CN113735776B - 一种α-酮亮氨酸钙及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种α‑酮亮氨酸钙及其中间体的制备方法，α‑酮亮氨酸钙中间体为亚异丁基海因，本发明制得的亚异丁基海因不需要经过除杂的后处理步骤，即可得到高产率、高纯度的亚异丁基海因。再由亚异丁基海因制备α‑酮亮氨酸钙，也可得到高产率、高纯度的α‑酮亮氨酸钙，并且上述反应均在水中进行，绿色环保，解决对环境产生的污染问题。
Description
技术领域
本发明涉及α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法，以及利用该中间体制备α-酮亮氨酸钙的方法，属于医药技术领域。
背景技术
近年来，慢性肾脏病 (CKD)呈现发病率高，且趋于年轻化的态势，日益受到人们的重视。CKD病程进展隐匿，一旦进入晚期，治疗药物及护理的费用都将激增。复方α-酮酸片配合低蛋白饮食可延缓肾衰进展，在CKD治疗中具有重要价值，已经逐渐成为CKD治疗的核心手段。
α-酮亮氨酸钙是复方α-酮酸片主要成分之一，复方α-酮酸片是1996年由德国费森尤斯卡比公司首次在德国上市，商品名为开同，该药物是一种含1种羟氨基酸钙、4种酮基氨酸钙和5种氨基酸的复合制剂。上述成分经过酶的转氨基作用合成相应的必需氨基酸，同时尿素氮被降解，通过再利用含氮代谢产物来减少尿毒症毒素的积蓄，从而改善尿毒症症状；通过肾小球的高滤过，降低血磷和PTH 水平以延缓慢性肾衰的进程，从而推迟开始透析的时间；补充必需氨基酸达到纠正氨基酸代谢紊乱，改善营养状况的作用。
α-酮亮氨酸钙的结构式如下：
。
α-酮亮氨酸钙已知的合成方法有：
CN200910074958.4将海因、碱和水混合后加热，然后滴加异丁醛，回流反应后冷却，滴加强碱液，回流反应后冷却，萃取、浓缩得到α-酮亮氨酸粗品，向氯化钙的醇溶液中滴加α-酮亮氨酸粗品，反应过滤后制得α-酮亮氨酸钙。该方法中产生较多杂质，后处理步骤繁琐，需要使用大量有机溶剂进行萃取，同时该工艺使用大量有机溶剂不够绿色环保。
CN201010573206.5以甘氨酸为原料，与异丁醛环合反应得到4-亚异丁基-2-甲基二氢噁唑酮，再与氯化钙在管道反应器中开环水解得到酮亮氨酸钙。该方法中工艺使用管道水解，设备要求高，投入大、成本较高，不适合大规模生产。
CN201410319464.9将亚异丁基海因在水和工业液碱中加热回流水解，滴加氯化钙水溶液，过滤收集滤液，滤液降温，盐酸酸化，真空氮气置换，加入液碱进行碱化，降温，滴加氯化钙水溶液成钙盐，降温，过滤得粗品，然后将粗品在纯化水中精制，得到α-酮亮氨酸钙精制品。该方法中使用大量酸碱，产生废盐多，不够绿色环保。
综上所述，目前公开制备α-酮亮氨酸钙的方法中，存在产品杂质过多，不易精制，无法严格控制，后处理步骤繁琐，成本高，不够绿色环保等问题，不适合工业上大规模生产。
发明内容
本发明提供一种α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法，该α-酮亮氨酸钙中间体为亚异丁基海因，该方法制得的亚异丁基海因不需要经过除杂的后处理步骤，即可得到高产率、高纯度的亚异丁基海因。利用该方法制得的亚异丁基海因制备α-酮亮氨酸钙，也可得到高产率、高纯度的α-酮亮氨酸钙，并且上述反应均在水中进行，绿色环保，解决对环境产生的污染问题，适合工业化大规模生产。
本发明提供的一种α-酮亮氨酸钙中间体亚异丁基海因的制备方法，以海因与异丁醛在氨水催化作用下反应，得到α-酮亮氨酸钙中间体亚异丁基海因。
现有制备方法中，海因与异丁醛催化步骤时，海因很容易发生水解，为了控制杂质的产生，发明人对现有的催化剂种类进行研究，发现常用的乙醇胺等碱性催化剂无法有效控制杂质的产生。发明人对怎样能得到高收率、高纯度的亚异丁基海因，以及如何使操作步骤简单易行和工艺方法绿色环保进行了深入研究。本发明选择以氨水作为催化剂，以氨水催化海因和异丁醛的反应,反应条件温和，可以有效控制反应速度，抑制海因的水解，控制杂质的产生，提高亚异丁基海因的产率和纯度，使制得的亚异丁基海因的产率高达90%以上，纯度达到99.9%以上，无需进一步纯化过滤等精制步骤。
上述反应溶剂为水，该方法以绿色且无污染的水作为反应溶剂，绿色环保。
上述反应中，反应中氨水的用量以其含有氨的用量计算，海因，异丁醛与氨的用量摩尔比为1:1～2:0.2～2。
上述反应中，氨水中氨的质量分数是10-28%。
上述催化反应温度为30～80℃。
上述反应中，在海因与异丁醛反应结束后，调节pH为5～7，还可得到纯度更高的亚异丁基海因，具体的为海因与异丁醛在氨水催化作用下反应，调pH为5～7，得到α-酮亮氨酸钙中间体亚异丁基海因。
