CN105061241A - 一种加巴喷丁的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种加巴喷丁的制备方法。本发明的加巴喷丁的制备方法，包括如下步骤：1)将环己酮与氰乙酸甲酯置于反应釜中，加入醋酸铵、甲醇，开搅拌在低温浴中缓慢滴加氨水反应，过滤后制备得到α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐；2)在高温液态水中分批加入α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐，制备环己基二乙酸；3)在环己基二乙酸中加入尿素加热反应后冷却加入乙醇-水溶液，制备3,3-五亚甲基戊二酰亚胺；4)将3,3-五亚甲基戊二酰亚胺溶于氢氧化钠水溶液中，滴加次氯酸钠和氢氧化钠的混合溶液反应，滴加盐酸调节pH制备加巴喷丁盐酸盐；5)将加巴喷丁盐酸盐溶于氢氧化钠制备加巴喷丁。本发明原料易得，制备的产品收率高。

Description

一种加巴喷丁的制备方法

技术领域

本发明涉及加巴喷丁的技术领域，尤其涉及一种加巴喷丁的制备方法。

背景技术

加巴喷丁，学名1-(氨基甲基)环己烷乙酸，是一种新颖的抗癫痫药，它是γ－氨基丁酸(GABA)的衍生物，其药理作用与现有的抗癫痫药不同，最近研究表明加巴喷丁的作用是改变GABA代谢产生的。加巴喷丁在各种动物模型中均显示预防癫痫的作用，另外，在动物痉挛、镇痛和肌萎缩性侧索硬化模型中也显示作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障，同其它抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障，同其他抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。用于常规抗癫痫药不能满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痫患者、以及局限性发作并继而全身化的癫痫患者的附加治疗。

现有技术中制备得到的加巴喷丁收率低。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种加巴喷丁的制备方法，该方法原料易得，制备得到的加巴喷丁的收率高。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

一种加巴喷丁的制备方法，包括如下步骤：

1)将环己酮与氰乙酸甲酯置于反应釜中，加入醋酸铵、甲醇，开搅拌在低温浴中缓慢滴加氨水反应12～24h，过滤后制备得到α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐；

2)在高温液态水中分批加入α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐，加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到环己基二乙酸；

3)在环己基二乙酸中加入尿素，加热反应2～4h，冷却至室温后加入乙醇-水溶液，加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到3,3-五亚甲基戊二酰亚胺；

4)将3,3-五亚甲基戊二酰亚胺溶于氢氧化钠水溶液中，滴加次氯酸钠和氢氧化钠的混合溶液反应1～3h，滴加盐酸调节pH为1～2，得到加巴喷丁盐酸盐；

5)将加巴喷丁盐酸盐溶于氢氧化钠，经过滤、重结晶、干燥后，制备得到加巴喷丁。

步骤1)中，所述环己酮与所述氰乙酸甲酯的摩尔比为1：(2～3)，所述环己酮与所述甲醇的质量比为1：(3～5)，所述环己酮与所述氨水的摩尔比为1：(2～4)。优选地，所述低温浴的温度为-5～-10℃。

