CN115197242B - 一种头孢泊肟酯杂质i的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备头孢泊肟酯杂质I的方法。本发明将化合物A（AE活性酯）在N,N‑二异丙基乙胺催化下，和氯甲酸异丙酯反应生成中间体1；中间体1和化合物B（7‑氨基‑3‑甲氧甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸，7‑AMCA）在三乙胺催化下反应生成中间体2；中间体2和头孢泊肟酯侧链在1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯(DBU)作用下反应生成头孢泊肟酯杂质I。该方法操作简单，无需过柱纯化，有效缩短了制备周期，提高了工作效率，杂质I纯度在94.0%以上。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种头孢泊肟酯杂质 I 的制备方法。
背景技术
头孢泊肟酯(cefpodoxime Proxetil，CPDX PR)系第 3 代口服头孢菌素，1990 年在日本首次上市，其结构特征是头孢骨架 7 位连有甲氧亚氨噻唑基，3 位连有甲氧甲基，4位羧酸上有 Proxetil 基。CPDX PR 为头孢泊肟(cefpodoxime，CPDX)的前体药物，本身无抗菌活性，口服后经肠道吸收，在肠壁被非特异性的酯酶水解成 CPDX 而发挥抗菌活性。CPDX 通过与特异性青霉素结合蛋白 1A，1B，2 和 3 的作用，引起异常的细菌细胞壁合成和细胞溶解。CPDX 有广谱而强大的抗菌作用，对多数革兰阳性菌、阴性菌均有抑制及杀死作用， 并对多种 β 内酰胺酶具有高度稳定性。广泛应用于呼吸道、泌尿道、妇产科感染性疾病和化脓性中耳炎等的治疗。
杂质Ⅰ
目前，尚无有关制备头孢泊肟酯杂质 I 的文献报道。中国药典（2020 版）中头孢泊肟酯的质量标准尤其是有关物质项中有了更加严格的规定，其中规定：单个未知杂质峰限度均不得大于 0.10%；头孢泊肟酯杂质 I 单个主峰面积限度不得大于对照溶液两主峰面积之和的 0.1 倍 （0.1%）。近年来，随着仿制药一致性评价工作的推进，药物的质量研究工作尤其是杂质的研究变得更加重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成头孢泊肟酯杂质 I 的方法。该方法操作简单，反应周期短，可为头孢泊肟酯原料药质量控制提供合格的对照品。
为了实现上述目的，本发明通过如下技术方案实现：
一种头孢泊肟酯杂质 I 的制备方法，具体合成路线如下：
。
头孢泊肟酯杂质 I 的制备方法，包括以下步骤：
（1） 中间体 1 的制备
氮气保护下，以有机溶媒作为反应溶剂，加入化合物 A，然后加入 N,N-二异丙基乙胺，保持温度在-5℃~15℃，滴加氯甲酸异丙酯，反应 4~8h；
反应完成后，加入水，25℃～30℃搅拌 15min，分液，取水相，滴加 85%甲酸溶液调节 pH 至 2.2~2.5，养晶 30min 后抽滤，干燥得到中间体 1；
（2）中间体 2 的制备
取步骤（1）制备的中间体 1，加入到四氢呋喃和水的混合物中，保持反应温度在5℃~35℃，加入化合物 B，滴加三乙胺，反应 3~6h；
反应完成后，加入乙酸乙酯，25℃～30℃搅拌 15min，分液，取下层水相，滴加0.2mol/L盐酸溶液调节 pH 至 2.8~3.2，养晶 60min 后抽滤，干燥得到中间体 2；
（3） 杂质 I 的制备
以极性溶媒作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体 2 和头孢泊肟酯侧链，保持反应温度为-30℃~10℃，滴加 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)，搅拌反应 2小时；加入纯化水和乙酸乙酯，搅拌 0.5 小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入甲醇和 1mol/L 盐酸溶液，将其滴加至水中，滴加结束后，搅拌养晶 30min 后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质 I。
步骤（1）中，所述的化合物 A：有机溶媒：N,N-二异丙基乙胺：氯甲酸异丙酯的用量质量比为 1：10~15: 0.5~0.8:0.35~0.55。
步骤（1）中，所述的有机溶媒选自二氯甲烷、乙酸乙酯或者甲苯。
步骤（2）中，所述的中间体 1：化合物 B：四氢呋喃：水：三乙胺的质量比为 1：0.6~1.0： 6~10：5~8：0.35~0.55。
步骤（3）中，所述的中间体 2：N,N-二甲基甲酰胺：DBU：头孢泊肟酯侧链的质量比为：1：5~15：0.25~0.45：0.45~0.65。
步骤（3）中，所述的中间体 2：水：乙酸乙酯：甲醇：1mol/L 盐酸溶液的质量比为1： 8~15：10 ~20：3~5：0.5~1.5。
步骤（3）中，所述的极性溶媒包括但不限于 N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或者环丁砜。
