RU2326109C2 - Способ синтеза гидрохлорида 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты - Google Patents
Способ синтеза гидрохлорида 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2326109C2 RU2326109C2 RU2005111869/04A RU2005111869A RU2326109C2 RU 2326109 C2 RU2326109 C2 RU 2326109C2 RU 2005111869/04 A RU2005111869/04 A RU 2005111869/04A RU 2005111869 A RU2005111869 A RU 2005111869A RU 2326109 C2 RU2326109 C2 RU 2326109C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium hydroxide
- mixture
- temperature
- hydrochloride
- stage
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Способ синтеза гидрохлорида 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты (гидрохлорид габапентина), включающий в себя:
a) взаимодействие смеси уксусный ангидрид/ацетат аммония с 1,1-циклогександиуксусной кислотой с получением 3,3-пентаметиленглутаримида;
b) обработку 3,3-пентаметиленглутаримида гидроксидом натрия в водном растворе до полного растворения, прикапывание полученного таким образом раствора в смесь гидроксид натрия/гипохлорит натрия, которая также является водной, с последующим подкислением хлористоводородной кислотой с получением гидрохлорида габапентина. 8 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к способу синтеза гидрохлорида 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты (гидрохлорид габапентина).
ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Габапентин, который характеризуется следующей структурной формулой (I):
является активным ингредиентом, в основном используемым в терапии людей для лечения церебральных нарушений, таких как эпилепсия ("Drugs of the future", vol.9, №6, 1984, pp418-419). Существуют различные способы, которые описаны в известном уровне техники, для синтеза этой молекулы в виде габапентина в форме свободного основания. Среди этих способов имеются способы, описанные в патентах США 5132451, 5095148, 5068413. Каждый из этих способов включает в себя образование цианового промежуточного соединения, которое подвергают гидрированию в особенно жестких условиях, которые являются неосуществимыми в промышленном масштабе для получения габапентина в форме свободной аминокислоты.
Действительной альтернативой в промышленном масштабе для получения габапентина в форме свободного основания является его получение, исходя из соответствующей гидрохлоридной соли с отщеплением хлорид-иона для получения доступной молекулы габапентина в форме свободной аминокислоты в соответствии со способами, которые являются хорошо известными в данной области (WO 98/28255).
Поэтому существовала потребность в разработке новых способов синтеза гидрохлорида габапентина, которые могут быть легко доведены до промышленного масштаба, которые характеризуются несколькими обоснованными стадиями синтеза с высокими выходами, исходят из реагентов, которые являются легко доступными на рынке продаж, дают гидрохлорид габапентина с высоким выходом и в таких количествах, чтобы сделать промышленно приемлемым последующий способ превращения гидрохлорида габапентина в габапентин в форме свободного основания.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Новый способ синтеза гидрохлорида габапентина был разработан путем образования промежуточного продукта: 3,3-пентаметиленглутаримида или 3-азаспиро[5,5]ундекан-2,4-диона, включения простых двух стадий синтеза в условиях, которые легко проводятся в промышленном масштабе, применения коммерчески доступных реагентов, достижения выходов между 85% и 95% и получения конечного продукта, гидрохлорида габапентина, с высокой чистотой (>95,5% по данным ВЭЖХ).
Заявителем неожиданно был обнаружен новый способ синтеза гидрохлорида габапентина, включающий в себя:
взаимодействие смеси уксусный ангидрид/ацетат аммония с 1,1-циклогександиуксусной кислотой при 160-170°С с последующим осаждением продукта постепенным охлаждением и обработкой системой вода/вторичный бутиловый спирт и затем фильтрованием с получением 3,3-пентаметиленглутаримида;
обработку 3,3-пентаметиленглутарамида гидроксидом натрия в водном растворе до полного растворения, прикапывание полученного раствора в смесь гидроксид натрия/гипохлорит натрия, которая также находится в водном растворе, с последующим подкислением хлористоводородной кислотой с получением гидрохлорида габапентина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предметом настоящего изобретения является способ синтеза гидрохлорида габапентина, включающий в себя:
a) взаимодействие смеси уксусный ангидрид/ацетат аммония с 1,1-циклогександиуксусной кислотой с получением 3,3-пентаметиленглутаримида;
b) обработку 3,3-пентаметиленглутаримида гидроксидом натрия в водном растворе до полного растворения, прикапывание полученного раствора в смесь гидроксид натрия/гипохлорит натрия, которая также является водной, с последующим подкислением хлористоводороднои кислотой с получением гидрохлорида габапентина.
