CN114957031B - 一种合成9-氨基米诺环素硫酸盐的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了合成9‑氨基米诺环素硫酸盐的新方法，包括以下步骤：A.硝化反应：将盐酸米诺环素用醋酸溶解，加入硝化剂进行硝化反应，合成9‑硝基米诺环素；B.制备9‑硝基米诺环素硫酸盐：向A步骤得到的9‑硝基米诺环素反应液中加入稀硫酸进行转盐，然后通过结晶、抽滤、洗涤、干燥得到9‑硝基米诺环素硫酸盐；C.还原反应：将9‑硝基米诺环素硫酸盐溶于醋酸的水溶液中，加入还原剂进行还原反应，合成9‑氨基米诺环素；D.制备9‑氨基米诺环素硫酸盐：向C步骤得到的9‑氨基米诺环素反应液中加入稀硫酸进行转盐，然后通过萃取、结晶、洗涤、干燥得到9‑氨基米诺环素硫酸盐。本发明摒弃了传统工艺中在浓硫酸中硝化，钯碳催化氢气还原的方法，选用了更为绿色环保、成本低廉的反应方式合成9‑氨基米诺环素硫酸盐，大大提高了反应的安全性，降低了成本，提高了工业化大生产的可行性，符合当代绿色化学的工艺理念。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体地涉及一种合成替加环素重要中间体—9-氨基米诺环素硫酸盐的新方法。
背景技术
替加环素，化合物结构：
CAS：220620-09-7
分子式：C29H39N5O8
分子量：585.64866
替加环素是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品。适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗，包括复杂性腹腔内感染、复杂皮肤及软组织感染、社区获得性肺炎等。
合成替加环素通常需要以盐酸米诺环素为起始原料，首先通过硝化反应制备得到9-硝基米诺环素硫酸盐，然后通过还原反应制备得到9-氨基米诺环素硫酸盐，最后与N-叔丁基甘氨酸或N-叔丁基甘氨酰氯进行酰胺缩合得到替加环素。
然而，通常替加环素合成路线的前两步，即硝化步骤和还原步骤，均需要使用较为危险的方法，硝化反应需要在浓硫酸中加入浓硝酸或硝酸盐制备9-硝基米诺环素硫酸盐，该类反应所使用的物料危害性较大、易放热、有爆炸风险、控制难度大、易产生杂质、环境负担高。第二步反应，还原反应需要钯碳类重金属催化，用氢气进行还原，氢化反应有爆炸风险，同时钯碳类重金属催化剂也较为昂贵，不利于节降工艺成本。例如200680026962.8《替加环素及制备9-氨基米诺环素的方法》、CN102617395A《一种甘氨酰环素类抗生素的制备方法》。
综上，传统工艺制备替加环素的前两步，即从盐酸米诺环素反应制备9-氨基米诺环素硫酸盐的步骤具有较高的安全和环保风险，亟需得到改善，提高药物生产企业的安全和环保绩效。
本专利提出了一种新的合成9-氨基米诺环素硫酸盐的方法，具有安全、环保、高效、低成本的优点，符合当代绿色化学的理念。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种合成替加环素重要中间体—9，氨基米诺环素硫酸盐的新方法，以降低安全环保风险和成本，提高工艺转化到工业化大生产的可行性。
本发明采用的技术方案为：一种合成9-氨基米诺环素硫酸盐的新方法，包括以下步骤：
A.硝化反应：将盐酸米诺环素用醋酸溶解，加入硝化剂进行硝化反应，合成9-硝基米诺环素；
B.制备9-硝基米诺环素硫酸盐：向A步骤得到的9-硝基米诺环素反应液中加入稀硫酸进行转盐，然后通过结晶、抽滤、洗涤、干燥得到9-硝基米诺环素硫酸盐；
C.还原反应：将9-硝基米诺环素硫酸盐溶于醋酸的水溶液中，加入还原剂进行还原反应，合成9-氨基米诺环素；
D.制备9-氨基米诺环素硫酸盐：向C步骤得到的9-氨基米诺环素反应液中加入稀硫酸进行转盐，然后通过萃取、结晶、洗涤、干燥得到9-氨基米诺环素硫酸盐。
