CN102659680B - 钯碳催化氢化合成安乃近的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的解热镇痛药安乃近的生产工艺，安乃近现有合成路线从4-氨基安替比林(AA)到安乃近，需要甲酰化，甲基化，水解，缩合四步反应，而新方法先直接将4-氨基安替比林(AA)与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合得到4-N-去甲基安乃近；4-N-去甲基安乃近然后与甲醛在钯碳存在下氢化生成安乃近；该工艺将原来四步反应缩短为两步，操作大大简化，成本降低，三废减少。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种解热镇痛药安乃近的新的合成方法。
背景技术
安乃近属于解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药，上市至今已有100年历史，其疗效确切，使用方便，剂型多样，价格低廉，多年来在医学临床上发挥着重要的作用。在世界上许多国家有广泛市场，尤其在发展中国家得到广泛应用，需求量很大；主要用于退热，亦用于治疗急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等。
目前国内大多数安乃近的生产都是以吡唑酮做为原料，经甲基化和水解反应生成安替比林(AT)；然后用亚硝酸钠亚硝化，再用亚硫酸氢铵与亚硫酸铵还原，硫酸水解，最后用液氨中和得4-氨基安替比林(AA)；4-氨基安替比林(AA)经甲酰化，甲基化，水解及中和生成4-甲氨基安替比林(MAA)；4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近。其合成路线长，成本高，副产物多，耗能高，合成过程中也会产生大量的难以处理的工业三废，因此，寻找更经济的合成方法，具有重大的经济效益和社会效益。
发明内容
本发明的目的是为安乃近的合成提供一种新的工艺路线，减少生产步骤，使生产成本降低。
现有安乃近合成工艺中4-氨基安替比林(AA)到安乃近的合成工艺如下：
上述工艺第一步反应4-氨基安替比林(AA)甲酰化：本反应6小时，要经过反应、降温、结晶、过滤等繁杂工艺过程，收率88.1％。
上述工艺第二步甲基化，水解反应：本反应5小时，收率94.1％。
上述工艺第三步中和反应：本反应6小时，要经过反应、降温、压滤、减压去水等繁杂工艺过程，要使用大量硫酸，污染环境，收率98.0％。
上述工艺第四步缩合反应：本反应4小时，要经过加热回流反应、降温、结晶、过滤等繁杂工艺过程，特别是回流温度过高，影响安乃近的质量，本反应收率93.9％。
上述工艺总收率仅76.3％。
安乃近生产是规模化大生产，如果在生产工艺中能提高1％的收率，减少一个生产步骤，节约1小时时间，将能够产生很大的经济效益。
本发明对现有安乃近的合成路线中4-氨基安替比林(AA)到安乃近的合成工艺进行改进。4-氨基安替比林(AA)直接与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合反应，选择性得到4-N-去甲基安乃近；4-N-去甲基安乃近然后与甲醛在钯碳存在下氢化还原，最终将氨基甲基化得安乃近。本发明将反应缩短为两步，所得安乃近产品质量符合药典。改进后的4-氨基安替比林(AA)到安乃近的合成工艺路线如下：
本发明合成工艺第一步反应，4-氨基安替比林(AA)直接与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合反应：
本反应的创新点在于：用多聚甲醛代替甲醛选择性地磺酸甲基化得到需要的4-N-去甲基安乃近(结构式II)。
一般情况下，人们会采用甲醛水溶液进行上述反应，通过实验我们发现，用甲醛进行上述反应，反应无选择性，得到的是：4-N-去甲基安乃近、二取代物(结构式III)。
二取代物的量约为4-N-去甲基安乃近的20％，并且不易除去。
我们惊喜地发现：用多聚甲醛代替甲醛水溶液选择性地磺酸甲基化得到纯度96％以上的4-N-去甲基安乃近。
本发明合成工艺第二步反应：4-N-去甲基安乃近然后在钯碳存在下氢化还原，最终将氨基甲基化得安乃近(结构式I)。
本反应的创新点在于：在中性条件下，溶剂乙醇含量控制在92～95％进行反应，使氨基甲基化同时避免磺酸甲基的水解。
本反应的创新点在于：反应液中加入了磷酸盐标准缓冲液(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钾配制)，磷酸盐标准缓冲液的pH值以6.86最好。
本反应的创新点在于：钯碳催化氢化合成安乃近，提升了合成的转化率。通常4-N-去甲基安乃近经其他甲基化反应得到安乃近时，要加入碱性物质，在后处理时生成的无机盐与成品安乃近的分离工序较麻烦，而钯碳催化氢化合成安乃近的工艺没有无机盐生成，成品后处理工序只要简单过滤后结晶就行了。
由于4-N-去甲基安乃近和安乃近在氢氧化钠存在下快速水解生成4-氨基安替比林(AA)和4-甲氨基安替比林(MAA)，因此对4-N-去甲基安乃近的氢化甲基化条件需要进行探索，将安乃近完全溶解必须使用低溶度酒精或将溶液的pH调节偏离中性，在这种情况下催化氢化我们没能得到安乃近，只从反应液中检测到原料4-氨基安替比林(AA)和大量氨基比林，当我们加入pH6.86的磷酸盐标准缓冲液，同时溶剂乙醇含量控制在92～95％(9～95％的乙醇，其余为水)的一定比例时我们意外发现能防治分解发生，反应液中的主要产品为安乃近。
但当乙醇含量＜92％，安乃近水解较多，当乙醇含量＞95％时，反应进行地不完全。
本反应条件温和，在40～85℃都能反应，以55～65℃最好，有利于保证安乃近质量。
最后我们还探索将上述两步反应合并进行一锅反应，即缩合反应、甲基化反应可在一个反应器中采用一锅烩的方式进行。也得到安乃近，只是收率有所降低。
本发明制备方法如下：
1、4-N-去甲基安乃近的制备
将4-氨基安替比林、亚硫酸氢钠、多聚甲醛及作为溶剂的92～95％乙醇加入到反应器中，搅拌并加热回流反应1～2小时。反应液降低到45℃后向反应液中加入固体4-N-去甲基安乃近引发结晶，激烈搅拌半小时后，过滤收集固体得4-N-去甲基安乃近；
2、安乃近的制备
将4-N-去甲基安乃近加到含量92～95％(92～95％乙醇，其余为水)乙醇中，全溶后倒入氢化罐中，依次加入37％甲醛水溶液，5～20％钯碳，将氢化罐抽真空，然后通入氢气，开动搅拌，在保持氢气压力0.1～0.5MPa反应两小时，反应温度控制在40～85℃。反应液搅拌冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近。
本发明制备方法也可以上述1、2反应在一个反应器中采用一锅烩的方式进行，制备方法如下：
将4-氨基安替比林，亚硫酸氢钠，多聚甲醛，加入到92～95％乙醇中，搅拌并加热回流反应，反应液搅拌冷，然后依次加入37％甲醛水溶液，5～20％钯碳和磷酸盐标准缓冲液(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钾配制)，将氢化罐抽真空，然后通入氢气，开动搅拌，在保持氢气压力0.1～0.5MPa反应两小时，反应温度控制40～85℃。反应液搅拌冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近。
本发明合成工艺相对于现有安乃近的合成工艺，有明显的有益效果，其具体体现在：
(1)合成工艺路线短，将现有安乃近的合成工艺由4步反应(从AA开始)缩短为2步反应。
(2)生产周期短，减去了繁杂工艺过程。
(3) 革去了原合成工艺使用的大量硫酸，减少环境污染。
(4)工业三废少，节省三废处理成本，并减少对环境的污染。
(5)尤其是最后一步钯碳催化氢化合成安乃近，由于催化剂的使用，极大地提升了合成的转化率，收率达到了98％。
(6)从现有安乃近的76.3％提升到85.5％，将得到很大的经济效益。
具体实施方式
下列实施用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。
实施例1 4-N-去甲基安乃近的制备
将20.3克4-氨基安替比林(AA)(0.1mol)，10.4克亚硫酸氢钠(0.1mol)，3克多聚甲醛(0.1mol)和100毫升95％乙醇加入到250毫升的反应瓶中，搅拌并加热回流反应1小时。反应液降低到45℃后向反应液中加入少许针状固体4-N-去甲基安乃近引发结晶，激烈搅拌半小时后，过滤收集固体得4-N-去甲基安乃近30.3克，收率为90％；熔点：217℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.18(s，3H)，2.80(s，3H)，3.78(d，J＝6.96Hz，2H)，4.00(m，1H)，7.25(m，1H)，7.45(m，4H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ161.8，140.8，135.4，128.9(2)，125.3，122.1(2)，120.0，62.4，37.7，10.4。
