将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用40％到100％EtOAc:己烷梯度)，以得到呈无色膜的化合物192(10mg，0.028mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96-7.89(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.73-6.66(m,1H),6.63-6.55(m,2H),5.62-5.56(m,1H),5.47-5.41(m,1H),3.57-3.30(m,2H),3.28(s,3H)3.24-2.88(m,1H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝376。
实施例193
4-(3-溴-4-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮 (化合物193)：采用3-溴-4-氟苯酚，根据实施例25步骤A-D类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)d8.18(d,1H),7.41-7.39(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.91(t,1H),3.67(t,2H)。
实施例194
(S)-4-(3-溴-4-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚- 1-醇(化合物194)：采用化合物193，根据实施例25步骤E类似地制备。LCMS ESI(-)m/z(M+HCOOH-H):517,519；1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.86(d,1H),7.37-7.35(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.86(d,1H),6.41(t,1H),5.51-5.47(m,1H),3.63-3.47(m,2H),3.25(d,1H)。
实施例195
7-((二氟甲基)磺酰基)-4-(3,4-二氟苯氧基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮 (化合物195)：采用3,4-二氟苯酚，根据实施例25步骤A-D类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)d8.16(d,1H),7.32(q,1H),7.13(d,1H),7.06-7.02(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.90(t,1H),3.67(t,2H)。
实施例196
(S)-7-((二氟甲基)磺酰基)-4-(3,4-二氟苯氧基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚- 1-醇(化合物196)：采用化合物195，根据实施例25步骤E类似地制备。LCMS ESI(-)m/z(M+HCOOH-H)457；1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.86(d,1H),7.30-7.24(m,1H),7.02-6.97(m,1H),6.89-6.86(m,2H),6.41(t,1H),5.51-5.47(m,1H),3.63-3.47(m,2H),3.27(d,1H)。
实施例197
7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-4-(4-氟-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 酮(化合物197)：采用4-氟-3-甲基苯酚，根据实施例25步骤A-D类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)d8.14(d,1H),7.15-7.05(m,2H),6.99-6.91(m,2H),6.92(t,1H),3.67(t,2H),2.33(m,3H)。
实施例198
(S)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-4-(4-氟-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H- 茚-1-醇(化合物198)：采用化合物197，根据实施例25步骤E类似地制备。LCMS ESI(-)m/z(M+HCOOH-H)452.9；1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.82(d,1H),7.09(t,1H),6.93-6.88(m,2H),6.82(d,1H),6.40(t,1H),5.48(m,1H),3.63-3.48(m,2H),3.25(d,1H),2.31(m,3H)。
实施例199
7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-4-(4-氟-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 酮(化合物199)：采用2-氟-5-羟基苄腈，根据实施例25步骤A-D类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)d8.20(d,1H),7.47-7.38(m,3H),7.11(d,1H),6.92(t,1H),3.68(t,2H)。
实施例200
(S)-5-((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)-2-氟苄腈(化合物200)：采用化合物199，根据实施例25步骤E类似地制备。LCMS ESI(-)m/z(M+HCOOH-H)464；1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.89(d,1H),7.41-7.32(m,3H),6.85(d,1H),6.43(t,1H),5.57-5.48(m,1H),3.59-3.49(m,2H),3.29(d,1H)。
实施例201
(S)-2,2-二氟-4-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚- 1-醇(化合物201)：采用7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-醇和2-氯-6-甲基吡嗪，根据实施例163中概述的程序类似地制备。LCMS ESI(-)m/z(M+HCOOH-H)401；1H NMR(400MHz,CDCl3)d8.31(s,1H),8.28(s,1H),7.94(d,1H),7.33(d,1H),5.61-5.58(m,1H),3.57(d,1H),3.51-3.28(m,2H),3.24(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例202
3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(化合 物202)
步骤A：3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟 苄腈的制备：使3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(如实施例25步骤A和B所述制备)(30mg，0.08mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL)中成浆，冷却至0℃，并用硼氢化钠(5.9mg，0.16mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用10％柠檬酸猝灭并用MTBE稀释。分离后，将水层用MTBE洗涤，并将合并的有机层用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩成无色的膜。将粗物质在SiO2上层析(用乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)。将3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈分离成无色膜(14.5mg)。LCMS ESI(-)m/z(M+HCOOH-H)428。
步骤B：3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄 腈的制备：将3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(14.5mg，0.04mmol)溶解在二氯甲烷(0.2mL)中并冷却至0℃。将溶液用(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(7μL，0.05mmol)处理并在0℃下搅拌30分钟。添加另一等份的(二乙基氨基)三氟化硫(3μL，0.025mmol)并将混合物在0℃下搅拌额外一小时。将反应用水猝灭，用二氯甲烷稀释并分离。将有机层用水洗涤两次，用一半饱和的NaHCO3洗涤两次，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗无色油在SiO2上层析(用乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)，以得到呈无色油的化合物202(10.3mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.95(d,1H),7.28-7.26(m,1H),7.18(brd s,1H),7.08-7.03(m,2H),6.64-6.47(m,1H),6.34(t,1H),3.23-3.14(m,1H),3.04-2.95(m,1H),2.57-2.42(m,2H)。
实施例203
2-氯-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-硝基-1-(三氟甲基)苯(化合物203)：将1,3-二氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.15g，0.6mmol)溶解在乙腈(1.8mL)中并用碳酸氢钠(0.10g，1.18mmol)处理，随后用3-氯-5-氟苯酚(0.09g，0.6mmol)和碳酸铯(383mg，1.2mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌9天。将反应混合物用氮气流浓缩，然后再次溶解在Et2O和水中。分离后，将水溶液用Et2O洗涤，然后将合并的有机物用1M Na2CO3、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩成黄色的油，该油缓慢地凝固成白色固体。将粗物质在SiO2层析(用乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)，以得到呈无色油的化合物203，该无色油在真空下过夜凝固成自由流动的白色固体(35mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.78-7.75(m,1H),7.05-7.02(m,1H),7.00-6.98(m,1H),6.93-6.92(m,1H),6.78-6.75(m,1H)。
实施例204
2-氯-4-(3-氯苯氧基)-3-硝基-1-(三氟甲基)苯1,3-二氯-2-硝基-4-(三氟甲基) 苯(化合物204)：用3-氯酚替代3-氯-5-氟苯酚，与化合物203的程序类似地制备。LCMS ESI(-)m/z 350,352,354(M-H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(d,1H),7.38(t,1H),7.31-7.26(m,1H),7.14(t,1H),7.03-7.00(m,1H),6.91(d,1H)。
实施例205
3-((7-(乙基磺酰基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(化合物 205)
步骤A：7-(乙基磺酰基)-4-氟-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]的制备：与实施例159中类似地制备，在步骤A中用溴乙烷替代碘甲烷。
步骤B：3-((7-(乙基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈的制备：用7-(乙基磺酰基)-4-氟-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]替代4-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]，与实施例163中类似地制备。
步骤C：3-((7-(乙基磺酰基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈的制备：在环境温度下向3-((7-(乙基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(0.03g，0.083mmol)的MeOH(2mL)溶液中添加硼氢化钠(0.003g，0.83mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。添加水(50mL)和二氯甲烷(20mL)。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法将所获得的残余物纯化，以得到呈固体的化合物205(0.02g，67％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,1H),7.18(d,1H),7.09(s,1H),6.98(m,2H),5.65(m,1H),3.69(d,1H),3.29(m,2H),3.08(m,1H),2.83(m,1H),2.45(m,1H),2.24(m,1H),1.36(t,3H)。
实施例206
(S)-3-((7-(乙基磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟 苄腈(化合物206)：与实施例163中类似地制备，在步骤D中用3-((7-(乙基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈替代3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈。LC-MS ESI(-)m/z 442(M+HCO2)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(m,1H),7.27–7.24(m,1H),7.16–7.14(m,1H),7.07–7.04(m,1H),6.99(d,1H),5.55–5.51(m,1H),3.61–3.27(m,5H),1.35(t,3H)。
实施例207
(S)-3-((1-氨基-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)-5-氟苄腈(化合物207)
步骤A：将3-[7-(二氟甲基磺酰基)-2,2-二氟-1-氧代-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(40mg，0.1mmol)和乙醇钛(IV)(60μL，0.3mmol)在四氢呋喃(1.0mL)中的溶液用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14mg，0.12mmol)处理并通过微波辐射加热至90℃持续30分钟。然后将反应混合物冷却至环境温度，用三乙酰氧基硼氢化钠(31mg，0.14mmol)处理并将其搅拌2小时。将反应混合物用1mL盐水猝灭，并将所得的悬浮液剧烈搅拌10分钟。将滤液用水漂洗，并将残余的水相用2x20mL EtOAc萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过采用0％-40％EtOAc/CHCl3的二氧化硅色谱法进行纯化。将(R)-N-((S)-4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺分离为略微不纯的深绿色膜(11mg，0.02mmol，21％产率)。LCMS ESI(+)m/z 523(M+H)。
步骤B：将25℃的N-[(1S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-7-(二氟甲基磺酰基)-2,2-二氟-茚满-1-基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(11mg来自步骤A，0.02mmol)的甲醇(0.4mL)溶液用氯化氢(在二氧杂环己烷中的4.0M溶液，0.2mL，0.81mmol)处理并在25℃下搅拌。3小时后，通过减压浓缩来去除挥发物。将反应混合物倒入10mL饱和NaHCO3水溶液中并用3x10mLEtOAc萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过采用10％-35％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法进行纯化，以得到化合物207(4.4mg，0.01mmol，52％产率)。ESI(+)m/z 419(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,1H),7.32-7.28(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.94(d,1H),6.83(t,1H),4.91(d,1H),3.60-3.40(m,2H),1.91(br s,2H)。
实施例208
3-((7-(环丁基磺酰基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(化合物 208)
步骤A：7-(环丁基硫基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：在环境温度下向4-氟-7-硫基-茚满-1-酮(2.5g，13.7mmol)的DMSO(25mL)溶液中添加t-BuOK并搅拌10分钟。然后添加溴环丁烷(2.78g，20.6mmol)并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相分离，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，以得到7-(环丁基硫基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，其无需纯化直接用于下一步。
步骤B：3-((7-(环丁基磺酰基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈 (化合物208)的制备：与实施例205类似地制备，在步骤A中用7-(环丁基硫基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮替代4-氟-7-(乙基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(d,1H),7.18(d,1H),7.08(s,1H),6.95(m,2H),5.62(m,1H),4.02(m,1H),3.77(s,1H),3.07(m,1H),2.81(m,1H),2.61(m,2H),2.45(m 1H),2.26(m,3H),2.06(m,2H)。
实施例209
(S)-3-((7-(环丁基磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5- 氟苄腈(化合物209)：与实施例163类似地制备，在步骤D中用3-((7-(环丁基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈替代3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈。LC-MS ESI(-)m/z 468(M+HCO2)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,1H),7.27–7.24(m,1H),7.15–7.14(m,1H),7.06–7.03(m,1H),6.96(d,1H),5.50–5.45(m,1H),3.70(d,1H),3.55–3.34(m,2H),2.67–2.50(m,2H),2.29–2.17(m,2H),2.08–2.01(m,2H)。
实施例210
(S)-3-((2,2-二氟-1-甲氧基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5- 氟苄腈(化合物210)：向搅拌的(S)-3-((2,2-二氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈化合物163(20mg，0.05mmol)的DMF(0.5mL)溶液中添加碳酸铯(34mg，0.1mmol)和MeI(0.02mL，0.26mmol)。在氮气下将反应混合物在90℃下加热16小时。冷却后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法(10-35％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到呈白色固体的化合物210(6mg，29％)。LCMS ESI(+)m/z 398(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,1H),7.24(d,1H),7.13(br s,1H),7.05-7.01(m,1H),6.99(d,1H),5.31(d,1H),3.78(s,3H),3.53-3.32(m,2H),3.19(s,3H)。
实施例211
7-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-磺酰胺(化合物211)
步骤A：7-氟-3-氧代-茚满-4-磺酰氯的制备：向在冰水浴中冷却的N-氯代琥珀酰亚胺(2.95g，22mmol)、乙腈(18mL)和2N HCl(3.6mL)的混合物中分小份添加O-(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)-N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(1.40g，5.5mmol)，以维持温度在5到10℃之间。将反应混合物在冰水浴中搅拌3小时。然后将反应混合物倒入半饱和盐水中并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用于下一步而无需进一步纯化。LCMS ESI(+)m/z 249,251(M+H)。
步骤B：7-氟-N-甲基-3-氧代-茚满-4-磺酰胺的制备：在0℃下，在氮气下，向7-氟-3-氧代-茚满-4-磺酰氯(520mg，2.1mmol)和甲胺盐酸盐(169mg，2.5mmol)在二氯甲烷(21mL)中的搅拌混合物中逐滴添加三乙胺(0.87mL，6.27mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过在硅胶快速色谱法(10-60％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到7-氟-N-甲基-3-氧代-茚满-4-磺酰胺(102mg，20％)。LCMS ESI(+)m/z 244(M+H)。
步骤C：7-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-磺酰胺的制备：与化合物17的程序类似地制备。LCMS ESI(-)m/z 354(M-H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(d,1H),6.94(d,1H),6.65-6.60(m,1H),6.54-6.52(m,2H),5.77-5.71(m,1H),5.02-4.95(m,1H),3.23-3.18(m,1H),3.12-3.04(m,1H),2.84-2.70(m,1H),2.65(d,3H),2.57-2.47(m,1H),2.19-2.11(m,1H)。
实施例212
4-(4-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物212)
步骤A：4-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]的制备：在-78℃下，将三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(10.6g，47.8mmol)逐滴添加至4-氟-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-1-酮(27.0g，95.7mmol)和三甲基(2-三甲基硅烷基氧基乙氧基)硅烷(23.7g，114.8mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中。添加后，使反应混合物升温至环境温度。在环境温度下2小时后，将反应用三乙胺猝灭并将混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用水(2x200mL)、盐水(500mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱)将残余物纯化，以得到呈白色固体的4-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](25.0g，80％)。
步骤B：4-(4-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二 氧戊环]的制备：在环境温度下，用碳酸铯(0.33g，1.0mmol)处理4'-氟-7'-(三氟甲基磺酰基)螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](0.16g，0.5mmol)和4-氟苯酚(0.056g，0.5mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的溶液。将反应在100℃搅拌1小时。在冷却至环境温度后，添加水并将所得的混合物用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱)将残余物纯化，以得到呈油的4-(4-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](0.12g，57％)。
步骤C：4-(4-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：在环境温度下，向4'-(4-氟苯氧基)-7'-(三氟甲基磺酰基)螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](0.12g，0.29mmol)的甲醇(5mL)溶液中添加2N HCl(2.0mL)。将反应在环境温度下搅拌2小时。添加水(50mL)和乙酸乙酯(25mL)。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法将残余物纯化，以得到呈固体的4-(4-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.09g，84％)。
步骤D：4-(4-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物 212)的制备：如实施例205中所述类似地制备，在步骤C中用4-(4-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮替代3-((7-(乙基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(d,1H),7.05-7.26(m,4H),6.75(d,1H),5.62(m,1H),3.17-3.30(m,2H),2.98-3.07(m,1H),2.40-2.47(m,1H),2.28-2.37(m,1H)。
实施例213
3-((2,2-二氟-1-羟基-6-甲基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)- 5-氟苄腈(化合物213)：与实施例163类似地制备。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.22-7.25(m,1H),7.08and7.12(m 1H),6.98-7.04(m 1H),6.80(s,1H),5.58and5.78(m 1H),3.69(d,1H),3.20and3.23(s,3H),3.08-3.47(m,2H),2.68(s,3H)。
实施例214
4-(3,4-二氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物 214)：与实施例212类似地制备。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):7.87(d,1H),7.51-7.64(m,2H),7.11-7.16(m,1H),6.96(d,1H),5.51(m,1H),5.30(d,1H),3.04-3.31(m,1H),2.87-2.95(m,1H),2.11-2.30(m,1H),1.99-2.09(m,1H)。
实施例215
(S)-3-((7-((氯甲基)磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)- 5-氟苄腈(化合物215)：在化合物163制备的最终步骤中作为少量杂质分离。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.92(d,1H),7.27(m,2H),7.08(d,1H),6.99(d,1H),5.63(dd,1H),4.92(d,1H),4.65(d,1H),3.34-3.49(m,2H),3.21(s,1H)。
实施例216
2-氟-5-((1-羟基-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(化 合物216)：与实施例212类似地制备。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.83(d.1H),7.26-7.38(m,3H),6.81(d,1H),5.64(dd,1H),3.16-3.25(m,2H),3.00-3.04(m 1H),2.34-2.42(m,2H)。
实施例217
3-氟-5-((1'-羟基-7'-(甲基磺酰基)-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,2'-茚]-4'-基) 氧基)苄腈(化合物217)：在环境温度下，向3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(0.1g,0.29mmol)和1,2-二溴乙烷(0.04mL，0.43mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加60％NaH(17.34mg，0.72mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时。添加甲醇(2mL)，随后添加硼氢化钠(21.9mg，0.58mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时。添加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(2:1己烷/乙酸乙酯)将残余物纯化，以得到呈固体的化合物217(0.01g，0.025mmol，9％产率)。LCMSESI(-)418(M+HCO2 -)；1H–NMR(400MHz,CDCl3):7.88(d,1H),7.17(d,1H),7.09(s,1H),7.06(m,2H),5.07(d,1H),3.20(m,5H),2.60(d,1H),1.18-1.32(m,2H),0.68-0.87(m,2H)。
实施例218
4-(3-氯-4-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物 218)：与实施例212类似地制备。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.80(d,1H),7.18-7.23(m,2H),6.97-7.01(m,1H),6.80(d,1H),5.63(m1H),3.16-3.29(m,2H),2.96-3.05(m 1H),2.29-2.46(m,2H)。
实施例219
3-氟-5-((2,2,5-三氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄 腈(化合物219)
步骤A：5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛的制备：在室温下经20分钟，向4-溴-2-氟-苯酚(10g，52.4mmol)的三氟乙酸(50mL)溶液中分三份添加六亚甲基四胺(14.7g，105mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后加热至90℃并在90℃下搅拌13小时。将反应混合物冷却至室温。在室温下依次添加水(60mL)和50％硫酸水溶液(30mL)，并将混合物在室温下搅拌两小时。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用1N盐酸溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。添加乙醇(20mL)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将所得的混合物过滤。所收集的固体用乙醇洗涤并干燥，以得到5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(7.0g，61％)。
步骤B：3-(5-溴-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氟苯基)丙酸的制备：与步骤B中3-[2-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-5-甲基硫基-苯基]丙酸的合成类似地制备。
步骤C：3-(5-溴-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氟苯基)丙酸甲酯的制备：在室温下，向3-(5-溴-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氟苯基)丙酸(3.0g，7.85mmol)的甲醇(50mL)溶液中添加浓H2SO4(0.01mL)。将反应加热至70℃并在该温度下搅拌2小时。在冷却至室温后，减压去除溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法将残余物纯化，以得到呈固体的3-(5-溴-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氟苯基)丙酸甲酯(2.2g，71％)。
步骤D：3-(5-(乙酰基硫基)-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氟苯基)丙酸甲酯的制备：将3-[5-溴-2-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-氟-苯基]丙酸甲酯(2.2g，5.6mmol)、CH3COSK(0.95g，8.3mmol)、Pd2(dba)3(0.51g，0.56mmol)和Xantphos(0.48g，0.83mmol)在甲苯(40mL)和丙酮(20mL)中的混合物在密封的管中在100℃下搅拌5小时。冷却至室温后，通过过滤去除固体。将滤液减压浓缩。通过硅胶快速色谱法将残余物纯化，以得到3-(5-(乙酰基硫基)-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氟苯基)丙酸甲酯(1.0g，46％)。
步骤E：3-(2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氟-5-(甲基硫基)苯基)丙酸甲酯的制备：在室温下，向3-[5-乙酰基硫基-2-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-氟-苯基]丙酸甲酯(1.0g，2.55mmol)的甲醇(50mL)溶液中添加Cs2CO3(1.25g，3.83mmol)。1小时后，添加MeI(0.72g，5.11mmol)并将反应在室温下额外搅拌2小时。添加水和二氯甲烷，并将有机层分离，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法将所获得的残余物纯化，以得到呈固体的3-(2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氟-5-(甲基硫基)苯基)丙酸甲酯(0.6g，64％)。
步骤F：3-(2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氟-5-(甲基硫基)苯基)丙酸的制备：在室温下，向3-[2-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-氟-5-甲基硫基-苯基]丙酸甲酯(0.60g，1.65mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加LiOH(0.079g，3.3mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将其用1N HCl酸化至pH～3并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，以得到3-(2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氟-5-(甲基硫基)苯基)丙酸(0.4g，69％)。
步骤G：3-氟-5-((2,2,5-三氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基) 氧基)苄腈(化合物219)的制备：与实施例163类似地制备。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ7.85(d,1H),7.67(m,1H),7.46(d,1H),6.85(d,1H),5.38(dd,1H),3.40-3.49(m,2H),3.40(s,3H)。
实施例220
5-((1-羟基-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)烟腈(化合物 220)：与实施例212类似地制备。
实施例221
(S)-4-(3-氯-4-氟苯氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚- 1-醇(化合物221)：以与化合物185的合成相似的方式制备。LC-MS ESI(-)m/z 445,447(M-H)；1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,1H),7.28–7.22(m,2H),7.02(d,1H),6.87(d,1H),5.43–5.39(m,1H),3.64–3.47(m,2H),3.26(d,1H)。
实施例222
3-氟-5-((1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(化合物 222)：在室温下将硼氢化钠(6.6mg，0.17mmol)一次性全部添加至3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(20.0mg，0.06mmol)的甲醇(1mL)溶液中，然后搅拌15分钟。将反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶(10g SNAP，14CV，20–100％乙酸乙酯/己烷)上纯化以得到化合物222(11mg，0.032mmol，55％产率)。LC-MS ESI(-)m/z 392(M+HCO2 -)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,1H),7.19–7.17(m,1H),7.08(s,1H),7.00–6.97(m,2H),5.71–5.68(m,1H),3.64(d,1H),3.21(s,3H),3.12–3.04(m,1H),2.84–2.76(m,1H),2.52–2.43(m,1H),2.27–2.19(m,1H)。
实施例223
3-((2,2-二氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈 (化合物223)：在室温下将硼氢化钠(40mg，1.1mmol)一次性全部添加至3-(2,2-二氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈(200mg，0.52mmol)的甲醇(5mL)溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，用1N HCl猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶(10g SNAP，14CV，20–80％乙酸乙酯/己烷)上纯化，以得到呈白色泡沫的化合物223(146mg，0.38mmol，73％产率)。LC-MS ESI(-)m/z 428(M+HCO2 -)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.27–7.24(m,1H),7.15–7.14(m,1H),7.07–7.03(m,1H),7.00(d,1H),5.63–5.58(m,1H),3.56–3.35(m,3H),3.24(s,3H)。
实施例224
(S)-2,2-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3- 二氢-1H-茚-1-醇(化合物224)：以与化合物185的合成相似的方式制备。LC-MS ESI(+)m/z399(M+H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,1H),7.40(s,1H),7.36(s,1H),7.08(d,1H),5.42–5.38(m,1H),3.94(s,3H),3.59–3.52(m,2H),3.21(d,1H)。
实施例225
5-(((1S,2R)-2-氟-1-羟基-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)烟腈(化合物225)
步骤A：5-[7'-(三氟甲基磺酰基)螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基]氧基吡 啶-3-甲腈的制备：将碳酸铯(1.93g，5.94mmol)一次性全部添加至4'-氟-7'-(三氟甲基磺酰基)螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](775mg，2.38mmol)和3-氰基-5-羟基吡啶(371mg，3.1mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)中的溶液中，然后升温至100℃持续90分钟。将反应混合物用水稀释，用甲基叔丁基醚萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗5-[7'-(三氟甲基磺酰基)螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基]氧基吡啶-3-甲腈无需进一步纯化而使用。LC-MS ESI(+)m/z 427(M+H)。
步骤B：5-[1-氧代-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基吡啶-3-甲腈的制备：在室温下将浓HCl(3.24mL，9.38mmol)添加至5-[7'-(三氟甲基磺酰基)螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基]氧基吡啶-3-甲腈(1.0g，2.35mmol)的丙酮(15mL)溶液中并搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO3猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶(25g SNAP Ultra，14CV，20–100％乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到5-[1-氧代-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基吡啶-3-甲腈(737mg，1.93mmol，82％产率)。LC-MS ESI(+)m/z 383(M+H)。
步骤C：5-[2-氟-1-氧代-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基吡啶-3-甲腈的制备：在室温下将1-氯甲基-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(499mg，1.4mmol)一次性全部添加至5-[1-氧代-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基吡啶-3-甲腈(269mg，0.7mmol)的2-丙醇(10mL)溶液中，然后升温至回流直到通过LC-MS判断反应完成。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中干燥。将残余物在硅胶(10g SNAP Ultra，14CV，20–100％乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到5-[2-氟-1-氧代-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基吡啶-3-甲腈(260mg，0.65mmol，92％产率)。LC-MS ESI(-)m/z 399(M-H)。
步骤D：5-[(1S,2R)-2-氟-1-羟基-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基吡啶-3- 甲腈(化合物225)的制备：
将氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)酰胺基}(对伞花烃)钌(II)(2.1mg，0.007mmol)一次性全部添加至5-[2-氟-1-氧代-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基吡啶-3-甲腈(130mg，0.32mmol)、三乙胺(91μL，0.65mmol)和甲酸(37μL，0.97mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冰冷混合物中，然后用特氟龙帽密封并置于4℃冰箱中过夜。将反应混合物直接在硅胶(10g SNAP Ultra，14CV，20–100％乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到化合物225(112mg，0.28mmol，86％产率)。LC-MS ESI(-)m/z 401(M-H)；1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(d,1H),8.70(d,1H),7.95(d,1H),7.71–7.69(m,1H),6.94(d,1H),5.64–5.59(m,1H),5.46–5.31(m,1H),3.36–3.27(m,2H),3.19(d,1H)。
实施例226
(R)-3-((2,2-二氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟 苄腈(化合物226)：用氯{[(1S,2S)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)酰胺基}(对伞花烃)钌(II)替代氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)酰胺基}(对伞花烃)钌(II)，根据在化合物163合成中的步骤F类似地制备。LC-MS ESI(-)m/z428(M+HCO2 -)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.27–7.24(m,1H),7.15–7.14(m,1H),7.07–7.03(m,1H),7.00(d,1H),5.63–5.58(m,1H),3.56–3.35(m,3H),3.24(s,3H)。
实施例227
3-氟-5-(((1S,2R)-2-氟-1-羟基-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)苄腈(化合物227)：根据化合物225步骤A-D类似地制备。LC-MS ESI(-)m/z 464(M+HCO2 -)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,1H),7.31–7.29(m,1H),7.21(s,1H),7.11–7.08(m,1H),6.98(d,1H),5.62–5.58(m,1H),5.40–5.27(m,1H),3.40–3.26(m,2H),3.20(d,1H)。
实施例228
(S)-5-((2,2-二氟-1-羟基-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)-2-氟苄腈(化合物228)：以与化合物185的合成相似的方式制备。LC-MS ESI m/z 436(M-H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,1H),7.42–7.30(m,3H),6.86(d,1H),5.42(dd,1H),3.58–3.47(m,2H),3.32(d,1H)。
实施例229
3-[(1S)-1-氘-2,2-二氟-1-羟基-7-(三氘甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄 腈(化合物229)
步骤A：2-羟基-5-(三氘甲基硫基)苯甲醛的制备：向0℃的4-(三氘甲基硫基)苯酚(13.9g，77.4mmol)和低聚甲醛(13.9g，464mmol)在乙腈(55mL)中的悬浮液中添加氯化镁(11.8g，124mmol)，随后添加三乙胺(27mL，193mmol)。然后将反应混合物在油浴中升温至68℃，直到通过LC-MS判断完成(2.5小时)。将黄色反应混合物冷却至0℃，然后通过逐滴添加1N HCl(60mL)来猝灭，并用甲基叔丁基醚(3x60mL)萃取。通过过滤去除固体。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物分离并用甲基叔丁基醚洗涤，然后在真空中干燥，得到2-羟基-5-(三氘甲基硫基)苯甲醛。将在母液中的剩余的粗物质在硅胶上纯化(100g SNAP Ultra，14CV，5–100％乙酸乙酯/己烷)，得到呈黄色固体的2-羟基-5-(三氘甲基硫基)苯甲醛。
步骤B：2-氧代-6-(三氘甲基硫基)苯并吡喃-3甲酸的制备：在环境温度下，向2-羟基-5-(三氘甲基硫基)苯甲醛(4.65g，27mmol)和2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(3.91g，27mmol)在95％乙醇(70mL)中的溶液中添加在水(210mL)中的磷酸三钾(0.58g，2.7mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时(轻微放热)。将反应混合物用1N HCl酸化至pH约3-4。通过过滤收集固体，用水洗涤，然后用5:1己烷/甲基叔丁基锂洗涤，并干燥以得到呈黄色固体的2-氧代-6-(三氘甲基硫基)苯并吡喃-3-甲酸(5.95g，25mmol，92％产率)。
步骤C：3-[2-羟基-5-(三氘甲基硫基)苯基]丙酸的制备：将三乙胺(8.3mL，60mmol)缓慢添加至0℃的在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的甲酸(5.6mL，149mmol)中。将混合物升温至100℃(内部的)。然后分5份(每5分钟约1.2g)添加2-氧代-6-(三氘甲基硫基)苯并吡喃-3-甲酸(5.95g，24.9mmol)。添加后(约30分钟)，将反应混合物在100℃(内部的)搅拌1小时。在冷却至环境温度后，添加6N NaOH(49.74mL，149.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。添加甲基叔丁基醚(40mL)。将水层分离，用浓HCl酸化至pH约3-4，并用甲基叔丁基醚(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，以得到3-[2-羟基-5-(三氘甲基硫基)苯基]丙酸(4.8g，22.4mmol，90％产率)，其无需纯化直接在下一步中使用。
步骤D：3-[2-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-5(三氘甲基硫基)苯基]丙酸的制备：将3-[2-羟基-5-(三氘甲基硫基)苯基]丙酸(4.82g，22.4mmol)、3,5-二氟苄腈(6.23g，44.8mmol)和碳酸铯(16.1g，49.3mmol)在二甲基亚砜(22mL)中的悬浮液在72.6℃(内部的)搅拌7h。在冷却至环境温度后，添加水(50mL)和MTBE(50mL)。将有机层分离，将水层在搅拌下用1N HCl酸化至pH约3-4并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3-[2-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-5-(三氘甲基硫基)苯基]丙酸，其无需进一步纯化在下一步中使用。LC-MS ESI(-)m/z 333(M-H)。
