CN109467592A - 一种达巴万星的制备方法 - Google Patents

一种达巴万星的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109467592A
CN109467592A CN201811219413.3A CN201811219413A CN109467592A CN 109467592 A CN109467592 A CN 109467592A CN 201811219413 A CN201811219413 A CN 201811219413A CN 109467592 A CN109467592 A CN 109467592A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
dalbavancin
compound
reaction
alcohol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201811219413.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109467592B (zh
Inventor
王龙书
卢增杰
姜桥
谢伟健
陈月嫦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
XINBEIJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd LIZHU GROUP
Original Assignee
XINBEIJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd LIZHU GROUP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by XINBEIJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd LIZHU GROUP filed Critical XINBEIJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd LIZHU GROUP
Priority to CN201811219413.3A priority Critical patent/CN109467592B/zh
Publication of CN109467592A publication Critical patent/CN109467592A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109467592B publication Critical patent/CN109467592B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种达巴万星的制备方法，通过将A40926复合物的羧基进行保护，接着与3,3‑二甲氨基‑1‑丙胺进行酰胺化反应，之后碱性溶液中水解、酸化、纯化得到达巴万星。本发明的制备方法，反应条件温和，收率较高、杂质较易除去，可以有效降低达巴万星的制备成本。

Description

一种达巴万星的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗生素的制备方法，特别涉及一种达巴万星的制备方法。
背景技术
达巴万星(Dalbavancin)，又称道古霉素，是第二代糖肽类抗生素，结构式如下：
达巴万星在第二代糖肽抗生素中活性最强，达巴万星是能够治疗多重耐药的金黄色葡萄球菌和肠球菌属感染性疾病的少数药物之一，且具有万古霉素和替拉考宁没有的抗淋病奈瑟球菌的作用。可用于治疗复杂的皮肤软组织感染和导尿管引起的血液感染，耐受性良好。适应症治疗皮肤和皮肤结构感染SSSI，在美国(2014)批准上市。适应症急性细菌性皮肤和皮肤结构感染ABSSSI，在欧盟(2015)批准上市，其剂型为500mg/瓶的注射用粉剂。
达巴万星是半发酵半合成的化合物，以游动放线菌属菌株经发酵、提取、纯化得到前体A40926复合物再经酯化、酰胺化、水解、精制得到达巴万星。CN87106876A、CN101851277A、CN103060405A公开了抗生素A40926复合物的制备方法，但抗生素A40926复合物上的反应位点众多及具有较为接近的反应活性，现有以抗生素A40926复合物为原料制备达巴万星的方法普遍比较难以获得较高纯度的达巴万星，同时因为反应产物的杂质与目标产物的结构接近，其纯化成本也居高不下。因此，达巴万星的制备与纯化方法鲜有报道。
开发出一种高纯度达巴万星的制备方法具有非常实际的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提及一种简便、高纯度的制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种达巴万星的制备方法，合成路线如下：
式中，R1为C4～C30的烃基；
包括如下步骤：
1)将A40926复合物的羧基进行保护，得到中间体Ⅰ；
2)将中间体Ⅰ与3,3-二甲氨基-1-丙胺进行酰胺化反应得到中间体Ⅱ；
3)将中间体Ⅱ在碱性溶液中水解、酸化、纯化得到达巴万星。
作为上述制备方法的进一步改进，使用R1-OH与A40926复合物酯化反应对A40926复合物的羧基进行保护。
如本领域技术人员周知的，A40926复合物中的R＝(CH2)9CH3、(CH2)8CH(CH3)或(CH2)10CH3。
作为上述制备方法的进一步改进，R1为C4～C30的链烷基。
