CN104628633B - 一种维生素b6的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种维生素B6的制备方法，具体地，本发明方法通过在惰性溶剂中，将4‑甲基‑5‑乙氧基‑2‑羧基噁唑和2‑正丙基‑4,7‑二氢‑1,3‑二噁庚英进行一步反应，从而得到制备维生素B6的关键中间体式III化合物。本发明的方法具有污染小，反应路线短等优点。

Description

一种维生素B6的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地，本发明提供了一种维生素B6的合成方法。
背景技术
维生素B6(Vitamin B6)，又称吡哆素。是一种水溶性维生素，遇光或碱易破坏，不耐高温。1936年，定名为维生素B6。
合成维生素B6的方法很多，目前工业上采用以噁唑环的氮杂共轭二烯的结构物与亲二烯物进行的Diles-Alder反应的合成法，如4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑与2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英法合成维生素B6。在传统工艺中，如中国医药工业杂志，2004,35(1)，1-2报道：
然而，该合成路线需要分离出4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑，存在着生产周期长，蒸馏提纯的能耗较大等问题，同时，4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑具有恶臭，稍有泄露，气味难闻，车间操作环境恶劣，对工人的身体健康带来危害，也会污染周边环境。
因此，本领域尚缺乏一种步骤少、方法简单、设备要求低，环境友好的维生素B6的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种步骤少、方法简单、设备要求低，环境友好的维生素B6的制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种维生素B6的制备方法，所述方法包括步骤：
a)在惰性溶剂中，将式Ⅱ化合物(4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑)和式VI化合物(2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英)反应，得到式III化合物；
b)在惰性溶剂中，用浓盐酸与式III化合物进行反应，得到维生素B6(式Ⅰ化合物)；
在另一优选例中，所述的步骤b)在80～90℃下进行。
在另一优选例中，所述的步骤a)在碱性或中性条件下进行。
在另一优选例中，所述的步骤a)在非酸性条件下进行。
在另一优选例中，所述的步骤a)在未加入酸的条件下进行。
在另一优选例中，所述的步骤a)在pH≥5的条件下进行。
在另一优选例中，所述的步骤b)在pH=1.5～2.0条件下进行。
在另一优选例中，所述步骤a)在极性溶剂中进行，较佳地在醇类溶液中进行，更佳地在正丁醇溶液中进行。
在另一优选例中，在所述步骤a)中，式II化合物和式VI化合物的摩尔投料比例为1:8～1:20；较佳地为1:10～1:15。
在另一优选例中，所述步骤a)的反应温度为150～170℃，较佳地为155～160℃。
在另一优选例中，所述的式II化合物通过以下方法制备：
(i)用式IV化合物(4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯)与氢氧化钠反应，得到含有式V化合物(4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑羧酸钠)的第一反应产物；
(ii)在所述第一反应产物中加入酸，得到含有式II化合物的第二反应产物；
(iii)对所述的第二反应产物进行结晶和/或萃取，得到纯化的式II化合物。
在另一优选例中，所述的酸为无机酸，较佳地，所述的酸选自下组：硫酸、盐酸、硝酸，或其组合；更佳地，所述的无机酸为盐酸。
在另一优选例中，在所述的步骤(iii)中，对所述的第二反应产物进行萃取，得到纯化的式II化合物。
在另一优选例中，所述的萃取溶剂为不溶于水或微溶于水的酮类或醇类溶剂。
在另一优选例中，所述的萃取溶剂选自下组：甲基异丁基甲酮、3-甲基-2-丁酮、丙酮、正丁醇、异丁醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的萃取溶剂为正丁醇。
本发明的第二方面，提供了一种式III化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
a)在惰性溶剂中，将式Ⅱ化合物(4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑)和式VI化合物(2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英)反应，得到式III化合物；
在另一优选例中，所述的步骤a)在pH≥5的条件下进行。
在另一优选例中，所述步骤a)在极性溶剂中进行，较佳地在水溶液中进行。
在另一优选例中，在所述步骤a)中，式II化合物和式VI化合物的摩尔投料比例为1:8～1:20；较佳地为1:10～1:15。
在另一优选例中，所述步骤a)的反应温度为150～170℃，较佳地为155～160℃。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，在制备维生素B6的过程中，关键的4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑脱羧步骤与4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑和2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英的成环反应居然能够在同一反应体系内进行，从而避免了传统路线中需要分离出高污染的4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑的步骤。基于上述发现，发明人完成了本发明。
式III化合物的制备
在本发明中，式III化合物用4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑和2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英通过一步反应制备，具体步骤如下：
a)在惰性溶剂中，将式Ⅱ化合物(4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑)和式VI化合物(2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英)反应，得到式III化合物；
