CN104311597A - 一种磷酸左奥硝唑酯二钠的工业化生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种磷酸左奥硝唑酯二钠适于工业化的制备方法，采用本发明的方案规避左旋奥硝唑重结晶过程中溶剂甲苯的使用，采用了完全无污染的重结晶方案。另外，在制备左旋奥硝唑酯二钠的过程中去提前去除过量的三氯氧磷，从而使得所制备的样品中无机盐含量显著降低，显著的提高了产品质量。

Description

一种磷酸左奥硝唑酯二钠的工业化生产方法

技术领域

本发明涉及一种左旋奥硝唑磷酸酯二钠的工业化生产方法。

背景技术

磷酸酯化是一种常见的前体药物设计方法，可提高母体药物的水溶性、改善药代动力学性质、提高靶向性、减少药物毒副作用、增加药物稳定性等，在现代药物研发中得到了广泛的重视与应用。

左旋奥硝唑磷酸酯二钠(I)正是依据这一原理开发得到的一种结构新颖的化合物，本品作为左旋奥硝唑的前体药物，较奥硝唑具有显著的临床优势，近年来处于临床研究阶段，有潜力作为新一代的抗菌药物应用于临床。

中国专利CN200610166893.2公开了左旋奥硝唑酯及其在抗厌氧菌和原生微生物感染方面的应用，并简要说明了其合成方法，即以左旋奥硝唑与三氯氧磷反应，反应完毕向反应体系中加入水进行萃灭反应，再经pH调节，析晶等步骤得到左旋奥硝唑磷酸二酯钠。

该工艺中采用了大量的三氯氧磷，在反应完毕直接向体系中加入水萃灭，使其形成磷酸，再经过pH调节形成磷酸盐使其从有机溶剂中析出从而除去由三氯氧磷磷酸化之后引入的无机盐，主要包括氯化钠以及磷酸钠。不过考虑到无机盐在有机溶剂中存在一定的溶解度，通过专利中的方法，除盐效果不理想，往往含有一定量的无机盐残留，因此采用该工艺制备得到的样品存在无机盐偏高的质量风险。

中国专利CN100338039C公开了左旋奥硝唑的合成方法，即采用2-甲基-5-硝基咪唑为原料，与R-型环氧氯丙烷进行烷基化反应，最后经有机溶剂重结晶制备得到左旋奥硝唑，采用的有机溶剂包括甲苯，乙酸乙酯，甲醇等，其中优选的是甲苯。根据ICH分类，甲苯属于II类限制性使用的溶剂，毒性较大，且沸点较高，较难除去。采用甲苯进行重结晶，可能导致终产品中可能残留一定量的甲苯，从而影响产品质量。

发明内容

本发明提供了一种左旋奥硝唑磷酸酯的工业化生产。工艺路线如下：

具体来讲，采用本发明的方案规避左旋奥硝唑重结晶过程中溶剂甲苯的使用，采用了完全无污染的重结晶方案。另外，在制备左旋奥硝唑酯二钠的过程中去提前去除过量的三氯氧磷，从而使得所制备的样品中无机盐含量显著降低，显著的提高了产品质量。

左旋奥硝唑水溶性极差，但左旋奥硝唑中含有咪唑环，使左旋奥硝唑具有弱碱性。根据该性质使左旋奥硝唑与酸成盐后即可形成左旋奥硝唑盐，使其在水中完全溶解，再经有机碱或者无机碱调节pH至弱中性，即可析出左旋奥硝唑。研究表明采用该方案，制备得到的左旋奥硝唑在水中分散良好，呈结晶状，产品纯度可达99.5％以上，且收率可达80％以上，显著优于专利中公开的采用有机溶剂重结晶的方法。

更具体的说，上述重结晶的方法如下：

1)将左旋奥硝唑粗品加入水中，以酸调节pH至1～5，使其溶解澄清；其中左旋奥硝唑粗品质量与水的体积比例为1：5～1：50；优选1：10～1：30，酸为硫酸、盐酸、冰醋酸等，优选盐酸，硫酸；

2)过滤，将所得滤液加入碱，调节pH7～10，所述碱为碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，氨水等；

3)过滤，并以水洗涤，得白色结晶性左旋奥硝唑；

其中在步骤2)与步骤3)之间，可以进一步加入适量的饱和氯化钠溶液，通过增强溶液中的离子强度，进一步促使左旋奥硝唑的析出，从而提高重结晶的质量收率。

专利CN200610166893.2公开了左旋奥硝唑磷酸酯二钠的合成方法，反应过程中采用过量三氯氧磷。本发明在原工艺基础上，增加减压浓缩步骤，即反应完毕去除三氯氧磷。然后依据专利公开的方法，在浓缩液中缓慢加入水，再以碳酸钠调节pH至3-5，减压浓缩至近干，加入乙醇，过滤除去无机盐，滤液中缓慢调节pH至7-8即析出左旋奥硝唑磷酸酯二钠。研究表明采用该方案，可显著降低后续调节pH所采用的碳酸钠用量，产品中残留的无机盐也可以得到显著的降低。

