CN101696194B - 4-羧基-3-羟基-5巯基-异噻唑盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-羧基-3-羟基-5巯基-异噻唑盐的制备方法，该方法步骤为：(1)二氰基-U-乙烯基硫醇盐的合成：由丙二腈和二硫化碳在乙醇和碱存在下反应得到二氰基-U-乙烯基硫醇盐，(2)4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐的合成：二氰基-U-乙烯基硫醇盐在双氧水氧化下环合，再在碱作用下回流反应，然后用酸调节pH值，析出4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐。本方法把原三步合成改为两步合成，减少了生产周期，提高了收率，降低了生产成本，更适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，尤其是一种头孢替坦侧链化合物4-羧基-3-羟基-5巯基-异噻唑盐的制备方法。
背景技术
头孢替坦是日本山之内公司与AstraZeneca公司联合开发的第二代头孢类抗生素，在临床中有较广泛的应用，其具有如下化学结构：
临床中使用的是头孢替坦酸的二钠盐，主要对多种革兰氏阴性需氧及厌氧菌有强大的抗菌作用，对革兰氏阳性菌作用较弱。对产生β-内酰胺酶菌株也有很强的抗菌作用。本品注射后具有较高和持续较长时间的血药浓度，本品主要用于治疗敏感菌引起的败血症、烧伤、和手术切口等浅表性继发感染、扁桃体炎、呼吸系统感染、浓胸、胆道感染、腹膜炎、尿路感染、妇科感染等。生产该药需要使用两种侧链，一种是甲巯四氮唑，在国内已有许多厂家生产。另一种是7位侧链：4-羧基-3-羟基-5巯基-异噻唑盐，其结构如下：
其中R1＝R2＝R3＝Na或K，或R2＝R3＝H且R1＝Na或K，或R1＝R2＝Na或K且R3＝H。
4-羧基-3-羟基-5巯基-异噻唑盐是生产头孢替坦的专用侧链，现国内生产厂家较少且工艺繁琐，产品质量差。在已公开的文献资料US3230229中报道了从二氰基-U-乙烯基硫醇盐经30％双氧水氧化环合制得3-羟基-5-巯基-4-异噻唑甲腈盐的方法，此步产物在后处理提取过程中需蒸发含有过氧化物的溶液至干，操作较危险，且产物需反复重结晶精制较繁琐。
EP1258482A1中报道了从3-羟基-5-巯基-4-异噻唑甲腈盐经碱回流水解最后再经酸化制得4-羧基-3-羟基-5巯基-异噻唑盐，此反应用时过长，需16小时以上，且必须制得中间体3-羟基-5-巯基-4-异噻唑甲腈盐的结晶体，再进一步合成。
文献资料头孢替坦侧链(精细与专用化学品2003-24，P25-26)中参照上述专利，介绍了从初始原料丙二腈和二硫化碳经三步合成4-羧基-3-羟基-5巯基-异噻唑盐的方法，其每一步中间体都需要精制纯化，增加了生产周期及成本。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种适于工业化生产的成本较低的头孢替坦侧链生产方法。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下，该方法步骤为：
(1)、二氰基-U-乙烯基硫醇盐的合成：由丙二腈和二硫化碳在乙醇和碱存在下反应得到二氰基-U-乙烯基硫醇盐，该步反应式如下：
其中R＝Na或K
(2)、4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐的合成：二氰基-U-乙烯基硫醇盐在双氧水氧化下环合，再在碱作用下回流反应，然后用酸调节PH值，析出4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐。该步反应式如下：
其中R＝Na或K
优选的，步骤(1)中所述的碱为NaOH或KOH；所述乙醇的质量浓度为95％。
优选的，步骤(2)所述双氧水的质量浓度为10～50％；所述的碱为NaOH或KOH；所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、异辛酸或甲酸，回流温度100～130℃；回流时间2～8小时，终点PH控制7.5～8.5。
优选的，所述步骤(2)析出的4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐用冷水或水-溶媒混合体系洗涤；所述的溶媒为乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈或四氢呋喃；水-溶媒混合体系的体积配比为：水∶溶媒＝1∶1～5。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：(1)、本发明把原三步合成改为两步合成，减少了生产周期，提高了收率，降低了生产成本，更适于工业化生产。
(2)、本发明回流反应时间由原来的16小时以上缩短到8小时以下，具有显著的经济效益。
(3)、本发明工艺简单，操作安全，产品质量好，所用溶媒均可以回收套用，避免了环境污染，利于环保。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1：
