CN103073446A

CN103073446A - 盐酸伊托必利的制备方法

Info

Publication number: CN103073446A
Application number: CN2011103291452A
Authority: CN
Inventors: 王逸英; 刘智慧; 向以东; 肖鸿
Original assignee: ZHUHAI FREE TRADE ZONE LIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhuzhou Bonded Zone Lizhu Synthetic Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: ZHUHAI FREE TRADE ZONE LIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhuzhou Bonded Zone Lizhu Synthetic Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-10-26
Filing date: 2011-10-26
Publication date: 2013-05-01
Anticipated expiration: 2031-10-26
Also published as: CN103073446B

Abstract

本发明提供了一种盐酸伊托必利的制备方法，所述方法包括使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯在二氯甲烷中进行酰胺化反应的步骤。此外，本发明的方法还包括采用氯化氢异丙醇溶液与伊托必利原型物反应成盐。盐酸伊托必利的制备方法用二氯甲烷代替甲苯，避免了甲苯带来的危害；并且由于没有在成盐过程中引入水，从而能够减少损耗、增加产物收率，并进一步去除了杂质，提高了最终产物的质量。

Description

盐酸伊托必利的制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体而言，本发明涉及一种盐酸伊托必利(Itopride Hydrochloride)的制备方法。

背景技术

盐酸伊托必利(Itopride Hydrochloride)为甲氧基苯甲酰胺类药物，是N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的盐酸盐，其结构式如下：

盐酸伊托必利的原料药由日本北陆制药株式会社开发，并在日本和欧洲获得了专利权。从药理上来看，盐酸伊托必利通过多巴胺D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠动力，因此目前主要用于功能性消化不良引起的各种症状，如上腹部不适、餐后饱胀、食欲缺乏、恶心、呕吐等。

盐酸伊托必利最初的合成工艺经两步醚化进行，主要包括：将醚化产物与盐酸羟胺进行肟化，得到肟的盐酸盐，萃取出肟后将肟在氨饱和的甲醇溶液中，以雷镍为催化剂高压氢气还原胺化，高真空蒸馏分离出胺化产物。再按常规方法将胺化产物与3，4-二甲氧基苯甲酰氯酰胺化，制备该原料药及其盐酸盐。此法设备要求苛刻，工艺流程较长。

在胺化产物与3，4-二甲氧基苯甲酰氯的酰胺化过程中，通常采用N，N- 二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰在有机溶剂如甲苯中反应，然后将获得的伊托必利原型物在盐酸或盐酸乙醇溶液中成盐。有些有机溶剂例如甲苯可带来一定的不良影响，例如有毒、成本高、对原料溶解性不良、残留要求严格、对车间操作人员伤害大、不利于环境保护等，并且在盐酸或盐酸乙醇溶液中成盐使得水被引入，因此增大成盐和之后纯化步骤的损耗，降低收率。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸伊托必利的新型制备方法，其采用具有成本低廉、毒性低等优点的溶剂代替甲苯。

本发明的技术方案如下：

本发明提供盐酸伊托必利的制备方法，所述方法包括使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯在二氯甲烷中进行酰胺化反应的步骤。

并且，所述方法还包括采用氯化氢异丙醇溶液与伊托必利原型物N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺反应成盐。

具体而言，本发明的制备方法包括以下步骤：

1)在二氯甲烷中，使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应，反应完成后，加入稀盐酸，搅拌，分液；

2)取经步骤1)分液后的上层水相，过滤，调节滤液pH至7.5～8，0.5～1小时后再调节pH至10～11，过滤得到N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；

3)将经步骤2)得到的N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺溶解于乙醇中，加入氯化氢异丙醇溶液，过滤得到盐酸伊托必利。

此外，本发明的制备方法还包括将经步骤3)得到的盐酸伊托必利进一步纯化的步骤。优选地，所述步骤为：

4)将经步骤3)得到的盐酸伊托必利溶于乙醇中，加入活性炭回流脱色，之后加入乙酸乙酯，冷却结晶，过滤，洗涤后干燥。

优选地，上述方法的步骤1)包括：

在25～30℃温度下，使分别溶于二氯甲烷的N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应2～4个小时，反应完成后，加入质量分数为1.8％的盐酸，搅拌0.5～1小时后分液；优选地，在N，N-二甲氨基乙氧基苯胺的二氯甲烷溶液中N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与二氯甲烷的质量体积比是1千克∶ 5.826升；在3，4-二甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液中，3，4-二甲氧基苯甲酰氯与二氯甲烷的质量体积比是1千克∶8.875升，N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯的质量比为1∶1.313。

