CN112979695B - 1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的制备方法 - Google Patents

1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种1,2‑二脂肪酰‑sn‑甘油‑3‑磷脂酰丝氨酸的制备方法，包括如下步骤：使(S)‑甘油缩丙酮、双(二异丙基氨基)(三氯乙氧基)膦、N‑Troc‑丝氨酸苄酯反应并氧化，得到1,2‑O‑异亚丙基‑甘油‑3‑磷酰‑N‑Troc‑丝氨酸苄酯；使所述1,2‑O‑异亚丙基‑甘油‑3‑磷酰‑N‑Troc‑丝氨酸苄酯发生水解反应，得到2,3‑二羟基丙基‑1‑磷酰‑N‑Troc‑丝氨酸苄酯；使所述2,3‑二羟基丙基‑1‑磷酰‑N‑Troc‑丝氨酸苄酯与脂肪酸发生缩合反应，得到1,2‑二脂肪酰‑sn‑甘油‑3‑磷酰‑N‑Troc‑丝氨酸苄酯；使所述1,2‑二脂肪酰‑sn‑甘油‑3‑磷酰‑N‑Troc‑丝氨酸苄酯发生氢化反应，得到1,2‑二脂肪酰‑sn‑甘油‑3‑磷酰‑N‑Troc‑丝氨酸；使所述1,2‑二脂肪酰‑sn‑甘油‑3‑磷酰‑N‑Troc‑丝氨酸发生脱保护反应，得到所述1,2‑二脂肪酰‑sn‑甘油‑3‑磷脂酰丝氨酸。

Description

1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的制备方法。
背景技术
磷脂是一类含磷的脂类化合物的总称，是构成细胞膜的主要成分，具有重要的生理功能。分子生物学和药理学的研究发现，磷脂参与了生物体内许多重要的生命活动，如细胞信号传导，神经细胞信息的传递，脂蛋白代谢等。磷脂酰丝氨酸(PS)存在于所有的动物、高等植物以及微生物的生物膜中，是细胞膜磷脂的重要组分之一,它占哺乳类动物脑中全部磷脂的10％～20％，对许多细胞代谢过程有重要的调节作用，尤其是对大脑的记忆力和情绪的稳定起到重要的调节作用。
在脂质体技术领域，磷脂酰丝氨酸是一种重要的阴离子脂质体材料。2009年上市的米伐木肽脂质体注射剂
Figure GDA0003491604330000012
就使用了1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸(DOPS)作为组成脂质体的重要材料。
关于1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的合成，主要的合成路线有如下两条：
路线一：以磷脂酰胆碱为原料，在磷脂酶D催化下脱出胆碱得到目标产物，其合成路线如下述式(1)所示。
Figure GDA0003491604330000011
由于原料磷脂酰胆碱和催化剂磷脂酶D的价格都很昂贵，尤其是催化剂磷脂酶D本身就没有被工业化规模地生产和销售，因而该路线没有工业化生产的潜力。
路线二：以(S)-甘油缩丙酮(Ⅰ)为原料，首先保护羟基，再水解丙酮叉得到二醇中间体，然后与脂肪酸缩合，再脱除伯醇上的保护基得到关键中间体二酰甘油，然后再与各种磷试剂和保护的丝氨酸衍生物反应，经脱保护反应得到目标产物。其合成路线如下述式(2)所示。
Figure GDA0003491604330000021
然而，此方法合成路线较长，反应较为繁琐，经济性不佳，生产成本较高。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的制备方法，该方法具有操作简便，总收率较高，路线短等特点，更利于工业化的生产。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明实施例的1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，使(S)-甘油缩丙酮、双(二异丙基氨基)(三氯乙氧基)膦、N-Troc-丝氨酸苄酯反应并氧化，得到1,2-O-异亚丙基-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯；
步骤S2，使所述1,2-O-异亚丙基-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯发生水解反应，得到2,3-二羟基丙基-1-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯；
步骤S3，使所述2,3-二羟基丙基-1-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯与脂肪酸发生缩合反应，得到1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯；
步骤S4，使所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯发生氢化反应，得到1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸；
步骤S5，使所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸发生脱保护反应，得到所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S1包括：在第一溶剂和耦合剂的作用下，使所述(S)-甘油缩丙酮先与所述双(二异丙基氨基)(三氯乙氧基)膦发生取代反应，此后与所述N-Troc-丝氨酸苄酯发生取代反应，最后在氧化剂作用下发生氧化反应，得到所述1,2-O-异亚丙基-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯。
进一步地，所述耦合剂为四氮唑，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧化叔丁醇、双氧水、或其混合物。
更进一步地，所述(S)-甘油缩丙酮：双(二异丙基氨基)(三氯乙氧基)膦：N-Troc-丝氨酸苄酯：耦合剂：氧化剂的摩尔比为1.0:(1.0～1.1):(1.0～1.1):(2.0～2.2):(1.5～2.0)，反应温度为0-20℃；反应时间为3-8小时。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S2中，所述水解反应在pH值1-2条件下在第二溶剂中进行。具体而言，例如可以通过盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、或其混合物来调节pH值。
