CN101607888A - α-酮亮氨酸钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α－酮亮氨酸钙的制备方法，它包括以下步骤：将海因、碱与水混合后加热，然后滴加异丁醛，回流反应后冷却，滴加强碱液，回流反应后冷却，萃取、浓缩得到液体α－酮亮氨酸粗品，向氯化钙的醇溶液中滴加α－酮亮氨酸粗品，反应过滤后制得α－酮亮氨酸钙。反应机理是海因在碱催化下与异丁醛缩合反应生成亚异丁基海因，再在强碱作用下水解生成α－酮亮氨酸，成盐得α－酮亮氨酸钙。本发明采用缩合反应后不分离亚异丁基海因直接水解，可提高设备利用率30％，反应条件温和，操作更简便，用水做溶剂，成本低，废水少，对环境污染小，原料易得，产品质量稳定，反应收率比现有技术收率高出10％左右，本发明工艺对设备无特殊要求，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工中间体，具体涉及α-酮亮氨酸钙的制备方法。α-酮亮氨酸是人体必需氨基酸——亮氨酸生物合成的前体，是复方α-酮酸片中的重要原料。在功能性饮料中，α-酮亮氨酸及其盐也是其重要成分。
技术背景
α-酮亮氨酸钙是复方α-酮酸制剂中的重要原料。α-酮酸作为人体的正常代谢物种类之一，还可以直接用于某些尿毒症的治疗，目前，复方α-酮酸制剂联合低蛋白饮食治疗在减轻尿毒症患者的症状，减慢肾功能恶化方面已经发挥了良好的作用。复方α-酮酸片由德国费森尤斯卡比公司开发上市。复方α-酮酸片能改善患者肾功能、血脂紊乱和营养状况，并为早期诊断慢性肾功能不全提供临床理论依据。
根据文献报道，α-酮亮氨酸钙的合成主要有以下三种方法：路线1以异丁醛和海因(乙内酰脲)为原料，在有机碱作用下，反应生成5-亚异丁基海因，然后在碱性条件下，水解、酸化生成α-酮亮氨酸，再与氯化钙生成钙盐，得到α-酮亮氨酸钙；路线2以4-甲基-2-戊酮为原料，经氧化和成盐反应生成α-酮亮氨酸钙；路线3以3-甲基丁酸为原料，与氰代磷酸二乙酯反应，再经水解、氧化和成盐反应得到α-酮亮氨酸钙.比较这三种方法发现：合成路线1设备利用率低，需两步反应，占用设备多，费工时，收率低，比一锅法收率低10个百分点。合成路线2和3，原料不易得到，操作复杂，反应条件苛刻，成本高，对环境污染也大，不适合工业化生产。
发明内容
本发明目的是提供一种新的α-酮亮氨酸钙的制备方法，以克服现有技术存在的不足。
为实现本发明目的，这种α-酮亮氨酸钙的制备方法其特征在于它包括以下步骤：
a.将100～150重量份的海因、15～30重量份的碱与500～900重量份的水混合后，搅拌加热至50～90℃，然后在0.5小时内滴加100～150重量份的异丁醛，回流反应5～9小时后冷却到10～30℃时析出白色固体亚异丁基海因；
b.10～30℃温度下向上述反应液滴加880～1160重量份的40％的强碱水溶液，搅拌加热至99～101℃时回流反应，反应4～5小时后冷却至室温，调节pH≤2时用溶剂萃取，然后减压蒸馏除去溶剂，得到紫红色液体α-酮亮氨酸粗品；
c.将650～1200重量份的3～8％的氯化钙醇溶液和30～80重量份的有机碱混合后，在0.5小时内向其中滴加b步骤得到的α-酮亮氨酸粗品，然后保持室温反应1～3小时后过滤制得α-酮亮氨酸钙。
所述a步骤中的碱采用碳酸钠、醋酸钠、碳酸氢钾、三乙胺或乙醇胺。
所述强碱水溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液或两者混合。
所述b步骤中采用的溶剂为醚类或酯类溶剂，最好采用乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
所述c步骤中氯化钙的醇溶液采用氯化钙的乙醇溶液、氯化钙的甲醇溶液或氯化钙的异丙醇溶液。
所述c步骤中的有机碱采用二乙醇胺、三乙胺、乙醇胺或吡啶。
本发明反应机理是海因在中等碱性的碱催化下与异丁醛缩合反应生成亚异丁基海因，再在强碱作用下水解反应生成α-酮亮氨酸，成盐得α-酮亮氨酸钙。
其化学反应方程式为：
本发明取得的技术进步：本发明是在现有技术路线1的基础上所做的改进，即缩合反应结束后不分离亚异丁基海因直接水解，大大提高了设备利用率，与路线1比较，由于采用了一锅法，可提高设备利用率30％，且反应条件温和，操作更简便，用水做溶剂，成本低，废水少，对环境污染小，是一条理想的工业化路线。与现有合成路线2和3比较，本发明合成工艺原料易得，操作方便。本发明合成工艺路线生产的产品质量稳定，反应收率较高，比路线1的收率高出10％左右，本发明反应工艺对设备无特殊要求，是适合工业化生产的工艺路线。
具体实施方式
以下通过实例对本发明作进一步说明。
实施例1：
a.将100kg的海因、15kg的三乙胺和560kg的水混合后，搅拌加热至80℃，然后在0.5小时内滴加110kg的异丁醛，然后回流反应7小时后用冰水浴冷却到10～30℃，搅拌，析出白色固体亚异丁基海因；
b.25℃下向上述反应液滴加960kg重量百分比浓度为40％的氢氧化钠(或氢氧化钾)水溶液，搅拌加热至99～101℃回流反应5小时，然后用冰水冷却至室温，用重量百分比浓度为30～50％的盐酸或硫酸调节pH≤2时用500kg甲基叔丁基醚溶剂萃取三次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到紫红色液体α-酮亮氨酸粗品。
c.把850kg重量百分比浓度为8％的氯化钙的乙醇溶液和50kg的三乙胺混合后，在0.5小时内向其中滴加b步骤得到的α-酮亮氨酸粗品，此时有固体析出，然后保持室温反应2.0小时后过滤，洗涤，干燥，制得α-酮亮氨酸钙。
实施例2：本实施例与实施例1不同之处是以25kg乙醇胺代替15kg三乙胺；用600kg乙醚代替甲基叔丁基醚溶剂；把氯化钙的甲醇溶液(质量百分比浓度为5％)和40kg的二乙醇胺混合。
实施例3：本实施例与实施例1不同之处是以12kg碳酸钠代替15kg三乙胺；用650kg异丙醚代替甲基叔丁基醚溶剂；把重量百分比浓度为4％的氯化钙的异丙醇溶液和35kg的乙醇胺混合。
实施例4：本实施例与实施例1不同之处是以20kg醋酸钠代替15kg三乙胺；用600kg乙酸乙酯代替甲基叔丁基醚溶剂；把重量百分比浓度为8％的氯化钙的乙醇溶液和40kg的吡啶混合。
实施例5：本实施例与实施例1不同之处是以20kg醋酸钠代替15kg三乙胺；用700kg乙酸丁酯代替甲基叔丁基醚溶剂；把重量百分比浓度为8％的氯化钙的乙醇溶液和35kg的吡啶混合。
Claims (5)
1.一种α-酮亮氨酸钙的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a.将100～150重量份的海因、15～30重量份的碱与500～900重量份的水混合后，搅拌加热至50～90℃，然后在0.5小时内滴加100～150重量份的异丁醛，回流反应5～9小时后冷却到10～15℃；
b.10～30℃温度下向上述回流反应后的反应液滴加880～1160重量份的40％的强碱水溶液，搅拌加热至99～101℃时回流反应，反应4～5小时后冷却至室温，调节pH≤2时用溶剂萃取，然后减压蒸馏除去溶剂，得到紫红色液体α-酮亮氨酸粗品；
c.将650～1200重量份的3～8％的氯化钙醇溶液和30～80重量份的有机碱混合后，在0.5小时内向其中滴加b步骤得到的α-酮亮氨酸粗品，然后保持室温反应1～3小时后过滤制得α-酮亮氨酸钙。
2.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙的制备方法，其特征在于所述a步骤中的碱采用碳酸钠、醋酸钠、碳酸氢钾、三乙胺或乙醇胺。
3.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙的制备方法，其特征在于所述b步骤中采用的溶剂为醚类或酯类溶剂。
4.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙的制备方法，其特征在于所述c步骤中氯化钙的醇溶液采用氯化钙的乙醇溶液、氯化钙的甲醇溶液或氯化钙的异丙醇溶液。
5.根据权利要求1所述的α-酮亮氨酸钙的制备方法，其特征在于所述c步骤中的有机碱采用二乙醇胺、三乙胺、乙醇胺或吡啶。
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