CN1740161A - 盐酸加巴喷丁制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种盐酸加巴喷丁制备方法，将1，5－二氰基－2，4－二氧－3－氮杂螺[5，5]十一烷在65～85℃强酸条件下生成1，5－二胺甲酰基－2，4－二氧－3－氮杂螺[5，5]十一烷，然后在碱性条件下进行霍夫曼重排；该方法原料易得、制备过程简单，可以减少对于中间体的提纯、生产成本较低、所得产品纯度较高。
Description
技术领域
本发明属于盐酸加巴喷丁制备方法，具体为用霍夫曼重排方法制备盐酸加巴喷丁。
背景技术
盐酸加巴喷丁是合成抗癫痫药物加巴喷丁的重要中间体，在此以前已有文献和专利报道过多种合成方法，美国专利申请20040034248报道用1，1-环己基二乙酸单酰胺进行霍夫曼重排。美国专利申请20040063997报道用3，3-环戊基戊二酰亚胺进行霍夫曼重排。
发明内容
本发明是为研发原料易得、制备过程简单、生产成本较低、所得产品纯度较高的加巴喷丁的制备工艺。
本发明提供下述技术方案。
一种盐酸加巴喷丁制备方法，它包括下述步骤：
1)将1，5-二氰基一2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷在65～85℃强酸条件下生成1，5-二胺甲酰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷；
2)将步骤1)得到的1，5-二胺甲酰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷在碱性条件下进行霍夫曼重排，用盐酸酸化后得盐酸加巴喷丁。
该盐酸加巴喷丁制备方法中，步骤1)的1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷是用环己酮和氰乙酸乙酯在乙醇和/或甲醇溶剂中与氨气和/或氨水反应制得。优选的制备方法是将1摩尔环己酮和2～2.5摩尔氰乙酸乙酯在乙醇和/或甲醇溶剂中与3-5摩尔氨气反应，在-5～5℃条件下反应36小时后，室温放置36小时，用盐酸调PH2～3，滤取析出的1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷；或者，将1摩尔环己酮、2～2.5摩尔氰乙酸乙酯在乙醇和/或甲醇溶剂中与相当于3-5摩尔氨气的氨水反应，于-5～10℃反应24小时后，升温至20～25℃搅拌24小时，再升温至60℃，加入水，用硫酸调pH2～3，降温至5℃以下，滤取析出的1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷。
上述盐酸加巴喷丁制备方法中，步骤1)在温度65～85℃条件下，将1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷分批少量地加入80～90％硫酸液中，加入过程需要时间2.5～3.5小时；1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷与硫酸液的重量份比是1∶3～5份；所述80～90％硫酸液由硫酸和水组成。优选在温度78～82℃条件下，将1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷分批少量地加入88％硫酸液中，加入过程需要时间3小时，1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷与硫酸液的重量份比是1∶3.2；混合物澄清时反应完成；将反应澄清液倒入冰水中，滤取析出的1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷，水洗后干燥。
该盐酸加巴喷丁制备方法步骤2)中，将1摩尔1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷溶解于3～6摩尔的20～50％氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，回流2.5～3.5小时后，将碱液于25～30℃放置24小时，控制温度在-5℃～5℃条件下，将其加到次氯酸钠溶液中，充分混合，加入35～45％氢氧化钠或氢氧化钾溶液，充分混合，升温至45～70℃搅拌1～2小时后，用盐酸调pH1～2，所得酸性溶液放冷，滤取析出物，干燥，得盐酸加巴喷丁。该盐酸加巴喷丁制备方法中优选，将1摩尔1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷溶解于3～6摩尔的20～50％氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，回流2.5～3.5小时后，在70～80℃用浓盐酸中调至pH1～2，在78～82℃用甲苯萃取，将甲苯萃取液用15～25％氢氧化钠或氢氧化钾溶液碱化，碱液与甲苯分层后，除去甲苯(可除去杂质，纯化产物)，将碱液于25～30℃放置24小时，控制温度在-5℃～5℃条件下，将其加到次氯酸钠溶液中，充分混合，加入35～45％氢氧化钠或氢氧化钾溶液，充分混合，升温至45～70℃搅拌1～2小时后，用盐酸调pH1～2，所得酸性溶液放冷，滤取析出物，干燥，得盐酸加巴喷丁。更优选制备方法是将1摩尔1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷溶解于5摩尔的40％氢氧化钾溶液中，回流3小时后，在70～80℃用浓盐酸调至pH1～2，回流1小时，在80℃用甲苯萃取，将甲苯萃取液用3mol的20％氢氧化钾溶液碱化，碱液与甲苯分层后，除去甲苯，将碱液于25～30℃放置24小时，控制温度在0℃条件下，将其加到1.2mol的8％～10％次氯酸钠溶液中，搅拌30分钟，加入3mol的40％氢氧化钾溶液，搅拌30分钟，升温至45～50℃搅拌1～2小时后，用盐酸调pH1～2，所得酸性溶液用甲苯去除杂质后放冷，滤取析出物，干燥，用仲丁醇或异丙醇重结晶，得盐酸加巴喷丁。
本发明还包括一种盐酸加巴喷丁中间体的制备方法，它包括下述步骤：