实施例2 安乃近的制备
将33克4-N-去甲基安乃近(0.1mol)溶于100毫升95％乙醇中，依次加入10毫升35％甲醛水溶液(0.13mol)，2克10％钯碳和5毫升pH6.86的磷酸盐标准缓冲液，转移到氢化罐后抽真空，然后通入氢气，开动搅拌，在保持氢气压力0.1MPa反应两小时，反应温度控制在60～85℃，反应结束后乘热过滤，滤液冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近34.5克，收率为98％；精制，得安乃近33.4克收率为95％，HPLC测定纯度为99.5％。
实施例3 安乃近的制备之1(一锅法)
将20.3克4-氨基安替比林(AA)(0.1mol)，10.4克亚硫酸氢钠(0.1mol)，3克多聚甲醛(0.1mol)和100毫升95％乙醇加入到250毫升的反应瓶中，搅拌并加热回流反应1小时。反应液搅拌冷却至40℃，然后依次加入10毫升35％甲醛水溶液(0.13mol)，2克15％钯碳和5毫升pH6.86的磷酸盐标准缓冲液，转移到氢化罐后抽真空，然后通入氢气，开动搅拌，在保持氢气压力0.5MPa反应两小时，反应温度控制在60～85℃，反应结束后乘热过滤，滤液冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近28克，收率为80％；HPLC测定纯度为99.3％。
Claims (4)
1.一种结构式I所述的安乃近的合成方法，其特征在于由4-N-去甲基安乃近在钯碳存在下与甲醛氢化反应得到安乃近，结构式I:
结构式I 。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：4-氨基安替比林与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合反应，选择性得到4-N-去甲基安乃近,结构式II:
结构式II 。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其制备工艺如下：
① 4-N-去甲基安乃近的制备：
将4-氨基安替比林、亚硫酸氢钠、多聚甲醛及作为溶剂的92~95%乙醇加入到反应器中，搅拌并加热回流反应1~2小时，反应液降低到45℃后向反应液中加入固体4-N-去甲基安乃近引发结晶，激烈搅拌半小时后，过滤收集固体得4-N-去甲基安乃近；
② 安乃近的制备
将4-N-去甲基安乃近加到含量92~95%乙醇中，全溶后倒入氢化罐中，依次加入37%甲醛水溶液，5~20%钯碳，将氢化罐抽真空，然后通入氢气，开动搅拌，在保持氢气压力0.1~0.5MPa反应两小时，反应温度控制在40~85℃,反应液搅拌冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：①、② 反应在一个反应器中采用一锅烩的方式进行：
将4-氨基安替比林，亚硫酸氢钠，多聚甲醛，加入到92~95%乙醇中，搅拌并加热回流反应，反应液搅拌冷，然后依次加入37%甲醛水溶液，5~20%钯碳和磷酸盐标准缓冲液，所述磷酸盐标准缓冲液由磷酸二氢钠和磷酸氢二钾配制，将氢化罐抽真空，然后通入氢气，开动搅拌，在保持氢气压力0.1~0.5MPa反应两小时，反应温度控制在40~85℃，反应液搅拌冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近。
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| 周炳琪.以双（4-甲胺基安替比林）甲烷合成安乃近.《中国医药工业杂志》.1995,第26卷(第8期),337-338页. * |
| 江济章等.还原烃化制备安乃近.《医药工业》.1983,(第1期),1-3页. |
| 还原烃化制备安乃近;江济章等;《医药工业》;19831231(第1期);1-3页 * |
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