CN114656379B - 一种立他司特中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种立他司特中间体(S)‑2‑((叔丁氧羰基)氨基)‑3‑(3‑(甲砜基)苯基)丙酸的合成方法，包括(S)‑3‑(3‑溴苯基)‑2‑((叔丁氧羰基)氨基)丙酸在钯催化剂、无机碱作用下下，与硫代乙酸盐和甲基化试剂反应得到(S)‑2‑((叔丁氧羰基)氨基)‑3‑(3‑(甲硫基)苯基)丙酸甲酯；再与N‑氯代丁二酰亚胺和次氯酸钠作用发生氧化反应，进一步加入无机碱水解反应得到立他司特中间体(S)‑2‑((叔丁氧羰基)氨基)‑3‑(3‑(甲砜基)苯基)丙酸的步骤；本发明所使用的催化剂用量少，原料便宜易得，条件温和，安全环保，总收率高达89％，手性纯度99.5％以上，适合于工业生产，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种立他司特中间体的合成方法。
背景技术
干眼症是一种慢性病，是以眼睛干涩为主要症状的泪液分泌障碍性眼病。常见的症状包括眼睛干涩、眼痒、容易疲倦、痛灼热感、有异物感、怕风、畏光、对外界刺激很敏感；较严重者眼睛会充血、红肿、角质化，这种损伤日久则可造成角结膜病变，并会影响视力。干眼症有时并不能完全治愈。但在大多数情况下，干眼症的疾病管理可以很成功，通过施以适当的治疗手段，可以明显改善眼睛舒适度、缓解干眼症状、并且有时甚至可以获得更清晰的视力。
立他司特(Lifitegrast)是英国Shire制药公司原研，用于干眼病的体征和症状的治疗，商品名：Xiidra。美国FDA于2016年7月11日批准Shire公司的Lifitegrast滴眼液上市，是FDA批准的首个治疗干眼症的淋巴细胞功能相关抗原拮抗剂类新药。
立他司特由三个片段组成，其中一个关键片段就是(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲砜基)苯基)丙酸，其结构式如下所示：
到目前为止，文献报道的合成(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲砜基)苯基)丙酸的方法只有一个：即以(S)-3-(3-溴苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸为原料，在碳酸铯，碘化亚铜和脯氨酸的存在下与甲烷亚磺酸钠发生偶联反应得到，技术路线如下所示：
该工艺虽然步骤简短，但是存在两个主要问题，一个是反应温度较高(100℃)，产品在该条件下会发生少量的消旋，重复验证发现手性纯度(对映体过量百分比，ee值)99.9％的原料一般只能得到ee值为98.5％的产品。二是在后处理阶段反应中加入的铜离子与铯离子会全部进入水里，无法使用常规的废水处理手段，增大了环保投入，而且如果废水一旦泄露就会对环境造成严重的重金属污染和铯污染，因此有潜在的环保风险(WO2014/18748)。
综合来说，目前合成(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲砜基)苯基)丙酸的方法较少，商业化存在着一定的局限性。因此，探索合成(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲砜基)苯基)丙酸的新方法，具有重要意义。
发明内容
为解决目前(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲砜基)苯基)丙酸的合成方法较少，催化剂用量大，成本较高的问题，本发明提供了一种新的合成(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲砜基)苯基)丙酸的方法。
本发明提供了一种立他司特中间体(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲砜基)苯基)丙酸的合成方法，包括如下步骤：
(1)化合物1在钯催化剂的催化下，在无机碱的存在下，与硫代乙酸盐和甲基化试剂在有机溶剂中反应得到化合物2；
(2)化合物2在N-氯代丁二酰亚胺和次氯酸钠存在下，在有机溶剂中发生氧化反应后，再加入无机碱水解反应得到立他司特中间体(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲砜基)苯基)丙酸；
反应式如下：
进一步地，步骤(1)所述钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；所述硫代乙酸盐为硫代乙酸钾；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾；所述甲基化试剂为硫酸二甲酯；所述有机溶剂为二甲亚砜；
和/或，步骤(2)所述有机溶剂为乙腈或二氯甲烷；所述无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
更进一步地，上述无机碱为碳酸钾或碳酸钠；
和/或，步骤(2)所述无机碱为氢氧化钠。
