CN105801487B - 一种4-甲氨基安替比林的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑甲氨基安替比林的制备方法，该制备方法以式（I）所示氨基安替比林为原料，在1‑甲基‑3‑丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体反应介质中，在固体碱作用下，经碳酸二甲酯甲基化一步反应制得如式（Ⅱ）所示4‑甲氨基安替比林，反应式如下：

Description

一种4-甲氨基安替比林的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体，具体为4-甲氨基安替比林的新合成方法。
背景技术
4-甲氨基安替比林(4-Methylaminoantipyrine，简称MAA)，也可命名为1,2-二氢-1,5-二甲基-4-(甲基氨基)-2-苯基-3H-吡唑-3-酮，英文名为1,2-Dihydro-1,5-DiMethyl-4-(methylamino)-2-phenyl-3H-pyrazol- 3-one。该化合物是许多解热镇痛药品的重要原料，最常用的是作为解热镇痛及非甾体类抗炎镇痛药品安乃近的中间体。目前，文献上关于4-甲氨基安替比林的合成报道从1974年至今报道得不多，工业上合成4-甲氨基安替比林的方法是从氨基安替比林出发，以甲酸甲酰化，生成4-(甲酰氨基)安替比林，然后以硫酸二甲酯在碱性条件下甲基化制得4-甲酰甲氨基安替比林，然后以硫酸水解去除甲酰基并中和制得4-甲氨基安替比林。由于硫酸二甲酯的剧毒性，虽然近年来人们采用碳酸二甲酯替代硫酸二甲酯作为甲基化试剂，但是在产业化的过程中仍然存在许多问题。因此，我们公司近年来一直在致力于该工艺路线的改进，以求达到提高产品质量、缩短工艺路线、增加企业经济效益和社会效益的目的。
碳酸二甲酯(Dimethyl carbonate，简称DMC)是一种绿色化学品，其毒性很低，欧洲在1992年把它列为无毒化学品。其分子结构独特(CH3O-CO-OCH3)，含有两个具有亲核作用的碳反应中心，即羰基碳和甲基碳。当DMC的羰基碳受到亲核攻击时，酰基氧键则断裂，导致形成羰基化合物产品。因此，在碳酸衍生物合成过程中，DMC作为一种安全的反应试剂可代替光气作羰基化剂。当DMC的甲基碳受到亲核攻击时，则烷基氧键断裂，导致生成甲基化产品。因此，它能代替剧毒的硫酸二甲酯(Dimethylsulfate，简称DMS)作为甲基化剂。另外，DMC具有优良的溶解性能，不但与其它有机溶剂的相溶性好，还具有较高的蒸发温度及蒸发速度快等特点，可以作为低毒溶剂用于涂料溶剂和医药行业用的溶媒等。近年来碳酸二甲酯受到国内外广泛关注，引起了世界各国的普遍重视。碳酸二甲酯常温时是一种无色透明，略有刺激性气味，微甜的液体，难溶于水，但可以与醇、醚、酮等几乎所有的有机溶剂混溶。胺与DMC反应时可生成单甲胺或二甲胺，可以作为氨基的一个良好的甲基化试剂。
安乃近合成工艺一般都是以吡唑酮为基础原料，经甲基化反应制得安替比林；再经亚硝化、还原成4-氨基安替比林，然后经甲酰化、甲基化得4-甲氨基安替比林；再经缩合反应得到安乃近。按现行生产工艺生产出的安乃近各中间体及安乃近粗品中，杂质种类多，数量大。因此，我们首先研究改进了4-氨基安替比林制备4-甲氨基安替比林这步中间体制备工艺，缩短工艺路线，避免杂质进一步对后序生产产生影响。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种反应路线短、条件温和、收率高、原料易得的4-甲氨基安替比林的合成方法。
为解决以上技术问题，本发明所述的一种4-甲氨基安替比林的制备方法，它是以式（I）所示氨基安替比林为原料，在1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体反应介质中，在固体碱作用下，经碳酸二甲酯甲基化一步反应制得如式（Ⅱ）所示4-甲氨基安替比林，反应式如下：
；
所述固体碱为大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。
进一步地，所述大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂为Styrene-DVB D301型树脂，可为市售的Styrene-DVB (D301 R)、Styrene-DVB (D301 T)、Styrene-DVB (D301 G)树脂。
进一步地，所述1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体的质量用量为氨基安替比林质量用量的5～15倍。
进一步地，所述大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的质量用量为氨基安替比林质量用量的10～30%。
进一步地，所述的碳酸二甲酯的摩尔用量为氨基安替比林摩尔用量的1～2倍。
进一步地，所述反应温度为120～180℃，时间为1～15小时。
进一步地，所述反应完成后冷却，用甲苯萃取，浓缩，柱层析石油醚∶乙酸乙酯(体积比) = 5∶1的混合溶剂作为展开剂分离纯化制得产物。
本发明以大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂作为固体碱，利用碳酸二甲酯作为甲基化试剂，在离子液体反应介质中由氨基安替比林一步法制得4-甲氨基安替比林的方法，与现有技术相比，有益效果体现在：该技术易操作，产品纯度高，是一条新的合成技术路线，安全，原料易得，有利于工业化生产。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
在100mL三口烧瓶中加入氨基安替比林2g（10 mmol），1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体10g，大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂Styrene-DVB (D301 R) 0.2g，碳酸二甲酯0.9g（10 mmol），在160℃进行反应5小时，用甲苯萃取3×30mL，浓缩，柱层析石油醚∶乙酸乙酯(体积比) = 5∶1的混合溶剂作为展开剂分离纯化，得产物1.93g，收率89%。
所得产物：熔点 58～59℃。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.16 (s, 3H, CH3),2.84 (s, 3H, CH3), 2.87 (s, 3H, CH3), 4.21 (s, 1H, NH)，7.20～7.40 (m, 5H, Ph)。
实施例2
在100mL三口烧瓶中加入氨基安替比林2g（10 mmol），1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体30g，大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂Styrene-DVB (D301 R) 0.6g，碳酸二甲酯13.5g（15 mmol），在120℃进行反应10小时，用甲苯萃取3×30mL，浓缩，柱层析石油醚∶乙酸乙酯(体积比) = 5∶1的混合溶剂作为展开剂分离纯化，得产物1.89g，收率87%。
实施例3
在100mL三口烧瓶中加入氨基安替比林2g（10 mmol），1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体20g，大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂Styrene-DVB (D301 T) 0.6g，碳酸二甲酯1.0g（11 mmol），在180℃进行反应15小时，用甲苯萃取3×30mL，浓缩，柱层析石油醚∶乙酸乙酯(体积比) = 5∶1的混合溶剂作为展开剂分离纯化，得产物1.93g，收率89%。
实施例4
在100mL三口烧瓶中加入氨基安替比林2g（10 mmol），1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体10g，大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂Styrene-DVB (D301 G) 0.3g，碳酸二甲酯1.0g（11 mmol），在120℃进行反应1小时，用甲苯萃取3×30mL，浓缩，柱层析石油醚∶乙酸乙酯(体积比) = 5∶1的混合溶剂作为展开剂分离纯化，得产物1.87g，收率86%。
实施例5
在100mL三口烧瓶中加入氨基安替比林2g（10 mmol），1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体30g，大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂Styrene-DVB (D301 G) 0.4g，碳酸二甲酯1.0g（11 mmol），在120℃进行反应8小时，用甲苯萃取3×30mL，浓缩，柱层析石油醚∶乙酸乙酯(体积比) = 5∶1的混合溶剂作为展开剂分离纯化，得产物1.87g，收率86%。
实施例6
在100mL三口烧瓶中加入氨基安替比林2g（10 mmol），1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体15g，大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂Styrene-DVB (D301 G) 0.6g，碳酸二甲酯1.0g（11 mmol），在170℃进行反应10小时，用甲苯萃取3×30mL，浓缩，柱层析石油醚∶乙酸乙酯(体积比) = 5∶1的混合溶剂作为展开剂分离纯化，得产物1.9g，收率88%。
上述的具体实施方式只是示例性的，是为了更好的使本领域技术人员能够理解本发明，不能理解为是对本发明保护范围的限制；只要是根据本发明所揭示精神所作出的任何等同变更或修饰，均落入本发明保护的范围。

