CN102627608B

CN102627608B - 解热镇痛药安乃近的制备方法

Info

Publication number: CN102627608B
Application number: CN201210091097.2A
Authority: CN
Inventors: 杨尚金; 皮金红; 董建强; 鄢卫; 魏金维; 谢国范
Original assignee: WUHAN WUYAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: WUHAN WUYAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-03-31
Filing date: 2012-03-31
Publication date: 2014-03-26
Anticipated expiration: 2032-03-31
Also published as: CN102627608A

Abstract

本发明涉及一种解热镇痛药安乃近的新的生产工艺，安乃近现有合成路线从4-氨基安替比林(AA)到安乃近，需要甲酰化，甲基化，水解，缩合四步反应，收率低，要使用大量硫酸，污染环境；而新方法先直接将4-氨基安替比林(AA)与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合得到4-N-去甲基安乃近，4-N-去甲基安乃近然后与甲醛在钯碳存在下氢化生成安乃近粗品，由于所得安乃近粗品难以提纯，将其在碱性条件下水解得4-甲基氨基安替比林(MAA)，4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近；该工艺反应条件温和，收率高，不使用硫酸，三废减少。

Description

解热镇痛药安乃近的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种解热镇痛药安乃近的新的合成方法。

技术背景

安乃近属于解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药，上市至今已有100年历史，其疗效确切，使用方便，剂型多样，价格低廉，多年来在医学临床上发挥着重要的作用。在世界上许多国家有广泛市场，尤其在发展中国家得到广泛应用，需求量很大。主要用于退热，亦用于治疗急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等。

目前国内大多数安乃近的生产都是以吡唑酮做为原料，经甲基化和水解反应生成安替比林(AT)；然后用亚硝酸钠亚硝化，再用亚硫酸氢铵与亚硫酸铵还原，硫酸水解，最后用液氨中和得4-氨基安替比林(AA)；4-氨基安替比林(AA)经甲酰化，甲基化，水解及中和生成4-甲氨基安替比林(MAA)；4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近。收率低，要使用大量硫酸，污染环境。因此，寻找更经济的合成方法，具有重大的经济效益和社会效益。

发明内容

本发明的目的是为安乃近合成提供一种新的工艺路线，不用硫酸，反应条件温和，提高收率，使生产成本降低。

现有安乃近合成工艺中4-氨基安替比林(AA)到安乃近的合成工艺如下：

上述工艺第一步反应4-氨基安替比林(AA)甲酰化：本反应6小时，要经过反应、降温、结晶、过滤等繁杂工艺过程，收率88.1％。

上述工艺第二步甲基化，水解反应：本反应5小时，收率94.1％。

上述工艺第三步中和反应：本反应6小时，要经过反应、降温、压滤、减压去水等繁杂工艺过程，要使用大量硫酸，污染环境，收率98.0％。

上述工艺第四步缩合反应：本反应4小时，要经过加热回流反应、降温、结晶、过滤等工艺过程，本反应收率93.9％。

上述工艺总收率仅76.3％。

安乃近生产是规模化大生产，如果在生产工艺中能提高1％的收率，将能够产生很大的经济效益。

本发明对现有安乃近中间体4-甲基氨基安替比林(MAA)的合成路线进行改进。4-氨基安替比林(AA)与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合反应，选择性得到4-N-去甲基安乃近；4-N-去甲基安乃近然后甲基化得安乃近，这里的安乃近通常含有大量无机盐，可能造成安乃近灼烧残渣不合格，解决办法之一是将粗品安乃近用碱水解得4-甲基氨基安替比林(MAA)，4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近，改进后的4-甲基氨基安替比林(MAA)的合成工艺路线如下：

本发明合成工艺第一步反应，4-氨基安替比林(AA)直接与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合反应得到4-N-去甲基安乃近。

