CN111377822A - 一种维兰特罗的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种维兰特罗的制备方法，包括以下步骤1)氧化反应：化合物A与氧化剂反应，得到化合物B；所述氧化剂为二氧化硒；2)还原胺化反应：化合物B与化合物C发生缩合反应生成亚胺中间体，此亚胺中间体在还原剂的作用下，得到化合物D；3)还原反应：化合物D与手性催化剂、还原剂反应得到化合物E；4)开环反应：化合物E在酸性条件下，脱保护开环，得到维兰特罗。本发明的有益效果是起始原料易得，适合产业化生产，产品收率高且稳定。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其是涉及一种维兰特罗的制备方法。
背景技术
维兰特罗(vilanterol)是一种具有24小时活性高选择性的长效β2受体激动剂。已上市的药物为维兰特罗三苯基乙酸盐，由葛兰素史克公司开发，维兰特罗起效快，作用时间长。研究发现维兰特罗能够激活细胞内腺苷酸环化酶系统，抑制平滑肌收缩，解除平滑肌痉挛。体外实验显示，与福莫特罗比较，维兰特罗具备更强的组织亲和力和更高的β2受体选择性。维兰特罗被批准用于几种组合药物，例如商品名为Breo Ellipta的与糠酸氟替卡松的组合以及商品名为Anoro Ellipta的与芜地溴铵的组合。FDA于2013年批准使用 BreoEllipta用于COPD患者气流阻塞的长期维持治疗，还适用于18岁以上患有可逆性阻塞性气道疾病的患者哮喘的维持治疗。
文献中国医药工业杂志2017,48(3)，449-452总结了现有的维兰特罗的合成工艺，均以(R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮为关键中间体，此关键中间体具有制备较复杂，合成步骤较多，原子利用率较低等缺点。具体文献报道的维兰特罗合成路线主要有以下3条，其中路线1和路线2均用到关键中间体6。
路线一为原研化合物专利(WO2003024439/CN1585633A)的合成路线，合成路线如下：
该方法是以2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)乙酮(1)为起始原料，与亚氨基二碳酸叔丁酯(2)发生氨化反应，脱Boc保护基，以(R)-四氢-1-甲基-3,3-二苯基-1H， 3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]硼杂噁唑(R-CBS)为催化剂对羰基进行不对称还原，氢化钠作用下环内酯化制得关键中间体(R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮 (6)，再与化合物7发生亲核取代反应，四丁基氟化铵脱保护，与2,6-二苄基溴(10) 醚化制得11，最后用三甲基硅烷醇钾开环制得维兰特罗。
此路线特点是关键中间体(R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-1,3-噁唑烷-2- 酮(6)的制备生产成本高，此工艺合成步骤过长且用到大量氢化钠，氢化钠使用和储存条件苛刻，存在生产安全隐患，不利于工业化生产。
路线二为专利WO2014041565(LAURUS Labs公司)报道的合成路线，合成路线如下：
该方法是以2,6-二苄基溴(10)为起始原料，与乙二醇反应，再与1,6-二溴己烷醚化得到中间体13，13再与(R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(6) 发生亲核取代制得11，最后用三甲基硅烷醇钾开环得到维兰特罗。
此路线特点是该工艺中用叔丁醇钾代替氢化钠，降低了工业生产安全隐患，但关键化合物(R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(6)商业化生产成本较高。
路线三是专利CN201310730249报道的合成路线，路线如下：
此方法以(R)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-乙基-1-醇(14)作为重要中间前体，与带有醛基的侧链发生还原胺化反应，生成维兰特罗前体化合物，再经脱保护得到维兰特罗。该方法的缺点是手性β-羟基胺类化合物不易大规模合成，因为需要使用叠氮化合物前体或硝基化合物前体经钯/碳氢气还原得到伯胺，而叠氮化钠及硝基甲烷都是剧毒且易爆化合物，故此类方法不适合工业化生产，并且β-羟基胺类化合物较为活泼，不易分离纯化。同时制备带有醛基的侧链时，会使用到吡啶三氧化铬配合物，由于其毒性较大，反应后处理也较为困难，因此也不适合工业放大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的合成步骤较少、原料易得、效率较高的维兰特罗制备方法。
本发明的技术方案是：
一种维兰特罗的制备方法，包括以下步骤：
(1)氧化反应：化合物A与氧化剂反应，得到化合物B；所述氧化剂为二氧化硒；
(2)还原胺化反应：化合物B与化合物C发生缩合反应生成亚胺中间体，此亚胺中间体在还原剂的作用下，得到化合物D；
(3)还原反应：化合物D与手性催化剂、还原剂反应得到化合物E；
(4)开环反应：化合物E在酸性条件下，脱保护开环，得到维兰特罗。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(1)的反应温度为60～105度；优选为95～100度；
