CN111187223B - 利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法 - Google Patents
利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，具体公开一种拉利汀中间体2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉的合成方法。所述拉利汀中间体2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉的合成方法为：以邻氨基苯乙酮和氯乙腈为反应原料、酸性离子液体为催化剂、1,4‑二氧六环为反应溶剂，在酸性条件下经催化关环反应合成2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉。本发明原料来源广泛、成本低，安全性高，反应过程易于控制，反应条件要求低，反应产物的收率和纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法。
背景技术
利拉利汀(linagliptin)是德国勃林格殷格翰制药开发的新型降糖药，于2011年获美国FDA批准上市，其降血糖作用非常显著，且具有不影响体重和不增加低血糖风险的优势。
2-氯甲基-4-甲基喹唑啉是合成利拉利汀的重要中间体，目前，已公开报道的合成工艺有以下三种：1)以邻氨基苯乙酮和盐酸羟胺为起始原料经缩合反应得到1-(2-氨基苯基)-1-乙酮肟，1-(2-氨基苯基)-1-乙酮肟再与氯乙酰氯反应环合得到2-氯甲基-4-甲基喹唑啉-3-氧化物，最后经三氯化磷还原得最终产品2-氯甲基-4-甲基喹唑啉；2)以5-甲基-1H-苯并[E][1,4]二氮杂卓-2(3H)-酮为初始原料与三氯氧磷反应制得2-氯甲基-4-甲基喹唑啉；3)以邻氨基苯乙酮和氯乙腈为起始原料，采用氯化氢催化关环的方法合成2-氯甲基-4-甲基喹唑啉。其中前两种合成方法中都用到剧毒品(三氯化磷和三氯氧磷)，不利用安全生产，且原料昂贵，合成产物收率低，第三种合成方法合成路线短，收率较高，但是其需要使用大量的氯化氢气体参与反应，不利于安全生产。
发明内容
针对现有利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法中，使用的原料存在剧毒品，不利于安全生产，以及合成原料昂贵、合成线路复杂的问题，本发明提供一种利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，以邻氨基苯乙酮和氯乙腈为反应原料、酸性离子液体为催化剂、1,4-二氧六环为反应溶剂，在酸性条件下经催化关环反应合成2-氯甲基-4-甲基喹唑啉。其反应过程如下：
相对于现有技术，本发明提供的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，以邻氨基苯乙酮和氯乙腈为反应原料在溶剂1,4-二氧六环溶剂，通过酸性离子液体的催化作用，可一步反应生成2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，原料来源广泛、成本低，且整个反应过程不涉及有毒物质的加入和产生，安全性高，反应过程易于控制，反应条件要求低，且上述反应溶剂和催化剂的选择可保证反应过程的选择性，提高反应效率，使最终得到的反应产物的收率和纯度较高，大大降低2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成成本。
优选的，所述邻氨基苯乙酮和氯乙腈的摩尔比为1:1-1.2。
优选的，所述酸性离子液体为N-甲基-3-磺丙基咪唑氯盐、N-甲基-3-磺丙基咪唑硫酸氢盐和N-甲基-3-磺丙基咪唑六氟磷酸盐中的一种。
上述酸性离子液体的选择，可以进一步提高反应效率，增加产物收率。
优选的，所述酸性离子液体的加入量为邻氨基苯乙酮质量的2.5-3.5％。
优选的，所述1,4-二氧六环的加入量为邻氨基苯乙酮质量的40-50％。
优选的，所述反应的温度为5-10℃。
优选的，所述酸性条件是通过向反应体系中滴加无机酸溶液来维持的。
优选的，所述无机酸溶液为25-35wt％的盐酸，所述盐酸滴加完成后继续反应15-20h。
优选的，所述盐酸的滴加速度为0.05-0.1ml/s，滴加量为反应体系总质量的60-70％。
以一定速度向反应体系中滴加盐酸不仅可以避免酸性离子液体催化剂在反应体系中成盐而失去催化活性，进一步提高催化反应效率，且盐酸的加入不会影响反应的正常进行以及产物的纯度。
优选的，还包括在反应完成后进行结晶，具体结晶操作为：向反应体系中加入温度为0-10℃、浓度为8-12wt％的氨水，保持10℃以下进行搅拌结晶，过滤，得到的滤饼溶解在二氯甲烷中再进行重结晶。
优选的，所述氨水的加入量为所述反应体系体积的1.5-2.5倍。
优选的，所述二氯甲烷的用量为2-3ml/g滤饼。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，具体操作方法为：
制备离子液体催化剂N-甲基-3-磺丙基咪唑氯盐：向圆底烧瓶中加入50mL乙酸乙酯和6.1g的1,3-丙磺酸内酯。于N2保护下40℃磁力搅拌0.5h，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加4.1g的N-甲基咪唑，于80℃下反应3h。反应结束后降至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得N-甲基-3-磺丙基咪唑内盐(白色固体)。将制得的内盐加入圆底烧瓶中，再加入20ml蒸馏水，室温搅拌溶解，然后缓慢滴加等摩尔比例的浓盐酸(12mol/L)，于70℃下搅拌反应8h。反应结束后，在70℃下减压蒸除水(压力-0.09MPa)，得离子液体催化剂N-甲基-3-磺丙基咪唑氯盐。
向500ml反应瓶内加入67.6g邻氨基苯乙酮、39.6g的氯乙腈、30ml的1,4-二氧六环和2g的上述制备的N-甲基-3-磺丙基咪唑氯盐，搅拌溶解，并将反应体系温度降至5℃，向反应体系中滴加25wt％的盐酸84g，滴加速度为0.05ml/s，滴加过程中控制反应温度不变，滴加完成后，在5℃下继续反应15h，完成反应过程。
反应完成后，向反应体系中加入0℃的200ml的氨水(氨水浓度为8wt％)，在10℃下搅拌结晶30min后，过滤得到滤饼，将滤饼水洗后，用200ml的二氯甲烷重结晶得到产品84.76g，收率84.67％，HPLC纯度99.5％。
