CN117924175A - 一种3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑丙醇的制备方法,属于医药中间体领域。将乙酰丙酮、催化剂、碘化钾、碳酸钾与丙酮混合,升温后滴加1,3‑二溴丙烷溶液,回流反应得到1‑(6‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑吡喃‑5‑基)乙烷‑1‑酮;接着与水合肼反应关环得到3,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑丙醇。本发明通过改进3,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑丙醇的制备工艺,避免第一步亲核取代关环反应时间过程长,将反应时间从60‑70小时降至5‑6小时,从而降低能耗,节约成本,并使收率得到提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法,属于医药中间体领域。
背景技术
3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇是AG-10重要中间体。AG-10是选择性、口服有效的甲状腺素转运蛋白[TTR(transthyretin)]稳定剂,显示出对野生型和V122I突变型均有效。Sravan C Penchala,et al.AG10inhibits amyloidogenesis and cellular toxicity ofthe familial amyloid cardiomyopathy-associated V122I transthyretin.Proc NatlAcad Sci U S A.2013Jun 11;110(24):9992-7详细报道了AG-10治疗预防用途。其中AG-10化学结构式如下:
专利WO2018/151815和CN110381940授权公开3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法,反应路线如下:
然而针对上述反应工艺,在进行重复实验室发现,按照其制备工艺第一步反应时间40小时,实际上需要60小时或者更久,两步实际收率为50-55%,该工艺回流反应时间过长,能耗增加,降低设备利用率。
发明内容
为解决现有技术中3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的合成路线,且制备成本高、反应收率低的技术缺陷,本发明提出一种3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法,将乙酰丙酮、催化剂、碘化钾、碳酸钾与丙酮混合,升温后滴加1,3-二溴丙烷溶液,回流反应得到1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮;接着与水合肼反应关环得到3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇。
申请人在不改变反应路线情况下,通过工艺改进想法尝试改变碳酸钾粒径、溶剂替换、添加催化剂等细节,并成功将反应时间降低至5-6小时,收率更是从50-55%提高到80-85%,纯度高达99.5%。
本发明所述制备3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的改进工艺方法,包括如下步骤:
第一步,将乙酰丙酮、催化剂、碘化钾、碳酸钾与丙酮混合,升温后滴加1,3-二溴丙烷溶液,滴加完毕回流反应;降温过滤固体,减压蒸馏除掉丙酮,乙酸乙酯重溶,水洗,减压蒸馏除掉乙酸乙酯得到1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮;
第二步,将1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮溶于乙醇中,依次加入水合肼和盐酸,升温回流反应;减压蒸馏除掉丙酮,乙酸乙酯重溶,水洗,加入正庚烷热打浆得到3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇。
本发明路线采用反应方程式表示如下:
进一步地,在上述技术方案第一步中,催化剂选自三苯基硼烷。
进一步地,在上述技术方案第一步中,碳酸钾选自重新研磨粒径小的固体;1,3-二溴丙烷溶液选自1,3-二溴丙烷与DMF混合溶液或1,3-二溴丙烷与DMSO混合溶液。
进一步地,在上述技术方案第一步中,乙酰丙酮、1,3-二溴丙烷、催化剂、碘化钾与碳酸钾摩尔比为1:1.00-1.05:0.005-0.01:0.1:1.2。
进一步地,在上述技术方案第二步中,水合肼选自40-80%水合肼。
进一步地,在上述技术方案第二步中,1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮与水合肼摩尔比为1:2.0-2.2。
发明有益效果
与专利公开报道的工艺方法相比,本发明有益效果在于:本发明通过改进3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备工艺,降低碘化钾、水合肼及溶剂用量,提高反应速率,降低反应时间,操作简单,制备连续,并提高整体收率。
具体实施例
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明,以便本领域技术人员更了解本发明,但并不因此限制本发明。
实施例1
在装有搅拌器、温度计和冷凝管的2000mL四口反应瓶中依次加入乙酰丙酮100.1g(1.0mol)、三苯基硼烷2.4g(0.01mol)、碘化钾16.6g(0.1mol)、预先粉碎无水碳酸钾165.9g(1.2mol)与丙酮700mL混合,升温至40℃,滴加1,3-二溴丙烷201.9(1.0mol)与DMF 100mL混合溶液,在浴温65-68℃下回流反应5-6小时。GC检测乙酰丙酮剩余0.6%。降温至室温,过滤,滤饼乙酸乙酯淋洗,40-50℃减压蒸馏除掉丙酮,加入乙酸乙酯500mL重溶,分别用水和饱和食盐水洗涤有机相,有机相40-50℃减压蒸馏除掉乙酸乙酯得到1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮147.3g(GC确保无丙酮剩余),无需纯化,直接应用下一步,GC94.7%。ESI(M+1):141.1。
