CN113045500A - 一种组胺二盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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CN113045500A CN202110345500.9A CN202110345500A CN113045500A CN 113045500 A CN113045500 A CN 113045500A CN 202110345500 A CN202110345500 A CN 202110345500A CN 113045500 A CN113045500 A CN 113045500A
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种组胺二盐酸盐的制备方法。所述组胺二盐酸盐的制备方法，其包括脱羧和成盐两步反应，其中脱羧反应中将原料L‑组氨酸投入到丙二醇和苯乙酮的混合溶剂中，升温反应至反应液澄清，所述脱羧反应中各组分含水量控制在0.5wt％以下。本发明提供的技术方案无需复杂的催化体系，并且溶剂等原料都价廉易得，反应终点控制直观准确，获得的产品杂质少易纯化，经试验证实可以大规模工业化生产。

Description

一种组胺二盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种组胺二盐酸盐的制备方法。
背景技术
组胺二盐酸盐的化学结构式如式(I)所示，其是一种具有生物活性的物质，也是一种重要的药物中间体和添加剂。比如其是多巴胺(dopamine)直接前体的天然异构体，酪氨酸羟化酶的产物。组胺上存在两个可成盐的氨基，因此形成较为稳定的组胺二盐酸盐。
Figure BDA0003000577300000011
组胺二盐酸盐合成一般采用L-组氨酸为原料，经过脱羧、成盐步骤得到目的物，反应过程如下所示。
Figure BDA0003000577300000012
这一合成方法最早在Chemistry letters,1986,893-896中发表，其是以2-环己烯-1-酮为催化剂，160℃脱羧，但整体反应杂质较多，并不适用于实际应用。
看似简单的一个化学反应，可直到2020年还持续有人在研究，就是因为始终未能找到一个比较理想的可工业化应用的制备方法。集中近年来的研究成果比如CN102477014、CN104402825、CN106432089和CN112266360，研发重点都集中在脱羧催化剂和配合的溶剂上，通过寻找不同的反应体系来提高反应纯度，降低反应温度，但总体来说上述方法都存在反应体系复杂，原料成本高，最终导致工艺繁琐，提纯困难，难以用于工业化生产的问题。
发明内容
本发明提供了一种组胺二盐酸盐的制备方法，用以解决目前反应所用的催化剂体系和溶剂不适于工业化生产的问题。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：所述组胺二盐酸盐的制备方法，其包括脱羧和成盐两步反应，其中脱羧反应中将原料L-组氨酸投入到丙二醇和苯乙酮的混合溶剂中，升温反应至反应液澄清，所述脱羧反应中各组分含水量控制在0.5wt％以下。
其中wt％是指重量百分比。
体系中水含量需严格控制，这样可以避免产生较多的杂质，另外以丙二醇为溶剂，一方面成本较低，纯化较容易，更重要的是与苯乙酮配合可以在较低反应温度反应，并且反应终点通过反应液的变化可以非常直观的发现，因此反应控制非常简便。
可选地，所述脱羧反应中各组分的重量份配比如下：
L-组氨酸 1份
丙二醇 1.8-2.5份
苯乙酮 0.8-1.2份。
可选地，所述脱羧反应分为三个阶段，第一阶段为投料后升温至95-105℃，反应8-20分钟进入第二阶段；第二阶段为升温至108-120℃，反应至体系澄清进入第三阶段；第三阶段在108-120℃保温50-80分钟。
可选地，所述成盐反应为脱羧反应后的体现降温后加入盐酸，然后升温至108-115℃反应50-80分钟。
可选地，所述成盐反应中盐酸浓度为30wt％，加入量为L-组氨酸的0.5-0.8倍。
可选地，所述成盐反应的后处理为减压蒸馏至大量固体析出，离心后得到粗品。
可选地，所述制备方法还包括纯化步骤，所述纯化步骤是以纯度为98％以上的成盐粗品为原料。
可选地，所述纯化步骤包括将水、成盐粗品、盐酸和活性炭混合搅拌，然后过滤后减压蒸馏至固体析出，最后过滤得到固体，干燥获得纯品。
