CN110627655A - 一种2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法及其中间体 - Google Patents

一种2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑溴‑5‑氟‑4‑硝基苯胺的合成方法及其中间体，2‑溴‑5‑氟‑4‑硝基苯胺的合成包括使2‑溴‑5‑氟苯胺与硝化试剂发生硝化反应生成2‑溴‑5‑氟‑4‑硝基苯胺的步骤；或，包括：先使2‑溴‑5‑氟苯胺与氨基保护试剂反应得到氨基被保护的2‑溴‑5‑氟苯胺，然后使氨基被保护的2‑溴‑5‑氟苯胺与硝化试剂发生硝化反应生成硝化产物即本发明的中间体，最后使硝化产物脱去氨基保护基得到2‑溴‑5‑氟‑4‑硝基苯胺。本发明的合成方法，其反应收率高，产物纯度高，且原料易得。

Description

一种2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法及其中间体
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法及其中间体。
背景技术
Tezacaftor可用于治疗CFTR介导的疾病例如囊性纤维化，其化学名称为(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，结构式如下：
其中，作为合成Tezacaftor的重要中间体2-溴-5-氟-4-硝基苯胺，目前其合成路线如下：
例如中国发明专利CN103038214B公开了一种制备环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的方法，其中公开了2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法如下：
此方法中，以3-氟-4硝基苯胺作为原料在乙酸乙酯中采用N-溴代丁二酰亚胺进行溴代反应，然而该路线虽步骤较短，但起始原料价格昂贵，太大的量不易获得，而且收率只有50％，得到的产品中所含有的苯环上其他位置被溴代的杂质会继续参与后续反应，给后续中间体的纯化分离带来困难，不利于工业化的应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种合成2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的新方法，其不仅反应收率高，且产物纯度高。
本发明还提供了一种制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的中间体。
为解决以上技术问题，本发明一方面提供一种2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法，其包括使2-溴-5-氟苯胺(II)与硝化试剂发生硝化反应生成2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(I)的步骤。该方法合成路线表示如下：
根据本发明的一些优选方面，使所述硝化反应在温度-20℃～40℃下进行。更优选地，使所述硝化反应在温度-10℃～10℃下进行。根据本发明的一个具体方面，使所述硝化反应在温度0℃～5℃下进行。
根据本发明的一些具体且优选的方面，使所述硝化反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自硫酸、甲酸、乙酸、乙酸酐、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的组合。
根据本发明，所述硝化试剂可以为本领域常用的那些，没有特别限制，具体地，所述硝化试剂可以为硝酸(普通硝酸或发烟硝酸)或硝酸与酸酐或其他酸(例如硫酸、磷酸、高氯酸、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等)的混合物。所述硝化试剂还可以是硝酸盐(例如硝酸钾、硝酸铵)与酸酐或酸(例如硫酸、乙酸酐等)的混合物或者硝酸酯(例如硝酸甲酯、硝酸丁酯等)与酸酐或酸(例如三氟硼酸等)的混合物。
根据本发明的一些具体且优选实施方式中，所述硝化试剂为硝酸、硝酸与硫酸的混合酸、硝酸与乙酸酐的混合物、硝酸与冰醋酸的混合物或硝酸盐。
根据本发明的一些具体方面，所述硝酸盐可以为硝酸钾、硝酸钠或硝酸钙等。
根据本发明的一些优选方面，所述2-溴-5-氟苯胺(II)与所述硝化试剂的投料摩尔比为1：0.8～10。更优选地，所述2-溴-5-氟苯胺(II)与所述硝化试剂的投料摩尔比为1：1～3。进一步优选地，所述2-溴-5-氟苯胺(II)与所述硝化试剂的投料摩尔比为1：1.1～1.3。
本发明第二方面提供一种2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(I)的合成方法，所述合成方法采用如下合成路线：