Реакцию стадии а) проводят при температуре от 160°С до 170°С до завершения ее перегонкой уксусной кислоты, которая была образована в процессе реакции. Гашение реакции стадии а) достигают постепенным охлаждением, сначала при температуре 90°С-110°С, с постепенным добавлением к реакционной окружающей среде смеси вода/вторичный бутиловый спирт и затем завершением указанного охлаждения до комнатной температуры. Гашение завершают доведением рН до основной величины; а именно, величину рН приблизительно 9 достигают обработкой 30% водным аммиаком. Стадия а) в соответствии со способом, являющимся предметом настоящего изобретения, приводит к синтезу 3,3-пентаметилглутаримида со средним выходом 95%.
В стадии b) обработку 3,3-пентаметилглутаримида гидроксидом натрия в водном растворе предпочтительно проводят при температуре между 50°С и 80°С в воде 30% гидроксидом натрия. Образовавшийся раствор предпочтительно обрабатывают смесью гидроксид натрия/гипохлорит натрия, присутствующей при температуре между 0°С и 50°С, более предпочтительно между 0°С и 30°С, более конкретно смесью, в которой гидроксид натрия является 30% и гипохлорит натрия является 15%. Подкисление, которое проводят при температуре между 0°С и 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, предпочтительно осуществляют с использованием водной хлористоводородной кислоты.
В соответствии со следующим конкретным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в стадии b) за подкислением хлористоводородной кислотой следует обработка водным раствором бисульфита натрия при перемешивании при 40°С-60°С до завершения удаления избытка хлора с выделением гидрохлорида габапентина фильтрованием при 0°С и промыванием этилацетатом.
Ниже приводятся некоторые исключительно иллюстративные и неограничивающие примеры настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1: Получение 3,3-пентаметиленглутаримида
В колбу загружают 66,5 г уксусного ангидрида, 66,5 г ацетата аммония и 100 г 1,1-циклогександиуксусной кислоты. Реакционную массу нагревают до 160°С-170°С в течение восьми часов, удаляя перегонкой уксусную кислоту, которая образовалась во время реакции. Ее охлаждают до 90°С-110°С и добавляют 200 г воды и 100 г вторичного бутилового спирта. Ее затем подвергают дальнейшему охлаждению до комнатной температуры и рН устанавливают приблизительно 9 с использованием 30% водного аммиака. За указанной операцией следует фильтрование и промывание твердого вещества водой. Получают 87,7 г сухого 3,3-пентаметиленглутаримида (выход 97%).
ПРИМЕР 2: Получение гидрохлорида габапентина
В колбу загружают 100 г 3,3-пентаметиленглутарамида, 200 г воды и 81 г 30% гидроксида натрия. Смесь нагревают до 50°С-80°С в течение приблизительно двух часов до завершения растворения. Продукт наливают в смесь, состоящую из 400 г 15% гипохлорита натрия и 162 г 30% гидроксида натрия, поддерживая температуру системы между 0°С и 30°С. Смесь оставляют для выдерживания в течение приблизительно 3 часов при комнатной температуре. Образовавшийся раствор затем выливают в 32% хлористоводородную кислоту. Избыток хлора разлагают обработкой водным раствором бисульфита натрия с последующим перемешиванием при температуре 40°-60°С в течение нескольких часов. Затем смесь охлаждают приблизительно до 0°С, твердое вещество отфильтровывают и промывают этилацетатом. Получают 95 г гидрохлорида габапентина с выходом 88% и степенью чистоты, измеренной ВЭЖХ, >99,5%.
ПРИМЕР 3: Получение формы II габапентина
Гидрохлорид габапентина в количестве 100 г растворяют в 500 г деионизированной воды и к раствору добавляют 90 г дициклогексиламина при нагревании до 30°-50°С. Происходит обильное осаждение гидрохлорида дициклогексиламина, который отфильтровывают воронкой Бюхнера. Твердый гидрохлорид дициклогексиламина обрабатывают гидроксидом натрия, таким образом превращая его в дициклогексиламин, который таким образом выделяют и рециркулируют на стадию отделения хлорид-иона осаждением, тогда как водный раствор содержит габапентин в форме свободной аминокислоты.
Водный раствор, полученный фильтрованием, перегоняют при пониженном давлении до начала осаждения и остаток переносят в этиловый спирт, нагревают до 40°-50°С и полученную суспензию охлаждают в течение нескольких часов и фильтруют. Полученное твердое вещество сушат в вакууме при 30°С-40°С, получая при этом неочищенный габапентин в полиморфной форме "ФОРМА II" с содержанием примеси формулы (I) меньше, чем 0,05%. Выход продукта составляет 80%.