本发明的另一个实施方案，是提供一种α-酮亮氨酸钙的制备方法，将根据上述α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法制备得到的亚异丁基海因与碱反应，调节pH为5～9，加入钙盐反应，得到α-酮亮氨酸钙。
上述反应中，亚异丁基海因与碱可以选择在微负压条件下反应；当亚异丁基海因与碱在微负压条件下反应时，由于在微负压的环境中，反应产生的氨气快速从反应液中溢出，促使反应向正反应方向进行，加快了亚异丁基海因与碱的反应速度，节省反应时间在25%以上。同时，本发明还可以用另一个盛有水的容器收集产生的氨气，制得的氨水还可以用于海因与异丁醛的反应催化中，高效利用反应副产物，实现循环经济的目的，同时对氨气的收集，可以严格控制反应产生废气的排放，减少对环境的污染。
上述亚异丁基海因与碱是在压力为-0.1～-0.05MPa条件下反应。
上述亚异丁基海因与碱反应时，还包括用水吸收产生氨气的步骤。
上述反应溶剂为水，该方法以绿色且无污染的水作为反应溶剂，绿色环保。
上述碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种。
上述亚异丁基海因与碱，钙盐的用量摩尔比为1:2～6:0.4～2。
上述亚异丁基海因与碱反应温度为40～100℃。
上述钙盐选自氯化钙，醋酸钙，枸橼酸钙中的一种。
上述α-酮亮氨酸钙的制备方法中，还包括将α-酮亮氨酸钙加入到水中打浆纯化、析晶得到α-酮亮氨酸钙的精制步骤，该步骤用水进行精制，绿色环保，且精制的收率和纯度很高，制得的α-酮亮氨酸钙的产率高达90%以上，纯度达到99.95%以上，符合药用标准，适合工业化大生产。
上述α-酮亮氨酸钙与水的质量用量比为1：2～12。
具体实施方式
实施例1
（1）亚异丁基海因的制备
向30mL的水中依次加入5.7g的氨水（质量分数为28%）（0.094mol）、9.4g的海因（0.094mol）、6.8g的异丁醛（0.094mol）；升温至30℃反应4小时, 反应完毕降温至25℃，保温1小时后离心，得13.19g亚异丁基海因。收率91.12%，纯度为99.92%。
（2）α-酮亮氨酸钙的制备
向30mL的水中加入5g的NaOH（0.125mol），9.6g（0.0623mol）的亚异丁基海因；微负压下（压力-0.05MPa）升温至40℃，反应时间为2小时；另有一个容器盛放水，用来收集产生的氨气，制备氨水，反应完毕后降温，控制反应液温度为25℃，加盐酸调pH值至6；调酸完毕后升温，控制温度60℃，加入氯化钙水溶液（2.78g氯化钙（0.025mol）溶于15mL水中）；滴加完毕后，滤液缓慢降温至0℃，保温析晶1 h，过滤，干燥得8.5gα-酮亮氨酸钙。收率91.56%，纯度大于99.85%。
（3）α-酮亮氨酸钙的精制
向80mL的水中加入8g的α-酮亮氨酸钙，升温至60℃，保温1.5小时；趁热过滤；然后控内温50℃减压浓缩，降温至0℃，保温1小时后过滤；使用10mL水洗涤滤饼，50℃干燥，得7.60gα-酮亮氨酸钙，收率95.00%，纯度99.95%。
实施例2
（1）亚异丁基海因的制备
向30mL的水中依次加入1.3g的氨水（质量分数为25%）（0.019mol）、9.4g的海因（0.094mol）、8 g的异丁醛（0.111mol）；升温至40℃反应3.5小时, 反应完毕降温至20℃，保温2小时后离心，得13.29g亚异丁基海因。收率91.81%，纯度为99.90%。
（2）α-酮亮氨酸钙的制备
向30mL的水中加入5g的NaOH（0.125mol），9.6g的亚异丁基海因（0.0623mol）；升温至40℃，反应时间为3小时；反应完毕后降温，控制反应液温度为20℃，加盐酸调pH值至6；调酸完毕后升温，控制温度60℃，加入氯化钙水溶液（6g氯化钙（0.054mol）溶于18mL水中）；滴加完毕后，滤液缓慢降温至10℃，保温析晶1.5h，过滤，干燥得8.4gα-酮亮氨酸钙。收率90.49%，纯度大于99.90%。
（3）α-酮亮氨酸钙的精制
向50mL的水中加入8g的α-酮亮氨酸钙，升温至65℃，保温1小时；趁热过滤；然后控内温50℃减压浓缩，降温至0℃，保温1小时后过滤；使用10mL水洗涤滤饼，60℃干燥，得7.50gα-酮亮氨酸钙，收率93.75%，纯度99.98%。
实施例3
（1）亚异丁基海因的制备
向30mL的水中依次加入2.0 g的氨水（质量分数为25%）（0.029mol）、9.4g的海因（0.094mol）、10.8g的异丁醛（0.15mol）；升温至60℃反应3小时, 反应完毕降温至10℃，保温1小时后离心，得13.03g亚异丁基海因。收率90.01%，纯度为99.93%。