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(1)氧化反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇或1,4-二氧六环；优选1,4-二氧六环。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(1)有机溶剂与化合物A的体积/重量比为 6～15mL/g。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(1)氧化反应的二氧化硒与化合物A的摩尔比为1～2：1。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(1)还包括助溶剂，所述助熔剂选自无机试剂，优选水。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(2)所述还原剂选自氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠中的一种或多种。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(2)的还原剂优选氰基硼氢化钠。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(2)缩合反应的温度为10～30度，优选20～25度；还原反应的温度为-10～30度，优选0～5度。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(2)还原胺化反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或1,4-二氧六环。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(2)有机溶剂与化合物B的体积/重量比为3～6mL/g。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(2)还原剂与化合物B的摩尔比为1～2： 1。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(3)的所述手性催化剂选自1,1'-联-2- 萘酚(BINOL)、2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘(BINAP)或CBS系列催化剂；所述还原剂选自四氢呋喃硼烷、二甲硫醚硼烷、吡啶硼烷或1,4-二氧六环硼烷中的一种。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(3)还原反应温度5～30度，优选15～20 度。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(3)有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚或1,4- 二氧六环。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(3)有机溶剂与化合物D的体积/重量比为3～6mL/g。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(3)还原剂与化合物D的摩尔比为1～2： 1。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(3)手性催化剂与化合物D的摩尔比为0.15～0.2：1。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(4)所述酸选自无机酸或有机酸，有机酸选自醋酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸；无机酸选自盐酸、磷酸、硫酸。
所述一种维兰特罗中间体的制备方法，步骤(4)开环反应的温度为5～40度，优选15～20度。
所述一种维兰特罗的制备方法中化合物C的制备方法包括以下步骤：
①取代反应：化合物M与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，得到化合物N；
②肼解反应：化合物N与水合肼反应，得到化合物C；
上述取代反应中，反应温度30～60度，优选50～55度；
取代反应的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或甲苯；
有机溶剂与化合物M的体积/重量比为2～4mL/g；
邻苯二甲酰亚胺钾盐与化合物M的摩尔比为1～1.5：1。
上述肼解反应中，反应温度50～80度，优选65～70度；
肼解反应的有机溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇；
有机溶剂和化合物N的体积/重量比4～10mL/g；
水合肼与化合物N的摩尔比为5～8：1。
以上方法用于制备维兰特罗三苯基乙酸盐。
本发明以1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)乙基-1-酮作为起始原料，经过氧化，还原胺化，不对称加氢还原得到化合物D。根据已报道文献可继续合成至维兰特罗三苯基乙酸盐。本发明起始原料易得，适合产业化生产，产品收率高且稳定。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：化合物B的制备
实施例1-1
向250mL三口瓶中加入10g化合物A，80mL 1,4-二氧六环，10.8g二氧化硒和2mL水，搅拌，控制温度在95～100度反应。反应完全后，将反应体系冷却至室温，静置，过滤，收集滤液。真空脱除溶剂得9.4g化合物B，摩尔收率88.0％，HPLC纯度为93.7％。
实施例1-2
向250mL三口瓶中加入10g化合物A，100mL乙醇，8.5g二氧化硒和3mL水，搅拌，控制温度在75～80度反应。反应完全后，将反应体系冷却至室温，静置，过滤，收集滤液。真空脱除溶剂得9.6g化合物B，摩尔收率89.9％，HPLC纯度为92.9％。
实施例1-3
向250mL三口瓶中加入10g化合物A，120mL甲醇，5.6g二氧化硒和2mL水，搅拌，控制温度在60～65度反应。反应完全后，将反应体系冷却至室温，静置，过滤，收集滤液。真空脱除溶剂得9.5g化合物B，摩尔收率89.5％，HPLC纯度为91.8％。