步骤E：3-氟-5-[1-氧代-7-(三氘甲基硫基)茚满-4-基]氧基-苄腈的制备：在室温下将DMF(10μL)添加至在二氯甲烷(40mL)中的3-[2-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-5-(三氘甲基硫基)苯基]丙酸(7.48g，22.4mmol)中，随后添加草酰氯(2.1mL，24.6mmol)。将反应混合物搅拌2.5小时，然后逐滴添加至在二氯甲烷(40mL)中的三氯化铝(5.97g，44.7mmol)中并搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至0℃，逐滴地用1N HCl(20mL)猝灭，并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3(50mL)、盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，通过硅胶垫过滤，用1:1二氯甲烷/甲基叔丁基醚洗涤并真空浓缩。将残余物悬浮在2:1乙腈/水(35mL)中并搅拌30分钟，过滤，用2:1MeCN/水(10mL)洗涤，然后在真空中干燥，得到3-氟-5-[1-氧代-7-(三氘甲基硫基)茚满-4-基]氧基-苄腈(5.0g，15.8mmol，经过两步71％产率)。LC-MSESI(+)m/z 317(M+H)。
步骤F：3-氟-5-[1-氧代-7-(三氘甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-苄腈的制备：在室温下将(21.4g，34.8mmol)一次性全部添加至3-氟-5-[1-氧代-7(三氘甲基硫基)茚满-4-基]氧基-苄腈(5.0g，15.8mmol)在乙腈(50mL)和水(25mL)的混合物中的悬浮液中。将反应混合物搅拌过夜。通过过滤去除固体，然后在真空中去除乙腈。将残余物悬浮在水(25mL)中并搅拌30分钟。将所得的固体用水(100mL)漂洗，用甲基叔丁基醚(50mL)洗涤，然后在真空中干燥，得到呈黄色固体的3-氟-5-[1-氧代-7-(三氘甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-苄腈(4.8g，13.8mmol，87％产率)。LC-MS ESI(+)m/z 349(M+H)。
步骤G：3-[2,2-二氟-1-氧代-7-(三氘甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈的制备：在室温下将3-甲氧基丙-1-胺(913μL，9.0mmol)添加至在环己烷(40mL)和甲苯(40mL)的混合物中的3-氟-5-[1-氧代-7-(三氘甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-苄腈(2.6g，7.5mmol)和2,2-二甲基丙酸(76mg，0.75mmol)中，然后升温至回流，通过Dean-Stark分水器共沸除水3小时。将反应混合物冷却至室温，通过烧结滤器过滤，然后真空浓缩，以得到粗3-氟-5-[(1E/Z)-1-(3-甲氧基丙基亚氨基)-7-(三氘甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-苄腈。在60℃下，通过注射器将3-氟-5-[(1E/Z)-1-(3-甲氧基丙基亚氨基)-7-(三氘甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-苄腈(3.13g，7.5mmol)的乙腈(10mL)溶液逐滴添加至在乙腈(40mL)中的(6.6g，18.7mmol)和硫酸钠(2.12g，14.9mmol)中，然后搅拌直到通过LC-MS判断完成(1小时)。将反应混合物冷却至室温，并用50mL水稀释。添加浓HCl(2.5mL，30mmol)并将反应混合物搅拌1小时。在真空中去除乙腈，然后将固体滤出，用水、甲基叔丁基醚洗涤，然后在真空中干燥，得到3-[2,2-二氟-1-氧代-7-(三氘甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(2.2g，5.7mmol，77％产率)。LC-MS ESI(+)m/z 402(M+NH4 +)。
步骤H：3-[(1S)-1-氘-2,2-二氟-1-羟基-7-(三氘甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基- 5-氟-苄腈(化合物229)的制备：将RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](58mg，0.09mmol)一次性全部添加至3-[2,2-二氟-1-氧代-7-(三氘甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(3.53g，9.17mmol)、三乙胺(2.56mL，18.4mmol)和氘代氘代甲酸(1.09mL，27.6mmol)的冰冷溶液。将反应烧瓶用带有软球囊的橡胶隔膜密封，并置于4℃冰箱中过夜。将反应混合物真空浓缩直到剩余约10mL的溶剂，然后直接在硅胶(25gSNAP Ultra，14CV，10–60％EtOAc/己烷)上纯化，得到化合物229，其通过在回流的95％乙醇(10mL)中溶解来进一步纯化，然后在搅拌下缓慢冷却至室温，以得到白色结晶固体(2.44g，6.3mmol，69％产率)。LC-MS ESI(-)m/z 432(M+HCO2 -)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,1H),7.26–7.24(m,1H),7.15(s,1H),7.06–7.03(m,1H),7.01(d,1H),3.56–3.35(m,3H)。
实施例230
(S)-2,2-二氟-4-(4-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇 (化合物230)：以与化合物185的合成相似的方式制备。LC-MS ESI(-)m/z 411(M-H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,1H),7.19–7.08(m,4H),6.83(d,1H),5.42(dd,1H),3.65–3.49(m,2H),3.25(dd,1H)。
实施例231
3-氟-5-(((1S,2R)-2-氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基) 苄腈(化合物231)
步骤A：3-氟-5-((2-氟-7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄 腈的制备：在室温下将(18.1g，51mmol)一次性全部添加至在甲醇(300mL)中的3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(11g，31.9mmol)中，然后升温至回流24小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤并将滤液真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用1N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色泡沫的3-氟-5-(2-氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈，其无需进一步纯化而使用。LC-MS ESI(+)m/z 364(M+H)。
步骤B：3-氟-5-(((1S,2R)-2-氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(化合物231)的制备：将RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](203mg，0.32mmol)一次性全部添加至3-氟-5-(2-氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(11.6g，31.8mmol)、三乙胺(8.9mL，63.7mmol)和甲酸(3.6mL，95.5mmol)在二氯甲烷(200mL)中的冰冷溶液中。将反应烧瓶用配备有软球囊的隔膜密封，并置于4℃冰箱中过夜。将反应混合物倒入饱和NaHCO3中，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩直到剩余约25mL的溶剂。约50％的物质沉淀在柱子(100g SNAP Ultra，14CV，15–80％乙酸乙酯/己烷)的顶部。去除固体并将吸附在柱子上的物质纯化。沉淀的物质溶解在250-300mL温二氯甲烷中，然后在硅胶塞上纯化(先用50％乙酸乙酯/己烷后用60％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为灰白色固体的化合物231(9.65g，26.4mmol，经两步83％产率)。通过手性HPLC确定对映体过量(>99％ee)。LC-MS ESI(+)m/z 383(M+NH4 +)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,1H),7.21–7.20(m,1H),7.12–7.11(m,1H),7.03–6.98(m,2H),5.71–5.65(m,1H),5.46–5.33(m,1H),3.66(dd,1H),3.31(s,3H),3.27–3.05(m,2H)。
实施例232
3-氟-5-((2-氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(化 合物232)：在室温下将硼氢化钠(5.2mg，0.14mmol)一次性全部添加至在甲醇(0.5mL)中的3-氟-5-(2-氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(25mg，0.07mmol)中，并搅拌直到通过LC-MS判断完成。将反应混合物真空浓缩，用水稀释，用甲基叔丁基醚萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶(10g SNAP Ultra，14CV，20–100％乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到为顺式异构体的化合物232(14mg，0.04mmol，56％产率)。LC-MSESI(+)m/z 383(M+NH4 +)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,1H),7.21–7.20(m,1H),7.12–7.11(m,1H),7.03–6.98(m,2H),5.71–5.65(m,1H),5.46–5.33(m,1H),3.66(dd,1H),3.31(s,3H),3.27–3.05(m,2H)。
实施例233
(S)-4-(3,4-二氟苯氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚- 1-醇(化合物233)：以与化合物185的合成相似的方式制备。LC-MS ESI(-)m/z 429(M-H)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,1H),7.32–7.25(m,1H),7.03–6.98(m,1H),6.91–6.86(m,2H),5.42(dd,1H),3.64–3.47(m,2H),3.22(d,1H)。
实施例234
(S)-3-氯-5-((2,2-二氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基) 苄腈(化合物234)：根据化合物163合成中的步骤A-F类似地制备。LC-MS ESI(-)m/z 444(M+HCO2 -)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,1H),7.52–7.51(m,1H),7.32–7.31(m,1H),7.25–7.24(m,1H),6.98(d,1H),5.62–5.58(m,1H),3.56–3.35(m,3H),3.24(s,3H)。
实施例235
(S)-5-((2,2-二氟-1-羟基-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)烟腈(化合物235)：以与化合物163的合成相似的方式制备。LC-MS ESI(-)m/z 419(M-H)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.84(d,1H),8.73(d,1H),7.96(d,1H),7.75–7.74(m,1H),6.95(d,1H),5.45(dd,1H),3.64–3.48(m,2H),3.31(d,1H)。
实施例236
(S)-3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)苄腈(化合物236)：与化合物15的合成类似地制备。LCMS ESI(+)m/z 419(M+NH4)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,1H),7.62-7.57(m,2H),7.42(s,1H),7.39-7.34(m,1H),6.90(d,1H),6.44(t,1H),5.51(dd,1H),5.63-5.45(m,2H),3.37(d,1H)。
实施例237
(R)-3-((7-((二氟甲基)磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)-5-氟苄腈(化合物237)：除了用RuCl(对伞花烃)[(S,S)-Ts-DPEN]代替RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN]之外，与化合物15的合成类似地制备。手性HPLC保留时间：2.19分钟。
实施例238
4-((1H-吲唑-5-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚- 1-醇(化合物238)
步骤A：4-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]：在-78℃下，将三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(10.6g，47.8mmol)逐滴添加至4-氟-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-1-酮(27g，95.7mmol)和三甲基(2-三甲基硅烷基氧基乙氧基)硅烷(23.7g，115mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温。2小时后，将反应用三乙胺猝灭并蒸发。将残余物溶解在EtOAc(500mL)中并将有机层用2x200mL水洗涤，然后用1x500mL饱和盐水溶液洗涤。将有机层分离，干燥(NaSO4)并浓缩至干。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(用在己烷中的20％EtOAc洗脱)，以得到呈白色固体的4-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](2.1g，6.4mmol，55％产率)。
步骤B：5-((7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4- 基)氧基)-1H-吲唑：将碳酸氢钠(64.4mg，0.77mmol)添加至含有在DMF(2.5mL)中的4-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](100mg，0.31mmol)和1H-吲唑-5-醇(61.7mg，0.46mmol)的小瓶中。将密封的小瓶在80℃下加热总共10.5小时。将反应混合物用水稀释并且所得的固体通过真空过滤收集。将固体在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用10％至80％EtOAc:己烷梯度)，以得到5-((7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-基)氧基)-1H-吲唑(59mg，0.133mmol，43％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+1]＝441。
步骤C：4-((1H-吲唑-5-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 酮：将盐酸(6M，0.066mL，0.4mmol)添加至5-((7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-基)氧基)-1H-吲唑(59mg，0.13mmol)的丙酮(3.0mL)和水(0.50mL)溶液中。将混合物在50℃下搅拌。3.5小时后，将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc与稀NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到为淡黄色膜的4-((1H-吲唑-5-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(48mg，0.12mmol，91％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝397。
步骤D：(E/Z)-4-((1H-吲唑-5-基)氧基)-N-(3-甲氧基丙基)-7-((三氟甲基)磺酰 基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚胺：将2,2-二甲基丙酸(2.5mg，0.024mmol)添加至4-((1H-吲唑-5-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(48mg，0.12mmol)和3-甲氧基丙-1-胺(0.03mL，0.3mmol)在甲苯(4mL)和环己烷(4mL)中的混合物中。将反应混合物用仍附接的Hickman回流。5小时后，将冷却的反应混合物蒸发并将残余物原样用于下一步。
步骤E：4-((1H-吲唑-5-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-酮：将1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(106mg，0.3mmol)添加至含有在乙腈(5mL)中的(/ZE)-4-((1H-吲唑-5-基)氧基)-N-(3-甲氧基丙基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚胺(56mg，0.12mmol)和硫酸钠(43mg，0.30mmol)的烧瓶中。将其在60℃下加热。30分钟后，添加1M盐酸(0.36mL，0.36mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后在EtOAc与水之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage10g SNAP柱上层析(采用10％到60％EtOAc:己烷梯度)，以得到4-((1H-吲唑-5-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(31mg，0.073mmol，61％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝433。
步骤F：4-((1H-吲唑-5-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇(化合物238)：将硼氢化钠(1.6mg，0.043mmol)添加至4-((1H-吲唑-5-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(18mg，0.043mmol)的甲醇(3mL)溶液中。10分钟后，将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc与水中间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈无色膜的化合物238(18mg，0.042mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.35(br s,1H),8.14(s,1H),7.82(d,1H),7.61(d,1H),7.51(d,1H),7.21-7.17(m,1H),6.82(d,1H),5.44(d,1H),3.70-3.57(m,2H),3.40(brs,1H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝435。
实施例239
4-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合 物239)：将硼氢化钠(0.45mg，0.01mmol)添加至4-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(4.1mg，0.01mmol)(实施例242，步骤B)的甲醇(2mL)溶液中。20分钟后，将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到化合物239(3.6mg，0.009mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(d,1H),7.68(d,1H),7.44(d,1H),7.37(t,1H),7.23(d,1H),7.00(d,1H),6.71(d,1H),5.73-5.68(m,1H),5.38-5.12(m,2H),3.37-3.33(m,1H),3.32-3.22(m,1H)3.07-2.99(m,1H),2.56-2.46(m,1H),2.35-2.24(m,1H)。m/z(ES-API-pos)[M+甲酸]＝459。
实施例240
N-((S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲 基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺的异构体1(化合物240)
步骤A：N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧 代)-λ6-硫亚基)氰胺：将碳酸氢钠(79.3mg，0.94mmol)添加至3-氟-5-羟基-苄腈(86.27mg，0.63mmol)和N-((7-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(80mg，0.31mmol)(实施例189，步骤C)在DMF(3mL)中的溶液中。将小瓶密封并在100℃下加热一个周末。使反应混合物在EtOAc与稀NaOH水溶液之间分配。将EtOAc用水、两份盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage25M反相柱上层析(采用20％到90％ACN:水的梯度)，以得到N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(80mg，0.21mmol，69％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝372。
步骤B：N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧 代)-λ6-硫亚基)氰胺：将戴斯-马丁氧化剂(192mg，0.45mmol)添加至N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(200mg，0.54mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。10分钟后，将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc与硫代硫酸钠水溶液以及饱和NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈无色膜的N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(174mg，0.47mmol，88％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝370。
步骤C：(E/Z)-N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-((3-甲氧基丙基)亚氨基)-2,3-二 氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺：将特戊酸(9.4mg，0.09mmol)添加至N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(170mg，0.46mmol)和3-甲氧基丙基胺(0.12mL，1.2mmol)在环己烷(7mL)和甲苯(7mL)中的混合物中。将混合物用仍附接的Hickman回流加热。1小时后，将反应混合物蒸发并将残余物原样用于下一步。
步骤D：N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基) (甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺：将1-氯甲基-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(406mg，1.15mmol)添加至(E/Z)-N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-((3-甲氧基丙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(202mg，0.46mmol)和硫酸钠(162mg，1.15mmol)在乙腈(5mL)中的混合物中。将混合物在70℃下加热。3.5小时后，将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解在EtOAc中，吸附在硅胶上，并在Biotage 25g SNAP柱上层析(采用50％到100％EtOAc:己烷梯度)，以得到N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(48mg，0.118mmol，26％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝406。
步骤E：N-(((S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(化合物240)：将RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1.5mg，0.020mmol)添加至氮气冲洗的N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(49mg，0.120mmol)、三乙胺(0.022mL，0.16mmol)和甲酸(0.01mL，0.24mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冰冷溶液中。将烧瓶置于4℃冰箱中一个周末。将反应混合物蒸发并将残余物在Biotage 10g SNAPUltra柱上层析(采用20％至80％EtOAc:己烷梯度)以得到固体，将该固体与氯仿一起研磨两次以得到为单一非对映体(通过手性色谱法为93％d.e.)的化合物240(8.6mg，0.021mmol，18％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.01(d,1H),7.54-7.49(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.20-7.14(m,1H),5.56(d,1H),3.78-3.61(m,1H),3.62(s,3H),3.55-3.47(m,1H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝408。
实施例241
2,2-二氟-4-((7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇(化合物241)
步骤A：2,2-二氟-4-((7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3- 二氢-1H-茚-1-酮：将1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(129mg，0.36mmol)添加至含有在乙腈(5mL)中的(E/Z)-4-((1H-吲唑-4-基)氧基)-N-(3-甲氧基丙基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚胺(68mg，0.15mmol)(实施例243，步骤C)和硫酸钠(52mg，0.36mmol)的烧瓶中。将反应混合物在70℃下加热6小时，然后在室温下搅拌过夜。添加盐酸(1M，0.44mL，0.440mmol)。将所得的混合物搅拌20分钟，并在EtOAc与水之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 10gSNAP柱上层析(采用10％到60％EtOAc:己烷梯度)，以得到2,2-二氟-4-((7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(9mg，0.02mmol，14％产率)；m/z(ES-API-neg)[M-H]＝449；4-((1H-吲唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(12mg，0.03mmol，19％产率)，m/z(ES-API-neg)[M-H]＝431；以及2,2-二氟-4-((5-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10mg，0.023mmol，16％产率)；m/z(ES-API-neg)[M-H]＝449。
步骤B：2,2-二氟-4-((7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3- 二氢-1H-茚-1-醇(化合物241)：将硼氢化钠(0.76mg，0.020mmol)添加至2,2-二氟-4-((7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(9mg，0.02mmol)的甲醇(3mL)溶液中。1小时后，将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP柱上层析(采用0％到50％EtOAc:二氯甲烷梯度)，以得到呈无色膜的化合物241(3.4mg，0.0075mmol，38％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.55(br s,1H),7.94(d,1H),7.83(d,1H),7.16-7.10(m,1H),6.86(d,1H),6.83-6.78(m,1H),5.46(d,1H),3.72-3.59(m,2H),3.34(br s,1H)；m/z(ES-API-pos)[M+1]＝453。
实施例242
4-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-2,2-二氟-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚- 1-醇(化合物242)
步骤A：4-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'- [1,3]二氧戊环]：将碳酸氢钠(51mg，0.6mmol)添加至含有在DMF(1.5mL)中的4'-氟-7'-(氟甲基磺酰基)螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](70mg，0.24mmol)(实施例63，步骤A)和苯并噻吩-4-醇(65mg，0.43mmol)的小瓶中。将小瓶密封并在110℃下加热9.5小时，然后在室温下搅拌。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用2份盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP Ultra柱上层析(采用10％至80％EtOAc:己烷梯度)，以得到4-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](62mg，0.15mmol，61％产率)。
步骤B：4-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 酮：将吡啶-1-□-4-甲基苯磺酸盐(43mg，0.17mmol)添加至在小瓶中的4-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](62mg，0.15mmol)在丙酮(4mL)和水(0.50mL)中的溶液中。将小瓶密封并在80℃下加热5小时。将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 12+M反相柱上层析(采用20％到80％ACN:水梯度)，以得到4-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(27mg，0.072mmol，49％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝377。
步骤C：(E/Z)-4-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-7-((氟甲基)磺酰基)-N-(3-甲氧基丙 基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚胺：将2,2-二甲基丙酸(2.21mg，0.02mmol)添加至含有4-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(27mg，0.072mmol)和3-甲氧基丙-1-胺(0.01mL，0.11mmol)在甲苯(3mL)和环己烷(3mL)的混合物中的悬浮液的烧瓶中。将其用仍附接的Hickman回流。5小时后，将反应混合物蒸发并将粗产物原样用于下一步。
步骤D：4-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-2,2-二氟-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-酮：将1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(63mg，0.18mmol)添加至含有在乙腈(3mL)中的粗(E/Z)-4-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-7-((氟甲基)磺酰基)-N-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚胺(32mg，0.07mmol)和硫酸钠(25mg，0.18mmol)的小瓶中。将小瓶密封并在80℃下加热过夜。将反应混合物用水(1mL)和HCl(6M，0.5mL)处理，搅拌15分钟，并使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 10g SNAP Ultra柱上层析(采用20％至80％EtOAc:己烷梯度)，以得到4-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-2,2-二氟-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(4mg，0.01mmol，14％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H+H2O]＝430。
步骤E：4-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-2,2-二氟-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇(化合物242)：将硼氢化钠(0.5mg，0.012mmol)添加至4-(苯并[b]噻吩-4-基氧基)-2,2-二氟-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(4mg，0.012mmol)的甲醇(2mL)溶液中。20分钟后，将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到化合物242(3.6mg，0.009mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83-7.76(m,2H),7.47(d,1H),7.40(t,1H),7.21-7.19(m,1H),7.05(d,1H),6.76(d,1H),5.61-5.11(m,3H),3.71-3.57(m,2H),3.30(br s,1H)。m/z(ES-API-pos)[M+甲酸]＝459。
实施例243
4-((1H-吲唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚- 1-酮(化合物243)：与针对化合物241所述类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.45(brs,1H),7.93(s,1H),7.84(d,1H),7.48-7.41(m,2H),6.92(d,1H),6.86(dd,1H),5.46(d,1H),3.72-3.59(m,2H),3.44(br s,1H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝435。
实施例244
2,2-二氟-4-((5-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇(化合物244)：与针对化合物241所述类似地制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.35(br s,1H),7.96(s,1H),7.84(d,1H),7.47-7.43(m,1H),7.39-7.33(m,1H),6.81(dd,1H),5.46(d,1H),3.74-3.59(m,2H),3.36(br s,1H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝453。
实施例245
N-((S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲 基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺的异构体2(化合物245)：通过手性色谱判断以69％纯度分离(被化合物240污染)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,1H),7.32-7.28(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.14-7.09(m,1H),7.02(d,1H),5.67(d,1H),4.22(br s,1H),3.65(s,3H),3.60-3.40(m,2H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝408。
实施例246
4-((3,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰 基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物246)：与在实施例238中所述类似地制备，在步骤B中用3,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇替代1H-吲唑-5-醇。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(d,1H),7.82(d,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),6.99(d,1H),6.88-6.81(m,2H),5.43(d,1H),3.76-3.63(m,2H),3.51(br s,1H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝435。
实施例247
(S)-3-((2,2-二氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基-1-d)氧基)- 5-氟苄腈(化合物247)：根据实施例229类似地制备。通过对相应的Mosher酯的19F NMR分析确定ee为>99％。手性HPLC柱上的保留时间：2.05min。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 385；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.27-7.23(m,1H),7.16-7.13(m,1H),7.07-6.98(m,2H),3.56-3.34(m,3H),3.24(s,3H)。
实施例248
3-((7-溴-2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(化合物248)
步骤A：3-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)-5-氟苄腈的制备：将2-溴-5-羟基-苯甲醛(1.50g，7.46mmol)和3,5-二氟苄腈(3.11g，22.4mmol)在二甲基亚砜(15.5mL)中的溶液用磷酸三钾(1.90g，8.95mmol)处理并在100℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入150mL水中并用3x30mL Et2O萃取。将合并的有机层用20mL盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过使用5-10％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法进行纯化，以产3-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)-5-氟苄腈(1.06g，44％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 320,322。
步骤B：3-(4-溴-3-(2,2-二氟乙烯基)苯氧基)-5-氟苄腈的制备：将3-(4-溴-3-甲酰基-苯氧基)-5-氟-苄腈(317.0mg，0.99mmol)、二氟氯乙酸钠(452.9mg，2.97mmol)和三苯基膦(259.7mg，0.99mmol在DMF(4.95mL)中的溶液加热至90℃持续30分钟。将反应混合物冷却至室温并倒入30mL水中并用3x20mL Et2O萃取。将合并的有机物用20mL盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过使用5-15％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法进行纯化，以得到呈淡黄色油的3-(4-溴-3-(2,2-二氟乙烯基)苯氧基)-5-氟苄腈(273mg，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,1H),7.24(d,1H),7.11-7.08(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.93(dt,1H),6.82(dd,1H),5.70(dd,1H)。
步骤C：3-((7-溴-2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈的制备：通过经30分钟逐滴添加，用作为在二甘醇二甲醚(无水，1.2mL)中的溶液的二氟氯乙酸钠(353mg，2.3mmol)处理180℃的3-[4-溴-3-(2,2-二氟乙烯基)苯氧基]-5-氟-苄腈(273mg，0.77mmol)的二甘醇二甲醚(无水,0.8mL)溶液。将反应混合物在180℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，倒入20mL水中，并用3x20mL Et2O萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过使用5-15％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法进行纯化，以得到呈透明油的化合物248(34.4mg，11％)。LCMS ESI(-)(M-H)m/z 402,404；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(d,1H),7.20-7.15(m,1H),7.10-7.08(m,1H),7.02(dt,1H),6.86(d,1H),3.50(t,2H)。
实施例249
3-(二氟甲基)-5-((1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈 (化合物249)
步骤A：3-(二氟甲基)-5-((7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)苄腈的制备：将3-(二氟甲基)-5-(7'-甲基磺酰基螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基)氧基-苄腈(根据实施例162类似地制备)(18mg，0.043mmol)溶解在2mL THF中并用1mL的1M HCl处理。将所得的溶液在室温下搅拌2小时。通过减压浓缩去除挥发物。将剩余的反应混合物倒入20mL饱和NaHCO3水溶液中并用3x10mL EtOAc萃取。将合并的有机层用10mL盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过使用20-60％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法进行纯化，以得到3-(二氟甲基)-5-((7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(11.1mg，69％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 378。
步骤B：3-(二氟甲基)-5-((1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)苄腈(化合物249)的制备：将0℃的3-(二氟甲基)-5-((7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(11mg，0.03mmol)的甲醇(1mL)溶液用硼氢化钠(1mg，0.03mmol)处理并在0℃下搅拌1小时。通过添加0.5mL水和0.25mL饱和NH4Cl将反应混合物猝灭。通过减压浓缩去除挥发物。将反应混合物倒入10mL的0.5M NaOH中并用3x15mL EtOAc萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过使用25-70％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法进行纯化，随后进行C18反相快速色谱法(Biotage Isolera One单元，C18 Flash 12+M柱，20-70％CH3CN/水)，得到呈白色固体的化合物249(5.4mg，48％)。LCMSESI(+)(M+NH4)m/z 397；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(d,1H),7.60(s,1H),7.41(s,1H),7.37(s,1H),6.94(d,1H),6.65(t,1H),5.72-5.68(m,1H),3.64(br d,1H),3.22(s,3H),3.14-3.04(m,1H),2.81(ddd,1H),2.54-2.43(m,1H),2.28-2.19(m,1H)。
实施例250
3-((2,2-二氟-1-羟基-7-((2-羟乙基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5- 氟苄腈(化合物250)
步骤A：3-氟-5-(7-甲基亚磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈:向3-氟-5-(7-甲基硫基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(16.0g，51.1mmol)在甲酸(68mL)中的悬浮液中逐滴添加在水中的30％过氧化氢溶液(3.6mL，56.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。添加水(300mL)，并将反应混合物搅拌15分钟。沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤，并在真空中干燥，以得到3-氟-5-(7-甲基亚磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(16.1g，96％)。LCMS ESI(+)m/z 330(M+H)。
步骤B：3-氟-5-(1-氧代-7-硫基-茚满-4-基)氧基-苄腈：在环境温度下，在氮气下，将三氟乙酸酐(57.8mL，416mmol)逐滴添加至3-氟-5-(7-甲基亚磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(16.1g，48.9mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中。将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在MeOH(50mL)和Et3N(50mL)中，并在环境温度下搅拌30分钟。将溶剂在真空中蒸发。使残余物在甲基叔丁基醚与1N NaOH之间分配。将水层分离并通过逐滴添加3N HCl将pH调节至3-4。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，以得到3-氟-5-(1-氧代-7-硫基-茚满-4-基)氧基-苄腈(8.6g，59％)，其无需进一步纯化而在下一步中使用。LCMS ESI(-)m/z 298(M-H)。
步骤C：3-[7-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基硫基]-1-氧代-茚满-4-基] 氧基-5-氟-苄腈：将3-氟-5-(1-氧代-7-硫基-茚满-4-基)氧基-苄腈(300mg，1.00mmol)、碳酸铯(653mg，2.00mmol)、2-溴乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(0.32mL，1.5mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)的混合物在环境温度下搅拌30分钟。然后使混合物在甲基叔丁基醚与水之间分配。将水层用甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法(5-20％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到3-[7-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基硫基]-1-氧代-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(272mg，59％)。LCMS ESI(+)m/z 458(M+H)。
步骤D：3-[7-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基磺酰基]-1-氧代-茚满-4- 基]氧基-5-氟-苄腈：将高碘酸钠(259mg，1.21mmol)添加至3-[7-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基硫基]-1-氧代-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(222mg，0.49mmol)和氯化钌(III)(2.5mg，0.01mmol)在乙腈(0.30mL)/四氯化碳(0.30mL)/水(0.60mL)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。通过过滤移出固体并用EtOAc漂洗。将有机层分离。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(10-35％EtOAc/己烷)将粗产物纯化，以得到呈白色固体的3-[7-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基磺酰基]-1-氧代-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(202mg，85％)。LCMS ESI(+)m/z 490(M+H)。
步骤E：3-[2,2-二氟-7-(2-羟乙基磺酰基)-1-氧代-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈：将3-[7-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基磺酰基]-1-氧代-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(111mg，0.230mmol)、3-甲氧基丙-1-胺(0.070mL，0.68mmol)、2,2-二甲基丙酸(2.3mg，0.020mmol)、甲苯(0.7mL)和环己烷(0.7mL)的混合物回流加热，通过Dean-Stark分水器共沸除水4小时。在冷却至环境温度后，减压蒸发溶剂。将残余物溶解在乙腈(2mL)中。依次添加硫酸钠(64mg，0.45mmol)和(211mg，0.570mmol)。将反应混合物回流加热1小时。在冷却至环境温度后，将1N HCl(0.91mL，0.91mmol)添加至反应中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后使反应在EtOAc与水之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法(20-60％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到3-[2,2-二氟-7-(2-羟乙基磺酰基)-1-氧代-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(68mg，73％。LCMS ESI(-)m/z410(M-H)。