实施例2
在装有搅拌器、温度计和冷凝管的2000mL四口反应瓶中依次加入乙酰丙酮100.1g(1.0mol)、三苯基硼烷1.2g(0.005mol)、碘化钾16.6g(0.1mol)、预先粉碎无水碳酸钾165.9g(1.2mol)与丙酮700mL混合,升温至40℃,滴加1,3-二溴丙烷212g(1.05mol)与DMSO100mL混合溶液,在浴温65-68℃下回流反应5-6小时。GC检测乙酰丙酮剩余0.04%。降温至室温,过滤,滤饼乙酸乙酯淋洗,40-50℃减压蒸馏除掉丙酮,加入乙酸乙酯500mL重溶,分别用水和饱和食盐水洗涤有机相,有机相40-50℃减压蒸馏除掉乙酸乙酯得到1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮156g(GC确保几乎无丙酮及乙酰丙酮剩余),无需纯化,直接应用下一步,GC 95.3%。
实施例3
在装有搅拌器、温度计和冷凝管的2000mL四口反应瓶中依次加入实施例1中1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮147.3g(1.0mol)和乙醇750mL混合,室温下加入40%水合肼250g(2.0mol),搅拌20分钟,加入浓盐酸8mL,浴温90-95℃下回流反应4小时,1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮剩余0.02%(GC检测)。降温至40-50℃并减压浓缩掉大部分乙醇和水,加入乙酸乙酯1500mL重溶,分别用水和饱和食盐水洗涤有机相,有机相加入3g活性炭,40-50℃搅拌1小时,过滤,滤饼用100mL乙酸乙酯淋洗,滤液减压浓缩,40-45℃下加入正庚烷350mL,缓慢降温至室温,过滤得到3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇123.8g(白色粉末),收率80.3%,HPLC 99.6%。1HNMR(400MHz,CDCl3):11.09(s,1H),4.28(t,1H),3.98-3.95(m,2H),2.61-2.58(m,2H),2.10(s,6H),1.97-1.92(m,2H).
实施例4
在装有搅拌器、温度计和冷凝管的2000mL四口反应瓶中依次加入实施例2中1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮156g(1.0mol)和乙醇750mL混合,室温下加入80%水合肼137.5g(2.2mol),搅拌20分钟,加入浓盐酸8mL,浴温90-95℃下回流反应4小时,1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮剩余0.02%(GC检测)。降温至40-50℃并减压浓缩掉大部分乙醇,加入乙酸乙酯1500mL重溶,分别用水和饱和食盐水洗涤有机相,有机相加入3g活性炭,40-50℃搅拌1小时,过滤,滤饼用100mL乙酸乙酯淋洗,滤液减压浓缩,40-45℃下加入正庚烷350mL,缓慢降温至室温,过滤得到3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇131.2g(白色粉末),收率85.1%,HPLC 99.7%。
本发明不局限于上述具体的实施方式,本发明可以有各种更改和变化。凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
第一步,将乙酰丙酮、催化剂、碘化钾、碳酸钾与丙酮混合,升温后滴加1,3-二溴丙烷溶液,滴加完毕回流反应;降温过滤固体,减压蒸馏除掉丙酮,乙酸乙酯重溶,水洗,减压蒸馏除掉乙酸乙酯得到1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮;
第二步,将1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮溶于乙醇中,依次加入水合肼和盐酸,升温回流反应;减压蒸馏除掉丙酮,乙酸乙酯重溶,水洗,加入正庚烷热打浆得到3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇。
2.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法,其特征在于:第一步中,催化剂选自三苯基硼烷。
3.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法,其特征在于:第一步中,碳酸钾选自重新研磨粒径小的固体;1,3-二溴丙烷溶液选自1,3-二溴丙烷与DMF混合溶液或1,3-二溴丙烷与DMSO混合溶液。
4.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法,其特征在于:第一步中,乙酰丙酮、1,3-二溴丙烷、催化剂、碘化钾与碳酸钾摩尔比为1:1.00-1.05:0.005-0.01:0.1:1.2。
5.根据权利要求1所述一种3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法,其特征在于:第二步中,水合肼选自40-80%水合肼。
6.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1H-吡唑-4-丙醇的制备方法,其特征在于:第二步中,1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)乙烷-1-酮与水合肼摩尔比为1:2.0-2.2。
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