CN114591361B - (r)-甘油磷脂酰乙醇胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种(R)‑甘油磷脂酰乙醇胺的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，使O‑磷酸乙醇胺与碳酸氢钠、氯甲酸苄酯发生取代反应，得到N‑Cbz‑乙醇胺磷酸酯二钠盐；步骤S2，使N‑Cbz‑乙醇胺磷酸酯二钠盐与(R)‑3‑氯‑1,2‑丙二醇发生取代反应，得到(R)‑N‑Cbz‑甘油磷脂酰乙醇胺；步骤S3，使(R)‑N‑Cbz‑甘油磷脂酰乙醇胺与氢气发生氢解反应，得到(R)‑甘油磷脂酰乙醇胺。根据本发明实施例的(R)‑甘油磷脂酰乙醇胺的制备方法，以O‑磷酸乙醇胺为出发原料，经过二次取代反应以及最终的氢解反应，即可得到目标化合物(R)‑甘油磷脂酰乙醇胺，合成路线简短，总收率较高，原料成本低，操作简单，路线的可行性更强，易于工业化的生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种(R)-甘油磷脂酰乙醇胺的制备方法。
背景技术
磷脂是一类含磷的脂类化合物的总称，是构成细胞膜的主要成分，具有重要的生理功能。分子生物学和药理学的研究发现磷脂参与了生物体内许多重要的生命活动，如细胞信号传导，神经细胞信息的传递，脂蛋白代谢等。经过多年的发展，磷脂在食品，化妆品，保健品以及药物制剂，尤其是脂质体技术等领域均有很广泛的应用。
(R)-甘油磷脂酰乙醇胺是合成磷脂酰乙醇胺类膦脂的重要中间体，可在甘油醇接不同的脂肪酸来得到所需的磷脂酰乙醇胺。近年来，磷脂酰乙醇胺作为药物传递系统的载体受到广泛关注，如今非病毒载体介导的基因治疗已进入各期临床的研究，一些磷脂酰乙醇胺可用来合成阳性脂质体，是其中最有前景的载体之一。
关于(R)-甘油磷脂酰乙醇胺的合成已有相关文献报，主要的合成路线有两条。
路线一：以甘油缩丙酮为原料，在有机碱作用下，与二氯磷酸苯酯和 N-Cbz-乙醇胺反应得到中间体，然后再经过氢化、水解脱出三个保护基后得到产物(其反应路线如下述式(1)所示)。
由于该反应氢化的时候需要用到价格十分昂贵的铂，导致该路线没有工业化生产的潜力。
路线二：以合成磷脂酰乙醇胺为原料，首先用三苯基氯甲烷保护胺基，再水解脂肪酸得到(R)-N-三苯基甲基-甘油磷脂酰乙醇胺，最后水解三苯基甲基得到目标产物(其反应路线如下述式(2)所示)。在此通常方法中，起始原料合成磷脂酰乙醇胺是由全合成生产的，价格昂贵，因而该路线成本很高，同时原子经济性不佳，不适合工业化生产。
因此，亟需研发出一种步骤简短、操作简便、收率高、成本低的制备(R) -甘油磷脂酰乙醇胺的方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种步骤简短、操作简便、收率高、成本低的制备(R)-甘油磷脂酰乙醇胺的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明实施例的(R)-甘油磷脂酰乙醇胺的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，使O-磷酸乙醇胺与碳酸氢钠、氯甲酸苄酯发生取代反应，得到 N-Cbz-乙醇胺磷酸酯二钠盐；
步骤S2，使N-Cbz-乙醇胺磷酸酯二钠盐与(R)-3-氯-1,2-丙二醇发生取代反应，得到(R)-N-Cbz-甘油磷脂酰乙醇胺；
步骤S3，使(R)-N-Cbz-甘油磷脂酰乙醇胺与氢气发生氢解反应，得到 (R)-甘油磷脂酰乙醇胺。
进一步地，所述步骤S1中，O-磷酸乙醇胺：氯甲酸苄酯：碳酸氢钠的摩尔比为1.0:(1.0-1.3)：(3.0-3.5)，反应温度为0-20℃，反应时间为3-8h。
进一步地，所述步骤S1的取代反应在第一反应溶剂中进行，所述第一反应溶剂为选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、及其混合液中的任一种，且在取代反应完成后，还包括：利用有机溶剂进行萃取，分出有机层并保留水层，其中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的任一种。
进一步地，所述步骤S2中，N-Cbz-乙醇胺磷酸酯二钠盐：(R)-3-氯-1,2- 丙二醇的摩尔量之比为1.0:(1.0～1.3)，反应温度为60-90℃，反应时间为6-8h。
进一步地，所述步骤S2的取代反应在第二反应溶剂中进行，所述第二反应溶剂为选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、及其混合液中的任一种，且在取代反应完成后，还包括：加入盐酸调节pH值到2-3，并利用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。
进一步地，所述步骤S3中，所述氢解反应在催化剂钯碳的作用下进行， (R)-N-Cbz-甘油磷脂酰乙醇胺：钯碳的质量比为1.0:(0.05-0.1)。
进一步地，所述步骤S3中，反应温度为15-45℃；反应时间为2-10h。