其中式III与式IV中，R为氨基保护基，所述方法包括：
(1)使2-溴-5-氟苯胺(II)与氨基保护试剂反应生成化合物III；
(2)使化合物III与硝化试剂发生硝化反应生成化合物IV；
(3)使化合物IV脱去所述氨基保护基得到2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(I)。
根据本发明的一些优选方面，使步骤(1)的反应在温度-20℃～30℃下进行。更优选地，使步骤(1)的反应在温度-10℃～20℃下进行。进一步优选地，使步骤(1)的反应在温度-5℃～10℃下进行。根据本发明的一个具体方面，使步骤(1)的反应在温度0℃～10℃下进行。
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，所述2-溴-5-氟苯胺(II)与所述氨基保护试剂的投料摩尔比为1：1～3。更优选地，步骤(1)中，所述2-溴-5-氟苯胺(II)与所述氨基保护试剂的投料摩尔比为1：1～1.5。
根据本发明的一些优选方面，使步骤(1)的反应在在碱性条件下进行。根据本发明的一些具体且优选的方面，所述碱性条件通过加入三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、3-甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种碱性物质形成。
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，所述碱性物质与所述2-溴-5-氟苯胺(II)的投料摩尔比为1～10：1。更优选地，步骤(1)中，所述碱性物质与所述2-溴-5-氟苯胺(II)的投料摩尔比为1～5：1。进一步优选地，步骤(1)中，所述碱性物质与所述2-溴-5-氟苯胺(II)的投料摩尔比为1～3：1。
根据本发明的一些优选方面，所述氨基保护基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、对甲苯磺酰基、叔丁氧基羰基、邻苯二甲酰亚胺基、三苯甲基、三氯乙酰基、三氟乙酰基或苄氧基羰基。
根据本发明的一些具体且优选的方面，步骤(1)中，所述氨基保护试剂为含有所述的氨基保护基的卤化物或酸酐。其中卤化物优选是氯化物或溴化物。
优选地，所述氨基保护试剂为乙酰氯、异丁酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟乙酰氯、甲酰氯、二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)等。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，使所述硝化反应在温度-20℃～40℃下进行。更优选地，步骤(2)中，使所述硝化反应在温度-10℃～10℃下进行。根据本发明的一个具体方面，步骤(2)中，使所述硝化反应在温度0℃～5℃下进行。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述化合物III与所述硝化试剂的投料摩尔比为1：0.8～10。更优选地，步骤(2)中，所述化合物III与所述硝化试剂的投料摩尔比为1：1～3。进一步优选地，步骤(2)中，所述化合物III与所述硝化试剂的投料摩尔比为1：1.1～1.3。
根据本发明的一些具体且优选的方面，步骤(2)中，使所述硝化反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自硫酸、甲酸、乙酸、乙酸酐、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的组合。
根据本发明，步骤(2)中的硝化试剂可以为本领域常用的那些，没有特别限制，具体地，所述硝化试剂可以为硝酸(普通硝酸或发烟硝酸)或硝酸与酸酐或其他酸(例如硫酸、磷酸、高氯酸、乙酸酐三氟乙酸酐、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等)的混合物。所述硝化试剂还可以是硝酸盐(例如硝酸钾、硝酸钠、硝酸铵)与酸酐或酸(例如硫酸、乙酸酐等)的混合物或者硝酸酯(例如硝酸甲酯、硝酸丁酯等)与酸酐或酸(例如三氟硼酸等)的混合物。
根据本发明的一些具体且优选实施方式中，步骤(2)中的硝化试剂为硝酸、硝酸与硫酸的混合酸、硝酸与乙酸酐的混合物、硝酸与冰醋酸的混合物或硝酸盐。其中，硝酸盐可以为硝酸钾、硝酸钠或硝酸钙。