步骤2)中，所述高温液态水的温度为150～200℃。

步骤3)中，所述环己基二乙酸与所述尿素的摩尔比为1：(1.2～1.6)。优选地，所述乙醇-水溶液为质量分数50％的乙醇-水溶液。

步骤4)中，所述3,3-五亚甲基戊二酰亚胺与所述次氯酸钠的摩尔比为(1～1.5)：1。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：氰乙酸甲酯与氨水反应生成氰乙酰胺，氰乙酸甲酯与环己酮进行亲核加成后脱水缩合反应生成烯酯，在醋酸铵的碱性条件下，以甲醇为溶剂，氰乙酰胺与烯酯经环状过渡态进行环合加成，得到2,4-二氧-3-氮杂-螺[5,5]十一烷-1,5-二腈，然后与过量的氨水反应生成α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐；α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐在高温液态水中发生水解，经加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到环己基二乙酸，高温液态水自身具有酸催化与碱催化的功能，能同时溶解有机物和无机物的特性，能减少甚至消除无机酸、碱的使用；使用高温液态水提高了环己基二乙酸的收率，也防止产生大量酸液；环己基二乙酸熔融脱水变成环己基二乙酸酐，与尿素反应，经加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到3,3-五亚甲基戊二酰亚胺；将3,3-五亚甲基戊二酰亚胺溶于氢氧化钠水溶液中，滴加次氯酸钠和氢氧化钠的混合溶液反应1～3h，滴加盐酸调节pH为1～2，得到加巴喷丁盐酸盐；将加巴喷丁盐酸盐溶于氢氧化钠，经过滤、重结晶、干燥后，制备得到加巴喷丁；本发明采用的原料都是常见易得的，制备得到的加巴喷丁的收率高。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。

如无具体说明，本发明的各种原料均可市售购得，或根据本领域的常规方法制备得到。

实施例1

将1mol的环己酮与2mol的氰乙酸甲酯置于反应釜中，加入3.0g的醋酸铵、10g甲醇作溶剂，开搅拌，冰盐浴冷却至-5℃，缓慢滴加3mol氨水反应继续搅拌3h，移去冰盐浴后升至室温静置20h，过滤后干燥制备得到α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐；在160℃的高温液态水中分批加入α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐，防止加料过程中产生大量的气泡将原料溅出，加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到环己基二乙酸；在1mol的环己基二乙酸中加入1.3mol的尿素，加热反应2h，冷却至室温后加入50％乙醇-水溶液，加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到3,3-五亚甲基戊二酰亚胺；将0.12mol的3,3-五亚甲基戊二酰亚胺溶于氢氧化钠水溶液中，3,3-五亚甲基戊二酰亚胺与次氯酸钠的摩尔比为1.5：1，加热至60℃搅拌反应至全部溶解，滴加次氯酸钠和氢氧化钠的混合溶液反应3h，滴加盐酸调节pH为1，得到加巴喷丁盐酸盐；将加巴喷丁盐酸盐溶于浓度为30％氢氧化钠，经过滤、重结晶、干燥后，制备得到加巴喷丁。

实施例2

将1mol的环己酮与3mol的氰乙酸甲酯置于反应釜中，加入30g的醋酸铵、300g甲醇作溶剂，开搅拌，冰盐浴冷却至-5℃，缓慢滴加3mol氨水反应继续搅拌3h，移去冰盐浴后升至室温静置20h，过滤后干燥制备得到α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐；在190℃的高温液态水中分批加入α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐，防止加料过程中产生大量的气泡将原料溅出，加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到环己基二乙酸；在1mol的环己基二乙酸中加入1.5mol的尿素，加热反应4h，冷却至室温后加入50％乙醇-水溶液，加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到3,3-五亚甲基戊二酰亚胺；将0.12mol的3,3-五亚甲基戊二酰亚胺溶于氢氧化钠水溶液中，3,3-五亚甲基戊二酰亚胺与次氯酸钠的摩尔比为1.4：1，加热至60℃搅拌反应至全部溶解，滴加次氯酸钠和氢氧化钠的混合溶液反应3h，滴加盐酸调节pH为2，得到加巴喷丁盐酸盐；将加巴喷丁盐酸盐溶于浓度为30％氢氧化钠，经过滤、重结晶、干燥后，制备得到加巴喷丁。