实施例2：化合物C的制备
实施例2.1化合物N的制备
向100mL圆底瓶中加入20mLN,N-二甲基甲酰胺，10g化合物M和4.8g邻苯二甲酰亚胺钾盐，搅拌，温度控制在50～55度反应24小时。反应完全后，将反应体系稀释至 50mL水中，加入乙酸乙酯，萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，真空脱除溶剂得到9.7g化合物N，摩尔收率83％，HPLC纯度为90.6％。
实施例2.2化合物C的制备
向250mL圆底烧瓶中加入80mL乙醇，10g化合物N和6.8g水合肼，搅拌，温度控制在65～70度反应3小时。反应完全后，过滤，乙醚洗涤滤饼，收集滤液，真空脱除溶剂，干燥后得到5.3g化合物C，摩尔收率74.6％，HPLC纯度为95.5％。
实施例3：化合物D的制备
实施例3-1
在氮气保护下，向250mL三口瓶中加入40mL二氯甲烷，10g化合物B和14.5g 化合物C，20～30度搅拌反应5小时。反应完全后，慢慢分批加入3.0g氰基硼氢化钠，控制温度0～5度，搅拌，反应完全后，慢慢滴加水淬灭反应。将反应体系稀释至100mL 水中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯，萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，真空脱除溶剂得到21.9g化合物D，摩尔收率92.1％，HPLC纯度91.6％。
实施例3-2
在氮气保护下，向250mL三口瓶中加入60mL乙醇，10g化合物B和14.5g化合物C，20～30度搅拌反应。反应完全后，慢慢分批加入14.4g三乙酰氧基硼氢化钠，控制温度10～20度，搅拌，反应完全后，慢慢滴加水淬灭反应。将反应体系稀释至100mL水中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯，萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，真空脱除溶剂得到20.8g化合物D，摩尔收率87.5％，HPLC纯度为90.5％。
实施例3-3
在氮气保护下，向250mL三口瓶中加入50mL异丙醇，10g化合物B和14.5g化合物C，15～25度搅拌反应。反应完全后，慢慢分批加入4.5g氰基硼氢化钠，控制温度 5～15度，搅拌，反应完全后，慢慢滴加水淬灭反应。将反应体系稀释至100mL水中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯，萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，真空脱除溶剂得到21.2g化合物D，摩尔收率89.2％，HPLC纯度为90.5％。
实施例4：化合物E的制备
实施例4-1
在氮气保护下，向250mL三口瓶中加入10g化合物D，50mL四氢呋喃，1g(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，搅拌，缓慢加入20mL 1.0M四氢呋喃硼烷，升至15～20度反应。反应完全后，加甲醇淬灭反应，将反应体系稀释至100mL水中，加入乙酸乙酯，萃取3 次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，真空脱除溶剂得到8.5g化合物E，摩尔收率 85％，HPLC纯度为94.3％。
实施例4-2
在氮气保护下，向250mL三口瓶中加入10g化合物D，50mL 1,4-二氧六环，0.9g 1,1'-联-2-萘酚，搅拌，缓慢加入20mL 1.0M 1,4-二氧六环硼烷，缓慢加入，升至15～20 度反应。反应完全后，加甲醇淬灭反应，将反应体系稀释至100mL水中，加入乙酸乙酯，萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，真空脱除溶剂得到8.8g化合物E，摩尔收率88％，HPLC纯度为95.4％。
实施例4-3
在氮气保护下，向250mL三口瓶中加入10g化合物D，60mL四氢呋喃，0.8g (R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，搅拌，缓慢加入20mL 1.0M吡啶硼烷，缓慢加入，升至15～20度反应。反应完全后，加甲醇淬灭反应，将反应体系稀释至100mL水中，加入乙酸乙酯，萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，真空脱除溶剂得到8.9g化合物E，摩尔收率89％，HPLC纯度为95.4％。
实施例5：维兰特罗的合成
向250mL圆底烧瓶中加入80mL乙酸，10g化合物E和30mL水，搅拌，温度控制在15～20度。反应完全后，真空脱除溶剂，加入150mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，加入乙酸乙酯，萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，真空脱除溶剂，体系经快速柱层析得到9.0g维兰特罗，摩尔收率97.4％，HPLC纯度99.5％。
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (10)
1.一种维兰特罗的制备方法，其特征在于：包括以下步骤
(1)氧化反应：化合物A与氧化剂反应，得到化合物B；所述氧化剂为二氧化硒；
(2)还原胺化反应：化合物B与化合物C发生缩合反应生成亚胺中间体，此亚胺中间体在还原剂的作用下，得到化合物D；
(3)还原反应：化合物D与手性催化剂、还原剂反应得到化合物E；
(4)开环反应：化合物E在酸性条件下，脱保护开环，得到维兰特罗。