进一步地，所述步骤S3的氢解反应在第三溶剂中进行，所述第三溶剂为选自四氢呋喃、甲醇、乙醇的任一种，且在氢解反应完成后，还包括：抽滤；蒸干溶剂；丙酮打浆；烘干。
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
根据本发明实施例的(R)-甘油磷脂酰乙醇胺的制备方法，以O-磷酸乙醇胺为出发原料，经过二次取代反应以及最终的氢解反应，即可得到目标化合物(R)-甘油磷脂酰乙醇胺，合成路线简短，总收率较高，原料成本低，操作简单，路线的可行性更强，易于工业化的生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明实施例的(R)-甘油磷脂酰乙醇胺的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，使O-磷酸乙醇胺与碳酸氢钠、氯甲酸苄酯发生取代反应，得到 N-Cbz-乙醇胺磷酸酯二钠盐。
也就是说，首先以O-磷酸乙醇胺(简称化合物I)为出发原料，使其与碳酸氢钠、氯甲酸苄酯发生取代反应，得到N-Cbz-乙醇胺磷酸酯二钠盐(简称化合物II)。
其化学反应式如下述式(3)所示：
其中，O-磷酸乙醇胺：氯甲酸苄酯：碳酸氢钠的摩尔比为1.0:(1.0-1.3)： (3.0-3.5)，反应温度为0-20℃，反应时间为3-8h。也就是说，使用略过量的氯甲酸苄酯，其有利于促进取代反应的进行。另外，采用接近2倍当量的碳酸氢钠，过量的碳酸氢钠有利于进一步提高收率，且维持化合物I的稳定性。
进一步地，所述步骤S1的取代反应在第一反应溶剂中进行，所述第一反应溶剂为选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、及其混合液中的任一种。
此外，在在取代反应完成后，还可以包括：利用有机溶剂进行萃取，分出有机层并保留水层，其中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的任一种。也就是说，可以进行简单的有机溶剂萃取之后，无需进一步提纯，即可直接用于后续反应。有利于降低三废、降低操作流程和成本。通过提纯处理，去除残留的反应物等，可以减少后续工艺中不必要的副产物产生。
步骤S2，使N-Cbz-乙醇胺磷酸酯二钠盐与(R)-3-氯-1,2-丙二醇发生取代反应，得到(R)-N-Cbz-甘油磷脂酰乙醇胺。
也就是说，在得到上述化合物II之后，使其与(R)-3-氯-1,2-丙二醇进一步发生取代反应，得到(R)-N-Cbz-甘油磷脂酰乙醇胺(简称化合物III)。
其化学反应式如下述式(4)所示：
所述步骤S2中，N-Cbz-乙醇胺磷酸酯二钠盐：(R)-3-氯-1,2-丙二醇的摩尔量之比为1.0:(1.0～1.3)，反应温度为60-90℃，反应时间为6-8h。该反应，操作性简单，易于控制，且无需特别的设备。
进一步地，所述步骤S2的取代反应在第二反应溶剂中进行，所述第二反应溶剂为选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、及其混合液中的任一种。
在该取代反应完成后，还可以包括：加入盐酸调节pH值到2-3，并利用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。通过提纯处理，可以减少不必要的副产物，且有利于提高最终收率。该提纯操作简单。
步骤S3，使(R)-N-Cbz-甘油磷脂酰乙醇胺与氢气发生氢解反应，得到 (R)-甘油磷脂酰乙醇胺。
也就是说，在获得上述化合物III后，进一步使其与氢气发生氢解，得到最终目标产物(R)-甘油磷脂酰乙醇胺(简称化合物IV)。
其化学反应式如下述式(5)所示：
进一步地，所述步骤S3中，所述氢解反应在催化剂钯碳的作用下进行， (R)-N-Cbz-甘油磷脂酰乙醇胺：钯碳的质量比为1.0:(0.05-0.1)。
本申请中，只需要使用简单的催化剂钯碳即可，无需使用高价的催化剂铂，适于工业化生产。
进一步地，所述步骤S3中，反应温度为15-45℃；反应时间为2-10h。
进一步地，所述步骤S3的氢解反应在第三溶剂中进行，所述第三溶剂为选自四氢呋喃、甲醇、乙醇的任一种，且在氢解反应完成后，还包括：抽滤；蒸干溶剂；丙酮打浆；烘干。
由此，根据本发明实施例的(R)-甘油磷脂酰乙醇胺的制备方法，以O- 磷酸乙醇胺为出发原料，经过二次取代反应以及最终的氢解反应，即可得到目标化合物(R)-甘油磷脂酰乙醇胺，合成路线简短，总收率较高，原料成本低，操作简单，路线的可行性更强，易于工业化的生产。
下面，结合具体实施例，进一步详细说明本发明的制备方法。
实施例1
1.1化合物Ⅱ即N-Cbz-乙醇胺磷酸酯二钠盐的合成
在1000mL圆底烧瓶中，将100g化合物Ⅰ溶于600mL水中，再加入四氢呋喃100mL，降入冰水浴，加入215g碳酸氢钠搅拌半小时后，分批加入氯甲酸苄酯150g；5-10℃反应6h后，加入乙酸乙酯100mL萃取反应液，分出有机层弃去。保留水层，得到N-Cbz-乙醇胺磷酸酯二钠盐即化合物Ⅱ的溶液，无需处理直接投入下一步反应。
1.2化合物Ⅲ即(R)-N-Cbz-甘油磷脂酰乙醇胺的合成
