CN113004155A - α,ω-二氨基九乙二醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种α,ω‑二氨基九乙二醇的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，使三甘醇胺与三苯基氯甲烷发生取代反应，得到N‑三苯甲基‑三甘醇胺；步骤S2，使所述N‑三苯甲基‑三甘醇胺与三甘醇双对甲苯磺酸酯发生醚化反应，得到N,N’‑双三苯甲基‑九乙二醇二胺；步骤S3，使所述N,N’‑双三苯甲基‑九乙二醇二胺与氢气发生氢化反应，得到所述α,ω‑二氨基九乙二醇。根据本发明实施例的α,ω‑二氨基九乙二醇的制备方法，无需使用叠氮化钠这样的剧毒原料，所使用的所有原料其毒性都相对较低，且整个合成路线中不涉及极端的工艺条件，并且最终产物提纯也相对简单，总收率高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及α,ω-二氨基九乙二醇的制备方法。
背景技术
高纯度的单分散短链聚乙二醇通常作为一种链接臂广泛用于生物大分子及小分子药物的结构修饰。由于它们具有亲水性，并且没有免疫原性，可以显著改善其水溶性和稳定性，并且不会引发免疫反应，从而改善或者调节药物的药理性质。它们常常作为一类药物合成切块应用于药物的研究和发现中。由于单分散短链聚乙二醇由于具有确定的化学结构，可以精确地、定量地和药物分子结合，可以制备出高纯度的化合物，有利于药物的质量控制，从而更好地评价药物的疗效。
α,ω-二氨基九乙二醇是单分散短链聚乙二醇的一种。关于α,ω-二氨基九乙二醇的合成，已知的合成路线如下：以三甘醇为原料，首先与氯化苄反应保护羟基，再与三甘醇双对甲苯磺酸酯反应得到九醇双苄醚中间体，然后氢化脱除苄基得到九甘醇，此后将九甘醇与对甲苯磺酰氯反应，再与叠氮化钠反应，最后氢化得到目标产物。
在此通常方法中，叠氮化钠是剧毒品，并且具有爆炸性，使用和购买都很不方便。另外，该合成路线较长，反应较为繁琐，导致该合成路线生产成本很高，不利于工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种α,ω-二氨基九乙二醇的制备方法，该制备方法，无需使用剧毒原料，原料入手方便，总收率高，成产成本可控，对环境影响小，适于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明实施例的α,ω-二氨基九乙二醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，使三甘醇胺与三苯基氯甲烷发生取代反应，得到N-三苯甲基-三甘醇胺；
步骤S2，使所述N-三苯甲基-三甘醇胺与三甘醇双对甲苯磺酸酯发生醚化反应，得到N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺；
步骤S3，使所述N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺与氢气发生氢化反应，得到所述α,ω-二氨基九乙二醇。
根据本发明实施例的上述制备方法，无需使用叠氮化钠这样的剧毒原料，所使用的所有原料其毒性都相对较低，且整个合成路线中不涉及极端的工艺条件，并且最终产物提纯也相对简单，总收率高，适于工业化生产。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S1中，所述取代反应在缚酸剂存在下在第一溶剂中进行。缚酸剂的使用可以促进取代反应的进行，提高该取代反应的收率。
进一步地，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、或其混合物，所述第一溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合物。
作为缚酸剂，只需弱碱性即可，另外，从避免参与反应生成副产物、方便去除的角度出发，优选地，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、或其混合物，其中尤其优选三乙胺。另外，从溶解性、成本、可操作性等综合考虑，优选所述第一溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合物。
更进一步地，所述三甘醇胺：三苯基氯甲烷：缚酸剂的摩尔比为1.0:(1.0-1.2):(1.0-1.5)，所述取代反应的反应温度为0-25℃，反应时间为2-8小时。通过使用略高于化学当量的三苯基氯甲烷、缚酸剂，有利于提高收率。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S2中，所述醚化反应在还原剂作用下在第二溶剂中进行。也就是说，在获得N-三苯甲基-三甘醇胺之后，使其与三甘醇双对甲苯磺酸酯发生醚化反应，得到N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺。
进一步地，所述还原剂为钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、或其混合物，所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、四氢呋喃或其混合物。
更进一步地，所述N-三苯甲基-三甘醇胺：三甘醇双对甲苯磺酸酯：还原剂的摩尔比为1.0:(0.5-0.6)：(1.2-1.6)，所述醚化反应的反应温度为0-25℃，反应时间为10-20小时。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S3中，所述氢化反应在催化剂作用下在第三溶剂中进行。
进一步地，所述催化剂为10％钯碳，所述第三溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或其混合物，所述N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺：10％钯碳的重量比为1.0:(0.05～0.10)，所述氢化反应的反应温度为5-25℃；反应时间为2-10小时，氢气压力为1-10大气压。
进一步地，在各步骤反应结束后，分别进行提纯处理。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另作定义，本发明中使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。
下面，首先描述根据本发明实施例的α,ω-二氨基九乙二醇的制备方法。
