CN114075242A - 一种磷酸左奥硝唑酯二钠盐的工业化生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种磷酸左奥硝唑酯二钠盐的制备方法，制备方法简化工业化操作，直接通过纳滤既达到除盐目的，又具有浓缩功能，无需在反应釜中浓缩，无需加热消耗额外的能量，更加经济环保，批量可放大到百公斤级，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于制药工程技术领域，涉及一种磷酸左奥硝唑酯二钠盐的工业化生产方法。
背景技术
硝基咪唑类抗菌药物(Nitroimidazoles)是一类人工合成的抗菌药物。常见的有甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等。左旋奥硝唑为奥硝唑的左旋体，具有强力抗厌氧菌及抗原虫感染的作用，用于治疗敏感厌氧菌引起的多种感染性疾病，以及手术前感染的预防。临床应用本类药主要治疗厌氧菌引起的产后盆腔感染、口腔急性感染和腹腔感染等。现已开发出左旋奥硝唑的前体药物，包括左奥硝唑的磷酸酯或其盐(如磷酸左奥硝唑酯二钠)等。此类前体药物给药后，可在体内磷酸脂酶作用下迅速降解为左奥硝唑进而发挥药效。
现有技术中报道了磷酸左奥硝唑酯二钠的合成，如：
专利CN200610166893.2中公开：将左旋奥硝唑110g溶解在干燥的乙酸乙酯500ml溶液中，滴加三氯氧磷100ml，控制反应温度在10-20℃，得氯磷酸中间体，加水水解，10％碳酸钠溶液调pH值为6.0，甲醇/石油醚冷冻析晶，过滤，得左旋奥硝唑磷酸酯121g。用90％的甲醇溶解左旋奥硝唑磷酸酯，慢慢加入碳酸钠至无气泡产生，再加入1000ml无水乙醇，冷冻析晶，过滤，得到白色左旋奥硝唑磷酸二钠固体89g。对该工艺进行验证发现，该技术方案反应体系中磷酸及其钠盐形成缓冲体系，pH调节终点在小试阶段重复性差，在放大生产中无法控制，无法工业化放大生产，且该工艺产物氯化物含量大于3％。
专利CN201410617807.X公开：左旋奥硝唑以水为溶剂进行重结晶；溶解于溶剂中，缓慢滴加三氯氧磷，控温反应；反应完毕，减压浓缩除去溶剂；浓缩完毕，向残留物中加入水，并以碳酸钠或其溶液调节pH至3.0～5.0；减压浓缩至近干，向浓缩物中加入乙醇，并过滤除去不溶物；以氢氧化钠溶液调节pH至7～8，析出左旋磷酸酯二钠。对该工艺进行验证发现，该技术方案存在以下缺点：1)减压浓缩除水的工艺无法工业化生产，在反应釜内浓缩时间太长并且无法控制浓缩终点；2)第一次调节pH至3.0～5.0，无法保证无机酸碱中和反应充分，易导致酸残留，在第二次调节pH时与产物一并析出，使得产品中无机盐含量超标，工艺重复性差，多次试验无机盐含量均大于2％，并不能达到该专利说明书中实施例1所述的0.16％或实施例2所述的0.7％，无法放大生产中使用。
专利CN201610122940.7公开：1)磷酸中间体的合成：左旋奥硝唑和有机溶剂搅拌溶解均匀，保持温度为-10℃～50℃，滴加磷酸酯化剂，在20℃～25℃下反应3～6小时，当料液中左旋奥硝唑含量≤0.3％时，反应结束，减压蒸馏溶剂，得到磷酸中间体；2)左旋奥硝唑磷酸的合成：将磷酸中间体缓慢滴加纯水，滴加完毕后继续在20～25℃下搅拌2h，20％的碳酸氢钠溶液调节pH值至6.0，减压浓缩至水分蒸发完毕，加入乙酸乙酯/石油醚析出左旋奥硝唑磷酸；3) 将左旋奥硝唑磷酸加入碱性钠化合物，搅拌反应2h，当液相中左旋奥硝唑磷酸含量≤0.1％时，反应结束，降温至-10℃～-5℃，过滤，得到五水合左旋奥硝唑磷酸二钠成品。对该工艺进行验证发现，该技术仅通过最后碱液中的水溶解无机盐，除盐不充分，产品中含有过量无机盐 (氯化物含量大于3％)。
专利CN201810138699.6公开：左旋奥硝唑溶解于有机溶剂中，缓慢加入三氯氧磷，控制温度为0～99℃；反应完毕后，加入水，继续进行反应；反应完毕后，减压浓缩至干，用有机溶剂溶解；用氢氧化钠溶液调节pH至5.0～6.0，过滤除去不溶物；用氢氧化钠溶液调节pH至 6.5～9.0，析出磷酸左奥硝唑酯二钠水合物；将析出的磷酸左奥硝唑酯二钠收集，并用水和有机溶剂进一步精制得到磷酸左奥硝唑酯二钠水合物精品。对该工艺进行验证发现，该方案存在以下缺点：第一次调节pH至5.0～6.0，放大生产中反应体系中磷酸及其钠盐形成缓冲体系，该pH难以控制，若pH调节靠近下限则无机盐未充分析出，若pH调节靠近上限则产物会析出，影响收率，无法工业化放大生产；且该工艺氯化物含量大于3％，产品不符合要求。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种可供放大生产、反应时间短、溶剂用量少、产品收率和纯度提高的磷酸左奥硝唑酯二钠盐的制备方法，具体如下：
