CN112745263A - 一种羟氯喹的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种羟氯喹制备方法，该方法包括5‑(N‑乙基‑N‑羟乙基)‑2‑氨基戊烷经过硅烷化试剂保护羟基后，使用双(三甲基硅基氨基锂)溶液在四氢呋喃或者甲苯中拔除氨基质子，形成氨基负离子，与4.7二氯喹啉取代反应生成羟氯喹。羟氯喹在醇溶液中与硫酸成盐，生成硫酸羟氯喹，本发明提供的硫酸羟氯喹制备方法具有低毒性、低污染、纯度高、反应温度低反应时间短、产率高等特点，适合产业化。

Description

一种羟氯喹的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种羟氯喹的制备方法。
背景技术
硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquine sulfate)，由Winthrop(现赛诺菲)制药公司研制开发，适应症为类风湿性关节炎，盘状和系统性红斑狼疮，青少年慢性关节炎，由阳光引发或加剧的皮肤疾病，主要与其含有的喹啉环有关，其作用机制复杂，尚不清楚，主要是抑制免疫反应、抗炎等。羟基氯喹硫酸盐(HCQ)是一种具有广泛作用的药物，如淋巴结作用和抗疟作用。这种药物的开发历史可以追溯到20世纪50年代。目前，它已在包括美国、欧洲、日本在内的70多个国家获得批准。
硫酸羟氯喹，化学名为2[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]苯基]-乙氨基]乙醇硫酸盐，其结构式如下：
Figure BDA0002251912910000011
Surrey,Hammer,J.在文献Am.Chem.Soc.72,1814(1950)首先报道了羟氯喹的合成，以4,7-二氯喹啉与5-(N-乙基-N-羟乙基)-2-氨基戊烷在苯酚中于125～130℃加热18h以上，后处理以磷酸盐析出固体，总收率42％；
Figure BDA0002251912910000012
专利US2546658在上述文献基础上进行了优化，加入碘化钾进行催化，但仍需125～130℃加热18h以上才能完成反应，且仍然无法解决粗品纯度低，纯化困难且产率低的问题。
Figure BDA0002251912910000013
专利WO 2010/027150 A2提出一种不用苯酚做溶剂，采用N2保护高压下合成羟氯喹的制备方法，减少了对环境的危害及废水的排放，但无溶剂体系需要高温高压操作，难以工业化。
Figure BDA0002251912910000021
上述反应路线均存在以下不足之处：
(1)使用高沸点苯酚作为溶剂，后处理困难，污染严重
(2)反应时间长，无论是否加入溶剂，均需要120℃以上反应18～48h，甚至需要高温高压，能耗高，安全生产风险高。
(3)由于4,7-二氯喹啉有两个取代位置，侧链氨基和羟基均可以与喹啉环氯反应，导致副反应多，粗品纯度低，增加后处理难度，总产率低，工业化成本高。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种新的制备羟氯喹的方法，在制备过程中，先将侧链胺采用三甲基硅基保护羟基，提高选择性，经双(三甲基硅基氨基锂)拔氢后形成胺基负离子过渡态，一锅法与4,7-二氯喹啉反应。该方法选择性好，常温条件下较短时间内即可完成反应，收率高，适合工业化。
本发明提供一种羟氯喹的制备方法，具体方案如下：
化合物IIb与三甲基氯硅烷在缚酸剂的条件下发生硅烷化反应，加入双(三甲基硅基氨基锂)溶液，形成过渡态氨基负离子化合物IIc，随后加入化合物4,7-二氯喹啉IIa，取代反应生成羟氯喹III。
具体的：
(1)羟基保护反应：化合物IIb在惰性溶剂四氢呋喃或者甲苯中，与三甲基氯硅烷发生硅烷化反应，形成羟基保护物，该反应过程中可缚酸剂；向反应液中加入双(三甲基硅基氨基锂)溶液，形成过渡态氨基负离子化合物IIc；
(2)取代反应：直接向上步反应液中加入化合物4,7-二氯喹啉IIa，取代反应生成羟氯喹III；采用碳酸氢钠溶液或者氯化铵溶液淬灭反应，析出固体，过滤、干燥得到羟氯喹III。
进一步的，一种制备硫酸羟氯喹的制备方法，还包括步骤(3)成盐反应，上述方法制备得到的羟氯喹精制品III在醇溶剂中与硫酸反应，生成硫酸羟氯喹。