步骤（3）中，所述的头孢泊肟酯侧链选自 1-氯乙基异丙基碳酸酯、1-碘乙基异丙基碳酸酯或两者的混合。
本发明的有益效果：是提供一种合成头孢泊肟酯杂质 I 的方法。该方法操作简单，反应周期短，为头孢泊肟酯原料药质量控制提供合格的对照品。该方法无需过柱纯化，有效缩短了制备周期，提高了工作效率，杂质 I 纯度在 94.0%以上。
附图说明
图 1 为高效液相（HPLC）检测的杂质 I 纯度数据图 2 为杂质 I 的核磁共振氢谱图谱
图 3 为杂质 I 的核磁共振碳谱图谱
从图 1 中可以看出保留时间 119.390min 和 122.036min 分别是杂质I-Ⅰ和杂质I-Ⅱ的峰，两者之和为杂质 I 的纯度；
具体实施方式
下述实例仅用于说明本发明，不用于限制本发明的范围
实施例 1 在氮气保护下，将 35.0g AE 活性酯（化合物 A,100mmol）悬浮于300ml 二氯甲烷，加入 N,N-二异丙基乙胺 20.68g（160 mmol），降温至 0℃，向上述母液中滴加氯甲酸异丙酯18.3g（150 mmol）；反应约 5h，TLC 检测，反应完全。加入 315ml 水，升温至 25℃～30℃ 搅拌约 15min，分液，取上层水相，滴加约 14.0g 85%甲酸溶液调节 pH至 2.2~2.5，养晶约30min 后抽滤，干燥得到中间体 1。
取 21.0g（50mmol）中间体 1，加入 175ml 四氢呋喃和 135ml 水，保持反应温度为 20℃， 加入 14.65g（60mmol）化合物 B（7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-AMCA），滴加三乙胺 10.12g（100mmol），反应 6h；反应完成后，加入 140ml 乙酸乙酯， 30℃搅拌约15min，分液，取下层水相，滴加约 125g 0.2mol/L 盐酸溶液调节 pH 至 2.8~3.2，养晶 60min 后抽滤，干燥得到中间体 2 22.44g。
以130mlN,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体2 15.33（g 30mmol）
和 1-氯乙基异丙基碳酸酯 7.50g（45 mmol），反应温度为 0℃，滴加 1,8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯 5.48g (DBU，36 mmol)，搅拌反应约 2 小时。反应完成后，加入150ml 纯化水和 250ml 乙酸乙酯，搅拌约 0.5 小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入60ml 甲醇和 15.3g 1mol/L 盐酸溶液，将其滴加至 300ml 水中，滴加结束后，搅拌养晶约30min 后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质 I 6.84g，纯度 94.1%。
实施例 2 在氮气保护下，将 70.0g AE 活性酯（化合物 A,200mmol）悬浮于650ml 二氯甲烷，加入 N,N-二异丙基乙胺 43.95g（170 mmol），降温至 0℃，向上述母液中滴加氯甲酸异丙酯48.8g（400 mmol）；反应 5h，TLC 检测，反应完全。加入 650ml 水，升温至 25℃～30℃ 搅拌约 15min，分液，取上层水相，滴加约 30.0g 85%甲酸溶液调节 pH 至2.2~2.5，养晶约30min 后抽滤，干燥得到中间体 1 45.75g。
取 42.0g（100mmol）中间体 1，加入 175ml 四氢呋喃和 135ml 水，保持反应温度为 20℃，加入 29.30g（120mmol）化合物 B（7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-AMCA），滴加三乙胺 20.24g（200mmol），反应约 6h；反应完成后，加入 300ml 乙酸乙酯， 30℃搅拌约 15min，分液，取下层水相，滴加约 250g 0.2mol/L 盐酸溶液调节 pH 至 2.8~3.2，养晶约 60min 后抽滤，干燥得到中间体 2 43.21g。
以250mlN,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体2 30.66（g 60mmol）和 1-碘乙基异丙基碳酸酯 23.22g（90 mmol），反应温度为 0℃，滴加 1,8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯 10.96g (DBU，72 mmol)，搅拌反应约 2 小时。反应完成后，加入300ml 纯化水和 500ml 乙酸乙酯，搅拌约 0.5 小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入 130ml 甲醇和 30.60g 1mol/L 盐酸溶液，将其滴加至 650ml 水中，滴加结束后，搅拌养晶约 30min 后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质 I 12.55g，纯度 94.3%。