进一步地，上述步骤(1)中，化合物1、钯催化剂、无机碱、硫代乙酸盐和甲基化试剂的摩尔比为1.0:(0.01～0.05):(2.5～3.0):(1.1～1.5):(2.2～2.5)；
步骤(2)中，化合物2、N-氯代丁二酰亚胺、次氯酸钠和无机碱的摩尔比为1.0:(0.1～0.2):(3.5～4.0):(1.0～1.5)。
更进一步地，上述步骤(1)中，化合物1、钯催化剂、无机碱、硫代乙酸盐和甲基化试剂的摩尔比为1.0:0.01:2.5:1.1:2.2；
步骤(2)中，化合物2、N-氯代丁二酰亚胺、次氯酸钠和无机碱的摩尔比为1.0:0.2:3.5:1.0。
更进一步地，步骤(1)中，化合物1与有机溶剂的体积比为1.0:7.0。
和/或，步骤(2)中，化合物2与有机溶剂的体积比为1.0:10.0。
进一步地，步骤(1)中，所述反应的温度是80～85℃，反应的时间是14～18h；
和/或，步骤(2)中，所述氧化反应的温度是20～25℃，氧化反应的时间是8～12h；所述水解反应的温度是0～10℃，水解反应的时间是6～10h。
更进一步地，步骤(1)所述的反应在惰性气体保护下进行。
更进一步地，步骤(1)所述的反应还包括萃取、洗涤有机相、有机相过滤的步骤；
和/或步骤(2)还包括除去有机溶剂、萃取、水相调酸、再次萃取、洗涤有机相的步骤。
更进一步地，步骤(1)所述萃取是加入水后，用乙酸乙酯萃取；所述洗涤是用水、饱和食盐水依次洗涤；
和/或步骤(2)所述萃取是加入水后，用乙酸乙酯萃取；所述调酸是调节pH为3～4；所述再次萃取是用乙酸乙酯萃取；洗涤是用水、饱和食盐水依次洗涤。
本发明的有益效果：本发明关采用钯催化的偶联反应，催化活性高，催化剂用量少，用硫代乙酸钾做为硫源，具有气味小、环保的优势。原位加入甲基化试剂在硫上引入甲基，一锅法合成，操作简单高效。最后经过次氯酸钠与NCS将甲硫基氧化成甲砜基，原料便宜，条件温和，收率高，ee值高。总体而言，本发明的合成方法，催化剂用量少，原料便宜易得，条件温和，安全环保，总收率89％，手性纯度99.5％以上，相比现有的合成方法有显著提高，适合于工业生产，具有良好的应用前景。
本发明“化合物1”是(S)-3-(3-溴苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸；“化合物2”是(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲硫基)苯基)丙酸甲酯。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1是本发明化合物3((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲砜基)苯基)丙酸)的HNMR谱图。
图2是本发明化合物(3(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲砜基)苯基)丙酸)的HPLC测试ee值谱图。
图3是3(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲砜基)苯基)丙酸消旋体HPLC测试ee值谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明产物ee值检测方法如下
色谱条件：
计算：
其中，
A＝化合物3的对应峰面积，
B＝化合物3的异构体对应峰面积。
实施例1、化合物2的制备
反应瓶分别加入(S)-3-(3-溴苯)-2-((叔丁氧羰基)胺基)丙酸(50g,0.145mol,1.0eq)，硫代乙酸钾(18.2g,0.160mol,1.1eq)，硫酸二甲酯(40.2g,0.319mol,2.2eq)，二甲基亚砜(350mL)和碳酸钾(50.1g,0.363mol,2.5eq)。氮气置换，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.18g,1.45mmol,0.01eq)。氮气保护升温至80-85℃，保温16h。降至室温，加入水(700mL)，用乙酸乙酯(300mL x3)萃取。有机相合并，分别用水(300mL)，饱和食盐水(300mL)洗涤。有机相垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到化合物2(44.4g,0.136mol)，收率94％。
实施例2、化合物2的制备
反应瓶分别加入(S)-3-(3-溴苯)-2-((叔丁氧羰基)胺基)丙酸(50g,0.145mol,1.0eq)，硫代乙酸钾(18.2g,0.160mol,1.1eq)，硫酸二甲酯(40.2g,0.319mol,2.2eq)，二甲基亚砜(350mL)和碳酸钠(38.5g,0.363mol,2.5eq)。氮气置换，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.18g,1.45mmol,0.01eq)。氮气保护升温至80-85℃，保温16h。降至室温，加入水(700mL)，用乙酸乙酯(300mL x3)萃取。有机相合并，分别用水(300mL)，饱和食盐水(300mL)洗涤。有机相垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到化合物2(45.3g,0.139mol)，收率96％。
