CN108948157A

CN108948157A - 一种制备特拉万星的方法

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Publication number: CN108948157A
Application number: CN201810857460.4A
Authority: CN
Inventors: 李冰冰; 姜桥; 陈果; 李成波; 黄丽霞
Original assignee: XINBEIJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd LIZHU GROUP
Current assignee: XINBEIJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd LIZHU GROUP
Priority date: 2018-07-31
Filing date: 2018-07-31
Publication date: 2018-12-07
Anticipated expiration: 2038-07-31
Also published as: CN108948157B

Abstract

本发明公开了一种制备特拉万星的方法，通过在万古霉素的N2位点的仲胺基引入保护基团，意外提高了反应的选择性，有效减少了杂质的产生，具有意料之外的效果。本发明方法反应条件简单，安全，成本相对较低，易于工业化实现。本发明方法制备得到的特拉万星，杂质少，纯度高，易于纯化，特别适合工业化生产。

Description

一种制备特拉万星的方法

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种制备特拉万星的方法。

背景技术

盐酸特拉万星(Telavancin Hydrogenchloride)，商品名具有特定的立体结构，其结构式如下：

特拉万星(telavancin)是由美国施万(Theravance)公司和日本安斯泰来(Astellas)公司共同研发的的一种新型制糖肽类抗生素，是万古霉素的半合成衍生物，其结构特征在于万古糖胺上链接疏水性癸基胺基乙基侧链，增加了对细菌细胞膜的亲和力，提高了对敏感菌和耐药菌的活性，在7-胺基酸芳环的对位引入亲水性膦酰基甲基氧甲基，增加水溶性，改善药物在体内的药动学性质。对革兰阳性菌，特别是耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)有较好的抗菌作用。特拉万星于2009年通过美国FDA批准用于治疗革兰阳性菌引起的复杂性皮肤和皮肤结构感染，又于2011年通过欧盟批准用于治疗已确诊或疑似由MRSA引起的成人医院获得性肺炎，包括呼吸机相关性肺炎，市场前景非常广阔。

目前制备特拉万星的国内外文献路线主要有以下几种：

WO03029270A2中公开了糖肽抗生素的还原烷基化方法，其中糖肽和醛在碱存在下反应形成亚胺和/或半缩醛胺，然后在酸性条件下在还原剂存在下还原。与现有技术方法相比，还原性烷基化产物不被分离，而是直接与胺接触以从中间产物中除去保护基团。分离脱保护的中间产物，然后进行胺基甲基化反应以提供特拉万星。

US6,887,976B2也描述了制备糖肽抗生素的膦酸酯衍生物的方法。该方法包括糖肽如万古霉素的还原性烷基化，以向所述糖肽提供第一侧链。然后将具有所述第一侧链的脱保护和分离的万古霉素衍生物进行胺基甲基化反应，以提供所需的膦酸酯衍生物如特拉万星。

CN1437611A/CN1547481A/CN1871253A公开了制备特拉万星的方法，该制备方法描述了糖肽抗生素如万古霉素的糖-胺的还原烷基化方法。根据该出版物中描述的方法，作为对以前应用的方法的改进，反应混合物被酸化以提高还原烷基化的选择性。

熊伦,管栋梁,李剑,等.特拉万星合成工艺研究[J].中国药科大学学报,2017,48(2):172-177.公开了特拉万星的制备方法，该研究对还原胺化和曼尼希反应这两步关键反应进行了详细的研究，优化了反应条件。以万古霉素为起始原料，其路线总产率46％，纯度93.6％。

文献刘泺,潘敏,周静珊,等.万古霉素衍生物——特拉万星的合成方法改进[J].有机化学,2015,35(11):2437-2440.公开了将特拉万星的合成路线进行了工艺改进，该路线通过新颖的C-18反相胶柱层析方法，以万古霉素为起始原料，总产率为50.4％，纯度96.2％。

马帅,贾景雨,袁红,等.特拉万星的合成[J].中国新药杂志,2013(23).报道了特拉万星的合成和工艺优化，相比之前的专利文献，该路线在合成席夫碱后利用Pd/C氢化还原取代氰基硼氢化钠还原，以万古霉素为起始原料，总产率为40.97％，纯度91.8％。