进一步地，所述第二溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、或其混合物。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S3中，所述缩合反应在缩合剂与催化剂作用下在第三溶剂中进行，所述2,3-二羟基丙基-1-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯：脂肪酸：缩合剂：催化剂的摩尔比为1.0:(2.0～2.3)：(2.0～2.3)：(0.05～0.2)，反应温度为5-25℃，反应时间为2-10小时。
进一步地，所述缩合剂为DCC、DIC、EDC中的任一种，所述催化剂为DMAP，所述脂肪酸为月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸中的任一种，所述第三溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲苯、1,2-二氯乙烷中任一种。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S4中，使所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯在第四溶剂中在10％钯碳作用下与氢气发生所述氢化反应，其中，所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯：10％钯碳的重量比为1.0:(0.05～0.10)，氢气压力为1-10个大气压。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S5中，使所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸与锌粉在乙酸作用下，发生所述脱保护反应，其中，所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸：锌粉的摩尔比为1.0:10.0～15.0，反应温度为5-25℃；反应时间为4-10小时。
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
根据本发明实施例的制备方法，相对于现有技术的路线二而言，虽然同样以(S)-甘油缩丙酮为起始原料，但是本发明的制备方法首先使(S)-甘油缩丙酮与双(二异丙基氨基)(三氯乙氧基)膦、N-Troc-丝氨酸苄酯发生取代反应，并氧化得到1,2-O-异亚丙基-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯。也就是说，本发明直接引入磷脂头基，避免路线二先保护伯醇，后面再脱出伯醇的保护基团制备二酰甘油的过程，从而有效提高了原子经济性，缩短了合成路线。更加易于工业化的生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另作定义，本发明中使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。
下面，首先描述根据本发明的1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的制备方法。
根据本发明实施例的1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，使(S)-甘油缩丙酮、双(二异丙基氨基)(三氯乙氧基)膦、N-Troc-丝氨酸苄酯反应并氧化，得到1,2-O-异亚丙基-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯。
所述双(二异丙基氨基)(三氯乙氧基)膦与N-Troc-丝氨酸苄酯其结构如下所示：
Figure GDA0003491604330000041
其中，双(二异丙基氨基)(三氯乙氧基)膦与N-Troc-丝氨酸苄酯例如可以参考文献的方法(Chemistry Letters,1986,p.1401–1404；Synthesis,1983,p.671-673)制备得到。
具体反应式如下述式(3)所示：
Figure GDA0003491604330000051
更具体而言，所述步骤S1可以包括：在第一溶剂和耦合剂的作用下，使所述(S)-甘油缩丙酮先与所述双(二异丙基氨基)(三氯乙氧基)膦发生取代反应，此后与所述N-Troc-丝氨酸苄酯发生取代反应，最后在氧化剂作用下发生氧化反应，得到所述1,2-O-异亚丙基-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯。实际上，上述反应可以在一个反应容器中分阶段进行，具体生产而言，可以在同一个车间由操作工人按照不同的时间节点在反应容器中依次投放不同的试剂来完成。
具体反应路线如下述式(3-1)所示。
Figure GDA0003491604330000052
其中，可以将耦合剂例如四氮唑一次加入，也可以分批加入。所谓分批加入，即首先使(S)-甘油缩丙酮与所述双(二异丙基氨基)(三氯乙氧基)膦在耦合剂作用下发生取代反应，在反应结束后，进一步加入N-Troc-丝氨酸苄酯、耦合剂，进一步发生取代反应，在反应结束后，加入氧化剂以发生氧化反应，得到所述1,2-O-异亚丙基-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯。
第一溶剂例如可以为二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲苯、1,2-二氯乙烷。优选地，第一溶剂为二氯甲烷。
此外，在步骤S1反应结束后，还可以包括：亚硫酸钠水溶液洗；无水硫酸钠干燥；蒸干溶剂；柱层析色谱纯化。如此，有利于提高后续的收率，提高产物的纯度。
其中，作为耦合剂例如可以选用四氮唑，所述氧化剂可以为间氯过氧苯甲酸、过氧化叔丁醇、双氧水、或其混合物。取代反应需要在耦合剂的作用下进行，优选地，所述耦合剂为四氮唑。
其中，所述(S)-甘油缩丙酮：双(二异丙基氨基)(三氯乙氧基)膦：N-Troc-丝氨酸苄酯：耦合剂：氧化剂的摩尔比为1.0:(1.0～1.1):(1.0～1.1):(2.0～2.2):(1.5～2.0)。反应温度为0-20℃；反应时间为3-8小时。
步骤S2，使所述1,2-O-异亚丙基-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯发生水解反应，得到2,3-二羟基丙基-1-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯。
