CN114369073A - 一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法，本发明采用了以水作为溶剂的工艺，避免了有机溶剂的使用；采用本发明的反应条件能得到收率高、杂质少的氢氯噻嗪，尤其是本工艺粗品中的二聚体杂质含量非常少，因而后处理时可仅使用丙酮水混合体系析晶纯化，无需添加酸碱，即可获得高收率高纯度的氢氯噻嗪精制品。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药化学品合成领域，具体涉及一种高纯度氢氯噻嗪的制备方法。
背景技术
氢氯噻嗪是一种目前市场利尿药，可与多种类型的降压药制成复方用于治疗高血压，应用非常广泛，其结构如下所示
。
根据现有的技术资料，粗品氢氯噻嗪的精制技术大多使用酸或碱先对粗品溶液进行处理，再进行析晶；然而在碱水溶液中，氢氯噻嗪有发生水解的可能性，从而导致杂质含量增多，影响最终产品的收率和纯度。另一方面，不论使用酸或者是碱，都会在工业生产中产生大量的酸性或碱性废水，污染环境且带来额外的成本。
中国专利文献CN1178926C中报道了一种使用乙醇为溶剂，利用浓氨水对粗品氢氯噻嗪进行纯化的方法，能以约78%的收率获得99%以上纯度的产品。
现有技术已报道了许多合成氢氯噻嗪的方法，但所有这些方法通常都存在收率不高且后处理复杂的问题。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供了一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法，该方法制备工艺简单，且后处理中不使用酸或碱进行重结晶就可获得高收率高纯度的氢氯噻嗪，产生废水较少，对环境友好，适宜工业化推广。
本发明提供了一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法，包括以下步骤：a，以4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰胺为原料与甲醛水溶液反应得到氢氯噻嗪粗品；b，再使用重结晶的方法对氢氯噻嗪粗品进行精制，精制过程中采用梯度冷却，重结晶溶剂为丙酮。
进一步地，所述步骤a的具体操作为：将原料4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰胺与浓硫酸溶于水中，在加热条件下缓慢滴加甲醛水溶液，滴加完成后在室温下反应，反应完成后抽滤、干燥得到氢氯噻嗪粗品。
进一步地，所述步骤b的具体操作为：将氢氯噻嗪粗品溶解在丙酮中，并加入活性炭，加热回流后趁热过滤，并向其中缓缓加入水，搅拌均匀后在三小时内缓慢梯度冷却至室温，析出结晶，过滤取滤饼得到精制氢氯噻嗪。
进一步地，所述步骤a中4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺与浓硫酸的质量比为3:1-5:1，4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰胺与水的质量比为1:10-1:20。
进一步地，所述步骤a中甲醛水溶液的浓度为0.1g/ml,使用甲醛溶液的体积毫升数与4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰胺的质量之比为1:0.8-1:1。
进一步地，所述步骤a中滴加甲醛溶液时的温度为50-60℃，滴加时间为1~3h小时，滴加完成后反应时间为1~3小时。
更进一步地，所述步骤a中甲醛的滴加时间为2h，滴加完成后反应时间为2h。
进一步地，所述步骤b所使用丙酮的质量为氢氯噻嗪粗品质量的1-1.2倍。
进一步地，所述步骤b中加入水的质量与所述步骤b中丙酮质量的比例为1-1.1。
进一步地，所述步骤b中所述梯度冷却按照下表进行
有益效果：与现有技术相比，本发明采用了以水作为溶剂的工艺，避免了有机溶剂的使用；采用本发明的反应条件能得到收率高、杂质少的氢氯噻嗪，尤其是本工艺粗品中的二聚体杂质含量非常少，因而后处理时可仅使用丙酮水混合体系析晶纯化，无需添加酸碱，即可获得高收率高纯度的氢氯噻嗪精制品。
具体实施方式
实施例1
称量162g的4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺、2000g纯化水和55g浓硫酸放于1L三口瓶中，升温至55℃，缓慢滴加1g/ml的甲醛稀释液180毫升，滴加时间约2小时，降温至室温搅拌2小时，抽滤，得湿品196g，放于70℃真空烘箱干燥得粗品169.0g，收率约91%。
称量169g粗品（纯度约为95%）、溶于169g丙酮，升温至60℃，随后加入5g活性炭脱色0.5小时，趁热过滤，控温约50℃缓慢加入共169g纯化水，在3小时内缓慢梯度降温至室温析晶，得湿品159.2g，于70℃真空干燥，得精品氢氯噻嗪白色固体154.4g。（收率91%，纯度99.6%）。