步骤F：3-((2,2-二氟-1-羟基-7-((2-羟乙基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)-5-氟苄腈(化合物250)：在环境温度下向3-[2,2-二氟-7-(2-羟乙基磺酰基)-1-氧代-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(10mg，0.020mmol)的甲醇(0.4mL)溶液中添加硼氢化钠(1.4mg，0.040mmol)。搅拌30分钟后，用水将反应猝灭。使混合物在EtOAc与水之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法(30-70％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到化合物250(5mg，50％)。LCMS ESI(+)m/z 414(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,1H),7.27–7.24(m,1H),7.16(br s,1H),7.06(d,1H),7.00(d,1H),5.62(d,1H),4.00–4.16(m,2H),3.30–3.74(m,4H)。
实施例251
(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-磺酰胺 (化合物251)
步骤A：7-(3,5-二氟苯氧基)-N-甲基-3-氧代-茚满-4-磺酰胺：使用7-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-磺酰胺(化合物11)代替4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-7-(二氟甲基磺酰基)茚满-1-醇(化合物17)，与实施例18中所述类似地制备。LCMS ESI(+)m/z 354(M+H)。
步骤B：(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4- 磺酰胺(化合物251)：与实施例163中所述类似地制备，在步骤D中用7-(3,5-二氟苯氧基)-N-甲基-3-氧代-茚满-4-磺酰胺替代3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈。LCMS ESI(+)m/z 392(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(d,1H),6.97(d,1H),6.69(t,1H),6.64-6.54(m,2H),5.62(d,1H),5.04-4.96(m,1H),3.50-3.30(m,2H),2.64(d,3H)。
实施例252
(S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-磺酰胺(化 合物252)
步骤A：7-氟-3-氧代-茚满-4-磺酰胺：与实施例211中所述类似地制备，在步骤B中用在二氧杂环己烷中的氨溶液替代甲胺盐酸盐。LCMS ESI(+)m/z 230(M+H)。
步骤B：7'-氟螺[1,3-二氧戊环-2,3'-茚满]-4'-磺酰胺：与实施例8中所述类似地制备，在步骤A中用7-氟-3-氧代-茚满-4-磺酰胺替代7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-茚满-1-酮。LCMS ESI(+)m/z 274(M+H)。
步骤C：(S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-磺酰 胺(化合物252)：与实施例163中所述类似地制备，在步骤A中用7'-氟螺[1,3-二氧戊环-2,3'-茚满]-4'-磺酰胺替代4'-氟-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]。LCMS ESI(-)m/z 383(M-H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.26-7.20(m,1H),7.12(br s,1H),7.04-6.96(m,2H),5.74-5.66(m,1H),5.28(br s,2H),3.50-3.32(m,2H)。
实施例253
(S)-7-((5-氰基吡啶-3-基)氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-磺酰胺 (化合物253)：与实施例15中所述类似地制备，在步骤A中用7'-氟螺[1,3-二氧戊环-2,3'-茚满]-4'-磺酰胺替代7'-(二氟甲基磺酰基)-4'-氟-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]，并用5-羟基烟腈替代3-氟-5-羟基-苄腈。LCMS ESI(+)m/z 368(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(s,1H),8.58(s,1H),7.85(d,1H),7.58(s,1H),6.89(d,1H),5.54(d,2H),3.50-3.24(m,2H)。
实施例254
(S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-磺 酰胺(化合物254)
步骤A：7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-氧代-茚满-4-磺酰氯：在采用冰浴保持内部温度低于15℃的同时，将3-氟-5-(1-氧代-7-硫基-茚满-4-基)氧基-苄腈(0.91g，3.0mmol)的乙腈(4mL)溶液逐滴添加至N-氯代琥珀酰亚胺(1.62g，12.2mmol)在乙腈(4mL)和2M HCl(2mL)中的混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后在EtOAc与水之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩，以得到粗7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-氧代-茚满-4-磺酰氯，其无需进一步纯化而用于下一步。LCMS ESI(+)m/z 366(M+H)。
步骤B：7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-N-甲基-3-氧代-茚满-4-磺酰胺：与实施例211中所述类似地制备，在步骤B中用7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-氧代-茚满-4-磺酰氯替代7-氟-3-氧代-茚满-4-磺酰氯。LCMS ESI(+)m/z 361(M+H)。
步骤C：(S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-N-甲基-2,3-二氢-1H- 茚-4-磺酰胺(化合物254)：与实施例163中所述类似地制备，在步骤D中用7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-N-甲基-3-氧代-茚满-4-磺酰胺替代3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈。LCMS ESI(+)m/z399(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,1H),7.25-7.18(m,1H),7.13(brs,1H),7.08-6.92(m,2H),5.68-5.56(m,1H),5.05(br s,1H),3.58-3.30(m,2H),2.65(s,3H)。
实施例255
4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物255)
步骤A：7-硝基茚满-1,4-二醇：与实施例17中所述类似地制备，在步骤A中用4-羟基-7-硝基-茚满-1-酮替代7-(二氟甲基磺酰基)-4-氟-茚满-1-酮。LCMS ESI(-)m/z 194(M-H)。
步骤B：4-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物255)：将(3-氯-5-氟-苯基)硼酸(670mg，3.84mmol)、分子筛(1g)、7-硝基茚满-1,4-二醇(250mg，1.28mmol)和乙酸铜(233mg，1.28mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌5分钟。逐滴添加三乙胺(0.45mL，3.2mmol)并将反应混合物在环境温度和空气气氛下搅拌36小时。将反应混合物过滤。将滤液浓缩至干。通过硅胶快速色谱法(5-25％EtOAc/己烷)将产物纯化，以得到化合物255(72mg，17％)。LCMS ESI(-)m/z 322(M-H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,1H),6.97-6.93(m,1H),6.85-6.83(m,1H),6.69-6.66(m,1H),3.37(d,1H),3.20-3.12(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.32-2.25(m,1H)。
实施例256
(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-磺酰胺(化合物 256)
步骤A：7-(3,5-二氟苯氧基)-3-氧代-茚满-4-磺酰胺：与实施例15步骤A到B中所述类似地制备，用7'-氟螺[1,3-二氧戊环-2,3'-茚满]-4'-磺酰胺替代7'-(二氟甲基磺酰基)-4'-氟-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]，并用3,5-二氟苯酚替代3-氟-5-羟基-苄腈。LCMS ESI(+)m/z 340(M+H)。
步骤B：(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-磺酰胺 (化合物256)：与实施例163中所述类似地制备，在步骤D中用7-(3,5-二氟苯氧基)-3-氧代-茚满-4-磺酰胺替代3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈。LCMS ESI(+)m/z 378(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,1H),6.98(d,1H),6.72-6.60(m,1H),6.62-6.52(m,2H),5.72-5.64(m,1H),5.29(br s,2H),3.56-3.34(m,2H)。
实施例257
7-(3,5-二氟苯氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-磺酰胺(化合物257)：与实施例25中所述类似地制备，在步骤F中用7-(3,5-二氟苯氧基)-3-氧代-茚满-4-磺酰胺替代3-[2,2-二氟-7-(2-羟乙基磺酰基)-1-氧代-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈。LCMS ESI(-)m/z340(M-H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(d,1H),6.95(d,1H),6.62(t,1H),6.55-6.50(m,2H),5.84-5.80(m,1H),5.34(br s,2H),3.11-3.03(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.19-2.10(m,1H)。
实施例258
3-氟-5-((1-羟基-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基) 苄腈(化合物258)
步骤A：4-氟-7-((三氟甲基)亚磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：将4-氟-7-(三氟甲基硫基)茚满-1-酮(350mg，1.4mmol)在甲醇(7.0mL)和水(5.6mL)中的溶液用(430mg，0.70mmol)处理。将所得的悬浮液加热至60℃持续18小时。6小时后，添加另一份(215mg，0.35mmol)。完成后，通过减压浓缩去除挥发物。将反应混合物倒入40mL水中并用3x20mL 30％异丙醇/CHCl3萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。产物无需进一步纯化而使用(360mg，96％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z267。
步骤B：N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(三氟甲基)-λ4-硫亚基)乙酰胺的制备：将-20℃的4-氟-7-(三氟甲基亚磺酰基)茚满-1-酮(60mg，0.23mmol)和2,6-双(1,1-二甲基乙基)-4-甲基-吡啶(23.1mg，0.11mmol)在乙腈(0.29mL，5.63mmol)中的悬浮液用三氟甲磺酸酐(57μL，0.34mmol)处理并保持在-20℃过夜(通过保存在冰箱中)。然后将反应混合物从冰箱取出并立即通过添加0.5mL水来猝灭。使所得的混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入30mL水中并用3x10mL EtOAc萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过使用20-70％EtOAc/己烷的二氧化硅快速色谱法进行纯化，以得到呈灰白色固体的N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(三氟甲基)-λ4-硫亚基)乙酰胺(33mg，48％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 308。
步骤C：N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氧代)(三氟甲基)-λ6-硫亚基) 乙酰胺的制备：将N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(三氟甲基)-λ4-硫亚基)乙酰胺(33mg，0.11mmol)和氯化钌(III)(0.6mg，0.0027mmol)在水(1.0mL)、四氯化碳(1.0mL)和乙腈(1.0mL)的混合物中的溶液用高碘酸钠(57mg，0.27mmol)处理并在60℃下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温并通过添加10mL饱和Na2S2O3溶液猝灭。将混合物搅拌10分钟，然后倒入20mL水中，并用3x 20mL EtOAc萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过使用10-70％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法进行纯化，以得到呈白色固体的N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氧代)(三氟甲基)-λ6-硫亚基)乙酰胺(20mg，58％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 324。
步骤D：4-氟-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基乙酸酯和N- ((7-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氧代)(三氟甲基)-λ6-硫亚基)乙酰胺的制备：将0℃的N-((7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氧代)(三氟甲基)-λ6-硫亚基)乙酰胺(20mg，0.062mmol)的甲醇(1.0mL)溶液用硼氢化钠(1.2mg，0.031mmol)处理并在0℃下搅拌1小时。通过添加0.5mL水和0.5mL饱和NH4Cl水溶液将反应混合物猝灭。通过减压浓缩去除挥发物。将反应混合物倒入10mL水中并用3x10mL EtOAc萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过使用10-50％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法进行纯化，以得到呈白色固体的4-氟-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基乙酸酯(9.0mg，45％)和呈白色固体的N-((7-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氧代)(三氟甲基)-λ6-硫亚基)乙酰胺(6.7mg，33％)。4-氟-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基乙酸酯的数据：LCMS ESI(+)(M+H)m/z 326；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(dd,1H),7.30-7.24(m,1H),6.69(d,1H),3.66(br s,1H),3.15(dt,1H),3.05(dd,1H),2.50-2.34(m,1H),2.33-2.25(m,1H),2.02(s,3H)。N-((7-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氧代)(三氟甲基)-λ6-硫亚基)乙酰胺的数据：LCMS ESI(+)(M+H)m/z326；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(dd,1H),7.22(t,1H),5.70-5.64(m,1H),3.30-3.19(m,2H),3.06-2.97(dd,1H),2.44-2.32(m,2H),2.27(s,3H)。
步骤E：3-氟-5-((1-羟基-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基) 氧基)苄腈(化合物258)的制备：将4-氟-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基乙酸酯(9.0mg，0.028mmol)、3-氟-5-羟基-苄腈(3.8mg，0.028mmol)和碳酸氢铯(5.4mg，0.028mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液在90℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入50mL水中并用3x20mL Et2O萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过使用5-25％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法进行纯化，以得到中间体乙酸酯衍生物：LCMS ESI(+)(M+H)m/z 443。将产物残余物溶解在0.5mL乙腈中并用1.0mL在水中的22.5％HCl处理。使反应混合物搅拌过夜。通过减压浓缩去除挥发物。将反应混合物倒入10mL水中并用3x10mL EtOAc萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过使用10-30％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法进行纯化，以得到呈白色固体的化合物258(3.7mg，33％)。LCMS ESI(-)(M-H)m/z 399；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,1H),7.27-7.22(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.07-7.03(m,1H),6.97(d,1H),5.59(d,1H),4.59(s,1H),3.89(s,1H),3.18(dt,1H),2.96(ddd,1H),2.43-2.27(m,2H)。保留时间＝5.55min(长HPLC方法)。
实施例259
3-氟-5-((1-羟基-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基) 苄腈(化合物259)：3-氟-5-((1-羟基-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈按照实施例258步骤E类似地制备，用N-((7-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氧代)(三氟甲基)-λ6-硫亚基)乙酰胺(在实施例258步骤D中制备)替代4-氟-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基乙酸酯。中间体乙酸酯的纯化通过使用5-30％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法实现：LCMS ESI(+)(M+H)m/z 443。通过使用5-25％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法进行纯化，以得到呈白色固体的化合物259(0.6mg，7％)。LCMS ESI(-)(M-H)m/z 399；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,1H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.96(d,1H),5.78-5.73(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.73(s,1H),3.13(dt,1H),2.87(ddd,1H),2.52-2.41(m,1H),2.31-2.23(m,1H)。保留时间＝5.27min(长HPLC方法)。
实施例260
(S)-3-氯-5-((2,2-二氟-1-羟基-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)吡啶1-氧化物(化合物260)：将(S)-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(14mg，0.032mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液用3-氯过苯甲酸(77％，9.8mg，0.040mmol)处理并在45℃下搅拌8小时。添加另一份3-氯过苯甲酸(77％，4.9mg，0.020mmol)并使反应混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物倒入20mL的饱和NaHCO3水溶液与饱和Na2S2O3水溶液的1:1混合物中并用3x10mL 30％异丙醇/CHCl3萃取。将合并的有机物用10mL盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过使用50-100％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法进行纯化，以得到呈白色固体的化合物260(8.5mg，60％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 446,448；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.99(d,1H),7.11(d,1H),7.08(s,1H),5.44(dd,1H),3.64-3.42(m,3H)。
实施例261
4-((6,7-二氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二 氢-1H-茚-1-醇(化合物261)
步骤A：6-氟-4-((7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊 环]-4-基)氧基)-1H-吲唑的制备：将4'-氟-7'-(三氟甲基磺酰基)螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](151mg，0.46mmol)、6-氟-1H-吲唑-4-醇(47mg，0.31mmol)和碳酸铯(150mg，0.77mmol)在DMF(4mL)中的混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过使用EtOAc/己烷(0％到60％)的快速柱色谱法将残余物纯化以得到6-氟-4-((7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-基)氧基)-1H-吲唑(141mg，0.31mmol，定量产率)。LCMSESI(+)(M+H)m/z 459。
步骤B：4-((6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H- 茚-1-酮的制备：将在室温下的6-氟-4-((7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-基)氧基)-1H-吲唑(141mg，0.31mmol)在丙酮(3mL)和水(0.5mL)中的溶液用浓HCl(37％，0.06mL，0.31mmol)处理。将反应混合物在55℃下加热2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用EtOAc/己烷(0％到80％)的快速柱色谱法将残余物纯化，以得到4-((6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(16mg，0.039mmol，12％产率)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 415。
步骤C：(E,Z)-N-丁基-4-((6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)- 2,3-二氢-1H-茚-1-亚胺的制备：向4-((6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(16mg，0.04mmol)的苯(15mL)溶液中添加丁胺(0.5mL)，然后添加三氟乙酸(0.1mL)。将反应回流，用Dean-Stark分水器除水。在约1.5小时后，添加额外的丁胺(0.5mL)和三氟乙酸(0.1mL)。将反应回流额外2小时。将反应混合物减压浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物无需进一步纯化而用于下一步。
步骤D：4-((6,7-二氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)- 2,3-二氢-1H-茚-1-酮和2,2-二氟-4-((6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰 基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：将(E,Z)-N-丁基-4-((6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7- ((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚胺(来自步骤C的粗品)、硫酸钠(100mg)和(34mg，0.1mmol)在乙腈(4mL)中的溶液在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后，添加浓HCl(0.15mL)。将所得的混合物搅拌20分钟。将反应混合物减压浓缩，用EtOAc和水稀释。将混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用EtOAc/己烷(30％)的快速柱色谱法将残余物纯化，以得到2,2-二氟-4-((6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1mg，0.002mmol，12％产率)，LCMS ESI(+)(M+H)m/z 451，以及4-((6,7-二氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2mg，0.004mmol，6％产率)，LCMS ESI(+)(M+H)m/z469。
步骤E：4-((6,7-二氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)- 2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物261)的制备：向室温下的4-((6,7-二氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2mg，0.004mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(10mg，0.47mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。反应混合物直接通过使用EtOAc/己烷(60％)的制备型TLC纯化，以得到化合物261(0.6mg，0.001mmol，30％产率)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 471；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95-7.87(m,2H),6.95(d,1H),6.77(dd,1H),5.46(d,1H),3.66-3.58(m,2H),3.25(m,1H)。
实施例262
2,2-二氟-4-((6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇(化合物262)：与实施例261的步骤E中所述类似地制备。LCMS ESI(+)(M+H)m/z453；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91-7.88(m,2H),7.12(d,1H),7.03(d,1H),6.66(d,1H),6.46(d,1H),3.66-3.56(m,2H),3.26(br s,1H)。
实施例263
(S)-4-((1H-吲唑-4-基)氧基)-2,2-二氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H- 茚-1-醇(化合物263)：向0℃的2,2-二氟-4-(1H-吲唑-4-基氧基)-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-1-酮(43mg，0.1mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中添加三乙胺(55μL，0.39mmol)、甲酸(22μL，0.58mmol)和RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](20mg，0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过使用60％EtOAc/己烷(60％)的制备型TLC纯化，随后通过使用乙腈/水(20％至80％)的反相柱色谱法纯化，以得到化合物263(2.5mg，0.006mmol，6％产率)。手性HPLC保留时间：1.82分钟。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 435；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H),7.84(d,1H),7.48-7.42(m,2H),6.92(d,1H),6.86(d,1H),5.46(d,1H),3.68-3.59(m,2H),3.28(br s,1H)。
实施例264
(S)-2,2-二氟-4-((5-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二 氢-1H-茚-1-醇(化合物264)：与针对化合物263所述类似地制备。手性HPLC保留时间：1.78分钟。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 453；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.84(d,1H),7.13(t,1H),6.81(d,1H),6.86(d,1H),5.46(d,1H),3.68-3.69(m,2H),3.29(br s,1H)。
实施例265
3-((1-氨基-2-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄 腈的非对映体1(化合物265)
步骤A：N-(4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H- 茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺非对映体1：在环境温度下，在氮气下，向3-氟-5-[2-氟-1-氧代-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-苄腈(150mg，0.36mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(52mg，0.43mmol)在四氢呋喃(3.6mL)中的搅拌的混合物中逐滴添加乙醇钛(226μL，1.08mmol)。将反应混合物升温至60℃并搅拌过夜。在冷却至环境温度后添加水。通过过滤移出固体并用EtOAc洗涤。将滤液的有机相分离，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(10–20％EtOAc/己烷)将残余物纯化以得到所需的产物，该产物进一步通过C18反相快速色谱法(Biotage Isolera One单元，C18Flash，25+M珠子，10-95％CH3CN/水)纯化，以得到N-(4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的非对映体1(74mg，40％)。LCMS ESI(+)m/z521(M+H)。
步骤B：(S)-N-(4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二 氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺:在氮气下，在-78℃下，向搅拌的N-(4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的非对映体1(59mg，0.11mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中添加硼氢化钠(17mg，0.45mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟然后通过添加水猝灭。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法(5-50％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到作为两种非对映体的混合物的(S)-N-(4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(46mg，78％)。LCMS ESI(+)m/z 521(M+H)。
步骤C：3-((1-氨基-2-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)- 5-氟苄腈的非对映体1(化合物265)：在环境温度下，向来自实施例265步骤B的(S)-N-(4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(46mg，0.09mmol)的甲醇(0.6mL)溶液中添加在二氧杂环己烷(0.44mL，1.8mmol)中的4N HCl。将反应混合物搅拌30分钟然后减压蒸发。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法(10-30％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到作为主要产物的化合物265(33mg，90％)。LCMS ESI(+)m/z 419(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,1H),7.30–7.28(m,1H),7.19(br s,1H),7.10-7.06(m,1H),6.92(d,1H),5.44-5.26(m,1H),4.93(t,1H),3.40–3.24(m,2H),1.95(br s,2H)。
实施例266
(S)-2,2-二氟-4-((7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二 氢-1H-茚-1-醇(化合物266)：与化合物263类似地制备。手性HPLC保留时间：1.81分钟。LCMSESI(+)(M+H)m/z 453；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),7.83(d,1H),7.36(t,1H),6.81(d,1H),6.68(d,1H),5.47(d,1H),3.74-3.65(m,2H),3.28(br s,1H)。
实施例267
(S)-3-氰基-5-((2,2-二氟-1-羟基-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)吡啶1-氧化物(化合物267)：与化合物260类似地制备。通过使用40-90％EtOAc/己烷的二氧化硅快速色谱法进行纯化，以得到呈米黄色固体的化合物267(1.4mg，9％)。LCMSESI(-)(M-H)m/z 435；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),8.23(s,1H),8.03(d,1H),7.23(s,1H),7.13(d,1H),5.46(dd,1H),3.64-3.42(m,2H),3.25(d,1H)。
实施例268
3-((1-氨基-2-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄 腈的非对映体2(化合物268)
步骤A：N-(4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H- 茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的非对映体2：在氮气下，在环境温度下，向3-氟-5-[2-氟-1-氧代-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-苄腈(150mg，0.36mmol)和(R)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(65mg，0.54mmol)在甲苯(3.6mL)中的搅拌的混合物中逐滴添加乙醇钛(301μL，1.44mmol)。将反应混合物升温至60℃并搅拌过夜。在冷却至环境温度后，添加水。通过过滤移出固体并用EtOAc洗涤。将滤液的有机相分离，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(10–20％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到作为极性较低的非对映体的N-(4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的非对映体2(102mg，54％)。LCMS ESI(+)m/z 521(M+H)。
步骤B：3-((1-氨基-2-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)- 5-氟苄腈的非对映体2(化合物268)：在氮气下，在环境温度下，向搅拌的N-(4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的非对映体2(102mg，0.2mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中添加硼氢化钠(30mg，0.78mmol)。将反应混合物搅拌10分钟然后通过添加水猝灭。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶解在MeOH(1.3mL)中，并在环境温度下将在二氧杂环己烷(0.98mL，3.9mmol)中的4N HCl逐滴添加至反应混合物。将反应搅拌30分钟，然后减压蒸发。将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法(10-50％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到化合物268(15mg，18％)。LCMS ESI(+)m/z 419(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,1H),7.30–7.28(m,1H),7.22(br s,1H),7.12-7.08(m,1H),6.95(d,1H),5.25-5.12(m,1H),4.95(d,1H),3.52–3.46(m,1H),3.29-3.18(m,1H),1.73(br s,2H)。
实施例269
3-((2-氯-2-氟-7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄 腈(化合物269)：在氮气下，将三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(60μL，0.33mmol)添加至3-氟-5-(2-氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(来自步骤A，化合物231)(100mg，0.28mmol)和三乙胺(46μL，0.33mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的冰冷溶液中，然后搅拌1.5h。将呈固体的N-氯代琥珀酰亚胺(44mg，0.33mmol)一次性全部添加，并搅拌反应混合物直到通过LC-MS判断完成(1小时)。将反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将残余物在硅胶(10g SNAP Ultra，14CV，20–100％乙酸/己烷)上纯化，得到化合物269(54mg，0.14mmol，42％产率)。LC-MS ESI(+)m/z 398/400(M+NH4 +)；1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23–8.21(m,1H),7.35–7.32(m,1H),7.26–7.24(m,1H),7.23–7.21(m,1H),7.14–7.10(m,1H),3.97–3.78(m,2H),3.43(s,3H)。
实施例270
3-(((1S)-2-氯-2-氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5- 氟苄腈(化合物270)：以与化合物163的合成相似的方式制备。化合物270被分离为非对映体的不可分开的混合物。ESI(+)m/z 417/419(M+NH4 +)；1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95–7.91(m,1H),7.26–7.23(m,1H),7.14–7.13(m,1H),7.06–7.00(m,2H),5.80–5.78(m,0.5H),5.65–5.61(m,0.5H),3.81–3.55(m,3.5H),3.25(s,1.5H),3.24(s,1.5H)。
实施例271
3-氟-5-(((1S,2S)-2-氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基) 苄腈(化合物271)：从化合物231的制备步骤B分离为次要产物。LC-MS ESI(+)m/z 383(M+NH4 +)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,1H),7.23–7.21(m,1H),7.13–7.12(m,1H),7.05–7.00(m,2H),5.62–5.56(m,1H),5.44–5.29(m,1H),3.66(dd,1H),3.49–3.35(m,1H),3.20(s,3H),3.17–3.06(m,1H)。
实施例272
3-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-7-甲基亚磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(化合 物272)
步骤A：3-氟-5-(7-甲基亚磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈：将3-氯过苯甲酸(734mg，3.19mmol)添加至冰冷的3-氟-5-(7-甲基硫基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(1000mg，3.19mmol)(实施例163)的二氯甲烷(30mL)溶液中。5分钟后，将反应混合物用DCM稀释并用两份饱和NaHCO3/Na2S2O3水溶液混合物、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到为米黄色固体的3-氟-5-(7-甲基亚磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(1030mg，3.13mmol，98％产率)。(ES-API-pos)[M+H]＝330。
步骤B：(E,Z)-3-氟-5-[1-(3-甲氧基丙基亚氨基)-7-甲基亚磺酰基-茚满-4-基] 氧基-苄腈：将特戊酸(64mg，0.63mmol)添加至3-氟-5-(7-甲基亚磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(1030mg，3.13mmol)和3-甲氧基丙基胺(1.6mL，15.6mmol)在甲苯(30mL)和环己烷(20mL)中的悬浮液中。将混合物用连接的Dean-Stark分水器时回流加热。5小时后，将反应混合物蒸发且残余物原样使用。
步骤C：3-(2,2-二氟-7-甲基亚磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈：将1-氯甲基-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(2769mg，7.82mmol)添加至粗(E,Z)-3-氟-5-[1-(3-甲氧基丙基亚氨基)-7-甲基亚磺酰基-茚满-4-基]氧基-苄腈(1252mg，3.13mmol)在乙腈(50mL)中的混合物中。将反应混合物在70℃下搅拌。1h后，将冷却的反应混合物用1M HCl(9.38mL，9.38mmol)处理，搅拌15分钟，并蒸发。使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 50g SNAP柱上层析(采用30％到100％EtOAc:己烷梯度)，以得到3-(2,2-二氟-7-甲基亚磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈(430mg，1.18mmol，38％产率)。(ES-API-pos)[M+H]＝366。
步骤D：3-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-7-甲基亚磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈 (化合物272)：将RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](5.2mg，0.01mmol)添加至氮气冲洗的3-(2,2-二氟-7-甲基亚磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈(108mg，0.27mmol)、甲酸(0.04mL，1.09mmol)和三乙胺(0.1mL，0.68mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冰冷溶液中。将烧瓶密封并保持在4℃冰箱中过夜。将反应混合物蒸发，并将残余物在Biotage 10g ultra SNAP柱上层析(采用60％到100％EtOAc:己烷梯度)，以得到化合物272(85mg，0.23mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84-7.80(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.10(d,1H),7.08-7.06(m,1H),7.00-6.96(m,1H),5.40(d,1H),4.48-4.36(m,1H),3.49-3.27(m,2H),2.93(s,3H)。(ES-API-pos)[M+1]＝368。
实施例273
3-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-7-(三氟甲基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(化合物 273)
步骤A：7-碘-4-甲氧基-茚满-1-酮：将1-氯甲基-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(1970mg，5.6mmol)添加至冰冷的碘(1721mg，6.8mmol)的乙腈(100mL)溶液中。将所得的溶液在0℃下搅拌数分钟，然后添加4-甲氧基茚满酮(1000mg，6.17mmol)。将所得的混合物在环境温度下搅拌。3小时后，将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc与稀硫代硫酸钠水溶液之间分配。将EtOAc用饱和硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到7-碘-4-甲氧基-茚满-1-酮(1310mg，4.6mmol，74％产率)。(ES-API-pos)[M+H]＝289。
步骤B：4-羟基-7-碘-茚满-1-酮：将三甲基氯化铵(1260mg，13.2mmol)添加至氯化铝(3638mg，27.3mmol)在DCM(10mL)中的冰冷悬浮液中。将该黄色悬浮液在冰中搅拌。在3小时缓慢升温至室温后，将所得的液体添加至7-碘-4-甲氧基-茚满-1-酮(1310mg，4.55mmol)的DCM(40mL)溶液中。反应混合物变成深棕色。将烧瓶在50℃下加热过夜。将混合物在搅拌下移液至40mL 1M HCl中。将棕褐色悬浮液用两份EtOAc萃取。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到4-羟基-7-碘-茚满-1-酮(1260mg，4.6mmol，定量产率)。(ES-API-neg)[M-H]＝273。
步骤C：7-碘茚满-1,4-二醇：将硼氢化钠(345mg，9.1mmol)添加至冰冷的4-羟基-7-碘-茚满-1-酮(1250mg，4.6mmol)的甲醇(100mL)溶液中。添加额外的硼氢化钠直到LC/MS显示完全还原。将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc与稀HCl之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4过滤，过滤并蒸发，以得到7-碘茚满-1,4-二醇(1230mg，4.5mmol，98％产率)。(ES-API-neg)[M-H]＝275,311。
步骤D：3-氟-5-(1-羟基-7-碘-茚满-4-基)氧基-苄腈：将碳酸钾(300mg，2.2mmol)添加至含有7-碘茚满-1,4-二醇(200mg，0.72mmol)和3,5-二氟苄腈(151mg，1.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液的小瓶中。将密封的小瓶在110℃下加热过夜。将冷却的反应混合物用稀释的NaCl处理并用两份EtOAc萃取。将EtOAc用两份盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 25g SNAP柱上层析(采用10％到60％EtOAc:己烷)，以得到3-氟-5-(1-羟基-7-碘-茚满-4-基)氧基-苄腈(180mg，0.46mmol，63％产率)。(ES-API-pos)[M+H]＝378。
步骤E：3-氟-5-(7-碘-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈：将戴斯-马丁氧化剂(192mg，0.45mmol)添加至3-氟-5-(1-羟基-7-碘-茚满-4-基)氧基-苄腈(180mg，0.46mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。15分钟后，将反应混合物蒸发并使残余物在EtOAc和硫代硫酸钠水溶液以及饱和NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到呈无色膜的3-氟-5-(7-碘-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(170mg，0.43mmol，95％产率)。(ES-API-pos)[M+H]＝394。
步骤F：(E,Z)-3-氟-5-[7-碘-1-(3-甲氧基丙基亚氨基)茚满-4-基]氧基-苄腈：将特戊酸(8.83mg，0.090mmol)添加至3-氟-5-(7-碘-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(170mg，0.430mmol)和3-甲氧基丙基胺(0.22mL，2.16mmol)在甲苯(10mL)和环己烷(5mL)中的悬浮液中。将混合物用连接的Dean-Stark分水器回流加热。将反应混合物蒸发并将残余物原样用于下一步。