可选地，所述纯化步骤中，减压蒸馏有固体析出时降温，然后加入无水乙醇进行重结晶和冷却结晶，析出固体过滤干燥后获得纯品。
可选地，所述纯化步骤中，各组分按重量份配比如下：
Figure BDA0003000577300000031
本发明提供的技术方案无需复杂的催化体系，并且溶剂等原料都价廉易得，反应终点控制直观准确，获得的产品杂质少易纯化，经试验证实可以大规模工业化生产。
具体实施方式
为了便于理解，下面结合实施例阐述所述组胺二盐酸盐的制备方法，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本实施例中所用试剂、原料和反应设备除非特殊说明均为市售商品，采用的试验方法和手段除特殊说明均为常规技术手段。
实施例1
脱羧反应：1000L反应釜中投入500kg丙二醇，160kg苯乙酮，搅拌下加入200kg组氨酸盐酸盐，进行脱羧反应，其中丙二醇的含水量在0.5wt％以下，苯乙酮的含水量在0.2wt％以下，组氨酸盐酸盐的含水量在0.5wt％以下；反应体系升温至约98℃搅拌15分钟，再缓慢升温至110-115℃，保温反应至反应液变澄清，反应终止，然后再保温50分钟。
成盐反应：反应完后冷却至50℃以下，转移至回流釜，加入100Kg(30％)的盐酸搅拌；回流釜升温至约115℃左右，小回流保温50分钟；然后冷却至50℃以下，转移至蒸馏釜进行减压蒸馏，控制内温≤110℃，真空度≤-0.095MPa，直至出液量少时再浓缩至内温120-125℃，控制温度继续蒸馏2小时，直至基本不出液并有大量固体析出，冷却至70℃以下；最后离心，得到成盐粗品。
纯化：投料配比如表1所示
表1
Figure BDA0003000577300000041
在1000L反应釜中按表1中重力投入纯水、成盐粗品、盐酸及活性炭，搅拌；控制温度20-25℃搅拌0.5小时，然后过滤得到的滤液投入洁净的蒸馏釜中；减压蒸馏至物料变厚，并有物料析出状，控制蒸馏温度≤80％，真空度：≤-0.09MPa；稍冷却，向1000L蒸馏釜中无水乙醇大量固体析出，抽滤，最后冷却至30℃以下，离心，所得湿品在热风循环烘箱中70℃干燥，干燥失重合格后收料，包装，产品含水量0.5wt％，纯度：99.8％。
实施例2
脱羧反应：1000L反应釜中投入400kg丙二醇，200kg苯乙酮，搅拌下加入200kg组氨酸盐酸盐，进行脱羧反应，其中丙二醇的含水量在0.5wt％以下，苯乙酮的含水量在0.2wt％以下，组氨酸盐酸盐的含水量在0.5wt％以下；反应体系升温至100℃搅拌10分钟，再缓慢升温至110-115℃，保温反应约16小时，反应液变澄清，反应终止，然后再保温1小时。
成盐反应：反应完后冷却至50℃以下，转移至回流釜，加入150Kg(30％)的盐酸搅拌；回流釜升温至110℃左右，小回流保温1小时；然后冷却至50℃以下，转移至蒸馏釜进行减压蒸馏，控制内温≤110℃，真空度≤-0.095MPa，直至出液量少时再浓缩至内温120-125℃，控制温度继续蒸馏2小时，直至基本不出液并有大量固体析出，冷却至70℃以下；最后离心，得到成盐粗品。
纯化：投料配比如表1所示
表1
Figure BDA0003000577300000051
在1000L反应釜中按表1中重力投入纯水、成盐粗品、盐酸及活性炭，搅拌；控制温度20-25℃搅拌0.5小时，然后过滤得到的滤液投入洁净的蒸馏釜中；减压蒸馏至物料变厚，并有物料析出状，控制蒸馏温度≤80％，真空度：≤-0.09MPa；稍冷却，向1000L蒸馏釜中无水乙醇大量固体析出，抽滤，最后冷却至30℃以下，离心，所得湿品在热风循环烘箱中70℃干燥，干燥失重合格后收料，包装，产品含水量0.5wt％，纯度：99.7％。
实施例3
脱羧反应：1000L反应釜中投入360kg丙二醇，240kg苯乙酮，搅拌下加入200kg组氨酸盐酸盐，进行脱羧反应，其中丙二醇的含水量在0.5wt％以下，苯乙酮的含水量在0.2wt％以下，组氨酸盐酸盐的含水量在0.5wt％以下；反应体系升温至约103℃搅拌8分钟，再缓慢升温至110-115℃，保温反应至反应液变澄清，反应终止，然后再保温80分钟。
成盐反应：反应完后冷却至50℃以下，转移至回流釜，加入160Kg(30％)的盐酸搅拌；回流釜升温至约108℃左右，小回流保温80分钟；然后冷却至50℃以下，转移至蒸馏釜进行减压蒸馏，控制内温≤110℃，真空度≤-0.095MPa，直至出液量少时再浓缩至内温120-125℃，控制温度继续蒸馏2小时，直至基本不出液并有大量固体析出，冷却至70℃以下；最后离心，得到成盐粗品。