一种磷酸左奥硝唑酯二钠盐的制备方法，制备过程中包含纳滤步骤，具体包含以下步骤：
1)左旋奥硝唑溶解于有机溶剂A中，缓慢加入三氯氧磷；反应完毕后加入水，继续反应，反应过程中控制温度为0-70℃；
2)将步骤1)反应液用碱调节pH至3.0～6.0，进行纳滤；
3)将步骤2)纳滤液用碱调节pH至9.0～13.5，析晶，过滤；
4)将步骤3)滤饼用水、有机溶剂B或其混合溶解析晶得磷酸左奥硝唑酯二钠盐。
进一步地，上述纳滤过程包括：反应液调节pH后加水浓缩至少2次，之后加入无水乙醇浓缩至少2次，停止纳滤。
进一步地，加水浓缩后的料液中氯化物百分比不大于5％；加无水乙醇浓缩后的料液中乙醇百分比为30％～70％。
进一步地，上述制备方法中步骤2)中纳滤过程中使用的纳滤膜截留分子量小于1300道尔顿，优选100～300道尔顿；纳滤温度为0～50℃，优选10～30℃；纳滤压力为0～3Mpa，优选1～2Mpa。
进一步地，所述纳滤膜为耐有机溶剂膜，选自聚酰胺、醋酸纤维素、磺化聚砜、磺化聚醚砜或聚乙烯醇。
进一步地，上述制备方法中步骤3)中调节pH至9.5～11.5。
进一步地，上述制备方法中有机溶剂A选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或丙酮；有机溶剂B 选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮或其混合；步骤2)及步骤3)中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；步骤1)中左旋奥硝唑与三氯氧磷的摩尔比为1： 1～2，后处理加水的用量与左奥硝唑质量比为2～3：1；步骤4)中有机溶剂B与左奥硝唑质量比为2～8：1。
上述制备方法所得磷酸左奥硝唑酯二钠盐中最大单杂含量小于0.05％、氯化物含量小于 0.08％。
上述制备方法所得磷酸左奥硝唑酯二钠盐为磷酸左奥硝唑酯二钠盐水合物。
本发明具有下述主要优点：
1)纳滤工艺除盐更彻底，通过在体系中加水，使料液在经过纳滤膜元件时，一价氯离子跟水一起通过纳滤膜形成浓水相直接排掉，产品会在淡水相被截留下来，通过加水控制纳滤次数，可不断稀释料液中的氯离子，达到除盐的目的，避免原工艺调节pH终点难以控制而造成的无机盐残留。
2)采用纳滤工艺使整个生产时间大大缩短，现有技术中的减压蒸馏溶剂，特别是浓缩水时，初始阶段较快，反应越到后半程浓缩越难，浓缩时间超过48h，采用纳滤工艺整个反应时间可缩短到12h以内，大大降低成本。
3)纳滤工艺的增加使杂质含量大大降低，单杂可以降低至0.05％以下。
综合以上，本申请制备方法简化工业化操作，直接通过纳滤既达到除盐目的，又具有浓缩功能，无需在反应釜中浓缩，无需加热消耗额外的能量，更加经济环保，批量可放大到百公斤级，适合工业化放大生产。
附图说明
图1：磷酸左奥硝唑酯二钠盐XRPD图
具体实施方式
实施例1-3
向反应釜中加入330kg乙腈和90kg左奥硝唑，开启搅拌，加入100kg三氯氧磷，升至室温搅拌，待反应完全，加入250kg水，40℃下搅拌1h。用30％氢氧化钾调节pH至4，料液 (重量m1)转移至纳滤设备(纳滤温度10～30℃、纳滤压力1～2Mpa)，浓缩(浓缩至1/2m1)，停止纳滤，加入水(1/2m1)，循环15min，继续浓缩，共重复2次，此时料液氯化物含量为 1.82％；加入无水乙醇(1/2V1)，循环15min，继续浓缩，待纳滤滤出液量(1/2V1)时补加无水乙醇(1/2V1)，循环15min，共重复2次，此时料液体系中乙醇占比38％，料液氯化物含量见表1。将料液转移至反应釜，加入30％氢氧化钾，分别调节溶液至体系pH＝9.5、10.5、 11.5，室温搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，分别向反应釜中加入50kg水和上述各滤饼，搅拌溶解后，分别加入100kg乙醇和100kg丙酮搅拌析晶4h，分别过滤、烘干后得到产品，纯度、收率及氯化物含量见表1；产品XRPD图谱基本如图1。
实施例4-6
向反应釜中加入300kg丙酮和90kg左奥硝唑，开启搅拌，加入80kg三氯氧磷，升至室温搅拌，待反应完全，加入270kg水，40℃下搅拌1h。用10％碳酸钠调节pH至5.0，料液(重量m1)转移至纳滤设备(纳滤温度10～30℃、纳滤压力1～2Mpa)，浓缩(浓缩至1/2m1)。停止纳滤，加入水(1/2m1)，循环15min，继续浓缩，共重复2次，此时料液氯化物含量为 0.85％；加入无水乙醇(1/2V1)，循环15min，继续浓缩，待纳滤滤出液量(1/2V1)时补加无水乙醇(1/2V1)，循环15min，共重复3次，此时料液体系中乙醇占比52％，料液氯化物含量见表1。将料液转移至反应釜，加入10％碳酸钠，分别调节溶液至体系pH为9.5、10.5、 11.5，室温搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，分别向反应釜中加入50kg水和上述各滤饼，搅拌溶解后，分别加入200kg丙酮搅拌析晶4h，分别过滤、烘干后得到产品，纯度、收率及氯化物含量见表1，产品XRPD图谱基本如图1。
实施例7-9
向反应釜中加入310kg乙腈和90kg左奥硝唑，开启搅拌，加入90kg三氯氧磷，升至室温搅拌，待反应完全，加入230kg水，40℃下搅拌1h。用30％氢氧化钠调节pH至3.0，料液(重量m1)转移至纳滤设备(纳滤温度10～30℃、纳滤压力1～2Mpa)，浓缩(浓缩至1/2m1)。停止纳滤，加入水(1/2m1)，循环15min，继续浓缩，共重复3次，此时料液氯化物含量为0.38％；加入无水乙醇(1/2V1)，循环15min，继续浓缩，待纳滤滤出液量(1/2V1)时补加无水乙醇(1/2V1)，循环15min，共重复4次，此时料液体系中乙醇占比63％，料液氯化物含量见表1。将料液转移至反应釜，加入30％氢氧化钠，溶液至体系pH为9.5、10.5、11.5，室温搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，分别向反应釜中加入50kg水和上述各滤饼，搅拌溶解后，分别加入100kg乙醇和100kg丙酮搅拌析晶4h，分别过滤、烘干后得到产品纯度、收率及氯化物含量见表1，产品XRPD图谱基本如图1。
实施例10-12
向反应釜中加入300kg丙酮和90kg左奥硝唑，开启搅拌，加入80kg三氯氧磷，升至室温搅拌，待反应完全，加入270kg水，40℃下搅拌1h。用10％碳酸钠调节pH至6.0，料液(重量m1)转移至纳滤设备(纳滤温度10～30℃、纳滤压力1～2Mpa)，浓缩(浓缩至1/2m1)。停止纳滤，加入水(1/2m1)，循环15min，继续浓缩，共重复4次，此时料液氯化物含量为 0.37％；加入无水乙醇(1/2V1)，循环15min，继续浓缩，待纳滤滤出液量(1/2V1)时补加无水乙醇(1/2V1)，循环15min，共重复5次，此时料液体系中乙醇占比68％，料液氯化物含量见表1。将料液转移至反应釜，加入10％碳酸钠，分别调节溶液至体系pH为9.5、10.5、 11.5，室温搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，分别向反应釜中加入10kg水、100kg甲醇和上述各滤饼，搅拌溶解后，分别加入200kg二氯甲烷搅拌析晶4h，分别过滤、烘干后得到产品，纯度、收率及氯化物含量见表1，产品XRPD图谱基本如图1。
对比例1-3
向反应釜中加入300kg丙酮和90kg左奥硝唑，开启搅拌，加入80kg三氯氧磷，升至室温搅拌，待反应完全，加入270kg水，40℃下搅拌1h。用10％碳酸钠调节pH至4.5，料液(重量m1)转移至纳滤设备(纳滤温度10～30℃、纳滤压力1～2Mpa)，浓缩(浓缩至1/2m1)。停止纳滤，加入水(1/2m1)，循环15min，继续浓缩，此时料液氯化物含量为3.37％；加入无水乙醇(1/2V1)，循环15min，继续浓缩，待纳滤滤出液量(1/2V1)时补加无水乙醇(1/2 V1)，循环15min，共重复2次，此时料液体系中乙醇占比33％，料液氯化物含量见表1。将料液转移至反应釜，加入10％碳酸钠，分别调节溶液至体系pH为9.0、10.5、11.5，室温搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，分别向反应釜中加入50kg水和上述各滤饼，搅拌溶解后，分别加入100kg乙醇和100kg丙酮搅拌析晶4h，分别过滤、烘干后得到产品，纯度、收率及氯化物含量见表1，产品XRPD图谱基本如图1。