也就是说，在获得所述1,2-O-异亚丙基-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯之后，使其发生水解反应，以在丙酮叉水解引入二羟基，得到2,3-二羟基丙基-1-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯。
具体地，反应式如下述式(4)所示：
Figure GDA0003491604330000061
进一步地，所述步骤S2中，所述水解反应在pH值1-2条件下在第二溶剂中进行。具体而言，例如可以通过盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、或其混合物来调节pH值。其中，从溶解性等角度出发，所述第二溶剂例如可以为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、或其混合物。优选地，所述第二溶剂为甲醇和水的混合液。
步骤S3，使所述2,3-二羟基丙基-1-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯与脂肪酸发生缩合反应，得到1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯。
也就是说，在得到2,3-二羟基丙基-1-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯后，进一步还需要使其与脂肪酸发生缩合反应，得到1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯。
具体地，反应式如下述式(5)所示：
Figure GDA0003491604330000071
优选地，为了促进缩合反应的进行，所述步骤S3中，所述缩合反应在缩合剂与催化剂作用下在第三溶剂中进行，所述2,3-二羟基丙基-1-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯：脂肪酸：缩合剂：催化剂的摩尔比为1.0:(2.0～2.3)：(2.0～2.3)：(0.05～0.2)，反应温度为5-25℃，反应时间为2-10小时。
其中，所述缩合剂例如可以为DCC、DIC、EDC中的任一种，所述催化剂例如可以为DMAP。
作为所述脂肪酸，例如可以为月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸中的任一种，对应地，作为该步骤的中间产物，可以得到1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯。
另外，所述第三溶剂可以为二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲苯、1,2-二氯乙烷中任一种。
此外，在反应完成后，还可以进行纯化。具体而言，可以包括：抽滤；盐酸洗涤有机相；无水硫酸钠干燥；蒸干溶剂；柱层析色谱纯化。
步骤S4，使所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯发生氢化反应，得到1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸。
也就是说，在得到所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯之后，还需要使其进行氢化，也就是使得端部的苄基结合质子也即发生氢化，以得到1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸。
具体而言，反应式如下述式(6)所示：
Figure GDA0003491604330000072
可选地，所述步骤S4中，使所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯在第四溶剂中在10％钯碳作用下与氢气发生所述氢化反应，其中，所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯：10％钯碳的重量比为1.0:0.05～0.10，氢气压力为1-10个大气压。
其中，使用10％钯碳作为催化剂，能够促进氢化反应的进行。
此外，在反应结束后，还可以进行纯化，具体包括：抽滤；蒸干第四溶剂。
步骤S5，使所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸发生脱保护反应，得到所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸。
也就是说，在得到1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸之后，还需要进行脱保护，得到目标产物即1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸。
具体地，反应式如下述式(7)所示：
Figure GDA0003491604330000081
进一步地，所述步骤S5中，使所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸与锌粉在乙酸作用下，发生所述脱保护反应。
其中，所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸：锌粉的摩尔比为1.0:10.0～15.0，反应温度为5-25℃；反应时间为4-10小时。
此外，在反应结束后，可以进行纯化处理。具体而言，TLC监测反应完全后，加入二氯甲烷并抽滤除去不溶物，蒸干溶剂，此后加入甲醇重结晶，抽滤，烘干，得到目标产物。
下面，通过具体实施例进一步详细说明本发明。
实施例1
(a)1,2-O-异亚丙基-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯的合成
在150mL圆底烧瓶中，将10.0g化合物Ⅰ溶于80mL二氯甲烷中，保持冰水浴，加入28.8g双(二异丙基氨基)(三氯乙氧基)膦和5.30g四氮唑；5℃反应2小时后，加入9.76gN-Troc-丝氨酸苄酯和5.30g四氮唑，20℃反应2小时。再加入30.6克85％的间氯过氧苯甲酸，5℃反应1小时后反应完成。
此后加入饱和亚硫酸钠水溶液50mL淬灭反应；有机相水洗，干燥，蒸干；粗品经柱层析纯化，得化合物Ⅱ42.2g，收率为80％。