步骤G：3-(2,2-二氟-7-碘-1-氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈：将1-氯甲基-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(381mg，1.1mmol)的乙腈(5mL)溶液用硫酸钠(122mg，0.86mmol)处理并加热至70℃。向其中逐滴添加粗(E,Z)-3-氟-5-[7-碘-1-(3-甲氧基丙基亚氨基)茚满-4-基]氧基-苄腈(200mg，0.43mmol)的乙腈(5mL)溶液。1小时后，将冷却的反应混合物用1M HCl(1.29mL，1.29mmol)处理并在环境温度下搅拌10分钟。将反应混合物浓缩并使残余物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 25g ultra SNAP柱上层析(采用5％到50％EtOAc:DCM)，以得到3-(2,2-二氟-7-碘-1-氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈(73mg，0.17mmol，39％产率)。(ES-API-pos)[M+H]＝430。
步骤H：3-[2,2-二氟-1-氧代-7-(三氟甲基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈：将2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯(0.089mL，0.7mmol)添加至含有在DMF(3mL)中的3-(2,2-二氟-7-碘-1-氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈(60mg，0.14mmol)和碘化酮(I)(53mg，0.28mmol)的小瓶(装配有氮气填充的球囊)中。将密封的小瓶在100℃下加热4小时。使反应混合物在EtOAc和稀NaCl水溶液中分配。将EtOAc用两份盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在Biotage 10g ultra SNAP柱上层析(采用5％到50％EtOAc:己烷)，以得到3-[2,2-二氟-1-氧代-7-(三氟甲基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(29mg，0.078mmol，56％产率)。(ES-API-pos)[M+H]＝372。
步骤I：3-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-7-(三氟甲基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(化 合物273)：将RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1.5mg，0.0082mmol)添加至氮气冲洗的3-[2,2-二氟-1-氧代-7-(三氟甲基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(29mg，0.078mmol)、甲酸(0.0117mL，0.31mmol)和三乙胺(0.027mL，0.195mmol)在二氯甲烷(2mL)中的冰冷溶液中。将烧瓶密封并保持在4℃冰箱中过夜。将反应混合物蒸发，并将残余物在Biotage 10gultra SNAP柱上层析(采用5％到60％EtOAc:己烷梯度)，以得到通过手性HPLC分析确定e.e.为98％的化合物273(25mg，0.066mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(d,1H),7.21-7.18(m,1H),7.11-7.09(m,1H),7.03-6.97(m,2H),5.29(d,1H),3.51-3.28(m,2H),2.76(br s,1H)。m/z(ES-API-neg)[M+甲酸根-H]＝418。
实施例274和275
3-(((1S)-2,2-二氟-7-(S-(氟甲基)亚砜亚胺基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)-5-氟苄腈的异构体1(化合物274)和3-(((1S)-2,2-二氟-7-(S-(氟甲基)亚砜亚 胺基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈的异构体2(化合物275)
步骤A：(N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)- λ4-硫亚基)氰胺的制备：根据实施例272和59类似地制备3-氟-5-((7-((氟甲基)硫基)-1- 氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈。用双[铑(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)](14.3mg，0.019mmol)处理3-氟-5-((7-((氟甲基)硫基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(620mg，1.87mmol)、双(叔丁基羰基氧基)碘苯(1140mg，2.8mmol)、氧化镁(302mg，7.48mmol)和氰胺(157mg，3.74mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。将容器密封，并在25℃下搅拌3h。将反应混合物通过Celite过滤，浓缩，并无需进一步纯化而使用。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 372。
步骤B：N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基) (氧代)-λ6-硫亚基)氰胺的制备：用高碘酸钠(1.19g，5.58mmol)处理(N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)-λ4-硫亚基)氰胺(691mg，1.87mmol)和氯化钌(III)(9.7mg，0.047mmol)在水(18.6mL)、四氯化碳(18.6mL)和乙腈(18.6mL)的混合物中的溶液，并在25℃下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温并通过添加20mL饱和Na2S2O3溶液猝灭。将混合物搅拌10分钟，随后倒入40mL的水中，并用3x 30mL EtOAc萃取。将合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用10-55％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(630mg，87％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 388。
步骤C：N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基) (氧代)-λ6-硫亚基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备：用三氟乙酸酐(0.10mL，0.73mmol)处理在25℃下的N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(94mg，0.24mmol)的二氯甲烷(4.9mL)溶液，并搅拌过夜。通过减压浓缩去除挥发物，并且所得固体在高真空下干燥1小时后无需进一步纯化而使用。LCMS ESI(-)(M-H)m/z 457。
步骤D：(E,Z)-3-氟-5-((7-(S-(氟甲基)亚砜亚胺基)-1-((3-甲氧基丙基)亚氨 基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈的制备：用3-甲氧基丙-1-胺(74μL，0.72mmol)处理N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)-2,2,2-三氟乙酰胺(110mg，0.24mmol)和2,2-二甲基丙酸(4.9mg，0.048mmol)在甲苯(2.4mL)和环己烷(2.4mL)的混合物中的溶液。反应容器配备有Hickman蒸馏器和回流冷凝器，并在104℃下加热2.5h。通过取反应混合物的等份并将其添加至含过量NaBH4的MeOH溶液中来实现LCMS分析。LCMS指示经由亚胺还原的胺的形成。一旦完成，通过减压浓缩去除挥发物。残余物无需进一步纯化而使用。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 436。
步骤E：3-((2,2-二氟-7-(S-(氟甲基)亚砜亚胺基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)-5-氟苄腈的制备：用1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二铵双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(213mg，0.60mmol)处理(E,Z)-3-氟-5-((7-(S-(氟甲基)亚砜亚胺基)-1-((3-甲氧基丙基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(104mg，0.24mmol)和硫酸钠(85mg，0.60mmol)在乙腈(2.4mL)中的溶液，并在70℃下搅拌2h。用1mL的10％HCl水溶液处理反应混合物，并搅拌20分钟。将反应混合物倒入30mL的水中，并用3x20mLEtOAc萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用20-65％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到呈米黄色固体的3-((2,2-二氟-7-(S-(氟甲基)亚砜亚胺基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(21mg，21％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 399。
步骤F：3-(((1S)-2,2-二氟-7-(S-(氟甲基)亚砜亚胺基)-1-羟基-2,3-二氢-1H- 茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈的制备：将3-((2,2-二氟-7-(S-(氟甲基)亚砜亚胺基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(20.5mg，0.052mmol)的二氯甲烷(2.1mL)溶液冷却至0℃，并用氮气冲洗5分钟。在此期间，顺序地添加甲酸(5.8μL，0.15mmol)和三乙胺(14.3μL，0.10mmol)。一旦冲洗完成，在连续的氮气流下将RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1.0mg，3mol％)添加至反应混合物中。将反应容器密封，并在4℃下保存过夜。将反应混合物倒入10mL的饱和NaHCO3水溶液中，并用3x15mL CH2Cl2萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用10-55％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到两种异构体。
异构体1(化合物274)的数据：3.7mg(18％产率)；HPLC保留时间(长方法)＝4.28min；LCMS ESI(+)(M+H)m/z 401；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,1H),7.28-7.25(m,1H),7.17-7.15(m,1H),7.06(dt,1H),7.00(d,1H),5.62-5.56(m,1H),5.37(dd,1H),5.24(dd,1H),4.26(d,1H),3.57-3.34(m,2H),3.20(br d,1H)。
异构体2(化合物275)的数据：8.4mg(41％产率)；HPLC保留时间(长方法)＝4.39min；LCMS ESI(+)(M+H)m/z 401；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,1H),7.28-7.25(m,1H),7.18-7.16(m,1H),7.06(dt,1H),7.01(d,1H),5.42(dd,1H),5.27(dd,1H),5.15(dd,1H),5.04-5.02(m,1H),3.62-3.38(m,2H),3.33(br s,1H)。
实施例276和277
N-(((2R,3S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟 甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺的异构体1(化合物276)和N-(((2R,3S)-7-(3-氰基-5-氟苯 氧基)-2-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺的异构体2 (化合物277)
步骤A：N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲 基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺的制备：用(171mg，0.27mmol)处理N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(103mg，0.27mmol)的乙腈(3.0mL)的溶液，并加热至84℃持续3小时。添加另一份(171mg，0.27mmol)，并将反应混合物额外加热3小时。将反应混合物倒入40mL的水中并用3x 15mL EtOAc萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过二氧化硅色谱法(使用20-55％EtOAc/己烷)纯化，以得到N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(51mg，47％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 406。
步骤B：N-(((2R,3S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)(氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺的制备：将N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(50.6mg，0.125mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液冷却至0℃，并用氮气冲洗5分钟。在此期间顺序添加甲酸(14.1μL，0.375mmol)和三乙胺(34.6μL，0.250mmol)。一旦冲洗完成，在连续的氮气流下添加RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](2.4mg，3mol％)。将反应容器密封，并在4℃下保持过夜。将反应混合物倒入10mL的饱和NaHCO3水溶液中，并用3x15mL CH2Cl2萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过使用15-55％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法(25g Biotage Ultra)纯化，以得到两种异构体。
异构体1(化合物276)的数据：5.8mg(11％产率)；HPLC保留时间(长方法)＝4.46min；LCMS ESI(+)(M+H)m/z 408；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,1H),7.30(ddd,1H),7.21-7.19(m,1H),7.09(dt,1H),6.99(d,1H),5.92(dd,1H),5.76-5.69(m,1H),5.65(dd,1H),5.55-5.37(m,1H),3.43-3.18(m,2H),3.22(dd,1H)。
异构体2(化合物277)的数据：7.8mg(15％产率)；HPLC保留时间(长方法)＝4.58min；LCMS ESI(+)(M+H)m/z 408；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,1H),7.31(ddd,1H),7.24-7.22(m,1H),7.11(dt,1H),7.00(d,1H),6.27(dd,1H),5.75-5.69(m,1H),5.55(dd,1H),5.56-5.39(m,1H),3.45-3.22(m,2H),3.12(t,1H)。
实施例278
(顺式-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-羟基-4-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H- 茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物278)
步骤A：3-溴-4-(3-溴-5-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1, 2'-[1,3]二氧戊环]的制备：用3-溴-5-氟苯酚替代4-氟苯酚，根据实施例212步骤A-B类似地制备二芳醚起始材料4-(3-溴-5-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]。将4'-(3-溴-5-氟-苯氧基)-7'-(三氟甲基磺酰基)螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](930mg，1.87mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(399mg，2.24mmol)在四氯化碳(12.5mL)中的溶液用氮气冲洗5分钟，并用过氧化苯甲酰(91mg，0.37mmol)处理。反应容器装有回流冷凝器。将该冷凝器用氮气冲洗5分钟。然后将容器密封，置于氮气氛下并在88℃下搅拌1天。添加另一份过氧化苯甲酰(91mg，0.37mmol)并将反应额外加热一天。将反应混合物倒入10mL的1M NaOH中，并用3x20mL CH2Cl2萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(20-70％CH2Cl2/己烷)进行纯化，以得到3-溴-4-(3-溴-5-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](448mg，42％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z:575,577,579。
步骤B：3-叠氮基-4-(3-溴-5-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺 [茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]的制备：在25℃下用叠氮化钠(50.6mg，0.78mmol)处理3-溴-4-(3-溴-5-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](448mg，0.78mmol)的DMF(4.0mL)溶液，并在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入40mL的水中，并用3x15mL Et2O萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。残余物无需进一步纯化而使用。LCMS ESI(+)(M-N2+H)m/z:510,512。
步骤C：4-(3-溴-5-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1, 3]二氧戊环]-3-胺的制备：在25℃下用三甲基膦溶液(在THF中约1.0M，1.5mL，1.5mmol)处理3-叠氮基-4-(3-溴-5-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](675mg，1.25mmol)在四氢呋喃(6.0mL)和水(0.4mL)的混合物中的溶液，并搅拌30分钟。在此期间观察到气体逸出。将反应混合物加热至60℃持续2h。通过减压浓缩去除挥发物。将所得残余物在高真空下干燥过夜。通过二氧化硅色谱法(使用1-9％MeOH/CH2Cl2+1％NH4OH)进行纯化，以得到4-(3-溴-5-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-3-胺(630mg，98％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z:512,514。
步骤D：(4-(3-溴-5-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'- [1,3]二氧戊环]-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在25℃下用焦碳酸二叔丁酯(30.5mg，0.14mmol)处理4-(3-溴-5-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-3-胺(65mg，0.13mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液，并搅拌过夜。通过减压浓缩去除挥发物。产物残余物无需进一步纯化而使用。LCMS ESI(-)(M-H)m/z:610,612。
步骤E：(7-(3-溴-5-氟苯氧基)-3-氧代-4-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H- 茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在压力管中，将(4-(3-溴-5-氟苯氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.13mmol)的样品溶解在乙酸(1.0mL)、四氢呋喃(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物中。将反应混合物密封，并加热至80℃持续14小时。LCMS分析指示相对干净的反应，其中所需产物的形成、未反应的起始材料和相应的Boc脱保护的物质占优势。通过减压浓缩去除挥发物。将剩余的残余物倒入20mL的饱和NaHCO3中，并用3x15mL EtOAc萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物溶解在3mL的CH2Cl2中，并用焦碳酸二叔丁酯(13.8mg，0.063mmol)处理。将混合物搅拌过夜。通过减压浓缩去除挥发物。通过二氧化硅色谱法(使用5-35％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到(7-(3-溴-5-氟苯氧基)-3-氧代-4-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，70％)。LCMS ESI(-)(M-H)m/z:566,568。
步骤F：(顺式-7-(3-溴-5-氟苯氧基)-3-羟基-4-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：用硼氢化钠(3.3mg，0.088mmol)处理在25℃下的(7-(3-溴-5-氟苯氧基)-3-氧代-4-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.088mmol)的甲醇(2.0mL)溶液，并在25℃下搅拌1小时。通过添加0.5mL的饱和NH4Cl水溶液将反应混合物猝灭，并搅拌5分钟。通过减压浓缩去除挥发物。将反应混合物倒入10mL的水中，并用3x10mL EtOAc萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用10-35％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到呈透明固体膜的(顺式-7-(3-溴-5-氟苯氧基)-3-羟基-4-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，50％)。LCMS ESI(-)(M-H)m/z:568,570。
步骤G：(顺式-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-羟基-4-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二 氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物278)的制备：将(顺式-7-(3-溴-5-氟苯氧基)-3-羟基-4-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(20.5mg，0.036mmol)和氰化锌(4.6mg，0.04mmol)在DMF(0.36mL)中的溶液用氮气冲洗3分钟。然后在连续的氮气流下顺序地用二氯[1；1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(2.9mg，10mol％)和锌粉(2.8mg，0.043mmol)处理反应混合物。将容器密封，并加热至110℃持续4小时。将反应混合物倒入30mL的水中，并用3x10mL Et2O萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用5-30％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到呈白色固体的化合物278(13.4mg，72％)。LCMS ESI(-)(M+Cl-)m/z:551,553；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,1H),7.27-7.23(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.07(dt,1H),7.02(d,1H),5.54(dd,1H),5.49-5.41(m,1H),5.12(br d,1H),3.33(br s,1H),2.73-2.64(m,1H),2.22(d,1H),1.35(s,9H)。
实施例279
3-((顺式-3-氨基-1-羟基-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)-5-氟苄腈(化合物279)：用三氟乙酸(0.5mL)处理在25℃下的(顺式-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-羟基-4-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(10.5mg，0.020mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，并在25℃下搅拌1小时。通过减压浓缩去除挥发物。将反应混合物倒入10mL的饱和NaHCO3水溶液中，并用3x10mL在CHCl3中的30％异丙醇萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，以得到化合物279(6.5mg，77％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 417；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.31(ddd,1H),7.26-7.24(m,1H),7.16(dt,1H),6.94(d,1H),5.53(d,1H),4.59(d,1H),2.69-2.61(m,1H),2.35-1.95(m,4H)。
实施例280和281
4-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-亚甲基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合 物280)和(1R,3S)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-(羟甲基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇(化合物281)
步骤A：3,7-二溴-4-氟-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]的制备：用N-溴代琥珀酰亚胺(1.99g，11.2mmol)处理7'-溴-4'-氟-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](2.55g，9.34mmol)和AIBN(23mg，0.14mmol)在四氯化碳(65mL)中的溶液。将所得混合物用氮气冲洗5分钟。将反应容器密封，并加热至80℃持续3小时。将反应混合物倒入50mL的水中，并用3x30mL CH2Cl2萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。产物无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(dd,1H),6.98(dt,1H),5.41(dd,1H),4.47-4.33(m,2H),4.19-4.08(m,2H),2.91-2.88(dd,1H),2.76(dd,1H)。
步骤B：7-溴-4-氟-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲腈的制备：用氰化钠(501mg，10.2mmol)处理3,7-二溴-4-氟-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环](3.27g，9.3mmol)的DMF(9.3mL)溶液，并在60℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入150mL的水中，并用3x 50mL Et2O萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用10-40％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到7-溴-4-氟-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲腈(750mg，27％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z:298,300。
步骤C：4-溴-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸的制备：用浓HCl水溶液(1.9mL)处理7-溴-4-氟-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲腈(166mg，0.56mmol)的1,4-二氧杂环己烷(2.5mL)溶液，并在105℃下搅拌1小时。通过减压浓缩去除挥发物。将剩余的反应混合物倒入20mL的水中，并用3x15mL EtOAc萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。产物无需进一步纯化而使用。LCMS ESI(+)(M+H)m/z:273,275。
步骤D：顺式-7-溴-4-氟-3-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的制备：用硼烷二甲基硫醚复合物(504μL，5.3mmol)处理4-溴-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸(581mg，2.1mmol)的四氢呋喃(10.6mL)溶液。将所得混合物在70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却，并添加另一份硼烷二甲基硫醚复合物(504μL，5.3mmol)。将反应混合物加热至80℃持续2小时。冷却至室温后，通过小心逐滴地添加水将反应混合物猝灭。一旦泡腾停止，将反应混合物倒入20mL的饱和NaHCO3水溶液中，并用4x10mL在CHCl3中的30％异丙醇萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用15-80％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到顺式-7-溴-4-氟-3-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(210mg，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(dd,1H),6.87(dt,1H),5.13-5.06(m,1H),4.00(dd,1H),3.91-3.83(m,1H),3.81(dd,1H),3.66-3.60(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.60(ddd,1H),2.00(d,1H)。
步骤E：顺式-4-氟-3-(羟甲基)-7-(甲基硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的制备：将顺式-7-溴-4-氟-3-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(195mg，0.75mmol)和二醋酸钯(5.0mg，0.022mmol)以及(R)-Josiphos(12.3mg，0.022mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2.0mL)中的溶液用氮气冲洗3分钟。然后在连续的氮气流下用甲硫醇钠(78.5mg，1.12mmol)处理反应混合物。将容器密封，并经2天加热至110℃。将反应混合物倒入20mL的水中，并用3x10mL在CHCl3中的30％异丙醇萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用20-60％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到顺式-4-氟-3-(羟甲基)-7-(甲基硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(31mg，18％)。LCMS ESI(+)(M+Na)m/z251。
步骤F：顺式-4-氟-3-(羟甲基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的制备：用3-氯过苯甲酸(82mg，0.33mmol)处理在25℃下的顺式-4-氟-3-(羟甲基)-7-(甲基硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(31mg，0.13mmol)的二氯甲烷(2.7mL)溶液，并在25℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入10mL的1MNaOH水溶液中，并用3x10mL在CHCl3中的30％异丙醇萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用40-100％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到顺式-4-氟-3-(羟甲基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(23mg，66％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z:261。
步骤G：4-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-亚甲基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇 (化合物280)和顺式-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-(羟甲基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二 氢-1H-茚-1-醇(化合物281)的制备：用碳酸氢铯(21mg，0.11mmol)处理顺式-4-氟-3-(羟甲基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(23mg，0.089mmol)和3-氯-5-氟苯酚(13mg，0.089mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.9mL)中的溶液，并在145℃下搅拌4小时。将反应混合物倒入30mL的水中，并用3x10mL Et2O萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用30-100％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到呈白色固体的化合物280(1.3mg，4％)和呈薄膜的化合物281(3.2mg，9％)。
4-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-亚甲基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合 物280)的数据：LCMS ESI(+)(M+H)m/z:369,371；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,1H),6.98(ddd,1H),6.91(d,1H),6.91-6.89(m,1H),6.74(dt,1H),5.97(t,1H),5.68(dt,1H),5.41(t,1H),3.75(d,1H),3.26-3.17(m,1H),3.20(s,3H),2.91-2.84(m,1H)。
顺式-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-(羟甲基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H- 茚-1-醇(化合物281)的数据：LCMS ESI(+)(M+H)m/z:387,389；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,1H),6.95(ddd,1H),6.92(d,1H),6.88-6.85(m,1H),6.70(dt,1H),5.65(d,1H),4.24-4.06(br m,1H),4.08(dd,1H),3.88(dd,1H),3.64-3.59(m,1H),3.26(s,3H),2.69(ddd,1H),2.66-2.48(br m,1H),2.12(d,1H)。
实施例282和283
N-(((R)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)(氧 代)-λ6-硫亚基)氰胺的异构体1(化合物282)和N-(((R)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-羟基- 2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺的异构体2(化合物283)：将N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(85mg，0.22mmol)的二氯甲烷(2.2mL)溶液冷却至0℃，并用氮气冲洗5分钟。在此期间顺序添加甲酸(25μL，0.66mmol)和三乙胺(31μL，0.44mmol)。一旦冲洗完成，在连续的氮气流下添加RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](4.2mg，3mol％)。将反应容器密封，并在4℃下保存过夜。将反应混合物倒入10mL的饱和NaHCO3水溶液中，并用3x15mL CH2Cl2萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用10-45％EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，以得到两种异构体。
异构体1(化合物282)的数据：17.9mg(21％)；HPLC保留时间(长方法)＝4.75min；LCMS ESI(+)(M+H)m/z 390；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.27(ddd,1H),7.20-7.18(m,1H),7.08(dt,1H),7.00(d,1H),5.98(dd,1H),5.80-5.75(m,1H),5.49(dd,1H),3.17(dt,1H),2.94(ddd,1H),2.86(d,1H),2.62-2.51(m,1H),2.29-2.20(m,1H)。
异构体2(化合物283)的数据：14mg(16％)；HPLC保留时间(长方法)＝4.69min；LCMS ESI(+)(M+H)m/z 390；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(d,1H),7.27(ddd,1H),7.19-7.16(m,1H),7.06(dt,1H),6.98(d,1H),5.85-5.79(m,1H),5.72(dd,1H),5.61(dd,1H),3.15(ddd,1H),2.97(d,1H),2.89(ddd,1H),2.62-2.52(m,1H),2.27-2.18(m,1H)。
实施例284
N-(((S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟 甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)甲烷磺酰胺(化合物284)
步骤A：N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)- λ4-硫亚基)甲烷磺酰胺的制备：根据实施例272和59类似地制备3-氟-5-((7-((氟甲基)硫 基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈。用双[铑(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)](12mg，5mol％)处理3-氟-5-((7-((氟甲基)硫基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(106mg，0.32mmol)、双(叔丁基羰基氧基)碘苯(196mg，0.48mmol)、氧化镁(52mg，1.28mmol)和甲烷磺酰胺(61mg，0.64mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液。将容器密封，并在25℃下搅拌过夜。将反应混合物通过Celite过滤，浓缩，并且无需进一步纯化而使用。LCMSESI(+)(M+H)m/z 425。
步骤B：N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基) (氧代)-λ6-硫亚基)甲烷磺酰胺的制备：用高碘酸钠(257mg，1.2mmol)处理N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)-λ4-硫亚基)甲烷磺酰胺(170mg，0.4mmol)和氯化钌(III)(2.1mg，0.01mmol)在水(2.0mL)、四氯化碳(2.0mL)和乙腈(2.0mL)的混合物中的溶液，并在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并通过添加10mL的饱和Na2S2O3溶液猝灭。将混合物搅拌10分钟，随后倒入20mL的水中，并用3x20mL CH2Cl2萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用20-65％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)甲烷磺酰胺(110mg，62％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 441。
步骤C：(E,Z)-N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-((3-甲氧基丙基)亚氨基)-2,3-二 氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)甲烷磺酰胺的制备：除了使用1.5当量的3-甲氧基丙基胺外，如实施例274的步骤D所述类似地进行。通过取反应混合物的等份并将其添加至含过量NaBH4的MeOH溶液中来实现LCMS分析。LCMS指示经由亚胺还原的胺的形成。LCMSESI(+)(M+H)m/z 514。
步骤D：N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基) (氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)甲烷磺酰胺的制备：如实施例274的步骤E所述类似地进行。通过二氧化硅色谱法(使用25-55％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)甲烷磺酰胺(54mg，47％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 477。
步骤E：N-(((S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)(氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)甲烷磺酰胺(化合物284)的制备：如实施例274的步骤F所述类似地进行。通过二氧化硅色谱法(使用20-55％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到呈薄膜的化合物284(24mg，44％)。HPLC保留时间(长方法)＝4.82min；LCMS ESI(+)(M+H)m/z 479；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,1H),7.30(ddd,1H),7.22-7.19(m,1H),7.10(dt,1H),7.01(d,1H),5.97(dd,1H),5.70(dd,1H),5.60(dd,1H),3.68(d,1H),3.61-3.39(m,2H),3.23(s,3H)。
实施例285和286
N-(((S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟 甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺的异构体1(化合物285)和N-(((S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧 基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺的异构体 2(化合物286)
N-(((S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氟 甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺的制备：在根据实施例275步骤B的纯化过程中分离少量的两种异构体。
异构体1(化合物285)的数据：1.1mg(2％产率)；HPLC保留时间(长方法)＝4.91min；LCMS ESI(+)(M+H)m/z 426；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,1H),7.34(ddd,1H),7.25-7.22(m,1H),7.12(dt,1H),7.01(d,1H),5.75(dd,1H),5.71-5.65(m,1H),5.61(dd,1H),3.64-3.45(m,2H),3.14(dd,1H)。
异构体2(化合物286)的数据：1.0mg(2％产率)；HPLC保留时间(长方法)＝4.89min；LCMS ESI(+)(M+H)m/z 426；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,1H),7.34(ddd,1H),7.26-7.24(m,1H),7.14(dt,1H),7.02(d,1H),6.02(dd,1H),5.65-5.59(m,1H),5.54(dd,1H),3.66-3.48(m,2H),3.30(dd,1H)。
实施例287
3-氟-5-[(1R)-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-苄腈(化合物287)：如实施例163所述类似地制备，在步骤D中用3-氟-5-((7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈替代3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈。LCMS ESI(-)m/z 392(M+HCO2 -)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(d,1H),7.19-7.16(m,1H),7.09-7.07(m,1H),7.01-6.96(m,2H),5.71-5.67(m,1H),3.64(d,1H),3.21(s,3H),3.12-3.02(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.27-2.18(m,1H)。
实施例288
3-[(1R)-3,3-二氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(化合物 288)
步骤A：[(1R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯：向搅拌的3-氟-5-[(1R)-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-苄腈(1.05g，3.0mmol)的DCM(29mL)溶液中添加4-(二甲基氨基)吡啶(0.369g，3.0mmol)和三乙胺(0.84mL，6.1mmol)。在氮气下，在0℃下逐滴添加乙酰氯(0.43mL，6.1mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌2小时。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(20-50％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到[(1R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(0.72g，61％)。LCMS ESI(-)m/z 434(M+HCO2 -)。
步骤B：[(1R,3R)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙 酸酯：向搅拌的[(1R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(720mg，1.85mmol)的四氯化碳(18mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(362mg，2.0mmol)和2,2'-偶氮二异丁腈(3mg，0.02mmol)。将反应混合物在80℃下加热2小时。冷却后，将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(10-40％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到[(1R,3R)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(514mg，59％)和(1R,3R)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯与[(1R,3S)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(360mg，41％)的1:2混合物。LCMS ESI(-)m/z:512,514(M+HCO2 -)。
步骤C：[(1R,3S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基] 乙酸酯：向[(1R,3R)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(423mg，0.9mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加碳酸银(374mg，1.35mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，并通过Celite过滤。将滤液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。粗产物无需进一步纯化而用于下一步。LCMS ESI(-)m/z 450(M+HCO2 -)。
步骤D：[(1R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-3-氧代-茚满-1-基]乙酸 酯：向搅拌的[(1R,3S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(366mg，0.9mmol)的DCM(9mL)溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(574mg，1.35mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。使反应混合物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(10-50％EtOAc/己烷)将粗产物纯化，以得到[(1R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-3-氧代-茚满-1-基]乙酸酯(320mg，88％)。LCMS ESI(-)m/z 402(M-H)。