根据本发明实施例的α,ω-二氨基九乙二醇的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，使三甘醇胺与三苯基氯甲烷发生取代反应，得到N-三苯甲基-三甘醇胺。
也就是说，首先，用三苯甲基取代三甘醇胺中的胺基上的一个氢，得到N-三苯甲基-三甘醇胺。
具体地，其化学反应式如下述式(1)所示：
根据本发明的一些实施例，所述步骤S1中，所述取代反应在缚酸剂存在下在第一溶剂中进行。缚酸剂的使用可以促进取代反应的进行，提高该取代反应的收率。
进一步地，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、或其混合物，所述第一溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合物。
作为缚酸剂，只需弱碱性即可，另外，从避免参与反应生成副产物、方便去除的角度出发，优选地，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、或其混合物，其中尤其优选三乙胺。另外，从溶解性、成本、可操作性等综合考虑，优选所述第一溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合物，尤其优选二氯甲烷。
更进一步地，所述三甘醇胺：三苯基氯甲烷：缚酸剂的摩尔比为1.0:(1.0-1.2):(1.0-1.5)，所述取代反应的反应温度为0-25℃，反应时间为2-8小时。通过使用略高于化学当量的三苯基氯甲烷、缚酸剂，有利于提高收率。
步骤S2，使所述N-三苯甲基-三甘醇胺与三甘醇双对甲苯磺酸酯发生醚化反应，得到N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺。
也就是说，在获得N-三苯甲基-三甘醇胺之后，使其与三甘醇双对甲苯磺酸酯发生醚化反应，得到N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺。
具体地，其化学反应式如下述式(2)所示：
进一步地，所述步骤S2中，所述醚化反应在还原剂作用下在第二溶剂中进行。也就是说，优选在还原剂作用下脱除N-三苯甲基-三甘醇胺羟基上的氢，从而使得三甘醇双对甲苯磺酸酯的两端分别与脱除了羟基上氢的N-三苯甲基-三甘醇胺相结合，形成N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺。
进一步地，所述还原剂例如可以为钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、或其混合物，所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、四氢呋喃或其混合物。其中，第二溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。
氢化钠一般为60％(油中保存)，需要除油的话可以用正己烷洗涤，然后倾倒出正己烷(一定要避免倒干)。氢化钠是强还原剂。
更进一步地，所述N-三苯甲基-三甘醇胺：三甘醇双对甲苯磺酸酯：还原剂的摩尔比为1.0:(0.5-0.6)：(1.2-1.6)，所述醚化反应的反应温度为0-25℃，反应时间为10-20小时。通过使用略高于化学当量的还原剂以及三甘醇双对甲苯磺酸酯，有利于提高收率，促进醚化反应的进行。
步骤S3，使所述N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺与氢气发生氢化反应，得到所述α,ω-二氨基九乙二醇。
也就是说，在获得N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺之后，还需要使其进行氢化反应，脱除两端的芳香基团，得到目标产物α,ω-二氨基九乙二醇。
具体地，化学反应式如下述式(3)所示：
根据本发明的一些实施例，所述步骤S3中，所述氢化反应在催化剂作用下在第三溶剂中进行。
进一步地，所述催化剂为10％钯碳，所述第三溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或其混合物，所述N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺：10％钯碳的重量比为1.0:(0.05～0.10)，所述氢化反应的反应温度为5-25℃；反应时间为2-10小时，氢气压力为1-10大气压。
钯碳是一种黑色粉末状颗粒的化学物质，钯碳是一种催化剂，是把金属钯粉负载到活性碳上制成的，主要作用是对不饱和烃或CO的催化氢化。钯碳具有加氢还原性高、选择性好、性能稳定、使用时投料比小、可反复套用、易于回收等特点。且考虑到钯碳溶于醇类例如甲醇、乙醇等溶剂中，第三溶剂优选为甲醇、乙醇等。通过使用催化剂，可以很好地促进氢化反应的进行，顺利脱除两端的芳香基团，得到目标产物。
进一步地，在各步骤反应结束后，分别进行提纯处理。
例如，在步骤S1结束后，包括：通过碳酸钠水溶液洗；无水硫酸钠干燥；蒸干第一溶剂，已进行提纯处理。
在步骤S2结束后，包括：使用二氯甲烷萃取；水洗；无水硫酸钠干燥；蒸干第二溶剂；最后通过柱层析色谱进行纯化。
在步骤S3结束后，包括：抽滤；蒸干溶剂。
也就是说，除了步骤S2得到的中间产物在纯化处理时需要过柱层析之外，步骤S1、S3结束后的提纯都简单易操作。此外，在步骤S1、S2结束后进行纯化处理，可以避免产生不必要的副产物，有利于提高最终产物的纯度以及收率。
综合上述，根据本发明实施例的上述制备方法，使用三甘醇胺代替现有技术中的三甘醇作为出发原料，无需使用叠氮化钠这样的剧毒原料，所使用的所有原料其毒性都相对较低，且整个合成路线中不涉及极端的工艺条件，并且最终产物提纯也相对简单，总收率高，适于工业化生产。
下面，通过具体实施例进一步详细说明根据本发明的制备方法。
实施例1
(a)N-三苯甲基-三甘醇胺的合成
在150mL圆底烧瓶中，将15.0g化合物Ⅰ溶于100mL二氯甲烷中，保持冰水浴，加入29.5g三苯基氯甲烷和12.2g三乙胺；5℃反应8小时后，加入饱和碳酸钠水溶液150mL淬灭反应；有机相水洗，干燥，蒸干得化合物Ⅱ38.3g，收率为97％。
(b)N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺的合成
在150mL圆底烧瓶中，将20g化合物Ⅱ加入70mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入2.44g60％钠氢，0℃反应1小时后加入11.7g三甘醇双对甲苯磺酸酯，20℃反应10小时。加入150mL二氯甲烷，再用清水洗三次，无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品进行柱层析色谱纯化，得化合物Ⅲ21.1g，收率92％。
