CN110437275A - 一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法 - Google Patents

一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，包括以下步骤：（1）、氯化磷酰胆碱钙盐与草酸反应生成氯化磷酸胆碱和草酸钙沉淀；（2）、将步骤（1）制备的氯化磷酸胆碱与碱在溶剂中反应制备得到氯化磷酸胆碱的盐；（3）、氯化磷酸胆碱的盐与氯代丙二醇反应生成甘磷酸胆碱。本发明提供的促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，所使用的原料价格低、成本低廉、容易得到，且本发明合成路线短、产率高、得到的产品化学纯度高，所有反应均不需特殊生产设备，所得中间体和最终产物都不需柱色谱和结晶纯化，降低了生产成本，便于工业放大生产，为市场提供高纯度产品，从而获得更高的经济效益。

Description

一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法。
背景技术
甘磷酸胆碱（GPC）是人体内正常存在的水溶性小分子物质，是重要的神经传递介质乙酰胆碱(Acetylcholine)的生物合成前体。在体内，GPC最重要的功能在于穿过血脑屏障为中枢神经系统中重要的神经传递介质—乙酰胆碱的合成提供必要的胆碱源。对脑功能的促进起着重要的作用。
关于甘磷酸胆碱（GPC）的合成，已经有不少简便方法报道。
Bull. Korean Chem. Soc. 2010, Vol. 31, No. 9，报道的合成方法是以缩水甘油为原料，经磷酸酯化，再与胆碱缩合，最后水解开环三步反应得到最终产物GPC。
。
但是该方法存在使用强腐蚀性的三氯氧磷、收率低等缺点。
专利号：CN101967160的中国专利，报道的方法是以市面上常见的磷酸胆碱钙盐为起始原料，巧妙利用碳酸钾（或碳酸钠）将钙离子转化成碳酸钙沉淀除去然后再跟卤代丙二醇在乙醇中反应合成甘磷酸胆碱，该方法虽然简便，但是卤代丙二醇会跟溶剂乙醇反应生成如下副产物：
需要增加卤代丙二醇的量才能反应完全，后处理需要用丙酮洗涤除去上述副产物和多余的卤代丙二醇，才能结晶得到GPC固体。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，包括以下步骤：
（1）、氯化磷酰胆碱钙盐与草酸反应生成氯化磷酸胆碱和草酸钙沉淀；
（2）、将步骤（1）制备的氯化磷酸胆碱与碱在溶剂中反应制备得到氯化磷酸胆碱的盐；
（3）、氯化磷酸胆碱的盐与氯代丙二醇反应生成甘磷酸胆碱；
。
优选的，包括以下步骤：
（1）按重量份数计，氯化磷酰胆碱钙盐四水合物溶解在4-6倍重量的水中配成溶液；二水合草酸溶解在3-6倍重量的水中，然后滴加到氯化磷酰胆碱钙盐的水溶液中，室温下搅拌后过滤，除去草酸钙沉淀，滤液浓缩，得无色粘稠物；
（2）将步骤（1）得到的无色粘稠物用5.5-8.2倍重量的溶剂稀释，加入0.5-2.1 摩尔当量的碱，搅拌均匀，得氯化磷酸胆碱的盐；
（3）在步骤（2）得到的氯化磷酸胆碱的盐中加入0.9-1.2摩尔当量的氯代丙二醇，在60-65℃条件下搅拌30-50h，冷却到室温，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩至干，残余物用2-4倍重量的去离子水溶解，经离子交换彻底除去无机盐，除盐后的水溶液减压浓缩干，随后加入乙醇结晶，得到所需甘磷酸胆碱固体。
优选的，步骤（1）中，所述草酸的摩尔当量为0.95-1.05。
优选的，步骤（2）中，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氨水或其它有机胺，优选氢氧化钾或氢氧化钠。
优选的，步骤（2）中，所述碱的摩尔当量为1.95-2.05。
优选的，步骤（2）中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、乙二醇，乙二醇单甲醚或其它C1-C4的醇类，优选甲醇或乙二醇单甲醚。
优选的，步骤（3）中，所述氯代丙二醇的摩尔当量为1.0-1.1。
优选的，步骤（3）中，所述氯代丙二醇选用（R）-3-氯-1,2-丙二醇。
与现有技术对比，本发明所达到的有益效果为：
本发明一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，包括以下步骤：（1）氯化磷酰胆碱钙盐与草酸反应生成氯化磷酸胆碱和草酸钙沉淀；（2）将步骤（1）制备的氯化磷酸胆碱与碱在溶剂中反应制备得到氯化磷酸胆碱的盐；（3）氯化磷酸胆碱的盐与氯代丙二醇反应生成甘磷酸胆碱。本发明提供的促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，磷酰胆碱钙盐四水合物为起始原料，将钙离子沉淀出来，然后中和转化成钾盐（或钠盐），最后在非水质子溶剂中与（R）-3-氯-1,2-丙二醇反应，粗产物经乙醇结晶，所使用的原料价格低、成本低廉、容易得到，且本发明合成路线短、产率高、得到的产品化学纯度高，所有反应均不需特殊生产设备，所得中间体和最终产物都不需柱色谱和结晶纯化，降低了生产成本，便于工业放大生产，为市场提供高纯度产品，从而获得更高的经济效益。
附图说明
图1为本发明的合成路线图；
图2为本发明的甘磷酸胆碱GPC的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
如图1-2所示，一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，包括以下步骤：
（1）、氯化磷酰胆碱钙盐与草酸反应生成氯化磷酸胆碱和草酸钙沉淀；
按重量份数计，氯化磷酰胆碱钙盐四水合物溶解在4-6倍重量的水中配成溶液；0.95-1.05摩尔当量二水合草酸溶解在3-6倍重量的水中，然后滴加到氯化磷酰胆碱钙盐的水溶液中，室温下搅拌后过滤，除去草酸钙沉淀，滤液浓缩，得无色粘稠物；
（2）、将步骤（1）制备的氯化磷酸胆碱与碱在溶剂中反应制备得到氯化磷酸胆碱的盐；
将步骤（1）得到的无色粘稠物用5.5-8.2倍重量的溶剂稀释，加入0.5-2.1 摩尔当量的碱，搅拌均匀，得氯化磷酸胆碱的盐；
（3）、氯化磷酸胆碱的盐与氯代丙二醇反应生成甘磷酸胆碱；
在步骤（2）得到的氯化磷酸胆碱的盐中加入0.9-1.2摩尔当量的氯代丙二醇，在60-65℃条件下搅拌30-50h，冷却到室温，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩至干，残余物用2-4倍重量的去离子水溶解，经离子交换彻底除去无机盐，除盐后的水溶液减压浓缩干，随后加入乙醇结晶，得到所需甘磷酸胆碱固体。
步骤（2）中，碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氨水或其它有机胺，优选氢氧化钾或氢氧化钠，碱的摩尔当量为1.95-2.05，溶剂为水、甲醇、乙醇、乙二醇，乙二醇单甲醚或其它C1-C4的醇类，优选甲醇或乙二醇单甲醚。
步骤（3）中，氯代丙二醇的摩尔当量为1.0-1.1当量，氯代丙二醇选用（R）-3-氯-1,2-丙二醇。
实施例1
一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
反应瓶中加入36.3克氯化磷酰胆碱钙盐四水合物和180克水，搅拌溶解；随后滴加由13.9克草酸二水合物和180克水组成的溶液，加毕，室温下搅拌1h，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物中加入280克甲醇，搅拌1h，控制温度在15摄氏度以下，加入12.3克氢氧化钾，继续搅拌1小时，随后加入12.8克（R）-3-氯-1,2-丙二醇，升温至60-65摄氏度，保温反应48小时，HPLC监控反应结束，再冷却到室温，过滤除去无机盐，滤液减压蒸馏回收溶剂，残余物用120克去离子水溶解，经离子交换树脂交换彻底除去残余的无机盐，除盐后的水溶液减压浓缩至干，残余物用乙醇结晶，得到所需甘磷酸胆碱白色固体22.2 克，HPLC纯度99.6%，收率78.6%，如图2所示。
实施例2
一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
反应瓶中加入36.3克氯化磷酰胆碱钙盐四水合物和180克水，搅拌溶解。随后滴加由13.9克草酸二水合物和180克水组成的溶液。加毕，室温下搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物中加入330克乙二醇单甲醚，搅拌1小时，温度控制在15摄氏度以下，加入12.3克氢氧化钾，继续搅拌1小时。随后加入14克（R）-3-氯-1,2-丙二醇，升温至80-85摄氏度，保温反应40小时，HPLC监控反应结束，再冷却到室温，过滤除去无机盐，滤液减压蒸馏回收溶剂，残余物用120克去离子水溶解，经离子交换树脂交换彻底除去残余的无机盐，除盐后的水溶液减压浓缩至干，残余物用乙醇结晶，得到所需甘磷酸胆碱白色固体21.3 克，收率75.2%，如图2所示。
实施例3
一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：反应瓶中加入36.3克氯化磷酰胆碱钙盐四水合物和215克水，搅拌溶解。滴加由13.9克草酸二水合物和215克水组成的溶液。加毕，室温下搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物中加入330克乙二醇单甲醚，搅拌1小时，温度控制在15摄氏度以下，加入8.8克氢氧化钠，继续搅拌1小时。加入14克（R）-3-氯-1,2-丙二醇，升温至80-85摄氏度，保温反应50小时。HPLC监控反应结束，随后冷却到室温，过滤除去无机盐，滤液减压蒸馏回收溶剂，残余物用150克去离子水溶解，经离子交换树脂交换彻底除去残余的无机盐，除盐后的水溶液减压浓缩至干，残余物用乙醇结晶，得到所需甘磷酸胆碱白色固体22.0 克， 收率77.8%，如图2所示。
实施例4
一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：反应瓶中加入3.6克氯化磷酰胆碱钙盐四水合物和18克水，搅拌溶解。滴加由1.4克草酸二水合物和18克水组成的溶液。加毕，室温下搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物中加入33克乙二醇单甲醚，搅拌1小时。控制在15摄氏度以下，加入0.3克氢氧化钾，继续搅拌1小时。加入1.4克（R）-3-氯-1,2-丙二醇，升温至80-85摄氏度，保温反应48小时，TLC监控没有新产物生成。
实施例5
一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：反应瓶中加入3.6克氯化磷酰胆碱钙盐四水合物和18克水，搅拌溶解。滴加由1.4克草酸二水合物和18克水组成的溶液。加毕，室温下搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物中加入33克乙二醇单甲醚，搅拌1小时。控制在15摄氏度以下，加入0.6克氢氧化钾，继续搅拌1小时。加入1.4克（R）-3-氯-1,2-丙二醇，升温至80-85摄氏度，保温反应48小时，TLC监控没有新产物生成。
实施例6
一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：反应瓶中加入3.6克氯化磷酰胆碱钙盐四水合物和18克水，搅拌溶解。滴加由1.4克草酸二水合物和18克水组成的溶液。加毕，室温下搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物中加入33克乙二醇单甲醚，搅拌1小时。控制在15摄氏度以下，加入0.9克氢氧化钾，继续搅拌1小时。加入1.4克（R）-3-氯-1,2-丙二醇，升温至80-85摄氏度，保温反应48小时，TLC监控有大量原料剩余。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、氯化磷酰胆碱钙盐与草酸反应生成氯化磷酸胆碱和草酸钙沉淀；
（2）、将步骤（1）制备的氯化磷酸胆碱与碱在溶剂中反应制备得到氯化磷酸胆碱的盐；
（3）、氯化磷酸胆碱的盐与氯代丙二醇反应生成甘磷酸胆碱；
。
2.根据权利要求1所述的一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）按重量份数计，氯化磷酰胆碱钙盐四水合物溶解在4-6倍重量的水中配成溶液；二水合草酸溶解在3-6倍重量的水中，然后滴加到氯化磷酰胆碱钙盐的水溶液中，室温下搅拌后过滤，除去草酸钙沉淀，滤液浓缩，得无色粘稠物；
（2）将步骤（1）得到的无色粘稠物用5.5-8.2倍重量的溶剂稀释，加入0.5-2.1 摩尔当量的碱，搅拌均匀，得氯化磷酸胆碱的盐；
（3）在步骤（2）得到的氯化磷酸胆碱的盐中加入0.9-1.2摩尔当量的氯代丙二醇，在60-65℃条件下搅拌30-50h，冷却到室温，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩至干，残余物用2-4倍重量的去离子水溶解，经离子交换彻底除去无机盐，除盐后的水溶液减压浓缩干，随后加入乙醇结晶，得到所需甘磷酸胆碱固体。
3.根据权利要求1所述的一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述草酸的摩尔当量为0.95-1.05。
4.根据权利要求1所述的一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氨水或其它有机胺，优选氢氧化钾或氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述的一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述碱的摩尔当量为1.95-2.05。
6.根据权利要求1所述的一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、乙二醇，乙二醇单甲醚或其它C1-C4的醇类，优选甲醇或乙二醇单甲醚。
7.根据权利要求1所述的一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述氯代丙二醇的摩尔当量为1.0-1.1。
8.根据权利要求1所述的一种促进脑功能化合物甘磷酸胆碱的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述氯代丙二醇选用（R）-3-氯-1,2-丙二醇。
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