根据本发明的一些优选方面，使步骤(3)的反应在酸性或碱性条件下进行。根据本发明的一些具体且优选的方面，所述酸性条件通过加入选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸中的一种或多种酸形成。根据本发明的一些优选方面，步骤(3)中，所述酸性物质与所述化合物IV的投料摩尔比为0.5～10:1。更优选地，步骤(3)中，所述酸性物质与所述化合物IV的投料摩尔比为0.8～5:1。进一步优选地，步骤(3)中，所述酸性物质与所述化合物IV的投料摩尔比为0.8～1.2:1。根据本发明的一些具体且优选的方面，所述碱性条件通过加入选自氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或多种碱形成。根据本发明的一些优选方面，步骤(3)中，所述碱性物质与所述化合物IV的投料摩尔比为1～10:1。更优选地，步骤(3)中，所述碱性物质与所述化合物IV的投料摩尔比为1～3:1。
根据本发明的一些优选方面，使步骤(3)的反应在温度-10℃～80℃下进行。更优选地，使步骤(3)的反应在温度15℃～80℃下进行。进一步优选地，使步骤(3)的反应在温度20℃～60℃下进行。
根据本发明的一些优选方面，使步骤(3)的反应在溶剂中进行。根据本发明的一些具体且优选的方面，所述溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和水中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选方面，所述合成方法还包括如下步骤：使2-溴-5-氟硝基苯(V)与硝基还原剂在溶剂中反应，生成所述的2-溴-5-氟苯胺(II)；其合成路线如下：
根据本发明的一些优选方面，所述溶剂为选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选方面，所述硝基还原剂为氯化亚锡或氯化锌。本发明中，氯化亚锡或氯化锌相对于其它的硝基还原剂能够使目标产物具有更高的收率以及纯度。
根据本发明的一些优选方面，使所述生成2-溴-5-氟苯胺(II)的反应在温度-30℃～100℃下进行。更优选地，使所述生成2-溴-5-氟苯胺(II)的反应在温度-20℃～80℃下进行。进一步优选地，使所述生成2-溴-5-氟苯胺(II)的反应在温度-20℃～50℃下进行。
根据本发明的一些优选方面，所述2-溴-5-氟硝基苯(V)与所述硝基还原剂的投料摩尔比为1：0.5～20。更优选地，所述2-溴-5-氟硝基苯(V)与所述硝基还原剂的投料摩尔比为1：0.8～10。进一步优选地，所述2-溴-5-氟硝基苯(V)与所述硝基还原剂的投料摩尔比为1：1～8。
本发明提供的又一技术方案；一种制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的中间体，所述中间体具有式Ⅳ所示的结构：
式Ⅳ中，R为氨基保护基。
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述氨基保护基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、对甲苯磺酰基、叔丁氧基羰基、邻苯二甲酰亚胺基、三苯甲基、三氯乙酰基、三氟乙酰基或苄氧基羰基。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明的制备方法，其具有显著更高的收率，且所得产物的纯度高，此外，该方法的原料廉价易得，后处理简单且易操作，适于工业化的生产。
附图说明
图1为例3-1制备的2-溴-5-氟乙酰苯胺的核磁谱图；
图2为例3-1制备的2-溴-5-氟-4-硝基乙酰苯胺的核磁谱图；
图3为例3-1制备的2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的核磁谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下述中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得。下述中，浓硫酸是指质量百分含量为98％的硫酸水溶液，浓硝酸是指质量百分含量为65％的硝酸水溶液，浓盐酸是指质量百分含量为36.5％的氯化氢水溶液。
实施例1 2-溴-5-氟苯胺(II)的制备
合成路线：
例1-1：三口反应瓶中，将2-溴-5-氟硝基苯(10g，化合物Ⅴ)溶于乙醇(60mL)中，加入氯化亚锡(15g)，加热至50℃反应2h，反应结束，将乙醇浓缩干，剩余物中加入乙酸乙酯(100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，搅拌20min，过滤，滤液静置分层，有机相浓缩得到2-溴-5-氟苯胺8.6g，收率100％，纯度为98.6％。
例1-2：向250mL三口瓶中加入2-溴-5-氟硝基苯(30g，化合物Ⅴ)，锌粉(60g)，乙醇(300mL)，保持-10℃～-5℃向其中滴加浓盐酸(60mL)，滴加完毕，过滤，滤液用碳酸氢钠水溶液调节pH值至7，加乙酸乙酯搅拌溶解，过滤，滤液静置分层，有机相浓缩得到2-溴-5-氟苯胺25g，收率96.5％，纯度为98.3％。
实施例2 2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(I)的制备
