CN104230735A - 一种加巴喷丁的制备方法 - Google Patents

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张卫东
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Abstract

本发明公开了一种加巴喷丁的制备方法。其包括以下步骤：(1)将1,1-环己基二乙酸置于反应釜中，加热加压后，通入二氧化碳和氨气反应0.5～1.5小时，提纯该反应液得到3,3-五亚甲基戊二酰胺；(2)将3,3-五亚甲基戊二酰胺溶于碳酸氢钠溶液中，先加入双氧水溶液，再加入盐酸中和pH至1以下，得到加巴喷丁盐酸盐；(3)将加巴喷丁盐酸盐加入到氢氧化钠溶液中加热溶解，加入活性碳吸附杂质，再进行过滤、减压蒸干、重结晶、干燥后得到高纯度的加巴喷丁。本发明原料易得、成本低廉、制备过程简单、产生废液少。

Description

一种加巴喷丁的制备方法
技术领域
本发明涉及抗癫痫的化学药物技术领域，尤其涉及一种加巴喷丁的制备方法。
背景技术
加巴喷丁，别称1-(氨甲基)环己烷乙酸，又称1-(甲氨基)环己烷乙酸，分子式为C9H17NO2，是一种新颖的抗癫痫药。加巴喷丁在各种动物模型中均显示预防癫痫的作用，另外，在动物痉挛、镇痛和肌萎缩性侧索硬化模型中也显示作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障，同其它抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障，同其他抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。用于常规抗癫痫药不能满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痫患者，以及局限性发作并继而全身化的癫痫患者的附加治疗。
现有的加巴喷丁制备方法线路长、后处理繁琐、产生大量酸性废液。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种加巴喷丁的制备方法，该制备方法的原料易得、成本低廉、制备过程简单、产生废液少。
一种加巴喷丁的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1,1-环己基二乙酸置于反应釜中，加热加压后，通入二氧化碳和氨气反应0.5～1.5小时，提纯该反应液得到3,3-五亚甲基戊二酰胺；
(2)将3,3-五亚甲基戊二酰胺溶于碳酸氢钠溶液中，先加入双氧水溶液，再加入盐酸中和PH至1以下，得到加巴喷丁盐酸盐；
(3)将加巴喷丁盐酸盐加入到氢氧化钠溶液中加热溶解，加入活性碳吸附杂质，再进行过滤、减压蒸干、重结晶、干燥后得到高纯度的加巴喷丁。
优选的，步骤(1)中，加热温度为80～110℃，加压压力为6～8Mpa。
优选的，步骤(1)中，提纯过程为先冷却该反应液，加入异丙醇溶液后，再加热回流、过滤、重结晶、干燥得到3,3-五亚甲基戊二酰胺。
优选的，步骤(2)具体过程为：将3,3-五亚甲基戊二酰胺溶于浓度为30％碳酸氢钠溶液中，放置10小时，先加入浓度为15％双氧水溶液，再加入盐酸中和PH至1以下，得到加巴喷丁盐酸盐。
优选的，步骤(3)具体过程为：将加巴喷丁盐酸盐加入到浓度为30％氢氧化钠溶液中加热至60～80℃溶解，加入活性碳吸附杂质，再进行过滤、减压蒸干、用异丙醇重结晶、干燥后得到加巴喷丁。
本发明的有益效果：本发明的一种加巴喷丁的制备方法，包括以下步骤：(1)将1,1-环己基二乙酸置于反应釜中，加热加压后，通入二氧化碳和氨气反应0.5～1.5小时，提纯该反应液得到3,3-五亚甲基戊二酰胺；(2)将3,3-五亚甲基戊二酰胺溶于碳酸氢钠溶液中，先加入双氧水溶液，再加入盐酸中和PH至1以下，得到加巴喷丁盐酸盐；(3)将加巴喷丁盐酸盐加入到氢氧化钠溶液中加热溶解，加入活性碳吸附杂质，再进行过滤、减压蒸干、重结晶、干燥后得到高纯度的加巴喷丁。本发明采用常见易得的1,1-环己基二乙酸、二氧化碳和氨气制备成3,3-五亚甲基戊二酰胺，不产生大量的酸液，减少后续蒸馏醋酸、二次冷却以及加氨水中和的步骤，在制备加巴喷丁盐酸盐的过程中使用双氧水溶液，不含有氯，简化了后续处理过程，本发明原料易得、成本低廉、制备过程简单、产生废液少。
具体实施方式
下面分别结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
以下实施例中所涉及的原料均为市售。
实施例1：本实施例的一种加巴喷丁的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1,1-环己基二乙酸置于反应釜中，加热到80℃，加压到6Mpa后，通入二氧化碳和氨气反应0.5小时，先冷却该反应液，加入异丙醇溶液后，再加热回流、过滤、重结晶、干燥得到3,3-五亚甲基戊二酰胺；
(2)将3,3-五亚甲基戊二酰胺溶于浓度为30％碳酸氢钠溶液中，放置10小时，先加入浓度为15％双氧水溶液，再加入盐酸中和PH至1以下，得到加巴喷丁盐酸盐；
(3)将加巴喷丁盐酸盐加入到浓度为30％氢氧化钠溶液中加热至60℃溶解，加入活性碳吸附杂质，再进行过滤、减压蒸干、用异丙醇重结晶、干燥后得到加巴喷丁。
实施例2：本实施例的一种加巴喷丁的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1,1-环己基二乙酸置于反应釜中，加热到110℃，加压到8Mpa后，通入二氧化碳和氨气反应1.5小时，先冷却该反应液，加入异丙醇溶液后，再加热回流、过滤、重结晶、干燥得到3,3-五亚甲基戊二酰胺；
(2)将3,3-五亚甲基戊二酰胺溶于浓度为30％碳酸氢钠溶液中，放置10小时，先加入浓度为15％双氧水溶液，再加入盐酸中和PH至1以下，得到加巴喷丁盐酸盐；
(3)将加巴喷丁盐酸盐加入到浓度为30％氢氧化钠溶液中加热至80℃溶解，加入活性碳吸附杂质，再进行过滤、减压蒸干、用异丙醇重结晶、干燥后得到加巴喷丁。
实施例3：本实施例的一种加巴喷丁的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1,1-环己基二乙酸置于反应釜中，加热到90℃，加压到7Mpa后，通入二氧化碳和氨气反应1小时，先冷却该反应液，加入异丙醇溶液后，再加热回流、过滤、重结晶、干燥得到3,3-五亚甲基戊二酰胺；
(2)将3,3-五亚甲基戊二酰胺溶于浓度为30％碳酸氢钠溶液中，放置10小时，先加入浓度为15％双氧水溶液，再加入盐酸中和PH至1以下，得到加巴喷丁盐酸盐；
(3)将加巴喷丁盐酸盐加入到浓度为30％氢氧化钠溶液中加热至70℃溶解，加入活性碳吸附杂质，再进行过滤、减压蒸干、用异丙醇重结晶、干燥后得到加巴喷丁。
常规制备方法是将加巴喷丁盐酸盐通过碱性离子交换树脂，转变为加巴喷丁。本发明的制备方法采用常见易得的1,1-环己基二乙酸、二氧化碳和氨气制备成3,3-五亚甲基戊二酰胺，不产生大量的酸液，减少后续蒸馏醋酸、二次冷却以及加氨水中和的步骤，在制备加巴喷丁盐酸盐的过程中使用双氧水溶液，不含有氯，简化了后续处理过程，本发明原料易得、成本低廉、制备过程简单、产生废液少。
应该注意到并理解，在不脱离后附的权利要求所要求保护的本发明的精神和范围的情况下，能够对上述详细描述的本发明做出各种修改和改进。因此，要求保护的技术方案的范围不受所给出的任何特定示范教导的限制。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (5)