更具体的说，上述的反应过程如下：

1)左旋奥硝唑溶解于溶剂中，缓慢滴加三氯氧磷，并控温反应，其中所述溶剂为乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，丙酮等，优选乙酸乙酯；

2)反应完毕，减压浓缩除去溶剂；

3)浓缩完毕，向残留物中加入水，并以碳酸钠或其溶液调节pH至3.0～5.0；

4)减压浓缩至近干,向浓缩物中加入乙醇，并过滤除去不溶物；

5)以氢氧化钠溶液调节pH至7～8，析出左旋磷酸酯二钠；

以下为本发明与CN200610166893.2公开的方案所制得样品的无机盐检测情况：

样品代号	试验方法	氯化钠残留	磷酸钠残留
				A	浓缩三氯氧磷	0.06％	0.1％
B	不浓缩三氯氧磷	0.3％	0.4％

从上表可见，与现有的技术方案相比较，采用本发明可显著降低左旋奥硝唑磷酸二酯钠中氯化钠以及磷酸钠的残留。

因此，本发明的有益效果在于：以水进行重结晶制备得到高纯度的左旋奥硝唑，规避了有毒试剂甲苯的使用，有利于环境保护，操作保护。左旋奥硝唑与三氯氧磷进行氯代，反应完毕经减压浓缩除去过量的三氯氧磷，并以水萃灭，最后经pH调节，析晶得到左旋奥硝唑磷酸酯二钠，在现有技术方案的基础上，增加了浓缩除去三氯氧磷的操作，显著降低了产品中无机盐的限度，提高了产品质量。

具体实施方式

实施例1左旋奥硝唑的制备

左旋奥硝粗品100g，加入水800ml，缓慢滴加稀盐酸至pH3.0，过滤除去不溶物，向所得滤液中加入碳酸氢钠饱和溶液，调节pH7.5，加入氯化钠饱和溶液约100mg，析出大量沉淀，搅拌约1～3h，过滤，以适量水洗涤，经干燥得到左旋奥硝唑85g，HPLC纯度99.8％。

实施例2左旋奥硝唑的制备

左旋奥硝粗品100g，加入甲苯500ml，加热升温至80～100℃溶解澄清，过滤，滤液缓慢冷却至室温，析出结晶，过滤，经干燥得到左旋奥硝唑80g，HPLC纯度99.0％。

实施例3左旋奥硝唑磷酸酯二钠的制备

左旋奥硝唑100g，加入乙酸乙酯600ml，缓慢滴加三氯氧磷120ml，30℃搅拌反应，反应完毕，减压浓缩出去溶剂，得浆状物，向所得浆状物中加入水100ml，以碳酸钠调节pH4，减压浓缩，向浓缩物中加入乙醇200ml，冷却至室温，过滤除去不溶性无机盐，将所得滤液20％氢氧化钠溶液调节pH至7.5，析出白色固体，过滤，于30℃真空干燥得左旋奥硝唑磷酸酯121g，含量为99.5％，总无机盐含量约为0.16％。

实施例4左旋奥硝唑磷酸酯二钠的制备

左旋奥硝唑100g，加入乙酸乙酯600ml，缓慢滴加三氯氧磷120ml，30℃搅拌反应，向反应溶液中加入水100ml，以碳酸钠调节pH4，减压浓缩，向浓缩物中加入乙醇200ml，冷却至室温，过滤除去不溶性无机盐，将所得滤液20％氢氧化钠溶液调节pH至7.5，析出白色固体，过滤，于30℃真空干燥得左旋奥硝唑磷酸酯118g，含量为98.2％，总无机盐含量约0.7％。

Claims (2)

1.化合物(I)的制备方法： 

包括如下步骤： 

1)左旋奥硝唑以水为溶剂进行重结晶； 

2)左旋奥硝唑溶解于溶剂中，缓慢滴加三氯氧磷，并控温反应，其中所述溶剂为乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，丙酮等，优选乙酸乙酯； 

3)反应完毕，减压浓缩除去溶剂； 

4)浓缩完毕，向残留物中加入水，并以碳酸钠或其溶液调节pH至3.0～5.0； 

5)减压浓缩至近干,向浓缩物中加入乙醇，并过滤除去不溶物； 

6)以氢氧化钠溶液调节pH至7～8，析出左旋磷酸酯二钠。 

2.根据权利要求1所述的方法，步骤1)所述的方法包括如下步骤： 

a)将左旋奥硝唑粗品加入水中，以酸调节pH至1～5，使其溶解澄清；其中左旋奥硝唑粗品质量与水的体积比例为1：5～1：50；优选1：10～1：30，酸为硫酸、盐酸、冰醋酸等，优选盐酸，硫酸； 

b)过滤，将所得滤液加入碱，调节pH7～10，所述碱为碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，氨水等； 

c)过滤，并以水洗涤，得白色结晶性左旋奥硝唑。