CN115925545B - 一种一锅法合成dl-扁桃酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法合成DL‑扁桃酸的方法，以乙醛酸酯与苯基溴化镁为原料，在有机溶剂中加成反应后调酸得到中间体IV，经氢氧化钠水解后调酸得到DL‑扁桃酸，本明通过一锅法合成目标化合物，避免了传统工艺中使用剧毒原料，安全性显著提高，中间体无需分离提纯，反应条件温和、生产成本低，充分体现了绿色工艺的理念。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种一锅法合成DL-扁桃酸的方法。
背景技术
DL-扁桃酸（α-羟基苯乙酸）是一种重要的医药中间体和染料中间体，在医药工业中可用于头孢羟唑、血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑、匹莫林等的中间体，也可作防腐剂，市场需求量大。目前国内DL-扁桃酸主要有以下几种方法：苯甲醛氰化法、苯乙酮氯化法和苯甲醛二氯卡宾法。
苯甲醛氢化法：
此工艺由于涉及剧毒原料氰化物，工艺可操作性和安全性存在隐患。
苯乙酮氯化法：
此工艺是目前工业生产常用路线，工艺缺点是需要使用剧毒氯气，生产设备由较高要求。
苯甲醛二氯卡宾法：
此工艺反应原料易得，反应转化率较低，副反应产生的杂质较难去除。
因此亟需一种合成DL-扁桃酸的新方法，避免过往工艺中剧毒原料的使用与副产物产生，探索出可工业化生产的绿色工艺路线。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种一锅法合成DL-扁桃酸的方法，以乙醛酸酯与苯基溴化镁为原料，在有机溶剂中加成反应后调酸得到中间体IV，经氢氧化钠水解后调酸得到DL-扁桃酸，避免剧毒原料的使用且工艺操作简单，中间体无需分离提纯，反应条件温和、生产成本低，充分体现了绿色工艺的理念。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种一锅法合成DL-扁桃酸的方法，所述DL-扁桃酸的结构式如式I所示：
所述一锅法合成DL-扁桃酸的步骤为：
（1）以化合物A作为溶剂，加入乙醛酸酯II，随后缓慢滴加苯基溴化镁III并保温搅拌反应，然后滴加酸调节溶液pH值至2~3，制得化合物IV溶液；
；
其中：式II为乙醛酸酯，式III为苯基溴化镁，式IV为化合物IV；
（2）将氢氧化钠溶液缓慢加入步骤（1）得到的化合物IV溶液中，经过保温搅拌后加入二氯甲烷萃取，弃去下层有机相，上层水相滴加酸调节溶液pH值至2~3，降温析晶，制得DL-扁桃酸；
；
所述合成步骤的总反应式如下：
。
作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中乙醛酸酯与苯基溴化镁的摩尔比为1:1.1～2.5，所述乙醛酸酯与化合物A的质量比为1:6～15。
作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中调节溶液pH值所用酸为3N盐酸。
作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中滴加苯基溴化镁时控制温度为-30～-20℃，保温搅拌时间为0.5～2 h；优选地，控制温度为-30～-25 ℃；保温搅拌的时间为0.5～1h。
作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中乙醛酸酯的结构式如式II所示：
；
其中酯基中R为甲基、乙基中的一种。
作为本发明的一种改进，所述步骤（1）化合物A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的任一种；优选地，溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种。
作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中氢氧化钠与步骤（1）中乙醛酸酯的摩尔比为3.5～5:1，所述步骤（2）中二氯甲烷与步骤（1）中乙醛酸酯的质量比为10～25:1。
作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中滴加氢氧化钠溶液时控制温度为0～30℃，保温搅拌时间为0.5～2 h；优选地，控制温度为0～20℃，保温搅拌的时间为0.5～1小时。
作为本发明的一种改进，所述步骤（2）所述降温析晶温度为0～10 ℃，降温析晶时间为1~5 h；优选地，降温析晶温度为0～5 ℃，保温搅拌的时间为3～5 h。
本发明的有益效果为：本发明提供的一种一锅法合成DL-扁桃酸的方法，采用“一锅法”反应直接制得产品，产品收率和纯度高同时避免了剧毒原料的使用，以乙醛酸酯与苯基溴化镁为原料，原料易得且工艺操作简单，降低了工艺生产成本，便于规模化生产，充分体现了绿色工艺的理念。
附图说明
图1为本发明实施例1的化合物IV的HNMR图谱。
图2为本发明实施例1的DL-扁桃酸的HNMR图谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
（1）化合物（IV）的制备：
在氩气保护下向反应瓶中依次加入300 g四氢呋喃、20 g乙醛酸乙酯，搅拌溶解后降温至-30 ℃，随后缓慢滴加摩尔质量为2.8 M的苯基溴化镁150 mL，控制加入时溶液温度小于-30 ℃，滴加结束后保温反应2 h，随后向反应液中缓慢滴加3N盐酸，提交溶液pH值至2~3，得到化合物（IV）溶液，直接用于下步反应。化合物（IV）分离提纯后的HNMR图谱如图1所示。
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DL-扁桃酸（I）的制备：