将1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷在65～85℃强酸条件下生成1，5-二胺甲酰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷。优选在温度65～85℃条件下，将1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷分批少量地加入80～90％硫酸液中，加入过程需要时间2.5～3.5小时；1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷与硫酸液的重量份比为：1∶3～5份；所述80～90％硫酸液由硫酸和水组成。更优选的盐酸加巴喷丁中间体的制备方法是在温度78～82℃条件下，将1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷分批少量地加入88％硫酸液中，加入过程需要时间3小时，1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷与硫酸液的重量份比为：1∶3.2；混合物澄清时反应完成；将反应澄清液倒入冰水中，滤取析出的1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷，水洗后干燥。
本发明用1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷为原料，在酸水解条件下生成1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷。1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷在碱性条件下进行霍夫曼重排，用盐酸酸化后得盐酸加巴喷丁，其工艺路线如下：
(I)：1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷
(II)：1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷
(III)：盐酸加巴喷丁
本发明盐酸加巴喷丁制备方法所用原料易得(例如：起始原料为环己酮、氰乙酸乙脂，氨气或氨水
)、制备过程简单，可以减少对于中间体的提纯、生产成本较低、所得产品纯度较高。
具体实施方式
所用市售试剂原料规格：环己酮 工业；氰乙酸乙酯 工业；浓氨水≥25％(实施例中以浓度25％计算，但并不仅限于此浓度)；甲醇 工业；硫酸 工业。
实施例一
1、1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷的制备(参见：GB898692 ExampleStepA)
将环己酮98克(1mol)、氰乙酸乙酯226克(2mol)和980克95％乙醇混合于反应瓶中，搅拌下通入氨气98克，控制温度在-5～0℃范围内保温搅拌12小时，再于0～5℃范围内保温搅拌24小时，再于室温放置48小时后，用浓盐酸调pH＝2～3，继续搅拌30分钟，过滤，水洗，烘干，得1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷。收率：85％ 熔点：202～210℃
2、1，5-二胺甲酰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷(II)的制备
称取231克1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷(I)在80℃左右范围(控制在78-82℃范围内)，分批少量地加入到739.2克(按重量/重量比计，硫酸溶液是(I)的3.2倍)88％硫酸溶液中，整个加入过程约需要3小时左右。直至反应混合物澄清得澄清液，约1小时完成反应。将所述澄清液倾入10倍量(重量/重量比)的冰水中，搅拌30分钟，滤取析出物，水洗滤饼，干燥，得1，5-二胺甲酰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷。收率：95％ 熔点：＞300℃。
3、盐酸加巴喷丁(III)的制备
将1mol上述产物即1，5-二胺甲酰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷243克溶于5mol的40％氢氧化钾溶液中，回流3小时后，控制在70～75℃用浓盐酸中和至约pH＝1～2，升温回流1小时，在80度左右(温度过低会有析出物)用甲苯萃取，甲苯层用3mol的20％氢氧化钾溶液碱化，除去甲苯，碱液于25～30℃放置24小时。在0℃左右将其滴加到含有1.2mol的10％次氯酸钠溶液中，搅拌30分钟，加入3mol的40％氢氧化钾溶液，搅拌30分钟，升温至45～50℃搅拌1小时，用盐酸中和至约pH＝1～2，甲苯提取杂质后放冷，过滤，干燥，仲丁醇重结晶。收率：50％ 熔点：116～125℃
实施例二
1、1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷的制备
将1mol环己酮98克、2mol氰乙酸乙酯226克和392克96％甲醇混合于反应瓶中，搅拌下滴入氨水272克(相当于4mol氨气)。氨水加入具体步骤是：先降温至-5～0℃范围内，滴入规定量3/4的氨水，于-5～0℃保温搅拌12小时，之后，升温至5～10℃保温搅拌12小时后，加完余下的1/4氨水。升温至20～25℃保温搅拌24小时。升温至60℃，加入与甲醇等量的水即980克水。滴入硫酸调节pH2～3后，降温至5℃以下，甩滤，滤饼用水洗至PH＝6～7，甩干，送入烘房。得1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷。收率：85％ 熔点：202～210℃
2、1，5-二胺甲酰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷(II)的制备