进一步地，所述步骤A中硝化反应的温度为-10℃～25℃。
进一步地，所述步骤A硝化剂为浓硝酸的乙酸酐混合液或五氧化二氮的卤代烃溶液。
进一步地，所述浓硝酸的乙酸酐混合液由体积比1:1～3的浓硝酸与乙酸酐组成，所述浓硝酸质量分数60％～70％；所述五氧化二氮的卤代烃摩尔浓度1～10mol/L，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷。
进一步地，所述步骤B的具体操作为：向A步骤得到的9-硝基米诺环素反应液加入10％～20％的稀硫酸，然后加入第一有机溶剂分相，取水相，向水相中加入第二有机溶剂析晶，抽滤，用第二有机溶剂洗涤滤饼，真空干燥得到9-硝基米诺环素硫酸盐。
进一步地，所述步骤C中的还原剂为锌粉或铁粉，所述锌粉或铁粉与9-硝基米诺环素的当量比4～10:1。
进一步地，所述C步骤中醋酸水溶液醋酸质量浓度40～80％，9-硝基米诺环素硫酸盐与所述醋酸水溶液比例为1:10～100g/mL
进一步地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述第二有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈。进一步地，所述步骤D的具体操作为：步骤C反应结束后，将反应液抽滤，并向滤液中加入10％～20％的稀硫酸，然后加入第三有机溶剂分相，取水相，向水相中加入第四有机溶剂析晶，抽滤，用第四有机溶剂洗涤滤饼，真空干燥得到9-氨基米诺环素硫酸盐。
进一步地，所述第三有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述第四有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈。
本发明获得的有益效果为：本发明摒弃了传统工艺中以浓硫酸硝化，钯碳催化氢气还原的方法，选用了更为绿色环保、成本低廉的反应方式合成9-氨基米诺环素硫酸盐，大大提高了反应的安全性，降低了成本，提高了工业化大生产的可行性，符合当代绿色化学的工艺理念。
附图说明
图1为本发明合成9-氨基米诺环素硫酸盐的合成方法流程图；
图2为实施例1制得的9-硝基米诺环素的反应液液相图；
图3为实施例1制得的9-氨基米诺环素的反应液液相图；
图4为实施例1制得的替加环素成品的液相图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
A、合成9-硝基米诺环素：将盐酸米诺环素100g溶于醋酸500mL中，降温至0～5℃，向搅拌的反应液中缓慢滴入65％浓硝酸与醋酸酐体积比1:1的混合液100mL，在此温度下反应，反应1h后，反应结束，反应液如图2所示，9-硝基米诺环素出峰时间为28.684min。
B、制备9-硝基米诺环素硫酸盐：A步骤反应结束后，向其中加入20％稀硫酸100mL和二氯甲烷200mL，充分搅拌后分相取水相，向水相中缓慢滴入异丙醇1000mL后养晶2h，抽滤，滤饼用100mL异丙醇打浆洗涤0.5h后抽滤，30℃真空干燥得到9-硝基米诺环素硫酸盐129.40g，收率91.41％。
C、合成9-氨基米诺环素：将步骤B得到的9-硝基米诺环素硫酸盐溶于600mL50％醋酸水溶液，20℃加入8当量铁粉(83.04g)，在此温度下反应2h后，HPLC检测反应液液相如图3所示，9-氨基米诺环素出峰时间为17.860min。
D、制备9-氨基米诺环素硫酸盐：反应结束后将反应液抽滤，并向滤液中加入20％稀硫酸100mL和二氯甲烷150mL，充分搅拌后分相取水相，向水相中缓慢滴入异丙醇1300mL后养晶2h，抽滤，滤饼用100mL异丙醇打浆洗涤0.5h后抽滤，得到9-氨基米诺环素硫酸盐119.16g，收率96.22％。