合成路线：
例2-1：三口反应瓶中加入浓硫酸3.2mL，降温至0℃～5℃，继续加入2-溴-5-氟苯胺(化合物Ⅱ)0.5g，保持内温0℃～5℃，向其中滴加浓硝酸0.37g，滴完保温搅拌0.5h，将反应液慢慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取得到粗产品后采用异丙醇重结晶，得到2-溴-5-氟-4-硝基苯胺0.32g，收率53％，纯度为99.2％。
例2-2：三口反应瓶中加入2-溴-5-氟苯胺(化合物Ⅱ)0.5g，乙酸酐2.5mL，降温至0℃～5℃，向其中滴加浓硝酸0.37g，滴完保温搅拌0.5h，将反应液慢慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取得到粗产品后采用异丙醇重结晶，得到2-溴-5-氟-4-硝基苯胺0.3g，收率51.5％，纯度为98.7％。
实施例3 2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(I)的制备
合成路线：
例3-1：经中间体2-溴-5-氟-4-硝基乙酰苯胺制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺
(1)制备2-溴-5-氟乙酰苯胺(化合物III，其中R为乙酰基)：向三口瓶中加入二氯甲烷(100mL)，2-溴-5-氟苯胺(10g，化合物Ⅱ)，三乙胺(6.4g)，降温至0℃～10℃，向其中滴加乙酰氯(4.16g)，加完继续反应0.5h，反应完毕，向其中加入1N盐酸水溶液洗涤，静置分液，有机相干燥，浓缩，加入正庚烷(40mL)常温打浆，过滤，烘干得到2-溴-5-氟乙酰苯胺11.2g，收率93.2％，纯度为96.8％。所得产物核磁谱图如图1所示。
核磁数据为：1H NMR(CDCl3 400MHz)δ8.25-8.23(d，1H)，7.64(brs，1H)，7.49-7.45(q，1H)，6.75-6.70(m，1H)，2.25(s，3H)。
(2)制备2-溴-5-氟-4-硝基乙酰苯胺(化合物IV，其中R为乙酰基)：三口反应瓶中，加入浓硫酸(80mL)，降温至0℃～5℃，分批加入按照步骤(1)的方法制备的2-溴-5-氟乙酰苯胺(20g)，搅拌溶解后向其中滴加65％浓硝酸(9.2g)，加完继续反应0.5h，将反应液慢慢倒入冰水中，固体析出，过滤，滤饼收集，烘干得到2-溴-5-氟-4-硝基乙酰苯胺22.2g，收率93％，纯度为98.7％。所得产物核磁谱图如图2所示。
核磁数据为：1H NMR(CDCl3 400MHz)δ8.61-8.58(d，1H)，8.36-8.34(d，1H)，7.87(brs，1H)，2.32(s，3H)。
(3)制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(化合物I)：向三口瓶中加入甲醇(50mL)，按照步骤(2)的方法制备的2-溴-5-氟-4-硝基乙酰苯胺(15g)，碳酸钾(15g)，常温搅拌0.5h，过滤，滤液浓缩，剩余物中加入二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到2-溴-5-氟-4-硝基苯胺12.2g，收率96.2％，HPLC纯度99.7％。所得产物核磁谱图如图3所示。
核磁数据为：1H NMR(CDCl3 400MHz)δ8.30-8.28(d，1H)，6.55-6.52(d，1H)，4.94(brs，2H)。
例3-2：经中间体2-溴-5-氟-4-硝基乙酰苯胺制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺
(1)制备2-溴-5-氟乙酰苯胺(化合物III，其中R为乙酰基)：向三口瓶中加入二氯甲烷(100mL)，2-溴-5-氟苯胺(10g，化合物Ⅱ)，三乙胺(6.4g)，降温至0℃～10℃，向其中滴加乙酰溴(5.25g)，加完继续反应0.5h，反应完毕，向其中加入1N盐酸水溶液洗涤，静置分液，有机相干燥，浓缩，加入正庚烷(40mL)常温打浆，过滤，烘干得到2-溴-5-氟乙酰苯胺11.1g，收率92.9％，纯度为99.1％。
(2)制备2-溴-5-氟-4-硝基乙酰苯胺(化合物IV，其中R为乙酰基)：三口反应瓶中，加入浓硫酸(80mL)，降温至0℃～5℃，分批加入按照步骤(1)的方法制备的2-溴-5-氟乙酰苯胺(10g)，搅拌溶解后分批向其中加入硝酸钾(7.6g)，加完继续反应0.5h，将反应液慢慢倒入冰水中，固体析出，过滤，滤饼收集，烘干得到2-溴-5-氟-4-硝基乙酰苯胺11.5g，收率93.8％，纯度为98.36％。
(3)制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(化合物I)：向三口瓶中加入四氢呋喃(50mL)，按照步骤(2)的方法制备的2-溴-5-氟-4-硝基乙酰苯胺(10g)，浓盐酸(3mL)，40℃搅拌0.5h，降至常温，加入碳酸氢钠水溶液，过滤，滤饼烘干，得到2-溴-5-氟-4-硝基苯胺8.2g，收率96.5％，纯度为99.1％。