Полученный, как описано выше, неочищенный габапентин в количестве 50 г суспендируют в 250 г метилового спирта и 125 г изопропилового спирта. Его нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и охлаждают до 20-25°С в течение двух часов и затем при 0°С в течение следующих двух часов. Суспензию фильтруют через воронку Бюхнера и сушат в вакууме при 30°-40°С, получая при этом габапентин полиморфной формы "ФОРМА II" с чистотой по данным ВЭЖХ выше, чем 99,85%, содержанием лактама<0,10% и содержанием хлорид-анионов <100 м.д.
Claims (9)
1. Способ синтеза гидрохлорида габапентина, включающий в себя a) взаимодействие смеси системы уксусный ангидрид/ацетат аммония с 1,1-циклогександиуксусной кислотой с получением 3,3-пентаметиленглутаримида; b) обработку 3,3-пентаметиленглутаримида гидроксидом натрия в водном растворе до полного растворения, прикапывание полученного раствора в смесь гидроксид натрия/гипохлорит натрия, которая также является водной, с последующим подкислением хлористоводородной кислотой с получением гидрохлорида габапентина.
2. Способ по п.1, в котором реакцию стадии а) проводят при температуре от 160 до 170°С.
3. Способ по п.1, в котором гашение реакции стадии а) достигают постепенным охлаждением, сначала при температуре 90-110°С с последующим добавлением к окружающей среде реакции смеси вода/вторичный бутиловый спирт и затем завершением указанного охлаждения до комнатной температуры, причем рН среды доводят до основной величины, а именно значение рН приблизительно 9 достигают обработкой 30%-ным водным аммиаком.
4. Способ по п.1, в котором в стадии b) обработку 3,3-пентаметилглутаримида гидроксидом натрия в водном растворе проводят при температуре от 50 до 80°С в воде 30%-ным гидроксидом натрия.
5. Способ по п.1, в котором в стадии b) смесь гидроксид натрия/гипохлорит натрия состоит из 30% гидроксида натрия и 15% гипохлорита натрия.
6. Способ по п.1, в котором в стадии b) обработка смесью гидроксид натрия/гипохлорит натрия имеет место при температуре от 0 до 50°С, более предпочтительно от 0 до 30°С.
7. Способ по п.1, в котором в стадии b) подкисление проводят водной хлористоводородной кислотой.
8. Способ по п.1, в котором в стадии b) подкисление проводят при температуре 0-50°С, предпочтительно при комнатной температуре.
9. Способ по п.1, в котором в стадии b) за подкислением хлористоводородной кислотой следует обработка водным раствором бисульфита натрия при перемешивании при 40-60°С до полного удаления избытка хлора.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT002071A ITMI20022071A1 (it) | 2002-10-01 | 2002-10-01 | Processo di sintesi dell'acido 1-(aminometil)cicloesanacetico cloridato. |
ITMI2002A002071 | 2002-10-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2005111869A RU2005111869A (ru) | 2006-11-10 |
RU2326109C2 true RU2326109C2 (ru) | 2008-06-10 |
Family
ID=32012171
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005111869/04A RU2326109C2 (ru) | 2002-10-01 | 2003-10-01 | Способ синтеза гидрохлорида 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6846950B2 (ru) |
EP (1) | EP1558564A2 (ru) |
AU (1) | AU2003273930A1 (ru) |
CA (1) | CA2500400A1 (ru) |
HR (1) | HRP20050303A2 (ru) |
IT (1) | ITMI20022071A1 (ru) |
RU (1) | RU2326109C2 (ru) |
WO (1) | WO2004031126A2 (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1615875A2 (en) * | 2003-04-21 | 2006-01-18 | Matrix Laboratories Limited | Process for the preparation of gabapentin form-ii |
ITMI20040579A1 (it) * | 2004-03-25 | 2004-06-25 | Zambon Spa | Processo di preparazione di gabapentina |
ITMI20041271A1 (it) * | 2004-06-24 | 2004-09-24 | Zambon Spa | Processo di preparazione di gabapentina |
ITMI20042418A1 (it) * | 2004-12-17 | 2005-03-17 | Zambon Spa | Processo per la purificazione della gabapentina |
CN100361964C (zh) * | 2005-06-13 | 2008-01-16 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 盐酸加巴喷丁及其中间体的制备方法 |
CN100341856C (zh) * | 2005-08-19 | 2007-10-10 | 江苏恩华药业集团有限公司 | 盐酸加巴喷丁制备方法 |
US7071356B1 (en) | 2005-12-01 | 2006-07-04 | Isp Investments Inc. | Process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid |
CN104230735A (zh) * | 2014-08-28 | 2014-12-24 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种加巴喷丁的制备方法 |
CN104402796A (zh) * | 2014-11-26 | 2015-03-11 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种3,3-亚戊基丁内酰胺的制备方法 |
CN112574100A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-30 | 南京德尔诺医药科技有限公司 | 一种戊二酰亚胺衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE2611690A1 (de) * | 1976-03-19 | 1977-09-22 | Goedecke Ag | Cyclische sulfonyloxyimide |
US5319135A (en) * | 1989-08-25 | 1994-06-07 | Warner-Lambert Company | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
DE3928183A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Lactamfreie cyclische aminosaeuren |
DE3928182A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von gabapentin |
ES2137137B1 (es) * | 1998-05-25 | 2000-08-16 | Medichem Sa | Nuevo polimorfo de gabapentina no hidratada, su procedimiento de obtencion y su utilizacion para la obtencion de gabapentina de calidad farmaceutica. |
-
2002
- 2002-10-01 IT IT002071A patent/ITMI20022071A1/it unknown
-
2003
- 2003-04-22 US US10/420,154 patent/US6846950B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-01 WO PCT/EP2003/010866 patent/WO2004031126A2/en not_active Application Discontinuation
- 2003-10-01 CA CA002500400A patent/CA2500400A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-01 AU AU2003273930A patent/AU2003273930A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-01 RU RU2005111869/04A patent/RU2326109C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-01 EP EP03757897A patent/EP1558564A2/en not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-03-31 HR HR20050303A patent/HRP20050303A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ITMI20022071A1 (it) | 2004-04-02 |
AU2003273930A1 (en) | 2004-04-23 |
AU2003273930A8 (en) | 2004-04-23 |
WO2004031126A3 (en) | 2004-05-27 |
WO2004031126A2 (en) | 2004-04-15 |
HRP20050303A2 (en) | 2005-10-31 |
US20040063997A1 (en) | 2004-04-01 |
CA2500400A1 (en) | 2004-04-15 |
EP1558564A2 (en) | 2005-08-03 |
RU2005111869A (ru) | 2006-11-10 |
US6846950B2 (en) | 2005-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2839344B2 (ja) | 環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法 | |
RU2326109C2 (ru) | Способ синтеза гидрохлорида 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты | |
EP1592663B1 (de) | Verfahren zur herstellung von d-threo-2-phenyl-2-piperidin-2-yl-essigs ureestern | |
RU2289572C2 (ru) | Способ получения 1-(аминометил) циклогексануксусной кислоты | |
US6518456B1 (en) | Process for the production of 1-(aminomethyl)-cyclohexyl-acetic acid in pure form | |
JP2011098975A (ja) | キラル純n−(トランス−4−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル)−d−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 | |
JP4594938B2 (ja) | ガバペンチンの調製方法 | |
EP1603863B1 (en) | Process for the preparation of amino methyl cyclo alkane acetic acids | |
SK286425B6 (sk) | Spôsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-metylamino-1,2,3,4- tetrahydrokarbazolu a použitie kyseliny L-pyroglutámovej | |
JPH09124595A (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性3−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
JP2006282605A (ja) | (3s,4r)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン(+)‐2’‐クロロタルトラニル酸1水和物の製造方法および光学分割剤の回収方法 | |
JP2871556B2 (ja) | プロペノン誘導体及びその製造法 | |
JP3304419B2 (ja) | 光学活性1−(4−ハロゲノフェニル)エチルアミンの製造法 | |
JP2004059492A (ja) | 光学活性なα−(2−アミノフェニル)ベンジルアミンの製造方法 | |
EP0411074A1 (en) | Resolution process | |
JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
US20080275252A1 (en) | Atipamezole Hydrochloride Crystallization Method | |
KR100868160B1 (ko) | S-(-)-암로디핀 또는 이의 염의 제조방법 및 이에사용되는 중간체 | |
JP2001226330A (ja) | 光学活性1−(4−ハロゲノフェニル)エチルアミン類の製造方法 | |
JPH10101629A (ja) | 光学活性酪酸誘導体の製造方法 | |
JP2007297386A (ja) | ガバペンチンを製造するための方法 | |
JPH0755932B2 (ja) | (r)−または(s)−5−イミダゾリルメチル−3−置換ヒダントイン | |
JP2001288140A (ja) | 光学活性2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオン酸の製造方法 | |
US20090043126A1 (en) | Process and Methods for the Preparation of Gabapentin and Its Intermediates | |
JPH06107602A (ja) | 光学活性1−フェニルエチルアミンの製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101002 |