步骤E：[(1R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3,3-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙 酸酯：在氮气下，向含有[(1R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-3-氧代-茚满-1-基]乙酸酯(109mg，0.27mmol)和DCM(1.2mL)的塑料管中添加4-(叔丁基)-2,6-二甲基苯基三氟化硫(115mg，0.46mmol)。添加氟化氢吡啶(70％，0.02mL，0.27mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌4小时。减压去除溶剂。将残余物在EtOAc中溶解，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(10-50％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到[(1R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3,3-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(97mg，84％)。LCMS ESI(+)m/z 426(M+H)。
步骤F：[(1R)-3,3-二氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(化 合物288)：在氮气下，在0℃下，向搅拌的[(1R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3,3-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(97mg，0.23mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中添加0.5N LiOH溶液(0.68mL，0.34mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。随后使反应在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(30-70％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到化合物288(75mg，86％)。LCMS ESI(-)m/z428(M+HCO2 -)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(d,1H),7.29-7.23(m,1H),7.19(brs,1H),7.15-7.08(m,1H),7.02(d,1H),5.78-5.70(m,1H),3.89(d,1H),3.23(s,3H),3.17-3.02(m,1H),2.80-2.64(m,1H)。
实施例289
3-[(1S,2S,3R)-2,3-二氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈 (化合物289)
步骤A：[(1S,2R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙 酸酯：向搅拌的3-氟-5-[(1S,2R)-2-氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-苄腈(2.00g，5.47mmol)的DCM(27mL)溶液中添加4-(二甲基氨基)吡啶(0.2g，1.64mmol)和三乙胺(1.53mL，10.9mmol)。在氮气下，在0℃下逐滴添加乙酸酐(1.00mL，10.9mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(20-40％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到[(1S,2R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(1.95g，87％)。LCMS ESI(+)m/z 408(M+H)。
步骤B：[(1S,2S,3S)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-7-甲基磺酰基-茚满- 1-基]乙酸酯和[(1S,2S,3R)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-7-甲基磺酰基-茚满- 1-基]乙酸酯：向搅拌的[(1S,2R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(1.95g，4.79mmol)的1,2-二氯乙烷(24mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.94g，5.27mmol)和2,2'-偶氮二异丁腈(8mg，0.05mmol)。将反应混合物在80℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(20-30％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到[(1S,2S,3S)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(1.52g，65％)。LCMS ESI(+)m/z 486,488(M+H)。用30-50％EtOAc/己烷进一步洗脱，得到更高极性的产物[(1S,2S,3R)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(0.583g，25％)。LCMS ESI(+)m/z 486,488(M+H)。
步骤C：[(1S,2R,3S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚 满-1-基]乙酸酯：向在步骤B中制备的[(1S,2S,3S)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯和[(1S,2S,3R)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯的合并的混合物(2.05g，4.22mmol)中添加1,2-二甲氧基乙烷(28mL)和水(0.050mL)，然后添加高氯酸银水合物(1.42g，6.32mmol)。将反应混合物在70℃下加热2小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，并通过Celite过滤。将滤液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(20-50％)将残余物纯化，以得到较低极性的产物[(1S,2R,3S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(0.416g，23％)。LCMS ESI(+)m/z 441(M+NH4 +)。用60％EtOAc/己烷进一步洗脱得到[(1S,2R,3R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(0.58g，32％)。LCMS ESI(+)m/z 441(M+NH4 +)。
步骤D：[(1S,2S,3R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,3-二氟-7-甲基磺酰基-茚满- 1-基]乙酸酯：在氮气下，在-78℃下，向搅拌的[(1S,2R,3S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(416mg，0.98mmol)的DCM(10mL)溶液中添加(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(0.26mL，2.0mmol)。使反应混合物加热至0℃，并搅拌15分钟。用饱和NaHCO3水溶液将反应猝灭。使混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(20-40％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到[(1S,2S,3R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,3-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(310mg，74％)。LCMS ESI(+)m/z 426(M+H)。
步骤E：3-[(1S,2S,3R)-2,3-二氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟- 苄腈(化合物289)：用[(1S,2S,3R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,3-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯替代[(1R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3,3-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯，如实施例288步骤F中所述制备。LCMS ESI(+)m/z 384(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(d,1H),7.31-7.25(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.14-7.09(m,1H),7.04(d,1H),6.09-5.91(m,1H),5.87-5.80(m,1H),5.25-5.05(m,1H),3.32(s,3H),2.95(d,1H)。
实施例290
3-[(1S)-1-氨基-2,2-二氟-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(化 合物290)：如实施例165所述制备，在步骤A中使用3-[2,2-二氟-1-氧代-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈代替3-(2,2-二氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈来。LCMS ESI(+)m/z437(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,1H),7.34-7.30(m,1H),7.24-7.22(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.94(d,1H),4.85(d,1H),3.65-3.41(m,2H)。
实施例291
3-[(1S)-2,2-二氟-1-(2-羟乙基氨基)-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-5- 氟-苄腈(化合物291)
步骤A：3-[(1S)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基氨基]-2,2-二氟-7- (三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈：向3-[(1S)-1-氨基-2,2-二氟-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(18mg，0.04mmol)和2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙醛(36mg，0.21mmol)在1,2-二氯乙烷(0.4mL)中的搅拌溶液中添加NaB(OAc)3H(306mg，1.44mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。使反应在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(5-20％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到3-[(1S)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基氨基]-2,2-二氟-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(7mg，29％)。LCMS ESI(+)m/z 595(M+H)。
步骤B：3-[(1S)-2,2-二氟-1-(2-羟乙基氨基)-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基] 氧基-5-氟-苄腈(化合物291)：将3-[(1S)-1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基氨基]-2,2-二氟-7-(三氟甲基磺酰基)茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(7mg，0.01mmol)在DCM(0.2mL)中的混合物用在异丙醇中的5N HCl(0.07mL，0.35mmol)处理1小时。蒸发溶剂。将残余物在EtOAc中溶解，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(20-50％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到化合物291(5mg，88％)。LCMS ESI(+)m/z 481(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,1H),7.35-7.31(m,1H),7.24-7.22(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.95(d,1H),4.59(d,1H),3.77-3.52(m,2H),3.42(t,2H),3.06(t,2H)。
实施例292
3-氟-5-[(1S,3R)-2,2,3-三氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-苄腈(化 合物292)
步骤A：[(1S,3S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚 满-1-基]乙酸酯和[(1S,3R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-7-甲基磺酰基- 茚满-1-基]乙酸酯：向搅拌的[(1S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(1.0g，2.35mmol)的DCE(24mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.46g，2.59mmol)和2,2'-偶氮二异丁腈(4mg，0.02mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜。冷却后，反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物溶解在1,2-二甲氧基乙烷(11mL)和水(0.11mL)中。添加高氯酸银水合物(0.35g，1.55mmol)。将反应混合物在70℃下加热过夜。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，并通过Celite过滤。将滤液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(20-60％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到较低极性的产物[(1S,3S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(39mg，9％产率)。LCMS ESI(+)m/z 459(M+NH4 +)。进一步洗脱得到[(1S,3R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(80mg，18％)。LCMS ESI(+)m/z 459(M+NH4 +)。
步骤B：[(1S,3R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2,3-三氟-7-甲基磺酰基-茚满-1- 基]乙酸酯：用[(1S,3S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯替代[(1S,2R,3S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯，如实施例289步骤D所述制备。LCMS ESI(+)m/z 444(M+H)。
步骤C：3-氟-5-[(1S,3R)-2,2,3-三氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基- 苄腈：用[(1S,3R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2,3-三氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯替代[(1R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3,3-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯，如实施例288步骤F所述制备。LCMS ESI(+)m/z 419(M+NH4 +)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14-8.11(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.16-7.12(m,1H),7.05(d,1H),5.91-5.75(m,1H),5.71-5.65(m,1H),3.39(d,1H),3.25(s,3H)。
3-氟-5-[(1S,3R)-2,2,3-三氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-苄腈(化合物292)的替代合成1
步骤A：3-氟-5-(2'-氟-7'-甲基磺酰基-3'-氧代-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]- 4'-基)氧基-苄腈：在氮气下，在0℃下，向3-氟-5-(7'-甲基磺酰基-3'-氧代-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基)氧基-苄腈(1.0g，2.48mmol)和三乙胺(2.07mL，14.9mmol)在DCM(24.8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]三氟甲磺酸酯(0.85mL，3.7mmol)。使反应升温至环境温度并搅拌过夜。反应用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物溶解在乙腈(25mL)中。向反应混合物中添加(1.14g，3.2mmol)。将反应在环境温度下搅拌1小时。减压蒸发溶剂。将残余物在DCM中溶解，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过快速硅胶色谱法(20-50％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到3-氟-5-(2'-氟-7'-甲基磺酰基-3'-氧代-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基)氧基-苄腈(0.81g，78％)。LCMS ESI(+)m/z 422(M+H)。
步骤B：3-(2',2'-二氟-7'-甲基磺酰基-3'-氧代-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]- 4'-基)氧基-5-氟-苄腈：在氮气下，在0℃下，向3-氟-5-(2'-氟-7'-甲基磺酰基-3'-氧代-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基)氧基-苄腈(455mg，1.08mmol)和三乙胺(0.90mL，6.5mmol)在DCM(11mL)中的的搅拌溶液中逐滴添加[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]三氟甲磺酸酯(0.37mL，1.6mmol)。使反应升温至环境温度并搅拌过夜。反应用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物溶解在乙腈(11mL)中。添加(612mg，1.73mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。减压蒸发溶剂。将残余物在DCM中溶解，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(20-50％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到3-(2',2'-二氟-7'-甲基磺酰基-3'-氧代-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基)氧基-5-氟-苄腈(337mg，71％)。LCMS ESI(+)m/z440(M+H)。
步骤C：3-[(3'S)-2',2'-二氟-3'-羟基-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'- 茚满]-4'-基]氧基-5-氟-苄腈：在0℃下，向三乙胺(0.21mL，1.5mmol)的DCM(8mL)溶液中缓慢添加甲酸(0.087mL，2.3mmol)。随后添加3-(2',2'-二氟-7'-甲基磺酰基-3'-氧代-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基)氧基-5-氟-苄腈(337mg，0.77mmol)，然后在氮气下添加RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](5.5mg，0.01mmol)。随后将烧瓶置于4℃冰箱中过夜。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(20-60％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到3-[(3'S)-2',2'-二氟-3'-羟基-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基]氧基-5-氟-苄腈(335mg，99％)。LCMS ESI(+)m/z424(M+H)。
步骤D：3-氟-5-[(3'R)-2',2',3'-三氟-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'- 茚满]-4'-基]氧基-苄腈：在氮气下，在-78℃下，向搅拌的3-[(3'S)-2',2'-二氟-3'-羟基-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基]氧基-5-氟-苄腈(285mg，0.650mmol)的DCM(6mL)溶液中添加(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(0.17mL，1.3mmol)。使反应混合物加热至0℃，并搅拌30分钟。通过添加饱和NaHCO3水溶液将反应猝灭。使混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(20-60％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到3-氟-5-[(3'R)-2',2',3'-三氟-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基]氧基-苄腈(248mg，87％)。LCMSESI(+)m/z 444(M+H)。
步骤E：3-氟-5-[(3R)-2,2,3-三氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基]氧基-苄 腈：向搅拌的3-氟-5-[(3'R)-2',2',3'-三氟-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基]氧基-苄腈(286mg，0.65mmol)的DCM(6mL)溶液中添加70％高氯酸(2mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌3天。反应用EtOAc稀释，用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(30-60％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到3-氟-5-[(3R)-2,2,3-三氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基]氧基-苄腈(145mg，56％)。LCMS ESI(+)m/z 400(M+H)。
步骤F：3-氟-5-[(1S,3R)-2,2,3-三氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基- 苄腈(化合物292)：向搅拌的3-氟-5-[(3R)-2,2,3-三氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基]氧基-苄腈(144mg，0.36mmol)的DCM(3.6mL)溶液中添加甲酸(0.041mL，1.1mmol)，然后添加三乙胺(0.1mL，0.72mmol)。将反应混合物用氮气吹扫。在氮气下，添加RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1.1mg)。随后将反应小瓶置于4℃冰箱中过夜。蒸发溶剂。通过快速硅胶色谱法(20-60％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到化合物292(92mg，64％)。
3-氟-5-[(1S,3R)-2,2,3-三氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-苄腈(化合物292)的替代合成2
步骤A：3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1,3-二氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈：向搅拌的3-氟-5-(7'-甲基磺酰基-3'-氧代-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基)氧基-苄腈(500mg，1.24mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中添加4N HCl(3.1mL，12mmol)。将反应在回流下加热2小时。冷却后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。粗产物无需进一步纯化而用于下一步。LCMS ESI(+)m/z 360(M+H)。
步骤B：3-(2,2-二氟-7-甲基磺酰基-1,3-二氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈：在氮气下，在25℃下，向搅拌的3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1,3-二氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(来自步骤A的粗产物，445mg，1.24mmol)的乙腈(12mL)溶液中添加无水碳酸钠(289mg，2.72mmol)。添加(965mg，2.72mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌2小时。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(20-60％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到3-(2,2-二氟-7-甲基磺酰基-1,3-二氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈(230mg，47％)。LCMS ESI(+)m/z396(M+H)。
步骤C：3-[(1S,3S)-2,2-二氟-1,3-二羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5- 氟-苄腈：在0℃下，向三乙胺(0.12mL，0.86mmol)的DCM(4mL)溶液中缓慢添加甲酸(0.049mL，1.3mmol)。随后在氮气下添加3-(2,2-二氟-7-甲基磺酰基-1,3-二氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈(170mg，0.43mmol)，然后添加RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](5.5mg，0.01mmol)。随后将烧瓶置于4℃冰箱中过夜。用DCM稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(20-60％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到3-[(1S,3S)-2,2-二氟-1,3-二羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(70mg，41％)和3-[(1S,3R)-2,2-二氟-1,3-二羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(65mg，38％)。LCMS ESI(+)m/z 400(M+H)。
步骤D：3-氟-5-[(1S,3R)-2,2,3-三氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基- 苄腈(化合物292)：在氮气下，在-78℃下，向搅拌的3-[(1S,3S)-2,2-二氟-1,3-二羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈(70mg，0.18mmol)的DCM(2mL)溶液中添加(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(0.058mL，0.44mmol)。使反应混合物加热至-20℃并搅拌1小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液将反应猝灭。使混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(20-60％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到化合物292(31mg，44％)。
实施例293
3-氟-5-[(1S,3S)-2,2,3-三氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-苄腈(化 合物293)：如实施例292步骤B至C所述类似地制备，在步骤B中用[(1S,3R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯替代[(1S,3S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯。LCMS ESI(+)m/z419(M+NH4 +)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10-8.07(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.02(d,1H),6.07-5.90(m,1H),5.87-5.80(m,1H),3.95(d,1H),3.26(s,3H)。
实施例294
3-[(1S,2S,3S)-2,3-二氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈 (化合物294)：如实施例289所述类似地制备，在步骤D中用[(1S,2R,3R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯替代[(1S,2R,3S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯。LCMS ESI(+)m/z 384(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09-8.06(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.10-7.07(m,1H),7.04(d,1H),6.30-6.12(m,1H),5.96-5.89(m,1H),5.46-5.27(m,1H),3.53-3.51(m,1H),3.27(s,3H)。
实施例295
3-氟-5-[(1R,3S)-3-氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-苄腈(化合物 295)
步骤A：[(1R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸 酯：用[(1R)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯替代[(1R,3R)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯，如实施例288步骤C所述制备。LCMS ESI(-)m/z 450(M+HCO2 -)。
步骤B：[(1R,3S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙 酸酯：在氮气下，在0℃下，向搅拌的[(1R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(306mg，0.75mmol)的DCM(8mL)溶液中添加(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(0.2mL，1.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。通过添加饱和NaHCO3水溶液将反应猝灭。使混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(20-40％EtOAc/己烷)将残余物纯化，以得到较低极性的产物[(1R,3S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(144mg，47％)和较高极性的产物[(1R,3R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(82mg，27％)。
步骤C：3-氟-5-[(1R,3S)-3-氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-苄腈(化 合物295)：用[(1R,3S)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯替代[(1R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3,3-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯，如实施例288步骤F所述制备。LCMS ESI(+)m/z 383(M+NH4 +)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04-8.01(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.18-7.16(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.00(d,1H),6.09-5.79(m,1H),5.69-5.61(m,1H),3.54(d,1H),3.23(s,3H),2.94-2.80(m,1H),2.52-2.41(m,1H)。
实施例296
3-氟-5-[(1S,2R,3R)-2-氟-1,3-二羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-苄腈 (化合物296)：用[(1S,2R,3R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯替代[(1R)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3,3-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯，如实施例288步骤F所述类似地制备。LCMS ESI(+)m/z 399(M+NH4 +)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(d,1H),7.26-7.22(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.12-7.07(m,1H),7.05(d,1H),5.76-5.70(m,1H),5.30-5.24(m,1H),5.18-5.01(m,1H),3.29(s,3H)。
实施例297
N-(((2R,3S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(二 氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺的异构体1(化合物297)
步骤A：3-氟-5-((7-巯基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈的制备：在氮气下，将3-氟-5-((7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈和3-氟-5-((7-(甲基亚磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈的混合物(比例约1:2)溶解在二氯甲烷(100mL)中。在环境温度下逐滴添加三氟乙酸酐(21.1mL，152mmol)。约两个小时后，将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解在MeOH(25mL)中。在氮气下，缓慢添加三乙胺(25mL，179mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌30分钟，随后真空浓缩。使残余物在1NNaOH与MTBE之间分配，并将水层分离。将水层冷却至0℃，并使用10％KHSO4将pH调节至3-4。用乙酸乙酯将水层萃取两次。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗产物无延迟地在后续的烷基化中使用。LCMS ESI(+)m/z 300(M+H)。
步骤B：3-((7-((二氟甲基)硫基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄 腈的制备：将3-氟-5-(1-氧代-7-硫基-茚满-4-基)氧基-苄腈(4.54g，15.2mmol)溶解在乙腈(54mL)中，并用KOH(17.0g，303mmol)的水(54mL)溶液处理。将混合物用氩气吹扫，冷却至-20℃，随后用溴二氟甲基二乙基膦酸酯(5.4mL，30.4mmol)处理。使所得混合物升温至环境温度，并搅拌2小时。将混合物轻轻浓缩以去除MeCN，然后添加MTBE和水(各约50-70mL)。分离各层。将水层在冰浴中冷却，并用10％KHSO4将pH调节至3-4。水层用MTBE/乙酸乙酯(1:1，约200mL)处理并分离。用乙酸乙酯萃取水层，随后将合并的有机物用水、饱和NaHCO3、水、饱和NaCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩。将残余物在SiO2(Biotage SNAP 10g)上层析并用乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，以得到呈粉红色固体的所需产物(约650mg)。采用氯仿将混合的级分在SiO2(Biotage SNAP 50g)上重新层析，以得到所需产物(0.87g，合并产率为29％)。LCMS ESI(+)m/z 350(M+H)。
步骤C：N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(二氟甲 基)-λ4-硫亚基)氰胺的制备：用双[铑(α,α,α',α'-四甲基-1,3-苯丙酸)](100mg，0.13mmol)处理3-((7-((二氟甲基)硫基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(573mg，1.64mmol)、双(叔丁基羰基氧基)碘苯(1330mg，3.28mmol)、氧化镁(264mg，6.56mmol)和氰胺(138mg，3.28mmol)在二氯甲烷(22mL)中的溶液。将反应在环境温度下搅拌90分钟。将反应通过Celite过滤，用二氯甲烷洗涤，并真空浓缩。残余物无需进一步纯化而使用。LCMS ESI(+)m/z 390(M+H)。
步骤D：N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(二氟甲基) (氧代)-λ6-硫亚基)氰胺的制备：将[[7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-氧代-茚满-4-基]-(二氟甲基)-λ4-硫亚基]氰胺(638mg，1.64mmol)溶解在四氯化碳(4mL)、乙腈(4mL)和水(8mL)的混合物中。用氯化钌(III)(6.8mg，0.03mmol)处理该溶液，然后用高碘酸钠(1.05g，4.92mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌14小时。添加额外的氯化钌(III)(6.8mg，0.03mmol)和高碘酸钠(1.05g，4.92mmol)，并持续搅拌另外24小时。用二氯甲烷和半饱和的硫代硫酸钠稀释不均匀混合物并搅拌1小时，随后通过Celite垫过滤。将水层用二氯甲烷洗涤。将合并的有机层用稀硫代硫酸钠、水洗涤，随后经Na2SO4干燥，并真空浓缩。采用乙酸乙酯/己烷的梯度将粗物质在SiO2(Biotage SNAP 25g)上层析，以得到所需产物(304mg)。LCMS ESI(+)m/z 406(M+H)。
步骤E：N-(((R)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基) (二氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺的制备：用氧化铝(50wt％)上的[1-氟-4-羟基-1,4-二铵双环[2,2,2]辛烷双(四氟硼酸盐)处理氰基-[[7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-氧代-茚满-4-基]-(二氟甲基)-氧代-λ6-硫亚基]铵(136mg，0.33mmol)的乙腈(3.8mL)溶液，并在回流下搅拌9小时，随后用浴使其冷却，并搅拌过夜。用氮气流去除溶剂。采用乙酸乙酯/己烷的梯度将粗物质在SiO2(Biotage SNAP 10g)上层析，以得到所需产物(78mg)。LCMS ESI(+)m/z 424(M+H)。
步骤F：N-(((2R,3S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)(二氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(化合物297)的制备：将N-(((R)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(二氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(78mg，0.18mmol)(含有来自先前反应的一些N-((7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(二氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺)溶解在异丙醇(0.9mL)中，并用三乙胺(0.05mL，0.37mmol)、甲酸(0.02mL，0.55mmol)和RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1.2mg，0.002mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌14小时。将反应混合物在氮气流中浓缩，随后采用乙酸乙酯/己烷的梯度在SiO2(Biotage SNAP 10g)上层析。采用乙酸乙酯/己烷的梯度在SiO2(Biotage SNAP 25g Ultra)上的第二次纯化得到化合物297(2.7mg)。LCMS ESI(+)m/z 426(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,1H),7.34-7.30(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.23(t,J＝54Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),7.00(d,1H),5.71-5.63(m,1H),5.56-5.52(m,0.5H),5.43-5.39(m,0.5H),3.59(t,1H),3.46-3.18(m,2H)。
实施例298
3-氟-5-(((1S,2S)-2-氟-1-羟基-2-甲基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)苄腈(化合物298)
步骤A：3-氟-5-((2-氟-2-甲基-7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基) 氧基)苄腈的制备：将3-氟-5-(2-氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(192mg，0.53mmol)溶解在DMF(1.5mL)中，并用碳酸铯(343mg，1.06mmol)处理。添加碘甲烷(0.16mL，2.6mmol)。将混合物在环境温度下搅拌60小时。将反应混合物用氮气冲洗数分钟，随后用二氯甲烷/乙酸乙酯(1:1)稀释。通过纸过滤悬浮液，随后用水稀释滤液并轻轻混合。缓慢分离之后，将有机层用水、饱和NaCl洗涤两次，经Na2SO4干燥，并真空浓缩(315mg)。采用乙酸乙酯/己烷的梯度将粗物质在SiO2(Biotage SNAP Ultra 10g)上进行层析，以得到呈无色油的所需产物(61mg)。LCMS ESI(+)m/z 378(M+H)。
步骤B：3-氟-5-(((1S,2S)-2-氟-1-羟基-2-甲基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H- 茚-4-基)氧基)苄腈(化合物298)的制备：将3-氟-5-(2-氟-2-甲基-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(61mg，0.16mmol)悬浮在二氯甲烷(1.2mL)中，冷却至0℃，并用三乙胺(0.05mL，0.32mmol)、甲酸(0.02mL，0.48mmol)和RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1.03mg，0.002mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌20小时。通过暴露于氮气流中去除溶剂。通过采用2％MeOH/二氯甲烷的制备型TLC将残余物纯化，以得到化合物298(8.6mg)。LCMS ESI(+)m/z 397(M+NH4)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,1H),7.22-7.19(m,1H),7.12-7.09(m,1H),7.03-6.98(m,2H),5.29-5.23(m,1H),3.57-3.53(m,1H),3.26-3.04(m,2H),3.19(s,3H),1.70(d,J＝22Hz,3H)。
实施例299
N-(((2R,3S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(二 氟甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(化合物299)的异构体2：如实施例297所述制备(2.2mg)。LCMS ESI(+)m/z 426(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,1H),7.34-7.30(m,1H),7.23-7.21(m,1H),7.13-7.09(m,1H),7.01(t,J＝53Hz,1H),6.99(d,1H),5.73-5.66(m,1H),5.56-5.52(m,0.5H),5.43-5.39(m,0.5H),3.45-3.34(m,1H),3.35-3.19(m,2H)。
实施例300
3-氟-5-(((1S,2R)-2-氟-1-羟基-2-甲基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)苄腈(化合物300)：如实施例298所述制备。LCMS ESI(+)m/z 397(M+NH4)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,1H),7.21-7.19(m,1H),7.10-7.08(m,1H),6.99(dt,1H),6.98(d,1H),5.40-5.35(m,1H),3.79-3.77(m,1H),3.36-3.27(m,1H),3.32(s,3H),2.95-2.84(m,1H),1.70(d,3H)。
实施例301
3-氟-5-(((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)苄腈(化合物301)
步骤A：3-氟-5-((2-甲基-7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基) 苄腈的制备：将二异丙胺(0.28mL，2.0mmol)的THF(2mL)溶液冷却至℃，并用正丁基锂(在己烷中2.26M，0.83mL，1.9mmol)处理，随后搅拌15分钟。在将烧瓶维持在0℃的同时，在高真空下从混合物中去除溶剂。将所得白色固体溶解在新鲜THF(1.8mL)中。将该溶液逐滴添加至含有冷却至-40℃的溶解在THF(2mL)和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1mL)的混合物中的3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(500mg，1.45mmol)的溶液的烧瓶中。将深色溶液在-40℃下搅拌30分钟，随后添加碘甲烷(0.13mL，2.0mmol)。用浴水使混合物升温至环境温度，并搅拌10小时。将深色反应混合物冷却至0℃，并倒入冷的10％KHSO4中，并搅拌数分钟。添加乙酸乙酯。用固体NaHCO3将水层的pH调节至约8，并分离水层。将水层用乙酸乙酯洗涤，并将合并的有机物用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。采用乙酸乙酯/己烷的梯度，将粗物质在SiO2(Biotage SNAP 25g)上层析。将所需材料分离为白色固体(55mg)。LCMS ESI(+)m/z 360(M+H)。
步骤B：3-氟-5-(((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)苄腈(化合物301)的制备：将3-氟-5-(2-甲基-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈(26mg，0.07mmol)悬浮在异丙醇(0.2mL)中，并用三乙胺(0.02mL，0.14mmol)、甲酸(0.01mL，0.22mmol)和RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](0.46mg，0.001mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌14小时。添加额外的二氯甲烷(约100μL)。将反应混合物用新鲜的三乙胺(0.02mL，0.14mmol)、甲酸(0.01mL，0.22mmol)和RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](0.46mg，0.001mmol)处理，并在环境温度下持续搅拌4小时。将反应混合物浓缩在氮气流中，随后采用乙酸乙酯/己烷的梯度在SiO2(Biotage SNAP 10g)上进行层析，以得到化合物301(19mg)。LCMS ESI(+)m/z 379(M+NH4)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,1H),7.19-7.15(m,1H),7.07-7.06(m,1H),6.98(d,1H),6.97(dt,1H),5.46-5.43(m,1H),3.12(s,3H),3.08(d,1H),2.97-2.91(m,1H),2.68-2.53(m,2H),1.25(d,3H)。
实施例302
N-(((2R,3S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲 基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(化合物302)
步骤A：[[7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-氧代-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6-硫 亚基]氰胺的制备：将[[7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-氧代-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺(250mg，0.69mmol)溶解在MeOH(3mL)中，并用(365mg，1.03mmol)处理。将混合物在回流下加热24小时。添加额外的新鲜MeOH(3mL)，然后添加(365mg，1.03mmol)，并将混合物加热额外30小时。用乙酸乙酯和水稀释混合物，随后进行分离。将有机层用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，以得到棕色固体(297mg)。采用在二氯甲烷中的10％乙酸乙酯的梯度将粗物质在SiO2(Biotage SNAP 10g)上层析，以得到作为异构体的混合物(17mg)的所需产物。LCMS ESI(-)m/z 432(M+HCOO-)。