(c)α,ω-二氨基九乙二醇的合成
在150ml圆底烧瓶中，将15g化合物Ⅲ溶于100mL甲醇和20mL水的混合液中，加入10％钯碳1.5g，通入氢气，保持10个大气压，25℃催化氢化，反应5小时。TLC监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液蒸干，得化合物Ⅳ6.63g，收率96％。
实施例2
(a)N-三苯甲基-三甘醇胺的合成
在150mL圆底烧瓶中，将15.0g化合物Ⅰ溶于100mL二氯甲烷中，保持冰水浴，加入29.5g三苯基氯甲烷和10.3g吡啶；25℃反应8小时后，加入饱和碳酸钠水溶液150mL淬灭反应；有机相水洗，干燥，蒸干得化合物Ⅱ37.5g，收率为95％。
(b)N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺的合成
在150mL圆底烧瓶中，将20g化合物Ⅱ加入70mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入6.36g叔丁醇钠，0℃反应1小时后加入11.7g三甘醇双对甲苯磺酸酯，20℃反应15小时。加入150mL二氯甲烷，再用清水洗三次，无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品进行柱层析色谱纯化，得化合物Ⅲ20.6g，收率90％。
(c)α,ω-二氨基九乙二醇的合成
在150ml圆底烧瓶中，将15g化合物Ⅲ溶于100mL乙醇和40mL水的混合液中，加入10％钯碳1.5g，通入氢气，保持5个大气压，25℃催化氢化，反应10小时。TLC监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液蒸干，得化合物Ⅳ6.84g，收率99％。
实施例3
(a)N-三苯甲基-三甘醇胺的合成
在150mL圆底烧瓶中，将15.0g化合物Ⅰ溶于100mL二氯甲烷中，保持冰水浴，加入29.5g三苯基氯甲烷和10.3g二异丙基乙胺；5℃反应4小时后，加入饱和碳酸钠水溶液150mL淬灭反应；有机相水洗，干燥，蒸干得化合物Ⅱ39.1g，收率为99％。
(b)N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺的合成
在150mL圆底烧瓶中，将20g化合物Ⅱ加入70mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入6.86g叔丁醇钾，0℃反应1小时后加入11.7g三甘醇双对甲苯磺酸酯，20℃反应15小时。加入150mL二氯甲烷，再用清水洗三次，无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品进行柱层析色谱纯化，得化合物Ⅲ21.7g，收率95％。
(c)α,ω-二氨基九乙二醇的合成
在150ml圆底烧瓶中，将15g化合物Ⅲ溶于50mL四氢呋喃和40mL水的混合液中，加入10％钯碳1.5g，通入氢气，保持2个大气压，25℃催化氢化，反应2小时。TLC监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液蒸干，得化合物Ⅳ6.35g，收率92％。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种α,ω-二氨基九乙二醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，使三甘醇胺与三苯基氯甲烷发生取代反应，得到N-三苯甲基-三甘醇胺；
步骤S2，使所述N-三苯甲基-三甘醇胺与三甘醇双对甲苯磺酸酯发生醚化反应，得到N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺；
步骤S3，使所述N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺与氢气发生氢化反应，得到所述α,ω-二氨基九乙二醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述取代反应在缚酸剂存在下在第一溶剂中进行。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、或其混合物，所述第一溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合物。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述三甘醇胺：三苯基氯甲烷：缚酸剂的摩尔比为1.0:(1.0-1.2):(1.0-1.5)，所述取代反应的反应温度为0-25℃，反应时间为2-8小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述醚化反应在还原剂作用下在第二溶剂中进行。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、或其混合物，所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、四氢呋喃或其混合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述N-三苯甲基-三甘醇胺：三甘醇双对甲苯磺酸酯：还原剂的摩尔比为1.0:(0.5-0.6)：(1.2-1.6)，所述醚化反应的反应温度为0-25℃，反应时间为10-20小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述氢化反应在催化剂作用下在第三溶剂中进行。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为10％钯碳，所述第三溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或其混合物，所述N,N’-双三苯甲基-九乙二醇二胺：10％钯碳的重量比为1.0:(0.05-0.10)，所述氢化反应的反应温度为5-25℃，反应时间为2-10小时，氢气压力为1-10大气压。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在各步骤反应结束后，分别进行提纯处理。
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