控制温度在0~20 ℃，缓慢将200 g 20 %氢氧化钠溶液加入步骤（1）制得的化合物（IV）溶液中，于20~25 ℃保温搅拌反应1 h，随后向反应液中加入500 g二氯甲烷进行萃取，溶液分层后弃去下层有机相，水相中加入300 g 36 %盐酸，调节溶液pH值至1~2，降温至5~10 ℃搅拌析晶5 h后过滤，将滤饼置于60 ℃下真空干燥，得到22.3 g DL-扁桃酸（I），纯度大于99 %，三步总收率75 %。DL-扁桃酸（I）的HNMR图谱如图2所示。
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实施例2
（1）化合物（IV）的制备：
在氩气保护下向反应瓶中依次加入400 g 2-甲基四氢呋喃、60 g乙醛酸甲酯，搅拌溶解后降温至-20 ℃，随后缓慢滴加摩尔质量为2.8 M的苯基溴化镁270 mL，控制加入时溶液温度小于-20 ℃，滴加结束后保温反应0.5 h，随后向反应液中缓慢滴加3N盐酸，调节溶液pH值至2~3，得到化合物（IV）溶液，直接用于下步反应。
（2）DL-扁桃酸（I）的制备：
控制温度在0~30 ℃，缓慢将410 g 20 %氢氧化钠溶液加入步骤（1）制得的化合物（IV）溶液中，于20~25 ℃保温搅拌反应2 h，随后向反应液中加入800 g二氯甲烷进行萃取，溶液分层后弃去下层有机相，水相中加入300 g 36 %盐酸，调节溶液pH值至1~2，降温至5~10 ℃搅拌析晶3 h后过滤，将滤饼置于60 ℃下真空干燥，得到74.6 g DL-扁桃酸（I），纯度大于99 %，三步总收率72 %。
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，在上述实施例的基础上还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种一锅法合成DL-扁桃酸的方法，其特征在于，所述一锅法合成DL-扁桃酸的步骤为：
（1）以化合物A作为溶剂，加入乙醛酸酯II，随后于-30～-20 ℃下缓慢滴加苯基溴化镁III并保温搅拌反应0.5～2 h，然后滴加酸调节溶液pH值至2~3，制得化合物IV溶液；
；
其中，式II为乙醛酸酯，R为甲基、乙基的任一种，式III为苯基溴化镁，式IV为化合物IV；
所述乙醛酸酯与苯基溴化镁的摩尔比为1:1.1～2.5，所述乙醛酸酯与化合物A的质量比为1:6～15；
所述化合物A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的任一种；
（2）将氢氧化钠溶液缓慢加入步骤（1）得到的化合物IV溶液中，经过保温搅拌后加入二氯甲烷萃取，弃去下层有机相，上层水相滴加酸调节溶液pH值至2~3，降温析晶，制得DL-扁桃酸I；
；
其中，式I为DL-扁桃酸。
2.根据权利要求1所述的一种一锅法合成DL-扁桃酸的方法，其特征在于：所述步骤（1）中调节溶液pH值所用酸为3N盐酸。
3.根据权利要求1所述的一种一锅法合成DL-扁桃酸的方法，其特征在于：所述步骤（2）中氢氧化钠与步骤（1）中乙醛酸酯的摩尔比为3.5～5:1，所述步骤（2）中二氯甲烷与步骤（1）中乙醛酸酯的质量比为10～25:1。
4.根据权利要求1所述的一种一锅法合成DL-扁桃酸的方法，其特征在于：所述步骤（2）中滴加氢氧化钠溶液时控制温度为0～30 ℃，保温搅拌时间为0.5～2 h。
5.根据权利要求1所述的一种一锅法合成DL-扁桃酸的方法，其特征在于：所述步骤（2）中降温析晶温度为0～10 ℃，降温析晶时间为1~5 h。
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| Title |
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| Catalytic Asymmetric Reaction with Water: Enantioselective Synthesis of a-Hydroxyesters by a Copper–Carbenoid O-H Insertion Reaction-Supporting Information;Shou-Fei Zhu等;Angew. Chem.;第卷;第1-34页 * |
| I.Enantioselective metallophosphite-catalyzed aza-benzoin reaction between acyl silanes and nitrones. II. Lanthanum tricyanide-catalyzed acyl silane-ketone benzoin additions and kinetic resolution of resultant alpha-silyloxyketones. III. Bis-functionalization of glyoxylate for the synthesis of fully substituted glycolic acids;James Christopher Tarr;Univ. of North Carolina;第164-165页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115925545A (zh) | 2023-04-07 |
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Denomination of invention: A one pot method for synthesizing DL mandelic acid Granted publication date: 20240112 Pledgee: Bank of Nanjing Jiangbei District branch of Limited by Share Ltd. Pledgor: Nanjing Hechuang Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2024980031170 |
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