（2）α-酮亮氨酸钙的制备
向30mL的水中加入7g的KOH（0.125mol），9.6g的亚异丁基海因（0.0623mol）；微负压下（压力-0.1MPa）升温至100℃，反应时间为2小时；另有一个容器盛放水，用来收集产生的氨气，制备氨水，反应完毕后降温，控制反应液温度为15℃，加盐酸调pH值至7；调酸完毕后升温，控制温度50℃，加入醋酸钙水溶液（10g醋酸钙（0.0633mol）溶于25mL水中）；滴加完毕后，滤液缓慢降温至25℃，保温析晶3 h，过滤，干燥得8.57gα-酮亮氨酸钙。收率92.32%，纯度大于99.87%。
（3）α-酮亮氨酸钙的精制
向96mL的水中加入8g的α-酮亮氨酸钙，升温至80℃，保温1小时；趁热过滤；然后控内温60℃减压浓缩，降温至0℃，保温1小时后过滤；使用10mL水洗涤滤饼，50℃干燥，得7.45gα-酮亮氨酸钙，收率93.13%，纯度99.96%。
实施例4
（1）亚异丁基海因的制备
向30mL的水中依次加入12.8g的氨水（质量分数为25%）（0.188mol）、9.4g的海因（0.094mol）、9g的异丁醛（0.125mol）；升温至80℃反应3小时, 反应完毕降温至25℃，用适量盐酸调节pH为5，保温1小时后离心，得13.59g亚异丁基海因。收率93.88%，纯度为99.95%。
（2）α-酮亮氨酸钙的制备
向30mL的水中加入2.3g的氢氧化锂（0.0958mol），9.6g的亚异丁基海因（0.0623mol）；微负压下（压力-0.08 MPa）升温至40℃，反应时间为2小时；另有一个容器盛放水，用来收集产生的氨气，制备氨水，反应完毕后降温，控制反应液温度为25℃，加盐酸调pH值至9；调酸完毕后升温，控制温度60℃，加入氯化钙水溶液（13.88g氯化钙（0.125 mol）溶于45mL水中）；滴加完毕后，滤液缓慢降温至0℃，保温析晶2h，过滤，干燥得8.65gα-酮亮氨酸钙。收率93.18%，纯度大于99.88%。
（3）α-酮亮氨酸钙的精制
向70mL的水中加入8g的α-酮亮氨酸钙，升温至70℃，保温1.5小时；趁热过滤；然后控内温55℃减压浓缩，降温至0℃，保温2小时后过滤；使用10mL水洗涤滤饼，55℃干燥，得7.40gα-酮亮氨酸钙，收率92.50%，纯度99.97%。
实施例5
（1）亚异丁基海因的制备
向30mL的水中依次加入3.9g的氨水（质量分数为22%）（0.05mol）、9.4g的海因（0.094mol）、13.54g的异丁醛（0.188mol）；升温至45℃反应4小时, 反应完毕降温至5℃，用适量盐酸调节pH为6，保温2小时后离心，得13.47g亚异丁基海因。收率93.05%，纯度为99.91%。
（2）α-酮亮氨酸钙的制备
向30mL的水中加入15g的NaOH（0.375mol），9.6g的亚异丁基海因（0.0623mol）；微负压下（压力-0.05MPa）升温至40℃，反应时间为2小时；另有一个容器盛放水，用来收集产生的氨气，制备氨水，反应完毕后降温，控制反应液温度为20℃，加盐酸调pH值至5；调酸完毕后升温，控制温度55℃，加入枸橼酸钙水溶液（15g枸橼酸钙（0.0263mol）溶于30mL水中）；滴加完毕后，滤液缓慢降温至5℃，保温析晶2 h，过滤，干燥得8.52gα-酮亮氨酸钙。收率91.78%，纯度大于99.80%。
（3）α-酮亮氨酸钙的精制
向16mL的水中加入8g的α-酮亮氨酸钙，升温至60℃，保温1小时；趁热过滤；然后控内温50℃减压浓缩，降温至0℃，保温2小时后过滤；使用10mL水洗涤滤饼，60℃干燥，得7.42gα-酮亮氨酸钙，收率92.75%，纯度99.95%。
实施例6
（1）亚异丁基海因的制备
向30mL的水中依次加入22.3g的氨水（质量分数为10%）（0.131mol）、9.4g的海因（0.094mol）、8.5g的异丁醛（0.118mol）；升温至30℃反应4小时, 反应完毕降温至25℃，用适量盐酸调节pH为7，保温3小时后离心，得13.64g亚异丁基海因。收率94.22%，纯度为99.92%。
（2）α-酮亮氨酸钙的制备
向30mL的水中加入9g的NaOH（0.225mol），9.6g的亚异丁基海因（0.0623mol）；微负压下（压力-0.06 MPa）升温至50℃，反应时间为2小时；另有一个容器盛放水，用来收集产生的氨气，制备氨水，反应完毕后降温，控制反应液温度为25℃，加盐酸调pH值至6；调酸完毕后升温，控制温度60℃，加入氯化钙水溶液（5g氯化钙（0.045mol）溶于20mL水中）；滴加完毕后，滤液缓慢降温至10℃，保温析晶2小时，过滤，干燥得8.6gα-酮亮氨酸钙。收率92.65%，纯度大于99.84%。