优选地，上述方法的步骤2)包括：

取经步骤1)分液后的上层水相过滤，使用重量百分比为10～50％的氢氧化钠水溶液调节滤液pH至8，优选的使用重量百分比为20％的氢氧化钠水溶液调节滤液pH至8。缓慢搅析晶1小时后再调节pH至10～11，过滤得到伊托必利原型物N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺。

优选地，上述方法的步骤3)包括：

将经步骤2)得到的伊托必利原型物N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺加热溶解于乙醇中，加入体积百分比为10～30％、优选30％的氯化氢异丙醇溶液，使N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺成盐，过滤得到盐酸伊托必利粗品；优选地，加入的氯化氢的总摩尔量与N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺摩尔量的比为1.5～3∶1。

优选地，上述方法的步骤4包括：

将经步骤3)得到的盐酸伊托必利粗品加热溶解于乙醇中，加入粗品重量2％的活性炭回流脱色，55～78℃下热过滤后，保持该温度加入不低于55℃的乙酸乙酯，然后冷却至0～5℃结晶，过滤，然后用0～5℃的乙醇和乙酸乙酯的混合液洗涤，干燥后得到盐酸伊托必利；进一步优选地，所述乙醇和乙酸乙酯的混合液中乙醇和乙酸乙酯的体积比为1∶1。

本发明的技术方案详述如下：

本发明提供的盐酸伊托必利的制备方法是基于现有制备工艺的改进工艺。根据本发明的具体实施方案，本发明提供的盐酸伊托必利制备路线如下：

根据本发明的具体实施方案，可以采用以下方法制备：

1、将0.738千克N，N-二甲氨基乙氧基苄胺溶于4.3升二氯甲烷中，然后加入含有0.969千克3，4-二甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，控温反应3小时，加入3.5L 1.8％的稀盐酸搅拌30分钟后分液；

2、取上层水相过滤，使用20％氢氧化钠水溶液调节滤液pH至8左右，微混，停加碱液养晶1小时后逐步调节至pH＝10～11(共消耗20％氢氧化钠水溶液约1L)，过滤，水洗，干燥得到伊托必利原型物；

3、将伊托必利原型物加热溶解于5升的乙醇中，加入氯化氢异丙醇溶液成盐，过滤得到盐酸伊托必利粗品；

4、将盐酸伊托必利粗品加热溶解于3.65升乙醇中，加入0.024千克活性炭回流脱色1小时，热过滤后，趁热加入3.65升热的乙酸乙酯，冷却结晶，过滤，用冷的乙醇和乙酸乙酯混合液洗涤，干燥后得到盐酸伊托必利。

现有技术中提供的盐酸伊托必利制备工艺，通常使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯在甲苯中进行酰胺化反应，然后将获得的伊托必利原型物在盐酸中成盐。其中，甲苯的使用造成高残留有机溶剂甲苯，加大对于有机溶剂的回收难度，对环境造成严重的污染，使得操作员工的工作环境较差；并且在盐酸中成盐使得水被引入，因此增大成盐和之后纯化步骤的损耗，降低收率。与现有技术方法相比，本发明的制备方法具有以下几个优点：

第一、在本发明的方法中，使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯在二氯甲烷中进行酰胺化反应，即用二氯甲烷代替甲苯，避免了甲苯带来的危害；并且含氯原子的二氯甲烷对酰氯的溶解性优于甲苯，提高单位体积内原料的溶剂能力并具有一定的溶剂催化作用，且二氯甲烷稳定些优良，未见有相关文献使用二氯甲烷做溶剂；

第二、本发明的方法采用氯化氢异丙醇溶液与伊托必利原型物反应成盐，因此没有在成盐过程中引入水，从而能够减少损耗，并且可以比含水体系提高20％的收率；

第三、在盐酸伊托必利粗品的纯化过程中，本发明的方法还加入乙酸乙酯，由于此反应路线中生成的杂质溶于乙酸乙酯而盐酸伊托必利不溶于乙酸乙酯，从而进一步去除了杂质，提高了最终产物的质量和收率。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为对照品盐酸伊托必利的HPLC色谱图；

图2为实施例1所制备盐酸伊托必利的HPLC色谱图；

图3为对比实施例1所制备盐酸伊托必利的HPLC色谱图；

图4为对比实施例1所制备盐酸伊托必利的HPLC色谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。

实施例中对盐酸伊托必利的测定采用液相色谱方法进行，条件如下：

取样品盐酸伊托必利，加水制成每1ml中含5μg的溶液，作为对照品溶液；取实验所得盐酸伊托必利，用水稀释成每1ml中约含5μg的溶液，作为供试品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液20μl注入液相色谱仪进行测定。测定条件：色谱柱为Hypersil ODS2C18柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相：0.05mol·L^-1磷酸氢二钠溶液[含0.32％三乙胺，并用磷酸调节pH至5.0]-乙腈(78∶22)；流速：1.0ml·min^-1；检测波长：258nm。对照品溶液的HPLC图见图1。