纯化：投料配比如表1所示
表1
Figure BDA0003000577300000061
在1000L反应釜中按表1中重力投入纯水、成盐粗品、盐酸及活性炭，搅拌；控制温度20-25℃搅拌0.5小时，然后过滤得到的滤液投入洁净的蒸馏釜中；减压蒸馏至物料变厚，并有物料析出状，控制蒸馏温度≤80％，真空度：≤-0.09MPa；稍冷却，向1000L蒸馏釜中无水乙醇大量固体析出，抽滤，最后冷却至30℃以下，离心，所得湿品在热风循环烘箱中70℃干燥，干燥失重合格后收料，包装，产品含水量0.5wt％，纯度：99.9％。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制。尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换，而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (9)

1.一种组胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括脱羧和成盐两步反应，其中脱羧反应中将原料L-组氨酸投入到丙二醇和苯乙酮的混合溶剂中，升温反应至反应液澄清，所述脱羧反应中各组分含水量控制在0.5wt％以下。
2.根据权利要求1所述组胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应中各组分的重量份配比如下：
L-组氨酸 1份
丙二醇 1.8-2.5份
苯乙酮 0.8-1.2份。
3.根据权利要求1所述组胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应分为三个阶段，第一阶段为投料后升温至95-105℃，反应8-20分钟进入第二阶段；第二阶段为升温至108-120℃，反应至体系澄清进入第三阶段；第三阶段在108-120℃保温50-80分钟。
4.根据权利要求1所述组胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述成盐反应为脱羧反应后的体现降温后加入盐酸，然后升温至108-115℃反应50-80分钟。
5.根据权利要求4所述组胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述成盐反应中盐酸浓度为30wt％，加入量为L-组氨酸的0.5-0.8倍。
6.根据权利要求1所述组胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述成盐反应的后处理为减压蒸馏至大量固体析出，离心后得到粗品。
7.根据权利要求1所述组胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于，还包括纯化步骤，所述纯化步骤是以纯度为98％以上的成盐粗品为原料。
8.根据权利要求7所述组胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述纯化步骤包括将水、成盐粗品、盐酸和活性炭混合搅拌，然后过滤后减压蒸馏至固体析出，最后过滤得到固体，干燥获得纯品。
9.根据权利要求7所述组胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述纯化步骤中，各组分按重量份配比如下：
Figure FDA0003000577290000021
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2019008594A1 (en) * 2017-07-03 2019-01-10 Jubilant Generics Limited CONTINUOUS PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2- (1H-IMIDAZOL-4-YL) ETHANAMINE AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS

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