(1)、二氰基-U-乙烯基硫醇盐的合成：1000L搪玻璃反应釜中加入质量浓度95％乙醇500kg，52kg工业氢氧化钠，搅拌溶解澄清，用盐水降温至0℃-10℃，缓慢加入丙二腈40kg，搅拌30分钟，得到浅绿色透明液体。控温10～15℃，滴加二硫化碳46kg，有大量的浅黄色固体析出。升温至20℃，保温反应2小时，得到黄白色粘稠物，过滤，甩干得到浅黄色固体。将上述浅黄色固体溶于120kg纯化水中，溶清后向水中滴加乙醇600kg，加完后，降温0～5℃，养晶2小时。过滤，无水乙醇洗涤，甩干，得浅黄色固体，真空烘干得到产品二氰基-U-乙烯基硫醇盐约92kg(折干)。
(2)、4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐的合成：1000L搪瓷反应釜中加水300kg，二氰基-U-乙烯基硫醇盐92kg(折干)，搅拌溶解后滴加质量浓度为30％双氧水82kg，加完后，升温至20℃，搅拌反应半小时，加入氢氧化钠100kg，搅拌1小时，转料至500L不锈钢带回流反应釜中，蒸汽升温至回流，水解反应，回流温度110℃，回流6小时，反应完成后，转料至500L搪瓷釜中降温加水300kg，滴加浓盐酸调节PH值8.0～8.5。降温0℃左右，养晶2小时，过滤，甩干，冷水淋洗除盐，小于45℃真空干燥，约得到95kg 4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑钠盐，类白色针状晶体，HPLC≥99％，水份≤20％(重量)，单质≤0.5％(重量)，色级≤0.05Abs Units。
实施例2：
(1)、二氰基-U-乙烯基硫醇盐的合成：同实施例1。
(2)、4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐的合成：1000L搪瓷反应釜中加水300kg，二氰基-U-乙烯基硫醇盐92kg(折干)，搅拌溶解后，滴加质量浓度30％双氧水82kg，加完后，升温至20℃，搅拌反应1小时，加入氢氧化钠110kg，搅拌1小时，转料至500L不锈钢带回流反应釜中，蒸汽升温至回流，水解反应，回流温度115℃，回流4小时，反应完成后，转料至500L搪瓷釜中降温加水300kg，控温5～10℃，滴加异辛酸调节PH值7.8～8.2。降温0℃左右，养晶2小时，过滤，甩干，丙酮-水浆洗(丙酮-水的体积比为：水∶丙酮＝1∶1)，甩干，小于45℃真空干燥，约得到92kg 4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑钠盐，类白色针状晶体，HPLC≥99％，水份≤20％(重量)，单质≤0.5％(重量)，色级≤0.05Abs Units。
实施例3：
(1)、二氰基-U-乙烯基硫醇盐的合成：1000L搪玻璃反应釜中加入质量浓度95％乙醇500kg，73kg工业氢氧化钾，搅拌溶解澄清，用盐水降温至0℃-10℃，缓慢加入丙二腈40kg，搅拌30分钟，得到浅绿色透明液体。控温10～15℃，滴加二硫化碳46kg，有大量的浅黄色固体析出。升温至20℃，保温反应2小时，得到黄白色粘稠物，过滤，甩干得到浅黄色固体。将上述浅黄色固体溶于120kg纯化水中，溶清后向水中滴加乙醇600kg，加完后，降温0～5℃，养晶2小时。过滤，无水乙醇洗涤，甩干，得浅黄色固体，真空烘干得到产品二氰基-U-乙烯基硫醇盐约90kg(折干)。
(2)、4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐的合成：1000L搪瓷反应釜中加水300kg，二氰基-U-乙烯基硫醇盐90kg(折干)，搅拌溶解后，滴加质量浓度10％双氧水210kg，加完后，升温至20℃，搅拌反应1小时，加入氢氧化钾154kg，搅拌1小时，转料至500L不锈钢带回流反应釜中，蒸汽升温至回流，水解反应，回流温度130℃，回流2小时，反应完成后，转料至500L搪瓷釜中降温加水300kg，控温5～10℃，滴加浓硫酸调节PH值7.5～8.0。降温0℃左右，养晶2小时，过滤，甩干，乙醇-水浆洗(乙醇-水的体积比为：水∶乙醇＝1∶5)，甩干，小于45℃真空干燥，约得到91kg 4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑钠盐，类白色针状晶体，HPLC≥99％，水份≤20％(重量)，单质≤0.5％(HPLC)，色级≤0.05Abs Units。
实施例4：
(1)、二氰基-U-乙烯基硫醇盐的合成：同实施例1。
(2)、4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐的合成：1000L搪瓷反应釜中加水300kg，二氰基-U-乙烯基硫醇盐92kg(折干)，搅拌溶解后，滴加质量浓度50％双氧水55kg，加完后，升温至20℃，搅拌反应1小时，加入氢氧化钾154kg，搅拌1小时，转料至500L不锈钢带回流反应釜中，蒸汽升温至回流，水解反应，回流温度100℃，回流8小时，反应完成后，转料至500L搪瓷釜中降温加水300kg，控温5～10℃，滴加质量分数85％磷酸调节PH值7.5～8.0。降温0℃左右，养晶2小时，过滤，甩干，乙醇-水浆洗(乙醇-水的体积比为：水∶乙醇＝1∶4)，甩干，小于45℃真空干燥，约得到90kg 4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑钠盐，类白色针状晶体，HPLC≥99％，水份≤20％(重量)，单质≤0.5％(HPLC)，色级≤0.05Abs Units。
实施例5：
(1)、二氰基-U-乙烯基硫醇盐的合成：同实施例3。
