CN101817786A - 一种左旋奥硝唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了左旋奥硝唑的制备方法，该方法是在容器中加入有机溶剂和2-甲基-5-硝基咪唑，搅拌下慢慢加催化剂，滴加毕，再慢慢滴加S-(+)-环氧氯丙烷，滴毕0～20℃反应2～10小时，将反应液慢慢加入冰水混合物中，温度不超过30℃搅拌反应10分钟～5小时，用酸调pH值为1.0～2.0，分去有机层，水层用碱调pH为6.0～8.0，搅拌析晶1小时～24小时，过滤，用水洗涤，烘干得左旋奥硝唑。该方法制备的产品纯度高，步骤短，适用于工业化大生产。

Description

一种左旋奥硝唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种左旋奥硝唑的制备方法。
技术背景：
奥硝唑为((+))1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(Ornidazole，CAS16773-42-5)。奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物死亡。现有技术有三种制备左旋奥硝唑对应体的方法。一种是用酶法进行拆分见中国专利CN400312A，此方法得奥硝唑光学对映体所需成本较大，并不适用于大生产；另一种方法是中国专利200510127033.3公开的，此反应工艺简单，反应步骤少，缺点是手性环氧乙烷副反应多，得率低；再一种方法是中国专利200710018857.6公开的，此反应收率较高，但反应步骤较长。
发明内容
本发明的目的是提供一种产率高，反应条件温和，纯度高、外观好且适用于工业化生产的左旋奥硝唑的制备方法。
本发明是通过如下技术来实现的：
本发明共采用如下实验获得纯度高的左旋奥硝唑，该方法是步骤是：在容器中加入有机溶剂和2-甲基-5-硝基咪唑，搅拌下慢慢加催化剂(控制温度不超过15℃)，滴加毕，再慢慢滴加S-(+)-环氧氯丙烷(控制温度不超过15℃)，滴毕0～20℃反应2～10小时，将反应液慢慢加入冰水混合物中，温度不超过30℃搅拌反应10分钟～5小时，用酸调pH值为1.0～2.0，分去有机层，水层用碱调pH为6.0～8.0，搅拌析晶1小时～24小时，过滤，用水洗涤，烘干得左旋奥硝唑。
更具体的说上述步骤容器中所加入的有机溶剂为：乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、乙醚等，优选乙酸乙酯、二氯甲烷。
上述步骤中催化剂为三氟化硼，三氟化硼可以为气体也可为三氟化硼的有机溶液，优选为三氟化硼乙醚溶液、三氟化硼乙酸乙酯溶液、三氟化硼二氯甲烷溶液、三氟化硼乙腈溶液、三氟化硼丙酮溶液等。
上述步骤中调pH所用的酸为硫酸、盐酸或磷酸，优选盐酸。
上述步骤中调pH所用的碱为无机碱或有机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水、三乙胺、二乙胺等
本发明所述的制备方法不需要重结晶工艺，纯度可达99.6％以上，产率90％以上。
本发明所述的制备方法制备左旋奥硝唑没有发生消旋化，光学纯度为99.8％以上。
本发明操作简单，产率高，反应条件温和，是一条理想的工业化生产左旋奥硝唑的制备路线。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
具体实施方式：
实施例1：左旋奥硝唑的制备
在50L反应釜中加入20L乙酸乙酯和2kg的2-甲基-5-硝基咪唑，降温至-10℃，慢慢滴加三氟化硼的乙酸乙酯溶液(含三氟化硼约1.1kg)(控制温度不超过15℃)，滴加毕，再慢慢滴加2.2LS-(+)-环氧氯丙烷(控制温度不超过15℃)，滴毕10℃反应5小时，将反应液慢慢加入18kg冰水混合物中，温度不超过30℃搅拌反应5小时，用浓盐酸调pH值为1.0左右，分去有机层，水层用浓氨水调pH为7.0，搅拌析晶24小时，过滤，用水洗涤，烘干得左旋奥硝唑3.21kg。熔点：91.5℃-92.5℃[a]D 20＝-68.3(C＝1.0，二氯甲烷)，纯度99.82％。
实施例2：左旋奥硝唑的制备
在50L反应釜中加入20L乙醚和2kg的2-甲基-5-硝基咪唑，降温至-15℃，慢慢滴加三氟化硼的乙醚溶液(含三氟化硼约1.1kg)(控制温度不超过15℃)，滴加毕，再慢慢滴加2.3LS-(+)-环氧氯丙烷(控制温度不超过15℃)，滴毕5℃反应5小时，将反应液慢慢加入18kg冰水混合物中，温度不超过30℃搅拌反应5小时，用浓盐酸调pH值为1.5左右，分去有机层，水层用20％碳酸钠调pH为7.5，搅拌析晶24小时，过滤，用水洗涤，烘干得左旋奥硝唑3.13kg。熔点：91.0℃-92.5℃[a]D 20＝-68.4(C＝1.0，二氯甲烷)，纯度99.72％。
实施例3：左旋奥硝唑的制备
在50L反应釜中加入20L乙醚和2kg的2-甲基-5-硝基咪唑，降温至-15℃，慢慢滴加三氟化硼的丙酮溶液(含三氟化硼约1.1kg)(控制温度不超过15℃)，滴加毕，再慢慢滴加2.35L S-(+)-环氧氯丙烷(控制温度不超过15℃)，滴毕5℃反应4小时，将反应液慢慢加入18kg冰水混合物中，温度不超过30℃搅拌反应5小时，用浓盐酸调pH值为2左右，分去有机层，水层用20％的氢氧化钠调pH为7.0，搅拌析晶18小时，过滤，用水洗涤，烘干得左旋奥硝唑3.13kg。92.0℃-93.0℃[a]D 20＝-68.6(C＝1.0，二氯甲烷)，纯度99.91％。

Claims (5)

1.左旋奥硝唑的制备方法，该方法含有以下步骤：
在容器中加入有机溶剂和2-甲基-5-硝基咪唑，搅拌下慢慢加催化剂，滴加毕，再慢慢滴加S-(+)-环氧氯丙烷，滴毕0～20℃反应2～10小时，将反应液慢慢加入冰水混合物中，温度不超过30℃搅拌反应10分钟～5小时，用酸调pH值为1.0～2.0，分去有机层，水层用碱调pH为6.0～8.0，搅拌析晶1小时～24小时，过滤，用水洗涤，烘干得左旋奥硝唑。
2.根据权利要求1所述的左旋奥硝唑的制备方法，其特征在于反应步骤溶剂中加入的有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或乙醚。
3.根据权利要求1所述的左旋奥硝唑的制备方法，其特征在于反应步骤中的催化剂为：三氟化硼。
4.根据权利要求1所述的左旋奥硝唑的制备方法，其特征在于反应步骤中的酸为：硫酸、盐酸或磷酸。
5.根据权利要求1所述的左旋奥硝唑的制备方法，其特征在于反应步骤中的碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水、三乙胺或二乙胺。
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