实施例 3 在氮气保护下，将 52.5g AE 活性酯（化合物 A,150mmol）悬浮于700ml 乙酸乙酯，加入 N,N-二异丙基乙胺 31.5g（122 mmol），降温至 0℃，向上述母液中滴加氯甲酸异丙酯21.0g（172 mmol）；反应 5h，TLC 检测，反应完全。加入 450ml 水，升温至 25℃～30℃ 搅拌约 15min，分液，取水相，滴加约 22.0g 85%甲酸溶液调节 pH 至 2.2~2.5，养晶约30min 后抽滤，干燥得到中间体 1 34.33g。
取 30.0（g 71.4mmol）中间体 1，加入 250ml 四氢呋喃和 193ml 水，保持反应温度为 25℃，加入 20.95g（85.8mmol）化合物 B（7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-AMCA），滴加三乙胺 14.47g（143mmol），反应约 6h；反应完成后，加入 200ml 乙酸乙酯， 30℃搅拌约 15min，分液，取下层水相，滴加约 180g 0.2mol/L 盐酸溶液调节 pH 至 2.8~3.2，养晶约 60min 后抽滤，干燥得到中间体 2 31.55g。
以 170mlN,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体 20.0g（39mmol） 和 1-碘乙基异丙基碳酸酯 15.18g（59mmol），反应温度为 0℃，滴加 1,8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯 7.16g (DBU，47 mmol)，搅拌反应约 2 小时。反应完成后，加入 200ml 纯化水和 350ml 乙酸乙酯，搅拌约 0.5 小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入100ml 甲醇和 20.0g 1mol/L 盐酸溶液，将其滴加至 450ml 水中，滴加结束后，搅拌养晶约30min 后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质 I 8.24g，纯度 94.8%。
实施例 4 在氮气保护下，将 105g AE 活性酯（化合物 A,300mmol）悬浮于1400ml 乙酸乙酯， 加入 N,N-二异丙基乙胺 63.0g（244 mmol），降温至-5℃，向上述母液中滴加氯甲酸异丙酯 42.0g（344 mmol）；反应 6h，TLC 检测，反应完全。加入 900ml 水，升温至 25℃～30℃ 搅拌约 15min，分液，取水相，滴加约 44.0g 85%甲酸溶液调节 pH 至2.2~2.5，养晶约30min 后抽滤，干燥得到中间体 1 68.50g。
取 60.0g（142.8mmol）中间体 1，加入 500ml 四氢呋喃和 386ml 水，保持反应温度为30℃，加入 41.9g（171.6mmol）化合物 B（7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-AMCA）， 滴加三乙胺 28.95g（286mmol），反应约 6h；反应完成后，加入 400ml 乙酸乙酯，30℃ 搅拌约 15min，分液，取下层水相，滴加约 360g 0.2mol/L 盐酸溶液调节 pH 至 2.8~3.2， 养晶约 60min 后抽滤，干燥得到中间体 2 63.0g。
以 425mlN,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体 50.0g（97.5mmol） 和 1-碘乙基异丙基碳酸酯 37.95g（147.5mmol），反应温度为 0℃，滴加 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 17.9g (DBU，117.5 mmol)，搅拌反应约 2 小时。反应完成后，加入 500ml 纯化水和 850ml 乙酸乙酯，搅拌约 0.5 小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现， 加入 250ml 甲醇和 50g 1mol/L 盐酸溶液，将其滴加至 1100ml 水中，滴加结束后，搅拌养晶约 30min 后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质 I 20.5g，纯度94.3%。
实施例 5 在氮气保护下，将 59.50g AE 活性酯（化合物 A,170mmol）悬浮于500ml 二氯甲烷， 加入 N,N-二异丙基乙胺 31.0g（240 mmol），降温至 0℃，向上述母液中滴加氯甲酸异丙酯 29.8g（244 mmol）；反应 6h，TLC 检测，反应完全。加入 500ml 水，升温至 25℃～30℃ 搅拌约 15min，分液，取上层水相，滴加约 24.0g 85%甲酸溶液调节 pH 至2.2~2.5，养晶约30min 后抽滤，干燥得到中间体 1。