步骤B：N-(((2R,3S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺(化合物302)的制备：将[[7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-氧代-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺(17mg，0.04mmol)溶解在二氯甲烷(0.14mL)中，冷却至0℃，并用三乙胺(12μL，0.09mmol)和甲酸(5μL，0.13mmol)处理。将含有溶解在二氯甲烷(0.14mL)中的RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](0.28mg，0.0004mmol)的分离的溶液冷却至0℃，随后添加至第一溶液中。将反应混合物转移至冰箱(4℃)，并使其静置120小时。将反应混合物在氮气流中浓缩，随后采用己烷/乙酸乙酯(3:1、3:2、1:1、2:3)的阶梯式梯度在SiO2上进行层析，以得到作为在硫位的异构体的混合物的化合物302(8.8mg)。LCMS ESI(+)m/z 390(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,J＝8.7Hz,0.5H),7.95(d,J＝8.7Hz,0.5H),7.29-7.25(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.10-7.05(m,1H),7.01(d,1H),5.78-5.69(m,1H),5.54-5.50(m,0.5H),5.40-5.37(m,0.5H),3.50(d,J＝42Hz,3H),3.39-3.11(m,3H)。
实施例303
5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-7-(三氟甲基)茚满-4-基]氧基吡啶-3-甲腈(化合物 303)：如针对化合物273所述类似地制备，在步骤D中用5-氟烟腈替代3,5-二氟苄腈。通过手性HPLC分析确定产物具有98％e.e.。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),8.64(s,1H),7.64(d,1H),7.59-7.57(m,1H),6.97(d,1H),5.33-5.28(m,1H),3.55-3.32(m,2H),2.86-2.82(m,1H)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝357。
实施例304
(S)-4-(3-溴-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇 (化合物304)：以与化合物163的合成类似的方式制备。LC-MS ESI(+)m/z 437,439(M+H+)；1H–NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,1H),7.17–7.13(m,1H),7.04–7.02(m,1H),6.98(d,1H),6.77–6.74(m,1H),5.61–5.56(m,1H),3.57–3.36(m 3H),3.22(s,3H)。
实施例305和306
3-(((1S)-2,2-二氟-1-羟基-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)-5-氟苄腈的异构体1(化合物305)和3-(((1S)-2,2-二氟-1-羟基-7-(S-(三氟甲 基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈的异构体2(化合物306)
步骤A：(7-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(亚氨基)(三氟甲基)-λ6-亚砜的制备：在25℃下，用22.5％HCl水溶液(3.6mL)处理N-((7-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(氧代)(三氟甲基)-λ6-硫亚基)乙酰胺和4-氟-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基乙酸酯(469mg，1.44mmol)在乙腈(7.2mL)中的混合物，并在25℃下搅拌过夜。通过减压浓缩去除挥发物。将反应混合物倒入30mL的水中，并用3x20mL在CHCl3中的30％异丙醇萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。产物残余物无需进一步纯化而使用。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 284。
步骤B：3-氟-5-((1-羟基-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基) 氧基)苄腈的制备：将(7-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(亚氨基)(三氟甲基)-λ6-亚砜(428mg，1.5mmol)、3-氟-5-羟基-苄腈(207mg，1.5mmol)和碳酸氢铯(322mg，1.66mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液在90℃下搅拌4.5小时。添加额外的40mg碳酸氢铯，并将反应混合物加热额外一小时。将反应混合物倒入60mL的水中，并用3x20mL Et2O萃取。合并的有机物用20mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用10-35％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到3-氟-5-((1-羟基-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(171mg，28％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 401。
步骤C：3-氟-5-((1-氧代-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基) 氧基)苄腈的制备：用戴斯-马丁氧化剂(217mg，0.51mmol)处理3-氟-5-((1-羟基-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(171mg，0.43mmol)的二氯甲烷(8.5mL)溶液。使反应混合物加热至室温持续2小时。添加额外40mg戴斯-马丁氧化剂，以使反应完成。搅拌额外2小时，通过添加10mL的饱和Na2S2O3水溶液和10mL的饱和NaHCO3水溶液将反应混合物猝灭。将所得双相搅拌10分钟。将反应混合物倒入20mL的水中，并用3x20mLCH2Cl2萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用10-40％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到3-氟-5-((1-氧代-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(123mg，72％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z399。
步骤D：(E,Z)-3-氟-5-((1-((3-甲氧基丙基)亚氨基)-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺 基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈的制备：用2,2-二甲基丙酸(8mg，0.08mmol)处理3-氟-5-((1-氧代-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(52.5mg，0.13mmol)和3-甲氧基丙-1-胺(61μL，0.59mmol)在甲苯(2.6mL)和环己烷(2.6mL)的混合物中的溶液。反应容器装配有Hickman蒸馏器和回流冷凝器，并加热至104℃持续2.5h。通过取反应混合物的等份并将其添加至含NaBH4的MeOH溶液中来实现LCMS分析。LCMS指示经由亚胺还原的胺的形成。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 472。一旦完成，通过减压浓缩去除挥发物。产物残余物无需进一步纯化而使用。
步骤E：3-((2,2-二氟-1-氧代-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚- 4-基)氧基)-5-氟苄腈的制备：遵循如实施例274的步骤E所述的类似程序。通过二氧化硅色谱法(使用10-35％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到3-((2,2-二氟-1-氧代-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(32mg，56％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z435。
步骤F：3-(((1S)-2,2-二氟-1-羟基-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢- 1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈的制备：将3-((2,2-二氟-1-氧代-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(32mg，0.074mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液冷却至0℃，并用氮气冲洗5分钟。在此期间，顺序添加甲酸(8.3μL，0.22mmol)和三乙胺(20.4μL，0.15mmol)。一旦冲洗完成，在连续的氮气流下添加RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1.4mg，3mol％)。将反应容器密封，并在4℃下保持过夜。将反应混合物倒入10mL的饱和NaHCO3水溶液中，并用3x20mL CH2Cl2萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用5-40％EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化，以得到两种异构体。
异构体1(化合物305)的数据：12mg(38％产率)；手性HPLC保留时间＝2.25min；LCMS ESI(+)(M+H)m/z 437；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,1H),7.32(ddd,1H),7.24-7.22(m,1H),7.12(dt,1H),6.99(d,1H),5.35(dd,1H),4.73-4.71(m,1H),3.97(br s,1H),3.63-3.46(m,2H)。
异构体2(化合物306)的数据：17mg(52％)；手性HPLC保留时间＝2.08min；LCMSESI(+)(M+H)m/z 437；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,1H),7.30(ddd,1H),7.23-7.21(m,1H),7.11(dt,1H),6.98(d,1H),5.59(ddd,1H),3.97(d,1H),3.81(br s,1H),3.61-3.39(m,2H)。
实施例307和308
3-(((1S)-7-(N-烯丙基-S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,2-二氟-1-羟基-2,3-二 氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈的异构体1(化合物307)和3-(((1S)-7-(N-烯丙基-S-(三 氟甲基)亚砜亚胺基)-2,2-二氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈异构体2 (化合物308)
步骤A：3-((7-(N-烯丙基-S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,2-二氟-1-氧代-2,3-二 氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈的制备：在25℃下，用碳酸铯(46.3mg，0.14mmol)处理3-氟-5-((1-氧代-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈(25.7mg，0.064mmol)和(50.3mg，0.14mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液，并在25℃下搅拌。1小时后，将烯丙基碘(7.1μL，0.077mmol)和碳酸铯(23.1mg，0.071mmol)添加至反应混合物中。将所得混合物搅拌1小时，随后倒入30mL的水中，并用3x10mL Et2O萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用5％->35％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到3-((7-(N-烯丙基-S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,2-二氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(4.5mg，16％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 475。
步骤B：3-(((1S)-7-(N-烯丙基-S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,2-二氟-1-羟基-2, 3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈的制备：将3-((7-(N-烯丙基-S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,2-二氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈(4.5mg，0.01mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液冷却至0℃，并用氮气冲洗5分钟。在此期间，顺序添加甲酸(1.1μL，0.029mmol)和三乙胺(2.6μL，0.019mmol)。一旦冲洗完成，在连续的氮气流下添加R uCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](0.2mg，3mol％)。将反应容器在4℃下保存过夜。将反应混合物倒入10mL的饱和NaHCO3水溶液中，并用3x10mL CH2Cl2萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用5-25％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到两种异构体。
异构体1(化合物307)的数据：保留时间(手性HPLC)＝3.50min；LCMS ESI(+)(M+H)m/z 477；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(d,1H),7.30(ddd,1H),7.23-7.20(m,1H),7.10(dt,1H),6.98(d,1H),6.04-5.93(m,1H),5.35-5.28(m,2H),5.21(dq,1H),4.87(br s,1H),4.16-4.09(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.61-3.44(m,2H)。
异构体2(化合物308)的数据：保留时间(手性HPLC)＝3.05min；LCMS ESI(+)(M+H)m/z 477；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,1H),7.29(ddd,1H),7.21-7.19(m,1H),7.09(dt,1H),6.97(d,1H),5.98(ddt,1H),5.58(dd,1H),5.34(dq,1H),5.19(dq,1H),4.13-4.05(m,1H),4.03-3.95(m,1H),3.59-3.33(m,3H)。
实施例309
(S)-2,2-二氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇(化合物309)：如实施例212所述类似地制备。通过二氧化硅色谱法(使用5-35％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到呈米黄色油的化合物309(430mg，99％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 414；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(d,1H),8.37(d,1H),7.93(d,1H),7.26(dt,1H),6.95(d,1H),5.44(dd,1H),3.67-3.48(m,2H),3.42(d,1H)。
实施例310
(S)-3-((2,2-二氟-1-羟基-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 鎓)-5-氟吡啶1-氧化物(化合物310)：将(S)-2,2-二氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-7-((三氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(324mg，0.78mmol)和脲过氧化氢(155mg，1.65mmol)在乙腈(7.9mL)中的溶液冷却至0℃，并用三氟乙酸酐(217μL，1.57mmol)处理。15分钟后，移除冰浴，并使反应搅拌1小时。通过添加3mL的饱和Na2S2O3水溶液将反应猝灭。将所得双相混合物搅拌15分钟，并倒入20mL的水中，并用4x15mL在CHCl3中的30％异丙醇萃取。合并的有机物用10mL的盐水漂洗，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过二氧化硅色谱法(使用70-100％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到呈白色固体的化合物310(310mg，92％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 430；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11-8.08(m,1H),8.01-7.97(m,2H),7.14(d,1H),6.90(dt,1H),5.43(dd,1H),3.95(d,1H),3.62-3.41(m,2H)。
实施例311
3-[(1S,3S)-2,2-二氟-1,3-二羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈 (化合物311)：如实施例292替代合成2步骤C所述制备。LCMS ESI(+)m/z 400(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,1H),7.27-7.25(m,1H),7.20-7.18(m,1H),7.12-7.07(m,1H),7.03(d,1H),5.81-5.74(m,1H),5.43-5.36(m,1H),3.81(d,1H),3.25(s,3H),2.71(m,1H)。
实施例312
3-[(1S,3R)-2,2-二氟-1,3-二羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈 (化合物312)：如实施例292替代合成2步骤C所述制备。LCMS ESI(+)m/z 400(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(d,1H),7.29-7.20(m,2H),7.15-7.10(m,1H),7.05(d,1H),5.63-5.57(m,1H),5.22-5.15(m,1H),3.53-3.48(m,1H),3.24(s,3H),2.73(d,1H)。
实施例313
5-(((1S,2R)-2-氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)烟腈 (化合物313)
步骤A：4-氟-7-(甲基硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：将S-(7-氟-3-氧代-茚满-4-基)N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯(10g，37mmol)悬浮在95％乙醇(140mL)中，并用4M氢氧化钠水溶液(79mL，320mmol)处理，随后将混合物在回流下加热30分钟。将反应冷却至0℃，并用碘甲烷(3.2mL，51.5mmol)逐滴处理，并将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，随后使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离后，将水层用乙酸乙酯洗涤，并合并有机层。将乙酸乙酯用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤三次，经Na2SO4干燥，并真空浓缩为深色固体(7.1g)。将粗物质在SiO2上进行层析(采用乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)，以得到深色固体(5.9g)。LCMS ESI(+)m/z 197(M+H)。
步骤B：4-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：将4-氟-7-甲基硫基-茚满-1-酮(5.9g，30mmol)溶解在MeOH(200mL)中，并用溶解在水(200mL)中的(40.8g，66.3mmol)的溶液逐滴处理反应。将混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物过滤，将固体用乙酸乙酯洗涤，并将滤液真空浓缩。将水性滤液用乙酸乙酯萃取三次，随后将合并的有机物用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩为棕黄色固体(9.43g)。LCMSESI(+)m/z 229(M+H)。
步骤C：4-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]的制备：将4-氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-酮(6.58g，28.8mmol)和三甲基(2-三甲基硅氧基乙氧基)硅烷(9.9mL，40.4mmol)溶解在二氯甲烷(105mL)中，冷却至-78℃，随后用三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(1.67mL，9.23mmol)逐滴处理该反应。添加后，在没有浴的情况下使反应混合物升温至环境温度，并搅拌4.5小时。在环境温度下通过添加三乙胺(16.1mL，115mmol)将反应猝灭，并将反应混合物真空浓缩。将深色残余物溶解在乙酸乙酯中，并用半饱和NaCl洗涤。将水层用乙酸乙酯洗涤，并将合并的有机物用水、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，以得到深色残余物。将粘性半固体悬浮在3:1己烷/乙酸乙酯(250mL)中，并搅拌一小时。通过过滤收集深色固体，用3:1己烷/乙酸乙酯洗涤，并风干为浅绿色固体(4.66g)。将滤液浓缩并与丙酮(约25mL)一起研磨，并搅拌20分钟。用大约等份的己烷稀释混合物，随后过滤。将固体用9:1己烷/乙酸乙酯洗涤，并风干，以得到呈较浅绿色固体的额外产物(1.1g)。LCMSESI(+)m/z 273(M+H)。
步骤D：5-((7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二氧戊环]-4-基)氧基) 烟腈的制备：将4'-氟-7'-甲基磺酰基-螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满](2.0g，7.4mmol)与3-氰基-5-羟基吡啶(1.06g，8.8mmol)在NMP(14mL)中合并，并用一份磷酸三钾(4.68g，22mmol)处理该溶液。将反应加热至120℃持续14小时。将混合物冷却至环境温度，随后用乙酸乙酯(50-70mL)稀释，并通过经烧结滤器过滤去除未溶解的固体，并用额外的乙酸乙酯洗涤。用等体积的水稀释滤液。这导致在混合物中形成一些深色固体。添加25％异丙醇/二氯甲烷使固体再溶解，并分离各层。将有机层用水、饱和NaCl洗涤五次，经Na2SO4干燥，随后浓缩为深色固体(1.15g)。将粗物质在SiO2(Biotage SNAP 50g)上层析并采用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。将所需产物浓缩为浅粉色固体(0.50g)。LCMS ESI(+)m/z 373(M+H)。
步骤E：5-((7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)烟腈的制备：使5-(7'-甲基磺酰基螺[1,3-二氧戊环-2,1'-茚满]-4'-基)氧基吡啶-3-甲腈(0.5g，1.3mmol)在丙酮(6mL)中成浆，并用10％HCl水溶液(2.3mL，6.7mmol)处理。将溶液在环境温度下搅拌1小时。用饱和NaHCO3将反应混合物调节至pH 8，随后真空浓缩以去除丙酮。通过过滤收集所得固体并风干(0.44g)。LCMS ESI(+)m/z 329.1(M+H)。
步骤F：5-((2-氟-7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)烟腈的制备：将5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基吡啶-3-甲腈(0.44g，1.3mmol)溶解在MeOH(4mL)中，并用(760mg，2.2mmol)处理。将混合物在回流下加热40小时。添加乙腈(2mL)，并持续加热额外7小时。将混合物在环境温度下搅拌过夜，随后用水、乙酸乙酯和二氯甲烷稀释。将悬浮液过滤，并将固体用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩，随后用丙酮(2mL)和10％HCl(2mL)处理残余的水，并升温至50℃持续30分钟。用固体NaHCO3将混合物调节至pH 8，随后真空浓缩。将所得水层用乙酸乙酯洗涤两次，并将合并的有机物用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩为浅黄色油(447mg)。将粗物质在SiO2(Biotage SNAP 25g)上层析并用MeOH/二氯甲烷的梯度洗脱。将所需材料浓缩为黄色膜(274mg)。LCMS ESI(-)m/z 345.0(M-H)。
步骤G：5-(((1S,2R)-2-氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)烟腈(化合物313)的制备：将5-(2-氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基吡啶-3-甲腈(274mg，0.79mmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，冷却至0℃，随后用三乙胺(0.22mL，1.6mmol)、甲酸(0.09mL，2.4mmol)和RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](5mg，0.01mmol)处理。使反应混合物在0℃下保持15小时。将混合物浓缩，并在SiO2(Biotage SNAP 10g)上层析并用乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，以得到呈白色固体的化合物313(120mg)。LCMS ESI(+)m/z 349(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75-8.72(m,1H),8.66-8.64(m,1H),7.92(d,1H),7.61-7.59(m,1H),6.95(d,1H),5.73-5.65(m,1H),5.51-5.47(m,0.5H),5.38-5.34(m,0.5H),3.71-3.68(m,1H),3.36-3.38(m,2H),3.31(s,3H)。
实施例314和315
5-(((1S)-2,2-二氟-1-羟基-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)烟腈(化合物314)和5-(((1S)-2,2-二氟-1-羟基-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)- 2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)烟腈(化合物315)：用5-((2,2-二氟-1-氧代-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)烟腈替代3-(2,2-二氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈，以与实施例163步骤F所述类似的方式制备。根据实施例305和306类似地制备5-((2,2-二氟-1-氧代-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)烟腈。
5-(((1S)-2,2-二氟-1-羟基-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)烟腈(化合物314)的数据：保留时间HPLC(长方法)＝4.46min；LCMS ESI(+)(M+H)m/z 420；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83(d,1H),8.72(d,1H),8.02(d,1H),7.73(dd,1H),6.95(d,1H),5.35(dd,1H),4.73-4.70(m s,1H),3.99(br s,1H),3.67-3.49(m,2H)。
5-(((1S)-2,2-二氟-1-羟基-7-(S-(三氟甲基)亚砜亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)烟腈(化合物315)的数据：保留时间HPLC(长方法)＝4.17min；LCMS ESI(+)(M+H)m/z 420；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(d,1H),8.71(d,1H),8.08(d,1H),7.72(dd,1H),6.93(d,1H),5.63-5.57(m,1H),3.97(d,1H),3.82(br s,1H),3.65-3.43(m,2H)。
实施例316、317和318
[[(1R,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲基-氧 代-λ6-硫亚基]氰胺的异构体1(化合物316)、[[(1R,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2- 三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺的异构体2(化合物317)和[[(1S, 3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6-硫亚基] 氰胺的异构体1(化合物318)
步骤A：2,2,3,4-四氟-7-甲基硫基-茚满-1-酮的制备：将二乙基氨基三氟化硫(0.089mL，0.67mmol)添加至冰冷的2,2,4-三氟-3-羟基-7-甲基硫基-茚满-1-酮(139mg，0.56mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。使反应混合物升温至环境温度。1小时后添加额外的二乙基氨基三氟化硫，以使反应完成。用NaHCO3水溶液小心地处理混合物，并在EtOAc与水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发，以得到呈橙色油的2,2,3,4-四氟-7-甲基硫基-茚满-1-酮(120mg，0.48mmol，86％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝250。
步骤B：[甲基-[(1R)-1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-基]-λ4-硫亚基]氰胺的制备：将(二乙酰氧基碘)苯(170mg，0.53mmol)添加至冰冷的2,2,3,4-四氟-7-甲基硫基-茚满-1-酮(120mg，0.48mmol)和氰胺(24mg，0.58mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。用双[铑(α,α,α’,α’-四甲基-1,3-苯二丙酸)](3.6mg，0.0048mmol)处理反应混合物，并使其升温至环境温度。1小时后，蒸发反应混合物，并使残余物在EtOAc与稀硫代硫酸钠水溶液之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发，以得到呈棕色泡沫的[甲基-[1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-基]-λ4-硫亚基]氰胺(100mg，0.35mmol，72％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H+18]＝309。
步骤C：[甲基-氧代-[1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-基]-λ6-硫亚基]氰胺的制备：将氯化钌(III)(1.4mg，0.007mmol)添加至冰冷的[甲基-[1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-基]-λ4-硫亚基]氰胺(100mg，0.34mmol)和高碘酸钠(221mg，1.0mmol)在四氯化碳(4mL)、乙腈(4mL)和水(8mL)的混合物中的混合物中。将混合物在冰浴中剧烈搅拌。45分钟后，用二氯甲烷稀释反应混合物，并用稀硫代硫酸钠水溶液洗涤。将二氯甲烷用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发，以得到[甲基-氧代-[1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-基]-λ6-硫亚基]氰胺(70mg，0.23mmol，66％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H+18]＝325。
步骤D：[[7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2-三氟-3-氧代-茚满-4-基]-甲基-氧 代-λ6-硫亚基]氰胺的制备：将碳酸氢铯(88.6mg，0.46mmol)添加至3-氟-5-羟基-苄腈(40.7mg，0.3mmol)和[甲基-氧代-[1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-基]-λ6-硫亚基]氰胺(70mg，0.23mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌。25分钟后，使反应混合物在EtOAc与稀NaCl水溶液之间分配。将EtOAc用2份盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。
将残余物在Biotage 10g ultra SNAP柱上层析(采用20％至80％EtOAc:己烷梯度)，以得到作为非对映体混合物的[[7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2-三氟-3-氧代-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺(35.5mg，0.084mmol，37％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H+18]＝442。
步骤E：[[(1R,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]- 甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺的异构体1(化合物316)、[[(1R,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧 基)-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺的异构体2(化合物317) 和[[(1S,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6- 硫亚基]氰胺的异构体1(化合物318)的制备：将RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1.6mg，0.0025mmol)添加至氮气冲洗的、冰冷的[[7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2-三氟-3-氧代-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺(35.5mg，0.084mmol)、甲酸(0.013mL，0.34mmol)和三乙胺(0.029mL，0.21mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将烧瓶密封，并在4℃下保持过夜。蒸发反应混合物，并通过在Biotage ultra SNAP柱上层析(采用EtOAc:己烷梯度)将残余物纯化，以得到3种异构体。
异构体1[[(1R,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]- 甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺(化合物316；1.9mg；0.0045mmol；5％产率)的数据：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.21(dd,1H),7.59-7.56(m,1H),7.54-7.53(m,1H),7.46(dt,1H),7.25(d,1H),6.00(dd,1H),5.60-5.56(m,1H),3.64(s,3H)；m/z(ES-API-pos)[M+H]＝426。
异构体2[[(1R,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]- 甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺(化合物317；3.4mg；0.008mmol；10％产率)的数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23-8.20(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.09(d,1H),5.90(dd,1H),5.71-5.66(m,1H),3.90-3.88(m,1H),3.64(s,3H)；m/z(ES-API-pos)[M+H]＝426。
[[(1S,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲基-氧 代-λ6-硫亚基]氰胺的异构体1(化合物318；3.4mg；0.008mmol；10％产率)的数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(dd,1H),7.37-7.33(m,1H),7.28-7.27(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.05(d,1H),6.08-5.84(m,2H),4.08(d,1H),3.54(s,3H)；m/z(ES-API-pos)[M+H]＝426。
实施例319、320、321和322
[[(1R,3S)-7-[(5-氰基-3-吡啶基)氧基]-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲 基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺的异构体1(化合物319)；[[(1R,3R)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)- 1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺的异构体1(化合物320)； [[(1R,3S)-7-[(5-氰基-3-吡啶基)氧基]-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲基-氧代- λ6-硫亚基]氰胺的异构体2(化合物321)；和[[(1R,3R)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2- 三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺的异构体2(化合物322)
步骤A：(3S)-2,2,4-三氟-3-羟基-7-甲基硫基-茚满-1-酮的制备：在0℃下，将(3S)-2,2,4,7-四氟-3-羟基-茚满-1-酮(966mg，4.39mmol)的乙腈(40mL)溶液用氮气冲洗5分钟，并用甲硫醇钠(354mg，5.05mmol)处理。移除冰浴，并将反应混合物在环境温度下搅拌。2小时后，蒸发反应混合物，并使残余物在EtOAc与水之间分配。用另外2份EtOAc萃取水层。将合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage100g SNAP柱上层析(采用10％至60％EtOAc:己烷)，以得到呈黄色固体的(3S)-2,2,4-三氟-3-羟基-7-甲基硫基-茚满-1-酮(870mg，3.51mmol，80％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝249。
步骤B：(3R)-2,2,3,4-四氟-7-甲基硫基-茚满-1-酮的制备：将二乙基氨基三氟化硫(0.08mL，0.6mmol)添加至冰冷的(3S)-2,2,4-三氟-3-羟基-7-甲基硫基-茚满-1-酮(100mg，0.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。添加少量的额外的二乙基氨基三氟化硫，并持续搅拌。1小时后，用NaHCO3水溶液小心地处理混合物，搅拌10分钟，并浓缩。在EtOAc与稀释NaHCO3水溶液之间划分含水浆体。用另一份EtOAc萃取水层。将合并的EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发，以得到呈黄色半晶状固体的(3R)-2,2,3,4-四氟-7-甲基硫基-茚满-1-酮(99mg，0.4mmol，98％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H]＝250。
步骤C：[甲基-[(1R)-1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-基]-λ4-硫亚基]氰胺非对映 体的制备：将双[铑(α,α,α’,α’-四甲基-1,3-苯二丙酸)](3.05mg，0.004mmol)添加至冰冷的(3R)-2,2,3,4-四氟-7-甲基硫基-茚满-1-酮(100mg，0.4mmol)、氰胺(33.6mg，0.8mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(155mg，0.48mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。使反应混合物升温至环境温度。1小时后，蒸发反应混合物，并将残余物在Biotage 25g ultra SNAP柱上层析(采用50％至100％EtOAc:己烷)，以得到[甲基-[(1R)-1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-基]-λ4-硫亚基]氰胺的两种异构体(异构体A：59.5mg，0.21mmol，51％产率，m/z(ES-API-pos)[M+H+18]＝309；异构体B：39.2mg，0.135mmol，34％产率，m/z(ES-API-pos)[M+H+18]＝309)。
步骤D：[甲基-氧代-[(1R)-1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-基]-λ6-硫亚基]氰胺的制备：将(与来自步骤C的分离的异构体的平行反应)氯化钌(III)(0.85mg，0.004mmol)添加至冰冷的[甲基-[(1R)-1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-基]-λ4-硫亚基]氰胺的异构体A(59.5mg，0.21mmol)和高碘酸钠(131mg，0.62mmol)在四氯化碳(3mL)、乙腈(3mL)和水(6mL)中的混合物中。将混合物在冰中剧烈搅拌。移除冰浴，并使混合物升温至环境温度。1.5小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用稀硫代硫酸钠溶液洗涤。用另一份EtOAc萃取水层。将EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发，以得到[甲基-氧代-[(1R)-1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-基]-λ6-硫亚基]氰胺的异构体A(55.2mg，0.18mmol，88％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H+18]＝325。以类似的方式制备[甲基-氧代-[(1R)-1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-基]-λ6-硫亚基]氰胺的异构体B。m/z(ES-API-pos)[M+H+18]＝325。
步骤E：[[(1R)-7-[(5-氰基-3-吡啶基)氧基]-1,2,2-三氟-3-氧代-茚满-4-基]- 甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺的制备：在环境温度下，将(与来自步骤D的每种异构体的平行反应)[甲基-氧代-[(1R)-1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-基]-λ6-硫亚基]氰胺的异构体A(47.7mg，0.16mmol)添加至碳酸氢铯(45mg，0.23mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。将混合物搅拌10分钟，随后添加至3-氰基-5-羟基吡啶(24.3mg，0.2mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。蒸发反应混合物，并使残余物在EtOAc与稀释NaCl水溶液之间分配。用另一份EtOAc萃取水层。将合并的EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在Biotage 10g ultra SNAP柱上层析(采用50％至100％EtOAc:己烷)，以得到呈白色固体的[[(1R)-7-[(5-氰基-3-吡啶基)氧基]-1,2,2-三氟-3-氧代-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺的异构体A(52mg，0.13mmol，82％产率)。m/z(ES-API-pos)[M+H+18]＝425。以类似的方式制备[[(1R)-7-[(5-氰基-3-吡啶基)氧基]-1,2,2-三氟-3-氧代-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺的异构体B。m/z(ES-API-pos)[M+H+18]＝425。
步骤F：[[(1R,3S)-7-[(5-氰基-3-吡啶基)氧基]-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4- 基]-甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺(化合物319)；[[(1R,3R)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2, 2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺(化合物320)；[[(1R,3S)-7-[(5- 氰基-3-吡啶基)氧基]-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺(化 合物321)；和[[(1R,3R)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲 基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺(化合物322)的制备：将(与来自步骤E的每种异构体的平行反应)RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](2.44mg，0.0038mmol)添加至冰冷的、氮气冲洗的[[(1R)-7-[(5-氰基-3-吡啶基)氧基]-1,2,2-三氟-3-氧代-茚满-4-基]-甲基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺的异构体A(52mg，0.13mmol)、甲酸(0.019mL，0.51mmol)和三乙胺(0.045mL，0.32mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将烧瓶密封，并在4℃下保存过夜。蒸发反应混合物，并将残余物在Biotage 25g SNAP ultra柱上层析(采用50％至100％EtOAc:己烷梯度)，以得到2种异构体产物。
[[(1R,3S)-7-[(5-氰基-3-吡啶基)氧基]-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲 基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺(化合物319)的异构体1的数据：(25.5mg，0.062mmol，49％产率)；1H NMR(400MHz,CD3COCD3):δ8.95(d,1H),8.94(d,1H),8.34-8.32(m,1H),8.23-8.20(m,1H),7.45(d,1H),6.43-6.40(m,1H),6.15(dd,1H),5.72-5.66(m,1H),3.69(s,3H)；m/z(ES-API-pos)[M+H]＝409。
[[(1R,3R)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲基-氧 代-λ6-硫亚基]氰胺(化合物320)的异构体1的数据：(8.1mg，0.02mmol，16％产率)；1H NMR(400MHz,CD3COCD3):δ8.96-8.95(m,1H),8.94-8.92(m,1H),8.34-8.32(m,1H),8.24-8.20(m,1H),7.44-7.41(m,1H),6.51-6.31(m,2H),5.90-5.83(m,1H),3.81(s,3H)；m/z(ES-API-pos)[M+H]＝409。
以相似的方法合成化合物321和322。
[[(1R,3S)-7-[(5-氰基-3-吡啶基)氧基]-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲 基-氧代-λ6-硫亚基]氰胺的异构体2(化合物321)的数据：(12.1mg，0.03mmol,40％产率)；1HNMR(400MHz,CD3COCD3):δ8.97-8.96(m,1H),8.96-8.94(m,1H),8.35(dd,1H),8.25(dd,1H),7.45(d,1H),6.50(brs,1H),6.16(dd,1H),5.68-5.30(m,1H),3.80(s,3H)；m/z(ES-API-pos)[M+H]＝409。
[[(1R,3R)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-基]-甲基-氧 代-λ6-硫亚基]氰胺的异构体2(化合物322)的数据：(4.9mg，0.012mmol,16％产率)；)；1HNMR(400MHz,CD3COCD3):δ8.95-8.94(m,1H),8.94-8.92(m,1H),8.33(dd,1H),8.19(dd,1H),7.41(d,1H),6.50-6.28(m,2H),5.90-5.85(m,1H),3.70(s,3H)；m/z(ES-API-pos)[M+H]＝409。
实施例323
4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮 (化合物323)
步骤A：4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：使用5-溴吡啶-3-醇替代3-氰基-5-羟基吡啶，以与实施例313步骤D和E所述相似的方式制备。LCMS ESI(-)m/z 380,382(M-H).