Figure BDA0002251912910000031
本发明优选方案，其中步骤(1)所述的惰性溶剂选自四氢呋喃或者甲苯，优选四氢呋喃。
本发明优选方案，其中步骤(1)所述的羟基保护反应中，缚酸剂选择三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉，反应温度为0-65℃，优选10～30℃。
本发明优选方案，其中步骤(2)所述的取代反应中，化合物IIa与化合物IIb摩尔比为1:1～1:5，优选1:2～1:3；反应温度为0-65℃，优选10～30℃。
本发明优选方案，其中步骤(3)所述的成盐反应，所用溶剂为低级脂肪醇(C≤5)，优选甲醇、乙醇、异丙醇。
本发明优选方案，其中步骤(3)所述的成盐反应，成盐所用硫酸浓度为10％～98％，成盐反应温度为0～65℃，优选10～30℃。
有益效果：
(1)本发明的制备方法选择性好、单元操作简单，能够得到产率和纯度高的羟氯喹。
(2)不采用高沸点苯酚作为溶剂，没有后处理困难，污染严重的弊端。
(3)本发明反应时间短，无论是否加入溶剂，且不需要高温、高压反应，能耗低，能够达到安全生产。
(4)本发明使用三甲基氯硅烷保护羟基，使得反应位点单一，不易有副反应，产品纯度高，后处理难度降低，成本降低。
具体实施方式
下述实施例是为了举例说明本发明的特定优选的实施方案，并不是为了限制本发明的保护范围。所有实施例中，TLC为硅胶HSGF254板，质谱采用Finnigan LCQ ESI-MS质谱仪，1H-NMR采用BRUKER AVANCE AV-500型核磁共振仪，HPLC采用Agilent 1260高效液相色谱仪。
实施例一羟氯喹的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入5-(N-乙基-N-羟乙基)-2-氨基戊烷(IIb，174.3g，1mol)，四氢呋喃(872ml)，N,N-二异丙基乙胺(258.5g，2mol)，冰水浴冷却至0～10℃，滴加三甲基氯硅烷(163g，1.5mol)，滴加完毕，同温度下保持1h，滴加LiHMDS四氢呋喃溶液(1mol/L,1.5L)，继续保持同温度下搅拌1h，加入4.7-二氯喹啉(IIa，174.3g，1mol)，搅拌反应3h。加入饱和氯化铵溶液(1L)，淬灭反应，搅拌30min，析出固体，过滤、分别用水洗、正己烷洗涤，干燥，得到羟氯喹固体306g，收率91.1％(熔点：89～91.5℃；ESI(+):336.18；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝5.4Hz,1H),7.93(d,J＝5.4Hz,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,7.3Hz,1H),6.39(d,J＝5.4Hz,1H),4.96(d,J＝7.5Hz,1H),3.70(sx,J＝6.8Hz,1H),3.55(m,2H),2.57(m,5H),2.49(m,2H),1.74–1.62(m,1H),1.65–1.53(m,3H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H),1.24(d,J＝7.2Hz,2H)；)。
实施例二羟氯喹的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入5-(N-乙基-N-羟乙基)-2-氨基戊烷(IIb，348.6g，2mol)，甲苯(1.3L)，N,N-二异丙基乙胺(387.8g，3mol)，20～30℃下滴加三甲基氯硅烷(217g，2mol)，滴加完毕，同温度下保持1h，滴加LiHMDS四氢呋喃溶液(1mol/L,3L)，继续保持同温度下搅拌1h，加入4.7-二氯喹啉(IIa，174.3g，1mol)，同温度搅拌反应2h。加入饱和氯化铵溶液(1.5L)，淬灭反应，搅拌30min，析出固体，过滤、分别用水洗、正己烷洗涤，干燥，得到羟氯喹固体298.3g，收率88.8％(熔点：89～91.0℃；ESI,[M+1]+:336.2；)