E、合成替加环素：将N-叔丁基甘氨酸盐酸盐35.76g溶于二氯甲烷100mL后，三乙胺调至pH＝7.4，将反应液抽滤，然后向滤液中投入羰基二咪唑34.70g，20℃反应1h后得到第一溶液。将步骤D得到的9-氨基米诺环素硫酸盐投入二氯甲烷1900mL中，三乙基胺调至pH＝7.2，得到第二溶液，将第二溶液缓慢滴入第一溶液中，保持0～5℃，加完后0～20℃继续反应2h，合成替加环素。
F、制备替加环素成品：反应结束后，抽滤反应液，向滤液中加水500mL搅拌洗涤30min后分相，将有机相减压浓缩至400mL后降温至5℃析晶，养晶3h后抽滤、300mL二氯甲烷打浆洗涤30min，抽滤得到湿晶体，湿晶体在30℃真空干燥24h得到替加环素成品84.17g，纯度99.81％，如图4所示，从液相谱图中显示替加环素出峰时间23.207min，收率80.58％，总收率70.87％。
实施例2
A、合成9-硝基米诺环素：将盐酸米诺环素150g溶于醋酸700mL中，降温至-10～-5℃，向搅拌的反应液中缓慢滴入五氧化二氮的二氯甲烷溶液(3moL/L)150mL，在此温度下反应2h。
B、制备9-硝基米诺环素硫酸盐：A步骤反应结束后，向其中加入20％稀硫酸140mL和二氯甲烷200mL，充分搅拌后分相取水相，向水相中缓慢滴入异丙醇1200mL后养晶1.5h，抽滤，滤饼用120mL异丙醇打浆洗涤0.5h后抽滤，30℃真空干燥得到9-硝基米诺环素硫酸盐198.83g，收率93.64％。
C、合成9-氨基米诺环素：将步骤A得到的9-硝基米诺环素硫酸盐溶于800mL70％醋酸水溶液，25℃加入10当量锌粉(185g)，在此温度下反应2h。
D、制备9-氨基米诺环素硫酸盐：反应结束后将反应液抽滤，并向滤液中加入20％稀硫酸150mL和二氯甲烷300mL，充分搅拌后分相取水相，向水相中缓慢滴入异丙醇2100mL后养晶2h，抽滤，滤饼120mL异丙醇打浆洗涤0.5h后抽滤，得到9-氨基米诺环素硫酸盐184.55g，收率96.98％。
E、合成替加环素：将得到的9-氨基米诺环素硫酸盐投入N,N-二甲基吡咯烷酮300mL中，三乙胺调至pH＝7.2，然后0～5℃下将N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐60.66g在40分钟内分5批投入，投入过程中用三乙胺维持pH＝7.0～8.0，加完后10℃继续反应1.5h。
F、制备替加环素成品：反应结束后，加入水400mL、二氯甲烷1L搅拌洗涤20min分相，有机相减压浓缩至600mL降温至10℃析晶，养晶5h后抽滤，滤饼在二氯甲烷500mL中打浆洗涤30min后抽滤，30℃真空干燥24h得到替加环素成品131.43g，纯度99.82％，收率81.25％，总收率73.78％。
对比实施例
A、制备9-硝基米诺环素硫酸盐：
将盐酸米诺环素165g投入1050mL浓硫酸中，氮气保护，0～10℃下分批投入硝酸钾37.2g，1h加完后继续反应2h，反应结束后，0～5℃下将反应液滴入5L乙醚中析晶(滴加用时1h)，滴加结束后继续养晶1h，抽滤，滤饼用1L冷乙醇淋洗两次，30℃真空干燥得到9-硝基米诺环素硫酸盐199.05g，收率85.22％。
B、制备9-氨基米诺环素硫酸盐：
将步骤A所得9-硝基米诺环素硫酸盐溶解投入无水甲醇3L中，并投入10％钯碳催化剂40g，搅拌至溶解。氮气置换3次、氢气置换3次后，充氢气至气球，于温度25℃条件下，搅拌反应6h。反应结束后，氮气置换3次，将料液过滤，20℃下将滤液50min滴入15L异丙醇中析晶，加毕后养晶30min，滤饼用750mL异丙醇淋洗两次，30℃真空干燥20h，得到9-氨基米诺环素硫酸盐171.77g，收率90.17％。
C、合成替加环素：
