CN109867688A

CN109867688A - 金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物及其制备方法

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Publication number: CN109867688A
Application number: CN201910162736.1A
Authority: CN
Inventors: 张亦琳
Original assignee: Shangluo University
Current assignee: Shangluo University
Priority date: 2019-03-05
Filing date: 2019-03-05
Publication date: 2019-06-11

Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种金属β‑内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物及其制备方法，

Description

金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物及其制备方法。

背景技术

自抗生素用于临床治疗细菌感染以来，细菌耐药性问题日益严重。导致细菌耐药性产生的原因有多种，其中可水平传播的药物水解酶是细菌获得耐药性产生的重要原因。2009年在印度新德里发现了第一株产NDM-1型金属β-内酰胺酶的超级细菌，该细菌仅对多黏菌素等少数抗菌药物敏感，耐药谱广，治疗困难(The Lancet Infectious Diseases2010，10，597.)。产NDM-1酶菌株自发现以来，目前已在全球40多个国家出现流行，严重威胁临床抗感染治疗。因此研发新的抗菌药物迫在眉睫，但是，先导化合物的寻找和临床治疗药物的修饰并不能一蹴而就。所以，寻找耐药菌株产生水解抗生素的酶抑制剂开始成为研究热点。

金属β-内酰胺酶属于碳青霉烯酶的一种，碳青霉烯酶按其活性位点差异可分为丝氨酸类β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶两大类；而按照Almber分类又可以将其分为A、B、C和D四大类。其中A和D类属于丝氨酸类β-内酰胺酶，而B 类属于金属β-内酰胺酶。目前进入临床研究阶段的碳青霉烯酶抑制剂的只有针对丝氨酸酶类的而金属β-内酰胺酶抑制剂尚未见报道。

2014年，Gerard D.Wright等人报道从真菌中得到的一种天然的化合物aspergillomarasmine A(AMA)，它可以快速、有效的抑制NMD-1和IMP型金属β-内酰胺酶的活性(Nature 2014，510，503.)。与碳青霉烯类抗生素美罗培南联合用药的实验结果证明AMA能够使产金属酶的菌株恢复对碳青霉烯类抗生素的敏感性。2015年，Sabiha Y.Essack等人，报道了两种锌离子螯合剂NOTA和DOTA，此两种螯合剂可以使产金属酶的碳青霉烯耐药株恢复对美罗培南的敏感性 (Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2015，70，1594.)。2015年，西北大学杨科武课题组报道了一系列巯基乙酸硫酯氨基酸衍生物，其对于金属β-内酰胺酶L1的IC₅₀最小可以达到18nM，但是其体外活性实验表明该类化合物恢复耐药株对美罗培南敏感性的效果并不佳。

发明内容

针对现有技术中的问题，本发明提供金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物的制备方法，通过低温反应法和碱催化联合作用，有效的提升了 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的产率。

为实现以上技术目的，本发明的技术方案是：

金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物的制备方法，包括如下步骤：

所述7-氨基-3-氯甲基-3-头孢唑啉-4-羧酸对甲氧苄盐酸盐与苯乙酰氯的反应的摩尔比为1∶1，温度为20-30℃，催化剂采用碱溶液。

所述碱溶液采用氢氧化钠溶液，浓度为0.01-0.02mol/L。

所述7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与碘化钠的摩尔比例为1∶1.1-1.3，所述7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与碘化钠反应结束后采用无水乙醇洗涤后过滤，得到3-碘甲基-7-苯乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸苯甲氧基苄酯。

所述7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯缓慢滴加至碘化钠溶液中，并加入少量的无机酸溶液，所述无机酸采用盐酸。

所述2-(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯酚的制备工艺如下：

所述水杨酸和甲醇的摩尔比为1∶1.5-2.5，以硫酸作为催化剂。

所述水合肼与水杨酸甲酯的摩尔比为1.2∶0.9-1.1。

所述水杨酰肼与硫氰酸铵的摩尔比为1。

所述邻羟基苯甲酸缩氨基硫脲与氢氧化钠的摩尔比为1∶2-5。

从以上描述可以看出，本发明具备以下优点：

1.本发明通过低温反应法和碱催化联合作用，有效的提升了7-苯乙酰氨基 -3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的产率。

2.本发明以乙醇作为洗涤剂，不仅能够对碘化钠和氯化钠形成溶解，快速去除，不仅能够促进3-碘甲基-7-苯乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸苯甲氧基苄酯的产率，而且能够提升3-碘甲基-7-苯乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸苯甲氧基苄酯的纯度。

3.本发明以硫酸为催化剂，有效的促进了水杨酸与甲醇的充分反应，同时甲醇为溶剂，能够将水杨酸有效的包覆，形成多方位反应，提升反应的深度。

附图说明

图1是本发明实施例1中化合物ASZ的氢谱谱图；

图2是本发明实施例1中化合物ASZ的碳谱谱图；

图3是本发明实施例1中化合物ASC的氢谱谱图；

图4是本发明实施例1中化合物ASC的碳谱谱图；

图5是本发明实施例1中化合物ASC的质谱谱图。

具体实施方式

结合图1-5，详细说明本发明的一个具体实施例，但不对本发明的权利要求做任何限定。

实施例1

所述7-氨基-3-氯甲基-3-头孢唑啉-4-羧酸对甲氧苄盐酸盐与苯乙酰氯的反应的摩尔比为1∶1，温度为20℃，催化剂采用碱溶液。

所述碱溶液采用氢氧化钠溶液，浓度为0.01mol/L。

所述7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与碘化钠的摩尔比例为1∶1.1所述7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与碘化钠反应结束后采用无水乙醇洗涤后过滤，得到3-碘甲基-7-苯乙酰氨基-3-头孢烯-4- 羧酸苯甲氧基苄酯。

所述2-(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯酚的制备工艺如下：

所述水杨酸和甲醇的摩尔比为1∶1.5，以硫酸作为催化剂。

所述水合肼与水杨酸甲酯的摩尔比为1.2∶0.9。

所述水杨酰肼与硫氰酸铵的摩尔比为1。

所述邻羟基苯甲酸缩氨基硫脲与氢氧化钠的摩尔比为1∶2。

经检测，7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的产率为95％，呈白色氢谱数据如下：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.19(d，1H)，7.37(d，2H)，7.28(m，6H)，6.94(d， 2H)，5.74(m，1H)，5.26(d，1H)，5.19(s，1H)，5.15(d，1H)，4.55(d，1H)，4.45(d，1H)， 3.75(s，3H)，3.58(d，1H)，3.54(s，1H).

碳谱数据如下：

¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)：δ171.43，165.55，161.58，159.83，136.20， 130.82，129.46，128.71，127.33，127.00，125.75，125.37，114.28，67.81，59.64， 58.33，55.58，44.25，42.05，26.58。

化合物ASZ的产率为60％，呈白色，如图1所示，ASZ的氢谱数据如下：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.32(d，J＝8.5Hz，9H)，6.88(d，J＝8.7Hz，3H)，6.11(d，J＝9.1Hz，1H)，5.83-5.77(m，1H)，5.17(s，2H)，4.91(d，J＝4.8Hz，1H)， 4.29(s，2H)，3.80(s，3H)，3.64(d，J＝8.2Hz，2H)，3.48(s，2H)

如图2所示，碳谱数据如下：

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ171.13，164.76，161.62，159.90，133.63，130.66，130.34，129.74，129.50，129.23，127.78，126.88，124.00，114.10，113.96，68.64，67.86，66.11，59.11，57.48，55.29，43.37，26.07，15.10

化合物ASC的产率95％，呈淡黄色，如图3所示，其氢谱数据如下：

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.32(d，J＝4.7Hz，7H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)， 6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.13(s，1H)，5.45(d，J＝3.8Hz，1H)，5.29(dd，J＝8.6，3.7 Hz，1H)，4.67(s，1H)，3.82(s，1H)，3.79(s，1H)，3.59(s，1H)，3.56(s，1H)