2.根据权利要求1所述的一种维兰特罗的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度选自60～105度。
3.根据权利要求1所述的一种维兰特罗的制备方法，其特征在于：步骤(1)氧化反应的化合物A与有机溶剂的重量/体积比(g/mL)为1：6～15。
4.根据权利要求1所述的一种维兰特罗的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述还原剂选自氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种维兰特罗的制备方法，其特征在于：步骤(2)的还原剂为氰基硼氢化钠。
6.根据权利要求1所述的一种维兰特罗的制备方法，其特征在于：步骤(2)缩合反应的反应温度为10～30度，还原反应的温度为-10～30度。
7.根据权利要求1所述的一种维兰特罗的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述手性催化剂选自1,1'-联-2-萘酚(BINOL)、2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘(BINAP)或CBS系列催化剂；所述还原剂选自四氢呋喃硼烷、二甲硫醚硼烷、吡啶硼烷或1,4-二氧六环硼烷中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种维兰特罗的制备方法，其特征在于：步骤(3)还原反应温度5～30度。
9.根据权利要求1所述的一种维兰特罗的制备方法，其特征在于：步骤(3)还原剂与化合物D的摩尔比为1～2：1；步骤(3)手性催化剂与化合物D的摩尔比为0.15～0.2：1。
10.根据权利要求1所述的一种维兰特罗的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述酸选自无机酸或有机酸，有机酸选自醋酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸；无机酸选自盐酸、磷酸、硫酸。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114736196A (zh) * | 2022-05-13 | 2022-07-12 | 安徽德信佳生物医药有限公司 | 一种维兰特罗主链与侧链偶联后处理提纯工艺 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104744270A (zh) * | 2013-12-26 | 2015-07-01 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 长效β2受体激动剂维兰特罗的合成新方法 |
| US20150239862A1 (en) * | 2012-09-13 | 2015-08-27 | Perrigo Api Ltd. | Process for the preparation of vilanterol and intermediates thereof |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150239862A1 (en) * | 2012-09-13 | 2015-08-27 | Perrigo Api Ltd. | Process for the preparation of vilanterol and intermediates thereof |
| CN104744270A (zh) * | 2013-12-26 | 2015-07-01 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 长效β2受体激动剂维兰特罗的合成新方法 |
| IN201641015653A (zh) * | 2016-05-05 | 2017-11-10 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 陈 雨 等: "维兰特罗三苯乙酸盐合成路线图解", 《中国医药工业杂志》, pages 449 - 452 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114736196A (zh) * | 2022-05-13 | 2022-07-12 | 安徽德信佳生物医药有限公司 | 一种维兰特罗主链与侧链偶联后处理提纯工艺 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| CB02 | Change of applicant information | ||
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Address after: 300457 Tianjin Binhai New Area Development Zone West District Xinye nine Street North, Xinhuan West Road East. Applicant after: Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd. Address before: 300457 Tianjin Binhai New Area Development Zone West District Xinye nine Street North, Xinhuan West Road East. Applicant before: TIANJIN PHARMACEUTICALS Group Corp. |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |