CN110256484B - 一种米替福新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学的技术领域，公开了一种米替福新的制备方法，其特征在于包括以下步骤：S1:将十六烷基醇、三氯氧膦和二甲基乙醇胺反应生成十六烷基磷酸胺溶液；S2:将S1步得到的十六烷基磷酸胺溶液制成十六烷基磷酸胺的盐酸盐；S3:将S2步得到的十六烷基磷酸胺的盐酸盐再和硫酸二甲酯反应生成米替福新，经精制提纯后得到米替福新纯品。所述方法原料价廉易得，反应简单，操作简便，利于工业化放大。
Description
技术领域
本发明属于有机化学的技术领域，具体涉及一种米替福新的制备方法。
背景技术
米替福新(miltefosine), 化学名十六烷磷酸胆碱(hexadecylphosphocholine ,HePC),是一种两性离子化合物。最初是作为抗肿瘤药物研制的一种烷基磷酸胆碱类药物,具有细胞膜靶向性, 在动物试验和临床应用中均显示出显著的选择性抗肿瘤和抗原虫活性。米替福新作为抗肿瘤药物主要用于乳腺癌表皮转移的局部治疗, 在抗原虫感染中主要用于皮肤和内脏利什曼病的治疗。在内脏利什曼病的治疗中, 口服米替福新与常用的葡萄糖酸锑钠、喷他脒、两性霉素B 脂质体注射液药物相比,具有疗效好、毒性低、可口服给药、患者耐受性好等显著优点。
米替福新的合成主要有以下三种方法。
方法一、文献J Label Compd Radiopharm 1992, 31(12): 1071报道了氯化胆碱和三氯氧膦反应，生成的磷酸胆碱用氯化钙提纯精制，再用草酸除去钙盐，得到的母液用四丁基氢氧化铵调pH=9，浓缩至干，然后用甲苯带水，带水至干后，用五氧化二磷真空干燥，得到淡黄色的胆碱磷酸四丁基胺盐。最后和1-溴正十六烷反应，得到米替福新粗品，粗品经过柱提纯后，得到米替福新纯品。该方案存在操作繁琐，条件不易控制等缺点，不利于生产放大。
方法二、文献Drugs Fut 1994, 19(11): 1021报道了十六烷基醇和环磷酰氯反应得到十六烷基环磷酸酯，磷酸酯用三甲胺开环得到米替福新粗品，，粗品经过柱提纯后，得到米替福新纯品。该方案的原料之一环膦酰氯价格昂贵，不易得到，而且三甲胺开环反应条件苛刻，反应较杂，限制了该方案的规模化应用。
方法三、文献Drugs Fut 1988, 13(11): 948描述了十六烷基醇和三氯氧膦、乙醇胺反应得到十六烷基膦酰胺，然后水解开环，得到的中间体在异丙醇二氯甲烷和水体系下和硫酸二甲酯反应得到米替福新粗品，描述收率较高。但在实际反应中发现，硫酸二甲酯的用量较大，而且反应较杂，给提纯精制带来了很大的困难，同样限制了其在生产放大中的应用。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明目的在于提供一种米替福新的制备方法，该方法原料价廉易得，反应简单，操作简便，利于工业化放大。
本发明提供的一种米替福新的制备方法，包括以下步骤：
一种米替福新的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
S1: 将十六烷基醇、三氯氧膦和二甲基乙醇胺反应生成十六烷基磷酸胺溶液；
S2: 将S1步得到的十六烷基磷酸胺溶液制成十六烷基磷酸胺的盐酸盐；
S3: 将S2步得到的十六烷基磷酸胺的盐酸盐再和硫酸二甲酯反应生成米替福新，经精制提纯后得到米替福新纯品。
进一步的，所述S1步具体包括：先将十六烷基醇、三乙胺和三氯氧膦在四氢呋喃中反应，当十六烷基醇反应完全后，再向反应体系中滴加溶解有二甲基乙醇胺和三乙胺的四氢呋喃混合溶液得到十六烷基磷酸胺溶液。
进一步的，所述十六烷基醇、三乙胺和三氯氧膦的摩尔比为：1:1.1-1.5:1.2-2.0，所述十六烷基醇、三乙胺和三氯氧膦的优选摩尔比为：1:1.1:1.2。
进一步的，所述十六烷基醇、三乙胺和三氯氧膦在四氢呋喃中的反应温度为15-20℃，反应时间为2-4小时。
根据权利要求2所述的一种米替福新的制备方法，其特征在于：所述向反应体系中滴加溶解有二甲基乙醇胺和三乙胺的四氢呋喃混合溶液，反应温度为35-40℃，反应时间为2-3小时，反应后得到十六烷基磷酸胺溶液。
进一步的，所述向反应体系中滴加溶解有二甲基乙醇胺和三乙胺的四氢呋喃混合溶液，反应温度为40℃。
进一步的，所述S2具体包括：将反应后得到十六烷基磷酸胺溶液降温并缓慢搅拌，析出固体，过滤，滤液加盐酸水解，将水解液浓缩，再往浓缩液中加入丙酮，搅拌，经过滤，固体干燥，得到十六烷基磷酸胺的盐酸盐。
进一步的，所述十六烷基磷酸胺溶液降温至5-10℃，缓慢搅拌5-8小时，所述滤液中加入1当量的盐酸，所述浓缩液中加入3倍体积的丙酮，搅拌时间为5-6小时。
进一步的，所述S3具体包括：将S2步得到的十六烷基磷酸胺的盐酸盐溶于甲醇，加入碳酸钾，滴加硫酸二甲酯进行反应，反应完毕后过滤除去无机盐，滤液中加入饱和食盐水，然后加入二氯甲烷，萃取分层，将有机层弃去，水相用磷酸二氢钾调节pH，然后用二氯甲烷异丙醇体系萃取，萃取液干燥浓缩，得到米替福新粗品，粗品再用氯仿丙酮打浆，得到米替福新纯品。
进一步的，所述甲醇的用量体积为十六烷基磷酸胺的盐酸盐的15-20倍，所述碳酸钾用量为1当量，所述硫酸二甲酯的用量为十六烷基磷酸胺的盐酸盐的1-1.5倍，所述反应温度为35-40℃，所述滤液中加入1倍体积的饱和食盐水，然后加入3-5倍体积的二氯甲烷，所述pH调节至5-6，所述粗品再用3倍体积的氯仿丙酮打浆。
本发明的有益效果为：
本发明用提出一种十六烷基醇和三氯氧膦、二甲基乙醇胺在四氢呋喃三乙胺条件下反应得到十六烷基膦酰胺，将反应析出的大量的三乙胺盐酸盐过滤后，滤液用加1当量的盐酸水解，浓缩除去大部分四氢呋喃，浓缩液加入3倍体积的丙酮，降温搅拌，得到十六烷基磷酸胺中间体，得到的中间体在碳酸钾和甲醇体系中和1.2当量的硫酸二甲酯反应，得到米替福新粗品。粗品经过精制提纯后得到米替福新纯品。该方案具有原料价廉易得，反应简单，操作简便，利于工业化放大等优点。
附图说明
图1为本发明的技术路线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，并不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域的普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的其他所有实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例1：
S1：将24.2g正十六烷醇（0.1mol）在100mL四氢呋喃中搅拌溶解，再加入11.2g三乙胺（0.11mol），继续充分搅拌，将18.4g的三氯氧磷（0.12mol）溶解至10mL的四氢呋喃中，然后降温至15℃以下，向反应体系里缓慢滴加，控制温度不超过20℃，滴毕后20℃搅拌反应2小时，TLC监控原料基本消失。然后将10.68g二甲基乙醇胺（0.12mol）和12.2g三乙胺（0.12mol）溶解在150mL四氢呋喃中，控制温度在40℃以下滴加到反应体系中，室温反应2小时。升温到40℃继续搅拌15分钟，TLC监控原料基本消失。
S2：将体系冷却至5℃过夜，然后过滤，滤液在室温下滴加50mL的2mol/L的盐酸（0.1mol），控制温度在40℃以下，滴毕后室温反应，TLC监控原料基本消失，将体系浓缩至浆状，然后加入500mL丙酮打浆，并在10℃以下搅拌过夜，然后过滤，固体干燥，得到固体36.4g，收率为90.56%。
S3：将10g的十六烷基磷酸胺（0.0255mol）加入到180mL甲醇中升温至40℃搅拌，然后加入3.52g碳酸钾（0.0255mol），搅拌充分，然后滴加3.8g硫酸二甲酯（0.0306）， 40℃反应1小时。TLC监控反应完成后，过滤除去无机盐，加入100mL饱和食盐水，充分搅拌30分钟，然后加入二氯甲烷300mL，搅拌40分钟后，静置分液，有机层含有少量的小极性杂质，弃去。水相用磷酸二氢钾调pH至5-6，然后加入异丙醇二氯甲烷（1:3）的混合溶剂，搅拌40分钟后，静置分液，水层重复萃取两次，合并有机相，干燥，浓缩后得到的类白色固体，用氯仿丙酮（1:3）打浆，过滤干燥后，得到8.3克米替福新纯品，收率80%。
实施例2：
S1：将36.3g正十六烷醇（0.15mol）在150mL四氢呋喃中搅拌溶解，再加入16.8g三乙胺（0.165mol），继续充分搅拌，将27.6g的三氯氧磷（0.18mol）溶解至15mL的四氢呋喃中，然后降温至15℃以下，向反应体系里缓慢滴加，控制温度不超过20℃，滴毕后20℃搅拌反应2小时，TLC监控原料基本消失。然后将16g二甲基乙醇胺（0.18mol）和18.3g三乙胺（0.18mol）溶解在225mL四氢呋喃中，控制温度在40℃以下滴加到反应体系中，室温反应2小时。升温到40℃继续搅拌15分钟，TLC监控原料基本消失。
S2：将体系冷却至5℃过夜，然后过滤，滤液在室温下滴加75mL的2mol/L的盐酸（0.15mol），控制温度在40℃以下，滴毕后室温反应，TLC监控原料基本消失，将体系浓缩至浆状，然后加入750mL丙酮打浆，并在10℃以下搅拌过夜，然后过滤，固体干燥，得到固体57.6g，收率为95%.
S3：将15g的十六烷基磷酸胺（0.03825mol）加入到270mL甲醇中升温至40℃搅拌，然后加入5.28g碳酸钾（0.03825mol），搅拌充分，然后滴加5.7g硫酸二甲酯（0.0459）， 40℃反应1小时。TLC监控反应完成后，过滤除去无机盐，加入100mL饱和食盐水，充分搅拌30分钟，然后加入二氯甲烷300mL，搅拌40分钟后，静置分液，有机层含有少量的小极性杂质，弃去。水相用磷酸二氢钾调pH至5-6，然后加入异丙醇二氯甲烷（1:3）的混合溶剂，搅拌40分钟后，静置分液，水层重复萃取两次，合并有机相，干燥，浓缩后得到的类白色固体，用氯仿丙酮（1:3）打浆，过滤干燥后，得到11.67克米替福新纯品，收率75%。
实施例3：
S1：将242g正十六烷醇（1mol）在1000mL四氢呋喃中搅拌溶解，再加入112g三乙胺（1.1mol），继续充分搅拌，将184g的三氯氧磷（1.2mol）溶解至100mL的四氢呋喃中，然后降温至15℃以下，向反应体系里缓慢滴加，控制温度不超过20℃，滴毕后20℃搅拌反应2小时，TLC监控原料基本消失。然后将107g二甲基乙醇胺（1.2mol）和122g三乙胺（1.2mol）溶解在1500mL四氢呋喃中，控制温度在40℃以下滴加到反应体系中，室温反应2小时。升温到40℃继续搅拌15分钟，TLC监控原料基本消失。
S2：将体系冷却至5℃过夜，然后过滤，滤液在室温下滴加500mL的2mol/L的盐酸（1mol），控制温度在40℃以下，滴毕后室温反应，TLC监控原料基本消失，将体系浓缩至浆状，然后加入500mL丙酮打浆，并在10℃以下搅拌过夜，然后过滤，固体干燥，得到固体384g，收率为95%.
S3：将100g的十六烷基磷酸胺（0.255mol）加入到1800mL甲醇中升温至40℃搅拌，然后加入35.2g碳酸钾（0.255mol），搅拌充分，然后滴加38g硫酸二甲酯（0.306）， 40℃反应1小时。TLC监控反应完成后，过滤除去无机盐，加入100mL饱和食盐水，充分搅拌30分钟，然后加入二氯甲烷300mL，搅拌40分钟后，静置分液，有机层含有少量的小极性杂质，弃去。水相用磷酸二氢钾调pH至5-6，然后加入异丙醇二氯甲烷（1:3）的混合溶剂，搅拌40分钟后，静置分液，水层重复萃取两次，合并有机相，干燥，浓缩后得到的类白色固体，用氯仿丙酮（1:3）打浆，过滤干燥后，得到91.3克米替福新纯品，收率88%。
Claims (3)
1.一种米替福新的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1:先将十六烷基醇、三乙胺和三氯氧磷在四氢呋喃中反应，反应温度为15-20℃，反应时间为2-4小时，所述十六烷基醇、三乙胺和三氯氧磷的摩尔比为1：1.1-1.5:1.2-2.0；当十六烷基醇反应完全后，再向反应体系中滴加溶解有二甲基乙醇胺和三乙胺的四氢呋喃混合溶液得到十六烷基磷酸胺溶液，反应温度为35-40℃，反应时间为2-3小时，所述十六烷基磷酸胺的结构式如下；
S2:将S1步得到的十六烷基磷酸胺溶液降温至5-10℃，缓慢搅拌5-8小时，析出固体，过滤，滤液加盐酸水解，所述盐酸与十六烷基醇的摩尔量之比为1：1，将水解液浓缩，再往浓缩液中加入3倍体积的丙酮，搅拌5-6小时，经过滤，固体干燥，得到十六烷基磷酸胺的盐酸盐；
S3:将S2步得到的十六烷基磷酸胺的盐酸盐溶于甲醇，加入碳酸钾，滴加硫酸二甲酯进行反应，反应完毕后过滤除去无机盐，所述反应温度为35-40℃，所述甲醇的用量体积为十六烷基磷酸胺的盐酸盐的15-20倍，所述碳酸钾用量与十六烷基磷酸胺的盐酸盐的摩尔量之比为1：1，所述硫酸二甲酯的用量为十六烷基磷酸胺的盐酸盐的1-1.5倍；所述滤液中加入1倍体积的饱和食盐水，然后加入3-5倍体积的二氯甲烷，萃取分层，将有机层弃去，水相用磷酸二氢钾调节pH至5-6，然后用二氯甲烷异丙醇体系萃取，萃取液干燥浓缩，得到米替福新粗品，粗品再用3倍体积氯仿丙酮打浆，得到米替福新纯品。
2.根据权利要求1所述的一种米替福新的制备方法，其特征在于：所述向反应体系中滴加溶解有二甲基乙醇胺和三乙胺的四氢呋喃混合溶液，反应温度为40℃。
3.根据权利要求1所述一种米替福新的制备方法，其特征在于：所述十六烷基醇、三乙胺和三氯氧磷的摩尔比为1：1.1:1.2。
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Non-Patent Citations (2)
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Denomination of invention: A Preparation Method of miltefosine Effective date of registration: 20230517 Granted publication date: 20211130 Pledgee: Chengdu SME financing Company Limited by Guarantee Pledgor: CHENGDU BAISHIXING SCIENCE AND TECHNOLOGY INDUSTRY Co.,Ltd. Registration number: Y2023980040776 |