实施例3

将1mol的环己酮与2mol的氰乙酸甲酯置于反应釜中，加入40g的醋酸铵、400g甲醇作溶剂，开搅拌，冰盐浴冷却至-8℃，缓慢滴加3mol氨水反应继续搅拌3h，移去冰盐浴后升至室温静置20h，过滤后干燥制备得到α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐；在200℃的高温液态水中分批加入α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐，防止加料过程中产生大量的气泡将原料溅出，加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到环己基二乙酸；在1mol的环己基二乙酸中加入1.6mol的尿素，加热反应4h，冷却至室温后加入50％乙醇-水溶液，加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到3,3-五亚甲基戊二酰亚胺；将0.2mol的3,3-五亚甲基戊二酰亚胺溶于氢氧化钠水溶液中，加热至60℃搅拌反应至全部溶解，滴加次氯酸钠和氢氧化钠的混合溶液反应3h，3,3-五亚甲基戊二酰亚胺与次氯酸钠的摩尔比为1.2：1，滴加盐酸调节pH为1，得到加巴喷丁盐酸盐；将加巴喷丁盐酸盐溶于浓度为30％氢氧化钠，经过滤、重结晶、干燥后，制备得到加巴喷丁。

实施例4

将1mol的环己酮与2mol的氰乙酸甲酯置于反应釜中，加入35g的醋酸铵、450g甲醇作溶剂，开搅拌，冰盐浴冷却至-10℃，缓慢滴加4mol氨水反应继续搅拌3h，移去冰盐浴后升至室温静置20h，过滤后干燥制备得到α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐；在200℃的高温液态水中分批加入α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐，防止加料过程中产生大量的气泡将原料溅出，加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到环己基二乙酸；在1mol的环己基二乙酸中加入1.3mol的尿素，加热反应3h，冷却至室温后加入50％乙醇-水溶液，加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到3,3-五亚甲基戊二酰亚胺；将0.12mol的3,3-五亚甲基戊二酰亚胺溶于氢氧化钠水溶液中，3,3-五亚甲基戊二酰亚胺与次氯酸钠的摩尔比为1.1：1，加热至60℃搅拌反应至全部溶解，滴加次氯酸钠和氢氧化钠的混合溶液反应3h，滴加盐酸调节pH为1，得到加巴喷丁盐酸盐；将加巴喷丁盐酸盐溶于浓度为30％氢氧化钠，经过滤、重结晶、干燥后，制备得到加巴喷丁。

将实施例1～4得到的加巴喷丁的收率进行测试，值得说明的是，这些测试为本领域技术人员所熟悉的测试手段，具体的测试工艺不在此赘述。其测试结果如表1：

表1

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (9)

1.一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将环己酮与氰乙酸甲酯置于反应釜中，加入醋酸铵、甲醇，开搅拌在低温浴中缓慢滴加氨水反应12～24h，过滤后制备得到α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐；

2)在高温液态水中分批加入α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐，加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到环己基二乙酸；

3)在环己基二乙酸中加入尿素，加热反应2～4h，冷却至室温后加入乙醇-水溶液，加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到3,3-五亚甲基戊二酰亚胺；

4)将3,3-五亚甲基戊二酰亚胺溶于氢氧化钠水溶液中，滴加次氯酸钠和氢氧化钠的混合溶液反应1～3h，滴加盐酸调节pH为1～2，得到加巴喷丁盐酸盐；

5)将加巴喷丁盐酸盐溶于氢氧化钠，经过滤、重结晶、干燥后，制备得到加巴喷丁。

2.根据权利要求1所述的一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述环己酮与所述氰乙酸甲酯的摩尔比为1：(2～3)。

3.根据权利要求2所述的一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述环己酮与所述甲醇的质量比为1：(3～5)。

4.根据权利要求3所述的一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述环己酮与所述氨水的摩尔比为1：(2～4)。

5.根据权利要求1所述的一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述低温浴的温度为-5～-10℃。

6.根据权利要求1所述的一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述高温液态水的温度为150～200℃。

7.根据权利要求1所述的一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述环己基二乙酸与所述尿素的摩尔比为1：(1.2～1.6)。

8.根据权利要求1所述的一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述乙醇-水溶液为质量分数50％的乙醇-水溶液。

9.根据权利要求1所述的一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述3,3-五亚甲基戊二酰亚胺与所述次氯酸钠的摩尔比为(1～1.5)：1。