步骤B：4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚- 1-酮的制备：使用4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮替代3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈，以与实施例163步骤D和E所述相似的方式制备。LCMS ESI(+)m/z 418,420(M+H)；1H NMR(400MHz,CD3COCD3):δ8.65-8.63(m,1H),8.60-8.59(m,1H),8.15-8.12(m,1H),8.02-8.00(m,1H),7.60-7.57(m,1H),3.86-3.79(m,2H),3.39(s,3H)。
实施例324
(S)-4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 醇(化合物324)：使用4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-2,2-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮替代3-(2,2-二氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-5-氟-苄腈，以与实施例163步骤F中所述相似的方式制备。LCMS ESI(+)m/z 420,422(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61-8.59(m,1H),8.41-8.39(m,1H),7.91-7.87(d,1H),7.61-7.58(m,1H),6.95-6.9`(d,1H),5.63-5.57(m,1H),3.61-3.40(m,3H),3.23(s,3H)。
实施例325
(S)-5-((2,2-二氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)烟腈 (化合物325)：将(1S)-4-[(5-溴-3-吡啶基)氧基]-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-醇(0.028g，0.066mmol)与在无水DMF(0.25mL)中的锌粉(7.3mg，0.11mmol)和氰化锌(11mg，0.093mmol)合并，随后将悬浮液用氩气冲洗几分钟，将溶液用二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(2.7mg，0.003mmol)处理，并将混合物再次冲洗几分钟，随后在微波反应器中加热至100℃持续3小时，随后在环境温度下静置过夜。将反应混合物通过celite过滤，并将过滤的固体用DMF洗涤，随后用乙酸乙酯洗涤。将滤液在氮气流中浓缩以得到橙色残余物。将粗物质在SiO2(Biotage SNAP 10g)上层析并用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，以得到呈白色固体的化合物325(17mg)。LCMS ESI(+)m/z 367(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76-8.75(m,1H),8.67-8.66(m,1H),7.95(d,1H),7.70-7.68(m,1H),6.98(d,1H),5.60(d,1H),3.57-3.35(m,3H),3.22(s,3H)。
实施例326
(1S,2R)-4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-2-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 醇(化合物326)：使用4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮替代3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈，以与实施例231所述相似的方式制备，以提供化合物326。LCMSESI(+)m/z 402,404(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57-8.56(m,1H),8.39-8.38(m,1H),7.88(d,1H),7.56-7.54(m,1H),6.91(d,1H),5.72-5.65(m,1H),5.51-5.47(m,0.5H),5.38-5.34(m,0.5H),3.71-3.69(m,1H),3.38-3.09(m,3H),3.29(s,3H)
实施例327
2-氟-5-(((1S,3R)-2,2,3-三氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)苄腈(化合物327)
步骤A：4,7-二氟-1H-茚-1,3(2H)-二酮的制备：将在25℃下的3,6二氟邻苯二甲酸酐(4.25g，23.1mmol)、3-氧代丁酸叔丁酯(4.29mL，25.9mmol)和乙酸酐(21.0mL，221.6mmol)的溶液用三乙胺(11.7mL，84.3mmol)处理，并在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃并用10％盐酸(65mL，211mmol)经逐滴添加处理。一旦添加完成，则除去冰浴并将混合物在环境温度下搅拌10分钟。随后将混合物加热至75℃持续10分钟。在此期间观察到气体逸出。将悬浮液缓慢地打破以形成澄清的红色混合物。将反应混合物倒入100mL水中并用3x 50mL CH2Cl2萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。产物无需进一步纯化而使用。
步骤B：2,2,4,7-四氟-1H-茚-1,3(2H)-二酮的制备：将在25℃水浴中冷却的未纯化的4,7-二氟-1H-茚-1,3(2H)-二酮(4.2g，23.1mmol)在乙腈(100mL)中的溶液用碳酸钠(5.38g，50.7mmol)处理。添加(17.97g，50.7mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。减压去除挥发物，并将残余物倒入100mL 0.1％HCl中，并用3x50mL EtOAc萃取。将合并的有机物用40mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法(1:1己烷/乙酸乙酯)进行纯化，以得到呈固体的2,2,4,7-四氟-1H-茚-1,3(2H)-二酮(3.5g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(t,2H)。
步骤C：(S)-2,2,4,7-四氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：向在0℃下的2,2,4,7-四氟-1H-茚-1,3(2H)-二酮(3.48g，16.0mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中添加甲酸(600μL，16.0mmol)和三乙胺(1.55mL，11.2mmol)。将所得混合物用氮气冲洗5分钟，随后添加RuCl(对伞花烃)[(S,S)-Ts-DPEN](203.6mg，0.32mmol)。将反应容器密封并放置于4℃冰箱中静置18小时。将反应混合物倒入40mL 1N HCl中。分离CH2Cl2层并将水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(使用25％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈油的(S)-2,2,4,7-四氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.9g，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(ddd,1H),7.29-7.23(m,1H),5.44(dd,1H),2.79(dd,1H)。
步骤D：(S)-2,2,4-三氟-3-羟基-7-(甲基硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：将在0℃下的(S)-2,2,4,7-四氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(966mg，4.39mmol)的乙腈(40mL)溶液用氮气冲洗5分钟并用甲硫醇钠(353.7mg，5.05mmol)处理。去除冰浴并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。蒸发反应混合物并使残余物在40mL EtOAc与40mL水之间分配。将水层用2x40mL EtOAc进一步萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物在二氧化硅上层析(使用10-60％EtOAc/己烷)，以得到呈黄色固体的(S)-2,2,4-三氟-3-羟基-7-(甲基硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(870mg，80％)。LCMS ESI(+)m/z 249(M+H)。
步骤E：(S)-2,2,4-三氟-3-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：将(S)-2,2,4-三氟-3-羟基-7-(甲基硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(400mg，1.6mmol)溶解于MeOH(10mL)中并将反应用溶解于水(10mL)中的(2.18g，3.55mmol)的溶液逐滴处理。将混合物在环境温度下搅拌14小时。过滤反应混合物，将固体用乙酸乙酯洗涤并将滤液真空浓缩。将水性滤液用3x30mL EtOAc萃取，随后将合并的有机物用洗涤饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到黄色固体(467mg)，使用该黄色固体而无需进一步纯化。LCMSESI(+)m/z 281.1(M+H)。
步骤F：(R)-2,2,3,4-四氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：将(S)-2,2,4-三氟-3-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(450mg，1.6mmol)溶解于二氯甲烷(16mL)中，冷却至0℃，并用二乙氨基三氟化硫(0.32mL，2.4mmol)逐滴处理，并将混合物在0℃下搅拌2小时，随后将整个均相反应混合物置于冰箱中过夜。将反应用另外的二乙氨基三氟化硫(0.32mL，2.4mmol)处理并在0℃下继续搅拌6小时。将冷反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)处理并剧烈搅拌20分钟。将混合物用另外的二氯甲烷稀释并分离各层。将水层用二氯甲烷再萃取并将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到黄色固体。将粗物质在SiO2(Biotage SNAP Ultra)上层析并用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。将所需物质浓缩以得到淡黄色固体(258mg)。LCMS ESI(+)m/z 283(M+H)。
步骤G：(R)-2-氟-5-((2,2,3-三氟-7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)苄腈的制备：将(3R)-2,2,3,4-四氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-酮(0.066g，0.24mmol)和2-氟-5-羟基苯甲腈(35mg，0.26mmol)溶解于DMF(1mL)中并用碳酸氢铯(59mg，0.31mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物在氮气流中浓缩以去除大部分的DMF，随后再溶解于二氯甲烷中。将粗物质在SiO2(Biotage SNAP)上层析并用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。浓缩产物以得到无色油(97mg)。LCMS ESI(+)m/z 400.1(M+H).
步骤H：2-氟-5-(((1S,3R)-2,2,3-三氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H- 茚-4-基)氧基)苄腈化合物327)的制备：将2-氟-5-[(3R)-2,2,3-三氟-7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基]氧基-苄腈(0.097g，0.24mmol)悬浮于二氯甲烷(1.6mL)中，冷却至0℃，并用三乙胺(0.068mL，0.49mmol)、甲酸(0.027mL，0.73mmol)和RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1.5mg，0.002mmol)处理。将反应混合物在冰箱中在0℃下搅拌14小时。将混合物在氮气流中浓缩，随后在SiO2(Biotage SNAP)上层析并用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，以提供呈灰白色固体的化合物327(26mg)。LCMS ESI(+)m/z 402(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10-8.06(m,1H),7.44-7.32(m,3H),6.91(d,1H),5.95-5.91(m,0.5H),5.81-5.78(m,0.5H),5.70-5.64(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.24(s,3H).
实施例328
(1S,2S,3R)-4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-2,3-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇(化合物328)
步骤A：(1S,2R)-4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-2-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇的制备：使用5-溴吡啶-3-醇替代步骤D中的3-氰基-5-羟基吡啶，以与实施例313步骤D-G中所述的方法相似的方法进行制备。LCMS ESI(+)m/z 402,404(M+H).
步骤B：(1S,2R)-4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-2-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-基乙酸酯的制备：将(1S,2R)-4-[(5-溴-3-吡啶基)氧基]-2-氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-醇(0.88g，2.2mmol)溶解于二氯甲烷(21mL)中，用4-二甲基氨基吡啶(80mg，0.66mmol)和三乙胺(0.61mL，4.4mmol)处理，随后冷却至0℃。将混合物用乙酸酐(0.41mL，4.4mmol)逐滴处理，随后升温至环境温度并搅拌2小时。将混合物用另外的二氯甲烷稀释，并用水、1N KHSO4、水、一半饱和的NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到白色固体(0.97g)。LCMS ESI(+)m/z 444,446(M+H)。
步骤C：(1S,2S)-3-溴-4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-2-氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二 氢-1H-茚-1-基乙酸酯的制备：将[(1S,2R)-4-[(5-溴-3-吡啶基)氧基]-2-氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(0.97g，2.2mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(13mL)中，并用新鲜重结晶的N-溴代琥珀酰亚胺(427mg，2.4mmol)和偶氮二异丁腈(36mg，0.22mmol)处理。将反应混合物置于氩气气氛下并加热至80℃持续30分钟。以30分钟的间隔添加另外两份新鲜的偶氮二异丁腈(36mg，0.22mmol)。100分钟后，将反应冷却并真空浓缩。将残余物用二氯甲烷溶解，用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到橙色残余物。该粗混合物异构体(1.1g)无需进一步纯化而使用。LCMS ESI(+)m/z 522,524,526(M+H)。
步骤D：(1S,2R,3S)-4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-2-氟-3-羟基-7-(甲基磺酰基)- 2,3-二氢-1H-茚-1-基乙酸酯的制备：将[(1S,2S)-3-溴-4-[(5-溴-3-吡啶基)氧基]-2-氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(1.1g，2.1mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(15mL)和水(0.07mL)中，并将溶液用高氯酸银水合物(710mg，3.2mmol)处理。将混合物加热至70℃持续1.5小时。将反应混合物冷却，用己烷随后用乙酸乙酯稀释并通过celite过滤。将滤液真空浓缩以得到不溶残余物。将油状固体溶解于乙酸乙酯/二氯甲烷中并浓缩在粉状Na2SO4上。将干负载物置于柱(用20％乙酸乙酯/己烷预平衡)顶部并在SiO2(Biotage SNAP Ultra100g)上层析(用MeOH/二氯甲烷梯度洗脱)。将来自第一柱的混合级分浓缩以得到黄色油并在SiO2(Biotage SNAP Ultra 25g)上再层析并用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱以得到无色油(33mg)。LCMS ESI(+)m/z 460,462(M+H)。
步骤E：(1S,2S,3R)-4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-2,3-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3- 二氢-1H-茚-1-基乙酸酯的制备：将[(1S,2R,3S)-4-[(5-溴-3-吡啶基)氧基]-2-氟-3-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(0.053g，0.12mmol)溶解于二氯甲烷(1.2mL)中，冷却至0℃，并用二乙氨基三氟化硫(0.023mL，0.17mmol)逐滴处理，随后在0℃下搅拌1小时。将混合物从冰浴中移出并升温至环境温度持续30分钟，随后将反应再冷却至0℃，用饱和NaHCO3(5mL)处理并剧烈搅拌20分钟。将混合物用另外的二氯甲烷稀释并分离。将水层用二氯甲烷洗涤两次并将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物在SiO2(BiotageSNAP Ultra 10g)上层析并用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，以得到无色膜(47mg)。LCMS ESI(+)m/z 462,464(M+H)。
步骤F：(1S,2S,3R)-4-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-2,3-二氟-7-(甲基磺酰基)-2,3- 二氢-1H-茚-1-醇(化合物328)的制备：将[(1S,2S,3R)-4-[(5-溴-3-吡啶基)氧基]-2,3-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-基]乙酸酯(0.046g，0.10mmol)溶解于THF/MeOH(1:1，1.25mL)中，冷却至0℃，并用在水(0.65mL)中含有氢氧化锂水合物(7.9mg，0.20mmol)的溶液处理。将反应在0℃下搅拌90分钟。在0℃下用10％柠檬酸调节至pH 4而将反应猝灭，随后添加饱和NaHCO3至pH 8。将水层用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机物用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗物质在SiO2(Biotage SNAP 10g)上层析并用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。通过LCMS测定级分，并将含有纯产物的那些级分合并，并真空浓缩，以得到呈白色膜的化合物328(28mg)。LCMS ESI(+)m/z 420,422(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63-8.61(m,1H),8.45-8.43(m,1H),8.11-8.07(m,1H),7.66-7.64(m,1H),6.96(d,1H),6.13-6.11(m,0.5H),5.99-5.97(m,0.5H),5.86-5.82(m,1H),5.24-5.04(m,1H),3.30(s,3H),3.03-3.00(m,1H)。
实施例329
(1S,3R)-2,2,3-三氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇(化合物329)：以与实施例327所述相似的方式制备，在步骤C中用5-氟吡啶-3-醇替代2-氟-5-羟基苯甲腈。LCMS ESI(+)m/z 378(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49-8.47(m,1H),8.39-8.37(m,1H),8.11-8.07(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.00(d,1H),5.96-5.93(m,0.5H),5.83-5.79(m,0.5H),5.71-5.65(m,1H),3.65-3.63(m,1H),3.24(s,3H)。
实施例330
(1S,3S)-2,2,3-三氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇(化合物330)：以与实施例327所述相似的方式制备，在步骤C中用5-氟吡啶-3-醇替代2-氟-5-羟基苯甲腈。LCMS ESI(+)m/z 378(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49-8.46(m,1H),8.39-8.36(m,1H),8.08-8.04(m,1H),8.28-8.24(m,1H),6.98(d,1H),6.12-6.08(m,0.5H),5.99-5.95(m,0.5H),5.88-5.81(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.26(s,3H)。
实施例331
(1S,3R)-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-2,2,3-三氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇(化合物331)：以与实施例327所述相似的方式制备，在步骤C中用5-氯吡啶-3-醇替代2-氟-5-羟基苯甲腈。LCMS ESI(+)m/z 394,396(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56-8.55(m,1H),8.44-8.43(m,1H),8.11-8.08(m,1H),7.54-7.52(m,1H),6.99(d,1H),5.96-5.92(m,0.5H),5.83-5.79(m,0.5H),5.71-5.65(m,1H),3.66-3.64(m,1H),3.25(s,3H)。
实施例332
(1S,3S)-4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-2,2,3-三氟-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-醇(化合物332)：以与实施例327所述相似的方式制备，在步骤C中用5-氯吡啶-3-醇替代2-氟-5-羟基苯甲腈。LCMS ESI(+)m/z 394,396(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56-8.54(m,1H),8.43-8.41(m,1H),8.08-8.04(m,1H),7.52-7.50(m,1H),6.96(d,1H),6.12-6.08(m,0.5H),5.98-5.94(m,0.5H),5.88-5.81(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.26(s,3H)。
实施例333
5-(((1S,2S,3R)-2,3-二氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)烟腈(化合物333)：将(1S,2S,3R)-4-[(5-溴-3-吡啶基)氧基]-2,3-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-醇(0.015g，0.035mmol)与锌粉(4.0mg，0.06mmol)和氰化锌(5.9mg，0.05mmol)在无水DMF(0.25mL)中合并，然后用氩气冲洗该悬浮液数分钟。用二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(1.4mg，0.0018mmol)处理该溶液，并且再次冲洗该混合物数分钟，然后在微波反应器中加热至150℃持续2小时。在氮气流中除去溶剂。残余物在SiO2(Biotage SNAP 10)上层析，并用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。浓缩所需材料，得到呈白色固体的化合物333(8.5mg)。LCMS ESI(+)m/z 367(M+H)；1H NMR(400MHz,CD3COCD3):δ8.88-8.86(m,1H),8.82-8.80(m,1H),8.13-8.08(m,2H),7.33(d,1H),6.21-6.18(m,0.5H),6.07-6.04(m,0.5H),5.83-5.79(m,1H),5.36-5.29(m,0.5H),5.25-5.16(m,0.5H),5.07-5.04(m,1H),3.33(s,3H)。
实施例334
(2R,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-茚满-4-磺酰胺(化合物334)：如实施例231所述类似地制备，在步骤A中用7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-氧代-茚满-4-磺酰胺替代3-氟-5-(7-甲基磺酰基-1-氧代-茚满-4-基)氧基-苄腈。LCMS ESI(-)m/z 365(M-H)；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(d,1H),7.42-7.35(m,1H),7.26-7.13(m,2H),7.08(d,1H),5.63-5.51(m,1H),5.40-5.18(m,1H),3.20-3.15(m,2H)。
实施例335
(1S,2S,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2-二氟-3-羟基-茚满-4-磺酰胺(化合 物335)
步骤A：[(1S,2R)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-茚满- 1-基]乙酸酯：向搅拌的(2R,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-茚满-4-磺酰胺(0.115g，0.32mmol)的DCM(3mL)溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.012g，0.097mmol)和三乙胺(0.090mL，0.64mmol)。在0℃和氮气下逐滴加入乙酸酐(0.061mL，0.64mmol)。使反应混合物升温至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到[(1S,2R)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-茚满-1-基]乙酸酯(0.111g，77％)。LCMS ESI(-)m/z449(M-H)。
步骤B：[(1S,2S)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟- 茚满-1-基]乙酸酯：向搅拌的[(1S,2R)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-茚满-1-基]乙酸酯(111mg，0.25mmol)的DCE(2.7mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(66mg，0.37mmol)和2,2'-偶氮双异丁腈(0.8mg，0.005mmol)。反应混合物在80℃下加热3小时。冷却后，将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(30-75％EtOAc/己烷)纯化，得到[(1S,2S)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-茚满-1-基]乙酸酯(144mg)。LCMS ESI(-)m/z527/529(M-H)。
步骤C：[(1S,2R,3R)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3- 羟基-茚满-1-基]乙酸酯和[(1S,2R,3S)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧 基)-2-氟-3-羟基-茚满-1-基]乙酸酯：向搅拌的[(1S,2S)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-3-溴-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-茚满-1-基]乙酸酯(0.144g，0.272mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(0.90mL)和水(0.090mL)中的溶液中加入高氯酸银水合物(0.092g，0.41mmol)。将反应混合物在70℃下加热30分钟。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释并通过Celite过滤。滤液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(30-60％EtOAc/己烷)纯化，得到[(1S,2R,3S)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-茚满-1-基]乙酸酯，其通过使用20-60％CH3CN/水的C18反相快速色谱法(Biotage Isolera One单元，C18Flash)进一步纯化，得到[(1S,2R,3S)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-茚满-1-基]乙酸酯(0.032g，25％)。LCMS ESI(-)m/z 465(M-H)。用60-80％EtOAc/己烷进一步洗脱硅胶柱得到[(1S,2R,3R)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-茚满-1-基]乙酸酯(0.023g，18％)。LCMS ESI(-)m/z 465(M-H)。
步骤D：[(1S,2S,3S)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,3-二 氟-茚满-1-基]乙酸酯：在氮气下，在-78℃下，向搅拌的[(1S,2R,3R)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-茚满-1-基]乙酸酯(23mg，0.050mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(0.013mL，0.099mmol)。使反应混合物升温至0℃并搅拌15分钟。用饱和NaHCO3水溶液将反应猝灭。使混合物在EtOAc与水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到[(1S,2S,3S)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,3-二氟-茚满-1-基]乙酸酯(20mg，87％)。LCMS ESI(-)m/z 467(M-H)。
步骤E：N-[(1S,2S,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2-二氟-3-羟基-茚满-4-基] 磺酰基乙酰胺：在氮气下，在0℃下，向搅拌的(1S,2S,3S)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,3-二氟-茚满-1-基]乙酸酯(20mg，0.043mmol)的四氢呋喃(0.3mL)溶液中加入0.5N LiOH溶液(0.26mL，0.13mmol)。使反应混合物升温至环境温度并搅拌3小时。使反应在EtOAc与水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。粗产物无需进一步纯化而用于下一步。LCMS ESI(+)m/z 425(M+H)。
步骤F：(1S,2S,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2-二氟-3-羟基-茚满-4-磺酰胺 (化合物335)：向搅拌的N-[(1S,2S,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2-二氟-3-羟基-茚满-4-基]磺酰基乙酰胺(18mg，0.042mmol)的四氢呋喃(0.3mL)溶液中加入3N HCl(0.084mL，9.2mmol)。将反应混合物回流加热12小时。冷却后，使反应在EtOAc与水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物335(8mg，49％)。LCMS ESI(-)m/z 383(M-H)；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.04(d,1H),7.45-7.41(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.18(d,1H),6.30-6.11(m,1H),5.80(t,1H),5.37-5.17(m,1H)。
实施例336
(1R,2S,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2-二氟-3-羟基-茚满-4-磺酰胺(化合 物336)：如实施例323所述类似地制备，在步骤D中使用[(1S,2R,3S)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-茚满-1-基]乙酸酯代替[(1S,2R,3R)-7-(乙酰基氨基磺酰基)-4-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-3-羟基-茚满-1-基]乙酸酯。LCMS ESI(-)m/z 383(M-H)。
实施例337
(1R,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-1,3-二羟基-茚满-4-磺酰胺(化合 物337)
步骤A：7'-(3-氰基-5-氟-苯氧基)螺[1,3-二氧戊环-2,3'-茚满]-4'-磺酰胺：向搅拌的7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-3-氧代-茚满-4-磺酰胺(2.80g，8.1mmol)的DCM(54mL)溶液中加入三甲基(2-三甲基硅烷基氧基乙氧基)硅烷(2.78mL,11.3mmol)。将反应混合物冷却至-78℃。在氮气下逐滴加入三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(0.58mL，3.2mmol)。使反应混合物升温至环境温度。搅拌2小时后，加入额外的三甲基(2-三甲基硅烷基氧基乙氧基)硅烷(1.40mL，5.60mmol)，并将反应在环境温度下搅拌额外1小时。逐滴加入三乙胺(3.38mL，24.3mmol)。搅拌10分钟后，将反应减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到7'-(3-氰基-5-氟-苯氧基)螺[1,3-二氧戊环-2,3'-茚满]-4'-磺酰胺(1.41g，45％)。LCMS ESI(-)m/z 389(M-H)。
步骤B：1'-溴-7'-(3-氰基-5-氟-苯氧基)螺[1,3-二氧戊环-2,3'-茚满]-4'-磺酰 胺：向搅拌的7'-(3-氰基-5-氟-苯氧基)螺[1,3-二氧戊环-2,3'-茚满]-4'-磺酰胺(1.41g，3.61mmol)的DCE(24mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.707g，3.97mmol)和2,2'-偶氮双异丁腈(0.006g，0.04mmol)。将反应混合物在80℃下加热30分钟。冷却后，将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到1'-溴-7'-(3-氰基-5-氟-苯氧基)螺[1,3-二氧戊环-2,3'-茚满]-4'-磺酰胺(1.19g，70％)。LCMS ESI(+)m/z467,469(M-H).