实施例三羟氯喹的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入5-(N-乙基-N-羟乙基)-2-氨基戊烷(IIb，872g，5mol)，四氢呋喃(4.4L)，N,N-二异丙基乙胺(646.3g，3mol)，冰水浴冷却至0～5℃，滴加三甲基氯硅烷(542.5g，5mol)，滴加完毕，同温度下保持0.5h，滴加LiHMDS四氢呋喃溶液(1mol/L,5L)，继续保持同温度下搅拌1h，加入4.7-二氯喹啉(IIa，174.3g，1mol)，60～65℃搅拌反应2h。加入饱和氯化铵溶液(1L)，淬灭反应，搅拌1h，析出固体，过滤、分别用水洗、正己烷洗涤，干燥，得到羟氯喹固体310g，收率92.3％(熔点：89.5～91.5℃；ESI,[M+1]+:336.2；)
实施例四硫酸羟氯喹的合成
9.0g浓硫酸缓慢加入50ml甲醇溶液中，然后缓慢滴入34g羟氯喹和80ml甲醇的溶液，控制温度在10～20℃，滴加完毕，搅拌2～3h，有大量固体析出，烘干得到38.8g硫酸羟基氯喹啉，HPLC≥99.5％，单个杂质≦0.1％。(熔点：239～240℃；ESI(+):336.20；)。
实施例五硫酸羟氯喹的合成
11.1g浓硫酸缓慢加入60ml乙醇溶液中，然后缓慢滴入34g羟氯喹和80ml乙醇的溶液，控制温度在20～30℃，滴加完毕，搅拌2～3h，有大量固体析出，烘干得到39.3g硫酸羟基氯喹啉，HPLC≥99.5％，单个杂质≦0.1％。(熔点：240℃；ESI(+):336.20；)。
实施例六硫酸羟氯喹的合成
10.0g浓硫酸缓慢加入60ml异丙醇溶液中，然后缓慢滴入34g羟氯喹和100ml乙醇的溶液，控制温度在60～65℃，滴加完毕，搅拌2～3h，有大量固体析出，烘干得到40.1g硫酸羟基氯喹啉，HPLC≥99.5％，单个杂质≦0.1％。(熔点：240℃；ESI(+):336.20；)。

Claims (10)

1.一种羟氯喹的制备方法，其特征在于：化合物IIb与三甲基氯硅烷在缚酸剂的条件下发生硅烷化反应，加入双(三甲基硅基氨基锂)溶液，形成过渡态氨基负离子化合物IIc，随后加入化合物4,7-二氯喹啉IIa，取代反应生成羟氯喹III。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)羟基保护反应：化合物IIb)在惰性溶剂四氢呋喃或者甲苯中，与三甲基氯硅烷发生硅烷化反应，形成羟基保护物，该反应过程中加入缚酸剂；向反应液中加入双(三甲基硅基氨基锂)溶液，形成过渡态氨基负离子化合物IIc；
(2)取代反应：直接向上步反应液中加入化合物4,7-二氯喹啉IIa，取代反应生成羟氯喹III；采用碳酸氢钠溶液或者氯化铵溶液淬灭反应，析出固体，过滤、干燥得到羟氯喹III。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的惰性溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的羟基保护反应中，所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉中一种或多种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的羟基保护反应中反应温度为0-65℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的取代反应中，化合物IIa与化合物IIb摩尔比为1:1～1:5。
7.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的取代反应中，化合物IIa与化合物IIb摩尔比为1:2～1:3。
8.一种制备硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，还包括步骤(3)成盐反应，权利要求1-7方法制备得到的羟氯喹精制品III在醇溶剂中与硫酸反应，生成硫酸羟氯喹。
9.据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的成盐反应，所述醇溶剂为低级脂肪醇。
10.据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的成盐反应，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
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