向5L反应釜中，加入N,N-二甲基乙酰胺800mL，依次加入步骤B得到的9-氨基米诺环素盐酸盐、无水碳酸钠220g、N,N-二甲基乙酰胺300mL。加入完毕，氮气保护下，于温度0℃(-5～5℃)条件下，搅拌30min(25～35min)。1h内分批共投入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐245.39g，反应1h后结束。
D、制备替加环素成品：向反应釜内加入水600mL，二氯甲烷1L，搅拌30min后分相，将有机相减压浓缩至600mL，降温至10℃析晶并养晶8h，抽滤，滤饼在二氯甲烷400mL中打浆洗涤2h后抽滤，30℃真空干燥24h得到替加环素成品119.30g，HPLC纯度99.67％，收率79.24％，总收率60.89％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种合成9-氨基米诺环素硫酸盐的新方法，其特征在于：包括以下步骤：
A.硝化反应：将盐酸米诺环素用醋酸溶解，加入硝化剂进行硝化反应，合成9-硝基米诺环素；
B.制备9-硝基米诺环素硫酸盐：向A步骤得到的9-硝基米诺环素反应液中加入稀硫酸进行转盐，然后通过结晶、抽滤、洗涤、干燥得到9-硝基米诺环素硫酸盐；
C.还原反应：将9-硝基米诺环素硫酸盐溶于醋酸的水溶液中，加入还原剂进行还原反应，合成9-氨基米诺环素；
D.制备9-氨基米诺环素硫酸盐：向C步骤得到的9-氨基米诺环素反应液中加入稀硫酸进行转盐，然后通过萃取、结晶、洗涤、干燥得到9-氨基米诺环素硫酸盐；
所述步骤A硝化剂为浓硝酸的乙酸酐混合液或五氧化二氮的卤代烃溶液；所述浓硝酸的乙酸酐混合液由体积比1:1～3的浓硝酸与乙酸酐组成，所述浓硝酸质量分数60％～70％；所述五氧化二氮的卤代烃摩尔浓度1～10mol/L，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷。
2.根据权利要求1所述一种合成9-氨基米诺环素硫酸盐的新方法，其特征在于：所述步骤A中硝化反应的温度为-10℃～25℃。
3.根据权利要求1所述一种合成9-氨基米诺环素硫酸盐的新方法，其特征在于：所述步骤B的具体操作为：向A步骤得到的9-硝基米诺环素反应液加入10％～20％的稀硫酸，然后加入第一有机溶剂分相，取水相，向水相中加入第二有机溶剂析晶，抽滤，用第二有机溶剂洗涤滤饼，真空干燥得到9-硝基米诺环素硫酸盐。
4.根据权利要求1所述一种合成9-氨基米诺环素硫酸盐的新方法，其特征在于：所述步骤C中的还原剂为锌粉或铁粉，所述锌粉或铁粉与9-硝基米诺环素的当量比4～10:1。
5.根据权利要求1所述一种合成9-氨基米诺环素硫酸盐的新方法，其特征在于：所述C步骤中醋酸水溶液醋酸质量浓度40～80％，9-硝基米诺环素硫酸盐与所述醋酸水溶液比例为1:10～100g/mL。
6.根据权利要求3所述一种合成9-氨基米诺环素硫酸盐的新方法，其特征在于：所述第一有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述第二有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈。
7.根据权利要求1所述一种合成9-氨基米诺环素硫酸盐的新方法，其特征在于：所述步骤D的具体操作为：步骤C反应结束后，将反应液抽滤，并向滤液中加入10％～20％的稀硫酸，然后加入第三有机溶剂分相，取水相，向水相中加入第四有机溶剂析晶，抽滤，用第四有机溶剂洗涤滤饼，真空干燥得到9-氨基米诺环素硫酸盐。
8.根据权利要求7所述一种合成9-氨基米诺环素硫酸盐的新方法，其特征在于：所述第三有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述第四有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈。
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