在1000mL圆底烧瓶中，往上述实施例1.1所得的化合物Ⅱ的溶液中，加入88.5g(R)-3-氯-1,2-丙二醇，升温到90℃反应6h。反应结束后，加入浓盐酸调节pH到2-3，再加入乙酸乙酯萃取(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，蒸干，得化合物Ⅲ198g，两步总收率71％。
1.3化合物Ⅳ即(R)-甘油磷脂酰乙醇胺的合成
在1000ml圆底烧瓶中，将198g化合物Ⅲ溶于400mL甲醇中，加入10％钯碳19.8g，20℃反应8h。反应完全后，抽滤除去钯碳，蒸干溶剂，加入丙酮打浆2次，抽滤，烘干，得化合物Ⅳ112g，收率92％。
实施例2
2.1化合物Ⅱ即N-Cbz-乙醇胺磷酸酯二钠盐的合成
在1000mL圆底烧瓶中，将100g化合物Ⅰ溶于600mL水中，再加入乙醇100mL，降入冰水浴，加入235g碳酸氢钠搅拌半小时后，分批加入氯甲酸苄酯177g；15-20℃反应5h后，加入乙酸乙酯100mL萃取反应液，分出有机层弃去。保留水层，得到N-Cbz-乙醇胺磷酸酯二钠盐即化合物Ⅱ的溶液直接投入下一步反应。
2.2化合物Ⅲ即(R)-N-Cbz-甘油磷脂酰乙醇胺的合成
在1000mL圆底烧瓶中，往上述所得的化合物Ⅱ的溶液中，加入114g (R)-3-氯-1,2-丙二醇，升温到60℃反应8h。反应结束后，加入浓盐酸调节pH 到2-3，再加入乙酸乙酯萃取(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，蒸干，得化合物Ⅲ207g，两步总收率74％。
2.3化合物Ⅳ即(R)-甘油磷脂酰乙醇胺的合成
在1000ml圆底烧瓶中，将上述得到的207g化合物Ⅲ溶于500mL乙醇中，加入10％钯碳10g，45℃反应10h。反应完全后，抽滤除去钯碳，蒸干溶剂，加入丙酮打浆2次，抽滤，烘干，得化合物Ⅳ115g，收率90％。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利涵盖范围之内。
Claims (4)
1.一种(R)-甘油磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，使O-磷酸乙醇胺与碳酸氢钠、氯甲酸苄酯发生取代反应，得到N-Cbz-乙醇胺磷酸酯二钠盐，所述O-磷酸乙醇胺：氯甲酸苄酯：碳酸氢钠的摩尔比为1.0:(1.0-1.3)：(3.0-3.5)，反应温度为0-20℃，反应时间为3-8h；
步骤S2，使N-Cbz-乙醇胺磷酸酯二钠盐与(R)-3-氯-1,2-丙二醇发生取代反应，得到(R)-N-Cbz-甘油磷脂酰乙醇胺，N-Cbz-乙醇胺磷酸酯二钠盐：(R)-3-氯-1,2-丙二醇的摩尔量之比为1.0:(1.0～1.3)，反应温度为60-90℃，反应时间为6-8h；
步骤S3，使(R)-N-Cbz-甘油磷脂酰乙醇胺与氢气发生氢解反应，得到(R)-甘油磷脂酰乙醇胺，所述氢解反应在催化剂钯碳的作用下进行，(R)-N-Cbz-甘油磷脂酰乙醇胺：钯碳的质量比为1.0:(0.05-0.1)，反应温度为15-45℃；反应时间为2-10h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的取代反应在第一反应溶剂中进行，所述第一反应溶剂为选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、及其混合液中的任一种，且在取代反应完成后，还包括：利用有机溶剂进行萃取，分出有机层并保留水层，其中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的任一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2的取代反应在第二反应溶剂中进行，所述第二反应溶剂为选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、及其混合液中的任一种，且在取代反应完成后，还包括：加入盐酸调节pH值到2-3，并利用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3的氢解反应在第三溶剂中进行，所述第三溶剂为选自四氢呋喃、甲醇、乙醇的任一种，且在氢解反应完成后，还包括：抽滤；蒸干溶剂；丙酮打浆；烘干。
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| A novel chemical synthesis of 1-O-hexadecyl-rac-[2-3H]glycero-3-phosphorylethanolamine and a simple assay for plasmanyl desaturase;Arun K. Das 等;Journal of Lipid Research;第37卷(第12期);2706-2714 * |
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