具体的缓慢梯度降温的操作为：
实施例2
粗品氢氯噻嗪制备参考实施例1。
称量20g粗品（纯度约为95%）、溶于24g丙酮，升温至60℃，随后加入0.5g活性炭脱色0.5小时，趁热过滤，控温约50℃缓慢加入共24g纯化水，在3小时内缓慢梯度降温至室温析晶，得湿品20.1g，于70℃真空干燥，得精品氢氯噻嗪白色固体18.1g。（收率90%，纯度99.2%）。
对比例1
粗品氢氯噻嗪制备参考实施例1。
称量约20g粗品（纯度约为95%）、溶于约20g乙醇，升温至60℃，随后加入0.5g活性炭脱色0.5小时，趁热过滤，控温约50℃缓慢加入共40g纯化水，在3小时内缓慢梯度降温至室温析晶，得湿品13.9g，于70℃真空干燥，得精品氢氯噻嗪白色固体13.3g。（收率66%，纯度97.2%）。
对比例2
粗品氢氯噻嗪制备参考实施例1。
称量约20g粗品（纯度约为95%）、溶于约40g丙酮，升温至60℃，随后加入0.5g活性炭脱色0.5小时，趁热过滤，控温约50℃缓慢加入共60g纯化水，在3小时内缓慢梯度降温至室温析晶，得湿品10.0g，于70℃真空干燥，得精品氢氯噻嗪白色固体9.2g。（收率46%，纯度99.2%）。
对比例3
粗品氢氯噻嗪制备参考实施例1。
称量约20g粗品（纯度约为95%）、溶于约22g丙酮，升温至60℃，随后加入0.5g活性炭脱色0.5小时，趁热过滤，控温约50℃缓慢加入共22g纯化水，自然降温至室温，放置析晶，得湿品19.8g，于70℃真空干燥，得精品氢氯噻嗪白色固体18.2g。（收率91%，纯度96.0%）。
对比例4
称量162g的4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺、2000g纯化水和55g浓硫酸放于1L三口瓶中，升温至55℃，一次性加入1g/ml的甲醛稀释液18毫升，降温至室温搅拌1小时，抽滤，得湿品199g，放于70℃真空烘箱干燥得粗品147.4g，收率约为79.4%，纯度约89%。
Claims (7)
1.一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法，其特征为，以4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰胺为原料与甲醛水溶液反应得到氢氯噻嗪粗品，再使用重结晶的方法对氢氯噻嗪粗品进行精制，具体包括以下步骤：
a.将原料4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰胺与浓硫酸溶于水中，在加热条件下缓慢滴加甲醛水溶液，滴加完成后在室温下反应，反应完成后抽滤、干燥得到氢氯噻嗪粗品；
b.将氢氯噻嗪粗品溶解在丙酮中，并加入活性炭，加热回流；
c.将步骤b中的溶液趁热过滤，并向其中缓缓加入水，搅拌均匀后在三小时内缓慢梯度冷却至室温，析出结晶，过滤取滤饼得到精制氢氯噻嗪。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤a中4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰胺与浓硫酸的质量比为3:1-5:1，4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰胺与水的质量比为1:10-1:20。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤a中甲醛水溶液的浓度为0.1g/ml，使用体积与4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰胺的质量之比为1:0.8-1:1。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤a中滴加甲醛溶液时的温度为50-60℃，滴加时间为2小时，滴加完成后反应时间为2小时。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤b所使用丙酮的质量为氢氯噻嗪粗品质量的1-1.2倍。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤c中加入水的质量与所述步骤b中丙酮质量的比例为1-1.1。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤c中所述梯度冷却按照下表进行操作
。
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| GR01 | Patent grant | ||
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