虽然可以获得用于合成特拉万星或其药学上可接受的盐的一些有效方法，但是重复现有技术的方法，得到的特拉万星杂质个数较多，杂质总量较高。如何低成本、高效地制备得到低杂质含量的特拉万星是有待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种低杂质含量的特拉万星制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

一种制备特拉万星的方法，其合成路线如下：

式中，R和R₁为胺基保护基，包括如下步骤：

1)将万古霉素和碱溶于溶剂A中，加入胺基保护剂，反应得到中间体1；

2)溶于有机溶剂B中，加入化合物N-葵基N-R₁-胺基乙醛进行醛胺缩合，还原胺化得到中间体2；

3)将中间体2的胺基保护基R和R₁脱除，得到中间体3；

4)将中间体3和氨甲基磷酸进行曼尼希反应得到特拉万星。

作为上述方法的进一步改进，R和R₁独立选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基。

作为上述方法的进一步改进，在硼氢盐的作用下还原胺化得到中间体2。硼氢盐为氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或其混合物。

作为上述方法的进一步改进，溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、水或其混合溶剂；溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜或其混合溶剂。

作为上述方法的进一步改进，碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N，N-二异丙基乙胺、醋酸钠、碳酸氢钠或其混合物。

作为上述方法的进一步改进，步骤1)中的反应温度为20～50℃。

作为上述方法的进一步改进，醛胺缩合的反应温度为20～50℃。

作为上述方法的进一步改进，还原胺化的反应温度为20～100℃，优选20～30℃。

作为上述方法的进一步改进，中间体1和N-葵基N-R₁-胺基乙醛摩尔比为1：(1～1.5)。

作为上述方法的进一步改进，万古霉素与胺基保护剂的摩尔比为1:(1～2.5)。

本发明的有益效果是：

本发明方法反应条件简单，安全，成本相对较低，易于工业化实现。

本发明方法制备得到的特拉万星，杂质少，纯度高，易于纯化，特别适合工业化生产。

具体实施方式

本发明方法，通过在万古霉素的N2位点的仲胺基引入保护基团，意外提高了反应的选择性，有效减少了杂质的产生，具有意料之外的效果。

一种制备特拉万星的方法，其合成路线如下：

式中，R和R₁为胺基保护基，包括如下步骤：

3)将中间体2的胺基保护基R和R₁脱除，得到中间体3；

4)将中间体3和氨甲基磷酸进行曼尼希反应得到特拉万星。

作为上述方法的进一步改进，R和R₁独立选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基。保护基的种类可以根据反应的具体条件、成本等综合考虑，选择出适合的反应的保护基。

胺基保护基的脱除可以根据保护基类型的不同，参照教科书中记载的方法进行。具体如参考原著Greene T.W,WutsP.G.M.有机合成中的保护基[M].华东理工大学出版社,2004.记载的方法进行。

硼氢盐还原胺化的反应条件温和，效果好。作为上述方法的进一步改进，在硼氢盐的作用下还原胺化得到中间体2。硼氢盐为氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或其混合物。具体的硼氢盐可以通过监测反应的速度、产物的杂质情况等进行优化。

溶剂只要可以溶解反应物，同时基本不参与反应即可。作为上述方法的进一步改进，溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、水或其混合溶剂；溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜或其混合溶剂。溶剂对反应无显著影响，具体的溶剂可以通过监测反应进行的情况进行相应的优化。

碱可以消耗副产物，促进反应的进行。作为上述方法的进一步改进，碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N，N-二异丙基乙胺、醋酸钠、碳酸氢钠或其混合物。具体的碱可以通过监测反应进程进行相应的优化。

作为上述方法的进一步改进，步骤1)中的反应温度为20～50℃，优选20～30℃。

作为上述方法的进一步改进，醛胺缩合的反应温度为20～50℃，优选20～30℃。

一般而言，反应温度越高，反应速度会更快，但是杂质的量也会随之增加；反应温度较低，反应速度会相对较慢，同时杂质的量也会减少。具体的反应温度，可以根据所使用的原料、反应速度、杂质情况进行相应的调整，以确定最适反应温度。