实施例3、化合物2的制备
反应瓶分别加入(S)-3-(3-溴苯)-2-((叔丁氧羰基)胺基)丙酸(50g,0.145mol,1.0eq)，硫代乙酸钾(24.8g,0.218mol,1.5eq)，硫酸二甲酯(45.7g,0.363mol,2.5eq)，二甲基亚砜(350mL)和碳酸钾(60.0g,0.435mol,3.0eq)。氮气置换，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5.90g,7.25mmol,0.05eq)。氮气保护升温至80-85℃，保温16h。降至室温，加入水(700mL)，用乙酸乙酯(300mL x3)萃取。有机相合并，分别用水(300mL)，饱和食盐水(300mL)洗涤。有机相垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到化合物2(43.9g,0.135mol)，收率93％。
实施例4、化合物3的制备
反应瓶中加入化合物2(25g,0.077mol,1.0eq)，NCS(2.06g,0.0154mol,0.2eq)和乙腈(250mL)。滴加10％次氯酸钠(200.6g,0.270mol,3.5eq)，控温20-30℃。滴毕，保温反应10h。加入氢氧化钠(3.08g,0.077mol,1.0eq)和亚硫酸钠(19.5g,0.154mol,2.0eq)，控温0-10℃反应8h。减压浓缩掉乙腈，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(75mL)萃取，有机相含有杂质做废液处理。控温10-20℃，用3N HCl调节pH＝3-4。用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，有机相合并，分别用水(150mL)和饱和氯化钠(150mL)洗涤。有机相浓缩得到化合物3(25.1g,0.073mol)，收率95％,HNMR(80℃)DMSO-d6谱图如图1所示，HPLC测试ee值的结果如图2所示，图3为2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲砜基)苯基)丙酸消旋体的HPLC测试结果，可以看出保留时间12.34583s的峰为化合物3的异构体对应的峰，根据前述公式计算，本发明产物ee值为99.6％。
实施例5、化合物3的制备
反应瓶中加入化合物2(25g,0.077mol,1.0eq)，NCS(1.03g,0.0077mol,0.1eq)和乙腈(250mL)。滴加10％次氯酸钠(229.3g,0.308mol,4.0eq)，控温20-30℃。滴毕，保温反应10h。加入氢氧化钠(4.62g,0.116mol,1.5eq)和亚硫酸钠(19.5g,0.154mol,2.0eq)，控温0-10℃反应8h。减压浓缩掉乙腈，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(75mL)萃取，有机相含有杂质做废液处理。控温10-20℃，用3N HCl调节pH＝3-4。用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，有机相合并，分别用水(150mL)和饱和氯化钠(150mL)洗涤。有机相浓缩得到化合物3(24.9g,0.072mol)，收率94％,ee值99.6％。
实施例6、化合物3的制备
反应瓶中加入化合物2(25g,0.077mol,1.0eq)，NCS(2.06g,0.0154mol,0.2eq)和二氯甲烷(250mL)。滴加10％次氯酸钠(200.6g,0.270mol,3.5eq)，控温20-30℃。滴毕，保温反应10h。加入氢氧化钠(3.08g,0.077mol,1.0eq)和亚硫酸钠(19.5g,0.154mol,2.0eq)，控温0-10℃反应8h。加入水(100mL)，分液，水相用二氯甲烷(75mL)萃取，有机相含有杂质做废液处理。控温10-20℃，用3N HCl调节pH＝3-4。用二氯甲烷(150mL x 3)萃取，有机相合并，分别用水(150mL)和饱和氯化钠(150mL)洗涤。有机相浓缩得到化合物3(25.4g,0.074mol)，收率96％，ee值99.5％。
HNMR(400MHz,80℃,DMSO-d6):7.84(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.63(m,2H),6.80(br,1H),4.22-4.27(m,1H),3.20(dd,J＝14.0Hz,4.9Hz,1H),3.16(s,3H),3.01(dd,J＝14.0Hz,9.7Hz,1H),1.34(s,9H).
