CN117164600A - 一种ADC药物毒素伊沙替康衍生物Dxd的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种ADC药物毒素伊沙替康衍生物Dxd的制备方法，其特征在于包括下列步骤：(1)化合物1经缩合反应转化为化合物3；(2)化合物3经过脱保护基团生成化合物4。本发明提供一种ADC药物毒素伊沙替康衍生物Dxd的制备方法，该方法操作简单、反应液纯度高，副反应少，分离纯化简单、收率高，适合进行克级或公斤级制备伊沙替康衍生物Dxd的放大。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种ADC药物毒素伊沙替康衍生物Dxd的制备方法。
背景技术
ADC药物毒素伊沙替康衍生物Dxd，是一种有效的DNA拓扑异构酶I抑制剂，具有IC50 0.31μM，用作靶向HER2的ADC(DS-8201a)的结合药物。虽然和伊立替康具有相同的细胞毒作用机制，但是它的抗癌活性却是伊立替康的活性代谢产物(SN-38)的9倍。T-DXd是由第一三共(Daiichi Sankyo)和阿斯利康(Astra Zeneca)合作开发推广的一种新型抗HER2靶向抗体偶联药物(ADC)，由人源化抗HER2 lgG1抗体、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶-I抑制剂伊沙替康衍生物Dxd组成。ADC药物主要应用于抗肿瘤领域，是近年来热门的研究方向之一。整个ADC药物市场有望超过500亿美元。多个ADC药物有成为广谱抗癌药的潜力，以热门靶点HER2为例，在乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌和尿路上皮癌等多个肿瘤类型中都显示出了优异的疗效，因此极具市场潜力。
伊沙替康衍生物Dxd结构如式4所示：
研究人员发现伊沙替康衍生物Dxd的溶解度极差，分离纯化困难，即便使用液相制备分离难度也很大，收率低，成本高。
以伊沙替康为原料，通过缩合或酰化等反应直接一步合成伊沙替康衍生物Dxd，不可避免会产生多取代等难于分离的副产物，且得到的伊沙替康衍生物Dxd也会进一步进行再取代生产较多副产物，副产物多分离纯化困难，不合适克级或者公斤级制备伊沙替康衍生物Dxd。
发明内容
本发明提供一种ADC药物毒素伊沙替康衍生物Dxd的制备方法，该方法操作简单、反应液纯度高，副反应少，分离纯化简单、收率高，适合进行克级或公斤级制备伊沙替康衍生物Dxd的放大。
本发明提供一种ADC药物毒素伊沙替康衍生物Dxd的制备方法，该方法反应条件温和，操作简单，减少了副反应的发生，纯化简单，收率高，有利于规模化生产。
为了实现本发明的目的，本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：
本发明提供一种ADC药物毒素伊沙替康衍生物Dxd的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)化合物1经缩合反应转化为化合物3；
(2)化合物3经过脱保护基团生成化合物4。
步骤(1)中，R为羟基保护基，优选为t-Bu，Cbz，Bn，PMB，TBS，TBDPS，进一步优选为t-Bu和Bn。
步骤(1)中，缩合反应缩合剂选自EDCI/HOBt,HATU,HBTU,TBTU,CDI,EEDQ,DCC,PivCl,PyBOP，优选为EDCI/HOBt。
步骤(1)中缩合剂与化合物1的摩尔比为1:1～2:1，化合物2与化合物1的摩尔比为1:1～1.5:1，DIPEA与化合物1的摩尔比为1.5:1～2.5:1。
步骤(2)中，在酸性条件下脱保护基团，优选为三氟乙酸和盐酸，进一步优选为三氟乙酸。
步骤(2)中，三氟乙酸与化合物4的摩尔比为20:1～100:1。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义：如：t-Bu表示叔丁基，Bn表示苄基。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
化合物3的制备
反应瓶中加入149mg的化合物2和15mLDMF，搅拌，然后加入245mg的EDCI和173mg的HOBt，室温搅拌，反应结束后将反应液低温搅拌，向其中加入500mg的化合物1和255mg的DIPEA，所得混合物于冰水浴中搅拌8-12小时，HPLC监控反应，反应结束，将反应液用乙酸乙酯/甲醇(10:1)100mL稀释，所得混合液用饱和食盐水30mLx4洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留液用乙酸乙酯打浆，得528mg化合物3，为黄色固体，直接投入下一步。
实施例2
化合物4的制备
反应瓶中加入528mg的化合物3和25mL二氯甲烷，再向其中滴加7.4mL的三氟乙酸，所得混合物于室温搅拌2-4小时，HPLC监控反应至反应结束，将反应液减压浓缩，所得残留物用甲醇打浆，得390mg化合物4，为白色固体，纯度98.2％。两步收率82％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的的权利要求书及其等效物界定。
Claims (6)
1.一种ADC药物毒素伊沙替康衍生物Dxd的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)化合物1经缩合反应转化为化合物3：
其中R为羟基保护基
(2)化合物3经过脱保护生成化合物4：
2.根据权利要求1所述一种ADC药物毒素伊沙替康衍生物Dxd的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，R为羟基保护基，优选为t-Bu，Cbz，Bn，PMB，TBS，TBDPS，进一步优选为t-Bu和Bn。
3.根据权利要求1所述一种ADC药物毒素伊沙替康衍生物Dxd的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，缩合反应缩合剂选自EDCI/HOBt,HATU,HBTU,TBTU,CDI,EEDQ,DCC,PivCl,PyBOP，优选为EDCI/HOBt。
4.根据权利要求1所述一种ADC药物毒素伊沙替康衍生物Dxd的制备方法，其特征在于：步骤(1)中缩合剂与化合物1的摩尔比为1:1～2:1，化合物2与化合物1的摩尔比为1:1～1.5:1，DIPEA与化合物1的摩尔比为1.5:1～2.5:1。
5.根据权利要求1所述一种ADC药物毒素伊沙替康衍生物Dxd的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，在酸性条件下脱保护基团，优选为三氟乙酸和盐酸，进一步优选为三氟乙酸。
6.根据权利要求1所述一种ADC药物毒素伊沙替康衍生物Dxd的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，三氟乙酸与化合物4的摩尔比为20:1～100:1。
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