取 35.7g（85mmol）中间体 1，加入 300ml 四氢呋喃和 220ml 水，保持反应温度为 20℃，加入 24.9g（102mmol）化合物 B（7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-AMCA），滴加三乙胺 16.8（g 166mmol），反应 6h；反应完成后，加入 250ml 乙酸乙酯，30℃搅拌约 15min，分液，取下层水相，滴加约 212g 0.2mol/L 盐酸溶液调节 pH 至 2.8~3.2，养晶 60min 后抽滤，干燥得到中间体 2 38.15g。
以 250mlN,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体 2 26.0g（51mmol）和 1-氯乙基异丙基碳酸酯 12.67g（45 mmol），反应温度为 0℃，滴加 1,8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯 9.89g (DBU，65mmol)，搅拌反应约 2 小时。反应完成后，加入270ml 纯化水和 400ml 乙酸乙酯，搅拌约 0.5 小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入120ml 甲醇和 26.0g 1mol/L 盐酸溶液，将其滴加至 500ml 水中，滴加结束后，搅拌养晶约30min 后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质 I 11.63g，纯度 94.5%。
实施例 6 在氮气保护下，将 87.5g AE 活性酯（化合物 A,250mmol）悬浮于1200ml 乙酸乙酯， 加入 N,N-二异丙基乙胺 61.0g（472 mmol），降温至 0℃，向上述母液中滴加氯甲酸异丙酯 41.8g（342 mmol）；反应约 5h，TLC 检测，反应完全。加入 750ml 水，升温至 25℃～ 30℃搅拌约 15min，分液，取水相，滴加约 47.8g 85%甲酸溶液调节 pH 至2.2~2.5，养晶约 30min 后抽滤，干燥得到中间体 1。
取 52.5g（125mmol）中间体 1，加入 500ml 四氢呋喃和 370ml 水，保持反应温度为 25℃，加入 48.9g（200mmol）化合物 B（7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-AMCA），滴加三乙胺 24.7g（244mmol），反应 6h；反应完成后，加入 370ml 乙酸乙酯，30℃搅拌约 15min，分液，取下层水相，滴加约 378g 0.2mol/L 盐酸溶液调节 pH 至 2.8~3.2，养晶 60min 后抽滤，干燥得到中间体 2 56.1g。
以 400mlN,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体 2 38.3g（51mmol）和 1-氯乙基异丙基碳酸酯 22.7g（136 mmol），反应温度为 0℃，滴加 1,8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯 15.6g (DBU，102mmol)，搅拌反应约 2 小时。反应完成后，加入400ml 纯化水和 650ml 乙酸乙酯，搅拌约 0.5 小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入 220ml 甲醇和 46.0g 1mol/L 盐酸溶液，将其滴加至 700ml 水中，滴加结束后，搅拌养晶约 30min 后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质 I 17.2g，纯度 94.2%。
实施例 7 在氮气保护下，将 94.5g AE 活性酯（化合物 A,270mmol）悬浮于1000ml 二氯甲烷， 加入 N,N-二异丙基乙胺 69.0g（534 mmol），降温至 10℃，向上述母液中滴加氯甲酸异丙酯 43.0g（352mmol）；反应约 6h，TLC 检测，反应完全。加入 800ml 水，升温至 25℃～ 30℃搅拌约 15min，分液，取上层水相，滴加约 49.8g 85%甲酸溶液调节pH 至 2.2~2.5，养晶约 30min 后抽滤，干燥得到中间体 1。
取 56.7g（135mmol）中间体 1，加入 500ml 四氢呋喃和 370ml 水，保持反应温度为 25℃，加入 50.9g（208mmol）化合物 B（7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-AMCA），滴加三乙胺 26.7（g 264mmol），反应 6h；反应完成后，加入 400ml 乙酸乙酯，30℃搅拌约 15min，分液，取下层水相，滴加约 400g 0.2mol/L 盐酸溶液调节 pH 至 2.8~3.2，养晶 60min 后抽滤，干燥得到中间体 2 60.3g。
