CN113248440B - 一种4-甲酰胺基安替比林的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑甲酰胺基安替比林的合成方法，包含如下步骤：先将甲酸甲酯加入至含有4‑氨基安替比的原料中，于30～45℃条件下进行甲酰化反应；然后升温，加入甲酸，继续反应；最后去除甲醇，降温结晶，离心得4‑甲酰胺基安替比林。本申请的合成方法中，将甲酸甲酯作为4‑甲酰胺基安替比林的酰化试剂，4‑甲酰胺基安替比林合成过程中降低了反应温度，减少了4‑氨基安替比林氧化杂质的生成，提高了4‑甲酰胺基安替比林质量，并且，通过循环利用后续工序产生的副产甲酸甲酯，大幅降低甲酸消耗，节约了成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种4-甲酰胺基安替比林的合成方法。
背景技术
安乃近是一种解热镇痛药，多用于发热、头痛、风湿痛、神经痛、痛经等症。安乃近的合成以吡唑酮为起始原料，甲基化制得安替比林(中间体1)，安替比林经亚硝化、还原、水解、中和制得4-氨基安替比林(中间体2)，4-氨基安替比林甲酰化制得4-甲酰胺基安替比林(中间体3)，4-甲酰胺基安替比林甲基化、水解、中和制得4-甲氨基安替比林(中间体4)，4-甲氨基安替比林经缩合反应制得成品安乃近。
4-甲酰胺基安替比林(4-Formylaminoantipyrin，简称FAA)是合成安乃近重要中间体，由4-氨基安替比林(中间体2)甲酰化制得。目前工业生产中以甲酸为酰化试剂，在高温环境下合成4-甲酰胺基安替比林，该方法需要在高温下反应3～4h，而4-氨基安替比林为热敏性物质，易被氧化产生新的杂质，该杂质易累积到后续工序，影响安乃近质量。所以需要尽量降低高温反应时间，减少杂质的生成。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种4-甲酰胺基安替比林的合成方法。该发明既降低了反应温度，减少了氧化杂质，提高了4-甲酰胺基安替比林的质量，又使后端工序副产物循环再利用，节约了成本。
为了实现上述目的，本发明提供一种4-甲酰胺基安替比林的合成方法，包含如下步骤：
(1)将甲酸甲酯加入至含有4-氨基安替比的原料中，于30～45℃条件下进行甲酰化反应；
(2)升温，加入甲酸，继续反应；
(3)去除甲醇，降温结晶，离心得4-甲酰胺基安替比林。
安乃近的合成中，4-甲酰胺基安替比林甲基化、水解、中和制得4-甲氨基安替比林的过程中，会产生副产甲酸甲酯，传统生产过程中将甲酸甲酯做危废处理，造成了甲酸甲酯的资源浪费，以及增加成本。本申请的方法中，先用甲酸甲酯作为酰化试剂，然后再用甲酸作为酰化试剂，通过该方法，甲酸甲酯的添加量相对于4-甲酰胺基安替比林是少量的，能够保证甲酸甲酯完全反应，既可以使副产循环利用、降低了副产处理成本，又可以降低了甲酸用量、节约成本。
并且，将甲酸甲酯作为4-甲酰胺基安替比林制备过程中的酰化试剂，其酰化温度为低温，能够降低部分4-氨基安替比林的反应温度，减少4-氨基安替比林氧化杂质的生成，从而降低了4-甲酰胺基安替比林的杂质含量，提高了4-甲酰胺基安替比林的纯度。
反应方程式为：
在一些实施方式中，所述步骤(1)中，所述4-氨基安替比林：所述甲酸甲酯的纯量比1:0.14～0.17(例如1:0.14、1:0.15、1:0.16、1:0.17)。
纯量比指各原料中的实际重量的比值，其中，本申请中的4-氨基安替比林和甲酸甲酯的纯量比指4-氨基安替比的原料中4-氨基安替比林的实际质量与甲酸甲酯*质量分数的比值。
在一些实施方式中，所述步骤(1)中的反应温度为40～45℃(例如40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃)。
在一些实施方式中，所述步骤(1)中的反应时间为1～2h(例如1h、1.2h、1.5h、1.7h、2h)。
在一些实施方式中，所述步骤(1)中，所述甲酸甲酯在加入前，先将含有4-氨基安替比的原料的温度调节至25～35℃。
在一些实施方式中，所述步骤(2)中4-氨基安替比林：甲酸的纯量比1:0.13～0.17(例如1:0.13、1:0.14、1:0.15、1:0.16、1:0.17)。
4-氨基安替比林：甲酸的纯量比指4-氨基安替比的原料中4-氨基安替比林的实际质量与甲酸*质量分数的比值。