Claims (7)

1.一种4-甲氨基安替比林的制备方法，其特征在于该制备方法以式(I)所示氨基安替比林为原料，在1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体反应介质中，在固体碱作用下，经碳酸二甲酯甲基化一步反应制得如式(Ⅱ)所示4-甲氨基安替比林，反应式如下：
所述固体碱为大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。
2.根据权利要求1所述的4-甲氨基安替比林的制备方法，其特征在于所述大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂为Styrene-DVB D301型树脂。
3.根据权利要求1所述的4-甲氨基安替比林的制备方法,其特征在于所述1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体的质量用量为氨基安替比林质量用量的5～15倍。
4.根据权利要求1所述的4-甲氨基安替比林的制备方法，其特征在于所述大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的质量用量为氨基安替比林质量用量的10～30％。
5.根据权利要求1所述的4-甲氨基安替比林的制备方法，其特征在于所述的碳酸二甲酯的摩尔用量为氨基安替比林摩尔用量的1～2倍。
6.根据权利要求1所述的4-甲氨基安替比林的制备方法，其特征在于所述反应温度为120～180℃，时间为1～15小时。
7.根据权利要求1所述的4-甲氨基安替比林的制备方法，其特征在于所述反应完成后冷却，用甲苯萃取，浓缩，柱层析按体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1的混合溶剂作为展开剂分离纯化制得产物。
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