1.一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将1,1-环己基二乙酸置于反应釜中，加热加压后，通入二氧化碳和氨气反应0.5～1.5小时，提纯该反应液得到3,3-五亚甲基戊二酰胺；
(2)将3,3-五亚甲基戊二酰胺溶于碳酸氢钠溶液中，先加入双氧水溶液，再加入盐酸中和PH至1以下，得到加巴喷丁盐酸盐；
(3)将加巴喷丁盐酸盐加入到氢氧化钠溶液中加热溶解，加入活性碳吸附杂质，再进行过滤、减压蒸干、重结晶、干燥后得到高纯度的加巴喷丁。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，加热温度为80～110℃，加压压力为6～8Mpa。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，提纯过程为先冷却该反应液，加入异丙醇溶液后，再加热回流、过滤、重结晶、干燥得到3,3-五亚甲基戊二酰胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)具体过程为：将3,3-五亚甲基戊二酰胺溶于浓度为30％碳酸氢钠溶液中，放置10小时，先加入浓度为15％双氧水溶液，再加入盐酸中和PH至1以下，得到加巴喷丁盐酸盐。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)具体过程为：将加巴喷丁盐酸盐加入到浓度为30％氢氧化钠溶液中加热至60～80℃溶解，加入活性碳吸附杂质，再进行过滤、减压蒸干、用异丙醇重结晶、干燥后得到加巴喷丁。
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