在温度78～82℃条件下，将231克1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷分批少量地加入739.2克的88％硫酸液中，加入过程需要时间3小时，1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷与硫酸液的重量份比是1∶3.2。搅拌1小时充分混合，直至应混合物澄清时反应完成，得澄清液。将该澄清液倾入10倍量(重量/重量比)的冰水中，搅拌30分钟，滤取析出物，水洗滤饼，干燥，得1，5-二胺甲酰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷。收率：95％ 熔点：＞300℃。
3、盐酸加巴喷丁(III)的制备
将1mol上述产物即1，5-二胺甲酰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷243克溶于5mol的40％氢氧化钾溶液中，回流3小时后，控制在75～80℃用浓盐酸中和至约pH＝1～2，升温回流1小时，在80度左右(温度过低会有析出物)用甲苯萃取，甲苯层用3mol的20％氢氧化钾溶液碱化，除去甲苯，碱液于25～30℃放置24小时。在0℃左右将其滴加到含有1.2mol的8％次氯酸钠溶液中，搅拌30分钟，加入3mol的40％氢氧化钾溶液，搅拌30分钟，升温至45～50℃搅拌1～2小时，用盐酸中和至约pH＝1～2，甲苯提取杂质后放冷，过滤，干燥，仲丁醇重结晶。收率：45％ 熔点：116～125℃
实施例三
1、1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷的制备
将1摩尔环己酮98克、2摩尔氰乙酸乙脂226克在甲醇溶剂中与相当于3摩尔氨气的氨水204克反应，于-5～0℃反应24小时后，升温至20～25℃搅拌24小时，再升温至60℃，加入与甲醇等重量的水，用硫酸调pH2～3，降温至5℃以下，滤取析出的1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷。
2、1，5-二胺甲酰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷(II)的制备
在温度65～70℃条件下，将231克1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷分批少量地加入762克80％硫酸液中，加入过程需要时间2.5小时；1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷与硫酸液的重量份比为：1∶3份；所述80％硫酸液由80％硫酸和20％水组成。混合物澄清时反应完成；将反应澄清液倒入10倍量(重量/重量比)的冰水中，搅拌30分钟，滤取析出的1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷，水洗后干燥。得1，5-二胺甲酰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷。收率：90％熔点：＞300℃
3、盐酸加巴喷丁(III)的制备
将1摩尔1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷243克溶解于3摩尔的20％氢氧化钠溶液中，回流2.5小时后，在70～75℃用浓盐酸中调至pH1～2，回流1小时，在78～82℃用甲苯萃取，将甲苯萃取液用3mol 25％氢氧化钠溶液碱化，碱液与甲苯分层后，除去甲苯，将碱液于25～30℃放置24小时，控制温度在-5℃～0℃条件下，将其加到1.2mol 8％次氯酸钠溶液中，搅拌30分钟，加入3mol 45％氢氧化钠溶液，搅拌30分钟，升温至45～50℃搅拌1～2小时后，用盐酸调pH1～2，所得酸性溶液放冷，滤取析出物，干燥，得盐酸加巴喷丁。
实施例四
1、1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷的制备
将1摩尔环己酮98克、2.5摩尔氰乙酸乙脂282.5克在乙醇溶剂中与相当于5摩尔氨气的氨水340克反应，于5～10℃反应24小时后，升温至25℃搅拌24小时，再升温至60℃，加入与乙醇等重量的水，用硫酸调pH2～3，降温至5℃以下，滤取析出的1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷。
2、1，5-二胺甲酰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷(II)的制备
在温度80～85℃条件下，将231克1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷分批少量地加入1129克90％硫酸液中，加入过程需要时间3.5小时；1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷与硫酸液的重量份比为：1∶5份；所述90％硫酸液由90％硫酸和10％水组成。混合物澄清时反应完成；将反应澄清液倒入10倍量(重量/重量比)的冰水中，搅拌30分钟，滤取析出的1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷，水洗后干燥。得1，5-二胺甲酰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷。收率：92％ 熔点：＞300℃
3、盐酸加巴喷丁(III)的制备
将1摩尔1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷243克溶解于6摩尔的50％氢氧化钾溶液中，回流3.5小时后，在75～80℃用浓盐酸中调至pH1～2，在80℃用甲苯萃取，将甲苯萃取液用3mol 15％氢氧化钾溶液碱化，碱液与甲苯分层后，除去甲苯，将碱液于25～30℃放置24小时，控制温度在0℃～5℃条件下，将其加到1.2mol 10％次氯酸钠溶液中，搅拌30分钟，加入3mol 35％氢氧化钾溶液，搅拌30分钟，升温至65～70℃搅拌1～2小时后，用盐酸调pH1～2，所得酸性溶液放冷，滤取析出物，干燥，得盐酸加巴喷丁。
Claims (10)
1、一种盐酸加巴喷丁制备方法，其特征在于包括下述步骤：
1)将1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷在65～85℃强酸条件下生成1，5-二胺甲酰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷；