（3）α-酮亮氨酸钙的精制
向50mL的水中加入8g的α-酮亮氨酸钙，升温至65℃，保温0.5小时；趁热过滤；然后控内温50℃减压浓缩，降温至0℃，保温1小时后过滤；使用10mL水洗涤滤饼，50℃干燥，得7.46gα-酮亮氨酸钙，收率93.25%，纯度99.96%。
对比实施例1
亚异丁基海因的制备
向30mL的水中依次加入5.8g的乙醇胺（0.095mol）、9.4g的海因（0.094mol）、6.8g的异丁醛（0.094mol）；升温至30℃反应4小时, 反应完毕降温至25℃，用适量盐酸调节pH为7，保温3小时后离心，得12.43g亚异丁基海因。收率85.9%，纯度为98.56%。
对比实施例2
亚异丁基海因的制备
向30mL的水中依次加入3.8g的氢氧化钠（0.095mol）、9.4g的海因（0.094mol）、6.8g的异丁醛（0.094mol）；升温至30℃反应4小时, 反应完毕降温至25℃，用适量盐酸调节pH为7，保温3小时后离心，得11.29g亚异丁基海因。收率78.0%，纯度为97.90%。
Claims (14)
1.一种α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法，其特征在于，海因与异丁醛在氨水催化作用下反应，得到α-酮亮氨酸钙中间体亚异丁基海因；其中，所述氨水中氨的质量分数是10-28％。
2.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为水。
3.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法，其特征在于，所述海因，异丁醛与氨的用量摩尔比为1:1～2:0.2～2。
4.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法，其特征在于，所述催化反应温度为30～80℃。
5.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法，其特征在于，所述海因与异丁醛在氨水催化作用下反应，调节pH为5～7，得到α-酮亮氨酸钙中间体亚异丁基海因。
6.一种α-酮亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，根据权利要求1～5任一α-酮亮氨酸钙中间体的制备方法制备得到亚异丁基海因；将制备得到的亚异丁基海因与碱反应，调节pH为5～9，加入钙盐反应，得到α-酮亮氨酸钙。
7.根据权利要求6所述的α-酮亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述亚异丁基海因与碱是在微负压条件下反应。
8.根据权利要求7所述的α-酮亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述亚异丁基海因与碱是在压力为-0.1～-0.05MPa条件下反应。
9.根据权利要求6所述的α-酮亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述亚异丁基海因与碱反应时，还包括用水吸收产生氨气的步骤。
10.根据权利要求6所述的α-酮亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为水。
11.根据权利要求6所述的α-酮亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种。
12.根据权利要求6所述的α-酮亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述亚异丁基海因与碱，钙盐的用量摩尔比为1:2～6:0.4～2。
13.根据权利要求6所述的α-酮亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述钙盐选自氯化钙，醋酸钙，枸橼酸钙中的一种。
14.根据权利要求6～13任一所述α-酮亮氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将α-酮亮氨酸钙加入到水中打浆纯化、析晶得到α-酮亮氨酸钙的步骤。
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| 海因法合成几种α-酮酸盐;花锦秀等;《化工时刊》;第21卷(第12期);第6页 * |
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