以 400mlN,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体 2 41.0g（80mmol）和 1-氯乙基异丙基碳酸酯 24.7g（148 mmol），反应温度为 0℃，滴加 1,8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯 16.6g (DBU，109mmol)，搅拌反应约 2 小时。反应完成后，加入450ml 纯化水和 700ml 乙酸乙酯，搅拌约 0.5 小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入 220ml 甲醇和 54.0g 1mol/L 盐酸溶液，将其滴加至 750ml 水中，滴加结束后，搅拌养晶约 30min 后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质 I 18.45g，纯度 94.5%。
根据本发明所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，上述优选具体实施方式仅为举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
Claims (6)
1.一种头孢泊肟酯杂质 I 的制备方法， 其特征在于， 具体合成路线如下：
；
包括以下步骤：
中间体 1 的制备
氮气保护下，以有机溶媒作为反应溶剂，加入化合物 A，然后加入 N,N-二异丙基乙胺，保持温度在-5℃~15℃，滴加氯甲酸异丙酯，反应 4~8h；
反应完成后，加入水，25℃～30℃搅拌 15min，分液，取水相，滴加 85%甲酸溶液调节pH至 2.2~2.5，养晶 30min 后抽滤，干燥得到中间体 1；
中间体 2 的制备
取步骤（1）制备的中间体 1，加入到四氢呋喃和水的混合物中，保持反应温度在 5℃~35℃，加入化合物 B，滴加三乙胺，反应 3~6h；
反应完成后，加入乙酸乙酯，25℃～30℃搅拌 15min，分液，取下层水相，滴加 0.2mol/L 盐酸溶液调节 pH 至 2.8~3.2，养晶 60min 后抽滤，干燥得到中间体 2；
所述中间体 1：化合物 B：四氢呋喃：水：三乙胺的质量比为 1：0.6~1.0：6~10：5~8：0.35~0.55；
杂质 I 的制备
以N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体 2 和头孢泊肟酯侧链，保持反应温度为
-30℃~10℃，滴加 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)，搅拌反应 2小时；加入纯化水和乙酸乙酯，搅拌 0.5 小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入甲醇和 1mol/L 盐酸溶液，将其滴加至水中，滴加结束后，搅拌养晶 30min 后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质 I。
2.如权利要求 1 所述的头孢泊肟酯杂质 I 的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，化合物 A ： 有机溶媒： N,N- 二异丙基乙胺： 氯甲酸异丙酯的用量质量比为 1 ： 10~15:0.5~0.8:0.35~0.55。
3.如权利要求 1 所述的头孢泊肟酯杂质 I 的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，有机溶媒选自二氯甲烷、乙酸乙酯或者甲苯。
4.如权利要求 1 所述的头孢泊肟酯杂质 I 的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，中间体2：N,N-二甲基甲酰胺：DBU：头孢泊肟酯侧链的质量比为：1：5~15：0.25~0.45：0.45~0.65。
5.如权利要求 1 所述的头孢泊肟酯杂质 I 的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的中间体 2：纯化水：乙酸乙酯：甲醇：1mol/L 盐酸溶液的质量比为 1：8~15：10 ~20：3~5： 0.5~1.5。
6.如权利要求 1 所述的头孢泊肟酯杂质 I 的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的头孢泊肟酯侧链选自 1-氯乙基异丙基碳酸酯、1-碘乙基异丙基碳酸酯或两者的混合。
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| Process for the Synthesis of Carbamate of Cefpodoxime Proxetil;ASHISH GUPTA等;《Asian Journal of Chemistry》;第21卷(第1期);第704页 * |
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