(2)、4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐的合成：1000L搪瓷反应釜中加水300kg，二氰基-U-乙烯基硫醇盐90kg(折干)，搅拌溶解后，滴加质量浓度20％双氧水98kg，加完后，升温至20℃，搅拌反应1小时，加入氢氧化钾154kg，搅拌1小时，转料至500L不锈钢带回流反应釜中，蒸汽升温至回流，水解反应，回流温度120℃，回流5小时，反应完成后，转料至500L搪瓷釜中降温加水300kg，控温5～10℃，滴加质量分数99％醋酸调节PH值8.0～8.5。降温0℃左右，养晶2小时，过滤，甩干，异丙醇-水浆洗(异丙醇-水的体积比为：水∶异丙醇＝1∶3)，甩干，小于45℃真空干燥，约得到92kg 4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑钠盐，类白色针状晶体，HPLC≥99％，水份≤20％(重量)，单质≤0.5％(HPLC)，色级≤0.05Abs Units。
实施例6：
(1)、二氰基-U-乙烯基硫醇盐的合成：同实施例3。
(2)、4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐的合成：1000L搪瓷反应釜中加水300kg，二氰基-U-乙烯基硫醇盐90kg(折干)，搅拌溶解后，滴加质量浓度20％双氧水98kg，加完后，升温至20℃，搅拌反应1小时，加入氢氧化钾154kg，搅拌1小时，转料至500L不锈钢带回流反应釜中，蒸汽升温至回流，水解反应，回流温度120℃，回流5小时，反应完成后，转料至500L搪瓷釜中降温加水300kg，控温5～10℃，滴加质量分数85％甲酸调节PH值7.6～8.2。降温0℃左右，养晶2小时，过滤，甩干，乙腈-水浆洗(乙腈-水的体积比为：水∶乙腈＝1∶4)，甩干，小于45℃真空干燥，约得到90kg 4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑钠盐，类白色针状晶体，HPLC≥99％，水份≤20％(重量)，单质≤0.5％(HPLC)，色级≤0.05Abs Units。
实施例7：
(1)、二氰基-U-乙烯基硫醇盐的合成：同实施例1。
(2)、4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐的合成：1000L搪瓷反应釜中加水300kg，二氰基-U-乙烯基硫醇盐92kg(折干)，搅拌溶解后，滴加质量浓度40％双氧水51kg，加完后，升温至20℃，搅拌反应1小时，加入氢氧化钾154kg，搅拌1小时，转料至500L不锈钢带回流反应釜中，蒸汽升温至回流，水解反应，回流温度125℃，回流4.5小时，反应完成后，转料至500L搪瓷釜中降温加水300kg，控温5～10℃，滴加浓盐酸调节PH值7.8～8.3。降温0℃左右，养晶2小时，过滤，甩干，四氢呋喃-水浆洗(四氢呋喃-水的体积比为：水∶乙腈＝1∶1)，甩干，小于45℃真空干燥，约得到89kg 4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑钠盐，类白色针状晶体，HPLC≥99％，水份≤20％(重量)，单质≤0.5％(HPLC)，色级≤0.05Abs Units。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的实施方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种4-羧基-3-羟基-5巯基-异噻唑盐的制备方法，其特征在于该方法步骤为：(1)、二氰基-U-乙烯基硫醇盐的合成：由丙二腈和二硫化碳在乙醇和碱存在下反应得到二氰基-U-乙烯基硫醇盐；
(2)、4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐的合成：二氰基-U-乙烯基硫醇盐在双氧水氧化下环合，再在碱作用下回流反应，然后用酸调节pH值，析出4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐；所述双氧水的质量浓度为10～50％；所述的碱为NaOH或KOH；所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、异辛酸或甲酸，回流温度100～130℃；回流时间2～8小时，终点pH控制7.5～8.5。
2.根据权利要求1所述的4-羧基-3-羟基-5巯基-异噻唑盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的碱为NaOH或KOH；所述乙醇的质量浓度为95％。
3.根据权利要求1所述的4-羧基-3-羟基-5巯基-异噻唑盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)析出的4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐用冷水或水-溶媒混合体系洗涤；所述的溶媒为乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈或四氢呋喃；水-溶媒混合体系的体积配比为：水∶溶媒为1∶1～5。
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