本申请中的甲酸和甲酸甲酯的纯量比为1:0.8～1.2(例如1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2)范围内，控制本发明方法中甲酸和甲酸甲酯的加入质量比既能保证甲酸甲酯完全反应，又能减少高温反应时间，进而减少杂质的生成。当甲酸甲酯添加过多后，需要较长的反应时间，且未反应的甲酸甲酯因沸点低易挥发，味道大，并带入后续工序及安乃近产品中，安乃近有甲酸甲酯残留，使安乃近异味大，制成的安乃近不合格。当甲酸添加过多后，杂质增多，该杂质易累积到后续工序，影响安乃近质量。
当单独使用甲酸甲酯作为酰化试剂时，4-氨基安替比林甲酰化的反应时间在8h左右，增加了4-甲酰胺基安替比林的合成时间，降低了合成效率，并且，甲酸甲酯的添加量不易控制，过量的甲酸甲酯由于未进行反应，易挥发，异味大，会残留在安乃近产品中。在一些实施方式中，所述步骤(2)中的反应温度为80～85℃(例如80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃)。
在一些实施方式中，所述步骤(2)中的反应时间为1～1.5h(例如1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h)。
在一些实施方式中，所述步骤(3)中，通过负压将甲醇蒸出；优选地，所述负压为-0.1MPa～-0.08MPa(即被测气体压力与大气压的差值)(例如-0.1MPa、-0.09MPa、-0.08MPa)。
在一些实施方式中，所述含有4-氨基安替比的原料为4-氨基安替比林油和/或4-氨基安替比林母液。
在一些实施方式中，所述4-氨基安替比林油的质量分数为75～80％(例如76℃、77℃、78℃、79℃)，所述4-氨基安替比林母液的质量分数为40～45％(例如41％、42％、43％、44％)。
在一些实施方式中，所述4-氨基安替比林油：所述4-氨基安替比林母液的纯量比为2.5-3:1(例如2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1)。
本申请中的4-氨基安替比林油和4-氨基安替比林母液的纯量比是指4-氨基安替比林油的重量*质量分数与4-氨基安替比林母液的重量*质量分数的比值。
在一些实施方式中，所述甲酸甲酯来源于4-甲酰胺基安替比林甲基化、水解、中和制得4-甲氨基安替比林的过程中产生的副产甲酸甲酯。
本发明的有益效果为：
1、本申请中，将甲酸甲酯作为4-甲酰胺基安替比林的酰化试剂，4-甲酰胺基安替比林合成过程中降低了反应温度，减少了4-氨基安替比林氧化杂质的生成，提高了4-甲酰胺基安替比林质量；
2、4-甲酰胺基安替比林合成过程中，因一半左右的时间采用低温酰化，可降低蒸汽消耗，并且，甲酸甲酯消耗了将近一半的4-氨基安替比林，大幅降低甲酸消耗；
3、本申请中，通过循环利用后续工序产生的副产甲酸甲酯，节约了成本；
4、本申请制得的4-甲酰胺基安替比林的纯度在96.5％以上。
附图说明
图1为本申请中4-甲酰胺基安替比林的合成流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进或应用的基础，并不以任何方式构成对本发明的具体限制。
本发明的具体实施方式提供的一种4-甲酰胺基安替比林的合成方法，包含如下步骤：
(1)将计量好的4-氨基安替比林油及4-氨基安替比林母液打入酰化罐，搅拌均匀，将甲酸甲酯加入酰化罐中，于30～45℃条件下反应1-2h，其中，4-氨基安替比林：甲酸甲酯的纯量比为1:0.14～0.17；
(2)然后升温至80-90℃，加入甲酸，反应1-1.5h，其中，4-氨基安替比林：甲酸的纯量比为1:0.13～0.17；
(3)于(-0.1)-(-0.08)MPa条件下蒸1h，去除甲醇，降温结晶，离心得4-甲酰胺基安替比林。
本发明中使用的4-氨基安替比林母液中氨基比林浓度大约40％，剩余的60％为水，水提供反应介质，4-氨基安替比林油与4-氨基安替比林母液的纯量比优选控制为2.5-3:1，4-氨基安替比林母液是4-氨基安替比林油降温结晶离心得来的，即该离心母液做甲酰化反应介质。
下述实施例中的试验方法中，如无特殊说明，均为常规方法，可按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的试剂来源为河北冀衡药业股份有限公司，其中，4-氨基安替比林油的质量分数为80％，4-氨基安替比林母液的质量分数为40％，甲酸甲酯的质量分数为85％，甲酸的质量分数为98％。
实施例1：一种4-甲酰胺基安替比林的合成方法，包含如下步骤：
将4-氨基安替比林油3050kg、4-氨基安替比林母液1050kg依次加入酰化罐中，搅拌均匀，将温度调节至30℃，加入500kg甲酸甲酯，温度控制在40℃反应1.5h，然后升温至80℃，加入400kg甲酸，反应1h，-0.97MPa条件下蒸甲醇1h，打入结晶罐中降温结晶，离心得4-甲酰胺基安替比林。
实施例2：一种4-甲酰胺基安替比林的合成方法，包含如下步骤：
将4-氨基安替比林油3028kg、4-氨基安替比林母液1155kg依次加入酰化罐中，搅拌均匀，将温度调节至30℃，加入530kg甲酸甲酯，温度控制在45℃反应2.0h，然后升温至85℃，加入390kg甲酸，反应1h，-0.1MPa条件下蒸甲醇1h，打入结晶罐中降温结晶，离心得4-甲酰胺基安替比林。
实施例3：一种4-甲酰胺基安替比林的合成方法，包含如下步骤：
将4-氨基安替比林油3035kg、4-氨基安替比林母液1080kg依次加入酰化罐中，搅拌均匀，将温度调节至30℃，加入470kg甲酸甲酯，温度控制在45℃反应1.5h，然后升温至82℃，加入420kg甲酸，反应1h，-0.1MPa条件下蒸甲醇1h，打入结晶罐中降温结晶，离心得4-甲酰胺基安替比林。
对比例：一种4-甲酰胺基安替比林的合成方法，包含如下步骤：
将4-氨基安替比林油3050kg、4-氨基安替比林母液1050kg依次加入酰化罐中，搅拌均匀，将温度调节至85℃，加入750kg甲酸，反应4h，反应结束后，打入结晶罐中降温结晶，离心得4-甲酰胺基安替比林。
本申请中纯度的检测方法为中国药典2010年版第一增补本的第361-362页。
表1实施例1-3和对比例中4-甲酰胺基安替比林的工艺参数
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。按以下附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。
Claims (6)
1.一种4-甲酰胺基安替比林的合成方法，其特征在于，包含如下步骤：
（1）将甲酸甲酯加入至含有4-氨基安替比林的原料中，于40~45℃条件下进行甲酰化反应；
（2）升温，加入甲酸，继续反应；
（3）去除甲醇，降温结晶，离心得4-甲酰胺基安替比林；
所述步骤（1）中，所述4-氨基安替比林：所述甲酸甲酯的纯量比为1:0.14~0.17；所述含有4-氨基安替比林的原料为4-氨基安替比林油和/或4-氨基安替比林母液，所述4-氨基安替比林油的质量分数为75~80%，所述4-氨基安替比林母液的质量分数为40~45%；
所述步骤（1）中的反应时间为1~2h；
所述步骤（2）中，所述4-氨基安替比林：所述甲酸的纯量比为1:0.13~0.17；所述步骤（2）中，反应温度为80~85℃，反应时间为1~1.5h；以及
所述甲酸：所述甲酸甲酯的纯量比为1:0.8～1.2。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述甲酸甲酯在加入前，先将含有4-氨基安替比林的原料的温度调节至30℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中，通过负压将所述甲醇蒸出。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述负压为-0.1MPa~-0.08MPa。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述4-氨基安替比林油：所述4-氨基安替比林母液的纯量比为2.5~3:1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述甲酸甲酯来源于4-甲酰胺基安替比林甲基化、水解、中和制得4-甲氨基安替比林的过程中产生的副产甲酸甲酯。
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