作为上述制备方法的进一步改进，R1-OH羟基直接相连的C距支链C至少间隔3个C；优选的，R1-OH选自苯甲醇、苯乙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正己醇、月桂醇。
作为上述制备方法的进一步改进，酯化反应在酸性条件下进行。
作为上述制备方法的进一步改进，酯化反应的温度为-40℃～30℃，优选为0～30℃，0～10℃，3～5℃。
作为上述制备方法的进一步改进，酰胺化反应所选用缩合剂选自N，N'-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PYBOP)。
作为上述制备方法的进一步改进，酰胺化反应所选用有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的至少一种。
作为上述制备方法的进一步改进，碱性溶液的pH为9.0～11.0。
作为上述制备方法的进一步改进，水解温度不高于50℃，优选为0～10℃。
本发明的有益效果是：
本发明的制备方法，反应条件温和，收率较高、杂质较易除去，可以有效降低达巴万星的制备成本。
具体实施方式
发明人通过调整反应条件，增加A40926复合两个羧基的反应活性差，之后保护其中特定的羧基，接着进行后续的合成反应，大幅减少了副反应的产生，有效制备得到了更纯度的达巴万星。
一种达巴万星的制备方法，合成路线如下：
式中，R1为C4～C30的烃基；
包括如下步骤：
1)将A40926复合物的羧基进行保护，得到中间体Ⅰ；
2)将中间体Ⅰ与3,3-二甲氨基-1-丙胺进行酰胺化反应得到中间体Ⅱ；
3)将中间体Ⅱ在碱性溶液中水解、酸化、纯化得到达巴万星。
作为上述制备方法的进一步改进，使用R1-OH与A40926复合物酯化反应对A40926复合物的羧基进行保护。
作为上述制备方法的进一步改进，R1为C4～C30的链烷基。从原料成本、反应情况等综合考虑，优选C4～C20的链烷基。进一步的，R1-OH为端羟基醇。
作为上述制备方法的进一步改进，R1-OH为单羟基醇，羟基直接相连的C距支链C至少间隔3个C，这样可以减少反应时的位阻，提高反应速度；优选的，R1-OH选自苯甲醇、苯乙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正己醇、月桂醇。这些分子量较大的醇，可以意外提高反应的选择性，大幅减少副反应产物的产生。
作为上述制备方法的进一步改进，酯化反应在酸性条件下进行。进一步的，酯化反应的pH为1.0～5.0，优选1.0～1.5。反应pH大于5.0，酯化反应不完全，对羧基的保护不完全，不利于获得更高纯度的产物；而反应pH低于1.0则可能引发新的副反应产物，同样不利于获得高纯度的产物。
作为上述制备方法的进一步改进，酯化反应的温度为-40℃～30℃，优选为0～30℃，0～10℃，3～5℃。反应温度高，反应速度会相应提高，但是相应的，副反应也会增加。由于A40926复合物本身结构复杂，当反应温度超过30℃时，副产物的量将显著增加，对于获得更高纯度产物不利；反应温度低，则反应速度会相应降低，但是反应的选择性会更高。反应温度在0℃以下，反应速度过慢，反应时间将大幅延长，同时需要使用凝固点更低的溶剂，但产物的纯度提高相对提高不大，低凝固点的溶剂同样易于挥发，不是更优的选择；反应温度超过10℃，副产物的产率会相对有较快的增长，但是总体还在可接受的范围内。3～5℃下，可以获得令人满意的反应速度，同时杂质的生成量也较少，在比较令人满意的范围内。
具体的酯化条件，可以通过测控反应进程进行进一步的调整，以获得最佳的反应速度，同时尽可能减少副产物的产生。
作为上述制备方法的进一步改进，酰胺化反应所选用缩合剂选自N，N'-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PYBOP)。缩合剂的具体种类对酰胺化反应的结果没有显著影响，但是缩合剂的使用与否对反应速度及产物的纯度有显著影响。
酰胺化反应使用的有机溶剂作用在于溶解反应产物，使反应体系更为均匀。所选用的溶剂只要可以很好地溶解反应物，同时不影响反应的进行即可，满足这一要求的情况下，具体采用何种有机溶剂对反应并没有本质的影响。作为上述制备方法的进一步改进，酰胺化反应所选用有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的至少一种。
作为上述制备方法的进一步改进，酰胺化反应的温度为15～40℃，优选20～30℃。具体的酰胺化反应条件可以参照教科书记载的类似反应，结合具体的反应情况进行相应的调整。20～30℃既可以有效保证反应速度，同时也可以减少副反应的发生，有利于高效获得更高纯度的产物。40℃以上可能导致副反应显著增加，杂质量显著增加。15℃以下，反应速度显著下降，而产物的纯度基本没有提高。
水解的作用在于脱除保护基，作为上述制备方法的进一步改进，水解时碱性溶液的pH为9.0～11.0。pH值过高，会导致副反应的发生，使得产物的纯度降低。一般而言，高于11.0的pH会使非目标的水解发生率显著提高，导致产物的纯度降低，影响后续的分离纯化。而pH过低(9.0以下)，则会导致水解反应的速率显著下降，甚至难以发生水解反应。当水解的pH为9.0～11.0时，对产物的纯度没有显著影响。
作为上述制备方法的进一步改进，水解温度不高于30℃，优选为0～10℃。水解的温度超过30℃，会导致水解反应的选择性降低，导致杂质的量增加，不利于后续的分离纯化。水解的温度低，更有利于保证水解反应的选择性，10～30℃之间，杂质的量在控制范围内，可以接受；0～10℃之间的反应选择性好，有利于提高产物的纯度，减少后续进一步分离纯化的难度。