实施例1：以二氯甲烷为溶剂

将0.738千克N，N-二甲氨基乙氧基苄胺溶于4.3升二氯甲烷中，然后加入含有0.969千克3，4-二甲氧基苯甲酰氯的8.6升二氯甲烷溶液，控温反应3小时，加入3.5升1.8％的稀盐酸搅拌30分钟后分液；

取上层水相过滤，使用20％氢氧化钠水溶液调节滤液pH至8左右，微混，停加碱液1小时后逐步调节至pH＝10～11(共消耗20％氢氧化钠水溶液约1L)，过滤，水洗，干燥得到伊托必利原型物；

将伊托必利原型物加热溶解于5升的乙醇中，加入0.62升30％的盐酸异丙醇溶液成盐，逐步析出晶体，过滤得到盐酸伊托必利粗品；

将盐酸伊托必利粗品1.2千克热溶解于3.65升乙醇中，加入0.024千克活性炭回流脱色1小时，在不低于55度的温度下热过滤后，趁热加入3.65升温度不低于55度的乙酸乙酯，冷却至温度0～5度结晶，过滤，用0～5度的乙醇和乙酸乙酯混合液洗涤，干燥后得到盐酸伊托必利约1千克。采用HPLC法分析本实施例所得的盐酸伊托必利，HPLC图见图2。

对比实施例1：以甲苯为溶剂

将36.9克N，N-二甲氨基乙氧基苄胺溶于215毫升甲苯中，然后加入含有48.5克3，4-二甲氧基苯甲酰氯的430毫升甲苯溶液，控温反应3小时，加入3.5升1.8％的稀盐酸搅拌30分钟后分液；

取下层水相过滤，使用20％氢氧化钠水溶液调节滤液pH至8左右，微混，停加碱液1小时后逐步调节至pH＝10～11(共消耗20％氢氧化钠水溶液约50ml)，过滤，水洗，干燥得到伊托必利原型物；

将伊托必利原型物加热溶解于250毫升的乙醇中，加入31毫升30％的盐酸异丙醇溶液成盐，逐步析出晶体，过滤得到盐酸伊托必利粗品；

将盐酸伊托必利粗品60克加热溶解于180毫升乙醇中，加入1.2克活性炭回流脱色1小时，在不低于55度的温度下热过滤后，趁热加入180毫升温度不低于55度的乙酸乙酯，冷却至温度0～5度结晶，过滤，用0～5度的乙醇和乙酸乙酯混合液洗涤，干燥后得到盐酸伊托必利不足100克。(约 92～95克)

该路线中，使用甲苯溶液溶解3，4-二甲氧基苯甲酰氯时该配比为接近饱和溶液的配比，溶解时间过长(约需搅拌2～3小时溶解，二氯甲烷体系大概3～5分钟溶清)，且甲苯溶液中有不溶于甲苯的3，4-二甲氧基苯甲酰氯在操作过程中吸收空气中水分的水解产物，需过滤除去。

采用HPLC法分析本实施例所得的盐酸伊托必利，HPLC图见图3。

和实施例1的二氯甲烷合成路线相比，从二者的HPLC图谱上可见实施例2的甲苯反应路线中产生的杂质峰个数(对应杂质个数)多于二氯甲烷合成路线，但少于下文对比实施例2的杂质峰个数，故甲苯体系反应产品质量介于二氯甲烷合成路线与对比实施例2的异丙醚合成路线之间，因使用甲苯体系合成产品成本高，且溶剂毒性大对生产环境造成不良影响，故未选用甲苯路线。

对比实施例2：以异丙醚为溶剂

将36.9克N，N-二甲氨基乙氧基苄胺溶于215毫升异丙醚中，然后加入含有48.5克3，4-二甲氧基苯甲酰氯的430毫升异丙醚溶液，控温反应6小时，加入3.5升1.8％的稀盐酸搅拌30分钟后分液；

取下层水相过滤，使用20％氢氧化钠水溶液调节滤液pH至8左右，微混，停加碱液1小时后逐步调节至pH＝10～11(共消耗20％氢氧化钠水溶液约40ML)，过滤，水洗，干燥得到伊托必利原型物；

将伊托必利原型物加热溶解于200毫升的乙醇中，加入31毫升30％的盐酸异丙醇溶液成盐，逐步析出晶体，过滤得到盐酸伊托必利粗品；

将盐酸伊托必利粗品60克加热溶解于180毫升乙醇中，加入1.2克活性炭回流脱色1小时，在不低于55度的温度下热过滤后，趁热加入180毫升温度不低于55度的乙酸乙酯，冷却至温度0～5度结晶，过滤，用0～5度的乙醇和乙酸乙酯混合液洗涤，干燥后得到盐酸伊托必利约60～70克。