对比例4-6
向反应釜中加入300kg丙酮和90kg左奥硝唑，开启搅拌，加入80kg三氯氧磷，升至室温搅拌，待反应完全，加入270kg水，40℃下搅拌1h。用10％碳酸钠调节pH至5.0，料液(重量m1)转移至纳滤设备(纳滤温度10～30℃、纳滤压力1～2Mpa)，浓缩(浓缩至1/2m1)。停止纳滤，加入水(1/2m1)，循环15min，继续浓缩，共重复2次，此时料液氯化物含量为 0.86％；加入无水乙醇(1/2V1)，循环15min，继续浓缩，待纳滤滤出液量(1/2V1)时补加无水乙醇(1/2V1)，循环15min，共重复3次，此时料液体系中乙醇占比52％，料液氯化物含量见表1。将料液转移至反应釜，加入10％碳酸钠，分别调节溶液至体系pH为8.5、12.5、 13.5，室温搅拌析晶2h，分别向反应釜中加入50kg水和上述各滤饼，搅拌溶解后，分别加入100kg乙醇和100kg丙酮搅拌析晶4h，分别过滤、烘干后得产品，纯度、收率及氯化物含量见表1。
对比例7
10kg左旋奥硝唑溶解于乙腈中，加入9kg三氯氧磷，升至室温搅拌，反应完毕后，加入25kg水，40℃下搅拌反应。反应完毕后，减压浓缩48h以上至干，用丙酮溶解，用30％氢氧化钠溶液调节pH至5.0，过滤除去不溶物。继续用30％用氢氧化钠溶液调节pH至7.0，室温搅拌析晶2h，过滤，收集滤饼，向反应釜中加入20kg水和上述滤饼，搅拌溶解后，加入40kg 乙醇和40kg丙酮搅拌析晶4h，过滤、烘干后得到产品7.2kg，产品纯度、收率、氯化物含量见表1。
表1实施例1-9及对比例1-7实验过程及结果数据统计汇总
Claims (10)
1.一种磷酸左奥硝唑酯二钠盐的制备方法，其特征在于制备过程中包含纳滤步骤。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于纳滤步骤包括水浓缩至少2次，无水乙醇浓缩至少2次。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于纳滤步骤中使用的纳滤膜截留分子量小于1300道尔顿，优选100～300道尔顿；纳滤温度为0～50℃，优选10～30℃；纳滤压力为0～3Mpa。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述纳滤膜为耐有机溶剂膜，选自聚酰胺、醋酸纤维素、磺化聚砜、磺化聚醚砜或聚乙烯醇。
5.如权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于还包含以下步骤：
1)左旋奥硝唑溶解于有机溶剂A中，缓慢加入三氯氧磷；反应完毕后加入水，继续反应，反应过程中控制温度为0～70℃；
2)将步骤1)反应液用碱调节pH至3.0～6.0，进行纳滤；
3)将步骤2)纳滤液用碱调节pH至9.0～13.5，析晶，过滤；
4)将步骤3)滤饼用水、有机溶剂B或其混合溶解析晶得磷酸左奥硝唑酯二钠盐。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤2)中纳滤步骤包括先加水浓缩，浓缩后的料液中氯化物百分比不大于5％；再加无水乙醇浓缩，浓缩后的料液中乙醇百分比为30％～70％。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤3)中纳滤液用碱调节pH至9.5～11.5。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于有机溶剂A选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或丙酮；有机溶剂B选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮或其混合；步骤2)及步骤3)中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；步骤1)中左旋奥硝唑与三氯氧磷的摩尔比为1：1～2，后处理加水的用量与左奥硝唑质量比为2～3：1；步骤4)中有机溶剂B与左奥硝唑质量比为2～8：1。