如图4所示，其碳谱数据如下：

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)：δ154.92，154.57，154.16，151.85，145.58，134.59，133.98，130.32，126.38，125.51，123.65，122.83，122.57，120.16，115.80，71.41，71.38，71.34，70.30，68.51，46.71，9.77

图5所示，其质谱数据如下：

HRMS[M-H]^-(m/z)：calcd.875.1448，obsd.875.2511

实施例2

所述7-氨基-3-氯甲基-3-头孢唑啉-4-羧酸对甲氧苄盐酸盐与苯乙酰氯的反应的摩尔比为1∶1，温度为30℃，催化剂采用碱溶液。

所述碱溶液采用氢氧化钠溶液，浓度为0.02mol/L。

4所述7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与碘化钠的摩尔比例为1∶1.3，所述7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与碘化钠反应结束后采用无水乙醇洗涤后过滤，得到3-碘甲基-7-苯乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸苯甲氧基苄酯。

所述2-(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯酚的制备工艺如下：

所述水杨酸和甲醇的摩尔比为1∶2.5，以硫酸作为催化剂。

所述水合肼与水杨酸甲酯的摩尔比为1.2∶1.1。

所述水杨酰肼与硫氰酸铵的摩尔比为1。

所述邻羟基苯甲酸缩氨基硫脲与氢氧化钠的摩尔比为1∶5。

实施例3

所述7-氨基-3-氯甲基-3-头孢唑啉-4-羧酸对甲氧苄盐酸盐与苯乙酰氯的反应的摩尔比为1∶1，温度为25℃，催化剂采用碱溶液。

所述碱溶液采用氢氧化钠溶液，浓度为0.02mol/L。

4所述7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与碘化钠的摩尔比例为1∶1.1，所述7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与碘化钠反应结束后采用无水乙醇洗涤后过滤，得到3-碘甲基-7-苯乙酰氨基-3-头孢烯 -4-羧酸苯甲氧基苄酯。

所述2-(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯酚的制备工艺如下：

所述水杨酸和甲醇的摩尔比为1∶2，以硫酸作为催化剂。

所述水合肼与水杨酸甲酯的摩尔比为1.2∶1。

所述水杨酰肼与硫氰酸铵的摩尔比为1。

所述邻羟基苯甲酸缩氨基硫脲与氢氧化钠的摩尔比为1∶4。

综上所述，本发明具有以下优点：

可以理解的是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案。本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。

Claims

1.金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物的制备方法，其特征在于：所述7-氨基-3-氯甲基-3-头孢唑啉-4-羧酸对甲氧苄盐酸盐与苯乙酰氯的反应的摩尔比为1∶1，温度为20-30℃，催化剂采用碱溶液。

3.根据权利要求2所述的金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱溶液采用氢氧化钠溶液，浓度为0.01-0.02mol/L。

4.根据权利要求1所述的金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物的制备方法，其特征在于：所述7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与碘化钠的摩尔比例为1∶1.1-1.3，所述7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与碘化钠反应结束后采用无水乙醇洗涤后过滤，得到3-碘甲基-7-苯乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸苯甲氧基苄酯。

5.根据权利要求4所述的金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物的制备方法，其特征在于：所述7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯缓慢滴加至碘化钠溶液中，并加入少量的无机酸溶液，所述无机酸采用盐酸。

6.根据权利要求1所述的金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物的制备方法，其特征在于：所述2-(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯酚的制备工艺如下：

7.根据权利要求6所述的金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物的制备方法，其特征在于：所述水杨酸和甲醇的摩尔比为1∶1.5-2.5，以硫酸作为催化剂。

8.根据权利要求6所述的金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物的制备方法，其特征在于：所述水合肼与水杨酸甲酯的摩尔比为1.2∶0.9-1.1。

9.根据权利要求6所述的金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物的制备方法，其特征在于：所述水杨酰肼与硫氰酸铵的摩尔比为1。

10.根据权利要求6所述的技术金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物的制备方法，其特征在于：所述邻羟基苯甲酸缩氨基硫脲与氢氧化钠的摩尔比为1∶2-5。