2)将步骤1)得到的1，5-二胺甲酰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷在碱性条件下进行霍夫曼重排，用盐酸酸化后得盐酸加巴喷丁。
2、权利要求1盐酸加巴喷丁制备方法，其特征在于，步骤1)的1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷是用环己酮和氰乙酸乙酯在乙醇和/或甲醇溶剂中与氨气和/或氨水反应制得。
3、权利要求2盐酸加巴喷丁制备方法，其特征在于，
将1摩尔环己酮和2～2.5摩尔氰乙酸乙酯在乙醇和/或甲醇溶剂中与3-5摩尔氨气反应，在-5～5℃条件下反应36小时后，室温放置，用盐酸调PH2～3，滤取析出的1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷；或者，
将1摩尔环己酮、2～2.5摩尔氰乙酸乙酯在乙醇和/或甲醇溶剂中与相当于3-5摩尔氨气的氨水反应，于-5～10℃反应24小时后，升温至20～25℃搅拌24小时，再升温至60℃，加入水，用硫酸调pH2～3，降温至5℃以下，滤取析出的1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷。
4、权利要求1盐酸加巴喷丁制备方法，其特征在于，
步骤1)在温度65～85℃条件下，将1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷分批少量地加入80～90％硫酸液中，加入过程需要时间2.5～3.5小时；1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷与硫酸液的重量份比为是1∶3～5份；所述80～90％硫酸液由硫酸和水组成。
5、权利要求4盐酸加巴喷丁制备方法，其特征在于，
在温度70-80℃条件下，将1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷分批少量地加入88％硫酸液中，加入过程需要时间3小时，1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷与硫酸液的重量份比是1∶3.2；混合物澄清时反应完成；将反应澄清液倒入冰水中，滤取析出的1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷，水洗后干燥。
6、权利要求1盐酸加巴喷丁制备方法，其特征在于，
步骤2)中，将1摩尔1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷溶解于3～6摩尔的20～50％氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，回流2.5～3.5小时，然后将碱液于25～30℃放置24小时，控制温度在-5℃～5℃条件下，将其加到次氯酸钠溶液中，充分混合，加入35～45％氢氧化钠或氢氧化钾溶液，充分混合，升温至45～70℃搅拌1～2小时后，用盐酸调pH1～2，所得酸性溶液放冷，滤取析出物，干燥，得盐酸加巴喷丁。
7、权利要求6盐酸加巴喷丁制备方法，其特征在于，
将1摩尔1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷溶解于3～6摩尔的20～50％氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，回流2.5～3.5小时后，在70～80℃用浓盐酸调至pH1～2，在78～82℃用甲苯萃取，将甲苯萃取液用15～25％氢氧化钠或氢氧化钾溶液碱化，碱液与甲苯分层后，除去甲苯，然后将碱液于25～30℃放置24小时，控制温度在-5℃～5℃条件下，将其加到次氯酸钠溶液中，充分混合，加入35～45％氢氧化钠或氢氧化钾溶液，充分混合，升温至45～70℃搅拌1～2小时后，用盐酸调pH1～2，所得酸性溶液放冷，滤取析出物，干燥，得盐酸加巴喷丁。
8、权利要求7盐酸加巴喷丁制备方法，其特征在于，
将1摩尔1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷溶解于5摩尔的40％氢氧化钾溶液中，回流3小时后，在80℃用浓盐酸调至pH1～2，回流1小时，在80℃用甲苯萃取，将甲苯萃取液用3mol的20％氢氧化钾溶液碱化，碱液与甲苯分层后，除去甲苯，将碱液于25～30℃放置24小时，控制温度在0℃条件下，将其加到1.2mol的8％～10％次氯酸钠溶液中，搅拌30分钟，加入3mol的40％氢氧化钾溶液，搅拌30分钟，升温至45～50℃搅拌1～2小时后，用盐酸调pH1～2，所得酸性溶液用甲苯去除杂质后放冷，滤取析出物，干燥，用仲丁醇或异丙醇重结晶，得盐酸加巴喷丁。
9、一种盐酸加巴喷丁中间体的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
在温度65～85℃条件下，将1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷分批少量地加入80～90％硫酸液中，加入过程需要时间2.5～3.5小时；1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷与硫酸液的重量份比为：1∶3～5份；所述80～90％硫酸液由硫酸和水组成。
10、权利要求9盐酸加巴喷丁中间体的制备方法，其特征在于，
在温度70～80℃条件下，将1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷分批少量地加入88％硫酸液中，加入过程需要时间3小时，1，5-二氰基-2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷与硫酸液的重量份比为：1∶3.2；混合物澄清时反应完成；将反应澄清液倒入冰水中，滤取析出的1，5-二胺甲酰基2，4-二氧-3-氮杂螺[5，5]十一烷，水洗后干燥。
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