例3-3：经中间体2-溴-5-氟-4-硝基异丁酰苯胺制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺
(1)制备2-溴-5-氟异丁酰苯胺(化合物III，其中R为异丁酰基)：向三口瓶中加入二氯甲烷(70mL)，2-溴-5-氟苯胺(5g，化合物Ⅱ)，三乙胺(3.2g)，降温至0℃～10℃，向其中滴加异丁酰氯(3.5g)，加完继续反应0.5h，反应完毕，向其中加入1N盐酸水溶液洗涤，静置分液，有机相干燥，浓缩，得到2-溴-5-氟异丁酰苯胺5.8g，收率93.5％，纯度为98.76％。
(2)制备2-溴-5-氟-4-硝基异丁酰苯胺(化合物IV，其中R为异丁酰基)：三口反应瓶中，加入二氯甲烷(100mL)，按照步骤(1)的方法制备的2-溴-5-氟异丁酰苯胺(10g)，降温至0℃～5℃，向其中滴加65％浓硝酸(4.6g)，加完继续反应12h，原料转化完全，将反应液慢慢倒入冰水中，固体析出，过滤，滤饼收集，烘干得到2-溴-5-氟-4-硝基异丁酰苯胺10.9g，收率92.4％，纯度为97.9％。
(3)制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(化合物I)：向三口瓶中加入四氢呋喃(100mL)，按照步骤(2)的方法制备的2-溴-5-氟-4-硝基异丁酰苯胺(10g)，浓盐酸(3mL)，60℃搅拌10h，降至常温，加入碳酸氢钠水溶液调节pH值至8，固体析出，过滤，滤饼烘干，得到2-溴-5-氟-4-硝基苯胺7.4g，收率93.4％，纯度为99.3％。
例3-4：经中间体2-溴-5-氟-4-硝基对甲苯磺酰苯胺制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺
(1)制备2-溴-5-氟对甲苯磺酰苯胺(化合物III，其中R为对甲苯磺酰基)：向三口瓶中加入二氯甲烷(100mL)，2-溴-5-氟苯胺(5g，化合物Ⅱ)，三乙胺(3.2g)，降温至0℃～10℃，向其中滴加对甲苯磺酰氯(7g)，加完继续反应0.5h，反应完毕，向其中加入1N盐酸水溶液洗涤，静置分液，有机相干燥，浓缩，得到2-溴-5-氟对甲苯磺酰苯胺8.72g，收率96.5％，纯度为97.4％。
(2)制备2-溴-5-氟-4-硝基对甲苯磺酰苯胺(化合物IV，其中R为对甲苯磺酰基)：三口反应瓶中，加入浓硫酸(80mL)，按照步骤(1)的方法制备的2-溴-5-氟对甲苯磺酰苯胺(5g)，降温至0℃～5℃，向其中滴加65％浓硝酸(2.5g)，加完继续保温反应0.5h，原料转化完全，将反应液慢慢倒入冰水中，固体析出，过滤，滤饼收集，烘干得到2-溴-5-氟-4-硝基对甲苯磺酰苯胺5.2g，收率92.3％，纯度为97.6％。
(3)制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(化合物I)：向三口瓶中加入乙醇(50mL)，水(50mL)，按照步骤(2)的方法制备的2-溴-5-氟-4-硝基对甲苯磺酰苯胺(4g)，氢氧化钠(3g)，60℃搅拌10h，降至常温，固体析出，过滤，滤饼用水淋洗，烘干得到2-溴-5-氟-4-硝基苯胺2.1g，收率91.1％，纯度为98.0％。
例3-5：经中间体2-溴-5-氟-4-硝基叔丁氧基羰基苯胺制备2-溴-5-氟-4-硝基苯 胺
(1)制备2-溴-5-氟叔丁氧基羰基苯胺(化合物III，其中R为叔丁氧基羰基)：向三口瓶中加入二氯甲烷(100mL)，2-溴-5-氟苯胺(5g，化合物Ⅱ)，三乙胺(3.2g)，降温至0℃～10℃，向其中加入二碳酸二叔丁酯(12g)，加完继续反应10h，反应完毕，依次向其中加入10％柠檬酸水溶液，碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相干燥，浓缩，得到2-溴-5-氟叔丁氧基羰基苯胺7.62g，收率94.2％，纯度为96.5％。
(2)制备2-溴-5-氟-4-硝基叔丁氧基羰基苯胺(化合物IV，其中R为叔丁氧基羰基)：三口反应瓶中，加入浓硫酸(80mL)，按照步骤(1)的方法制备的2-溴-5-氟叔丁氧基羰基苯胺(5g)，降温至0℃～5℃，向其中滴加65％浓硝酸(2.2g)，加完继续保温反应0.5h，原料转化完全，将反应液慢慢倒入冰水中，固体析出，过滤，滤饼收集，烘干得到2-溴-5-氟-4-硝基叔丁氧基羰基苯胺4.8g，收率89.4％，纯度为92.8％。
(3)制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(化合物I)：向三口瓶中加入乙醇(50mL)，按照步骤(2)的方法制备的2-溴-5-氟-4-硝基叔丁氧基羰基苯胺(10g)，硫酸(1g，质量百分含量为98％)，40℃搅拌2h，降至常温，固体析出，过滤，滤饼烘干得到2-溴-5-氟-4-硝基苯胺6.7g，收率91.1％，纯度为97.8％。
例3-6：经中间体2-溴-5-氟-4-硝基邻苯二甲酰亚胺基苯胺制备2-溴-5-氟-4-硝 基苯胺
(1)制备2-溴-5-氟邻苯二甲酰亚胺基苯胺(化合物III，其中R为邻苯二甲酰亚胺基)：向三口瓶中加入四氢呋喃(100mL)，2-溴-5-氟苯胺(5g，化合物Ⅱ)，氢氧化钠(2.2g)，降温至0℃～10℃，向其中加入邻苯二甲酰亚胺钾(10g)，加完40℃反应6h，反应完毕，降温，过滤，水洗，有机相干燥，浓缩，得到2-溴-5-氟邻苯二甲酰亚胺基苯胺8.33g，收率93.8％，纯度为94.5％。
(2)制备2-溴-5-氟-4-硝基邻苯二甲酰亚胺基苯胺(化合物IV，其中R为邻苯二甲酰亚胺基)：三口反应瓶中，加入浓硫酸(80mL)，按照步骤(1)的方法制备的2-溴-5-氟邻苯二甲酰亚胺基苯胺(5g)，降温至0℃～5℃，向其中分批加入硝酸钠(1.8g)，加完继续保温反应0.5h，原料转化完全，将反应液慢慢倒入冰水中，固体析出，过滤，滤饼收集，烘干得到2-溴-5-氟-4-硝基邻苯二甲酰亚胺基苯胺4.8g，收率90.4％，纯度为93.3％。
(3)制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(化合物I)：向三口瓶中加入乙醇(50mL)，按照步骤(2)的方法制备的2-溴-5-氟-4-硝基邻苯二甲酰亚胺基苯胺(10g)，水合肼(3.2g)，50℃搅拌7h，反应完全，浓缩，加入乙酸乙酯和水，搅拌均匀后静置分层，有机相浓缩，加入异丙醇打浆得到2-溴-5-氟-4-硝基苯胺6.5g，收率90.8％，纯度为98.8％。
例3-7：经中间体2-溴-5-氟-4-硝基苄氧羰基苯胺制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺
(1)制备2-溴-5-氟苄氧羰基苯胺(化合物III，其中R为苄氧羰基)：向三口瓶中加入二氯乙烷(100mL)，2-溴-5-氟苯胺(10g，化合物Ⅱ)，碳酸氢钠(4.2g)，降温至0℃～10℃，向其中滴加入氯甲酸苄酯(8.82g)，加完保温反应1h，反应完毕，碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相干燥，浓缩，得到2-溴-5-氟苄氧羰基苯胺14.6g，收率95.6％，纯度为96.5％。
(2)制备2-溴-5-氟-4-硝基苄氧羰基苯胺(化合物IV，其中R为苄氧羰基)：三口反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，按照步骤(1)的方法制备的2-溴-5-氟苄氧羰基苯胺(5g)，降温至0℃～5℃，向其中分批加入硝酸钾(2.2g)，加完继续保温反应0.5h，原料转化完全，将反应液慢慢倒入冰水中，固体析出，过滤，水淋洗，滤饼收集，烘干得到2-溴-5-氟-4-硝基苄氧羰基苯胺5.2g，收率92.2％，纯度为96.3％。
(3)制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(化合物I)：向三口瓶中加入异丙醇(30mL)，按照步骤(2)的方法制备的2-溴-5-氟-4-硝基苄氧羰基苯胺(4g)，盐酸(0.8g，质量百分含量为36.5％)，50℃搅拌4h，反应完全，向其中加入10％碳酸钾水溶液中和，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，加入异丙醇打浆得到2-溴-5-氟-4-硝基苯胺2.4g，收率91.8％，纯度为98.2％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (16)

1.一种2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括使2-溴-5-氟苯胺与硝化试剂发生硝化反应生成2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的步骤。
2.一种2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(I)的合成方法，其特征在于，所述合成方法采用如下合成路线：
其中式III与式IV中，R为氨基保护基，所述方法包括：
(1)使2-溴-5-氟苯胺(II)与氨基保护试剂反应生成化合物III；
(2)使化合物III与硝化试剂发生硝化反应生成化合物IV；
(3)使化合物IV脱去所述氨基保护基得到2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(I)。
3.根据权利要求1或2所述的2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法，其特征在于，使所述硝化反应在温度-20℃～40℃下进行。