为更为充分地利用万古霉素，同时减少其他原料的浪费，可以根据反应的具体情况对原料的摩尔比进行相应的增减。

下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。

下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法具体条件通常按照常规条件或制造商建议的实施条件；所述原料及试剂均购自市售品；所述的比例、比率、百分比或份数，如无特别说明，均按照重量计算。

实施例1：

FMOC保护基中间体4的合成：

1)165mg起始物万古霉素溶解于15mLH₂O/THF(1:1，V/V)的混合溶剂中，滴加0.1NNaOH调节pH＝7，缓慢滴加10mL含有77mg FmocOSu的THF溶液(滴加0.1N NaOH保持pH＝7)，20～30℃反应6h；

2)反应体系中加入50mL水，抽滤，固体用冷水洗涤，将固体溶于10mLDMSO，加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，干燥得179mg，产率94％；

特拉万星的合成：

3)294mg中间体化合物4溶解于15mLDMF和0.25mLDIPEA的混合溶剂中，加入111mgN-葵基N-Fmoc-胺基乙醛，20～30℃下搅拌2h,加入150mL乙醚沉淀，抽滤，滤饼用乙醚洗涤过滤；

4)滤饼直接溶于10mLDMF中，20～30℃分批缓慢加入25mg NaBH₃CN和5mL CH₃OH，0.1mL TFA，20～30℃下反应2h，加入100mL乙醚抽滤，滤饼先后用50mL乙醚和水洗涤；

5)滤饼15mL DMF中加入10mL10％(CH₃)₂NH,将312mg中间体化合物5加入反应体系，20～30℃下反应30min；滴加冰醋酸调节pH＝4，加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤干燥得固体250mg；

6)氨甲基磷酸150mg溶于5mL水中，加入DIPEA0.25mL，20～30℃搅拌至完全溶解；加入37％甲醛溶液20uL和2mL乙腈，20～30℃下搅拌15分钟后，降温至0℃搅拌5分钟，迅速与250mgN-葵基胺基乙基-万古霉素(中间体化合物3)和0.25mLDIPEA的80％乙腈溶液5mL混合，-10℃下搅拌10小时，反应完全后，加入TFA调节pH＝7，有沉淀析出；抽滤，滤液先后用水、甲醇和乙腈各50mL洗涤过滤，干燥得到222mg白色固体Telavancin，产率72％。

实施例2：

BOC保护基中间体6的合成：

1)300mg万古霉素溶解于15mLH₂O/dioxane(1:1，V/V)的混合溶剂中，加入110mgBoc₂O和17mg NaHCO₃,20～30℃下反应6h；

2)反应体系中加入50mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，将固体溶于10mLDMSO，加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，干燥得中间体化合物6289mg，产率90％；

特拉万星的合成：

3)240mg中间体化合物6溶解于15mLDMF和0.25mLDIPEA的混合溶剂中，加入70mgN-葵基N-Boc-胺基乙醛，20～30℃下搅拌2h，20～30℃分批缓慢加入25mg NaBH₃CN反应4h；

4)加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤；干燥的得中间体化合物3的褐色粉末263mg；

5)将263mg中间体化合物3溶解于30％TFA的15mL CH₂Cl₂中，0℃下反应1h；

6)加入100mL冷水，分离出水相，水相用100mL乙酸乙酯洗涤，用0.1N NaOH调节pH＝4，加入100MmL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，干燥得195mg；

7)氨甲基磷酸117mg溶于5mL水中，加入DIPEA0.25mL，20～,30℃搅拌至完全溶解；加入37％甲醛溶液20uL和2mL乙腈，20～30℃下搅拌15分钟后，降温至0℃搅拌5分钟，迅速与195mgN-葵基胺基乙基-万古霉素(中间体化合物3)和0.25mLDIPEA的80％乙腈溶液5mL混合，-10℃下搅拌10小时，反应完全后，加入TFA调节pH＝7，有沉淀析出；抽滤，滤液先后用水、甲醇和乙腈各50mL洗涤过滤，干燥得到207mg白色固体Telavancin，产率76％。