步骤C：7'-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1'-羟基-螺[1,3-二氧戊环-2,3'-茚满]-4'- 磺酰胺：向搅拌的1'-溴-7'-(3-氰基-5-氟-苯氧基)螺[1,3-二氧戊环-2,3'-茚满]-4'-磺酰胺(1.19g，2.54mmol)在1,2-二甲氧基己烷(21mL)和水(7mL)中的溶液中加入碳酸二银(1.05g，3.8mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。该混合物用EtOAc稀释并通过Celite过滤。滤液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。粗产物无需进一步纯化而用于下一步。LCMS ESI(-)m/z 405(M-H)。
步骤D：7'-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1'-氧代-螺[1,3-二氧戊环-2,3'-茚满]-4'- 磺酰胺：向搅拌的7'-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1'-羟基-螺[1,3-二氧戊环-2,3'-茚满]-4'-磺酰胺(1.03g，2.53mmol)的DCM(25mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(1.61g，3.80mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。使反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(20-60％EtOAc/己烷)纯化，得到7'-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1'-氧代-螺[1,3-二氧戊环-2,3'-茚满]-4'-磺酰胺(0.460g，45％)。LCMS ESI(-)m/z 403(M-H)。
步骤E：7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,3-二氧代-茚满-4-磺酰胺：向搅拌的7'-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1'-氧代-螺[1,3-二氧戊环-2,3'-茚满]-4'-磺酰胺(250mg，0.620mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入4N HCl(1.55mL，6.18mmol)。将反应在60℃下加热1小时。冷却后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。粗产物无需进一步纯化而用于下一步。LCMS ESI(-)m/z 359(M-H)。
步骤F：7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-1,3-二氧代-茚满-4-磺酰胺：在氮气下，在环境温度下，向搅拌的7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,3-二氧代-茚满-4-磺酰胺(223mg，0.620mmol)的乙腈(6mL)溶液中加入碳酸钠(144mg，1.36mmol)。加入(482mg，1.36mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-1,3-二氧代-茚满-4-磺酰胺(161mg，66％)。LCMS ESI(-)m/z 395(M-H)。
步骤G：(1R,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-1,3-二羟基-茚满-4-磺酰 胺(化合物337)：在0℃下将甲酸(0.092mL，2.4mmol)缓慢加入三乙胺(0.227mL，1.63mmol)的DCM(4mL)溶液中。然后加入7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-1,3-二氧代-茚满-4-磺酰胺(161mg，0.410mmol)，随后在氮气下加入RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](7.8mg，0.012mmol)。将烧瓶置于4℃冰箱中过夜。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20-60％EtOAc/己烷)纯化，得到(1S,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-1,3-二羟基-茚满-4-磺酰胺(43mg，26％)。LCMS ESI(-)m/z399(M-H)。进一步的洗脱得到化合物337(26mg，16％)。LCMS ESI(-)m/z399(M-H)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.00(d,1H),7.44-7.41(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.14(d,1H),5.46(d,1H),5.06(d,1H)。
实施例338
(1R,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-磺酰胺(化合物 338)：在氮气下，在-78℃下，向搅拌的(1S,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-1,3-二羟基-茚满-4-磺酰胺(43mg，0.11mmol)的DCM(1mL)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(0.028mL，0.21mmol)。使反应混合物升温至0℃并搅拌1小时。通过加入饱和NaHCO3水溶液将反应猝灭。使混合物在EtOAc与水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶解在DCM(1mL)中。加入含5N HCl的异丙醇(0.3mL)。将反应混合物搅拌15分钟，然后减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物338(16mg，37％)。LCMS ESI(-)m/z 401(M-H)；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.03-8.00(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.17-7.15(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.96(d,1H),5.82-5.65(m,1H),5.54-5.48(m,1H)。
实施例339
(1S,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-磺酰胺(化合物 339)：标题化合物如实施例338所述类似地由(1R,3S)-7-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-1,3-二羟基-茚满-4-磺酰胺制备。LCMS ESI(-)m/z 401(M-H)；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.09-8.05(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.39-7.38(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.14(d,1H),6.19-6.02(m,1H),5.72-5.65(m,1H)。
实施例340
(1R,3S)-7-[(5-氰基-3-吡啶基)氧基]-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-磺酰胺(化 合物340)
步骤A：(3S)-7-苄基硫基-2,2,4-三氟-3-羟基-茚满-1-酮：在氮气下，在0℃下，向搅拌的(3S)-2,2,4,7-四氟-3-羟基-茚满-1-酮(250mg，1.14mmol)和碳酸铯(555mg，1.7mmol)在DMF(8mL)中的混合物中逐滴加入苄硫醇(0.15mL，1.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。使反应在EtOAc与水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20-40％EtOAc/己烷)纯化，得到(3S)-7-苄基硫基-2,2,4-三氟-3-羟基-茚满-1-酮(350mg，95％)。LCMS ESI(+)m/z 342(M+NH4 +)。
步骤B：(3R)-7-苄基硫基-2,2,3,4-四氟-茚满-1-酮：在氮气下，在0℃下，向搅拌的(3S)-7-苄基硫基-2,2,4-三氟-3-羟基-茚满-1-酮(350mg，1.08mmol)的DCM(10mL)溶液中逐滴加入(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(0.228mL，1.73mmol)。反应混合物在0℃下搅拌5小时。通过加入饱和NaHCO3水溶液将反应猝灭。使混合物在EtOAc与水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(5-20％EtOAc/己烷)纯化，得到(3R)-7-苄基硫基-2,2,3,4-四氟-茚满-1-酮(210mg，60％)。LCMSESI(-)m/z 325(M-H)。
步骤C：(1R)-1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-磺酰胺：在0℃下向搅拌的(3R)-7-苄基硫基-2,2,3,4-四氟-茚满-1-酮(290mg，0.89mmol)在乙酸(9mL)和水(1mL)中的悬浮液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(356mg，2.67mmol)。使反应混合物升温至环境温度并搅拌2小时。使反应在EtOAc与水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。粗产物无需进一步纯化而用于下一步。在氮气下，在0℃下，将粗产物溶解在DCM(3mL)中并逐滴添加至搅拌的0.5N氨的二氧杂环己烷(8.9mL，4.4mmol)溶液中。将反应混合物搅拌15分钟然后减压浓缩。使残余物在EtOAc与水之间分配。有机层相继用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到(1R)-1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-磺酰胺(142mg，56％)。LCMS ESI(+)m/z 284(M+H)。
步骤D：(1R)-7-[(5-氰基-3-吡啶基)氧基]-1,2,2-三氟-3-氧代-茚满-4-磺酰胺：将(1R)-1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-磺酰胺(66mg，0.23mmol)、3-氰基-5-羟基吡啶(42mg，0.35mmol)和碳酸氢铯(59mg，0.3mmol)在NMP(2.3mL)中的混合物在60℃下加热1小时。冷却后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(30-80％EtOAc/己烷)纯化，得到(1R)-7-[(5-氰基-3-吡啶基)氧基]-1,2,2-三氟-3-氧代-茚满-4-磺酰胺(19mg，21％)。LCMS ESI(-)m/z 382(M-H)。
步骤E：(1R,3S)-7-[(5-氰基-3-吡啶基)氧基]-1,2,2-三氟-3-羟基-茚满-4-磺酰 胺(化合物340)：在氮气下，向搅拌的(1R)-7-[(5-氰基-3-吡啶基)氧基]-1,2,2-三氟-3-氧代-茚满-4-磺酰胺(19mg，0.05mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入甲酸(0.0056mL，0.15mmol)和三乙胺(0.014mL，0.10mmol)，随后加入RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](0.6mg，0.001mmol)。然后将烧瓶置于4℃冰箱中过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20-60％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物340(7mg，37％)。LCMS ESI(-)m/z 384(M-H)；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.81(d,1H),8.73(d,1H),8.11-8.07(m,1H),8.06-8.04(m,1H),7.18(d,1H),6.04-5.86(m,1H),5.57-5.51(m,1H)。
实施例341
(1R,3S)-1,2,2-三氟-7-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]-3-羟基-茚满-4-磺酰胺(化合 物341)
步骤A：(1R)-1,2,2-三氟-7-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]-3-氧代-茚满-4-磺酰胺：将(1R)-1,2,2,7-四氟-3-氧代-茚满-4-磺酰胺(70mg，0.25mmol)、3-氟-5-羟基吡啶(42mg，0.37mmol)和碳酸氢铯(62mg，0.32mmol)在NMP(1.2mL)中的混合物在60℃下加热8小时。冷却后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(30-70％EtOAc/己烷)纯化，得到(1R)-1,2,2-三氟-7-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]-3-氧代-茚满-4-磺酰胺(28mg，30％)。LCMS ESI(-)m/z375(M-H)。
步骤B：(1R,3S)-1,2,2-三氟-7-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]-3-羟基-茚满-4-磺酰胺 (化合物341)：在氮气下，向搅拌的(1R)-1,2,2-三氟-7-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]-3-氧代-茚满-4-磺酰胺(28mg，0.070mmol)的DCM(0.7mL)溶液中加入甲酸(0.0084mL，0.22mmol)和三乙胺(0.021mL，0.15mmol)，随后加入RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN](1mg，0.002mmol)。然后将烧瓶置于4℃冰箱中过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20-60％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物341(12mg，43％)。LCMS ESI(-)m/z 377(M-H)；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.43(d,1H),8.35(d,1H),8.10-8.06(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.15(d,1H),6.03-5.85(m,1H),5.56-5.50(m,1H)。
实施例342和343
5-(((1S,3R)-2,2,3-三氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)烟腈(化合物342)和5-(((1S,3S)-2,2,3-三氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H- 茚-4-基)氧基)烟腈(化合物343)：按照实施例327步骤C-H类似地制备，在步骤C中用RuCl(对伞花烃)[(R,R)-Ts-DPEN]替代RuCl(对伞花烃)[(S,S)-Ts-DPEN]并且在步骤G中用3-氰基-5-羟基吡啶替代2-氟-5-羟基苯甲腈。
5-(((1S,3R)-2,2,3-三氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)烟腈(化合物342)的数据：LCMS ESI(+)(M+H)m/z 385；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(d,1H),8.74(d,1H),8.14(dd,1H),7.74(dd,1H),7.02(d,1H),5.87(dd,1H),5.73-5.66(m,1H),3.58(d,1H),3.26(s,3H)。
5-(((1S,3S)-2,2,3-三氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧 基)烟腈(化合物343)的数据：LCMS ESI(+)(M+H)m/z 385；1H NMR(400MHz,(CD3)2CO):δ8.89(dd,1H),8.86(d,1H),8.21(dd,1H),8.11(dd,1H),7.36(d,1H),6.36(ddd,1H),6.10(d,1H),5.87-5.80(m,1H),3.31(s,3H)。
实施例344和345
5-(((1S,3R)-2,2,3-三氟-7-((氟甲基)磺酰基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基) 氧基)烟腈(化合物344)和5-(((1S,3S)-2,2,3-三氟-7-((氟甲基)磺酰基)-1-羟基-2,3-二 氢-1H-茚-4-基)氧基)烟腈(化合物345)
步骤A：(R)-2,2,3,4-四氟-7-(甲基硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：将0℃下的(S)-2,2,4-三氟-3-羟基-7-(甲基硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(402mg，1.62mmol)在二氯甲烷(16.2mL)中的溶液用二乙基氨基三氟化硫(390μL，2.92mmol)处理。从所得的反应混合物中除去冰浴并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过减压浓缩除去挥发物。将残余物悬浮在30mL EtOAc中，冷却至0℃，并通过添加20mL饱和NaHCO3水溶液而猝灭。将反应混合物剧烈搅拌30分钟，然后用3x20mL EtOAc萃取。合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。该产物无需进一步纯化而使用。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 251。
步骤B：(R)-2,2,3,4-四氟-7-((氟甲基)硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：将0℃下的(R)-2,2,3,4-四氟-7-(甲基硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(393mg，1.57mmol)在乙腈(15.7mL)中的溶液用(584.3mg，1.65mmol)处理并在0℃下搅拌2小时。通过减压浓缩除去挥发物。将反应混合物倒入30mL水中并用3x20mL EtOAc萃取。合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过使用10-30％EtOAc/己烷的硅胶色谱法进行纯化，得到呈黄色油的(R)-2,2,3,4-四氟-7-((氟甲基)硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(153mg，36％)。LCMS ESI(+)(M-F)m/z 249。
步骤C：(R)-2,2,3,4-四氟-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备：将(R)-2,2,3,4-四氟-7-((氟甲基)硫基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(91.8mg，0.34mmol)在甲醇(3.4mL)和水(3.4mL)的混合物中的溶液用(252.5mg，0.41mmol)处理。将所得的悬浮液加热至60℃过夜。加入额外的(252.5mg，0.41mmol)并加热反应混合物另外6小时。通过减压浓缩除去挥发物。将反应混合物倒入100mL水中并用3x25mL EtOAc萃取。合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过使用10-40％EtOAc/己烷的硅胶色谱法进行纯化，得到呈白色固体的(R)-2,2,3,4-四氟-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(73mg，71％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 301。
步骤D：(R)-5-((2,2,3-三氟-7-((氟甲基)磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4- 基)氧基)烟腈的制备：将(R)-2,2,3,4-四氟-7-((氟甲基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(36.9mg，0.12mmol)和3-氰基-5-羟基吡啶(14.8mg，0.12mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液用碳酸氢铯(28.6mg，0.15mmol)处理并在35℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入30mL水中并用3x10mL Et2O萃取。合并的有机物用10mL盐水漂洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过使用20-60％EtOAc/己烷的硅胶色谱法纯化，得到作为固体的(R)-5-((2,2,3-三氟-7-((氟甲基)磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)烟腈(43.4mg，88％)。LCMS ESI(+)m/z419(M+H+H2O)。
步骤E：5-(((1S,3R)-2,2,3-三氟-7-((氟甲基)磺酰基)-1-羟基-2,3-二氢-1H- 茚-4-基)氧基)烟腈(化合物344)和5-(((1S,3S)-2,2,3-三氟-7-((氟甲基)磺酰基)-1-羟 基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)烟腈(化合物345)的制备：按照实施例327步骤H类似地制备。通过使用20-45％EtOAc/己烷的二氧化硅色谱法进行纯化，得到化合物344(27.3mg，59％)和化合物345(4.2mg，9％)。
化合物344的数据：LCMS ESI(+)(M+H)m/z 403；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.84(d,1H),8.75(d,1H),8.15(dd,1H),7.77(dd,1H),7.02(d,1H),5.83(dd,1H),5.68-5.62(m,1H),5.43(dd,1H),5.31(dd,1H),3.43(dd,1H)。
化合物345的数据：LCMS ESI(+)(M+H)m/z 403；1H NMR(400MHz,(CD3)2CO):δ8.93(dd,1H),8.90(dd,1H),8.26(dd,1H),8.13(dd,1H),7.38(d,1H),6.39(ddd,1H),5.73(dd,1H),5.80(ddd,1H),5.61(dd,1H)。
实施例346
(1S,3R)-2,2,3-三氟-4-(3-氟-5-(亚氨基甲基)苯氧基)-7-(甲基磺酰基)-2,3- 二氢-1H-茚-1-胺(化合物346)：按照实施例265类似地制备。通过使用10-65％EtOAc/己烷的硅胶色谱法进行纯化，得到呈白色固体的化合物346(10.2mg，86％)。LCMS ESI(+)(M+H)m/z 401；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(dd,1H),7.30(ddd,1H),7.24-7.22(m,1H),7.14(dt,1H),6.98(d,1H),5.77(dd,1H),5.10-5.01(m,1H),3.45(s,3H),1.82(br d,2H)。
实施例347：Mosher酯分析
Mosher酯分析一般通过在NMR管中制备非对映酯来进行。一个典型的实例：将4-(二甲基氨基)吡啶(0.56mg，0.0046mmol)加入到NMR管中的CDCl3(0.5mL)中的(1S)-4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-醇(1.8mg，0.0046mmol)和(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰氯(1.74mg，0.0069mmol)中，随后加入N,N-二异丙基乙胺(1.18mg，0.0092mmol)。将反应混合物轻轻振荡2分钟，然后通过19FNMR和/或1HNMR进行分析以确定相应的醇的ee。特征峰对于1H–NMR在5.70–5.50ppm之间，对于19F–NMR在–68至–75ppm之间。ee大于95％的化合物通常具有对应于Mosher酯观察到的一组峰以及对应于过量(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰氯的峰。
替代程序：向配备有搅拌棒的反应小瓶中按顺序加入(1S)-4-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2,2-二氟-7-甲基磺酰基-茚满-1-醇(3.6mg，0.0092mmol)、DMAP(1.12mg，0.0092mmol)、CDCl3(1.0mL)、(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰氯(3.48mg，0.0138mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.36mg，0.0184mmol)，然后搅拌该混合物最多24小时。可以取等份通过19FNMR和/或1HNMR进行分析以确定相应的醇的ee，或者可以将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷(2x3mL)萃取，用饱和NaHCO3(2ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。然后通过19FNMR和/或1HNMR分析粗混合物以确定相应的醇的ee。
实施例348：HIF-2α闪烁迫近试验(SPA)
总试验体积为以下配置的约100μL：2μL含化合物的100％DMSO，88μL含有蛋白质和探针的缓冲液，以及10μL SPA珠子。该化合物在由具有从100μM到5nM的3倍化合物稀释的10点剂量响应组成的主板中稀释。试验在96孔板上运行，其中被称为高信号对照的一列含有无化合物的DMSO，而被称为低信号对照的另一列不含蛋白质。在化合物加板之前，制备由25mM TRIS pH 7.5(Sigma)、150mM NaCl(Sigma)、15％Glycerol(Sigma)、0.15％BSA(Sigma)、0.001％Tween-20(Sigma)、150nM化合物183和100nM HIF-2αHIS TAG-PASBDomain组成的缓冲液溶液，并使之平衡30分钟。然后将待测化合物加到96孔白色透明底Isoplate-96SPA板(Perkin Elmer)中。然后向该化合物中加入88μL缓冲液溶液，并用塑料盖然后用铝箔覆盖平板，置于摇床上，并平衡1小时。平衡后，向平板的每个孔中加入10μL2mg/mL YSi Cu His标记的SPA珠子(Perkin Elmer)溶液，覆盖，并再平衡2小时。然后从摇床上取下平板，置于1450LSC和发光计数器MicroBeta Trilux(Perkin Elmer)中测量探针取代的程度。确定抑制百分比，并使用Dotmatics系统基于以下等式计算IC50值：％抑制＝[(高对照–样品)/(高对照–低对照)]x100。
表1显示了闪烁迫近试验(SPA)中化合物的IC50。
表1.SPA中的化合物IC50
SD：标准偏差。使用具有numpy库1.7.1的2.7.5版本的python编程语言计算SD和平均值。当对化合物进行多次测试时，将任何小于5nM或大于100μM的数字从标准偏差或EC50计算中排除。N/A：对于IC50小于5nM或具有单个数据点的化合物，没有计算SD。
合成下列化合物并在SPA中测试，发现其具有大于100μM的IC50值：
合成下列化合物并在SPA中测试，发现其具有25至100μM的IC50值：
实施例349：VEGF ELISA测定
在第一天将180μL生长培养基中的约7500个786-O细胞接种到具有白色透明底部的96孔平板(07-200-566，Fisher scientific)的每个孔中，其布局如下：
四小时后，从500x DMSO储备液在生长培养基中配制了10x化合物储备液的系列稀释液，并将20μL的这些10x储备液添加到每个孔以使得最终浓度如下(μM)：20、6.67、2.22、0.74、0.25、0.082、0.027、0.009、0.003、0.001和0。每个浓度均具有重复的孔。约20小时后，通过抽吸去除培养基并向每个孔提供180μL的生长培养基。将约20μl新配制的10x化合物储备液添加至每个孔。约24小时后，将细胞培养基移出，以遵照制造商建议的方法，采用从R&DSystems购买的ELISA试剂盒确定VEGFA浓度。使用剂量-响应-抑制(四参数)等式通过GraphPadPrism计算EC50。然后，通过向每个孔中添加50μL的Celltiter Glo试剂并以550rpm(Thermomixer R,Eppendorf)振摇该平板8分钟，对接种细胞的平板进行CellTiter-Glo发光细胞活力测定(Promega)，然后立即在酶标仪(3秒延迟，0.5秒/孔积分时间，Synergy 2多检测酶标仪)中读取发光信号。
表2示出了VEGF ELISA测定中选定化合物的EC50。
表2.VEGF ELISA测定中选定化合物的EC50
SD：标准偏差。使用具有numpy库1.7.1的2.7.5版本的python编程语言计算SD和平均值。当对化合物进行多次测试时，将任何小于5nM或大于100μM的数字从标准偏差或EC50计算中排除。N/A：对于EC50小于5nM或具有单个数据点的化合物，没有计算SD。
实施例350：萤光素酶试验
通过以25的感染复数(MOI)用商用慢病毒(其递送由多个HIF反应元件(CignalLenti HIF Reporter(luc)：CLS-007L，Qiagen)驱动的萤光素酶基因)感染786-O细胞(CRL-1932TM)24小时来获得786-O-Hif-Luc单克隆细胞，然后为细胞补充新鲜培养基(Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM,D5796,Sigma)并补充10％FBS(F6178,Sigma)、100单位青霉素和100μg链霉素/mL(P4333,Sigma))另外24小时。然后，针对2μg/mL嘌呤霉素(P8833,Sigma)选择一组感染的细胞10天，随后进行有限稀释以选择单克隆。测试这些克隆对HIF2抑制剂的响应，并且将显示出最大动态范围(786-0-Hif-Luc)的克隆扩充并用于萤光素酶试验。对于萤光素酶试验，在处理前一天将90μL生长培养基中的约7500个786-O-Hif-Luc细胞接种到96孔白色不透明板(08-771-26，Fisher scientific)的每个孔中，其布局如下：
在处理当天，从500x DMSO储备液在生长培养基中配制了10x化合物储备液的系列稀释液，并将10μL的10x储备液添加到每个孔以使得最终浓度如下(μM)：20、6.67、2.22、0.74、0.25、0.08、0.027、0.009、0.003、0.001和0。每个浓度均一式三份进行测试。约24小时后，遵照制造商推荐的程序，采用ONE-Glo萤光素酶试验试剂(E6110，Promega)确定萤光素酶活性。采用Dotmatics软件计算EC50。
表3示出了萤光素酶试验中选定化合物的EC50。
表3.萤光素酶试验中选定化合物的EC50
SD：标准偏差。使用具有numpy库1.7.1的2.7.5版本的python编程语言计算SD和平均值。当对化合物进行多次测试时，将任何小于5nM或大于100μM的数字从标准偏差或EC50计算中排除。N/A：对于EC50小于5nM或具有单个数据点的化合物，没有计算SD。
实施例351：体内PK/PD研究
化合物15的PK/PD研究：化合物15用10％无水乙醇、30％PEG400、60％含有0.5％甲基纤维素和0.5％的水配制。将PBS和Matrigel(体积比1:1)中的约5x106个肾细胞癌786-O肿瘤细胞(CRL-1932TM，VHL和HIF-1α裸细胞系)皮下注射到6-7周龄的SCID/Biege小鼠的右胁，以供异种移植物的发展。当异种移植物的大小达到约450mm3时，将荷瘤小鼠随机分为4组(n＝4)。在治疗前通过眼眶后放血收集血浆。通过口饲(三次，12小时间隔)用指定剂量(10、30或100mg/kg)的载体或化合物15对动物进行治疗。在最后剂量后12小时将所有动物处死。从每只动物收集肿瘤、肾和血浆。从肿瘤和肾中提取总RNA。通过qRT-PCR确定HIF-1α、HIF-2α及其各自的靶基因的mRNA水平(图1)。
化合物163的PK/PD研究：化合物15的方案如下。通过口饲(三次，12小时间隔)用10mg/kg的载体或化合物163对动物进行治疗，并且通过qRT-PCR确定靶基因的mRNA水平(图2)。
响应于化合物15(图1)治疗，HIF-2α、两个HIF-2α特异性靶基因(PAI-1和CCND1)以及两个由HIF-1α和HIF-2α两者调控的基因(VEGFA和GLUT1)的肿瘤mRNA水平均展现出显著的降低。响应于化合物15治疗，两个HIF-1α特异性靶基因(PGK1和PDK1)的mRNA水平未展现出显著变化。相似地，化合物163(图2)治疗导致PAI-1、CCND1和HIF-2α的mRNA的显著减少，而没有观察到HIF-1α、PGK1和PDK1的显著变化。这些数据表明：化合物15和化合物163选择性地抑制786-O异种移植物中由HIF-2α调控的基因的表达。在小鼠肾脏中，HIF-2α特异性调控的基因的转录产物—EPO mRNA的水平随化合物15治疗而降低，而HIF-1α靶向的基因—PGK1的mRNA水平保持不变(图3)。
图4示出了化合物15治疗的动物的蛋白质水平。从肿瘤中提取总蛋白质，并且用ERK1/2作为蛋白质加样对照，通过Western印迹法确定HIF-2α和细胞周期蛋白D1蛋白质的水平。将肿瘤样品切成小片，并在补充有蛋白酶抑制剂混合物(cOmplete，不含EDTA，RocheAppliedScience)的RIPA缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4、150mM NaCl、1％Igepal CA-630、0.25％脱氧胆酸钠和0.1％SDS)中匀浆化，并且在4℃下通过搅拌裂解10分钟。然后，使样品裂解物在4℃下经历13000rpm的离心(离心机5424R，Eppendorf)10分钟。然后取澄清的上清液并通过BCA蛋白质测定(Thermo Scientific)测量蛋白质浓度。将每个样品约80μg的总蛋白质加样到4-15％梯度凝胶(4-15％Criterion TGX预制凝胶，Bio-Rad Laboratories)中并转移至PVDF膜(Bio-Rad Laboratories)。然后，在室温下将该膜在含5％脱脂奶的TBST(含0.1％Tween的基于Tris的盐水)中封闭1小时，然后在4℃下在含5％脱脂奶的TBST中(针对HIF-2α，1:500稀释度，NB100-122，Novus Biologicals)或在含5％BSA(牛血清白蛋白)的TBST中(针对总ERK1/2(4695S)和细胞周期蛋白D1(2978S)，均使用1:1000稀释度.Cell Signaling Technology,Inc)用第一抗体探查过夜。然后用TBST将膜洗涤三次(15、5和5分钟间隔)，然后在室温下在含5％脱脂奶的TBST中用第二抗体(Perox-AffiniPure驴抗兔IgG(H+L)，Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc)探查1小时。然后用TBST将膜洗涤三次，并与Pierce ECL 2 Western印迹底物(ThermoScientific)一起温育。HIF-2α和细胞周期蛋白D1蛋白质水平均以剂量依赖性方式被化合物15治疗降低。
图5和图6示出了通过ELISA测定确定的，用载体、化合物15或化合物163治疗的动物的人VEGFA的血浆水平。化合物15(图5)和化合物163(图6)治疗均导致携带786-O肿瘤的小鼠的血浆中人VEGFA的显著减少。
实施例352：体内效力研究
化合物15的效力研究：化合物15和用10％无水乙醇、30％PEG 400、60％含有0.5％甲基纤维素和0.5％Tween的水配制。将PBS和Matrigel(体积比1:1)中的约5x106个786-O肾细胞癌细胞(CRL-1932TM)皮下接种到6-7周龄的SCID/Biege小鼠的右胁，以供肿瘤发展。当异种移植物的大小达到约200mm3时，将荷瘤小鼠随机分为六组(n＝8)，并通过口饲分别用载体(每日两次(BID))、化合物15(3、10、30和100mg/kg，每日两次)和索坦(40mg/kg，每日一次(QD))对动物进行治疗20天。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤大小，并且采用公式V＝0.5xaxb2以mm3表示体积，其中a和b分别是肿瘤的较长和较短的直径。
化合物163的效力研究：除了所有动物均用化合物163(10mg/kg，每日两次)或载体治疗28天之外，遵照与化合物15相同的方案。
效力研究显示，对于该肾细胞癌786-O异种移植物模型中的所有治疗组，化合物15(图7和表4)和化合物163(图8和表5)治疗均导致肿瘤大小的统计学显著性减小(所有数据均显示为平均值和平均值的标准误差(SEM)。t检验用于数据分析)。
表4.化合物15 786-O异种移植物研究：给药20天后的肿瘤大小
表5.化合物163 786-O异种移植物研究：给药28天后的肿瘤大小

Claims (15)

1.由式I表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C6-C10芳基或C5-C18杂芳基，其中所述杂芳基为包含一个或多个选自N、O和S的环杂原子单环或者双环系统；
R2/R3和它们所连接的原子形成具有至少一个sp3杂化碳的5或6元碳环；
R4为–NO2、–CN、C1-C10氟烷基、–S(＝O)R、–S(＝O)2NHRa、–S(＝O)2R或–S(＝O)(＝NRa)Rb；且
R5为氢、卤代或C1-C10烷基；
R每次出现时独立地选自C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基和C3-C10环烷基；
Ra每次出现时独立地选自氢、氰基、C1-C10烷基和C3-C10环烷基；以及
Rb独立地选自C1-C10烷基和C3-C10环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2/R3和它们所连接的原子形成具有至少一个sp3杂化碳的5或6元碳环，其中所述碳环被氟代、氯代、羟基、C1-C10烷基或C1-C10杂烷基取代，其中所述杂烷基包含一个或多个选自O、N、S和P的链原子。
3.由式III表示的如权利要求1所述的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
n为1、2、3或4；
R8为氢、羟基、其中至少一个Ra不是氢的–N(Ra)2、C1-C10烷氧基或氨基；
R9为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；或者R8和R9组合起来形成氧代；且
每个R10独立地选自氟代、氯代、羟基和C1-C10烷基；或者两个R10和它们所连接的碳原子形成3至8元环烷基或C3-C18杂环烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基被至少一个选自卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和–CN的取代基取代。
5.如权利要求3所述的化合物，其中R8为羟基或氨基。
6.如权利要求3所述的化合物，其中R9为氢。
7.如权利要求3所述的化合物，其中R10为氟代且n为1、2或3。
8.如权利要求3所述的化合物，其中R4为–CN、C1-C4氟烷基、–S(＝O)R、–S(＝O)2NHRa、–S(＝O)2R或–S(＝O)(＝NRa)Rb；R5为氢；R8为羟基或氨基；且R9为氢。
9.由式Va、Vb、Vc或Vd表示的如权利要求1所述的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C6-C10芳基或C5-C18杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或多个选自N、O和S的环杂原子；
R4–CN、C1-C10烷基、–S(＝O)R、–S(＝O)2NHRa、–S(＝O)2R或–S(＝O)(＝NRa)Rb；
R5为氢、卤代或C1-C10烷基；且
R8为羟基、其中至少一个Ra不是氢的–N(Ra)2、C1-C10烷氧基或氨基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基被至少一个选自卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和–CN的取代基取代。
11.如权利要求9所述的化合物，其中R1为苯基、单环杂芳基或双环杂芳基；R4为–CN、C1-C4氟烷基、–S(＝O)R、–S(＝O)2NHRa、–S(＝O)2R或–S(＝O)(＝NRa)Rb；R5为氢；且R8为羟基或氨基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物为由下式表示的(S)-3-((2,2-二氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苄腈：
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：
(a)由下式表示的3-[(1S)-7-(二氟甲基磺酰基)-2,2-二氟-1-羟基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈：
(b)由下式表示的N-(((S)-7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)氰胺：
(c)由下式表示的3-[(1S,2S,3R)-2,3-二氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-5-氟-苄腈：
(d)由下式表示的3-氟-5-[(1S,3R)-2,2,3-三氟-1-羟基-7-甲基磺酰基-茚满-4-基]氧基-苄腈：
和
(e)由下式表示的3-氟-5-(((1S,2R)-2-氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苄腈：
或其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
15.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗受试者的肾细胞癌(RCC)的药物中的应用。
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