(b)2,3-二羟基丙基-1-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯的合成
在150mL圆底烧瓶中，将40g化合物Ⅱ加入40mL水和80mL甲醇的混合液中，加入2g浓盐酸，20℃反应5小时。
反应结束后，加入300mL二氯甲烷萃取，有机相再用清水洗三次，无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品进行柱层析色谱纯化，得化合物Ⅲ30.9g，收率82％。
(c)1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯的合成
在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物Ⅲ溶于100mL二氯甲烷中，加入月桂酸6.10g，加入DMAP 0.18g。降温到5℃，分批加入DCC 6.90g，继续反应2小时。
反应式如下述式(8)所示：
Figure GDA0003491604330000091
TLC监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液用1M盐酸洗涤，干燥后蒸干溶剂，粗品进行柱层析色谱纯化，得化合物Ⅳa 14.0g，收率90％。
(d)1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸的合成
在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物IVa溶于100mL四氢呋喃中，加10％钯碳1.0g，20℃常压氢化反应5小时。
反应式如下述式(9)所示：
Figure GDA0003491604330000092
TLC监测反应完全，抽滤除去钯碳，蒸干溶剂，得化合物Va 8.75g，收率96％。
(e)1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的合成
在100ml圆底烧瓶中，将10g化合物Va溶于40mL乙酸中，加入锌粉6.97g，25℃反应4小时。
反应式如下述式(10)所示：
Figure GDA0003491604330000101
TLC监测反应完全，加入二氯甲烷90mL抽滤除去不溶物，蒸干溶剂，加入甲醇重结晶，抽滤，烘干，得化合物VIa 5.76g，收率86％。
实施例2
以与实施例1同样的方法制备2,3-二羟基丙基-1-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯。在此省略其纤细说明。
与实施例1不同的是，作为脂肪酸，本实施例采用肉豆蔻酸。后续反应具体如下所示。
(c)1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯的合成
在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物Ⅲ溶于120mL二氯甲烷中，加入肉豆蔻酸7.64g，加入DMAP 0.18g。降温到5℃，分批加入DCC 6.90g，继续反应2小时。
反应式如下述式(11)所示：
Figure GDA0003491604330000102
TLC监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液用1M盐酸洗涤，干燥后蒸干溶剂，粗品进行柱层析色谱纯化，得化合物Ⅳb 14.9g，收率91％。
(d)1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸的合成
在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物IVb溶于100mL四氢呋喃中，加10％钯碳1.0g，20℃常压氢化反应5小时。
反应式如下述式(12)所示：
Figure GDA0003491604330000103
TLC监测反应完全，抽滤除去钯碳，蒸干溶剂，得化合物Vb 8.82g，收率95％。
(e)1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的合成
在100ml圆底烧瓶中，将10g化合物Vb溶于40mL乙酸中，加入锌粉7.24g，25℃反应5小时。
反应式如下述式(13)所示：
Figure GDA0003491604330000111
TLC监测反应完全，加入二氯甲烷90mL抽滤除去不溶物，蒸干溶剂，加入甲醇重结晶，抽滤，烘干，得化合物VIb 6.06g，收率88％。
实施例3
以与实施例1同样的方法制备2,3-二羟基丙基-1-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯。在此省略其纤细说明。
与实施例1不同的是，作为脂肪酸，本实施例采用棕榈酸。后续反应具体如下所示。
(c)1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯的合成
在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物Ⅲ溶于130mL二氯甲烷中，加入棕榈酸9.09g，加入DMAP 0.18g。降温到5℃，分批加入DCC 6.90g，继续反应2小时。
反应式如下述式(14)所示：
Figure GDA0003491604330000112
TLC监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液用1M盐酸洗涤，干燥后蒸干溶剂，粗品进行柱层析色谱纯化，得化合物Ⅳc 15.9g，收率92％。
(d)1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸的合成
在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物IVc溶于100mL四氢呋喃中，加10％钯碳1.0g，20℃常压氢化反应5小时。
反应式如下述式(15)所示：
Figure GDA0003491604330000121
TLC监测反应完全，抽滤除去钯碳，蒸干溶剂，得化合物Vc 8.74g，收率95％。
(e)1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的合成
在100ml圆底烧瓶中，将10g化合物Vc溶于50mL乙酸中，加入锌粉7.47g，25℃反应7小时。
反应式如下述式(16)所示：