该路线中，使用异丙醚溶液溶解3，4-二甲氧基苯甲酰氯时该配比的溶解度为二氯甲烷体系和甲苯体系之间，溶解时间过长于二氯甲烷短于甲苯(约需搅拌20～30分钟溶解)，但本反应的反应时间长产品收率偏低故不使用，且样品在5～8℃条件下保存一个月即严重变色，产品稳定性差，收率低。

实验初期使用浓盐酸在伊托必利的原型物乙醇溶液中结晶，因大量引入水，严重影响收率，所以以上反应都优选无水结晶过程并未使用浓盐酸。

使用乙醚进行该反应时，反应收率更低，切活性不高反应时间更长，实验初期选择溶剂时考虑到醇类的醇羟基对本反应的不良影响故放弃醇类试剂。

采用HPLC法分析本实施例所得的盐酸伊托必利，HPLC图见图4。

从实施例3的异丙醚体系图谱上可见该反应路线中产生的杂质峰个数(对应杂质个数)多于二氯甲烷合成路线和甲苯路线产生的杂质峰个数，故异丙醚体系反应产品质量远低于二氯甲烷合成路线和对比实施例1的甲苯合成路线的产品，且因使用异丙醚系合成产品低温放置30天后产品变色变质，因此放弃此体系。

实施例2

以HPLC法，对实施例1所制备的盐酸伊托必利进行分析。对照品和供试品S100903001的相同保留时间和峰面积见下表1。

表1

相对保留时间的计算方法：将产品主峰的出峰时间设为1，用某个峰的出峰时间去除以主峰的出峰时间即可得到该峰的相对保留时间，因多次测试的使用不同仪器误差以及色谱柱、流动相的变化，每次主峰和杂质峰出峰时间无法相同，因此提出相对保留时间以作为统一的对比。

根据表1中的相对保留时间的数据可以认为S100903001号样品的所有HPLC峰对应对照样品没有新增杂质生产且一一对应证明是相同化合物；且产品杂质峰个数小于对照样品杂质峰个数，说明本产品的杂质种类少于对照样品，纯度优于对照产品。

实施例3

对比分析使用乙酸乙酯所得盐酸伊托必利和未使用乙酸乙酯所得的盐酸伊托必利。结果见下表2。

表2

从表2可看出，本发明方法的产品主峰面积所占百分比大于对照样品的产品主峰所占面积百分比，说明所获得的产品纯度优于对照样品，并且说明使用乙酸乙酯结晶可以有效的去除某些杂质，提高产品质量。

Claims

1.一种盐酸伊托必利的制备方法，其特征在于，所述方法包括使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯在二氯甲烷中进行酰胺化反应的步骤。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括采用氯化氢异丙醇溶液与N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺反应成盐。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括下述步骤：

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将经步骤3)得到的盐酸伊托必利进一步纯化的步骤：

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)包括：

在25～30℃温度下，使分别溶于二氯甲烷的N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应2～4个小时，反应完成后，加入质量分数为1.8％的盐酸，搅拌0.5～1小时后分液；

优选地，在N，N-二甲氨基乙氧基苯胺的二氯甲烷溶液中N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与二氯甲烷的质量体积比是1千克∶5.826升；在3，4-二甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液中，3，4-二甲氧基苯甲酰氯与二氯甲烷的质量体积比是1千克∶8.875升，N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯的质量比为1∶1.313。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)包括：

取经步骤1)分液后的上层水相过滤，使用10～50重量％、优选20重量％的氢氧化钠水溶液调节滤液pH至8，缓慢搅析晶1小时后再调节pH至10～11，过滤得到N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)包括：

将经步骤2)得到的N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺加热溶解于乙醇中，加入10～30体积％、优选30体积％的氯化氢异丙醇溶液，从而使N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺成盐，过滤得到盐酸伊托必利粗品；

优选地，加入的氯化氢的总摩尔量与N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺摩尔量的比为1.5～3∶1。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)包括：

将经步骤3)得到的盐酸伊托必利粗品加热溶解于乙醇中，加入粗品重量2％的活性炭回流脱色，55～78℃下热过滤后，保持该温度加入不低于55℃的乙酸乙酯，然后冷却至0～5℃结晶，过滤，然后用0～5℃的乙醇和乙酸乙酯的混合液洗涤，干燥后得到盐酸伊托必利。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇和乙酸乙酯的混合液中乙醇和乙酸乙酯的体积比为1∶1。