实施例3：

Cbz保护基中间体8的合成：

1)300mg万古霉素溶解于15mLH₂O/dioxane(1:1，V/V)的混合溶剂中，加入103mgCbzOSu和17mg NaHCO₃，25-30℃下反应10h；

2)反应体系中加入150mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，将固体溶于10mLDMSO，加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，干燥得中间体化合物8299mg，产率91％；

特拉万星的合成：

3)196mg中间体化合物8溶解于12mLDMF和0.25mLDIPEA的混合溶剂中，加入56mgN-葵基N-Boc-胺基乙醛，20～30℃下搅拌2h，20～30℃分批缓慢加入20mg NaBH₃CN反应4h；

4)加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤；干燥的得中间体化合物3的褐色粉末200mg；

5)将182mg中间体化合物3溶解于30％TFA的15mL CH₂Cl₂中，0℃下反应1h；

6)加入100mL冷水，分离出水相，水相用100mL乙酸乙酯洗涤，用0.1N NaOH调节pH＝4，加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，干燥得183mg；

7)氨甲基磷酸110mg溶于5mL水中，加入DIPEA0.25mL，20～30℃搅拌至完全溶解；加入37％甲醛溶液20uL和2mL乙腈，20～30℃下搅拌15分钟后，降温至0℃搅拌5分钟，迅速与183mgN-葵基胺基乙基-万古霉素(中间体化合物3)和0.25mLDIPEA的80％乙腈溶液5mL混合，-10℃下搅拌10小时，反应完全后，加入TFA调节pH＝7，有沉淀析出；抽滤，滤液先后用水、甲醇和乙腈各50mL洗涤过滤，干燥得到170mg白色固体Telavancin，产率78％。

根据文献和专利所述路线及其收率，与本发明数据进行对比：

对比例1：文献熊伦,管栋梁,李剑,等.特拉万星合成工艺研究[J].中国药科大学学报,2017,48(2):172-177.

对比例2：文献刘泺,潘敏,周静珊,等.万古霉素衍生物——特拉万星的合成方法改进[J].有机化学,2015,35(11):2437-2440.

对比例3：文献马帅,贾景雨,袁红,等.特拉万星的合成[J].中国新药杂志,2013(23).

不同特拉万星制备方法的比较情况如下表：

表1、不同特拉万星制备方法的产率以及纯度比较表

不同特拉万星制备方法的杂质比较情况如表2所示：

表2、不同特拉万星制备方法的杂质比较表

说明：侧链仅接入N1位点为目标产物，其余接入方式为杂质。

分析表中的数据：

1)通过表1中对比例1，对比例2，对比例3，实施例1，实施例2，实施例3对比可知：通过对N2胺基进行保护，使侧链接入只能与N1位点进行羟醛缩合，极大地减少了副反应的生成，从而大大提高了产率。

2)通过表2中通过对比例1，实施例1，实施例2，实施例3对比可知：通过对位点N2进行胺基保护，使侧链与N2位点无法进行反应，阻止了主要的副反应，极大地减少了杂质的种类与数量，利用本发明的制备方法，可以有效地提升其产率与纯度。

综上所述，本发明提供了一条产率和纯度高的特拉万星的制备路线；该路线反应条件温和简单，成本低，工业上易于实现。

Claims

1.一种制备特拉万星的方法，其合成路线如下：

式中，R和R₁为胺基保护基，包括如下步骤：

3)将中间体2的胺基保护基R和R₁脱除，得到中间体3；

4)将中间体3和氨甲基磷酸进行曼尼希反应得到特拉万星。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R和R₁独立选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在硼氢盐的作用下还原胺化得到中间体2。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：硼氢盐为氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或其混合物。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、水或其混合溶剂；溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜或其混合溶剂。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N，N-二异丙基乙胺、醋酸钠、碳酸氢钠或其混合物。

7.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于：步骤1)中的反应温度为20～50℃。

8.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于：醛胺缩合的反应温度为20～50℃。

9.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于：还原胺化的反应温度为20～100℃，优选20～30℃。

10.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于：中间体1和N-葵基N-R₁-胺基乙醛摩尔比为1：(1～1.5)。

11.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于：万古霉素与胺基保护剂的摩尔比为1:(1～2.5)。