其中，收率为结晶产物中2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的质量占2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的理论产量的百分比值。
实施例2
2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，具体操作方法为：
制备离子液体催化剂N-甲基-3-磺丙基咪唑硫酸氢盐：向圆底烧瓶中加入50mL乙酸乙酯和6.1g的1,3-丙磺酸内酯。于N2保护下40℃磁力搅拌0.5h，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加4.1g的N-甲基咪唑，于80℃下反应3h。反应结束后降至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得N-甲基-3-磺丙基咪唑内盐(白色固体)。将制得的内盐加入圆底烧瓶中，再加入20ml蒸馏水，室温搅拌溶解，然后缓慢滴加等摩尔比例的浓硫酸(18mol/L)，于70℃下搅拌反应8h。反应结束后，在70℃下减压蒸除水(压力-0.09MPa)，得离子液体催化剂N-甲基-3-磺丙基咪唑硫酸氢盐。
向500ml反应瓶内加入67.6g邻氨基苯乙酮、40g的氯乙腈、27ml的1,4-二氧六环和2g的上述制备的N-甲基-3-磺丙基咪唑硫酸硫酸氢盐，搅拌溶解，并将反应体系温度降至8℃，向反应体系中滴加30wt％的盐酸90g，滴加速度为0.1ml/s，滴加过程中控制反应温度不变，滴加完成后，在8℃下继续反应18h，完成反应过程。
反应完成后，向反应体系中加入5℃的200ml的氨水(氨水浓度为10wt％)，在5℃下搅拌结晶30min后，过滤得到滤饼，将滤饼水洗后，用200ml的二氯甲烷重结晶得到产品85.14g，收率85.14％，HPLC纯度99.6％。
实施例3
2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，具体操作方法为：
制备离子液体催化剂N-甲基-3-磺丙基咪唑六氟磷酸盐：向圆底烧瓶中加入50mL乙酸乙酯和6.1g的1,3-丙磺酸内酯。于N2保护下40℃磁力搅拌0.5h，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加4.1g的N-甲基咪唑，于80℃下反应3h。反应结束后降至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得N-甲基-3-磺丙基咪唑内盐(白色固体)。将制得的内盐加入圆底烧瓶中，再加入20ml蒸馏水，室温搅拌溶解，然后缓慢滴加等摩尔比例的六氟磷酸，于70℃下搅拌反应8h。反应结束后，在70℃下减压蒸除水(压力-0.09MPa)，得离子液体催化剂N-甲基-3-磺丙基咪唑六氟磷酸盐。
向500ml反应瓶内加入67.6g邻氨基苯乙酮、40g的氯乙腈、33ml的1,4-二氧六环和2g的上述制备的N-甲基-3-磺丙基咪唑六氟磷酸盐，搅拌溶解，并将反应体系温度降至10℃，向反应体系中滴加35wt％的盐酸98g，滴加速度为0.1ml/s，滴加过程中控制反应温度不变，滴加完成后，在10℃下继续反应20h，完成反应过程。
反应完成后，向反应体系中加入10℃的200ml的氨水(氨水浓度为12wt％)，在10℃下搅拌结晶30min后，过滤得到滤饼，将滤饼水洗后，用200ml的二氯甲烷重结晶得到产品84.50g，收率84.42％，HPLC纯度99.5％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：以邻氨基苯乙酮和氯乙腈为反应原料、酸性离子液体为催化剂、1,4-二氧六环为反应溶剂，在酸性条件下经催化关环反应合成2-氯甲基-4-甲基喹唑啉；
所述酸性离子液体为N-甲基-3-磺丙基咪唑氯盐、N-甲基-3-磺丙基咪唑硫酸氢盐和N-甲基-3-磺丙基咪唑六氟磷酸盐中的一种；
所述反应的温度为5-10℃；
在反应完成后进行结晶，具体结晶操作为：向反应体系中加入温度为0-10℃、浓度为8-12wt％的氨水，保持10℃以下进行搅拌结晶，过滤，得到的滤饼溶解在二氯甲烷中再进行重结晶。
2.如权利要求1所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述邻氨基苯乙酮和氯乙腈的摩尔比为1:1-1.2。
3.如权利要求1所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述酸性离子液体的加入量为邻氨基苯乙酮质量的2.5-3.5％。
4.如权利要求1所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述1,4-二氧六环的加入量为邻氨基苯乙酮质量的40-50％。
5.如权利要求1所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述酸性条件是通过向反应体系中滴加无机酸溶液来维持的。
6.如权利要求5所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述无机酸溶液为25-35wt％的盐酸溶液，所述盐酸滴加完成后继续反应15-20h。
7.如权利要求1所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述氨水的加入量为所述反应体系体积的1.5-2.5倍。
8.如权利要求1所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述二氯甲烷的用量为2-3ml/g滤饼。
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Denomination of invention: Synthesis method of intermediate 2-chloromethyl-4-methylquinazoline for Liraglutine Effective date of registration: 20230913 Granted publication date: 20220222 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Cangzhou Bohai New Area Branch Pledgor: CANGZHOU SENARY CHEMICAL SCIENCE-TEC CO.,LTD. Registration number: Y2023980056576 |