CN117924175A - 一种3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑丙醇的制备方法，属于医药中间体领域。将乙酰丙酮、催化剂、碘化钾、碳酸钾与丙酮混合，升温后滴加1,3‑二溴丙烷溶液，回流反应得到1‑(6‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑吡喃‑5‑基)乙烷‑1‑酮；接着与水合肼反应关环得到3,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑丙醇。本发明通过改进3,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑丙醇的制备工艺，避免第一步亲核取代关环反应时间过程长，将反应时间从60‑70小时降至5‑6小时，从而降低能耗，节约成本，并使收率得到提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法，属于医药中间体领域。
背景技术
3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇是AG-10重要中间体。AG-10是选择性、口服有效的甲状腺素转运蛋白[TTR(transthyretin)]稳定剂，显示出对野生型和V122I突变型均有效。Sravan C Penchala,et al.AG10inhibits amyloidogenesis and cellular toxicity ofthe familial amyloid cardiomyopathy-associated V122I transthyretin.Proc NatlAcad Sci U S A.2013Jun 11；110(24):9992-7详细报道了AG-10治疗预防用途。其中AG-10化学结构式如下：
专利WO2018/151815和CN110381940授权公开3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法，反应路线如下：
然而针对上述反应工艺，在进行重复实验室发现，按照其制备工艺第一步反应时间40小时，实际上需要60小时或者更久，两步实际收率为50-55％，该工艺回流反应时间过长，能耗增加，降低设备利用率。
发明内容
为解决现有技术中3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的合成路线，且制备成本高、反应收率低的技术缺陷，本发明提出一种3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法，将乙酰丙酮、催化剂、碘化钾、碳酸钾与丙酮混合，升温后滴加1,3-二溴丙烷溶液，回流反应得到1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮；接着与水合肼反应关环得到3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇。
申请人在不改变反应路线情况下，通过工艺改进想法尝试改变碳酸钾粒径、溶剂替换、添加催化剂等细节，并成功将反应时间降低至5-6小时，收率更是从50-55％提高到80-85％，纯度高达99.5％。
本发明所述制备3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的改进工艺方法，包括如下步骤：
第一步，将乙酰丙酮、催化剂、碘化钾、碳酸钾与丙酮混合，升温后滴加1,3-二溴丙烷溶液，滴加完毕回流反应；降温过滤固体，减压蒸馏除掉丙酮，乙酸乙酯重溶，水洗，减压蒸馏除掉乙酸乙酯得到1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮；
第二步，将1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮溶于乙醇中，依次加入水合肼和盐酸，升温回流反应；减压蒸馏除掉丙酮，乙酸乙酯重溶，水洗，加入正庚烷热打浆得到3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇。
本发明路线采用反应方程式表示如下：
进一步地，在上述技术方案第一步中，催化剂选自三苯基硼烷。
进一步地，在上述技术方案第一步中，碳酸钾选自重新研磨粒径小的固体；1,3-二溴丙烷溶液选自1,3-二溴丙烷与DMF混合溶液或1,3-二溴丙烷与DMSO混合溶液。
进一步地，在上述技术方案第一步中，乙酰丙酮、1,3-二溴丙烷、催化剂、碘化钾与碳酸钾摩尔比为1：1.00-1.05：0.005-0.01：0.1：1.2。
进一步地，在上述技术方案第二步中，水合肼选自40-80％水合肼。
进一步地，在上述技术方案第二步中，1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮与水合肼摩尔比为1：2.0-2.2。
发明有益效果
与专利公开报道的工艺方法相比，本发明有益效果在于：本发明通过改进3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备工艺，降低碘化钾、水合肼及溶剂用量，提高反应速率，降低反应时间，操作简单，制备连续，并提高整体收率。
具体实施例
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
在装有搅拌器、温度计和冷凝管的2000mL四口反应瓶中依次加入乙酰丙酮100.1g(1.0mol)、三苯基硼烷2.4g(0.01mol)、碘化钾16.6g(0.1mol)、预先粉碎无水碳酸钾165.9g(1.2mol)与丙酮700mL混合，升温至40℃，滴加1,3-二溴丙烷201.9(1.0mol)与DMF 100mL混合溶液，在浴温65-68℃下回流反应5-6小时。GC检测乙酰丙酮剩余0.6％。降温至室温，过滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，40-50℃减压蒸馏除掉丙酮，加入乙酸乙酯500mL重溶，分别用水和饱和食盐水洗涤有机相，有机相40-50℃减压蒸馏除掉乙酸乙酯得到1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮147.3g(GC确保无丙酮剩余)，无需纯化，直接应用下一步，GC94.7％。ESI(M+1):141.1。