下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
1)在三口烧瓶中加入100ml正丁醇，冷却至5℃后滴加浓盐酸，调节pH值为1.0～1.5，加入A40926复合物(10.00g，5.77mmol)，在3～5℃下搅拌反应8小时，缓慢滴加三乙胺将pH调至5.5时出现沉淀，过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅰ9.60g，收率为92％；
2)在25～30℃下，将中间体Ⅰ(9.50g，5.28mmol)溶于150ml DMSO中，加入3,3-二甲氨基-1-丙胺(0.65g，6.36mmol)和DCC(1.30g，6.35mmol)，在20℃下搅拌反应8小时，加入170ml甲基叔丁基醚沉淀、过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅱ8.80g，收率为84％；
3)取中间体Ⅱ(8.70g，4.83mmol)溶于10ml乙腈和水的混合溶液中，在5℃条件下缓慢滴加1mol/L LiOH溶液至pH 10，继续在此温度条件下搅拌反应6小时；
4)然后缓慢滴加1N盐酸溶液调节pH＝6，反应溶液经硅胶色谱柱(甲醇/水＝25:75)纯化，纳滤浓缩，冷冻干燥得到达巴万星5.48g，收率为65％。
实施例2
1)在三口烧瓶中加入100ml苯乙醇，冷却至5℃后滴加浓硫酸，调节pH值为1.0～1.5。加入A40926复合物(10.00g，5.77mmol)，在5～8℃下搅拌反应10小时，缓慢滴加三乙胺将pH调至5.5时出现沉淀，过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅰ9.89g，收率为94％；
2)20～25℃，将中间体Ⅰ(9.50g，5.13mmol)溶于170ml DMF中，加入3,3-二甲氨基-1-丙胺(0.65g，6.36mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(3.40g，6.35mmol)。在30℃下搅拌反应12小时，加入170ml甲基叔丁基醚沉淀、过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅱ8.28g，收率为83％；
3)取中间体Ⅱ(8.00g，4.14mmol)溶于10ml四氢呋喃和水的混合溶液中，在5℃条件下缓慢滴加1mol/L NaOH溶液至pH 9，继续在此温度条件下搅拌反应8小时；
4)然后缓慢滴加1N盐酸溶液调节pH＝6，反应溶液经硅胶色谱柱(乙腈/水＝15:85)纯化，纳滤浓缩，冷冻干燥得到达巴万星4.78g，收率为63％。
实施例3
1)在三口烧瓶中加入40ml月桂醇和40ml乙腈，冷却至8℃后滴加浓硫酸，调节pH值为1.0～1.5。加入A40926复合物(10.00g，5.77mmol)，在8～10℃下搅拌反应9小时，缓慢滴加三乙胺将pH调至5.5时出现沉淀，过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅰ10.12g，收率为91％；
2)23～28℃，将中间体Ⅰ(10.00g，5.20mmol)溶于170ml四氢呋喃中，加入3,3-二甲氨基-1-丙胺(0.65g，6.36mmol)和CDI(1.00g，6.35mmol)。在30℃下搅拌反应12小时，加入170ml甲基叔丁基醚沉淀、过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅱ8.50g，收率为82％；
3)取中间体Ⅱ(8.20g，4.13mmol)溶于10ml四氢呋喃和水的混合溶液中，在5℃条件下缓慢滴加1mol/L KOH溶液至pH 11，继续在此温度条件下搅拌反应5小时；
4)然后缓慢滴加1N盐酸溶液调节pH＝6，反应溶液经硅胶色谱柱(乙腈/0.1％磷酸水溶液＝15:85)纯化，纳滤浓缩，冷冻干燥得到达巴万星5.09g，收率为68％。
实施例4
1)在三口烧瓶中加入100ml正丁醇，冷却至5℃后滴加浓盐酸，调节pH值为3.0～4.0，加入A40926复合物(10.00g，5.77mmol)，在室温(25～30℃)下搅拌反应8小时，缓慢滴加三乙胺将pH调至5.5时出现沉淀，过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅰ8.13g，收率为78％；
2)25～30℃，将中间体Ⅰ(8.00g，4.45mmol)溶于150ml DMSO中，加入3,3-二甲氨基-1-丙胺(0.65g，6.36mmol)，在20℃下搅拌反应8小时，加入170ml甲基叔丁基醚沉淀、过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅱ5.46g，收率为62％；
3)取中间体Ⅱ(5.00g，2.78mmol)溶于10ml乙腈和水的混合溶液中，在室温条件下缓慢滴加1mol/L LiOH溶液至pH 12，继续搅拌反应6小时；
4)然后缓慢滴加1N盐酸溶液调节pH＝6，反应溶液经硅胶色谱柱(甲醇/水＝25:75)纯化，纳滤浓缩，冷冻干燥得到达巴万星1.50g，收率为31％。
实施例5
1)在三口烧瓶中加入100ml正丁醇，冷却至5℃后滴加浓盐酸，调节pH值为1.0～1.5，加入A40926复合物(10.00g，5.77mmol)，在室温(25～30℃)下搅拌反应8小时，缓慢滴加三乙胺将pH调至5.5时出现沉淀，过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅰ6.18g，收率为60％；