本反应的创新点在于：用多聚甲醛代替甲醛选择性地磺酸甲基化得到需要的4-N-去甲基安乃近。

一般情况下，人们会采用甲醛水溶液进行上述反应，通过实验我们发现，用甲醛进行上述反应，反应无选择性，得到的是：4-N-去甲基安乃近、二取代物(结构式III)。

二取代物的量约为4-N-去甲基安乃近的20％，并且不易除去。

我们惊喜地发现：用多聚甲醛代替甲醛水溶液选择性地磺酸甲基化得到纯度96％以上的4-N-去甲基安乃近。

本发明合成工艺第二步反应：4-N-去甲基安乃近甲基化得安乃近。

本反应的创新点在于：在中性条件下，用硫酸二甲酯或甲醛催化氢化甲基化，使氨基甲基化同时避免磺酸甲基的水解。使用了磷酸盐标准缓冲液(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钾配制)保持反应液pH值为中性。由于4-N-去甲基安乃近和安乃近在氢氧化钠存在下快速水解生成4-氨基安替比林(AA)和4-甲氨基安替比林(MAA)，因此对4-N-去甲基安乃近的氢化甲基化条件需要进行探索，将安乃近完全溶解必须使用低溶度酒精或将溶液的pH调节偏离中性，在这种情况下催化氢化我们没能得到安乃近，只从反应液中检测到原料4-氨基安替比林(AA)和大量氨基比林，当我们加入pH6.86的磷酸盐标准缓冲液，同时溶剂乙醇含量控制在92～95％(92～95％的乙醇，其余为水)的一定比例时我们意外发现能防止分解发生，反应液中的主要产品为安乃近。

但当乙醇含量＜92％，安乃近水解较多，当乙醇含量＞95％时，反应进行地不完全。

本发明合成工艺第三步反应：安乃近粗品水解得到4-甲基氨基安替比林(MAA)。

本反应条件温和，用稀碱在40～85℃都能反应，以50～65℃最好，有利于保证4-甲基氨基安替比林质量。

本发明合成工艺第四步反应：4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近。

最后我们还探索将上述前两步反应合并进行一锅反应，即本发明合成工艺第一、二步反应可在一个反应器中采用一锅烩的方式进行。也得到粗品安乃近，只是收率有所降低。

本发明如结构式I安乃近的合成方法，其合成方法包括以下步骤：

(1)4-N-去甲基安乃近的制备

将4-氨基安替比林、亚硫酸氢钠、多聚甲醛及作为溶剂的92～95％乙醇加入到反应器中，搅拌并加热回流反应，过滤收集固体得4-N-去甲基安乃近；

(2)安乃近粗品的制备

将4-N-去甲基安乃近加到乙醇中，全溶后倒入氢化罐中，依次加入37％甲醛水溶液，钯碳，将氢化罐抽真空，然后通入氢气，开动搅拌，在保持氢气压力0.1-0.5MPa反应，反应温度控制在40～85℃。反应液搅拌冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近粗品。

(3)4-甲基氨基安替比林(MAA)的制备

将安乃近粗品在碱性条件下水解得4-甲基氨基安替比林(MAA)。

(4)安乃近成品的制备

4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近。

本发明所述的安乃近的合成方法，钯碳含量为5～20％。

本发明所述的安乃近的合成方法，安乃近粗品碱性条件下水解，水解使用的碱性物质包括氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水。

本发明水解反应的方法如下：

将安乃近溶于水中，然后加入碱性物质，加热反应1小时，冷却后分层得到MAA。

本发明安乃近的合成方法(1)、(2)2步反应可以在一个反应器中采用一锅烩的方式进行：

将4-氨基安替比林，亚硫酸氢钠，多聚甲醛，加入到92～95％乙醇中，搅拌并加热回流反应，反应液搅拌冷，然后依次加入37％甲醛水溶液，5～20％钯碳和磷酸盐标准缓冲液，将氢化罐抽真空，然后通入氢气，开动搅拌，在保持氢气压力0.1～0.5MPa反应两小时，反应温度控制在40～85℃。反应液搅拌冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近粗品。

本发明合成工艺相对于现有的合成工艺，有明显的有益效果，其具体体现在：

(1)革去了原合成工艺使用的大量硫酸，减少环境污染。

(2)钯碳催化氢化合成安乃近，由于催化剂的使用，极大地提升了合成的转化率，收率达到了98％。

(3)从现有安乃近的76.3％提升到81.2％，将得到很大的经济效益。

具体实施方式

下列实施用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。

实施例1 4-N-去甲基安乃近的制备

将20.3克4-氨基安替比林(AA)(0.1mol)，10.4克亚硫酸氢钠(0.1mol)，3克多聚甲醛(0.1mol)和100毫升95％乙醇加入到250毫升的反应瓶中，搅拌并加热回流反应1小时。反应液降低到45℃后向反应液中加入固体4-N-去甲基安乃近引发结晶，激烈搅拌半小时后，过滤收集固体得4-N-去甲基安乃近30.3克，收率为90％；熔点：217℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.18(s，3H)，2.80(s，3H)，3.78(d，J＝6.96Hz，2H)，4.00(m，1H)，7.25(m，1H)，7.45(m，4H)；¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆)δ161.8，140.8，135.4，128.9(2)，125.3，122.1(2)，120.0，62.4，37.7，10.4。

实施例2 安乃近粗品的制备

将33克4-N-去甲基安乃近(0.1mol)溶于100毫升95％乙醇中，依次加入10毫升35％甲醛水溶液(0.13mol)，2克10％钯碳和5毫升pH6.86的磷酸盐标准缓冲液(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钾配制)，转移到氢化罐后抽真空，然后通入氢气，开动搅拌，在保持氢气压力0.1MPa反应两小时，反应温度控制在60～85℃，反应结束后乘热过滤，滤液冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近粗品34.5克，收率为98％。

实施例3 4-甲基氨基安替比林(MAA)的制备

将33克安乃近粗品(0.1mol)溶于50毫升水中，然后加入10％的氢氧化钠5毫升，加热至50℃反应1小时，冷却后分层得到MAA21.6克(收率98％)。

实施例4 安乃近成品的制备

将50克4-甲氨基安替比林(MAA)与20克35％甲醛水溶液、24克亚硫酸氢钠，125毫升乙醇，加热回流反应3小时，调节pH6.8～7.2，降温，结晶，过滤，干燥，得安乃近成品69.4克(收率93.9％)。

实施例5 安乃近粗品的制备(两步反应一锅法)

将20.3克4-氨基安替比林(AA)(0.1mol)，10.4克亚硫酸氢钠(0.1mol)，3克多聚甲醛(0.1mol)和100毫升95％乙醇加入到250毫升的反应瓶中，搅拌并加热回流反应1小时。反应液搅拌冷却至40℃，然后依次加入10毫升35％甲醛水溶液(0.13mol)，2克15％钯碳和5毫升pH6.86的磷酸盐标准缓冲液，转移到氢化罐后抽真空，然后通入氢气，开动搅拌，在保持氢气压力0.5MPa反应两小时，反应温度控制在60～85℃，反应结束后乘热过滤，滤液冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近粗品28克，收率为80％。

实施例6 4-甲基氨基安替比林的制备

将33克安乃近(0.1mol)溶于50毫升水中，然后加入浓氨水5毫升，加热至50℃反应1小时，冷却后分层得到MAA21.3克(收率97％)。

Claims

1.一种结构式I所述的安乃近的合成方法，其合成方法包括以下步骤：

Figure 2012100910972100001DEST_PATH_IMAGE002

结构式I

（1）4-N-去甲基安乃近的制备

将4-氨基安替比林、亚硫酸氢钠、多聚甲醛及作为溶剂的92~95%乙醇加入到反应器中，搅拌并加热回流反应，过滤收集固体得4-N-去甲基安乃近；

（2）安乃近粗品的制备

将4-N-去甲基安乃近加到乙醇中，全溶后倒入氢化罐中，依次加入37%甲醛水溶液，钯碳，将氢化罐抽真空，然后通入氢气，开动搅拌，在保持氢气压力0.1-0.5MPa反应，反应温度控制在40~85℃；反应液搅拌冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近粗品；

（3）4-甲基氨基安替比林（MAA）的制备

将安乃近粗品在碱性条件下水解得4-甲基氨基安替比林（MAA）；

（4）安乃近成品的制备

4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：钯碳含量为5~20% 。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：安乃近粗品碱性条件下水解，水解使用的碱性物质为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠或氨水。

4.根据权利要求1~3中任一项所述的方法，其特征在于：（1）（2）2步反应在一个反应器中采用一锅烩的方式进行：

将4-氨基安替比林，亚硫酸氢钠，多聚甲醛，加入到92~95%乙醇中，搅拌并加热回流反应，反应液搅拌冷，然后依次加入37%甲醛水溶液，5~20%钯碳和磷酸盐标准缓冲液，所述标准缓冲溶液由磷酸二氢钠和磷酸氢二钾配制，将氢化罐抽真空，然后通入氢气，开动搅拌，在保持氢气压力0.1~0.5MPa反应两小时，反应温度控制在40~85℃，反应液搅拌冷却后结晶析出，过滤收集固体得安乃近粗品。

5.根据权利要求1或3所述的方法，水解反应的方法如下：

将安乃近粗品溶于水中，然后加入碱性物质，加热反应1小时，冷却后分层得到MAA。