其中，所述的步骤a)在非酸性条件下进行，较佳地，可以在pH≥5的条件下进行。
在另一优选例中，所述的步骤a)在碱性或中性条件下进行。
在另一优选例中，所述的步骤a)在非酸性条件下进行。
在另一优选例中，所述的步骤a)在未加入酸的条件下进行。
所述步骤a)在较高的温度下进行，优选的反应温度为150～170℃，较佳地为155～160℃。
所述步骤a)可以在任意惰性溶剂中进行，如在极性溶剂中进行，较佳地在醇类溶液中进行，更佳地在正丁醇溶液中进行。
在另一优选例中，在所述步骤a)中，式II化合物和式VI化合物的摩尔投料比例为1:8～1:20；较佳地为1:10～1:15。
本发明提供的式III化合物的制备方法可以在同一反应体系中进行脱羧和成环反应，从而避免了传统路线中需要分离出高污染的4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑的步骤。
维生素B6的合成
本发明还提供了一种维生素B6的制备方法，具体地，所述方法包括步骤：
a)在惰性溶剂中，将式Ⅱ化合物(4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑)和式VI化合物(2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英)反应，得到式III化合物；
b)在惰性溶剂中，用浓盐酸与式III化合物进行反应，得到维生素B6(式Ⅰ化合物)；
所述的步骤b)的条件没有特别限制，一种优选的条件是在80～90℃下，在pH=1.5～2.0的体系中进行。
在上述反应中，各步骤的原料没有特别限制，一种优选的式II化合物可以通过以下方法制备：
(i)用式IV化合物(4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯)与碱反应，得到含有式V化合物(4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑羧酸钠)的第一反应产物；
(ii)在所述第一反应产物中加入酸，得到含有式II化合物的第二反应产物；
(iii)对所述的第二反应产物进行结晶和/或萃取，得到纯化的式II化合物。
在另一优选例中，所述的碱为碱性氢氧化物，较佳地，所述的碱为氢氧化钠。
在另一优选例中，所述的酸为无机酸，较佳地，所述的酸选自下组：硫酸、盐酸、硝酸，或其组合；更佳地，所述的无机酸为盐酸。
优选地，在所述的步骤(iii)中，对所述的第二反应产物进行萃取，得到纯化的式II化合物。其中，所述的萃取溶剂为不溶于水或微溶于水的酮类或醇类溶剂，优选为选自下组的萃取溶剂：甲基异丁基甲酮、3-甲基-2-丁酮、丙酮、正丁醇、异丁醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的萃取溶剂为正丁醇。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明的方法避免了现有技术中，维生素B6的生产过程需要分离中间体4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑的问题，从而缩短了生产周期，降低了蒸馏提纯的能耗。
(2)本发明的制备方法绕过了现有技术中会造成严重污染的4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑，制备方法清洁，环境友好，有助于改善生产车间操作环境和周边环境。
(3)本发明方法对设备要求低，降低了生产成本。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
通用方法
原料4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯可通过常规方法制备，如参考专利CN86101512A所公开的方法制备。
实施例1：
步骤A.4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑(Ⅱ)的制备及提取
在室温下加入4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯(79.68g，0.40mol)、30wt%的NaOH水溶液(58.68g，0.44mol)，反应混合物变澄清后，加入50ml水，减压蒸去乙醇。冷却至室温，残留物为4-甲基-5-乙氧基-2-恶唑羧酸钠，该中间体不需提纯直接进行下一步反应。残留物中加入正丁醇50ml，滴加入浓盐酸，至pH值2-2.5之间，在25℃以下，搅拌反应1小时左右，TLC跟踪至原料消失。再加入正丁醇50ml萃取产物，得到4-甲基-5-乙氧基-2-羧酸恶唑的正丁醇溶液，经检测该混合物的水分在0.5%以下，HPLC纯度≥98%，该产物的正丁醇溶液不要浓缩，即可投入下步骤的反应中。
步骤B.维生素B6(Ⅰ)的制备
将上述步骤得到的4-甲基-5-乙氧基-2-羧基恶唑的溶液与2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(568.80g，4mol)加入反应瓶内，开始升温，升温过程中开始有二氧化碳气体逸出，缓慢升温至155℃，保温反应10小时。减压蒸馏回收溶剂和过量的2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英后得到红棕色的粘稠物。降温至室温，加入浓盐酸，调节pH值至1.5～2.0左右后，升温至80～90℃反应1小时。反应完毕降温至40℃，减压蒸馏回收乙醇和丁醛。加入无水乙醇100ml，升温至回流搅拌打浆1小时后再次减压蒸干乙醇，加入100ml无水乙醇，升温回流，1小时后缓慢降温至室温，然后用冰水降温至10℃。结晶过夜，次日抽滤即得到维生素B6，粗品重(57.58g，0.28mol)，HPLC分析纯度98.5%，以投入4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯计算收率在70%。
实施例2：
步骤A.4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑(Ⅱ)固体的制备及提取
在室温下加入4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯(19.92g，0.10mol)、30wt%的NaOH水溶液(14.67g，0.11mol)，反应混合物变澄清后，加入15ml水，减压蒸去乙醇。冷却至室温，残留物为4-甲基-5-乙氧基-2-恶唑羧酸钠。滴加入浓盐酸，至pH值2-2.5之间，室温搅拌反应1小时左右，TLC跟踪至原料消失。经过滤、水洗除盐后，用五氧化二磷真空干燥，即可得到4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑固体(13.68g，0.08mol)，收率为80%，HPLC分析纯度≥98%。
步骤B.维生素B6(Ⅰ)的制备
将上述4-甲基-5-乙氧基-2-羧基恶唑固体与2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(142.20g，1.00mol)加入反应瓶，用30ml正丁醇溶解，开始升温，升温过程中开始有二氧化碳气体逸出，缓慢升温至155℃，保温反应10小时。减压蒸馏回收溶剂和过量的2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英后得到红棕色的粘稠物。降温至室温，加入浓盐酸，调节pH值至1.5～2.0左右后，维持80～90℃反应1小时。反应完毕降温至40℃，减压蒸馏回收乙醇和丁醛。加入无水乙醇25ml，升温至回流，搅拌打浆1小时后再次减压蒸干乙醇。加入25ml无水乙醇，升温回流，1小时后缓慢降温至室温，然后用冰水降温至10℃，结晶过夜，次日抽滤即得到维生素B6，粗品重(13.37g，0.065mol)，HPLC分析纯度98%，本步骤收率计算在81.25%，若以投入4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯计算收率在65.0%。
实施例3：
步骤A.4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑(Ⅱ)的制备及提取
在室温下加入4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯(19.92g，0.10mol)、30wt%的NaOH水溶液(14.67g，0.11mol)，反应混合物变澄清后，加入15ml水，减压蒸出乙醇。冷却至室温，残留物为4-甲基-5-乙氧基-2-恶唑羧酸钠，该中间体不需提纯直接进行下一步反应。残留物中加入正丁醇15ml，滴加入浓盐酸，至pH值2-2.5之间，在25℃以下，搅拌反应1小时左右，TLC跟踪至原料消失。再加入正丁醇15ml萃取产物，得到4-甲基-5-乙氧基-2-羧酸恶唑的正丁醇溶液，经检测该混合物的水分在0.5%以下，HPLC纯度≥98%，该产物的正丁醇溶液不要浓缩，即可投入下步骤的反应中。
步骤B.维生素B6(Ⅰ)的制备
将上述步骤得到的4-甲基-5-乙氧基-2-羧基恶唑的溶液与2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(213.30g，1.5mol)加入反应瓶内，开始升温，升温过程中开始有二氧化碳气体逸出，缓慢升温至155℃，保温反应10小时。减压蒸馏回收溶剂和过量的2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英后得到红棕色的粘稠物。降温至室温，加入浓盐酸，调节pH值至1.5～2.0左右后，升温至80～90℃反应1小时。反应完毕降温至40℃，减压蒸馏回收乙醇和丁醛。加入无水乙醇25ml，升温至回流搅拌打浆1小时后再次减压蒸干乙醇，加入25ml无水乙醇，升温回流，1小时后缓慢降温至室温，然后用冰水降温至10℃。结晶过夜，次日抽滤即得到维生素B6，粗品重(14.19g，0.069mol)，HPLC分析纯度98.5%，以投入4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯计算收率在69%。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种维生素B6的制备方法，其特征在于，包括步骤：
a)在惰性溶剂中，将式Ⅱ化合物(4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑)和式VI化合物(2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英)反应，得到式III化合物；其中，所述步骤a)的反应温度为150～170℃；且所述步骤在醇类溶液中进行；
b)在惰性溶剂中，用浓盐酸与式III化合物进行反应，得到维生素B6(式Ⅰ化合物)；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a)在正丁醇溶液中进行。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤a)中，式II化合物和式VI化合物的摩尔投料比例为1:8～1:20。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤a)中，式II化合物和式VI化合物的摩尔投料比例为1:10～1:15。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a)的反应温度为155～160℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式II化合物通过以下方法制备：
(i)用式IV化合物(4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯)与氢氧化钠反应，得到含有式V化合物(4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑羧酸钠)的第一反应产物；
(ii)在所述第一反应产物中加入酸，得到含有式II化合物的第二反应产物；
(iii)对所述的第二反应产物进行结晶和/或萃取，得到纯化的式II化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(iii)中，对所述的第二反应产物进行萃取，得到纯化的式II化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的萃取溶剂为不溶于水或微溶于水的酮类或醇类溶剂。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的萃取溶剂选自下组：甲基异丁基甲酮、3-甲基-2-丁酮、正丁醇、异丁醇，或其组合。
10.一种式III化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
a)在醇类溶剂中，150～170℃下，将式Ⅱ化合物(4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑)和式VI化合物(2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英)反应，得到式III化合物；
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