2)在25～30℃下，将中间体Ⅰ(6.00g，3.34mmol)溶于90ml DMSO中，加入3,3-二甲氨基-1-丙胺(0.38g，4.00mmol)和DCC(0.83g，4.00mmol)，在20℃下搅拌反应8小时，加入60ml甲基叔丁基醚沉淀、过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅱ5.56g，收率为84％；
3)取中间体Ⅱ(5.00g，2.77mmol)溶于6ml乙腈和水的混合溶液中，在5℃条件下缓慢滴加1mol/L LiOH溶液至pH 10，继续在此温度条件下搅拌反应6小时；
4)然后缓慢滴加1N盐酸溶液调节pH＝6，反应溶液经硅胶色谱柱(甲醇/水＝25:75)纯化，纳滤浓缩，冷冻干燥得到达巴万星2.95g，收率为61％。
实施例6
1)在三口烧瓶中加入100ml正丁醇，冷却至5℃后滴加浓盐酸，调节pH值为3.0～4.0，加入A40926复合物(10.00g，5.77mmol)，在3～5℃下搅拌反应8小时，缓慢滴加三乙胺将pH调至5.5时出现沉淀，过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅰ7.72g，收率为75％；
2)在25～30℃下，将中间体Ⅰ(7.00g，4.50mmol)溶于120ml DMSO中，加入3,3-二甲氨基-1-丙胺(0.54g，5.41mmol)和DCC(1.12g，5.41mmol)，在20℃下搅拌反应8小时，加入60ml甲基叔丁基醚沉淀、过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅱ7.13g，收率为82％；
3)取中间体Ⅱ(7.00g，3.89mmol)溶于4ml乙腈和水的混合溶液中，在5℃条件下缓慢滴加1mol/L LiOH溶液至pH 10，继续在此温度条件下搅拌反应6小时；
4)然后缓慢滴加1N盐酸溶液调节pH＝6，反应溶液经硅胶色谱柱(甲醇/水＝25:75)纯化，纳滤浓缩，冷冻干燥得到达巴万星4.27g，收率为63％。
实施例7
1)在三口烧瓶中加入100ml正丁醇，冷却至5℃后滴加浓盐酸，调节pH值为1.0～1.5，加入A40926复合物(10.00g，5.77mmol)，在3～5℃下搅拌反应8小时，缓慢滴加三乙胺将pH调至5.5时出现沉淀，过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅰ9.60g，收率为92％；
2)在25～30℃下，将中间体Ⅰ(9.50g，5.28mmol)溶于150ml DMSO中，加入3,3-二甲氨基-1-丙胺(0.65g，6.36mmol)，在20℃下搅拌反应8小时，加入170ml甲基叔丁基醚沉淀、过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅱ6.28g，收率为60％；
3)取中间体Ⅱ(6.00g，6.90mmol)溶于8ml乙腈和水的混合溶液中，在5℃条件下缓慢滴加1mol/L LiOH溶液至pH 10，继续在此温度条件下搅拌反应6小时；
4)然后缓慢滴加1N盐酸溶液调节pH＝6，反应溶液经硅胶色谱柱(甲醇/水＝25:75)纯化，纳滤浓缩，冷冻干燥得到达巴万星3.78g，收率为65％。
实施例8
1)在三口烧瓶中加入100ml正丁醇，冷却至5℃后滴加浓盐酸，调节pH值为1.0～1.5，加入A40926复合物(10.00g，5.77mmol)，在3～5℃下搅拌反应8小时，缓慢滴加三乙胺将pH调至5.5时出现沉淀，过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅰ9.60g，收率为92％；
2)在25～30℃下，将中间体Ⅰ(9.50g，5.28mmol)溶于150ml DMSO中，加入3,3-二甲氨基-1-丙胺(0.65g，6.36mmol)和DCC(1.30g，6.35mmol)，在20℃下搅拌反应8小时，加入170ml甲基叔丁基醚沉淀、过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅱ8.80g，收率为84％；
3)取中间体Ⅱ(8.70g，4.83mmol)溶于10ml乙腈和水的混合溶液中，在5℃条件下缓慢滴加1mol/L LiOH溶液至pH 13，继续在此温度条件下搅拌反应6小时；
4)然后缓慢滴加1N盐酸溶液调节pH＝6，反应溶液经硅胶色谱柱(甲醇/水＝25:75)纯化，纳滤浓缩，冷冻干燥得到达巴万星2.28g，收率为27％。
实施例1与实施例4～8的对比实验，比较情况如表1所示：
表1、不同实施例的主要反应条件及结果比较
通过比较实验，证明酯化步骤与水解步骤的pH和反应温度、酰胺步骤缩合剂的使用为工艺路线的关键工艺参数，在酸性条件(1.0～4.0，优选1.0～1.5)下进行酯化，控制酯化温度为3～30℃(优选3～5℃)；使用缩合剂(优选DCC)进行酰胺缩合，控制水解条件的碱性使得反应过程中杂质较少、收率较高。
对比例1：
1)在三口烧瓶中加入100ml甲醇，冷却至5℃后滴加浓硫酸，调节pH值为1.0～1.5，加入A40926复合物(10.00g，5.77mmol)，在5～8℃下搅拌反应10小时，缓慢滴加三乙胺将pH调至5.5时出现沉淀，过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅰ8.2g，收率为81％；
2)在25～30℃下，将中间体Ⅰ(9.00g，4.82mmol)溶于150ml DMSO中，加入3,3-二甲氨基-1-丙胺(0.59g，5.72mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(3.06g，5.72mmol)，在20℃下搅拌反应8小时，加入170ml甲基叔丁基醚沉淀、过滤，35℃以下真空干燥得到中间体Ⅱ8.40g,收率为80％；