9.如权利要求1～8任一项所述的制备方法，其特征在于所得磷酸左奥硝唑酯二钠盐中最大单杂含量小于0.05％、氯化物含量小于0.08％。
10.如权利要求1～9任一项所述的制备方法，其特征在于所得磷酸左奥硝唑酯二钠盐为磷酸左奥硝唑酯二钠盐水合物。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104311597A (zh) * | 2014-11-05 | 2015-01-28 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种磷酸左奥硝唑酯二钠的工业化生产方法 |
| US20160016979A1 (en) * | 2013-03-13 | 2016-01-21 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Process for manufacture of gadofosveset trisodium monohydrate |
| CN105646580A (zh) * | 2016-03-04 | 2016-06-08 | 中山福运生物科技有限公司 | 一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法 |
| CN107151257A (zh) * | 2016-03-04 | 2017-09-12 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型及其制备方法 |
| CN107857779A (zh) * | 2016-09-22 | 2018-03-30 | 天地人和生物科技有限公司 | 一种制备高纯度磷酸左奥硝唑酯二钠的方法 |
| CN108409786A (zh) * | 2018-02-10 | 2018-08-17 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的工业化生产方法 |
-
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160016979A1 (en) * | 2013-03-13 | 2016-01-21 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Process for manufacture of gadofosveset trisodium monohydrate |
| CN104311597A (zh) * | 2014-11-05 | 2015-01-28 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种磷酸左奥硝唑酯二钠的工业化生产方法 |
| CN105646580A (zh) * | 2016-03-04 | 2016-06-08 | 中山福运生物科技有限公司 | 一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法 |
| CN107151257A (zh) * | 2016-03-04 | 2017-09-12 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型及其制备方法 |
| CN107857779A (zh) * | 2016-09-22 | 2018-03-30 | 天地人和生物科技有限公司 | 一种制备高纯度磷酸左奥硝唑酯二钠的方法 |
| CN108409786A (zh) * | 2018-02-10 | 2018-08-17 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的工业化生产方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 谢昆 等 著: "《纳米技术在水污染控制中的应用》", 合肥工业大学出版社, pages: 101 - 108 * |
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