4.根据权利要求1或2所述的2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法，其特征在于，使所述硝化反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自硫酸、甲酸、乙酸、乙酸酐、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求1或2所述的2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法，其特征在于，所述硝化试剂为硝酸、硝酸与硫酸的混合酸、硝酸与乙酸酐的混合物、硝酸与冰醋酸的混合物、硝酸钾、硝酸钠或硝酸钙。
6.根据权利要求2所述的2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法，其特征在于，使步骤(1)的反应在温度-20℃～30℃下进行。
7.根据权利要求2所述的2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法，其特征在于，使步骤(1)的反应在在碱性条件下进行。
8.根据权利要求7所述的2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法，其特征在于，所述碱性条件通过加入三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、3-甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种碱性物质形成。
9.根据权利要求2所述的2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法，其特征在于，所述氨基保护基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、对甲苯磺酰基、叔丁氧基羰基、邻苯二甲酰亚胺基、三苯甲基、三氯乙酰基、三氟乙酰基或苄氧基羰基。
10.根据权利要求2或9所述的2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氨基保护试剂为含有所述的氨基保护基的卤化物或酸酐。
11.根据权利要求2所述的2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法，其特征在于，使步骤(3)的反应在酸性或碱性条件下、在温度-10℃～80℃下、在溶剂中进行。
12.根据权利要求11所述的2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸性条件通过加入选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸中的一种或多种酸形成；和/或，
步骤(3)中，所述碱性条件通过加入选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、水合肼、氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种碱形成；和/或，
步骤(3)中，所述溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和水中的一种或多种的组合。
13.根据权利要求1或2所述的2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括使2-溴-5-氟硝基苯与硝基还原剂在温度-30℃～100℃下、在溶剂中反应生成所述的2-溴-5-氟苯胺的步骤。
14.根据权利要求13所述的2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法，其特征在于，所述制备2-溴-5-氟苯胺的步骤中，所述溶剂为选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的组合；和/或，所述硝基还原剂为氯化亚锡和/或氯化锌。
15.一种制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的中间体，其特征在于，所述中间体具有如下式Ⅳ所示的结构：
式Ⅳ中，R为氨基保护基。
16.根据权利要求15所述的制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的中间体，其特征在于，所述氨基保护基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、对甲苯磺酰基、叔丁氧基羰基、邻苯二甲酰亚胺基、三苯甲基、三氯乙酰基、三氟乙酰基或苄氧基羰基。
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