3)取中间体Ⅱ(8.00g，4.37mmol)溶于10ml乙腈和水的混合溶液中，在5℃条件下缓慢滴加1mol/L NaOH溶液至pH 10，继续在此温度条件下搅拌反应6小时；
4)然后缓慢滴加1N盐酸溶液调节pH＝6，反应溶液经硅胶色谱柱(甲醇/水＝25:75)纯化，纳滤浓缩，冷冻干燥得到达巴万星2.06g，收率为26％。
比较实施例2和对比例1可知，采用甲醇、乙醇等小分子醇进行酯化反应，一方面会造成酯化反应选择性不高，分子中多个羧基官能团参与反应，另外一方面，采用小分子醇进行酯化，会使得酯化前后、水解前后对应的反应物和产物极性差别不大，难以进行有效分离除杂。采用分子量较大的醇，可以意外提高反应的选择性，大幅减少副反应产物的产生。

Claims (10)

1.一种达巴万星的制备方法，合成路线如下：
式中，R1为C4～C30的烃基；
包括如下步骤：
1)将A40926复合物的羧基进行保护，得到中间体Ⅰ；
2)将中间体Ⅰ与3,3-二甲氨基-1-丙胺进行酰胺化反应得到中间体Ⅱ；
3)将中间体Ⅱ在碱性溶液中水解、酸化、纯化得到达巴万星。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：使用R1-OH与A40926复合物酯化反应对A40926复合物的羧基进行保护。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：酯化反应在酸性条件下进行。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：R1为C4～C30的链烷基。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：R1-OH羟基直接相连的C距支链C至少间隔3个C；优选的，R1-OH选自苯甲醇、苯乙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正己醇、月桂醇。
6.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：酯化反应的温度为-40℃～30℃，优选为0～30℃，0～10℃，3～5℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：酰胺化反应所选用缩合剂选自N，N'-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PYBOP)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：酰胺化反应所选用有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：碱性溶液的pH为9.0～11.0。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：水解温度不高于30℃，优选为0～10℃。
CN201811219413.3A 2018-10-19 2018-10-19 一种达巴万星的制备方法 Active CN109467592B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811219413.3A CN109467592B (zh) 2018-10-19 2018-10-19 一种达巴万星的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811219413.3A CN109467592B (zh) 2018-10-19 2018-10-19 一种达巴万星的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109467592A true CN109467592A (zh) 2019-03-15
CN109467592B CN109467592B (zh) 2020-07-03

Family

ID=65664233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811219413.3A Active CN109467592B (zh) 2018-10-19 2018-10-19 一种达巴万星的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109467592B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109946398A (zh) * 2019-03-28 2019-06-28 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种检测达巴万星及其杂质的方法
CN113444091A (zh) * 2020-03-26 2021-09-28 重庆乾泰生物医药有限公司 一种去除达巴万星中间体a-40926b0中组胺的方法
CN115215926A (zh) * 2022-08-12 2022-10-21 丽珠集团福州福兴医药有限公司 达巴万星母核及其纯化方法、达巴万星及其合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103060405A (zh) * 2011-10-21 2013-04-24 上海医药工业研究院 一种a40926的发酵工艺