实施例2
在装有搅拌器、温度计和冷凝管的2000mL四口反应瓶中依次加入乙酰丙酮100.1g(1.0mol)、三苯基硼烷1.2g(0.005mol)、碘化钾16.6g(0.1mol)、预先粉碎无水碳酸钾165.9g(1.2mol)与丙酮700mL混合，升温至40℃，滴加1,3-二溴丙烷212g(1.05mol)与DMSO100mL混合溶液，在浴温65-68℃下回流反应5-6小时。GC检测乙酰丙酮剩余0.04％。降温至室温，过滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，40-50℃减压蒸馏除掉丙酮，加入乙酸乙酯500mL重溶，分别用水和饱和食盐水洗涤有机相，有机相40-50℃减压蒸馏除掉乙酸乙酯得到1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮156g(GC确保几乎无丙酮及乙酰丙酮剩余)，无需纯化，直接应用下一步，GC 95.3％。
实施例3
在装有搅拌器、温度计和冷凝管的2000mL四口反应瓶中依次加入实施例1中1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮147.3g(1.0mol)和乙醇750mL混合，室温下加入40％水合肼250g(2.0mol)，搅拌20分钟，加入浓盐酸8mL，浴温90-95℃下回流反应4小时，1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮剩余0.02％(GC检测)。降温至40-50℃并减压浓缩掉大部分乙醇和水，加入乙酸乙酯1500mL重溶，分别用水和饱和食盐水洗涤有机相，有机相加入3g活性炭，40-50℃搅拌1小时，过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩，40-45℃下加入正庚烷350mL，缓慢降温至室温，过滤得到3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇123.8g(白色粉末)，收率80.3％，HPLC 99.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3):11.09(s,1H),4.28(t,1H),3.98-3.95(m,2H),2.61-2.58(m,2H),2.10(s,6H),1.97-1.92(m,2H).
实施例4
在装有搅拌器、温度计和冷凝管的2000mL四口反应瓶中依次加入实施例2中1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮156g(1.0mol)和乙醇750mL混合，室温下加入80％水合肼137.5g(2.2mol)，搅拌20分钟，加入浓盐酸8mL，浴温90-95℃下回流反应4小时，1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮剩余0.02％(GC检测)。降温至40-50℃并减压浓缩掉大部分乙醇，加入乙酸乙酯1500mL重溶，分别用水和饱和食盐水洗涤有机相，有机相加入3g活性炭，40-50℃搅拌1小时，过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩，40-45℃下加入正庚烷350mL，缓慢降温至室温，过滤得到3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇131.2g(白色粉末)，收率85.1％，HPLC 99.7％。
本发明不局限于上述具体的实施方式，本发明可以有各种更改和变化。凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，将乙酰丙酮、催化剂、碘化钾、碳酸钾与丙酮混合，升温后滴加1,3-二溴丙烷溶液，滴加完毕回流反应；降温过滤固体，减压蒸馏除掉丙酮，乙酸乙酯重溶，水洗，减压蒸馏除掉乙酸乙酯得到1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮；
第二步，将1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮溶于乙醇中，依次加入水合肼和盐酸，升温回流反应；减压蒸馏除掉丙酮，乙酸乙酯重溶，水洗，加入正庚烷热打浆得到3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇。
2.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法，其特征在于：第一步中，催化剂选自三苯基硼烷。
3.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法，其特征在于：第一步中，碳酸钾选自重新研磨粒径小的固体；1,3-二溴丙烷溶液选自1,3-二溴丙烷与DMF混合溶液或1,3-二溴丙烷与DMSO混合溶液。
4.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法，其特征在于：第一步中，乙酰丙酮、1,3-二溴丙烷、催化剂、碘化钾与碳酸钾摩尔比为1：1.00-1.05：0.005-0.01：0.1：1.2。
5.根据权利要求1所述一种3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法，其特征在于：第二步中，水合肼选自40-80％水合肼。
6.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法，其特征在于：第二步中，1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮与水合肼摩尔比为1：2.0-2.2。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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