Figure GDA0003491604330000122
TLC监测反应完全，加入二氯甲烷110mL抽滤除去不溶物，蒸干溶剂，加入甲醇重结晶，抽滤，烘干，得化合物VIc 6.00g，收率85％。
实施例4
以与实施例1同样的方法制备2,3-二羟基丙基-1-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯。在此省略其纤细说明。
与实施例1不同的是，作为脂肪酸，本实施例采用硬脂酸。后续反应具体如下所示。
(c)1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸苄酯的合成
在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物Ⅲ溶于150mL二氯甲烷中，加入硬脂酸8.58g，加入DMAP 0.18g。降温到5℃，分批加入DCC 6.90g，继续反应2小时。
反应式如下述式(17)所示：
Figure GDA0003491604330000123
TLC监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液用1M盐酸洗涤，干燥后蒸干溶剂，粗品进行柱层析色谱纯化，得化合物Ⅳd 16.1g，收率89％。
(d)1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-丝氨酸的合成
在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物IVd溶于100mL四氢呋喃中，加10％钯碳1.0g，20℃常压氢化反应5小时。
反应式如下述式(18)所示：
Figure GDA0003491604330000131
TLC监测反应完全，抽滤除去钯碳，蒸干溶剂，得化合物Vd 8.50g，收率92％。
(e)1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的合成
在100ml圆底烧瓶中，将10g化合物Vd溶于50mL乙酸中，加入锌粉6.51g，25℃反应10小时。
反应式如下述式(19)所示：
Figure GDA0003491604330000132
TLC监测反应完全，加入二氯甲烷110mL抽滤除去不溶物，蒸干溶剂，加入甲醇重结晶，抽滤，烘干，得化合物VId 5.76g，收率80％。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，使(S)-甘油缩丙酮、双(二异丙基氨基)(三氯乙氧基)膦、N-Troc-丝氨酸苄酯反应并氧化，得到中间体1，所述中间体1的化学结构式如下式所示：
Figure FDA0003491604320000011
步骤S2，使所述中间体1发生水解反应，得到中间体2，所述中间体2的化学结构式如下式所示：
Figure FDA0003491604320000012
步骤S3，使所述中间体2与脂肪酸发生缩合反应，得到中间体3，所述中间体3的化学结构式如下式所示：
Figure FDA0003491604320000013
其中，R表示所述脂肪酸的烷基；
步骤S4，使所述中间体3发生氢化反应，得到中间体4，所述中间体4的化学结构式如下式所示：
Figure FDA0003491604320000014
步骤S5，使所述中间体4发生脱保护反应，得到所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸，所述1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的化学结构式如下式所示：
Figure FDA0003491604320000021
其中，所述步骤3中，所述缩合反应在缩合剂与催化剂作用下在第三溶剂中进行，所述中间体2：脂肪酸：缩合剂：催化剂的摩尔比为1.0:(2.0～2.3)：(2.0～2.3)：(0.05～0.2)，反应温度为5-25℃，反应时间为2-10小时，
所述缩合剂为DCC、DIC、EDC中的任一种，所述催化剂为DMAP，所述脂肪酸为月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸中的任一种，所述第三溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲苯、1,2-二氯乙烷中任一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：
在第一溶剂和耦合剂的作用下，使所述(S)-甘油缩丙酮先与所述双(二异丙基氨基)(三氯乙氧基)膦发生取代反应，此后与所述N-Troc-丝氨酸苄酯发生取代反应，最后在氧化剂作用下发生氧化反应，得到所述中间体1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述耦合剂为四氮唑，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧化叔丁醇、双氧水、或其混合物。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述(S)-甘油缩丙酮：双(二异丙基氨基)(三氯乙氧基)膦：N-Troc-丝氨酸苄酯：耦合剂：氧化剂的摩尔比为1.0:(1.0～1.1):(1.0～1.1):(2.0～2.2):(1.5～2.0)，反应温度为0-20℃；反应时间为3-8小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述水解反应在pH值1-2条件下第二溶剂中进行。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、或其混合物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中，使所述中间体3在第四溶剂中在10％钯碳作用下与氢气发生所述氢化反应，其中，所述中间体3：10％钯碳的重量比为1.0:(0.05～0.10)，氢气压力为1-10个大气压。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中，使所述中间体4与锌粉在乙酸作用下，发生所述脱保护反应，其中，所述中间体4：锌粉的摩尔比为1.0:10.0～15.0，反应温度为5-25℃；反应时间为4-10小时。
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