综上所述，本发明公开的立他司特中间体(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲砜基)苯基)丙酸的合成方法，其所使用的催化剂用量少，原料便宜易得，条件温和，安全环保，收率较高，适合于工业生产，具有良好的应用前景。
Claims (8)
1.立他司特中间体(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲砜基)苯基)丙酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物1在钯催化剂的催化下，在无机碱的存在下，与硫代乙酸盐和甲基化试剂在有机溶剂中反应得到化合物2；
(2)化合物2在N-氯代丁二酰亚胺和次氯酸钠存在下，在有机溶剂中发生氧化反应后，再加入无机碱水解反应得到立他司特中间体(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(甲砜基)苯基)丙酸；
反应式如下：
步骤(1)中，化合物1、钯催化剂、无机碱、硫代乙酸盐和甲基化试剂的摩尔比为1.0:(0.01～0.05):(2.5～3.0):(1.1～1.5):(2.2～2.5)；
步骤(2)中，化合物2、N-氯代丁二酰亚胺、次氯酸钠和无机碱的摩尔比为1.0:(0.1～0.2):(3.5～4.0):(1.0～1.5)。
步骤(1)所述钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；所述硫代乙酸盐为硫代乙酸钾；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾；所述甲基化试剂为硫酸二甲酯；所述有机溶剂为二甲亚砜；
步骤(2)所述有机溶剂为乙腈或二氯甲烷；所述无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中无机碱为碳酸钾或碳酸钠；
和/或，步骤(2)所述无机碱为氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步骤(1)中，化合物1、钯催化剂、无机碱、硫代乙酸盐和甲基化试剂的摩尔比为1.0:0.01:2.5:1.1:2.2；
步骤(2)中，化合物2、N-氯代丁二酰亚胺、次氯酸钠和无机碱的摩尔比为1.0:0.2:3.5:1.0。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步骤(1)中，化合物1与有机溶剂的体积比为1.0:7.0；
和/或，步骤(2)中，化合物2与有机溶剂的体积比为1.0:10.0。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述反应的温度是80～85℃，反应的时间是14～18h；
和/或，步骤(2)中，所述氧化反应的温度是20～25℃，氧化反应的时间是8～12h；所述水解反应的温度是0～10℃，水解反应的时间是6～10h。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应在惰性气体保护下进行。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应还包括萃取、洗涤有机相、有机相过滤的步骤；
和/或步骤(2)还包括除去有机溶剂、萃取、水相调酸、再次萃取、洗涤有机相的步骤。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述萃取是加入水后，用乙酸乙酯萃取；所述洗涤是用水、饱和食盐水依次洗涤；
和/或步骤(2)所述萃取是加入水后，用乙酸乙酯萃取；所述调酸是调节pH为3～4；所述再次萃取是用乙酸乙酯萃取；洗涤是用水、饱和食盐水依次洗涤。
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