CN105001309A (zh) * 2015-06-23 2015-10-28 苏州纳微科技有限公司 一种达巴万星的分离纯化方法
CN105646674A (zh) * 2014-11-12 2016-06-08 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种达巴万星化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103060405A (zh) * 2011-10-21 2013-04-24 上海医药工业研究院 一种a40926的发酵工艺
CN105646674A (zh) * 2014-11-12 2016-06-08 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种达巴万星化合物
CN105001309A (zh) * 2015-06-23 2015-10-28 苏州纳微科技有限公司 一种达巴万星的分离纯化方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EMILIO BOUZA ET AL.: "Dalbavancin in the treatment of different gram-positive infections:a real-life experience", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF ANTIMICROBIAL AGENTS》 *
常亮等: "新型糖肽类抗生素达巴万星", 《煤炭与化工》 *
沈晓放等: "半合成糖肽类抗生素达巴万星前体 A40926 的生物合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109946398A (zh) * 2019-03-28 2019-06-28 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种检测达巴万星及其杂质的方法
CN113444091A (zh) * 2020-03-26 2021-09-28 重庆乾泰生物医药有限公司 一种去除达巴万星中间体a-40926b0中组胺的方法
CN115215926A (zh) * 2022-08-12 2022-10-21 丽珠集团福州福兴医药有限公司 达巴万星母核及其纯化方法、达巴万星及其合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109467592B (zh) 2020-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5637683A (en) Nucleic acid analog with amide linkage and method of making that analog
CN109467592A (zh) 一种达巴万星的制备方法
CN106939029B (zh) 一种泰拉霉素的制备方法
WO2000017378A3 (en) Process for preparing lactic acid
CA1220149A (en) Rebeccamycin and process for its preparation
SA99191247B1 (ar) أميدات عطرية aromatic amides حديثة وطريقة لتحضيرها ولاستخدامها كعقاقير
US8993739B2 (en) Process for preparation of ketolide compounds
CA2483875C (en) 6,11 bicyclic erythromycin derivatives
CN106632335A (zh) 一种盐酸伐昔洛韦的制备方法
CA1337907C (en) Antifungal antibiotic bu-3608 complex
CN111961113A (zh) 甘草次酸与甘酪二肽复合物及其制备方法
WO2011104540A1 (en) One step process for the preparation of capecitabine
CN112940053B (zh) 一种抗hcv药物的制备方法
US7071314B2 (en) Arylation method for the functionalization of O-allyl erythromycin derivatives
CN114717280A (zh) 一种莫诺匹拉韦的合成方法
CN102070654A (zh) 一种头孢硫脒的制备方法
CN110590862A (zh) 阿糖胞苷4-n位氨基酸衍生物及其制备方法与应用
JP2728482B2 (ja) マクロライド系抗生物質の精製法
CN109053864B (zh) 一种制备奥利万星的方法
CN108948157A (zh) 一种制备特拉万星的方法
CN112608364B (zh) 一种果胶-阿霉素轭合物及其中间体的制备方法
EP2872527B1 (en) Novel lantipeptide
CN117164600A (zh) 一种ADC药物毒素伊沙替康衍生物Dxd的制备方法
WO2008019240A2 (en) 3, 6-bridged tylosin derivatives
CN1283651C (zh) 寡聚核苷酸与阿霉素共价偶联物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant